Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zyprexa (olanzapine) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - N05AH03

Updated on site: 11-Oct-2017

Názov liekuZyprexa
Kód ATC klasifikácieN05AH03
Látkaolanzapine
VýrobcaEli Lilly Nederland B.V.

1.NÁZOV LIEKU

ZYPREXA 2,5 mg obalené tablety

ZYPREXA 5 mg obalené tablety

ZYPREXA 7,5 mg obalené tablety

ZYPREXA 10 mg obalené tablety

ZYPREXA 15 mg obalené tablety

ZYPREXA 20 mg obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

ZYPREXA 2,5 mg obalené tablety

Každá obalená tableta obsahuje 2,5 mg olanzapínu.

Pomocná látka so známym účinkom: Každá obalená tableta obsahuje 102 mg monohydrátu laktózy.

ZYPREXA 5 mg obalené tablety

Každá obalená tableta obsahuje 5 mg olanzapínu.

Pomocná látka so známym účinkom: Každá obalená tableta obsahuje 156 mg monohydrátu laktózy.

ZYPREXA 7,5 mg obalené tablety

Každá obalená tableta obsahuje 7,5 mg olanzapínu.

Pomocná látka so známym účinkom: Každá obalená tableta obsahuje 234 mg monohydrátu laktózy.

ZYPREXA 10 mg obalené tablety

Každá obalená tableta obsahuje 10 mg olanzapínu.

Pomocná látka so známym účinkom: Každá obalená tableta obsahuje 312 mg monohydrátu laktózy.

ZYPREXA 15 mg obalené tablety

Každá obalená tableta obsahuje 15 mg olanzapínu.

Pomocná látka so známym účinkom: Každá obalená tableta obsahuje 178 mg monohydrátu laktózy.

ZYPREXA 20 mg obalené tablety

Každá obalená tableta obsahuje 20 mg olanzapínu.

Pomocná látka so známym účinkom: Každá obalená tableta obsahuje 238 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Obalená tableta

ZYPREXA 2,5 mg obalené tablety

Okrúhle, biele obalené tablety s vytlačeným nápisom “LILLY“ a číselným kódom “4112”.

ZYPREXA 5 mg obalené tablety

Okrúhle, biele obalené tablety s vytlačeným nápisom “LILLY“ a číselným kódom “4115”.

ZYPREXA 7,5 mg obalené tablety

Okrúhle, biele obalené tablety s vytlačeným nápisom “LILLY“ a číselným kódom “4116”.

ZYPREXA 10 mg obalené tablety

Okrúhle, biele obalené tablety s vytlačeným nápisom “LILLY“ a číselným kódom “4117”.

ZYPREXA 15 mg obalené tablety

Oválne, modré obalené tablety s vyrazeným nápisom “LILLY“ a číselným kódom “4415”.

ZYPREXA 20 mg obalené tablety

Oválne, ružové obalené tablety s vyrazeným nápisom “LILLY“ a číselným kódom “4420”.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Dospelí

Olanzapín je indikovaný na liečbu schizofrénie.

Olanzapín je účinný pri udržaní klinického zlepšenia počas pokračujúcej terapie u pacientov, ktorí na začiatku liečby odpovedali zlepšením.

Olanzapín je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód.

Olanzapín je indikovaný na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou, u ktorých liečba manickej epizódy olanzapínom bola účinná (pozri časť 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí

Schizofrénia: Odporúčaná počiatočná dávka olanzapínu je 10 mg/deň.

Manická epizóda: Počiatočná dávka je 15 mg v jednej dávke denne v monoterapii alebo 10 mg denne pri kombinovanej terapii (pozri časť 5.1).

Prevencia rekurencie bipolárnej poruchy: Odporúčaná počiatočná dávka je 10 mg/deň. U pacientov, ktorí boli v manickej epizóde liečení olanzapínom, pokračujte pre prevenciu rekurencie v terapii rovnakou dávkou. Pokiaľ sa objaví nová manická, zmiešaná alebo depresívna epizóda, liečba olanzapínom má pokračovať (s optimalizáciou dávky podľa potreby) s prídavnou terapiou príznakov poruchy nálady podľa klinickej indikácie.

V priebehu liečby schizofrénie, manických epizód a prevencie rekurencie bipolárnej poruchy môže byť denné dávkovanie následne prispôsobované na základe individuálneho klinického stavu

v rozmedzí 5-20 mg/deň. Zvýšenie na vyššiu ako odporúčanú počiatočnú dávku sa odporúča len po patričnom opätovnom klinickom zhodnotení a nemalo by sa spravidla objaviť v intervaloch kratších ako 24 hodín. Olanzapín sa môže podávať bez ohľadu na jedlo, pretože absorpcia nie je ovplyvňovaná potravou. Pri vysadzovaní olanzapínu sa má zvážiť postupné znižovanie dávky.

Osobitné skupiny

Starší

Podanie nižšej počiatočnej dávky (5 mg/deň) nie je zvyčajne indikované, avšak má sa zvážiť u pacientov vo veku 65 rokov a viac, ak to ich klinický stav vyžaduje (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie obličiek a/alebo pečene

U týchto pacientov je vhodné zvážiť nižšiu počiatočnú dávku (5 mg). V prípade mierneho poškodenia pečene (cirhóza, Child-Pughova trieda A alebo B) má byť počiatočná dávka 5 mg a zvyšovať sa má len s opatrnosťou.

Fajčiari

Nefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku

a dávkovacie rozpätie. Metabolizmus olanzapínu sa môže fajčením indukovať. Odporúča sa ho klinicky sledovať a ak je to potrebné, zvážiť zvýšenie dávky olanzapínu. (pozri časť 4.5)

Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý môže spomaľovať metabolizmus (ženské pohlavie, vyšší vek, nefajčenie) sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky. Zvyšovanie dávky u týchto osôb, ak je indikované, musí byť opatrné.

(Pozri časti 4.5 a 5.2)

Pediatrická populácia

Olanzapín sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti. Vyšší stupeň prírastku na hmotnosti, zmien lipidov a prolaktínu boli hlásené v krátkodobých štúdiách u dospievajúcich pacientov v porovnaní so štúdiami s dospelými pacientmi (pozri časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Pacienti so známym rizikom glaukómu s úzkym uhlom.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Počas antipsychotickej liečby môže trvať niekoľko dní až týždňov, kým dôjde k zlepšeniu klinického stavu pacienta V tomto období musia byť pacienti podrobení starostlivej kontrole.

Psychóza súvisiaca s demenciou a/alebo poruchy správania

Olanzapín sa neodporúča používať u pacientov s psychózou a/alebo s poruchami správania súvisiacimi s demenciou z dôvodu zvýšenej mortality a rizika cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných klinických štúdiách (trvanie 6-12 týždňov) u starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami správania bola u pacientov liečených olanzapínom 2-násobná incidencia úmrtia v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo (3,5% vs. 1,5%). Vyššia incidencia úmrtia nesúvisela s dávkou olanzapínu (priemerná denná dávka 4,4 mg) alebo s dĺžkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môžu podieľať na zvýšenej mortalite u tejto skupiny pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia, malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenia (napr. pneumónia s alebo bez aspirácie) alebo súčasné užívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených olanzapínom v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo bola však od týchto rizikových faktorov nezávislá.

V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce príhody (CVAE napr. mozgová porážka, tranzitórny ischemický atak), vrátane úmrtí. U pacientov liečených olanzapínom bol v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3% vs. 0,4%).

U všetkých pacientov liečených olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla cerebrovaskulárna príhoda, boli už predtým prítomné rizikové faktory. Vek > 75 rokov

a vaskulárna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.

Parkinsonova choroba

Neodporúča sa použitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických štúdiách boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri

časť 4.8), pričom olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najnižšiu účinnú dávku antiparkinsonika

(dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa uváženia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.

Neuroleptický malígny syndróm (NMS)

NMS je potenciálne život ohrozujúci stav, ktorý sa objavil v súvislosti s podávaním antipsychotík.

Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej instability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová dysrytmia). Ďalšími príznakmi môžu byť zvýšená hladina kreatínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú znaky a príznaky, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.

Hyperglykémia a diabetes

Menej často bola hlásená hyperglykémia a/alebo exacerbácia preexistujúceho diabetu, príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom. Odporúča sa príslušné klinické monitorovanie s využitím zavedených smerníc pre antipsychotickú liečbu, napr. meranie hladiny krvnej glukózy na začiatku, po 12 týždňoch liečby olanzapínom a následne v ročných intervaloch. U pacientov liečených akýmkoľvek antipsychotikom vrátane ZYPREXY by mali byť sledované príznaky a symptómy hyperglykémie

(akými sú napríklad polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a pacienti s diabetom a pacienti

s rizikovými faktormi pre vývoj diabetu by mali byť pravidelne sledovaní kvôli možnému zhoršovaniu sa glukózovej regulácie. Hmotnosť sa má sledovať pravidelne, napr. na začiatku, po 4, 8 a 12 týždňoch liečby olanzapínom a následne každého štvrť roka.

Zmeny lipidov

Nežiaduce zmeny lipidov sa pozorovali u pacientov liečených olanzapínom v placebom kontrolovaných klinických štúdiách (pozri časť 4.8). Zmeny lipidov sa majú liečiť tak, ako je to klinicky vhodné, najmä u pacientov s dyslipidémiou a u pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj porúch lipidového spektra. U pacientov liečených akýmkoľvek antipsychotikom vrátane ZYPREXY by mali byť pravidelne sledované lipidy s využitím zavedených smerníc pre antipsychotickú liečbu, napr. na začiatku, po 12 týždňoch liečby olanzapínom a následne každých 5 rokov.

Anticholinergický účinok

Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergický účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďže sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbežnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.

Funkcia pečene

Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových aminotransferáz ALT (alanín transferáza) a AST (aspartát transferáza). Zvýšená opatrnosť a následné sledovanie sú potrebné u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi.

Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene), musí sa liečba olanzapínom ukončiť.

Neutropénia

Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženým počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek dôvodu, u pacientov užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú neutropéniu, u pacientov

s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene spôsobeným súbežným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou a u pacientov

s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbežnom užívaní olanzapínu a valproátu (pozri časť 4.8).

Ukončenie liečby

Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli zriedkavo (≥ 0,01 % a < 0,1 %) hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.

QT interval

V klinických štúdiách bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺženie QTc intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥ 500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF<500 msec) menej časté (0,1% až 1%), bez signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. Je však potrebná opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom predlžujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným syndrómom predĺženého QT, s kongestívnou srdcovou nedostatočnosťou, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.

Tromboembólia

Časová súvislosť liečby olanzapínom a venóznej tromboembólie (VTE) bola hlásená menej často (≥ 0,1 % a < 1 %). Príčinná súvislosť medzi výskytom venóznej tromboembólie a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďže sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory venóznej tromboembólie, je nutné brať do úvahy všetky možné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.

Celkový účinok na CNS

Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbežnom užívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretože pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môže olanzapín antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.

Záchvaty

Olanzapín sa má používať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú vystavení faktorom, ktoré môžu znižovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli záchvaty hlásené menej často. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.

Tardívna dyskinéza

V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom užívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môžu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.

Posturálna hypotenzia

V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia. U pacientov starších ako 65 rokov sa odporúča pravidelne merať krvný tlak.

Náhla srdcová smrť

V postmarketingovom sledovaní olanzapínu boli nahlásené prípady náhlej srdcovej smrti u pacientov liečených olanzapínom. V retrospektívnej observačnej kohortnej štúdii bolo riziko predpokladanej náhlej srdcovej smrti u pacientov liečených olanzapínom približne dvojnásobné oproti pacientom, ktorí neužívali antipsychotiká. V danej štúdii bolo riziko pri použití olanzapínu porovnateľné s rizikom použitia atypických antipsychotík spojených do jednej analýzy.

Pediatrická populácia

Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a dospievajúcich. Štúdie s pacientami vo veku 13-17 rokov preukázali rozličné nežiaduce reakcie, vrátane zvýšenia telesnej hmotnosti, zmien metabolických parametrov a zvýšenia hladín prolaktínu (pozri časti 4.8 a 5.1).

Laktóza

Tablety ZYPREXA obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, Lappovej deficiencie laktázy alebo malabsorpcie glukózo-galaktózy nemajú užívať tento liek.

4.5Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Možné interakcie ovplyvňujúce olanzapín

Vzhľadom na fakt, že olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré špecificky indukujú alebo inhibujú tento izoenzým, môžu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.

Indukcia CYP1A2

Fajčenie a karbamazepín môžu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môže následne viesť ku zníženiu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a v nevyhnutných prípadoch je možné zvážiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri časť

4.2).

Inhibícia CYP1A2

Preukázalo sa, že fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54% u žien nefajčiarok a 77% u mužov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie

(AUC) olanzapínu bolo 52% u žien nefajčiarok a 108% u mužov fajčiarov. U pacientov užívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri zahájení liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zvážiť zníženie dávok olanzapínu.

Zníženie biologickej dostupnosti

Aktívne uhlie znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50 až 60%, preto sa má užívať minimálne 2 hodiny pred, resp. po podaní olanzapínu.

Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.

Možné ovplyvnenie účinku iných liekov olanzapínom

Olanzapín môže antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.

Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Neočakávajú sa preto žiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevažne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).

Olanzapín nevykazoval žiadnu interakciu so súbežne podávaným lítiom alebo biperidenom.

Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, že by pri zahájení prídavnej medikácie olanzapínom bola požadovaná úprava dávkovania valproátu.

Všeobecná CNS aktivita

Opatrnosť je potrebná u pacientov konzumujúcich alkohol alebo užívajúcich lieky, ktoré môžu spôsobiť depresiu centrálneho nervového systému.

Súbežné užívanie olanzapínu s antiparkinsonikami u pacientov s Parkinsonovou chorobou a demenciou sa neodporúča (pozri časť 4.4).

QTc interval

Opatrnosť je potrebná, ak sa olanzapín podáva súbežne s liekmi, ktoré predlžujú QTc interval (pozri časť 4.4).

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

U gravidných žien sa nevykonali žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovania svojich lekárov vtedy, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.

Novorodenci, ktorí boli vystavení pôsobeniu antipsychotík (vrátane olanzapínu) počas tretieho trimestra gravidity matky sú vystavení riziku vedľajších reakcií vrátane extrapyramidálnych príznakov a/alebo príznakov z vysadenia, ktoré môžu byť premenlivé čo sa týka závažnosti a dĺžky trvania od pôrodu. Boli hlásené prípady agitácie, hypertónie, hypotónie, trasu, ospalosti, dýchacích ťažkostí alebo porúch dojčenia. Novorodenci majú byť preto dôsledne sledovaní.

Laktácia

V štúdii sa u zdravých dojčiacich žien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnovážnom stave bola odhadnutá na 1,8% z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg). Pacientky je potrebné poučiť o tom, že počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.

Fertilita

Účinky na fertilitu nie sú známe (pozri časť 5.3 s predklinickými infomáciami)

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nakoľko olanzapín môže spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Dospelí

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (pozorované u ≥ 1% pacientov) spojené s užívaním olanzapínu v klinických štúdiách boli ospalosť, nárast telesnej hmotnosti, eozinofília, zvýšenie hladiny prolaktínu, cholesterolu, glukózy a triglyceridov (pozri časť 4.4), glukozúria, zvýšená chuť do jedla, závrat, akatízia, parkinsonizmus, leukopénia a neutropénia (pozri časť 4.4), dyskinéza, ortostatická hypotenzia, anticholinergné účinky, prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových aminotransferáz (pozri časť 4.4), vyrážka, asténia, únava, horúčka, artralgia, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy, vysoká hladina gama glutamyltransferázy, vysoká hladina kyseliny močovej, vysoká hladina kreatín- fosfokinázy a edém.

Tabuľka nežiaducich reakcií

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie a laboratórne vyšetrenia získané zo spontánnych hlásení a z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané

v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (1/10), časté

(≥ 1/100 až < 1/10 ), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Neznáme

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

 

Eozinofília

 

Trombocytopénia11

 

 

Leukopénia10

 

 

 

 

Neutropénia10

 

 

 

Poruchy imunitného systému

 

 

 

 

 

Hypersenzitivita11

 

 

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Neznáme

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

 

Zvýšenie telesnej

Zvýšené hladiny

Vznik alebo

Hypotermia12

 

hmotnosti1

cholesterolu2,3

exacerbácia diabetu

 

 

 

Zvýšené hladiny

príležitostne spojená

 

 

 

glukózy 4

s ketoacidózou alebo

 

 

 

Zvýšené hladiny

kómou, vrátane

 

 

 

triglyceridov2,5

niekoľkých fatálnych

 

 

 

Glukozúria

prípadov (pozri časť

 

 

 

Zvýšená chuť do

4.4) 11

 

 

 

jedla

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy nervového systému

 

 

 

Ospalosť

Závrat

Záchvaty, pričom

Neuroleptický

 

 

Akatízia6

väčšinou bol hlásený

malígny syndróm

 

 

Parkinsonizmus6

ich výskyt v

(pozri časť 4.4) 12

 

 

Dyskinéza6

anamnéze alebo

Symptómy z

 

 

 

rizikové faktory pre

vysadenia7, 12

 

 

 

ich vznik11

 

 

 

 

Dystónia (vrátane

 

 

 

 

kruhových pohybov

 

 

 

 

očných gúľ) 11

 

 

 

 

Tardívna dyskinéza11

 

 

 

 

Amnézia9

 

 

 

 

Dyzartria

 

 

 

 

Syndróm

 

 

 

 

nepokojných nôh

 

 

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

 

 

 

 

Bradykardia

Ventrikulárna

 

 

 

Predĺženie QTc (pozri

tachykardia/

 

 

 

časť 4.4)

fibrilácia, náhle

 

 

 

 

úmrtie (pozri časť

 

 

 

 

4.4)11

 

Cievne poruchy

 

 

 

 

Ortostatická

 

Tromboembólia

 

 

hypotenzia10

 

(vrátane pľúcnej

 

 

 

 

embólie a hlbokej

 

 

 

 

žilovej trombózy)

 

 

 

 

(pozri časť 4.4)

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

 

Epistaxa9

 

 

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Neznáme

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

 

Mierne, prechodné

Abdominálna

Pankreatitída11

 

 

anticholinergné

distenzia9

 

 

 

účinky vrátane

 

 

 

 

zápchy a sucha v

 

 

 

 

ústach

 

 

 

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

 

 

 

Prechodné,

 

Hepatitída (vrátane

 

 

asymptomatické

 

hepatocelulárneho,

 

 

zvýšenie pečeňových

 

cholestatického

 

 

aminotransferáz

 

alebo zmiešaného

 

 

(ALT, AST), hlavne

 

poškodenia)11

 

 

na začiatku liečby

 

 

 

 

(pozri časť 4.4)

 

 

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

Vyrážka

Fotosenzitívna

 

 

 

 

reakcia

 

 

 

 

Alopécia

 

 

 

 

 

 

liekom vyvolané

 

 

 

 

vyrážky

 

 

 

 

s eozínofíliou a

 

 

 

 

systémovými

 

 

 

 

príznakmi

 

 

 

 

(DRESS)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

 

 

 

Artralgia9

 

Rabdomyolýza11

 

Poruchy obličiek a močovej sústavy

 

 

 

 

 

Inkontinencia moču,

 

 

 

 

retencia moču

 

 

 

 

Oneskorené

 

 

 

 

močenie11

 

 

Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období

 

 

 

 

 

 

Novorodenecký

 

 

 

 

syndróm z

 

 

 

 

vysadenia

 

 

 

 

(pozri časť 4.6)

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

 

 

 

Erektilná dysfunkcia

Amenorea

Priapizmus12

 

 

u mužov

Zväčšenie prsníkov

 

 

 

Znížené libido

Galaktorea u žien

 

 

 

u mužov a žien

Gynekomastia /

 

 

 

 

zväčšenie prsníkov u

 

 

 

 

mužov

 

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

 

 

Asténia

 

 

 

 

Únava

 

 

 

 

Edém

 

 

 

 

Horúčka10

 

 

 

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

 

 

Zvýšené hladiny

Zvýšená hladina

Zvýšený celkový

 

 

prolaktínu8

alkalickej fosfatázy10

bilirubín

 

 

 

Vysoká hladina

 

 

 

 

kreatín-fosfokinázy11

 

 

 

 

Vysoká hladina gama

 

 

 

 

glutamyltransferázy10

 

 

 

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Neznáme

 

Vysoká hladina

 

 

 

 

kyseliny močovej10

 

 

 

1Klinicky signifikantný nárast telesnej hmotnosti sa pozoroval vo všetkých kategóriách východiskovej hodnoty indexu telesnej hmotnosti (Body Mass Index - BMI). Po krátkodobej liečbe (medián trvania

47dní) bol nárast telesnej hmotnosti ≥ 7 % pôvodnej telesnej hmotnosti veľmi častý (22,2 %), ≥ 15 %

častý (4,2 %) a ≥ 25 % menej častý (0,8 %). Zvýšenie telesnej hmotnosti o ≥ 7 %, ≥ 15 % a ≥ 25 % pôvodnej telesnej hmotnosti bolo veľmi časté (64,4 %, 31,7 % a 12,3 %) u pacientov s dlhodobou expozíciou (minimálne 48 týždňov).

2Priemerné zvýšenia lipidových hodnôt nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy) boli vyššie u pacientov bez predtým dokázanej lipidovej dysregulácie.

3Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 5,17 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 6,2 mmol/l). Zmeny celkového cholesterolu nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 6,2 mmol/l) boli veľmi časté.

4Pozorované pri normálnych východiskových hladinách nalačno (< 5,56 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 7 mmol/l). Zmeny glukózy nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 7 mmol/l) boli veľmi časté.

5Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 1,69 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 2,26 mmol/l). Zmeny triglyceridov nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 2,26 mmol/l) boli veľmi časté.

6V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom početne vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov užívajúcich olanzapín bola, v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je možné v súčasnosti dôjsť k záveru, či olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.

7Akútne symptómy, ako sú potenie, nespavosť, tremor, úzkosť, nauzea a vracanie, boli hlásené po náhlom skončení liečby olanzapínom.

8V klinických štúdiách trvajúcich do 12 týždňov prekročili koncentrácie plazmatického prolaktínu hornú hranicu normálneho rozmedzia u približne 30 % pacientov liečených olanzapínom s normálnou počiatočnou hladinou prolaktínu. U väčšiny týchto pacientov boli zvýšenia väčšinou mierne a ostali pod dvojnásobkom hornej hranice normálneho rozmedzia.

9Nežiaduca príhoda, pozorovaná v klinických skúšaniach v Integrovanej olanzapínovej databáze.

10Vyhodnotené na základe nameraných hodnôt z klinických skúšaní v Integrovanej olanzapínovej databáze.

11Nežiaduca príhoda pozorovaná zo spontánnych post-marketingových hlásení, s frekvenciou určenou pomocou Integrovanej olanzapínovej databázy.

12Nežiaduca príhoda pozorovaná zo spontánnych post-marketingových hlásení , s frekvenciou odhadnutou pri hornom limite 95 % intervalu spoľahlivosti pomocou Integrovanej olanzapínovej databázy.

Dlhodobá expozícia (aspoň 48 týždňov)

Pomer pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce, klinicky signifikantné zmeny týkajúce sa hmotnostného prírastku, glukózy, celkového/LDL/HDL cholesterolu alebo triglyceridov sa časom

zvýšil. U dospelých pacientov, ktorí absolvovali 9-12 mesačnú terapiu, sa rýchlosť zvýšenia priemernej hladiny krvnej glukózy spomalila približne po 6 mesiacoch.

Ďalšie informácie o zvláštnych populáciách

V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní

s placebom vyššia incidencia úmrtí a cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4). Veľmi časté nežiaduce reakcie pri užívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.

V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.

V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1%; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbežné podanie olanzapínu s lítiom alebo valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (10%) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči. Počas liečby olanzapínom

v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týždňov) k nárastu telesnej

hmotnosti o ≥7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 17,4% pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola

spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9% pacientov.

Pediatrická populácia

Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a dospievajúcich pacientov do 18 rokov. Hoci sa neuskutočnili žiadne klinické štúdie porovnávajúce dospievajúcich pacientov s dospelými, údaje získané zo štúdií s dospievajúcimi pacientmi boli porovnané s údajmi získanými zo štúdií s dospelými pacientami.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené s vyššou frekvenciou

u dospievajúcich pacientov (vo veku 13 – 17 rokov) ako u dospelých pacientov alebo nežiaduce reakcie, ktoré boli zistené len počas krátkodobých klinických štúdií u dospievajúcich pacientov. Zdá sa, že klinicky významný prírastok na hmotnosti (≥ 7%) sa vyskytuje častejšie

u dospievajúcich v porovnaní s dospelými pri porovnateľných expozíciách. Výška hmotnostného prírastku a pomer adolescentných pacientov, u ktorých bol klinicky signifikantný hmotnostný prírastok, bol vyšší pri dlhodobej expozícii (aspoň 24 týždňov) ako pri krátkodobej expozícii.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10).

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté: Hmotnostný prírastok13, zvýšená hladina triglyceridov14, zvýšená chuť do jedla. Časté: Zvýšená hladina cholesterolu15

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: Útlm (vrátane: hypersomnie, letargie, somnolencie).

Gastrointestinálne poruchy

Časté: Suchosť v ústach.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Veľmi časté: Zvýšenie pečeňových aminotransferáz (ALT/AST; pozri časť 4.4).

Vyšetrenia

Veľmi časté: Zníženie celkového bilirubínu, zvýšenie GMT, zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu16.

13 Po krátkodobej liečbe (medián trvania 22 dní) sa nárast hmotnosti o ≥ 7% v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou (kg) vyskytoval veľmi často (40,6%), o ≥ 15% v porovnaní s počiatočnou

telesnou hmotnosťou často (7,1%) a ≥ 25% často (2,5%). Pri dlhodobej expozícii (aspoň 24 týždňov) 89,4% pribralo ≥ 7%, 55,3% pribralo ≥ 15% a 29,1% pribralo ≥ 25% pôvodnej telesnej hmotnosti.

14Pozorované pri normálnych počiatočných hladinách nalačno (< 1,016 mmol/l), ktoré sa zvýšili na ≥ 1,467 mmol/l a zmeny triglyceridov nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) na ≥ 1,467 mmol/l.

15Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z normálnej počiatočnej hodnoty (< 4,39 mmol/l) na ≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali často. Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) na ≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali veľmi často.

16Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu bolo hlásené u 47,4% dospievajúcich pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9Predávkovanie

Príznaky a symptómy

Medzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt > 10%) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a nižší stupeň vedomia od útlmu až po kómu.

K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, možný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová

arytmia (< 2% prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli už po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané prežitie po akútnom predávkovaní dávkou približne 2 g perorálneho olanzapínu.

Liečba

Pre olanzapín neexistuje žiadne špecifické antidotum. Neodporúča sa vyvolávanie vracania. Môžu byť indikované štandardné postupy používané pri liečbe predávkovania (tj. výplach žalúdka, podanie aktívneho uhlia). Ukázalo sa, že súbežné podanie aktívneho uhlia znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50-60%.

Podľa klinického stavu je potrebné zahájiť symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie, cirkulačného šoku a podpory respiračných funkcií. Nepoužívajte adrenalín,

dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na β-receptoroch, keďže beta stimulácia môže viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike možných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť až do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptiká, diazepíny, oxazepíny, tiazepíny a oxepíny, ATC kód: N05A H03.

Farmakodynamické účinky

Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.

V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; < 100 nM) -

k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergickým muskarínovým M1-M5; α1-adrenergickým; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na

zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholinergické receptory, čo je v súlade s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu

k sérotonínovým 5HT2 receptorom než k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, že olanzapín selektívne znižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergických neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín znižoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.

V štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou (10 mg) a sledovaním pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u zdravých dobrovoľníkov obsadzoval olanzapín viac 5HT2A receptory ako dopamínové D2 receptory. Navyše, v zobrazovacej štúdii SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) bola miera obsadzovania D2 receptorov u schizofrenických pacientov odpovedajúcich na olanzapín nižšia ako u pacientov odpovedajúcich na iné antipsychotiká a risperidón, zatiaľ čo

u pacientov odpovedajúcich na klozapín bola porovnateľná.

Klinická účinnosť

V dvoch z dvoch placebo kontrolovaných a dvoch z troch porovnávacích kontrolovaných štúdií s viac ako 2 900 schizofrenickými pacientami s pozitívnymi i negatívnymi symptómami vykazoval olanzapín štatisticky významne väčšie zlepšenie ako u negatívnych, tak aj u pozitívnych symptómov.

V medzinárodnej, dvojito zaslepenej, porovnávacej štúdii zahŕňajúcej 1 481 pacientov so schizofréniou, schizoafektívnymi a príbuznými poruchami a s rôznymi stupňami pridružených depresívnych symptómov (priemerné východiskové skóre 16,6 škály MADRS /the Montgomery- Asberg Depression Rating Scale/) preukázala prospektívna sekundárna analýza zmenu skóre od východiskovej po konečnú hodnotu štatisticky významné zlepšenie (p=0,001) v prospech olanzapínu (-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).

U pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy preukázal olanzapín v znížení manických symptómov za 3 týždne vyššiu účinnosť ako placebo a valproát semisodium (divalproex). Olanzapín taktiež preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom v zmysle podielu pacientov

v symptomatickej remisii mánie a depresie po 6 a 12 týždňoch. V štúdii kombinovanej terapie

u pacientov liečených lítiom alebo valproátom po dobu minimálne 2 týždne viedlo pridanie olanzapínu v dávke 10 mg (v kombinácii s lítiom alebo valproátom) ku väčšej redukcii symptómov mánie ako tomu bolo pri liečbe lítiom alebo valproátom v rámci monoterapie za 6 týždňov.

V 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe olanzapínom a boli potom randomizovaní na užívanie olanzapínu alebo placeba, preukázal olanzapín voči placebu v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky významnú nadradenosť. Olanzapín taktiež vykázal v porovnaní s placebom štatisticky významnú výhodu buď z hľadiska prevencie rekurencie mánie alebo prevencie rekurencie depresie.

V druhej 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe kombináciou olanzapínu a lítia a boli potom randomizovaní na užívanie samotného olanzapínu alebo lítia, nebol olanzapín v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy

štatisticky podradený voči lítiu (olanzapín 30,0%, lítium 38,3%; p = 0,055).

V 18-mesačnej štúdii s kombinovanou terapiou u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou, ktorí boli stabilizovaní pri liečbe olanzapínom spolu so stabilizátorom nálady (lítium alebo valproát), nebola dlhodobá kombinovaná terapia olanzapínom spolu s lítiom alebo valproátom štatisticky významne superiorná voči liečbe samotným lítiom alebo valproátom v predĺžení doby do rekurencie bipolárnej poruchy definovanej podľa syndrómových (diagnostických) kritérií.

Pediatrická populácia

Kontrolované údaje o účinnosti s dospievajúcimi (vo veku 13 až 17 rokov) sú obmedzené na krátkodobé štúdie pri liečbe schizofrénie (6 týždňov) a mánie v súvislosti s bipolárnou poruchou typu I (3 týždne), ktoré zahŕňali menej ako 200 dospievajúcich . Olanzapín sa podával vo flexibilnej dávke od 2,5 mg až do 20 mg denne. Počas liečby olanzapínom sa zvýšila hmotnosť u dospievajúcich podstatne viac ako u dospelých. Rozsah zmien celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridov a prolaktínu nalačno (pozri časť 4.4 a 4.8) bol väčší u dospievajúcich ako u dospelých. Nie sú k dispozícii kontrolované údaje o pretrvávaní účinku ani údaje o dlhodobej bezpečnosti (pozri časti 4.4 a 4.8). Informácie o dlhodobej bezpečnosti sú primárne obmedzené na otvorené nekontrolované údaje.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Olanzapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie za 5 až 8 hodín. Vstrebávanie nie je ovplyvnené jedlom. Absolútna perorálna biologická dostupnosť vo vzťahu k intravenóznemu podaniu nebola stanovená.

Distribúcia

Pri plazmatickej koncentrácii 7 až približne 1 000 ng/ml sa olanzapín viaže približne z 93 % na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumín a α1-kyslý-glykoproteín.

Biotransformácia

Olanzapín sa metabolizuje v pečeni konjugáciou a oxidáciou. Hlavným metabolitom v obehu je 10-N- glukuronid, ktorý neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochrómy P450-CYP1A2 a P450- CYP2D6 prispievajú k tvorbe metabolitov N-desmetylu a 2-hydroxymetylu, vykazujúcich in vivo významne nižšiu farmakologickú aktivitu ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevažná časť famakologickej aktivity je spôsobená pôvodným olanzapínom.

Eliminácia

Po perorálnom podaní, priemerný terminálny polčas vylučovania olanzapínu sa u zdravých jedincov líšil podľa veku a pohlavia.

U zdravých starších jedincov (nad 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími jedincami priemerný polčas vylučovania predĺžil (51,8 oproti 33,8 hod) a klírens sa znížil (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetické odchýlky pozorované u starších jedincov sú v medziach odchýlok mladších jedincov. U 44 schizofrenických pacientov starších ako 65 rokov sa pri dávkach 5-20 mg/deň nepozoroval zvýšený výskyt nežiaducich účinkov.

Priemerný polčas vylučovania u žien sa oproti mužom predĺžil (36,7 oproti 32,3 hod) a klírens sa znížil (18,9 oproti 27,3 l/hod). Napriek tomu vykazoval olanzapín (5-20 mg) porovnateľný bezpečnostný profil tak u žien (n=467) ako aj u mužov (n=869).

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu <10 ml/min) v porovnaní so zdravými jedincami nespôsobovala významný rozdiel priemerného polčasu eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) alebo klírensu (21,2 oproti 25,0 l/hod). Štúdia rovnováhy ukázala, že približne 57% olanzapínu označeného rádioaktívnym izotopom sa vylučuje do moča vo forme metabolitov.

Fajčiari

U fajčiarov s miernym poškodením pečene, v porovnaní so zdravými nefajčiarmi, sa priemerný polčas vylučovania (39,3 hod) predĺžil a klírens (18,0 l/hod) sa znížil (48,8 hod resp. 14,1 l/hod).

U nefajčiarov oproti fajčiarom (ženy i muži) sa priemerný polčas vylučovania predĺžil (38,6 oproti

30,4 hod) a klírens znížil (18,6 oproti 27,7 l/hod).

Plazmatický klírens olanzapínu je nižší u starších ako u mladších jedincov, u žien ako u mužov

a u nefajčiarov oproti fajčiarom. Avšak závažnosť vplyvu veku, pohlavia alebo fajčenia na klírens a polčas vylučovania olanzapínu sú malé v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.

V klinickej štúdii neboli žiadne rozdiely farmakokinetických parametrov medzi belochmi, Japoncami a Číňanmi.

Pediatrická populácia

Dospievajúci (vek 13 až 17 rokov): Farmakokinetika olanzapínu je podobná u dospievajúcich a dospelých. V klinických štúdiách bola priemerná expozícia olanzapínu približne o 27% vyššia

u dospievajúcich. Demografické rozdiely medzi dospievajúcimi a dospelými zahŕňali nižšiu priemernú telesnú hmotnosť a menší počet fajčiarov medzi dospievajúcimi. Tieto faktory možno prispeli k vyššej priemernej expozícii pozorovanej u dospievjúcich.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita (po jednorazovom podaní)

Príznaky toxicity po perorálnom podaní hlodavcom obsahovali silnú neuroleptickú zložku: hypoaktivitu, kómu, tras, klonické kŕče, slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Stredná letálna dávka u myší bola 210 mg/kg a u krýs 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorazovú dávku až do 100 mg/kg

s nulovou mortalitou. Medzi klinické príznaky patril útlm, ataxia, tras, zrýchlený pulz, sťažené dýchanie, mióza a anorexia. U opíc vyvolala jednorazová perorálna dávka do 100 mg/kg vyčerpanosť a vyššie dávky čiastočné bezvedomie.

Toxicita po opakovanom podaní

Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov

a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula tolerancia. Pri vysokých dávkach poklesli parametre rastu. Reverzibilné účinky spojené so zvýšenou hladinou prolaktínu u krýs zahŕňali pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické zmeny vaginálneho epitelu a prsných žliaz.

Hematologická toxicita

U všetkých druhov boli pozorované účinky na hematologické ukazovatele, vrátane na dávke závislom poklese počtu leukocytov v krvi u myší a nešpecifickom poklese leukocytov v krvi u krýs; cytotoxický

účinok na kostnú dreň sa však nedokázal. U niekoľkých psov, ktorým sa podávalo 8 alebo

10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12- až 15-krát vyššia než pri podaní dávky 12 mg človeku), sa vyvinula reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia. U psov

s cytopéniou sa nepozorovali žiadne nepriaznivé účinky na progenitorové a proliferujúce bunky kostnej drene.

Reprodukčná toxicita

Olanzapín nemá žiadne teratogénne účinky. U samcov potkanov sa pozoroval pokles libida ako dôsledok sedácie. Estrálne cykly boli ovplyvnené dávkou 1,1 mg/kg (čo je 3-násobok maximálnej dávky u človeka) a reprodukčné parametre boli u potkanov ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (čo je 9- násobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov, ktorým sa podával olanzapín,

sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja a prechodný pokles aktivity.

Mutagenita

Olanzapín nemal mutanogénne ani klastogénne účinky v žiadnom zo štandardných testov, vrátane testov bakteriálnych mutácií in vivo a in vitro testov na cicavcoch.

Karcinogenita

Na základe výsledkov štúdií na myšiach a potkanoch sa zistilo, že olanzapín nie je karcinogénny.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tabliet

monohydrát laktózy hyprolóza krospovidón

mikrokryštalická celulóza magnéziumstearát

Obal tabliet

ZYPREXA 2,5 mg , 5 mg, 7,5 mg a 10 mg obalené tablety hypromelóza

farebná zmes biela (hypromelóza, oxid titaničitý E171, makrogol, polysorbát 80) karnaubský vosk

potravinársky modrý atrament (šelak, bezvodý etanol, izopropylalkohol, butylalkohol, propylénglykol, hydroxid amónny, indigokarmín E132)

ZYPREXA 15 mg obalené tablety hypromelóza

farebná zmes svetlo modrá (oxid titaničitý E171, monohydrát laktózy, hypromelóza, triacetín, indigokarmín (E132))

karnaubský vosk

ZYPREXA 20 mg obalené tablety hypromelóza

farebná zmes ružová (oxid titaničitý E171, makrogol, monohydrát laktózy, hypromelóza, syntetický

červený oxid železitý) karnaubský vosk

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

ZYPREXA 2,5 mg obalené tablety 2 roky

ZYPREXA 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg a 20 mg obalené tablety 3 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Hliníkové pretlačovacie pásy tvarované chladom po 28, 35, 56, 70 alebo 98 tabletách v škatuli.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Holandsko

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/96/022/002 - ZYPREXA - 2,5 mg - obalené tablety - 28 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/019 - ZYPREXA - 2,5 mg - obalené tablety - 56 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/023 - ZYPREXA - 2,5 mg - obalené tablety - 35 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/029 - ZYPREXA - 2,5 mg - obalené tablety - 70 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/035 - ZYPREXA - 2.5 mg – obalené tablety - 98 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/004 - ZYPREXA - 5 mg - obalené tablety - 28 tabliet v škatuli.

EU/1/96/022/020 - ZYPREXA - 5 mg - obalené tablety - 56 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/024 - ZYPREXA - 5 mg - obalené tablety - 35 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/030 - ZYPREXA - 5 mg - obalené tablety - 70 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/036 - ZYPREXA - 5 mg – obalené tablety - 98 tabliet v škatuli.

EU/1/96/022/011 - ZYPREXA - 7,5 mg - obalené tablety - 28 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/006 - ZYPREXA - 7,5 mg - obalené tablety - 56 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/025 - ZYPREXA - 7,5 mg - obalené tablety - 35 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/031 - ZYPREXA - 7,5 mg - obalené tablety - 70 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/037 - ZYPREXA - 7.5 mg - obalené tablety - 98 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/009 - ZYPREXA - 10 mg - obalené tablety - 28 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/010 - ZYPREXA - 10 mg - obalené tablety - 56 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/026 - ZYPREXA - 10 mg - obalené tablety - 35 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/032 - ZYPREXA - 10 mg - obalené tablety - 70 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/038 - ZYPREXA - 10 mg - obalené tablety - 98 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/012 - ZYPREXA - 15 mg - obalené tablety - 28 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/021 - ZYPREXA - 15 mg - obalené tablety - 56 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/027 - ZYPREXA - 15 mg - obalené tablety - 35 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/033 - ZYPREXA - 15 mg - obalené tablety - 70 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/039 - ZYPREXA - 15 mg – obalené tablety - 98 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/014 - ZYPREXA - 20 mg - obalené tablety - 28 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/022 - ZYPREXA - 20 mg - obalené tablety - 56 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/028 - ZYPREXA - 20 mg - obalené tablety - 35 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/034 - ZYPREXA - 20 mg - obalené tablety - 70 tabliet v škatuli. EU/1/96/022/040 - ZYPREXA - 20 mg - obalené tablety - 98 tabliet v škatuli.

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27.9.1996

Dátum posledného predĺženia: 27.9.2006

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

ZYPREXA 10 mg prášok na injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

2.1Všeobecný opis

Každá injekčná liekovka obsahuje 10 mg olanzapínu. Po rozpustení každý mililiter roztoku obsahuje 5 mg olanzapínu.

2.2Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na injekčný roztok. Žltý lyofilizovaný prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Dospelí

ZYPREXA prášok na injekčný roztok je indikovaný na rýchle zvládnutie agitovanosti a porúch správania u pacientov so schizofréniou alebo manickou epizódou, u ktorých nie je vhodná perorálna liečba. Liečba ZYPREXOU prášok na injekčný roztok sa má ukončiť a má sa zahájiť liečba perorálnym olanzapínom, akonáhle to klinický stav umožní.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí

Na intramuskulárne použitie. Nepodávajte intravenózne ani subkutánne. ZYPREXA prášok na injekčný roztok je určená len na krátkodobú liečbu najviac počas troch nasledujúcich dní.

Maximálna denná dávka olanzapínu (vrátane ďalších liekových foriem olanzapínu) je 20 mg.

Odporúčaná počiatočná dávka injekcie olanzapínu je 10 mg podávaná vo forme jednorazovej intramuskulárnej injekcie. Je možné podať nižšiu dávku (5 mg alebo 7,5 mg) v závislosti od klinického stavu pacienta, ktorého zhodnotenie má zahŕňať aj už podané lieky pre akútnu ako aj pre udržiavaciu liečbu (pozri časť 4.4). Druhú injekciu v dávke 5-10 mg je možné podľa klinického stavu podať dve hodiny po prvej injekcii. Počas akejkoľvek 24-hodinovej periódy nemajú byť podané viac ako 3 injekcie a nemá byť prekročená maximálna denná dávka (vrátane ďalších liekových foriem) 20 mg olanzapínu.

ZYPREXA prášok na injekčný roztok sa riedi v súlade s odporúčaniami uvedenými v časti 6.6.

Ďalšie informácie o pokračujúcej liečbe perorálnym olanzapínom (v dennej dávke 5-20 mg) sú uvedené v Súhrne charakteristických vlastností ZYPREXY obalené tablety alebo ZYPREXY

VELOTAB orodispergovateľné tablety.

Osobitné skupiny

Starší

Odporúčaná počiatočná dávka u starších pacientov (vek > 60 rokov) je 2,5-5 mg. Druhú injekciu

v dávke 2,5-5 mg je možné podať podľa klinického stavu pacienta (pozri časť 4.4) 2 hodiny po prvej injekcii. Počas akejkoľvek 24-hodinovej periódy nemajú byť podané viac ako 3 injekcie a nemá byť prekročená maximálna denná dávka (vrátane ďalších liekových foriem) 20 mg olanzapínu.

Poškodenie funkcie obličiek a/alebo pečene

U týchto pacientov sa má zvážiť nižšia počiatočná dávka lieku (5 mg). V prípade stredne závažnej hepatálnej insuficiencie (cirhóza, Child-Pughova trieda A a B) je počiatočná dávka lieku 5 mg, pričom je možné ju zvyšovať len opatrne.

Fajčiari

U nefajčiarov v porovnaní s fajčiarmi nie je nutné rutinne meniť dávku ani dávkovacie rozpätie lieku. Metabolizmus olanzapínu sa môže fajčením indukovať. Odporúča sa ho klinicky sledovať a ak je to potrebné, zvážiť zvýšenie dávky olanzapínu. (pozri časť 4.5)

Ak sú prítomné aspoň 2 faktory, ktoré môžu spomaliť metabolizmus olanzapínu (ženské pohlavie, vyšší vek, nefajčenie), je potrebné zvážiť znižovanie dávkovania. Indikovanie ďalších injekcií týmto pacientom má byť konzervatívne.

(Pozri časti 4.5 a 5.2)

Pediatrická populácia

Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí. ZYPREXA prášok na injekčný roztok sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Pacienti so známym rizikom glaukómu s úzkym uhlom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Účinnosť intramuskulárneho olanzapínu nebola stanovená u pacientov s agitovanosťou a poruchami správania, ktoré súvisia s iným ochorením ako schizofréniou alebo manickou epizódou.

Nestabilné ochorenia

Intramuskulárny olanzapín sa nemá podávať pacientom s nestabilným ochorením, ako je napr. akútny infarkt myokardu, nestabilná angina pectoris, ťažká hypotenzia alebo bradykardia, sick sinus syndróm alebo stav po operácii srdca. Ak nie je možné zistiť anamnézu spomenutých stavov, musia sa zvážiť riziká a prínos intramuskulárneho olanzapínu s inými dostupnými formami liečby.

Súbežné podávanie benzodiazepínov a iných liekov

Mimoriadna opatrnosť je nutná u pacientov, ktorí sú liečení inými liekmi s podobnými hemodynamickými účinkami ako má intramuskulárny olanzapín vrátane ďalších antipsychotík (perorálnych aj intramuskulárnych) a benzodiazepínov (taktiež pozri časť 4.5). Veľmi zriedkavo (< 0,01%) bola hlásená časová súvislosť liečby intramuskulárnym olanzapínom s hypotenziou, bradykardiou, respiračným útlmom a smrťou, zvlášť u pacientov, ktorí dostávali benzodiazepíny a/alebo ďalšie antipsychotiká (pozri časť 4.8).

Súbežné podanie intramuskulárneho olanzapínu a parenterálneho benzodiazepínu nebolo skúmané, a neodporúča sa kvôli možnosti nadmernej sedácie, kardiorespiračnej depresie a vo veľmi zriedkavých prípadoch smrti (pozri časti 4.5 a časť 6.2). Ak sa u pacienta zvažuje nutnosť podania parenterálneho benzodiazepínu, môže sa tak spraviť najskôr jednu hodinu po podaní intramuskulárneho olanzapínu. Po podaní parenterálneho benzodiazepínu sa u pacienta môže zvážiť aplikácia intramuskulárneho

olanzapínu len po starostlivom zhodnotení klinického stavu, pričom následne má byť pacient starostlivo sledovaný s ohľadom na vznik nadmernej sedácie a útlmu kardiorespiračného systému.

Hypotenzia

Je krajne dôležité, aby pacienti dostávajúci intramuskulárny olanzapín boli starostlivo sledovaní

s ohľadom na hypotenziu, vrátane posturálnej hypotenzie, bradykardiu a/alebo hypoventiláciu najmä počas prvých 4 hodín po podaní injekcie a v prípade klinickej potreby má toto sledovanie trvať dlhšie. Pravidelne majú byť kontrolované tlak krvi, pulzová frekvencia, frekvencia dýchania a stav vedomia, prípadne sa má zahájiť príslušná liečba. Ak po injekcii pacienti udávajú závraty alebo ospalosť, musia ležať až dovtedy, kým sa vyšetrením vylúči možnosť hypotenzie vrátane posturálnej hypotenzie, bradykardie a/alebo hypoventilácie.

Bezpečnosť a účinnosť intramuskulárneho olanzapínu nebola hodnotená u pacientov s intoxikáciou alkoholom alebo liekmi (pozri časť 4.5).

Psychóza súvisiaca s demenciou a/alebo poruchy správania

Olanzapín sa neodporúča používať u pacientov s psychózou a/alebo s poruchami správania súvisiacimi s demenciou z dôvodu zvýšenej mortality a rizika cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných klinických štúdiách (trvanie 6-12 týždňov) u starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami správania bola u pacientov liečených olanzapínom 2-násobná incidencia úmrtia v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo (3,5% vs. 1,5%). Vyššia incidencia úmrtia nesúvisela s dávkou olanzapínu (priemerná denná dávka 4,4 mg) alebo s dĺžkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môžu podieľať na zvýšenej mortalite u tejto skupiny pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia, malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenia (napr. pneumónia s alebo bez aspirácie) alebo súčasné užívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených olanzapínom v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo bola však od týchto rizikových faktorov nezávislá.

V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce príhody (CVAE napr. mozgová porážka, tranzitórny ischemický atak), vrátane úmrtí. U pacientov liečených olanzapínom bol v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3% vs. 0,4%).

U všetkých pacientov liečených olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla cerebrovaskulárna príhoda, boli už predtým prítomné rizikové faktory. Vek > 75 rokov

a vaskulárna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.

Parkinsonova choroba

Neodporúča sa použitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických štúdiách boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri

časť 4.8), pričom olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najnižšiu účinnú dávku antiparkinsonika

(dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa uváženia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.

Neuroleptický malígny syndróm (NMS)

NMS je potenciálne život ohrozujúci stav, ktorý sa objavil v súvislosti s podávaním antipsychotík.

Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej instability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová dysrytmia). Ďalšími príznakmi môžu byť zvýšená hladina kreatínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú znaky a príznaky, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.

Hyperglykémia a diabetes

Menej často bola hlásená hyperglykémia a/alebo rozvoj alebo exacerbácia diabetu niekedy spojená s ketoacidózou alebo kómou, vrátane niekoľkých smrteľných prípadov (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch bolo zaznamenané predchádzajúce zvýšenie telesnej hmotnosti, ktoré môže byť

predisponujúcim faktorom. Odporúča sa príslušný klinický monitoring s využitím zavedených smerníc pre antipsychotickú liečbu, napr. meranie hladiny krvnej glukózy na začiatku, po 12 týždňoch liečby olanzapínom a následne v ročných intervaloch. U pacientov liečených akýmkoľvek antipsychotikom vrátane ZYPREXY by mali byť sledované príznaky a symptómy hyperglykémie (akými sú napríklad polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a pacienti s diabetom a pacienti s rizikovými faktormi pre vývoj diabetu by mali byť pravidelne sledovaní kvôli možnému zhoršovaniu sa glukózovej regulácie. Hmotnosť sa má sledovať pravidelne, napr. na začiatku, po 4, 8 a 12 týždňoch liečby olanzapínom

a následne každého štvrť roka.

Zmeny lipidov

Nežiaduce zmeny lipidov sa pozorovali u pacientov liečených olanzapínom v placebom kontrolovaných klinických štúdiách (pozri časť 4.8). Zmeny lipidov sa majú liečiť tak, ako je to klinicky vhodné, najmä u pacientov s dyslipidémiou a u pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj porúch lipidového spektra. U pacientov liečených akýmkoľvek antipsychotikom vrátane ZYPREXY by mali byť pravidelne sledované lipidy s využitím zavedených smerníc pre antipsychotickú liečbu, napr. na začiatku, po 12 týždňoch liečby olanzapínom a následne každých 5 rokov.

Anticholinergický účinok

Hoci olanzapín vykazuje anticholínergnú aktivitu in vitro, skúsenosti z klinických štúdií s perorálnym olanzapínom ukázali nízky výskyt súvisiacich príhod. Avšak vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti s olanzapínom u pacientov s pridruženými ochoreniami je pri predpisovaní tohto lieku pacientom s hypertrofiou prostaty alebo paralytickým ileom a príbuznými ochoreniami potrebná opatrnosť.

Funkcia pečene

Často, najmä na začiatku liečby sa zaznamenalo prechodné, asymptomatické zvýšenie pečeňových aminotransferáz, ALT (alanín transferáza) a AST (aspartát transferáza). Opatrnosť a následné sledovanie sú potrebné najmä u pacientov so zvýšenými hladinami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi pečeňového poškodenia, u pacientov s ochoreniami charakterizovanými zníženou funkčnou rezervou pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. Ak je diagnostikovaná hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene), liečba olanzapínom sa má ukončiť.

Neutropénia

Opatrnosť je potrebná u pacientov s nízkym počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z ľubovoľného dôvodu, u pacientov užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú neutropéniu, u pacientov s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene, u pacientov s útlmom kostnej drene

v dôsledku pridruženého ochorenia, rádioterapie alebo chemoterapie a u pacientov s hypereozinofíliou alebo myeloproliferatívnym ochorením. Neutropénia bola často hlásená pri súbežnom užívaní olanzapínu a valproátu (pozri časť 4.8).

Ukončenie liečby

Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli zriedkavo (≥ 0,01 % a < 0,1 %) hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.

QT interval

V klinických štúdiách bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺženie QTc intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥ 500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF<500 msec) menej časté (0,1% až 1%), bez signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. Je však potrebná opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom predlžujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným syndrómom predĺženého QT, s kongestívnou srdcovou nedostatočnosťou, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.

Tromboembólia

Časová súvislosť liečby olanzapínom a venóznej tromboembólie (VTE) bola hlásená menej často (≥ 0,1 % a < 1 %). Príčinná súvislosť medzi výskytom venóznej tromboembólie a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďže sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory venóznej tromboembólie, je nutné brať do úvahy všetky možné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.

Celkový účinok na CNS

Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbežnom užívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretože pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môže olanzapín antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.

Záchvaty

Olanzapín sa má podávať opatrne u pacientov s anamnézou záchvatov alebo prítomnosťou faktorov znižujúcich záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli menej často zaznamenané záchvaty. U väčšiny z nich sa zistila anamnéza záchvatov alebo prítomnosť rizikových faktorov.

Tardívna dyskinéza

Pri porovnávacích štúdiach trvajúcich najviac 1 rok bola pri liečbe perorálnym olanzapínom incidencia liečbou navodenej dyskinézy štatisticky významne nižšia. Kedže sa však riziko tardívnej dyskinézy zvyšuje s dĺžkou liečby, musí sa zvážiť zníženie dávkovania alebo úplné ukončenie liečby, ak sa u pacienta liečeného olanzapínom vyskytnú príznaky alebo známky tardívnej dyskinézy. Tieto príznaky sa môžu prechodne zhoršiť alebo dokonca aj objaviť po vysadení liečby.

Posturálna hypotenzia

V klinických štúdiách s perorálnym olanzapínom sa u starších pacientov zriedkavo pozorovala posturálna hypotenzia. U pacientov starších ako 65 rokov sa odporúča pravidelne merať krvný tlak.

Náhla srdcová smrť

V postmarketingovom sledovaní olanzapínu boli nahlásené prípady náhlej srdcovej smrti u pacientov liečených olanzapínom. V retrospektívnej observačnej kohortnej štúdii bolo riziko predpokladanej náhlej srdcovej smrti u pacientov liečených olanzapínom približne dvojnásobné oproti pacientom, ktorí neužívali antipsychotiká. V danej štúdii bolo riziko pri použití olanzapínu porovnateľné s rizikom použitia atypických antipsychotík spojených do jednej analýzy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie boli vykonané len u dospelých.

Intramuskulárny olanzapín nebol skúmaný u pacientov s intoxikáciou alkoholom alebo liekmi (pozri

časť 4.4).

Potrebná je opatrnosť u pacientov konzumujúcich alkohol alebo užívajúcich lieky, ktoré môžu navodiť hypotenziu, bradykardiu a útlm dýchacieho alebo centrálneho nervového systému (pozri časť 4.4).

Možnosť interakcie po podaní intramuskulárnej injekcie

V štúdii s jednorazovým intramuskulárnym podaním olanzapínu 5 mg jednu hodinu pred podaním intramuskulárneho lorazepamu 2 mg (ktorý sa metabolizuje prostredníctvom glukuronizácie) sa nepozorovali žiadne zmeny farmakokinetických parametrov oboch liekov. Avšak kombinácia týchto liekov viedla k výraznejšej somnolencii v porovnaní s podávaním každého lieku osobitne. Súbežné podanie olanzapínu a parenterálneho benzodiazepínu sa neodporúča (pozri časti 4.4 a 6.2).

Možnosti ovplyvnenia účinku olanzapínu

Pretože olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré špecificky indukujú alebo inhibujú tento izoenzým, môžu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.

Indukcia CYP1A2

Fajčenie a karbamazepín môžu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môže viesť ku zníženiu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a v nevyhnutných prípadoch je možné zvážiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri časť 4.2).

Inhibícia CYP1A2

Preukázalo sa, že fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54% u žien nefajčiarok a 77% u mužov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie olanzapínu (AUC) bolo 52% u žien nefajčiarok a 108% u mužov fajčiarov. U pacientov užívajúcich fluvoxamín prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri zahájení liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zvážiť zníženie dávok olanzapínu.

Zníženie biologickej dostupnosti

Aktívne uhlie znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50 až 60%, preto sa má užívať 2 hodiny pred, resp. po podaní olanzapínu.

Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (hliník, horčík) alebo cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.

Možnosti ovplyvnenia účinku iných liekov olanzapínom

Olanzapín môže antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu (pozri časť 6.2).

Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Neočakávajú sa preto žiadne osobitné interakcie, čo potvrdzujú aj štúdie in vivo, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevažne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).

Olanzapín nevykazoval žiadnu interakciu so súbežne podávaným lítiom alebo biperidenom.

Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, že je pri zahájení prídavnej medikácie olanzapínom požadovaná úprava dávkovania valproátu.

Súbežné užívanie olanzapínu s antiparkinsonikami u pacientov s Parkinsonovou chorobou a demenciou sa neodporúča (pozri časť 4.4).

QTc interval

Opatrnosť je potrebná, ak sa olanzapín podáva súbežne s liekmi, ktoré predlžujú QTc interval (pozri

časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

U gravidných žien sa nevykonali žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovania svojich lekárov vtedy, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.

Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené nežiaduce udalosti ako tras, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré užívali olanzapín v treťom trimestri.

Laktácia

V štúdii sa u zdravých dojčiacich žien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnovážnom stave bola odhadnutá na 1,8 % z dávky olanzapínu podanej

matke (mg/kg). Pacientky majú byť poučené o tom, že počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.

Fertilita

Účinky na fertilitu nie sú známe (pozri časť 5.3 s predklinickými infomáciami)

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nakoľko olanzapín môže spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Častý (1-10%) nežiaduci účinok spojený s podávaním intramuskulárneho olanzapínu v klinických štúdiach bola ospalosť.

V postmarketingových hláseniach bola veľmi zriedkavo hlásená časová súvislosť liečby intramuskulárnym olanzapínom s prípadmi dychovej depresie, hypotenziou alebo bradykardiou a úmrtím - väčšinou u pacientov, ktorým boli súčasne podané benzodiazepíny a/alebo iné antipsychotiká alebo u tých, ktorí boli liečení dávkou olanzapínu, ktorá prekročila odporúčanú dennú dávku (pozri

časti 4.4 a 4.5).

Nasledujúca tabuľka vychádza zo zaznamenaných nežiaducich účinkov a laboratórnych vyšetrení, ktoré sa vyskytli prevažne v klinických štúdiách so ZYPREXOU prášok na injekčný roztok ako v klinických štúdiách s perorálnym olanzapínom.

Poruchy srdca

Časté (1-10%): Bradykardia s alebo bez pridruženej hypotenzie alebo synkopy, tachykardia.

Menej časté (0,1-1%): Sínusová pauza.

Cievne poruchy

Časté (1-10%): Posturálna hypotenzia, hypotenzia.

Poruchy dýchacej sústavy

Menej časté (0,1-1%): Hypoventilácia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté (1-10%): Nepríjemné pocity v mieste vpichu.

Nežiaduce účinky uvedené nižšie boli pozorované po užití perorálneho olanzapínu a intramuskulárnej injekcie s predĺženým uvoľňovaním, ale môžu sa takisto vyskytnúť po podaní ZYPREXY prášku na injekčný roztok.

Dospelí

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (pozorované u ≥ 1% pacientov) spojené s užívaním olanzapínu v klinických štúdiách boli ospalosť, nárast telesnej hmotnosti, eozinofília, zvýšenie hladiny prolaktínu, cholesterolu, glukózy a triglyceridov (pozri časť 4.4), glukozúria, zvýšená chuť do jedla, závrat, akatízia, parkinsonizmus, leukopénia a neutropénia (pozri časť 4.4), dyskinéza, ortostatická hypotenzia, anticholinergné účinky, prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových aminotransferáz (pozri časť 4.4), vyrážka, asténia, únava, horúčka, artralgia, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy, vysoká hladina gama glutamyltransferázy, vysoká hladina kyseliny močovej, vysoká hladina kreatín- fosfokinázy a edém.

Tabuľka nežiaducich reakcií

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie a laboratórne vyšetrenia získané zo spontánnych hlásení a z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané

v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Neznáme

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

 

 

 

Eozinofília

 

Trombocytopénia11

 

 

Leukopénia10

 

 

 

 

Neutropénia10

 

 

 

Poruchy imunitného systému

 

 

 

 

 

Hypersenzitivita11

 

 

Poruchy metabolizmu a výživy

 

 

 

Zvýšenie telesnej

Zvýšené hladiny

Vznik alebo

Hypotermia12

 

hmotnosti1

cholesterolu2,3

exacerbácia diabetu

 

 

 

Zvýšené hladiny

príležitostne spojená

 

 

 

glukózy 4

s ketoacidózou alebo

 

 

 

Zvýšené hladiny

kómou, vrátane

 

 

 

triglyceridov2,5

niekoľkých fatálnych

 

 

 

Glukozúria

prípadov (pozri časť

 

 

 

Zvýšená chuť do

4.4) 11

 

 

 

jedla

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy nervového systému

 

 

 

Ospalosť

Závrat

Záchvaty, pričom

Neuroleptický

 

 

Akatízia6

väčšinou bol hlásený

malígny syndróm

 

 

Parkinsonizmus6

ich výskyt v

(pozri časť 4.4) 12

 

 

Dyskinéza6

anamnéze alebo

Symptómy z

 

 

 

rizikové faktory pre

vysadenia7, 12

 

 

 

ich vznik11

 

 

 

 

Dystónia (vrátane

 

 

 

 

kruhových pohybov

 

 

 

 

očných gúľ) 11

 

 

 

 

Tardívna dyskinéza11

 

 

 

 

Amnézia9

 

 

 

 

Dyzartria

 

 

 

 

Syndróm

 

 

 

 

nepokojných nôh

 

 

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

 

 

 

 

 

Bradykardia

Ventrikulárna

 

 

 

Predĺženie QTc (pozri

tachykardia/fibrilác

 

 

 

časť 4.4)

ia, náhle úmrtie

 

 

 

 

(pozri časť 4.4)11

 

Cievne poruchy

 

 

 

 

Ortostatická

 

Tromboembólia

 

 

hypotenzia10

 

(vrátane pľúcnej

 

 

 

 

embólie a hlbokej

 

 

 

 

žilovej trombózy)

 

 

 

 

(pozri časť 4.4)

 

 

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

 

 

 

 

Epistaxa9

 

 

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Neznáme

Poruchy gastrointestinálneho traktu

 

 

 

 

Mierne, prechodné

Abdominálna

Pankreatitída11

 

 

anticholinergné

distenzia9

 

 

 

účinky vrátane

 

 

 

 

zápchy a sucha v

 

 

 

 

ústach

 

 

 

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

 

 

 

Prechodné,

 

Hepatitída (vrátane

 

 

asymptomatické

 

hepatocelulárneho,

 

 

zvýšenie pečeňových

 

cholestatického

 

 

aminotransferáz

 

alebo zmiešaného

 

 

(ALT, AST), hlavne

 

poškodenia)11

 

 

na začiatku liečby

 

 

 

 

(pozri časť 4.4)

 

 

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

 

 

 

 

Vyrážka

Fotosenzitívna

 

 

 

 

reakcia

 

 

 

 

Alopécia

 

 

 

 

 

 

liekom vyvolané

 

 

 

 

vyrážky

 

 

 

 

s eozínofíliou a

 

 

 

 

systémovými

 

 

 

 

príznakmi

 

 

 

 

(DRESS)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

 

 

 

Artralgia9

 

Rabdomyolýza11

 

Poruchy obličiek a močovej sústavy

 

 

 

 

 

Inkontinencia moču,

 

 

 

 

retencia moču

 

 

 

 

Oneskorené

 

 

 

 

močenie11

 

 

Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období

 

 

 

 

 

 

Novorodenecký

 

 

 

 

syndróm z

 

 

 

 

vysadenia

 

 

 

 

(pozri časť 4.6)

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

 

 

 

Erektilná dysfunkcia

Amenorea

Priapizmus12

 

 

u mužov

Zväčšenie prsníkov

 

 

 

Znížené libido

Galaktorea u žien

 

 

 

u mužov a žien

Gynekomastia /

 

 

 

 

zväčšenie prsníkov u

 

 

 

 

mužov

 

 

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

 

 

 

Asténia

 

 

 

 

Únava

 

 

 

 

Edém

 

 

 

 

Horúčka10

 

 

 

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

 

 

 

Zvýšené hladiny

Zvýšená hladina

Zvýšený celkový

 

 

prolaktínu8

alkalickej fosfatázy10

bilirubín

 

 

 

Vysoká hladina

 

 

 

 

kreatín-fosfokinázy11

 

 

 

 

Vysoká hladina gama

 

 

 

 

glutamyltransferázy10

 

 

 

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Neznáme

 

Vysoká hladina

 

 

 

 

kyseliny močovej10

 

 

 

1Klinicky signifikantný nárast telesnej hmotnosti sa pozoroval vo všetkých kategóriách východiskovej hodnoty indexu telesnej hmotnosti (Body Mass Index - BMI). Po krátkodobej liečbe (medián trvania

47dní) bol nárast telesnej hmotnosti ≥ 7% pôvodnej telesnej hmotnosti veľmi častý (22,2%), ≥ 15% častý (4,2%) a ≥ 25% menej častý (0,8%). Zvýšenie telesnej hmotnosti ≥ 7%, ≥ 15% a ≥ 25% pôvodnej telesnej hmotnosti bolo veľmi časté (64,4%, 31,7% a 12,3%) u pacientov s dlhodobou expozíciou (minimálne 48 týždňov).

2Priemerné zvýšenia lipidových hodnôt nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy) boli vyššie u pacientov bez predtým dokázanej lipidovej dysregulácie.

3Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 5,17 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 6,2 mmol/l). Zmeny celkového cholesterolu nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 6,2 mmol/l) boli veľmi časté.

4Pozorované pri normálnych východiskových hladinách nalačno (< 5,56 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 7 mmol/l). Zmeny glukózy nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 7 mmol/l) boli veľmi časté.

5Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 1,69 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 2,26 mmol/l). Zmeny triglyceridov nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 2,26 mmol/l) boli veľmi časté.

6V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom početne vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov užívajúcich olanzapín bola, v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je možné v súčasnosti dôjsť k záveru, či olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.

7Akútne symptómy, ako sú potenie, nespavosť, tremor, úzkosť, nauzea a vracanie, boli hlásené po náhlom skončení liečby olanzapínom.

8V klinických štúdiách trvajúcich do 12 týždňov prekročili koncentrácie plazmatického prolaktínu hornú hranicu normálneho rozmedzia u približne 30 % pacientov liečených olanzapínom s normálnou počiatočnou hladinou prolaktínu. U väčšiny týchto pacientov boli zvýšenia väčšinou mierne a ostali pod dvojnásobkom hornej hranice normálneho rozmedzia.

9Nežiaduca príhoda, pozorovaná v klinických skúšaniach v Integrovanej olanzapínovej databáze.

10Vyhodnotené na základe nameraných hodnôt z klinických skúšaní v Integrovanej olanzapínovej databáze.

11Nežiaduca príhoda pozorovaná zo spontánnych post-marketingových hlásení, s frekvenciou určenou pomocou Integrovanej olanzapínovej databázy.

12Nežiaduca príhoda pozorovaná zo spontánnych post-marketingových hlásení , s frekvenciou odhadnutou pri hornom limite 95 % intervalu spoľahlivosti pomocou Integrovanej olanzapínovej databázy.

Dlhodobá expozícia (aspoň 48 týždňov)

Pomer pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce, klinicky signifikantné zmeny týkajúce sa hmotnostného prírastku, glukózy, celkového LDL/HDL cholesterolu alebo triglyceridov sa časom

zvýšil. U dospelých pacientov, ktorí absolvovali 9-12 mesačnú terapiu, sa rýchlosť zvýšenia priemernej hladiny krvnej glukózy spomalila približne po 6 mesiacoch.

Ďalšie informácie o zvláštnych populáciách

V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní

s placebom vyššia incidencia úmrtí a cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4). Veľmi časté nežiaduce reakcie pri užívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.

V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.

V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1%; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbežné podanie olanzapínu s lítiom alebo

valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (≥ 10%) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči. Počas liečby olanzapínom

v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týždňov) k nárastu telesnej

hmotnosti o ≥ 7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 17,4% pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola

spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o ≥ 7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9% pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

Príznaky a symptómy

Medzi veľmi časté symptómy predávkovania (výskyt > 10%) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rozličné extrapyramídové syndrómy a znížená úroveň vedomia, od sedácie až po kómu.

Medzi ďalšie významné dôsledky predávkovania olanzapínom patrí delírium, kŕče, kóma, neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, poruchy srdcového rytmu (< 2% prípadov predávkovania) a kardiorespiračná zástava. Smrteľné prípady nastali už po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané prežitie po akútnom predávkovaní dávkou približne 2 g perorálneho olanzapínu.

Liečba

K dispozícii nie je žiadne špecifické antidotum olanzapínu.

Podľa klinického stavu je potrebné zahájiť symptomatickú liečbu a sledovanie vitálnych funkcií vrátane liečby hypotenzie, zlyhania cirkulácie a podpory dýchania. Nepoužívajte adrenalín, dopamín

či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na β-receptoroch, keďže beta stimulácia môže viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Kvôli diagnostike možných porúch srdcového rytmu sa musia sledovať kardiovaskulárne parametre. Až do stabilizácie stavu pacienta je potrebný monitoring a prísny lekársky dohľad.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptiká, diazepíny, oxazepíny, tiazepíny a oxepíny, ATC kód: N05A H03.

Farmakodynamické účinky

Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.

V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki < 100nM) -

k serotonínovým 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergickým muskarínovým M1-M5; α1-adrenergickým; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na

zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholinergické receptory, čo je v súlade s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu k serotonínovým 5-HT2 receptorom ako k dopamínovým D2 receptorom a na in vivo modeloch sa zistila jeho vyššia aktivita na 5-HT2 ako na D2 receptoroch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, že olanzapín selektívne znižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergických neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín znižoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.

V štúdii po jednorazovom perorálnom podaní 10 mg olanzapínu zdravým dobrovoľníkom

a využívajúcej pozitrónovú emisnú tomografiu (PET), olanzapín vo väčšej miere obsadzoval 5 -HT2A receptory ako dopamínové D2 receptory. Okrem toho sa v zobrazovacej štúdii SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) u pacientov so schizofréniou zistilo, že pacienti reagujúci na liečbu olanzapínom mali menej obsadené D2 receptory v striate ako iní pacienti, ktorí reagovali na liečbu iným antipsychotikom alebo risperidónom, a porovnateľné obsadenie týchto receptorov ako pacienti reagujúci na liečbu klozapínom.

Klinická účinnosť

V dvoch z dvoch placebo kontrolovaných a dvoch z troch porovnávacích kontrolovaných štúdií

s perorálnym olanzapínom s viac ako 2 900 schizofrenickými pacientami s pozitívnymi i negatívnymi symptómami vykazoval olanzapín štatisticky významne väčšie zlepšenie ako u negatívnych, tak aj

u pozitívnych symptómov.

V medzinárodnej, dvojito zaslepenej, porovnávacej štúdii zahŕňajúcej 1 481 pacientov so schizofréniou, schizoafektívnymi a príbuznými poruchami a s rôznymi stupňami pridružených depresívnych symptómov (priemerné východiskové skóre 16,6 škály MADRS /the Montgomery- Asberg Depression Rating Scale/) preukázala prospektívna sekundárna analýza zmenu skóre od východiskovej po konečnú hodnotu štatisticky významné zlepšenie (p=0,001) v prospech perorálneho olanzapínu (-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).

U pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy preukázal olanzapín v znížení manických symptómov za 3 týždne vyššiu účinnosť ako placebo a valproát semisodium (divalproex).

Perorálny olanzapín taktiež preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom v zmysle podielu pacientov v symptomatickej remisii mánie a depresie po 6 a 12 týždňoch. V štúdii kombinovanej terapie u pacientov liečených lítiom alebo valproátom minimálne 2 týždne viedlo pridanie perorálneho olanzapínu v dávke 10 mg (v kombinácii s lítiom alebo valproátom) ku väčšej redukcii symptómov mánie ako liečba lítiom alebo valproátom v monoterapii za 6 týždňov.

V 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe olanzapínom a boli potom randomizovaní na užívanie olanzapínu alebo placeba, preukázal olanzapín voči placebu v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky

významnú nadradenosť. Olanzapín taktiež vykázal v porovnaní s placebom štatisticky významnú výhodu buď z hľadiska prevencie rekurencie mánie alebo prevencie rekurencie depresie.

V druhej 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe kombináciou olanzapínu a lítia a boli potom randomizovaní na užívanie samotného olanzapínu alebo lítia, nebol olanzapín v primárnom parametre rekurencie bipolárnej poruchy

štatisticky podradený voči lítiu (olanzapín 30,0%, lítium 38,3%; p = 0,055).

V 18-mesačnej štúdii s kombinovanou terapiou u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou, ktorí boli stabilizovaní pri liečbe olanzapínom spolu so stabilizátorom nálady (lítium alebo valproát), nebola dlhodobá kombinačná liečba olanzapínom spolu s lítiom alebo valproátom štatisticky významne superiorná voči liečbe samotným lítiom alebo valproátom v predĺžení doby do rekurencie bipolárnej poruchy definovanej podľa syndrómových (diagnostických) kritérií.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vo farmakokinetickej štúdii zahŕňajúcej zdravých dobrovoľníkov viedla 5 mg dávka ZYPREXY prášok na injekčný roztok približne k 5-násobne vyššej maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) ako rovnaká dávka perorálneho olanzapínu. Po intramuskulárnom podaní sa Cmax dosahuje rýchlejšie ako po perorálnom podaní (15-45 minút oproti 5-8 hodín). Podobne ako pri perorálnom podaní aj pri intramuskulárnom podaní je hodnota Cmax a AUC priamo úmerná veľkosti podanej dávky. Po podaní rovnakej dávky olanzapínu intramuskulárne alebo perorálne sa dosiahnu podobné hodnoty AUC, polčasu, klírensu a distribučného objemu. Metabolické profily sú podobné po intramuskulárnej aj perorálnej aplikácii.

Po intramuskulárnom podaní olanzapínu sa u nefajčiarov v porovnaní s fajčiarmi (obe pohlavia) zistil dlhší priemerný polčas eliminácie (38,6 oproti 30,4 hod) a nižší klírens (18,6 oproti 27,7 l/hod).

Ďalšie farmakokinetické údaje zistené po podaní perorálneho olanzapínu sú uvedené v nasledujúcom texte.

Distribúcia

Pri plazmatickej koncentrácii 7 až približne 1 000 ng/ml sa olanzapín viaže približne z 93 % na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumíny a α1-kyslý-glykoproteín.

Biotransformácia

Olanzapín sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom konjugácie a oxidácie. Hlavným metabolitom cirkulujúcim v krvi je 10-N-glukuronid, ktorý neprechádza cez hematoencefalickú bariéru. Cytochrómy P450-CYP1A2 a P450-CYP2D6 prispievajú k tvorbe N-desmetyl a 2-hydroxymetyl metabolitov, ktoré v štúdiách na zvieratách vykazovali významne nižšiu farmakologickú aktivitu in vivo. Prevažná časť farmakologickej aktivity pochádza z nezmeneného olanzapínu.

Eliminácia

Po perorálnom podaní olanzapínu zdravým osobám kolísala priemerná hodnota terminálneho eliminačného polčasu v závislosti od veku a pohlavia.

Po podaní perorálneho olanzapínu sa u zdravých starších osôb (nad 65 rokov) v porovnaní s mladšími osobami zistil dlhší priemerný polčas eliminácie (51,8 oproti 33,8 hod) a nižší klírens (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetická variabilita pozorovaná u starších osôb je podobná ako u mladších osôb. U 44 schizofrenikov starších ako 65 rokov sa po podávaní olanzapínu v dennej dávke 5-20 mg nezistili

žiadne zmeny profilu nežiaducich účinkov.

Po podaní perorálneho olanzapínu sa u žien v porovnaní s mužmi zistil o niečo predĺžený priemerný eliminačný polčas (36,7 oproti 32,3 hod) a nižší klírens (18,9 oproti 27,3 l/hod). Napriek tomu , olanzapín (5-20 mg) mal porovnateľný profil bezpečnosti u žien (n=467) ako u mužov (n=869).

Poškodenie funkcie obličiek

Po podaní perorálneho olanzapínu sa u pacientov s poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) v porovnaní so zdravými osobami nezistil žiadny významný rozdiel v priemernom

eliminačnom polčase (37,7 oproti 32,4 hod) ani klírense (21,2 oproti 25,0 l/hod). V štúdii rovnováhy sa ukázalo, že približne 57% rádioaktívne značeného olanzapínu sa vylučuje do moča najmä vo forme metabolitov.

Fajčiari

Po perorálnom podaní olanzapínu sa u fajčiarov s miernou dysfunkciou pečene zistil dlhší priemerný polčas eliminácie (39,3 hod) a nižší klírens (18,0 l/hod) ako u zdravých nefajčiarov (48,8 hod resp. 14,1 l/hod).

Hodnota plazmatického klírensu olanzapínu je nižšia u starších ako u mladších, u žien ako u mužov, u nefajčiarov ako u fajčiarov. Avšak význam vplyvu veku, pohlavia alebo fajčenia na klírens

a biologický polčas olanzapínu je malý v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.

V štúdii porovnávajúcej farmakokinetické parametre olanzapínu u bielej rasy, Japoncov a Číňanov sa nezistili žiadne rozdiely medzi týmito tromi skupinami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita (toxicita po jednorazovom podaní)

Prejavy perorálnej toxicity olanzapínu u hlodavcov sú podobné ako po iných silných antipsychotikách: hypoaktivita, kóma, tremor, klonické kŕče, nadmerné slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Hodnoty strednej letálnej dávky boli približne 210 mg/kg pre myši a 175 mg/kg pre potkanov. Psy tolerovali jednorazové perorálne dávky do 100 mg/kg bez prípadov mortality. Medzi pozorované klinické prejavy patrila sedácia, ataxia, tremor, zrýchlená činnosť srdca, sťažené dýchanie, mióza a anorexia. Perorálne dávky olanzapínu do 100 mg/kg podávané opiciam viedli k prostrácii a pri vyšších dávkach aj k poruchám vedomia.

Toxicita po opakovanom podaní

Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov

a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula tolerancia. Po vyšších dávkach olanzapínu sa zistilo zníženie parametrov rastu. Medzi reverzibilné

účinky súvisiace so zvýšenou hladinou prolaktínu u potkanov patrilo zníženie hmotnosti ovárií a maternice, morfologické zmeny vaginálneho epitelu a mliečnej žľazy.

Hematologická toxicita

Ovplyvnenie hematologických parametrov sa zistilo u každého druhu, vrátane dávkovo-závislého zníženia počtu cirkulujúcich leukocytov u myší a nešpecifického zníženia počtu cirkulujúcich leukocytov u potkanov, avšak nezískali sa žiadne dôkazy o cytotoxických prejavoch v kostnej dreni. Reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia sa vyvinula u niekoľkých psov dostávajúcich olanzapín v dennej dávke 8 alebo 10 mg/kg/deň (celková expozícia voči olanzapínu [AUC] bola 12 až

15x vyššia ako u človeka dostávajúceho dávku 12 mg). U cytopenických psov sa nezistili žiadne nežiaduce účinky na progenitorové a proliferatívne bunky v kostnej dreni.

Reprodukčná toxicita

Olanzapín nemá žiadne teratogénne účinky. Sedácia ovplyvňovala schopnosť párenia u samcov potkanov. Estrálne cykly boli ovplyvnené pri dávkach 1,1 mg/kg (trojnásobok maximálnej dávky u človeka) a reprodukčné parametre u potkanov boli ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (deväťnásobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov dostávajúcich olanzapín sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja a prechodné zníženie aktivity.

Mutagenita

Olanzapín nemal mutagénne ani klastogénne účinky v mnohých štandardných testoch vrátane testov bakteriálnych mutácií a in vitro a in vivo testov na cicavcoch.

Karcinogenita

Výsledky štúdií skúmajúcich podávanie perorálneho olanzapínu myšiam a potkanom stanovili, že olanzapín nie je karcinogénny.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy kyselina vínna, E334 kyselina chlorovodíková hydroxid sodný

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Olanzapín na injekcie sa nesmie v striekačke kombinovať s injekčným diazepamom, pretože pri zmiešaní týchto prípravkov dochádza k vyzrážaniu.

Na prípravu olanzapínu na injekcie sa nesmie použiť injekčný lorazepam, pretože táto kombinácia predlžuje čas rozpúšťania.

Olanzapín na injekcie sa nesmie v striekačke kombinovať s injekčným haloperidolom, pretože bolo preukázané, že výsledné nízke pH spôsobuje časom rozklad olanzapínu.

6.3 Čas použiteľnosti

Prášok: 3 roky.

Roztok (po rozpustení obsahu injekčnej liekovky): 1 hodina. Neuchovávajte v mrazničke.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenená injekčná liekovka typu I (5 ml).

Jedna škatuľa obahuje 1 alebo 10 injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Rozpustite ZYPREXU iba s vodou na injekciu za použitia štandardných aseptických techník určených na prípravu parenterálnych produktov. Na rozpustenie nesmú byť použité žiadne iné rozpúšťadlá (pozri časť 6.2).

1.Do sterilnej striekačky natiahnite 2,1 ml vody na injekciu. Obsah striekačky vstreknite do injekčnej liekovky ZYPREXY.

2.Injekčnou liekovkou otáčajte dovtedy, kým sa jej obsah úplne nerozpustí, čím vznikne žlto sfarbený roztok. Injekčná liekovka obsahuje 11,0 mg olanzapínu vo forme roztoku

s koncentráciou 5 mg/ml (1 mg olanzapínu zostáva v injekčnej liekovke a striekačke, čo umožňuje podanie 10 mg olanzapínu).

3.

Nasledujúca tabuľka uvádza objemy injekcie, ktoré sú potrebné na podanie rozličných dávok

 

olanzapínu:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dávka (mg)

Objem injekcie (ml)

 

 

2,0

 

 

 

7,5

1,5

 

 

 

1,0

 

 

 

2,5

0,5

 

4.

Roztok podajte intramuskulárne. Nesmie sa podať intravenózne ani subkutánne.

5.

Striekačku a nespotrebovaný roztok zlikvidujte v súlade s príslušnými klinickými postupmi.

6.

Roztok je potrebné použiť ihneď do 1 hodiny po rozpustení.

Pred parenterálnym podaním sa má liek skontrolovať zrakom, či neobsahuje tuhé čiastočky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Holandsko.

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/96/022/016 – ZYPREXA – Prášok na injekčný roztok. 1 injekčná liekovka EU/1/96/022/017 – ZYPREXA – Prášok na injekčný roztok. 10 injekčných liekoviek

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27.9.1996

Dátum posledného predĺženia: 27.9.2006

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis