Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zaltrap (aflibercept) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L01XX44

Updated on site: 11-Oct-2017

Názov liekuZaltrap
Kód ATC klasifikácieL01XX44
Látkaaflibercept
VýrobcaSanofi-Aventis Groupe

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

ZALTRAP 25 mg/ml infúzny koncentrát

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml infúzneho koncentrátu obsahuje 25 mg afliberceptu*.

Jedna injekčná liekovka s objemom 4 ml koncentrátu obsahuje 100 mg afliberceptu. Jedna injekčná liekovka s objemom 8 ml koncentrátu obsahuje 200 mg afliberceptu.

* Aflibercept sa vyrába technológiou rekombinantnej DNA v cicavčom expresnom systéme ovariálnych buniek čínskeho škrečka (CHO) K-1.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát (sterilný koncentrát).

Koncentrát je číry, bezfarebný až svetlo žltý roztok.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

ZALTRAP je v kombinácii s chemoterapiou irinotekan/5-fluorouracil/kyselina folínová (FOLFIRI) indikovaný u dospelých pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom (MCRC), ktorý je rezistentný alebo progradoval po režime obsahujúcom oxaliplatinu.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

ZALTRAP sa má podávať iba pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním antineoplastických liekov.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka ZALTRAPU je 4 mg/kg telesnej hmotnosti podávaného vo forme intravenóznej infúzie po dobu 1 hodiny, s následným podaním režimu FOLFIRI. Táto liečba predstavuje jeden liečebný cyklus.

Predpísaný režim FOLFIRI zahŕňa irinotekan 180 mg/m2 podávaný vo forme intravenóznej infúzie po dobu 90 minút a kyselinu folínovú (DL racemická zmes) 400 mg/m2 podávanú vo forme intravenóznej infúzie po dobu 2 hodín v rovnakom čase v deň 1 použitím Y-linky, po ktorej nasleduje podanie intravenózneho bolusu 5-fluorouracilu (5-FU) v dávke 400 mg/m² a následne 5-FU

2400 mg/m² vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie po dobu 46 hodín.

Liečebný cyklus sa opakuje každé 2 týždne.

V liečbe ZALTRAPOM sa má pokračovať až do progresie ochorenia alebo do výskytu neprijateľnej toxicity.

Úprava dávky

ZALTRAP sa musí prestať podávať v nasledujúcich prípadoch (pozri časť 4.4):

Závažné krvácanie

Gastrointestinálna (GI) perforácia

Vznik fistuly

Hypertenzia, ktorá nie je adekvátne kontrolovaná antihypertenzívnou liečbou alebo výskyt hypertenznej krízy alebo hypertenznej encefalopatie

Srdcové zlyhávanie a znížená ejekčná frakcia

Arteriálna tromboembolická príhoda (ATE)

Venózna tromboembolická príhoda stupňa 4 (vrátane pľúcnej embólie)

Nefrotický syndróm alebo trombotická mikroangiopatia (TMA)

Závažné alergické reakcie (vrátane bronchospazmu, dyspnoe, angioedému a anafylaxie) (pozri

časť 4.3 a 4.4)

Zhoršenie hojenia rán vyžadujúce lekársky zásah

Syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (PRES) (tiež známy ako syndróm reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS))

Podávanie ZALTRAPU musí byť najmenej 4 týždne pred plánovaným chirurgickým zákrokom dočasne prerušené (pozri časť 4.4).

ZALTRAP/FOLFIRI Odklad liečby alebo úprava dávky

Neutropénia alebo trombocytopénia

Podávanie režimu ZALTRAP/FOLFIRI sa musí odložiť,

(pozri časti 4.4 a 4.8)

pokiaľ počet neutrofilov nedosiahne hodnoty 1,5 x 109/l

 

 

alebo počet trombocytov 75 x 109/l.

Febrilná neutropénia alebo

Dávka irinotekanu sa musí v nasledujúcich cykloch znížiť

neutropenická sepsa

o 15-20 %.

 

 

V prípade recidívy sa musí tiež znížiť bolus a infúzne dávky

 

 

5-FU v nasledujúcich cykloch o 20 %.

 

 

V prípade recidívy po znížení dávok irinotekanu a 5-FU, je

 

 

možné zvážiť zníženie dávky ZALTRAPU na 2 mg/kg.

 

 

Je možné zvážiť použitie rastového faktoru stimulujúceho

 

 

kolónie granulocytov (G-CSF).

Mierne až stredne ťažké alergické

Pokiaľ reakcia neustúpi, musí byť podávanie infúzie dočasne

reakcie na ZALTRAP (vrátane

zastavené. V klinicky indikovaných prípadoch je možné

sčervenania, vyrážky, žihľavky

použiť liečbu kortikosteroidmi a/alebo antihistaminikami.

a svrbenia) (pozri časť 4.4)

 

 

 

 

V nasledujúcich cykloch je možné zvážiť preventívnu liečbu

 

 

kortikosteroidmi a/alebo antihistaminikami.

Závažné alergické reakcie (vrátane

Musí sa ukončiť podávanie režimu ZALTRAP/FOLFIRI

bronchospazmu, dyspnoe, angioedému

a vykonať príslušná liečba.

a anafylaxie) (pozri časti 4.3 a 4.4)

 

 

 

ZALTRAP Odklad liečby alebo úprava dávky

 

Hypertenzia

Liečba ZALTRAPOM sa musí dočasne prerušiť, pokiaľ

(pozri časť 4.4)

nebude hypertenzia pod kontrolou.

 

 

Ak aj napriek optimálnej liečbe dôjde k recidíve medicínsky

 

 

významnej alebo ťažkej hypertenzie, musí sa liečba

 

 

ZALTRAPOM prerušiť, pokiaľ nebude hypertenzia pod

 

 

kontrolou a v nasledujúcich cykloch sa musí dávka znížiť na

 

2 mg/kg.

Proteinúria

Liečba ZALTRAPOM sa musí dočasne prerušiť, ak

(pozri časť 4.4)

proteinúria dosiahne hodnoty ≥2 gramy za 24 hodín

 

a obnoviť pri poklese proteinúrie <2 gramy za 24 hodín.

 

V prípade recidívy sa liečba musí prerušiť až do poklesu

 

proteinúrie <2 gramy za 24 hodín a potom dávka znížiť na

 

2 mg/kg.

FOLFIRI Úprava dávky pri použití v kombinácii so ZALTRAPOM

Závažná stomatitída a syndróm

Bolus a infúzna dávka 5-FU sa musí znížiť o 20 %.

palmárno-plantárnej erytrodyzestézie

 

Závažná forma hnačky

Dávka irinotekanu sa musí znížiť o 15-20 %.

 

V prípade recidívy závažnej formy hnačky v nasledujúcich

 

cykloch sa tiež musí znížiť bolus a infúzna dávka 5-FU

 

o 20 %.

 

Ak závažná forma hnačky pretrváva po oboch zníženiach

 

dávky, musí sa liečba režimom FOLFIRI ukončiť.

 

V prípade potreby sa môže použiť liečba antidiaroikami

 

a rehydratácia.

Ďalšie toxicity súvisiace s irinotekanom, 5-FU alebo kyselinou folínovou sú uvedené v príslušných aktuálnych súhrnoch charakteristických vlastností liekov.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

V pilotnej štúdii MCRC bolo 28,2 % pacientov vo veku ≥65 a <75 rokov a 5,4% pacientov vo veku

≥75 rokov. U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky ZALTRAPU.

Poškodenie funkcie pečene

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie so ZALTRAPOM u pacientov s poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2). Klinické údaje naznačujú, že u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky afliberceptu. Nie sú k dispozícii údaje týkajúce sa podávania afliberceptu u pacientov s ťažkou poruchou pečene.

Poškodenie funkcie obličiek

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie so ZALTRAPOM u pacientov s poškodením funkcie obličiek (pozri časť 5.2). Klinické údaje naznačujú, že u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava začiatočnej dávky afliberceptu. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek je k dispozícii iba veľmi obmedzené množstvo údajov, preto musia byť títo pacienti liečení s opatrnosťou.

Pediatrická populácia

Neexistuje žiadne relevantné použitie ZALTRAPU u pediatrickej populácie v indikácii metastatického kolorektálneho karcinómu.

Spôsob podávania

ZALTRAP je určený iba na podanie formou intravenóznej infúzie po dobu 1 hodiny. Vzhľadom na hyperosmolalitu (1000 mOsmol/kg) koncentrátu ZALTRAPU sa nesmie neriedený koncentrát ZALTRAPU podávať vo forme intravenóznej injekcie „push“ alebo intravenózneho bolusu. ZALTRAP sa nesmie podávať formou intravitreálnej injekcie (pozri časť 4.3 a 4.4).

Každá injekčná liekovka infúzneho koncentrátu je iba na jednorazové použitie (jednodávková).

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

Pokyny na nariedenie lieku pred podaním a infúzne sety na podávanie, pozri časť 6.6.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Oftalmologické/intravitreálne použitie vzhľadom na hyperosmotické vlastnosti ZALTRAPU (pozri

časť 4.4).

Kontraindikácie týkajúce sa jednotlivých zložiek FOLFIRI (irinotekan, 5-FU a kyselina folínová) sú uvedené v príslušných aktuálnych súhrnoch charakteristických vlastností liekov.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Krvácanie

U pacientov liečených afliberceptom bolo hlásené zvýšené riziko krvácania, vrátane ťažkých a niekedy fatálnych hemoragických príhod (pozri časť 4.8).

U pacientov sa musia sledovať príznaky a prejavy GI krvácania a iného závažného krvácania. Aflibercept sa nesmie podávať pacientom so závažným krvácaním (pozri časť 4.2).

U pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI bola hlásená trombocytopénia. Kompletný krvný obraz (complete blood count, CBC) vrátane počtu trombocytov sa odporúča sledovať

na začiatku liečby, pred začatím každého cyklu afliberceptu a podľa klinickej potreby. Podanie režimu ZALTRAP/FOLFIRI sa musí odložiť, pokiaľ počet trombocytov nedosiahne 75 x 109/l (pozri časť

4.2).

Srdcové zlyhávanie a znížená ejekčná frakcia

U pacientov liečených ZALTRAPOM bolo hlásené srdcové zlyhávanie a znížená ejekčná frakcia. Počas užívania ZALTRAPU pacientom je potrebné zvážiť pred začiatkom liečby a potom

v pravidelných intervaloch vyšetrenia funkcie ľavej komory. U pacientov musia byť sledované prejavy a príznaky srdcového zlyhávania a zníženej ejekčnej frakcie. U pacientov, u ktorých sa vyskytne srdcové zlyhávanie a znížená ejekčná frakcia, sa musí liečba ZALTRAPOM ukončiť.

Gastrointestinálna perforácia

U pacientov liečených afliberceptom bola hlásená GI perforácia vrátane fatálnej GI perforácie (pozri časť 4.8).

U pacientov sa musia sledovať príznaky a prejavy GI perforácie. U pacientov, u ktorých sa vyskytne GI perforácia, sa musí liečba afliberceptom ukončiť (pozri časť 4.2).

Vznik fistuly

U pacientov liečených afliberceptom bol hlásený vznik fistuly v oblasti GI traktu aj mimo neho (pozri časť 4.8).

U pacientov, u ktorých sa vytvorila fistula, sa musí liečba afliberceptom ukončiť (pozri časť 4.2).

Hypertenzia

U pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI sa pozorovalo zvýšené riziko hypertenzie stupňa 3-4 (vrátane hypertenzie a jedného prípadu esenciálnej hypertenzie, pozri časť 4.8).

Pred začatím liečby afliberceptom sa musí zaistiť adekvátna kontrola preexistujúcej hypertenzie. Ak hypertenziu nie je možné primerane kontrolovať, liečba afliberceptom sa nesmie začať. Počas liečby afliberceptom sa odporúča sledovať krvný tlak každé dva týždne, vrátane zmerania krvného tlaku pred

každým podaním alebo podľa klinickej potreby. V prípade hypertenzie v priebehu liečby afliberceptom sa musí zaistiť kontrola krvného tlaku vhodnou antihypertenznou liečbou a pravidelne sledovať krvný tlak. Ak aj napriek optimálnej liečbe dôjde k recidíve medicínsky významnej alebo

ťažkej hypertenzie, musí sa liečba afliberceptom prerušiť, pokiaľ sa nedosiahne kontrola hypertenzie a znížiť dávka afliberceptu v nasledujúcich cykloch na 2 mg/kg. Ak nie je možné dosiahnuť adekvátnu kontrolu hypertenzie použitím náležitej antihypertenznej liečby alebo znížením dávky afliberceptu alebo ak sa vyskytne hypertenzná kríza alebo hypertenzná encefalopatia, liečba afliberceptom sa musí trvalo ukončiť (pozri časť 4.2).

Hypertenzia môže spôsobiť exacerbáciu základného kardiovaskulárneho ochorenia. U pacientov, ktorí majú v anamnéze klinicky významné kardiovaskulárne ochorenie, ako napr. ischemická choroba srdca alebo kongestívne srdcové zlyhanie, je potrebná zvýšená opatrnosť pri liečbe ZALTRAPOM. Pacienti s kongestívnym srdcovým zlyhaním triedy NYHA III alebo IV nesmú byť liečení ZALTRAPOM.

Trombotické a embolické príhody

Arteriálne tromboembolické príhody (ATE)

U pacientov liečených afliberceptom boli pozorované ATE (vrátane tranzitórneho ischemického ataku, cievnej mozgovej príhody, angíny pektoris, intrakardiálneho trombu, infarktu myokardu, arteriálnej embólie a ischemickej kolitídy) (pozri časť 4.8).

U pacientov, u ktorých sa vyskytne ATE, sa musí liečba afliberceptom ukončiť (pozri časť 4.2).

Venózne tromboembolické príhody (VTE)

U pacientov liečených afliberceptom boli hlásené VTE vrátane hlbokej žilovej trombózy (deep vein thrombosis, DVT) a pľúcnej embólie (zriedka fatálne) (pozri časť 4.8).

U pacientov so život ohrozujúcimi (stupeň 4) tromboembolickými príhodami (vrátane pľúcnej embólie) sa musí liečba ZALTRAPOM ukončiť (pozri časť 4.2). Pacientom s hlbokou žilovou trombózou stupňa 3 sa musia podávať antikoagulanciá podľa klinickej potreby a v liečbe afliberceptom sa môže pokračovať. V prípade recidívy, napriek zodpovedajúcej antikoagulačnej liečbe, sa musí liečba afliberceptom ukončiť. Pacienti s tromboembolickými príhodami tretieho alebo nižšieho stupňa musia byť dôkladne monitorovaní.

Proteinúria

U pacientov liečených afliberceptom bola pozorovaná ťažká proteinúria, nefrotický syndróm a trombotická mikroangiopatia (TMA) (pozri časť 4.8).

Pred každým podaním afliberceptu sa musí sledovať proteinúria analýzou moču pomocou diagnostického prúžku a/alebo stanovením pomeru bielkovina/kreatinín vo vzorke moču (urinary protein creatinine ratio, UPCR) kvôli rozvoju alebo zhoršeniu proteinúrie. Pacienti s hodnotou ≥2+ pri stanovení bielkovín pomocou diagnostického prúžku alebo s hodnotou UPCR >1 alebo pomerom bielkovina/kreatinín (protein/creatinine ratio, PCR) >100 mg/mmol musia podstúpiť 24 hodinový zber moču.

Podávanie afliberceptu sa musí prerušiť, ak proteinúria dosiahne hodnoty ≥2 gramy za 24 hodín a obnoviť pri poklese proteinúrie <2 gramy za 24 hodín. Pri recidíve sa musí liečba prerušiť až

do poklesu proteinúrie na <2 gramy za 24 hodín a potom znížiť dávka na 2 mg/kg. U pacientov,

u ktorých dôjde k rozvoju nefrotického syndrómu alebo TMA, sa musí liečba ukončiť (pozri časť 4.2).

Neutropénia a neutropenické komplikácie

U pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI bol pozorovaný zvýšený výskyt neutropenických komplikácií (febrilná neutropénia a neutropenická infekcia) (pozri časť 4.8).

Na začiatku liečby a pred začatím každého cyklu afliberceptu sa odporúča sledovanie kompletného krvného obrazu (CBC), vrátane diferenciálneho krvného obrazu. Podanie ZALTRAPU/FOLFIRI sa musí odložiť, pokiaľ počet neutrofilov nedosiahne 1,5 x 109/l (pozri časť 4.2). U pacientov, ktorí

môžu byť vystavení vyššiemu riziku neutropenických komplikácií, možno zvážiť terapeutické použitie G-CSF pri prvom výskyte neutropénie ≥3 stupňa závažnosti a sekundárnu profylaxiu.

Hnačka a dehydratácia

U pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI bol pozorovaný vyšší výskyt závažnej formy hnačky (pozri časť 4.8).

V prípade potreby je nutná úprava dávky režimu FOLFIRI (pozri časť 4.2), liečba antidiaroikami a rehydratácia.

Hypersenzitívne reakcie

V pilotnej štúdii zahrňujúcej pacientov s MCRC boli u pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI hlásené hypersenzitívne reakcie (pozri časť 4.8).

V prípade závažnej hypersenzitívnej reakcie (vrátane bronchospazmu, dyspnoe, angioedému

a anafylaxie) sa musí liečba afliberceptom ukončiť a zaistiť primerané terapeutické opatrenia (pozri časť 4.2).

V prípade miernej až stredne závažnej hypersenzitívnej reakcie na ZALTRAP (vrátane sčervenania, vyrážky, žihľavky a svrbenia) sa musí podávanie afliberceptu dočasne prerušiť až do odznenia reakcie. V klinicky indikovaných prípadoch možno začať liečbu kortikosteroidmi a/alebo antihistaminikami. V nasledujúcich cykloch možno zvážiť preventívnu liečbu kortikosteroidmi a/alebo antihistaminikami (pozri časť 4.2). Pri opakovanej liečbe pacientov s predchádzajúcim výskytom hypersenzitívnych reakcií je potrebná zvýšená opatrnosť, pretože u niektorých pacientov bola pozorovaná recidivujúca hypersenzitívna reakcia aj napriek profylaxii, vrátane kortikosteroidov.

Zhoršené hojenie rán

U zvieracích modelov zhoršil aflibercept hojenie rán (pozri časť 5.3).

Možnosť zhoršeného hojenia rán (dehiscencia rany, prestup obsahu z anastomózy) bola hlásená v súvislosti s afliberceptom (pozri časť 4.8).

Najmenej 4 týždne pred elektívnou operáciou sa musí liečba afliberceptom prerušiť.

Odporúča sa, aby sa liečba afliberceptom nezačala najmenej 4 týždne po rozsiahlom chirurgickom zákroku a pokiaľ sa operačná rana úplne nezahojí. Pri menších chirurgických výkonoch, ako je zavedenie centrálneho žilového prístupu alebo portu, biopsia a extrakcia zubu, možno liečbu začať alebo obnoviť hneď ako sa rana úplne zahojí. Liečba afliberceptom sa musí ukončiť u pacientov so zhoršeným hojením rán, u ktorých je potrebný lekársky zákrok (pozri časť 4.2).

Osteonekróza čeľuste (Osteonecrosis of the jaw, ONJ)

Zaznamenané boli prípady ONJ u pacientov s nádorovým ochorením, ktorí boli liečení Zaltrapom, z nich niektorí sa liečili vopred alebo súčasne intravenóznymi bisfosfonátmi, pre ktoré je ONJ identifikované riziko. Opatrnosť je potrebná v prípade súbežného alebo následného podávania Zaltrapu a intravenóznych bisfosfonátov.

Invazívne stomatologické zákroky sú taktiež identifikovaný rizikový faktor. Pred začatím liečby Zaltrapom sa musí zvážiť zubné vyšetrenie a vhodné preventívne zubné ošetrenie. U pacientov, ktorým sa podávali alebo sa podávajú intravenózne bisfosfonáty, sa nemajú, pokiaľ je to možné, vykonávať invazívne stomatologické zákroky (pozri časť 4.8).

Syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

V pilotnej štúdii fázy III zahrňujúcej pacientov s MCRC nebol hlásený výskyt PRES. V iných štúdiách bol výskyt PRES hlásený u pacientov liečených afliberceptom v monoterapii a v kombinácii s inými chemoterapeutikami (pozri časť 4.8).

PRES sa môže prejaviť vo forme zmien duševného stavu, epileptických záchvatov, nevoľnosti, vracania, bolesti hlavy alebo porúch videnia. Diagnózu PRES je potrebné potvrdiť magnetickým rezonančným vyšetrením mozgu (Magnetic Resonance Imaging, MRI).

U pacientov, u ktorých sa vyvinie PRES, sa musí aflibercept vysadiť (pozri časť 4.2).

Starší pacienti

U starších pacientov vo veku ≥65 rokov bolo zvýšené riziko hnačky, závratov, asténie, úbytku telesnej hmotnosti a dehydratácie. Aby bolo možné rýchlo určiť a liečiť príznaky a prejavy hnačky

a dehydratácie a minimalizovať potenciálne riziko, odporúča sa starostlivé sledovanie (pozri časť 4.8).

Poškodenie funkcie obličiek

K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov ohľadom pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek liečených afliberceptom. Nie je potrebná úprava dávkovania afliberceptu (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Výkonnostný stav a komorbidity

Pacienti, ktorí majú výkonnostný stav podľa kritérií ECOG ≥2 alebo majú závažné komorbidity, môžu mať vyššie riziko zlých klinických výsledkov a musí sa u nich dôkladne sledovať včasné zhoršenie klinického stavu.

Intravitreálne použitie mimo schválené indikácie (off-label)

ZALTRAP je hyperosmotický roztok, ktorý svojím zložením nie je kompatibilný s vnútroočným prostredím. ZALTRAP sa nesmie podávať formou intravitreálnej injekcie (pozri časť 4.3)

4.5Liekové a iné interakcie

Analýza populačnej farmakokinetiky a porovnanie medzi štúdiami neodhalili žiadnu farmakokinetickú liekovú interakciu medzi afliberceptom a režimom FOLFIRI.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v plodnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku musia byť poučené, že v priebehu liečby ZALTRAPOM nesmú otehotnieť

a informované o potenciálnom nebezpečenstve pre plod. Ženy vo fertilnom veku a plodní muži musia v priebehu liečby a minimálne 6 mesiacov po poslednej dávke lieku používať účinnú antikoncepciu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití afliberceptu u tehotných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Vzhľadom na to, že angiogenéza má zásadný význam na vývoj plodu, môže inhibícia angiogenézy po podaní ZALTRAPU viesť k nežiaducim účinkom

na tehotenstvo. ZALTRAP sa môže použiť jedine v prípade, ak potenciálny prínos odôvodňuje potenciálne riziko v tehotenstve. Ak pacientka otehotnie v priebehu liečby ZALTRAPOM, musí byť informovaná o potenciálnom nebezpečenstve pre vyvíjajúci sa plod.

Dojčenie

Neuskutočnili sa žiadne štúdie, ktoré by hodnotili vplyv ZALTRAPU na tvorbu materského mlieka, jeho prítomnosť v materskom mlieku alebo jeho účinky na dojčené dieťa.

Nie je známe, či sa aflibercept vylučuje do materského mlieka. Riziko pre novorodencov/dojčatá nemožno vylúčiť. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu ZALTRAPOM sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Na základe štúdií na opiciach je pravdepodobné, že v priebehu liečby afliberceptom dôjde k poruche fertility u mužov a žien (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

ZALTRAP nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. V prípade, že sa vyskytnú u pacientov príznaky, ktoré budú mať vplyv na ich zrak alebo koncentráciu alebo na ich reakčné schopnosti, musia byť pacienti poučení, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje (pozri časť 4.8).

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnosotného profilu

Bezpečnosť ZALTRAPU v kombinácii s režimom FOLFIRI sa hodnotila u 1216 pacientov najskôr liečených na metastatický kolorektálny karcinóm, z ktorých bolo 611 pacientov liečených ZALTRAPOM v dávke 4 mg/kg raz za dva týždne (jeden cyklus) a 605 pacientov bolo liečených kombináciou placebo/FOLFIRI v štúdii fázy III. Pacienti absolvovali v mediáne 9 cyklov liečby režimom ZALTRAP/FOLFIRI.

Najčastejšími nežiaducimi účinkami (všetky stupne závažnosti, ≥20% výskyt) hlásenými

s početnosťou výskytu minimálne o 2 % vyššou pre režim ZALTRAP/FOLFIRI oproti kombinácii placebo/FOLFIRI boli v poradí podľa klesajúcej závažnosti: leukopénia, hnačka, neutropénia, proteinúria, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST), stomatitída, únava, trombocytopénia, zvýšená hladina alanínaminotransferázy (ALT), hypertenzia, pokles hmotnosti, znížená chuť do jedla, epistaxa, bolesť brucha, dysfónia, zvýšenie sérového kreatinínu a bolesť hlavy (viď Tabuľka 1).

Najčastejšími nežiaducimi účinkami stupňa 3-4 (≥5% výskyt) hlásenými s početnosťou výskytu minimálne o 2 % vyššou pre režim ZALTRAP/FOLFIRI oproti kombinácii placebo/FOLFIRI boli

v poradí podľa klesajúcej závažnosti neutropénia, hnačka, hypertenzia, leukopénia, stomatitída, únava, proteinúria a asténia (viď Tabuľka 1).

Najčastejšími nežiaducimi účinkami, ktoré viedli k trvalému ukončeniu liečby u ≥1% pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI boli cievne poruchy (3,8 %) vrátane hypertenzie (2,3 %), infekcie (3,4 %), asténia/únava (1,6 %, 2,1 %), hnačka (2,3 %), dehydratácia (1 %), stomatitída (1,1 %), neutropénia (1,1 %), proteinúria (1,5 %) a pľúcna embólia (1,1 %).

Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľkovom formáte

Nežiaduce účinky a laboratórne abnormality hlásené u pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI oproti pacientom liečeným režimom placebo/FOLFIRI sú uvedené v Tabuľke 1 podľa tried orgánových systémov a frekvencie výskytu MedDRA. Nežiaduce účinky uvedené

v Tabuľke 1 sú definované ako nežiaduce klinické reakcie alebo laboratórne abnormality s ≥2% vyššou incidenciou (všetkých stupňov) v skupine liečenej afliberceptom v porovnaní so skupinou liečenou placebom v MCRC štúdii a to vrátane účinkov, ktoré toto kritérium nespĺňajú, ale sú konzistentné v anti-VEGF triede a boli pozorované v akejkoľvek štúdii s afliberceptom. Intenzita nežiaducich účinkov je odstupňovaná podľa kritérií NCI CTC verzia 3.0 (grade ≥3 = G≥3). Frekvencie sú odvodené zo všetkých stupňov závažnosti a definované ako: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé

(<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1 – Nežiaduce účinky hlásené u pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI v štúdii

MCRC

Trieda orgánových

Nežiaduce účinky

systémov

 

 

Frekvencie výskytu

 

 

Všetky stupne závažnosti

Stupeň ≥3

 

 

 

Infekcie a nákazy

 

 

 

 

 

Veľmi časté

Infekcie (1)

Infekcie (1)

 

 

 

Časté

Neutropenická infekcia/sepsa (1)

Neutropenická infekcia/sepsa (1)

 

Infekcie močových ciest

 

 

Nazofaryngitída

 

 

 

 

Menej časté

 

Infekcie močových ciest

 

 

 

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

 

Veľmi časté

Leukopénia (2)

Leukopénia (2)

 

Neutropénia (1),(2)

Neutropénia (2)

 

Trombocytopénia (2)

 

 

 

 

Časté

Febrilná neutropénia

Febrilná neutropénia

 

 

Trombocytopénia (2)

 

 

 

Poruchy imunitného systému

 

 

 

 

Časté

Precitlivenosť (1)

 

 

 

 

Menej časté

 

Precitlivenosť (1)

 

 

 

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

 

 

Veľmi časté

Znížená chuť do jedla

 

 

Pokles telesnej hmotnosti

 

 

 

 

Časté

Dehydratácia (1)

Dehydratácia (1)

 

 

Znížená chuť do jedla

 

 

Pokles telesnej hmotnosti

 

 

 

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

 

 

 

Menej časté

Srdcové zlyhávanie

 

 

 

 

Zriedkavé

Znížená ejekčná frakcia

 

 

 

 

Poruchy nervového systému

 

 

 

 

Veľmi časté

Bolesť hlavy

 

 

 

 

Časté

 

Bolesť hlavy

 

 

 

Menej časté

PRESS (1), (4)

PRESS (1), (4)

 

 

 

Poruchy ciev

 

 

 

 

 

Veľmi časté

Hypertenzia (1)

Hypertenzia

 

Krvácanie (1)

 

 

 

 

Časté

Arteriálny tromboembolizmus (1)

Arteriálny tromboembolizmus (1)

 

Venózny tromboembolizmus (1)

Venózny tromboembolizmus (1)

 

 

Krvácanie (1)

 

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

 

Veľmi časté

Dyspnoe

 

 

Epistaxa

 

 

Dysfónia

 

 

 

 

Časté

Orofaryngeálna bolesť

 

 

Rinorea

 

 

 

 

 

 

Trieda orgánových

Nežiaduce účinky

systémov

 

 

Frekvencie výskytu

 

 

Všetky stupne závažnosti

Stupeň ≥3

 

 

 

Menej časté

 

Dyspnoe

 

 

Epistaxa

 

 

Dysfónia

 

 

Orofaryngeálna bolesť

 

 

 

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

 

Veľmi časté

Hnačka (1)

Hnačka (1)

 

Stomatitída

Stomatitída

 

Bolesť brucha

 

 

Bolesť v epigastriu

 

 

 

 

Časté

Rektálna hemorágia

Bolesť brucha

 

Fistula (1)

Bolesť v epigastriu

 

Aftózna stomatitída

 

 

Hemoroidy

 

 

Proktalgia

 

 

Bolesť zubov

 

 

 

 

Menej časté

GI perforácia (1)

GI perforácia (1)

 

 

Rektálna hemorágia

 

 

Fistula (1)

 

 

Aftózna stomatitída

 

 

Proktalgia

 

 

 

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

 

 

 

Veľmi časté

Zvýšené AST (2)

 

 

Zvýšené ALT (2)

 

 

 

 

Časté

 

Zvýšené AST (2)

 

 

Zvýšené ALT (2)

 

 

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

Veľmi časté

Syndróm palmo-plantárnej

 

 

erytrodyzestézie

 

 

 

 

Časté

Hyperpigmentácia kože

Syndróm palmo-plantárnej

 

 

erytrodyzestézie

 

 

 

Menej časté

Zhoršené hojenie rán (1)

Zhoršené hojenie rán (1)

 

 

 

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

 

 

 

 

Menej časté

Osteonekróza čeľuste (ONJ)

 

 

 

 

Poruchy obličiek a močových ciest

 

 

 

 

Veľmi časté

Proteinúria (1),(3)

 

 

Zvýšená hladina kreatinínu v sére

 

 

 

 

Časté

 

Proteinúria (1),(3)

 

 

 

Menej časté

Nefrotický syndróm (1)

Nefrotický syndróm (1)

 

Trombotická mikroangiopatia (1)

Trombotická mikroangiopatia (1)

 

 

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

 

 

 

Trieda orgánových

Nežiaduce účinky

systémov

 

 

Frekvencie výskytu

 

 

Všetky stupne závažnosti

Stupeň ≥3

 

 

 

Veľmi časté

Astenické stavy

Astenické stavy

 

 

 

Poznámka: Nežiaduce účinky sú hlásené podľa databázy MedDRA verzia MEDDRA13.1 a stupeň závažnosti je uvedený podľa klasifikácie NCI CTC verzia 3.0

(1)Viď „Opis vybraných nežiaducich reakcií” v tejto časti

(2)Na základe laboratórnych hodnôt (percentuálny podiel u pacientov s laboratórnym vyšetrením)

(3)Kompilácia klinických a laboratórnych údajov

(4)Nebolo hlásené v MCRC štúdii, avšak výskyt PRES bol hlásený v iných štúdiách u pacientov liečených afliberceptom v monoterapii a v kombinácii s inými chemoterapeutikami ako režim FOLFIRI

V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC sa u ≥20% pacientov vyskytli nasledujúce nežiaduce účinky: anémia, nauzea, vracanie, zápcha, alopécia, zvýšenie alkalickej fosfatázy

a hyperbilirubinémia. Výskyt týchto nežiaducich účinkov bol porovnateľný medzi oboma skupinami a rozdiel medzi skupinami neprekročil ≥2% výskytu pre režim ZALTRAP/FOLFIRI.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Krvácanie

U pacientov liečených ZALTRAPOM bolo hlásené zvýšené riziko krvácania, vrátane závažných a niekedy fatálnych hemoragických príhod. V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC boli

príhody krvácania/hemorágie hlásené u 37,8 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI oproti 19,0 % u pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI. Najčastejšie hlásenou formou krvácania bola menej závažná epistaxa (stupeň 1-2), ktorá sa vyskytla u 27,7 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI. Krvácanie stupňa 3-4, vrátane GI krvácania, hematúria a krvácanie po zákroku bolo hlásené u 2,9 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI oproti 1,7 % pacientov liečených kombináciou placebo/FOLFIRI. V ostatných štúdiách sa u pacientov liečených ZALTRAPOM vyskytli prípady závažného intrakraniálneho krvácania a pľúcneho krvácania/hemoptýzy, vrátane fatálnych príhod (pozri časť 4.4).

Gastrointestinálna perforácia

U pacientov liečených ZALTRAPOM boli hlásené prípady GI perforácie, vrátane fatálnej GI perforácie. V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC bola hlásená GI perforácia (všetky stupne) u 3 zo 611 pacientov (0,5 %) liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 3 zo 605 pacientov (0,5 %) liečených režimom placebo/FOLFIRI. GI perforácia stupňa 3-4 sa vyskytla u všetkých 3 pacientov (0,5 %) liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 2 pacientov (0,3 %) liečených režimom placebo/FOLFIRI. V rámci troch placebom kontrolovaných klinických štúdií fázy III (populácia

s kolorektálnym karcinómom, pankreatickým karcinómom a karcinómom pľúc) bol výskyt GI perforácie (všetkých stupňov) 0,8 % u pacientov liečených ZALTRAPOM a 0,3 % u pacientov užívajúcich placebo. GI perforácia stupňa 3-4 sa vyskytla u 0,8 % pacientov liečených ZALTRAPOM a u 2 % pacientov užívajúcich placebo (pozri časť 4.4).

Vznik fistuly

U pacientov liečených ZALTRAPOM bol hlásený vznik fistuly s postihnutím GI traktu aj mimo neho. V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC bol hlásený vznik fistuly (análny, enterovezikálny, enterokutánny, kolovaginálny, intestinálny) u 9 zo 611 pacientov (1,5 %) liečených režimom

ZALTRAP/FOLFIRI a u 3 zo 605 pacientov (0,5 %) liečených režimom placebo/FOLFIRI. Ku vzniku GI fistuly stupňa 3 došlo u 2 pacientov liečených ZALTRAPOM (0,3 %) a u 1 pacienta užívajúceho placebo (0,2 %). V rámci troch placebom kontrolovaných klinických štúdií fázy III (populácia

s kolorektálnym, pankreatickým a pľúcnym karcinómom) bol výskyt fistuly (všetkých stupňov) 1,1 % u pacientov liečených ZALTRAPOM a 0,2 % u pacientov liečených placebom. Fistula stupňa 3-4 sa vyskytla u 0,2 % pacientov liečených ZALTRAPOM a u 0,1 % pacientov užívajúcich placebo (pozri časť 4.4).

Hypertenzia

V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC bola hlásená hypertenzia (všetkých stupňov) u 41,2 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 10,7 % pacientov liečených kombináciou placebo/FOLFIRI. U pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI bolo pozorované zvýšené riziko hypertenzie stupňa 3-4 (vrátane hypertenzie a jedného prípadu esenciálnej hypertenzie). Hypertenzia stupňa 3 (vyžadujúca prispôsobenie zavedenej antihypertenznej terapie alebo liečbu viac ako jedným liekom) bola hlásená u 1,5 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI a u 19,1 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI. Hypertenzia stupňa 4 (hypertenzná kríza) bola hlásená u 1 pacienta (0,2 %) liečeného režimom ZALTRAP/FOLFIRI. V rámci pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI, u ktorých sa vyvinula hypertenzia stupňa 3-4, došlo u 54 % prípadov k nástupu hypertenzie v priebehu prvých dvoch cyklov liečby (pozri časť 4.4).

Trombotické a embolické príhody Arteriálne tromboembolické príhody (ATE)

V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC bol hlásený výskyt ATE (tranzitórneho ischemického ataku, cievnej mozgovej príhody, angíny pektoris, intrakardiálneho trombu, infarktu myokardu, arteriálnej embólie a ischemickej kolitídy) u 2,6 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 1,5 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI. ATE stupňa 3-4 sa vyskytla u 11 pacientov (1,8 %) liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 3 pacientov (0,5 %) liečených režimom placebo/FOLFIRI. V rámci troch placebom kontrolovaných klinických štúdií fázy III (populácia

s kolorektálnym, pankreatickým a pľúcnym karcinómom) bol výskyt ATE (všetkých stupňov) 2,3 % u pacientov liečených ZALTRAPOM a 1,7 % u pacientov užívajúcich placebo. ATE stupňa 3-4 sa vyskytli u 1,7 % pacientov liečených ZALTRAPOM a u 1,0 % pacientov liečených placebom (pozri

časť 4.4).

Venózne tromboembolické príhody

Venózne tromboembolické príhody (VTE) zahŕňajú hlbokú žilovú trombózu a pľúcnu embóliu.

V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC boli hlásené VTE všetkých stupňov u 9,3 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 7,3 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI. VTE stupňa 3-4 sa vyskytli u 7,9 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 6,3 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI. Pľúcna embólia sa vyskytla u 4,6 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 3,5 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI. V rámci troch placebom kontrolovaných klinických štúdií fázy III (populácia s kolorektálnym, pankreatickým a pľúcnym karcinómom) bol výskyt VTE (všetkých stupňov) 7,1 % u pacientov liečených ZALTRAPOM a 7,1 % u pacientov užívajúcich placebo.

Proteinúria

V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC bol hlásený výskyt proteinúrie (kompilovaný

z klinických a laboratórnych údajov) u 62,2 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI oproti 40,7 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI. Nefrotický syndróm sa vyskytol u 2 pacientov (0,5 %) liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a nebol zaznamenaný u žiadneho pacienta liečeného režimom placebo/FOLFIRI. U jedného pacienta liečeného režimom ZALTRAP/FOLFIRI bola zistená proteinúria a hypertenzia a diagnostikovaná trombotická mikroangiopatia (thrombotic microangiopathy, TMA). V rámci troch placebom kontrolovaných klinických štúdií fázy III (populácia s kolorektálnym, pankreatickým a pľúcnym karcinómom) bol výskyt nefrotického syndrómu 0,5 %

u pacientov liečených ZALTRAPOM a 0,1 % u pacientov užívajúcich placebo (pozri časť 4.4).

Neutropénia a neutropenické komplikácie

V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC bola hlásená neutropénia (všetkých stupňov) u 67,8 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 56,3 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI. Neutropénia stupňa 3-4 bola pozorovaná u 36,7 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI oproti 29,5 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI. Najčastejšou neutropenickou komplikáciou stupňa 3-4 bol výskyt febrilnej neutropénie u 4,3 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI oproti 1,7 % pacientov liečených kombináciou placebo/FOLFIRI. Neutropenická infekcia/sepsa stupňa 3-4 sa vyskytla u 1,5 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 1,2 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI (pozri časť 4.4).

Infekcie

U pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI bola zaznamenaná vyššia frekvencia výskytu infekcií (46,2 % všetky stupne závažnosti; 12,3 % stupeň 3-4) ako u pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI (32,7 % všetky stupne závažnosti; 6,9 % stupeň 3-4), a to vrátane infekcií močových ciest, nazofaryngitídy, infekcií horných ciest dýchacích, pneumónie, infekcie v mieste katétra a zubnej infekcie.

Hnačka a dehydratácia

V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC bola zaznamenaná hnačka (všetky stupne) u 69,2 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 56,5 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI. Dehydratácia (všetky stupne) bola pozorovaná u 9,0 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 3,0 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI. Hnačka stupňa 3-4 bola hlásená u 19,3 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI oproti 7,8 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI. Dehydratácia stupňa 3-4 bola hlásená u 4,3 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI oproti 1,3 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI (pozri časť 4.4).

Hypersenzitívne reakcie

V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC boli hlásené závažné hypersenzitívne reakcie u 0,3 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI oproti 0,5 % pacientov liečených kombináciou placebo/FOLFIRI (pozri časť 4.4).

Zhoršené hojenie rán

Liečba ZALTRAPOM je spojená s možnosťou zhoršenia hojenia rán (dehiscencia rany, prestup obsahu z anastomózy). V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC bolo hlásené zhoršenie hojenia rán u 3 pacientov (0,5 %) liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 5 pacientov (0,8 %) pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI. Zhoršené hojenie rán stupňa 3 bolo hlásené u 2 pacientov

(0,3 %) liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a nebolo hlásené u žiadneho z pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI. V rámci troch placebom kontrolovaných klinických štúdií fázy III (populácia s kolorektálnym, pankreatickým a pľúcnym karcinómom) bol výskyt zhoršeného hojenia rán (všetkých stupňov) 0,5 % u pacientov liečených ZALTRAPOM a 0,4 % u pacientov užívajúcich placebo. Zhoršené hojenie rán stupňa 3-4 sa vyskytlo u 0,2 % pacientov liečených ZALTRAPOM

a u žiadneho pacienta liečeného placebom (pozri časť 4.4).

Syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

V pilotnej štúdii fázy III zahŕňajúcej pacientov s MCRC nebol hlásený výskyt PRES. V iných štúdiách bol výskyt PRES hlásený u pacientov liečených ZALTRAPOM v monoterapii (0,5 %) a v kombinácii s inými chemoterapeutikami (pozri časť 4.4).

Ďalšie nežiaduce účinky a laboratórne abnormality boli hlásené s ≥5 % rozdielom (všetky stupne) u pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI oproti režimu placebo/FOLFIRI

Nasledujúce nežiaduce účinky a laboratórne abnormality boli hlásené s ≥5 % rozdielom (všetky stupne) u pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI oproti režimu placebo/FOLFIRI

(v poradí klesajúcej frekvencie): leukopénia (78,3 % vs. 72,4 % všetky stupne závažnosti; 15,6 % vs. 12,2 % stupeň 3-4), zvýšenie AST (57,5 % vs. 50,2 % všetky stupne závažnosti; 3,1 % vs. 1,7 % stupeň 3-4), stomatitída (50,1 % vs. 32,9 % všetky stupne závažnosti; 12,8 % vs. 4,6 % stupeň 3-4), únava (47,8 % vs. 39,0 % všetky stupne závažnosti; 12,6 % vs. 7,8 % stupeň 3-4), trombocytopénia (47,4 % vs. 33,8 % všetky stupne závažnosti; 3,3 % vs. 1,7 % stupeň 3-4), zvýšenie ALT (47,3 % vs. 37,1 % všetky stupne závažnosti; 2,7 % vs. 2,2 % stupeň 3-4), znížená chuť do jedla (31,9 % vs. 23,8 % všetky stupne závažnosti; 3,4 % vs. 1,8 % stupeň 3-4), pokles telesnej hmotnosti (31,9 % vs. 14,4 % všetky stupne závažnosti; 2,6 % vs. 0,8 % stupeň 3-4), dysfónia (25,4 % vs. 3,3 % všetky stupne závažnosti; 0,5 % vs. 0 stupeň 3-4), bolesť hlavy (22,3 % vs. 8,8 % všetky stupne závažnosti; 1,6 % vs. 0,3 % stupeň 3-4), asténia (18,3 % vs. 13,2 % všetky stupne závažnosti; 5,1 % vs. 3,0 % stupeň 3-4), syndróm palmo-plantárnej erytrodyzestézie (11,0 % vs. 4,3 % všetky stupne závažnosti; 2,8 % vs. 0,5 % stupeň 3-4) a hyperpigmentácia (8,2 % vs. 2,8 % všetky stupne závažnosti; 0 vs. 0 stupeň 3-4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť u pediatrickej populácie nebola stanovená.

Ďalšie osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Z celkového počtu 611 pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI v pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC bolo 172 (28,2 %) pacientov vo veku ≥65 a <75 rokov a 33 pacientov (5,4 %) vo veku ≥75 rokov. U starších pacientov (≥65 rokov) môže existovať vyššia pravdepodobnosť nežiaducich účinkov. Výskyt hnačky, závratov, asténie, poklesu telesnej hmotnosti a dehydratácia bol u starších pacientov vyšší o ≥5% ako u mladších pacientov. Starších pacientov je potrebné dôkladne sledovať na rozvoj hnačky a potenciálnej dehydratácie (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie obličiek

V troch placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy III bol v skupine pacientov liečených ZALTRAPOM výskyt nežiaducich účinkov u pacientov s miernym poškodením obličiek na začiatku liečby (N=352) porovnateľný s výskytom u pacientov bez poškodenia obličiek (N=642). Na začiatku liečby bol ZALTRAP podaný iba obmedzenému počtu pacientov so stredne závažným až závažným poškodením obličiek (N=49). Výskyt iných ako renálnych príhod v tejto skupine pacientov bol všeobecne porovnateľný u pacientov s poškodením obličiek aj u pacientov bez poškodenia obličiek, okrem >10% vyššej incidencie dehydratácie (všetky stupne závažnosti) (pozri časť 4.4).

Imunogenicita

Rovnako ako u všetkých ostatných proteínov existuje aj u ZALTRAPU možnosť imunogenicity.

V celkovom meradle v rámci všetkých štúdií v oblasti klinickej onkológie bol v teste protilátok oproti liečivu (anti-drug antibody, ADA) pozorovaný podobný výskyt reakcií s nízkym titrom protilátok oproti liečivu (post baseline) ako u pacientov liečených placebom (3,3 %), tak aj u pacientov liečených ZALTRAPOM (3,8 %). Vysoké titry protilátok oproti afliberceptu neboli detegované u žiadneho pacienta. V teste neutralizačných protilátok bol výsledok pozitívny u 17 pacientov liečených ZALTRAPOM (1,6 %) a u 2 pacientov liečených placebom (0,2 %). V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC bol pozorovaný vyšší výskyt pozitívnych odpovedí v teste protilátok oproti liečivu (ADA) u pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI [18/526 (3,4%)] ako u pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI [8/521 (1,5 %)]. Pozitívne výsledky v teste neutralizačných protilátok v rámci pilotnej štúdie pacientov s MCRC boli rovnako vyššie u pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI [2/526 (0,38%)] ako u pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI [1/521 (0,19%)]. U pacientov pozitívnych v teste imunogenicity nebol pozorovaný vplyv na farmakokinetický profil afliberceptu.

Vzhľadom k podobným výsledkom stanovenia ADA u pacientov liečených placebom resp. ZALTRAPOM je skutočná imunogenicita ZALTRAPU podľa uvedených testov pravdepodobne nadhodnotená.

Údaje o imunogenicite sú značne závislé na citlivosti a špecificite stanovení. Pozorovaný výskyt pozitivity na protilátky v danom stanovení môže byť navyše ovplyvnený niekoľkými faktormi, vrátane manipulácie so vzorkou, načasovania odberu vzorky, sprievodnej liečby a základného ochorenia. Porovnanie medzi množstvom výskytu protilátok oproti ZALTRAPU a množstvom výskytu protilátok oproti iným prípravkom môže byť z týchto dôvodov zavádzajúci.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Informácie o bezpečnosti afliberceptu podávaného v dávkach prevyšujúcich 7 mg/kg jedenkrát za dva týždne alebo 9 mg/kg jedenkrát za tri týždne nie sú k dispozícii. Najčastejšie pozorované nežiaduce účinky pri týchto dávkach boli podobné ako pri terapeutických dávkach.

Pri predávkovaní ZALTRAPOM neexistuje žiadne špecifické antidotum. Prípady predávkovania je potrebné riešiť vhodnými podpornými prostriedkami, najmä z hľadiska monitorovania a liečby hypertenzie a proteinúrie. Pacient môže zostať pod starostlivým dohľadom a musí byť sledovaný výskyt prípadných nežiaducich účinkov (pozri časť 4.8).

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, iné antineoplastiká, ATC kód: L01XX44

Mechanizmus účinku

Vaskulárny endoteliálny rastový faktor A a B (VEGF-A, VEGF-B) a placentárny rastový faktor (PlGF) patrí do rodiny angiogenných faktorov VEGF, ktoré pôsobia ako silné mitogénne

a chemotaktické faktory a faktory cievnej permeability pre endoteliálne bunky. VEGF-A pôsobí prostredníctvom dvoch receptorových tyrozínkináz - VEGFR-1 a VEGFR-2, ktoré sú prítomné na povrchu endoteliálnych buniek. PlGF a VEGF-B sa viažu iba na VEGFR-1, ktorý je tiež prítomný na povrchu leukocytov. Nadmerná aktivácia týchto receptorov faktorom VEGF-A môže viesť

k patologickej neovaskularizácii a nadmernej vaskulárnej permeabilite. PlGF sa tiež spája s patologickou neovaskularizáciou a prestupom zápalových buniek do nádoru.

Aflibercept, označovaný vo vedeckej literatúre tiež ako VEGF TRAP, je rekombinantný fúzny proteín, ktorý sa skladá z VEGF väzbovej časti tvorenej extracelulárnymi doménami ľudských VEGF receptorov 1 a 2 fúzovanou k Fc časti ľudského IgG1. Aflibercept sa vyrába technológiou rekombinantnej DNA v cicavčom expresnom systéme ovariálnych buniek čínskeho škrečka

(CHO) K-1. Aflibercept je dimérny glykoproteín s molekulárnou hmotnosťou proteínovej časti 97 kilodaltonov (kDa); glykozylácia zvyšuje celkovú molekulárnu hmotnosť o 15 % na hodnotu 115 kDa.

Aflibercept pôsobí ako solubilný falošný („decoy“) receptor, ktorý viaže VEGF-A s vyššou afinitou ako prirodzené receptory, rovnako ako príbuzné ligandy PlGF a VEGF-B. Aflibercept pôsobí ako lapač ligandov (ligand trap) a tým bráni väzbe endogénnych ligandov na ich kognátne receptory, čím blokuje signálne dráhy sprostredkované receptorom.

Aflibercept blokuje aktiváciu VEGF receptorov a proliferáciu endoteliálnych buniek a tým inhibuje rast nových ciev, ktoré zásobujú nádor kyslíkom a živinami.

Aflibercept sa viaže na ľudský VEGF-A (rovnovážna disociačná konštanta KD = 0,5 pM pre

VEGF-A165 a 0,36 pM pre VEGF-A121), na ľudský PlGF (KD =39 pM pre PlGF-2), a ľudský VEGF-B (KD = 1,92 pM) za vzniku stabilného inertného komplexu, ktorý nemá detegovateľnú biologickú

aktivitu.

Farmakodynamické účinky

Podanie afliberceptu myšiam s nádorovým xenotransplantátom alebo alotransplantátom inhibovalo rast rôznych typov nádorov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť ZALTRAPU bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí boli najskôr liečení terapiou na báze oxaliplatiny s predchádzajúcou liečbou bevacizumabom alebo bez nej. Celkovo 1226 pacientov sa randomizovalo (v pomere 1:1) buď na liečbu ZALTRAPOM (N=612;

4 mg/kg formou jednohodinovej vnútrožilovej infúzie v deň 1) alebo na podanie placeba (N=614), v kombinácii s režimom 5-fluoruracil plus irinotekan [FOLFIRI: irinotekan 180 mg/m2 formou vnútrožilovej infúzie po dobu 90 minút a kyselina folínová (DL racemická zmes) 400 mg/m² formou vnútrožilovej infúzie po dobu 2 hodín v rovnakom čase v deň 1 za použitia Y linky, s následným podaním vnútrožilového bolusu 5-FU v dávke 400 mg/m², po ktorom nasledoval 5-FU 2400 mg/m²

formou kontinuálnej vnútrožilovej infúzie po dobu 46 hodín]. Liečebný cyklus bol v oboch skupinách opakovaný každé dva týždne. Pacienti boli liečení až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Primárnym cieľovým parametrom účinnosti bolo celkové prežívanie. Zaradenie do liečebných skupín bolo stratifikované podľa parametrov výkonnostného stavu podľa kritérií ECOG (0 vs. 1 vs. 2) a podľa predchádzajúcej terapie bevacizumabom (áno alebo nie).

Demografické parametre v liečebných skupinách boli vhodne vyvážené (vek, rasa, výkonnostný stav podľa kritérií ECOG a predchádzajúca liečba bevacizumabom). Z celkového počtu 1226 pacientov randomizovaných do štúdie bol medián veku 61 rokov; 58,6 % zaradených boli muži; 97,8 % zaradených malo vstupný výkonnostný stav podľa kritérií ECOG ( ECOG performance status, ECOG PS) 0 alebo 1, a 2,2 % malo vstupný výkonnostný stav podľa kritérií ECOG 2. Z 1226 randomizovaných pacientov užívalo celkovo 89,4 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI a 90,2 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI v minulosti kombinovanou terapiou na báze oxaliplatiny z dôvodu metastatického/pokročilého ochorenia. Približne 10 % pacientov (10,4 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI a 9,8 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI) bolo najskôr liečených adjuvantnou chemoterapiou na báze oxaliplatiny

a vykázalo progresiu do 6 mesiacov alebo 6 mesiacov po dokončení adjuvantnej chemoterapie. Režimy na báze oxaliplatiny boli podávané v kombinácii s bevacizumabom u 373 pacientov (30,4 %).

Výsledky celkovej účinnosti pre režim ZALTRAP/FOLFIRI v porovnaní s režimom placebo/FOLFIRI sú zhrnuté na Obrázku 1 a v Tabuľke 2.

Obrázok 1 – Celkové prežívanie (mesiace) – Kaplan-Meierove krivky podľa liečebných skupín – ITT populácia

1.0

 

0.

prežívania

0.

0.

 

Pravdepodobnosť

0.

0.

 

 

0.

 

0.

 

0.

 

0.

 

0.

Number

 

 

 

 

 

 

 

Placebo/FOLFIRI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ZALTRAP/FOLFIRI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo/FOLFIRI ZALTRAP/FOLFIRI

 

 

 

 

 

 

OS Kaplan-Meierove odhady

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI) (mesiace)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

25% kvartil

6,83 (6,24-7,59) 7,62 (6,60 až 8,48)

 

 

 

 

 

 

Medián

12,06 (11,07 – 13,08)

13,50 (12,52 až 14,95)

 

 

 

 

 

 

75% kvartil

21,03 (18,92 – 22,80)

25,59 (22,01 až 31,70)

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95 %CI)=0,817 (0,714 až 0,935); Log-rank p=0,0032

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

at Risk

 

 

 

 

 

Čas (mesiace)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Počet pacientov v riziku

 

 

 

 

 

Placebo

ZALTRAP

Pravdepodobnosť prežívania (%)

 

 

 

Placebo

 

79,1

50,3

30,9

18,7

12,0

ZALTRAP

 

81,9

56,1

38,5

28,0

22,3

Tabuľka 2 ­ Hlavné cieľové parametre účinnosti a – ITT populácia

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=614)

(N=612)

 

 

 

Celkové prežívanie (Overall Survival, OS)

 

 

Počet príhod úmrtí, n (%)

460 (74,9%)

403 (65,8%)

Medián doby celkového prežívanie (95% CI)

 

 

(mesiace)

12,06 (11,07 až 13,08)

13,50 (12,52 až 14,95)

Stratifikovaný pomer rizika (95% CI)

0,817 (0,714 až 0,935)

Stratifikovaná p-hodnota log-rank testu

 

0,0032

Prežívanie bez progresie (PFS)b

 

 

Počet príhod, n (%)

454 (73,9%)

393 (64,2%)

Medián doby PFS (95% CI) (mesiace)

4,67 (4,21 až 5,36)

6,90 (6,51 až 7,20)

Stratifikovaný pomer rizika (95% CI)

0,758 (0,661 až 0,869)

Stratifikovaná p-hodnota log-rank testu

0,00007

Celková miera odpovede (CR+PR) (95% CI) (%)c

11,1 (8,5 až 13,8)

19,8 (16,4 až 23,2)

Stratifikovaná p-hodnota podľa Cochran-

 

 

Mantel-Haenszelovho testu

0,0001

aStratifikácia výkonnostného stavu podľa kritérií ECOG (0 vs. 1 vs. 2) a predchádzajúcej liečby bevacizumabom (áno vs. nie).

bPFS (na základe hodnotenia nádoru výborom IRC): Prah významnosti nastavený na 0,0001

cCelková objektívna miera odpovede podľa IRC

Vykonali sa analýzy celkového prežívania (Overall survival, OS) a prežívania bez progresie (PFS) podľa stratifikačných faktorov. U pacientov liečených bevacizumabom bol hlásený numericky nižší liečebný efekt na OS pri liečbe režimom ZALTRAP/FOLFIRI v porovnaní s pacientmi bez predchádzajúcej expozície bevacizumabu, bez akéhokoľvek dôkazu heterogenity liečebného účinku (nesignifikantný test interakcie). Výsledky podľa predchádzajúcej expozície bevacizumabu sú zhrnuté v Tabuľke 3.

Tabuľka 3 - OS a PFS podľa predchádzajúcej expozície bevacizumabua – ITT populácia

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=614)

(N=612)

Celkové prežívanie

 

 

Pacienti s predchádzajúcou liečbou bevacizumabom

187 (30,5%)

186 (30,4%)

(n (%))

 

 

Medián OS (95% CI) (mesiace)

11,7 (9,96 až 13,77)

12.5 (10,78 až 15,47)

Pomer rizika (95% CI)

0,862 (0,676 až 1,100)

Pacienti bez predchádzajúcej liečby bevacizumabom

427 (69,5%)

426 (69,6%)

(n (%))

 

 

Medián OS (95% CI) (mesiace)

12,4 (11,17 až 13,54)

13.9 (12,72 až 15,64)

Pomer rizika (95% CI)

0,788 (0,671 až 0,925)

Doba prežívania bez progresie

 

 

Pacienti s predchádzajúcou liečbou bevacizumabom

187 (30,5%)

186 (30,4%)

(n (%))

 

 

Medián PFS (95% CI) (mesiace)

3,9 (3,02 až 4,30)

6.7 (5,75 až 8,21)

Pomer rizika (95% CI)

0,661 (0,512 až 0,852)

Pacienti bez predchádzajúcej liečby bevacizumabom

427 (69,5%)

426 (69,6%)

(n (%))

 

 

Medián PFS (95% CI) (mesiace)

5,4 (4,53 až 5,68)

6,9 (6,37 až 720)

Pomer rizika (95% CI)

0,797 (0,679 až 0,936)

a Zistené pomocou IVRS

 

 

Vykonali sa tiež analýzy OS a PFS podľa výkonnostného stavu podľa kritérií ECOG (ECOG performance status, ECOG PS). Pomer rizika (95% CI) celkového prežívania bol 0,77 (0,64 až 0,93) pre ECOG PS 0 a 0,87 (0,71 až 1,06) pre ECOG PS 1. Pomer rizika (95% CI) prežívania bez progresie bol 0,76 (0,63 až 0,91) pre ECOG PS 0 a 0,75 (0,61 až 0,92) pre ECOG PS 1.

Následné (post-hoc) analýzy, z ktorých boli vylúčení pacienti s progresiou počas alebo do 6 mesiacov podávania adjuvantnej terapie, vykonané u pacientov s predchádzajúcou liečbou bevacizumabom alebo bez nej, sú zhrnuté v Tabuľke 4.

Tabuľka 4 – Následné (post-hoc) analýzy vrátane adjuvantného podaniaa,b

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

 

(N=550)

(N=552)

Pacienti s predchádzajúcou liečbou bevacizumabom

179 (32,5%)

177 (32,1%)

s vylúčením iba adjuvantného podania (n (%))

 

 

 

Medián celkového prežívania (95% CI) (mesiace)

11,7

(9,66 až 13,27)

13,8 (11,01 až 15,87)

Pomer rizika (95% CI)

 

0,812 (0,634 až 1,042)

Medián PFS (95% CI) (mesiace)

3,9

(3,02 až 4,30)

6,7 (5,72 až 8,21)

Pomer rizika (95% CI)

 

0,645 (0,498 až 0,835)

Pacienti bez predchádzajúcej liečby bevacizumabom

371 (67,5%)

375 (67,9%)

s vylúčením iba adjuvantného podania (n (%))

 

 

 

Medián celkového prežívania (95% CI) (mesiace)

12,4 (11,17 až 13,54)

13,7 (12,71 až 16,03)

Pomer rizika (95% CI)

 

0,766 (0,645 až 0,908)

Medián PFS (95% CI) (mesiace)

5,3

(4,50 až 5,55)

6,9 (6,24 až 7,20)

Pomer rizika (95% CI)

 

0,777 (0,655 až 0,921)

aZistené pomocou IVRS

bCelkové prežívania u ITT populácie okrem pacientov, u ktorých došlo k progresii počas alebo do 6 mesiacov adjuvantnej terapie, preukázalo HR (95% CI) 0,78 (0,68 až 0,90) [medián OS (95% CI) v skupine placebo/FOLFIRI 11,9 mesiacov (10,88 až 13,01) a v skupine ZALTRAP/FOLFIRI 13,8 mesiacov (12,68 až 15,44)].

V ďalšej podskupinovej analýze celkového prežívania a prežívania bez progresie podľa veku (<65; ≥65), pohlavia, prítomnosti iba pečeňových metastáz, hypertenzie v anamnéze a počtu ovplyvnených orgánov bol preukázaný účinok v prospech režim ZALTRAP/FOLFIRI oproti režimu placebo/FOLFIRI.

V analýze celkového prežívania podľa podskupín bol v rámci celkovej populácie pozorovaný konzistentný prínos u pacientov vo veku <65 rokov a ≥65 rokov, liečených režimom

ZALTRAP/FOLFIRI.

V štúdii VELOUR boli vykonané prieskumné analýzy biomarkerov, vrátane analýz RAS mutačných stavov u 482 z 1226 pacientov (n = 240 aflibercept; 242 placebo). U pacientov s nádormi RAS divokého typu bol pomer rizika (hazard ratio, HR; 95 % CI) pre celkové prežívanie (overall survival, OS) 0,7 (0,5 – 1,0), s mediánom OS 16,0 mesiacov pre pacientov liečených afliberceptom a 11,7 mesiacov pre pacientov liečených placebom. Príslušné údaje u pacientov s RAS mutačným typom tumorov preukázali HR pre OS 0,9 (0,7 – 1,2), s mediánom OS 12,6 mesiacov pre aflibercept a 11,2 mesiacov pre placebo. Tieto údaje sú informatívne a štatistický interakčný test nebol významný (nedostatok dôkazov pre heterogenitu liečebného účinku medzi podskupinami RAS divoký typ a RAS mutačný).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so ZALTRAPOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre adenokarcinóm hrubého čreva a konečníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti opísané nižšie sú do značnej miery odvodené z populačnej farmakokinetickej analýzy údajov získaných od 1507 pacientov s rôznymi typmi pokročilých malignít.

Absorpcia

V predklinických modeloch nádorových ochorení biologicky aktívne dávky afliberceptu kolerovali s dávkami potrebnými pre navodenie cirkulujúcich koncentrácií voľného afliberceptu naviac

k afliberceptu viazanému na VEGF. Cirkulujúce koncentrácie afliberceptu viazaného na VEGF sa zvyšujú s dávkou afliberceptu, pokiaľ nedôjde k naviazaniu na väčšinu dostupného VEGF. Ďalšie zvyšovanie dávky afliberceptu viedlo k rastu koncentrácií cirkulujúceho voľného afliberceptu

v závislosti na veľkosti dávky, ale len k nevýraznému ďalšiemu zvyšovaniu koncentrácií afliberceptu viazaného na VEGF.

ZALTRAP sa podáva pacientom vnútrožilovo v dávke 4 mg/kg raz za dva týždne, a po túto dobu je množstvo voľného cirkulujúceho afliberceptu vyššie ako afliberceptu viazaného na VEGF.

Pri použití režimu s odporúčanou dávkou 4 mg/kg raz za dva týždne sa koncentrácia voľného afliberceptu dostala prakticky na rovnovážne hladiny do druhého cyklu liečby v podstate bez akumulácie (pomer akumulácie 1,2 v rovnovážnom stave v porovnaní s prvým podaním).

Distribúcia

Distribučný objem voľného afliberceptu v rovnovážnom stave je približne 8 litrov.

Biotransformácia

S afliberceptom neboli vykonané žiadne metabolické štúdie, pretože sa jedná o proteín. Predpokladá sa, že aflibercept je degradovaný na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.

Eliminácia

Voľný aflibercept je primárne odstraňovaný naviazaním na endogénny VEGF za vzniku stabilného inaktivovaného komplexu. Rovnako ako u iných veľkých proteínov sa predpokladá, že ako voľný, tak

i viazaný aflibercept bude metabolizovaný, pomalšie, ďalšími biologickými mechanizmami, ako je napríklad proteolytické štiepenie.

Pri dávkach vyšších ako 2 mg/kg bol klírens voľného aflibercpetu približne 1,0 l/deň s terminálnym polčasom 6 dní.

Proteíny s vysokou molekulárnou hmotnosťou nie sú odstraňované renálnou cestou, preto sa očakáva, že renálna eliminácia afliberceptu bude minimálna.

Linearita/nelinearita

V zhode s vysokoafinitnou väzbou lieku na cieľový receptor vykazuje voľný aflibercept rychlejší (nelineárny) klírens v dávkach nižších ako 2 mg/kg, pravdepodobne v dôsledku vysokoafinitnej väzby afliberceptu na endogenný VEGF. Lineárny klírens pozorovaný v dávkovom rozmedzí 2 až 9 mg/kg je pravdepodobne dôsledkom nesaturovateľných biologických mechanizmov eliminácie, ako je katabolizmus proteínov.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Vek nemal žiadny účinok na farmakokinetiku voľného afliberceptu.

Rasa

Populačná analýza nepreukázala žiadny vplyv rasovej príslušnosti.

Pohlavie

Pohlavie bolo najvýznamnejšou premennou pri objasnení interindividuálnej variability z hľadiska klírensu a objemu voľného afliberceptu, pretože klírens u mužov bol o 15,5 % a distribučný objem

o 20,6 % vyšší ako u žien. Kvôli dávkovaniu podľa telesnej hmotnosti nemajú tieto rozdiely vplyv na expozíciu a nie je nutné upravovať dávku v závislosti na pohlaví.

Hmotnosť

Telesná hmotnosť mala vplyv na klírens a distribučný objem voľného afliberceptu, ktorý vyplýval z 29 % nárastu expozície afliberceptu u pacientov s telesnou hmotnosťou ≥100 kg.

Poškodenie funkcie pečene

Dosiaľ sa nevykonali žiadne formálne štúdie so ZALTRAPOM u pacientov s poškodením funkcie pečene. V populačnej farmakokinetickej analýze údajov získaných od 1507 pacientov s rôznymi typmi pokročilých malignít, ktorí boli liečení ZALTRAPOM s chemoterapiou alebo bez nej, bolo ZALTRAPOM liečených 63 pacientov s miernym poškodením pečene (celkový bilirubín >1,0 x –

1,5 x ULN a akákoľvek hodnota AST) a 5 pacientov so stredne závažným poškodením pečene (celkový bilirubín >1,5 x – 3 x ULN a akákoľvek hodnota AST). U týchto pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením pečene nebol zistený žiadny vplyv na klírens afliberceptu. Pre pacientov so závažným poškodením pečene (celkový bilirubín >3 x ULN a akákoľvek hodnota AST) nie sú

k dispozícii žiadne údaje.

Poškodenie funkcie obličiek

Dosiaľ sa nevykonali žiadne formálne štúdie so ZALTRAPOM u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Vykonala sa populačná farmakokinetická analýza údajov získaných od 1507 pacientov s rôznymi typmi pokročilých malignít, ktoré boli liečené ZALTRAPOM

s chemoterapiou alebo bez nej. Táto populácia zahŕňala: 549 pacientov s miernym poškodením obličiek (CLCR v rozmedzí 50-80 ml/min), 96 pacientov so stredne závažným poškodením obličiek (CLCR v rozmed30-50 ml/min) a 5 pacientov so závažným poškodením obličiek

(CLCR <30 ml/min). Táto populačná farmakokinetická analýza neodhalila žiadne klinicky významné rozdiely v klírense alebo systémovej expozícii (AUC) voľného afliberceptu u pacientov so stredne závažným a miernym poškodením obličiek pri dávke 4 mg/kg ZALTRAPU v porovnaní s celkovou sledovanou populáciou. U pacientov so závažným poškodením obličiek nemožno určiť žiadne závery vzhľadom k veľmi obmedzenému množstvu dostupných údajov. U niekoľkých málo pacientov

so závažným poškodením obličiek bola expozícia lieku obdobná ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikológia a farmakológia u zvierat

Vnútrožilové podanie afliberceptu makakovi javskému raz týždenne alebo raz za dva týždne po dobu až 6 mesiacov viedlo ku kostným zmenám (účinky na rastovú doštičku a axiálny a apendikulárny skelet), zmenám nosnej dutiny, obličiek, vaječníkov a nadobličiek. Väčšina nálezov týkajúcich sa afliberceptu bola získaná pri najnižšej testovacej dávke zodpovedajúcej plazmatickej expozícii podobnej expozícii pacientov pri terapeutických dávkach. Väčšina účinkov vyvolaných afliberceptom bola reverzibilná po 5 mesiacoch bez liekov s výnimkou nálezu na skelete a v nosnej dutine. Väčšina nálezov sa považovala za súvisiacu s farmakologickou aktivitou afliberceptu.

Podanie afliberceptu viedlo k predĺženému hojeniu rán u králikov. V modeloch kožnej excízie

a incízie v rozsahu celej hrúbky kože viedlo podanie afliberceptu k redukcii fibrotickej odpovede, neovaskularizácii, epidermálnej hyperplázii/reepitelizácii a pevnosti v ťahu. Aflibercept zvýšil krvný tlak u normotenzných hlodavcov.

Karcinogenéza a mutagenéza

Štúdie hodnotiace karcinogenitu alebo mutagenitu afliberceptu zatiaľ neboli vykonané.

Porucha fertility

Špecifické štúdie na zvieratách hodnotiace vplyv na fertilitu zatiaľ neboli vykonané.

Výsledky zo štúdií hodnotiacich toxicitu po opakovaných dávkach však naznačujú, že aflibercept má potenciál vyvolávať poruchy reprodukčných funkcií a fertility. U sexuálne dospelých samíc makaka javského bola preukázaná inhibícia ovariálnej funkcie a vývoja folikúl. U zvierat tiež zmizol normálny menštruačný cyklus. U sexuálne dospelých samcov makaka javského sa pozorovalo zníženie motility spermií a zvýšenie výskytu morfologických abnormalít spermií. V súvislosti s týmito účinkami neboli stanovené žiadne expozičné limity. Uvedené účinky boli úplne reverzibilné do 8-18 týždňov

po poslednej injekcii.

Reprodukčná a vývojová toxikológia

Aflibercept sa preukázal ako embryotoxický a teratogénny pri vnútrožilovom podaní kotným samiciam králika raz za tri dni v priebehu periódy organogenézy (6. až 18. deň gestácie) v dávkach približne 1x až 15x vyšších ako dávka používaná u ľudí 4 mg/kg raz za dva týždne. Zaznamenané účinky zahŕňali zníženie telesnej hmotnosti kotnej samičky, zvýšenie počtu fetálnych resorpcií

a zvýšenie výskytu externých, viscerálnych a skeletálnych malformácií plodu.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Sacharóza

Chlorid sodný

Trinátriumcitrát

Monohydrát kyseliny citrónovej

Polysorbát 20

Heptahydrát dibázického fosforečnanu sodného

Monohydrát monobázického fosforečnanu sodného

Hydroxid sodný a/alebo kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

Voda na injekciu

6.2Inkompatibility

Štúdie inkompatibility nie sú k dispozícii, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi alebo rozpúšťadlami okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka 3 roky

Po nariedení v infúznom vaku

Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná po dobu 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C a po dobu 8 hodín pri teplote 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa musí infúzny roztok použiť okamžite.

Ak sa nepoužije okamžite, sú čas a podmienky uchovávania pred použitím v zodpovednosti používateľa a za normálnych okolností nemajú byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ zriedenie neprebehne za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 C – 8 C).

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po nariedení tohto lieku, pozri časť 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balenia

4 ml koncentrátu v jendodávkovej 5 ml injekčnej liekovke z číreho borosilikátového skla (typ I) uzatvorené zátkou s obrubou a odtrhovacím (flip-off) viečkom s vnútornou potiahnutou tesniacou podložkou. Veľkosť balenia 1 injekčná liekovka alebo 3 injekčné liekovky.

8 ml koncentrátu v jendodávkovej 10 ml injekčnej liekovke z číreho borosilikátového skla (typ I) uzatvorené zátkou s obrubou a odtrhovacím (flip-off) viečkom s vnútornou potiahnutou tesniacou podložkou. Veľkosť balenia 1 injekčná liekovka.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

ZALTRAP je sterilný a nepyrogénny koncentrát bez obsahu konzervačných látok, preto musí infúzny roztok pripraviť zdravotnícky pracovník za použitia aseptických techník a postupov pre bezpečné zaobchádzanie.

Pri zaobchádzaní so ZALTRAPOM je potrebné postupovať s opatrnosťou a zvážiť použitie oddelených priestorov, osobných ochranných prostriedkov (napr. rukavice) a postupov pre prípravu.

Príprava infúzneho roztoku

ZALTRAP pred použitím vizuálne skontrolujte. Roztok koncentrátu musí byť číry a bez častíc.

Odoberte potrebný objem koncentrátu ZALTRAPU z injekčnej liekovky podľa požadovanej dávky pre pacienta. Pre prípravu injekčného roztoku môže byť potrebná viac ako 1 liekovka infúzneho roztoku.

Narieďte odobrané množstvo na požadovaný objem pre podanie pomocou 9 mg/ml roztoku chloridu sodného (0,9 %) alebo 5% roztoku glukózy pre infúziu. Koncentrácia konečného infúzneho roztoku ZALTRAP musí byť udržaná v rozmedzí 0,6 mg/ml – 8 mg/ml afliberceptu.

Musia sa použiť infúzne vaky vyrobené z PVC s obsahom DEHP alebo polyolefínu.

Nariedený roztok ZALTRAPU sa musí pred podaním vizuálne skontrolovať na výskyt častíc a zmenu zafarbenia. V prípade zmeny zafarbenia alebo výskytu častíc sa musí rekonštituovaný roztok zlikvidovať.

ZALTRAP sa dodáva v injekčnej liekovke na jedno použitie. Po prvom prerazení uzáveru už uzáver znovu neprepichujte. Nepoužitý koncentrát sa musí zlikvidovať.

Podávanie infúzneho roztoku

Nariedené roztoky ZALTRAPU sa musia podávať pomocou infúznych setov obsahujúcich 0,2 mikrónový polyétersulfónový filter.

Infúzne sety musia byť vyrobené z jedného z nasledujúcich materiálov:

polyvinylchlorid (PVC) obsahujúci bis(2-etylhexyl)ftalát (DEHP)

PVC bez DEHP obsahujúci trioktyl-trimelitát (TOTM)

polypropylén

PVC s polyetylénovým poťahom

polyuretán

Filtre vyrobené z polyvinylidénfluoridu (PVDF) alebo nylonu sa nesmú použiť.

Likvidácia

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie

75008 Paris

Francúzsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/12/814/001

EU/1/12/814/002

EU/1/12/814/003

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 01. február 2013

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis