Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zalmoxis (Allogeneic T cells genetically modified...) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L01

Updated on site: 11-Oct-2017

Názov liekuZalmoxis
Kód ATC klasifikácieL01
LátkaAllogeneic T cells genetically modified with a retroviral vector encoding for a truncated form of the human low affinity nerve growth factor receptor (LNGFR) and the herpes simplex I virus thymidine kinase (HSV-TK Mut2)
VýrobcaMolMed SpA

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

Zalmoxis 5 – 20 x 106 buniek/ml infúzna disperzia

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

2.1Všeobecný opis

Alogénne T bunky geneticky modifikované pomocou retrovírusového vektora kódujúceho skrátenú formu ľudského nízkoafinitného receptora nervového rastového faktora (ΔLNGFR) a tymidín kinázu vírusu herpes simplex I (HSV-TK Mut2).

2.2Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

Každý vak Zalmoxisu obsahuje objem 10 – 100 ml zmrazenej disperzie v koncentrácii 5 – 20 x 106 buniek/ml. Bunky sú ľudského pôvodu a sú geneticky modifikované pomocou replikačne defektného γ-retrovírusového vektora kódujúceho gény HSV-TK a ΔLNGFR tak, aby sa tieto sekvencie včlenili do genómu hostiteľských buniek.

Bunkové zloženie a konečný počet buniek sa budú líšiť v závislosti od hmotnosti pacienta. Okrem T buniek môžu byť prítomné aj NK bunky a zvyškové množstvá monocytov a B buniek.

Pomocná látka so známym účinkom

Každý vak obsahuje približne 13,3 mmol (305,63 mg) sodíka na dávku.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Infúzna disperzia.

Nepriehľadná sivobiela zmrazená disperzia.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Zalmoxis je indikovaný ako adjuvantná liečba pri haploidentickej transplantácii hemopoetických kmeňových buniek (HSCT) dospelým pacientom s vysokorizikovými hematologickými malignitami

(pozri časť 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Zalmoxis sa musí podávať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s HSCT pri hematologických malignitách.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka a harmonogram sú 1 ± 0,2 x 107 buniek/kg podané ako intravenózna infúzia v časovom intervale 21 – 49 dní od transplantácie v neprítomnosti spontánnej imunitnej obnovy a/alebo rozvoja choroby štepu proti hostiteľovi (GvHD). Ďalšie infúzie sa podávajú v približne jednomesačných intervaloch maximálne štyrikrát dovtedy, kým počet cirkulujúcich T lymfocytov nebude rovný 100 na µl alebo vyšší.

Zalmoxis sa nemá podávať, ak je hodnota cirkulujúcich T-lymfocytov ≥100 na μl v deň plánovanej infúzie po haploidentickej HSCT.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť u detí a dospievajúcich (mladších ako 18 rokov) neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Zalmoxis sa preto neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako

18 rokov.

Spôsob podávania

Zalmoxis je určený na použitie výlučne ako liek určený pre konkrétneho pacienta a podáva sa po HSCT intravenóznou infúziou.

Zalmoxis sa má podať intravenóznou infúziou v priebehu 20 – 60 minút. Má sa infúzne podať celý objem vaku.

Ak je nutné infúziu prerušiť, nemá sa obnoviť, ak sa infúzny vak uchovával pri izbovej teplote

(15 - 30 °C) dlhšie ako 2 hodiny.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

Pred infúziou je nutné potvrdiť, že totožnosť pacienta zodpovedá základným jedinečným informáciám uvedeným na označení vaku so Zalmoxisom a na príslušnom certifikáte o analýze (CoA).

Vak sa má vybrať z kvapalného dusíka, vložiť do dvojvakovej nádoby a rozmraziť vo vodnom kúpeli predhriatom na teplotu 37 °C. Po úplnom rozmrazení bunkovej disperzie sa vak osuší, dezinfikuje a je pripravený na infúziu rýchlosťou predpísanou lekárom. Po infúzii sa vak 2-krát3-krát prepláchne roztokom chloridu sodného, aby sa podalo celé množstvo Zalmoxisu. Musí sa infúzne podať celý objem vaku

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Imunitná obnova vymedzená ako počet cirkulujúcich T lymfocytov ≥ 100 na μl v deň plánovanej infúzie po haploidentickej HSCT.

GvHD vyžadujúca systémovú imunosupresívnu liečbu.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné informácie

Zalmoxis je liek určený pre konkrétneho pacienta a za žiadnych okolností sa nesmie podávať iným pacientom. Nesmie sa podávať, ak sa vyskytnú tieto stavy:

a)infekcie vyžadujúce podanie gancikloviru (GCV) alebo valgancikloviru (VCV) v čase infúzie;

b)GvHD vyžadujúca systémovú imunosupresívnu liečbu;

c)prebiehajúca systémová imunosupresívna liečba alebo podávanie faktora stimulujúceho kolónie granulocytov (G-CSF) po haploidentickej HSCT.

Pacientom so stavom a) možno podať Zalmoxis 24 hodín po ukončení antivírusovej liečby. Pacientom so stavmi b) a c) možno podať Zalmoxis po uplynutí dostatočného obdobia vyplavenia.

Zalmoxis 5 – 20 x 106 buniek/ml bunková infúzna disperzia obsahuje 13,3 mmol (305,63 mg) sodíka na dávku. To sa má vziať do úvahy u pacientov s diétou s kontrolovaným príjmom sodíka.

Dôrazne sa odporúča, aby sa na konci infúzie Zalmoxisu odstránilo z vaku označenie lieku a vložilo sa do hárku so záznamom pacienta.

Liečbu treba ukončiť v prípade výskytu akejkoľvek udalosti 3. až 4. stupňa súvisiacej s podávaním lieku Zalmoxis alebo nežiaducej udalosti 2. stupňa, ktorá sa nevyriešila v 1. alebo nižšom stupni do nasledujúcich 30 dní.

Zalmoxis sa získava z krviniek darcu. Aj keď sa darcovia vopred otestujú a zistí sa, že sú negatívni na prenosné infekčné ochorenia, pri zaobchádzaní so Zalmoxisom sa majú prijať preventívne opatrenia.

Zdravotnícki pracovníci manipulujúci s liekom Zalmoxis majú preto prijať príslušné preventívne opatrenia (majú používať rukavice a ochranné okuliare), aby predišli možnému prenosu infekčných ochorení.

Prípady, keď sa liek Zalmoxis nemôže dodávať/podávať v infúzii

V niektorých prípadoch pacient nemusí byť schopný užívať liek Zalmoxis pre problémy vo výrobe.

Môžu sa vyskytnúť prípady, keď ošetrujúci lekár bude považovať za lepšie podávať liečbu alebo zvoliť alternatívnu liečbu.

4.5Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/mužská a ženská antikoncepcia

Riziko šírenia vírusu vertikálnym vírusovým prenosom je teoreticky zanedbateľné, hoci nie je vylúčené. Ženy vo fertilnom veku musia v priebehu 14 dní pred začiatkom liečby poskytnúť negatívny tehotenský test (sérum alebo moč). Pacienti i pacientky, ktorí sa liečia (budú liečiť) Zalmoxisom, a ich partneri musia počas liečby Zalmoxisom a v priebehu 6 mesiacov po nej používať účinnú antikoncepciu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití Zalmoxisu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách sa neuskutočnili. Vzhľadom na určené klinické použitie v kontexte haploidentickej transplantácie kostnej drene sa neočakáva nutnosť liečby počas gravidity.

Ako preventívne opatrenie sa Zalmoxis nesmie podávať počas gravidity a ženám vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Preukázalo sa, že bunky Zalmoxisu môžu cirkulovať v krvnom obehu aj niekoľko rokov po poslednom podaní. V prípade gravidity po liečbe Zalmoxisom sa neočakáva výskyt nežiaducich účinkov na graviditu a vyvíjajúci sa plod, lebo lymfocyty neprechádzajú placentou.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii údaje o použití Zalmoxisu počas dojčenia. Imunitné bunky sa vylučujú do ľudského mlieka v malých množstvách.

Počas liečby Zalmoxisom alebo po nej sa odporúča nedojčiť.

Fertilita

Nie sú k dispozícii údaje o vplyve liečby Zalmoxisom na fertilitu. Myeloablatívne prípravné režimy vykonané v kontexte haploidentickej transplantácie kostnej drene sú však spojené so sterilitou.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Zalmoxis nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Na základe farmakológie lieku sa nepredpokladajú žiadne škodlivé účinky na tieto činnosti. Pri posudzovaní schopnosti pacienta vykonávať úlohy vyžadujúce úsudok, motorické alebo kognitívne schopnosti sa má vziať do úvahy klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií Zalmoxisu.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V klinickej štúdii TK007 30 pacientov s vysokorizikovými hematologickými malignitami, ktorí podstúpili HSCT, dostávalo Zalmoxis raz mesačne, a to maximálne štyri infúzie.

Najčastejšou nežiaducou reakciou hlásenou pacientmi liečenými Zalmoxisom v klinickom skúšaní TK007 bola akútna GvHD.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce účinky zaznamenané v klinickej štúdii TK007 sú uvedené v tabuľke 1 podľa triedy orgánových systémov a frekvencie výskytu.

V každom zoskupení frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie Zalmoxisu zaznamenané v štúdii TK007

Trieda orgánových systémov

Frekvencia a nežiaduce reakcie

 

Veľmi časté

 

Časté

 

(≥ 1/10)

 

(≥ 1/100 až < 1/10)

Benígne a malígne nádory vrátane

 

 

Posttransplantačná

nešpecifikovaných novotvarov (cysty a

 

 

 

 

lymfoproliferatívna porucha

polypy)

 

 

 

 

 

Poruchy imunitného systému

Akútna GvHD (33 %

 

Chronická GvHD

pacientov)

 

 

 

 

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

Krvácanie do tenkého čreva

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

 

Zlyhanie pečene

 

 

 

 

 

 

 

Febrilná neutropénia

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

Znížená hladina

 

 

hemoglobínu

 

 

 

 

 

 

Znížený počet trombocytov

Infekcie a nákazy

 

 

Bronchitída

 

 

 

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste

 

 

Pyrexia

podania

 

 

 

 

 

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Celkovo sa akútne epizódy GvHD vyskytli u 10 pacientov (33 %) s mediánom času nástupu 90 dní po

HSCT a 42 dní po poslednej infúzii buniek Zalmoxisu. Závažnosť akútnej GvHD bola v jednom prípade (3 %) na 1. stupni, v siedmych prípadoch (23 %) na 2. stupni, v jednom prípade (3 %) na 3. stupni a v jednom prípade (3 %) na 4. stupni. Všetky udalosti akútnej GvHD sa v plnej miere vyriešili po období s mediánom trvania 12 dní. Len u jedného pacienta (3 %) sa rozvinula rozsiahla

chronická GvHD, ktorá sa objavila po 159 dňoch od HSCT a 129 dňoch od poslednej infúzie a v plnej miere sa vyriešila po 107 dňoch. Nevyskytli sa žiadne prípady smrti ani dlhodobých komplikácií

v súvislosti s GvHD. Udalosti akútnej i chronickej GvHD sa vyskytli len u pacientov, ktorí dosiahli imunitnú obnovu.

Na účely liečby GvHD súvisiacej so Zalmoxisom prostredníctvom aktivácie samovražedného génu pacienti dostali intravenózne GCV, prípadne perorálne VCV, ktorý je pre pacienta pohodlnejší. Všetky prejavy a príznaky akútnej a rozsiahlej chronickej GvHD 2. až 4. úrovne v plnej miere odozneli po liečbe GCV alebo VCV s mediánom trvania 15 dní. Jeden pacient s akútnou GvHD 1. úrovne nedostal

žiadnu liečbu. U siedmych pacientov bolo nutné pridať imunosupresívnu liečbu zloženú zo steroidov, mykofenolátu a/alebo cyklosporínu.

Pediatrická populácia

V súčasnosti sa neskúmala žiadna osobitná pediatrická skupina. V rámci skúšania TK007 bol liečený len jeden 17-ročný muž postihnutý T-lymfoblastovým lymfómom, a to dvoma infúziami Zalmoxisu. U tohto pacienta neboli hlásené žiadne nežiaduce reakcie.

Iné osobitné populácie

V klinickej štúdii TK007 bola liečená len jedna 66-ročná žena, a to jednou infúziou Zalmoxisu. U pacientky sa nevyskytli žiadne nežiaduce reakcie. Neboli stanovené žiadne následky použitia Zalmoxisu u pacientov vo veku 65 rokov a starších.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Príznaky predávkovania nie sú známe. V prípade predávkovania sa pacienti majú podrobne monitorovať z hľadiska prejavov a príznakov nežiaducich reakcií a ihneď sa má začať vhodná symptomatická liečba.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antineoplastické lieky, ATC kód: zatiaľ nepridelený

Mechanizmus účinku

Primárny mechanizmus účinku Zalmoxisu spočíva v jeho schopnosti vštepiť a stimulovať imunitnú obnovu.

Zalmoxis sa skladá z T lymfocytov darcu, ktoré boli geneticky modifikované tak, aby exprimovali HSV-TK Mut2 ako samovražedný gén. To umožňuje selektívne zabíjanie deliacich sa buniek po podaní prekurzora liečiva GCV, ktorý sa prostredníctvom HSV-TK enzymaticky fosforyluje na aktívny trifosfátový analóg. GCV-trifosfát kompetitívne inhibuje začleňovanie deoxyguanozíntrifosfátu (dGTP) do predlžujúcej sa DNA, čím zabíja proliferujúce bunky.

V prípade výskytu GvHD sa podá GCV/VCV. Aktivované transdukované T lymfocyty, ktoré spôsobujú GvHD, by mali konvertovať GCV na jeho toxickú formu, v dôsledku čoho podľahnú apoptóze. Táto stratégia umožňuje priame zacielenie tých T lymfocytov, ktoré spúšťajú odpoveď

GvHD.

Farmakodynamické účinky

Celkovo v klinickej štúdii TK007 30 liečených pacientov dostalo prvú infúziu buniek Zalmoxisu v čase s mediánovou hodnotou 43 dní od dátumu HSCT. Medián časového intervalu medzi prvou a nasledujúcou infúziou buniek Zalmoxisu bol 30 dní.

Pacienti s imunitnou obnovou dosiahli počet buniek CD3+ ≥ 100/ μL v čase s mediánovou hodnotou 77 dní po HSCT.

Konkrétne v čase imunitnej obnovy Zalmoxis predstavuje vyšší podiel cirkulujúcich lymfocytov, kým neskôr sa podiel Zalmoxisu postupne znižuje a šíria sa netransdukované lymfocyty z prekurzorov odvodených od darcu. Jeden rok od podania Zalmoxisu v novo obnovenom repertoáre T buniek prevládajú netransdukované bunky darcovského pôvodu, ktoré majú polyklonálny charakter porovnateľný so zdravými jedincami.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Zalmoxis sa hodnotil v klinickej štúdii fázy I/II (TK007) u dospelých pacientov s hematologickými malignitami s vysokým rizikom relapsu, ktorí dostali transplantáciu kmeňových buniek od

(haploidentického) darcu s nezodpovedajúcim ľudským leukocytovým antigénom (HLA). Hematologické malignity s vysokým rizikom liečené Zalmoxisom zahŕňali akútnu myeloidnú leukémiu (AML), sekundárnu AML, akútnu lymfoblastickú leukémiu, myelodysplastický syndróm a Non-Hodgkinov lymfóm.

Plán liečby sa skladal z podania geneticky modifikovaných T lymfocytov darcu (v rozsahu od 1 x 106 do 1 x 107 buniek/kg telesnej hmotnosti). Hlavnými cieľmi štúdie TK007 bolo vyhodnotiť výskyt a čas do imunitnej obnovy, ktorá bola vymedzená ako počet cirkulujúcich buniek CD3+ ≥ 100/μl v dvoch po sebe idúcich pozorovaniach, a výskyt GvHD a odpovede na GCV. Kritériá podania infúzií

Zalmoxisu zahŕňali neprítomnosť imunitnej obnovy a zároveň neprítomnosť GvHD.

Spomedzi 30 pacientov, ktorí dostávali Zalmoxis, 23 pacientov (77 %) dosiahlo imunitnú obnovu, pričom medián času bol 31 dní od prvej infúzie. U pacientov, ktorí dosiahli imunitnú obnovu, bola hlásená mortalita bez relapsu (NRM) 17 %, pričom 35 % z týchto pacientov bolo bez ochorenia po 5 rokoch a 34 % žilo aj po 10 rokoch.

Výsledky analýz zodpovedajúcich párov, ktoré zahŕňali 36 pacientov liečených liekom Zalmoxis (22 pacientov zo skúšania TK007 a 14 pacientov z prebiehajúceho skúšania TK008 fázy III ) a 127 kontrolných pacientov preukázali, že pacienti liečení liekom Zalmoxis, ktorí prežili prvé 3 týždne po transplantácii bez relapsu, mali lepšie 1-ročné celkové prežitie (OS) (40 % vs 51 % (p = 0,03)) a 1- ročnú NRM (42 % vs 23 % (p = 0,04)). Nepozoroval sa významný rozdiel v prežití bez leukémie

a v pravdepodobnosti výskytu relapsu.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Zalmoxisom

v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri tomto stave: adjuvantná liečba pri transplantácii hemopoetických buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku.

Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Povaha a zamýšľané použitie tohto lieku sú také, že konvenčné farmakokinetické štúdie vrátane štúdií týkajúcich sa absorpcie, distribúcie, metabolizmu a vylučovania sa nevykonávajú.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Obvyklé štúdie toxicity, karcinogenity, mutagenity a reprodukčnej toxicity sa nevykonali. Predklinické údaje o bezpečnosti získané v dvoch odlišných modeloch imunodeficientných zvierat pre GvHD neodhalili osobitné riziko pre ľudí, ale umožnili len veľmi obmedzené posúdenie bezpečnosti.

Hodnotenie in vitro onkologického potenciálu ukázalo, že riziko malígnej transformácie je nízke.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

chlorid sodný

ľudský sérový albumín dimetylsulfoxid

6.2Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3Čas použiteľnosti

18 mesiacov pri uchovávaní vo výparoch kvapalného dusíka.

Liek sa má podať ihneď po rozmrazení. Čas a podmienky uchovávania počas používania nemajú prekročiť 2 hodiny pri izbovej teplote (15 °C – 30 °C).

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte vo výparoch kvapalného dusíka.

6.5Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie, podanie alebo implantáciu

Jedna samostatná liečebná dávka v 50 – 500 ml etylén-vinyl-acetátovom kryogénnom vaku v plastovom vaku a kovovej krabici.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zalmoxis je liek určený pre konkrétneho pacienta. Totožnosť pacienta musí pred infúziou zodpovedať základným jedinečným informáciám darcu.

Zalmoxis sa získava z krviniek darcu. Aj keď sa darcovia vopred otestujú a zistí sa, že sú negatívni na prenosné infekčné ochorenia, pri zaobchádzaní so Zalmoxisom sa majú prijať preventívne opatrenia (pozri časť 4.4).

Liek obsahuje geneticky modifikované bunky. V súvislosti s nepoužitým liekom alebo odpadovým materiálom sa majú dodržať národné usmernenia týkajúce sa biologickej bezpečnosti, ktoré sa vzťahujú na takéto lieky.

Pracovné povrchy a materiál, ktoré mohli byť v kontakte so Zalmoxisom, sa musia dekontaminovať vhodným dezinfekčným prostriedkom.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

MolMed S.p.A.

Via Olgettina 58

20132 Milano Taliansko +39-02-212771 +39-02-21277220

e-mail: info@molmed.com

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/16/1121/001

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis