Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Abilify Maintena (aripiprazole) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - N05AX12

Updated on site: 05-Oct-2017

Ime zdravilaAbilify Maintena
ATC kodaN05AX12
Substancaaripiprazole
ProizvajalecOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd

1.IME ZDRAVILA

Abilify Maintena 300 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem

Abilify Maintena 400 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem

Abilify Maintena 300 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem v napolnjeni injekcijski brizgi

Abilify Maintena 400 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem v napolnjeni injekcijski brizgi

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Abilify Maintena 300 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem

Ena viala vsebuje 300 mg aripiprazola.

Abilify Maintena 400 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem Ena viala vsebuje 400 mg aripiprazola.

Abilify Maintena 300 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem v napolnjeni injekcijski brizgi

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 300 mg aripiprazola.

Abilify Maintena 400 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem v napolnjeni injekcijski brizgi

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 400 mg aripiprazola.

Po rekonstituciji 1 ml suspenzije vsebuje 200 mg aripiprazola.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Abilify Maintena 300 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem

Abilify Maintena 400 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem

Prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem

Abilify Maintena 300 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem v napolnjeni injekcijski brizgi

Abilify Maintena 400 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem v napolnjeni injekcijski brizgi

Prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem v napolnjeni injekcijski brizgi

Prašek: bel do belkast prašek

Vehikel: bistra raztopina

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Abilify Maintena je indicirano za vzdrževalno zdravljenje shizofrenije pri odraslih bolnikih, stabiliziranih s peroralnim aripiprazolom.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Pri bolnikih, ki še nikoli niso jemali aripiprazola je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Abilify Maintena doseči toleranco na peroralni aripiprazol.

Priporočeni začetni in vzdrževalni odmerek zdravila Abilify Maintena je 400 mg.

Titriranje odmerka tega zdravila ni potrebno. Zdravilo damo enkrat na mesec v obliki enkratne injekcije (26. dan po prejšnji injekciji in nič prej).

Po prvem injiciranju je treba zdravljenje štirinajst zaporednih dni nadaljevati s peroralnim aripiprazolom 10 mg do 20 mg, da bi vzdrževali terapevtske koncentracije aripiprazola na začetku zdravljenja.

Če so s 400 mg odmerkom povezane neželene reakcije, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka na 300 mg enkrat mesečno.

Izpuščeni odmerki

Izpuščeni odmerki

Če ste izpustili 2. ali 3. odmerek in je od

Ukrep

zadnjega injiciranja preteklo:

 

> 4 tedne in < 5 tednov

Injekcijo je treba dati čimprej in nadaljevati z

 

mesečnim režimom injiciranja.

> 5 tednov

Sočasno z naslednjim injiciranjem je treba v obdobju

 

14 dni znova dajati peroralni aripiprazol, nato pa

 

nadaljevati z mesečnim režimom injiciranja.

Če ste izpustili 4. odmerek ali katerega od

Ukrep

nadaljnjih odmerkov (npr. po dosegu

 

dinamičnega ravnovesja) in je od zadnjega

 

injiciranja preteklo:

 

> 4 tedne in < 6 tednov

Injekcijo je treba dati čimprej in nadaljevati z

 

mesečnim režimom injiciranja.

> 6 tednov

Sočasno z naslednjim injiciranjem je treba za

 

obdobje 14 dni znova dajati peroralni aripiprazol,

 

nato pa nadaljevati z mesečnim režimom injiciranja.

Posebne skupine bolnikov

 

Starostniki

Varnost in učinkovitost zdravila Abilify Maintena za zdravljenje shizofrenije pri bolnikih, starejših od 65 let, še nista bili dokazani (glejte poglavje 4.4).

Ledvična okvara

Pri bolnikih z ledvično okvaro odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni dovolj podatkov, da bi lahko oblikovali priporočila. Pri teh bolnikih mora biti odmerjanje previdno, prednost mora imeti peroralna oblika zdravila (glejte poglavje 5.2).

Bolniki, za katere je znano, da slabo presnavljajo s CYP2D6

Pri bolnikih, za katere je znano, da slabo presnavljajo s CYP2D6, mora biti začetni in vzdrževalni odmerek 300 mg. Med sočasno uporabo močnih zaviralcev CYP3A4 je treba odmerek zmanjšati na

200 mg (glejte poglavje 4.5).

Prilagajanje odmerka zaradi medsebojnega delovanja

Pri bolnikih, ki več kot 14-dni sočasno jemljejo močne zaviralce CYP3A4 ali močne zaviralce

CYP2D6, je treba odmerek prilagoditi. Ob opustitvi jemanja zaviralca CYP3A4 ali zaviralca CYP2D6 bo morda potrebno odmerek povečati na predhodni odmerek (glejte poglavje 4.5). Če se kljub prilagoditvi odmerkov zdravila Abilify Maintena pojavijo neželeni učinki, je treba ponovno oceniti potrebo sočasnega jemanja zaviralcev CYP2D6 ali zaviralcev CYP3A4.

Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 in zdravila Abilify Maintena več kot 14 dni se je treba izogibati, saj se raven aripiprazola v krvi zniža in lahko pade pod učinkovito raven (glejte

poglavje 4.5).

Prilagoditve odmerka zdravila Abilify Maintena pri bolnikih, ki več kot 14 dni sočasno jemljejo močne zaviralce CYP2D6 ali močne zaviralce CYP3A4 in/ali induktorje CYP3A4

Prilagojeni odmerek

Bolniki, ki jemljejo zdravilo Abilify Maintena 400 mg

Močni zaviralci CYP2D6 ali močni zaviralci CYP3A4

300 mg

Močni zaviralci CYP2D6 in močni zaviralci CYP3A4

200 mg*

Induktorji CYP3A4

Izogibajte se uporabi

Bolniki, ki jemljejo zdravilo Abilify Maintena 300 mg

 

Močni zaviralci CYP2D6 ali močni zaviralci CYP3A4

200 mg*

Močni zaviralci CYP2D6 in močni zaviralci CYP3A4

160 mg*

Induktorji CYP3A4

Izogibajte se uporabi

*Prilagoditev odmerka na 200 mg in 160 mg je mogoča samo z uporabo zdravila Abilify Maintena prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljašnim sproščanjem.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Abilify Maintena pri otrocih in mladostnikih, starih od 0 do 17 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Abilify Maintena je namenjeno samo intramuskularni uporabi in ga ni dovoljeno dajati intravensko ali subkutano. Zdravilo sme dajati samo zdravstveni delavec.

Abilify Maintena prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem

Suspenzijo je treba injicirati takoj po rekonstituciji. Tako pripravljeno suspenzijo lahko hranite v viali največ štiri ure pri temperaturi do 25 °C.

Abilify Maintena prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem v napolnjeni injekcijski brizgi

Suspenzijo je treba injicirati takoj po rekonstituciji. Tako pripravljeno suspenzijo lahko v brizgi hranite največ 2 uri pri temperaturi do 25 °C.

Suspenzijo je treba v glutealno ali deltoidno mišico injicirati počasi z enkratno injekcijo (odmerkov ne smemo razdeliti). Potrebna je previdnost, da ne pride do nenamernega injiciranja v krvno žilo.

Apliciranje v glutealno mišico

Za glutealno injiciranje je priporočena varnostna podkožna igla dolžine 38 mm in velikosti 22. Pri bolnikih s prekomerno telesno maso (indeks telesne mase > 28 kg/m2) je treba uporabiti varnostno podkožno iglo dolžine 50 mm in velikosti 21. Injiciranje v glutealno mišico je treba izmenjevati med obema glutealnima mišicama.

Apliciranje v deltoidno mišico

Za deltoidno injiciranje je priporočena varnostna podkožna igla dolžine 25 mm in velikosti 23. Pri bolnikih s prekomerno telesno maso je treba uporabiti varnostno podkožno iglo dolžine 38 mm in velikosti 22. Injiciranje v deltoidno mišico je treba izmenjevati med obema deltoidnima mišicama.

Viala s praškom in viala z vehiklom ter napolnjena brizga so namenjene samo enkratni uporabi.

Za celotna navodila glede uporabe in ravnanja z zdravilom Abilify Maintena glejte navodila za uporabo (informacije za zdravstvene delavce).

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Do izboljšanja bolnikovega kliničnega stanja med antipsihotičnim zdravljenjem lahko mine od nekaj dni do več tednov. Bolnike je treba ves čas skrbno spremljati.

Uporaba pri bolnikih v akutno agitiranem ali zelo psihotičnem stanju

Zdravila Abilify Maintena ne smemo uporabljati, kadar je potreben takojšen nadzor simptomov pri akutno agitiranih ali zelo psihotičnih bolnikih.

Samomorilne misli

S psihozami je povezan tudi pojav samomorilnega vedenja, o katerem so v nekaterih primerih poročali kmalu po začetku antipsihotičnega zdravljenja, vključno z zdravljenjem z aripiprazolom (glejte poglavje 4.8). Med antipsihotičnim zdravljenjem je treba bolnike z visokim tveganjem skrbno nadzirati.

Srčnožilne bolezni

Aripiprazol je treba previdno uporabljati pri bolnikih z znano srčnožilno boleznijo (anamnezo srčnega infarkta ali ishemično boleznijo srca, srčnim popuščanjem ali prevodnimi motnjami), cerebrovaskularno boleznijo ali stanji, ki povzročajo nagnjenost k hipotenziji (dehidracija, hipovolemija, zdravljenje z antihipertenzivi) ali hipertenziji, vključno s pospešeno in maligno hipertenzijo. Pri uporabi antipsihotikov so poročali o primerih venske trombembolije (VTE). Ker imajo bolniki, ki se zdravijo z antipsihotiki, pogosto pridobljene dejavnike tveganja za VTE, je treba pred in med zdravljenjem z aripiprazolom identificirati vse mogoče dejavnike tveganja za VTE in ustrezno preventivno ukrepati (glejte poglavje 4.8).

Podaljšanje intervala QT

V kliničnih preskušanjih peroralnega aripiprazola je bila pojavnost podaljšanja intervala QT primerljiva s placebom. Pri uporabi aripiprazola pri bolnikih s podaljšanjem intervala QT v družinski anamnezi je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.8).

Tardivna diskinezija

V kliničnih preskušanjih, ki so trajala eno leto ali manj, so med zdravljenjem z aripiprazolom občasno poročali o diskineziji, ki se je pojavila med zdravljenjem. Če se pri bolniku, ki dobiva aripiprazol, pojavijo znaki in simptomi tardivne diskinezije, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.8). Ti simptomi se lahko začasno poslabšajo ali se celo pojavijo po prekinitvi zdravljenja.

Maligni nevroleptični sindrom (MNS)

MNS je potencialno usoden skupek simptomov, povezan z antipsihotičnimi zdravili. V kliničnih preskušanjih so med zdravljenjem z aripiprazolom poročali o redkih primerih MNS. Klinični znaki MNS so hiperpireksija, mišična rigidnost, spremenjeno duševno stanje in znaki avtonomne labilnosti

(nereden srčni utrip ali krvni tlak, tahikardija, čezmerno potenje in motnje srčnega ritma). Med dodatnimi znaki so lahko zvišana kreatin-fosfokinaza, mioglobinurija (rabdomioliza) in akutna odpoved ledvic. Opisana sta tudi zvišanje kreatin-fosfokinaze in rabdomioliza, ne nujno v povezavi z

MNS. Če se pri bolniku pojavijo znaki in simptomi MNS ali ima nepojasnjeno zvišano telesno temperaturo brez drugih kliničnih znakov MNS, je treba ukiniti vsa antipsihotična zdravila, tudi zdravilo aripiprazol (glejte poglavje 4.8).

Konvulzije

V kliničnih preskušanjih so poročali o občasnih primerih konvulzij med zdravljenjem z aripiprazolom.

Pri bolnikih, ki imajo anamnezo konvulzivnih motenj ali bolezni, povezanih s konvulzivnimi napadi, je potrebna previdnost pri uporabi aripiprazola (glejte poglavje 4.8).

Starejši bolniki s psihozo, povezano z demenco

Večja umrljivost

V treh s placebom nadzorovanih preskušanjih peroralnega aripiprazola pri starejših bolnikih s psihozo, povezano z Alzheimerjevo boleznijo (n = 938; povprečna starost: 82,4 let; razpon: 56–99 let), je bilo tveganje smrti večje pri bolnikih, ki so dobivali aripiprazol, kot pri tistih, ki so dobivali placebo. Delež smrti je bil v skupini s peroralnim aripiprazolom 3,5 % v primerjavi z 1,7 % pri placebu. Čeprav so se vzroki smrti razlikovali, je bila večina vzrokov kardiovaskularnih (npr. srčno popuščanje, nenadna smrt) ali infekcijskih (npr. pljučnica) (glejte poglavje 4.8).

Cerebrovaskularni neželeni učinki

V istih preskušanjih peroralnega aripiprazola so poročali o cerebrovaskularnih neželenih učinkih (npr. možganski kapi, prehodnem ishemičnem napadu), vključno s smrtnimi primeri (povprečna starost: 84 let, razpon: 78–88 let). V celoti so v teh preskušanjih cerebrovaskularne neželene učinke zabeležili pri 1,3 % bolnikov, zdravljenih s peroralnim aripiprazolom, in pri 0,6 % bolnikov, ki so dobivali placebo. Razlika ni bila statistično pomembna. Toda v enem od teh preskušanj (preskušanje s fiksnim odmerkom) je pri bolnikih, ki so prejemali aripiprazol, za cerebrovaskularne neželene učinke obstajal pomemben odnos med odmerkom in odzivom (glejte poglavje 4.8).

Aripiprazol ni indiciran za zdravljenje psihoze, povezane z demenco.

Hiperglikemija in sladkorna bolezen

Pri bolnikih, zdravljenih z atipičnimi antipsihotiki, vključno z aripiprazolom, so bili poročani pojavi hiperglikemije. V nekaterih primerih je bila hiperglikemija zelo izrazita in povezana s ketoacidozo ali hiperosmolarno komo ali smrtjo. Med dejavniki tveganja, ki lahko povečajo bolnikovo nagnjenost k hudim zapletom, so debelost in družinska anamneza sladkorne bolezni. Med kliničnimi preskušanji aripiprazola v primerjavi s placebom niso ugotovili pomembnih razlik v incidenci hiperglikemičnih neželenih učinkov (vključno z diabetesom) ali nenormalnih laboratorijskih vrednosti glukoze v krvi. Ni natančnih ocen tveganja za hiperglikemične neželene učinke med prejemniki zdravila aripiprazola in drugih atipičnih antipsihotikov, ki bi omogočale neposredno primerjavo. Bolnike, ki prejemajo kateri koli antipsihotik, vključno s aripiprazolom, je treba opazovati za znaki in simptomi hiperglikemije (npr. polidipsije, poliurije, polifagije in šibkosti), bolnike, ki imajo sladkorno bolezen ali dejavnike tveganja zanjo, pa redno spremljati, da bi odkrili poslabšanje uravnavanja glukoze (glejte poglavje 4.8).

Preobčutljivost

Pri aripiprazolu se lahko pojavijo preobčutljivostne reakcije v obliki simptomov alergije (glejte poglavje 4.8).

Povečanje telesne mase

Povečanje telesne mase je pri bolnikih s shizofrenijo pogosto zaradi uporabe antipsihotikov, za katere je znano, da povzročajo povečanje mase, komorbidnih stanj, neurejenega življenjskega sloga in lahko vodi do hudih zapletov. V obdobju trženja so poročali o povečanju telesne mase pri bolnikih, ki so jemali peroralni aripiprazol. Če se pojavi, se ponavadi pojavi pri bolnikih s pomembnimi dejavniki tveganja, npr. anamnezo sladkorne bolezni, motnjami ščitnice ali adenomom hipofize. V kliničnih preskušanjih niso ugotovili, da bi aripiprazol povzročil klinično pomembno povečanje telesne mase

(glejte poglavje 4.8).

Disfagija

Z zdravljenjem z antipsihotičnimi zdravili, tudi z aripiprazolom, so bile povezane motnje motilitete požiralnika in aspiracija. Pri bolnikih s tveganjem za aspiracijsko pljučnico je treba aripiprazol uporabljati previdno.

Patološko hazardiranje

V poročilih v obdobju trženja so poročali o patološkem hazardiranju med bolniki, ki jim je bil predpisan peroralni aripiprazol, ne glede na to, ali so ti bolniki v preteklosti že imeli težave s hazardiranjem ali ne. Tveganje je lahko večje pri bolnikih, ki so v preteklosti že imeli težave s patološkim hazardiranjem, zato je treba te skrbno spremljati (glejte poglavje 4.8).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja z zdravilom Abilify Maintena niso izvedli. Spodnji podatki so pridobljeni iz študij s peroralnim aripiprazolom.

Aripiprazol deluje antagonistično na adrenergične receptorje α1, zato lahko stopnjuje učinek nekaterih antihipertenzivnih zdravil. Zaradi primarnih učinkov aripiprazola na osrednji živčni sistem je potrebna previdnost pri njegovi uporabi v kombinaciji z alkoholom ali zdravili, ki delujejo na osrednje živčevje in imajo podobne neželene učinke, npr. sedacijo (glejte poglavje 4.8). Pri sočasni uporabi aripiprazola z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QT ali povzročajo neravnovesje elektrolitov, je potrebna previdnost.

Možnost vpliva drugih zdravil na aripiprazol

Aripiprazol se presnavlja po več poteh, ki vključujejo encime CYP2D6 in CYP3A4, ne pa encimov

CYP1A. Zato odmerka pri kadilcih ni treba prilagajati.

Kinidin in drugi močni zaviralci CYP2D6

V kliničnem preskušanju peroralnega aripiprazola pri zdravih preiskovancih je močan zaviralec CYP2D6 (kinidin) zvečal AUC aripiprazola za 107 %, njegova Cmax pa se ni spremenila. AUC aktivnega presnovka dehidroaripiprazola se je zmanjšala za 32 %, njegova Cmax pa za 47 %.

Pričakovati je mogoče, da imajo drugi močni zaviralci CYP2D6, npr. fluoksetin in paroksetin, podobne učinke, zato je treba odmerek zmanjšati v podobni meri (glejte poglavje 4.2).

Ketokonazol in drugi močni zaviralci CYP3A4

V kliničnem preskušanju peroralnega aripiprazola pri zdravih preiskovancih je močan zaviralec CYP3A4 (ketokonazol) zvečal AUC aripiprazola za 63 %, njegov Cmax pa za 37 %. AUC dehidroaripiprazola se je zvečala za 77 %, njegova Cmax pa za 43 %. Pri osebah, ki slabo presnavljajo s

CYP2D6 lahko sočasna uporaba z močnimi zaviralci CYP3A4 povzroči večjo koncentracijo aripiprazola v plazmi kot pri osebah, ki dobro presnavljajo s CYP2D6. Pri odločanju o sočasni uporabi ketokonazola ali drugih močnih zaviralcev CYP3A4 z aripiprazolom morajo morebitne koristi odtehtati morebitna tveganja za bolnika. Pričakovati je mogoče, da imajo drugi močni zaviralci CYP3A4, npr. itrakonazol in zaviralci proteaz HIV, podobne učinke, zato je treba odmerke zmanjšati v podobni meri (glejte poglavje 4.2). Po prekinitvi uporabe zaviralca CYP2D6 ali CYP3A4 je treba odmerjanje aripiprazola povečati na raven, kakršna je bila pred uvedbo sočasne terapije. Med sočasno uporabo tega zdravila in šibkih zaviralcev CYP3A4 (npr. diltiazema) ali CYP2D6 (npr. escitaloprama)

je mogoče pričakovati zmerno povišanje koncentracije aripiprazola.

Karbamazepin in drugi močni induktorji CYP3A4

Po sočasni uporabi karbamazepina, močnega induktorja CYP3A4 in peroralnega aripiprazola pri bolnikih s shizofrenijo ali shizoafektivno motnjo sta bili geometrični sredini Cmax za 68 % in njuni AUC za 73 % nižji kot po uporabi samo peroralnega aripiprazola (30 mg). Podobno je bila po sočasni uporabi karbamazepina geometrična sredina Cmax dehidroaripiprazola za 69 % nižja, njegov AUC pa za 71 % nižji kot po zdravljenju s samo peroralnim aripiprazolom. Pri sočasni uporabi zdravila Abilify Maintena in drugih induktorjev CYP3A4 (npr. rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbitala, primidona, efavirenza, nevirapina in šentjanževke) je mogoče pričakovati podobne učinke. Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 z zdravilom Abilify Maintena se je treba izogibati, saj se raven aripiprazola v krvi zniža in lahko pade pod učinkovito raven.

Valproat in litij

Med sočasno uporabo litija ali valproata z aripiprazolom se koncentracija aripiprazola ni klinično pomembno spremenila, zato ob uporabi valproata ali litija z zdravilom Abilify Maintena ni potrebna prilagoditev odmerka.

Možnost vpliva aripiprazola na druga zdravila

V kliničnih raziskavah peroralni odmerki od 10 do 30 mg aripiprazola na dan niso pomembno vplivali na presnovo substratov CYP2D6 (na razmerje dekstrometorfan/3-metoksimorfinan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol) ali CYP3A4 (dekstrometorfan). Poleg tega aripiprazol in dehidroaripiprazol in vitro nista pokazala zmožnosti spreminjanja presnove s CYP1A2. Zato ni verjetno, da bi zdravilo Abilify Maintena povzročilo klinično pomembno medsebojno delovanje prek teh encimov.

Če je bil aripiprazol dan sočasno z lamotriginom, dekstrometorfanom, varfarinom, omeprazolom, escitalopramom ali venlafaksinom, se koncentracije teh zdravil niso klinično pomembneje spremenile. Zato niso potrebne spremembe v odmerkih teh zdravil, če so dani sočasno z zdravilom Abilify Maintena.

Serotoninski sindrom

Pri bolnikih, ki jemljejo aripiprazol, so poročali o primerih serotoninskega sindroma, morebitni znaki in simptomi tega stanja pa se lahko pojavijo zlasti ob sočasnem jemanju z drugimi serotonergičnimi zdravili, kot so selektivni zaviralci prevzema serotonina (SSRI) selektivni zaviralci prevzema noradrenalina (SNRI), ali drugimi zdravili, ki dokazano zvišujejo koncentracijo aripiprazola (glejte poglavje 4.8).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ustreznih in dobro nadzorovanih preskušanj aripiprazola pri nosečnicah ni. Poročali so o prirojenih anomalijah, vendar pa vzročne povezave z aripiprazolom niso dokazali. Študije na živalih niso mogle izključiti možnosti toksičnih učinkov na razvoj (glejte poglavje 5.3). Bolnicam je treba svetovati, da morajo obvestiti svojega zdravnika, če med zdravljenjem z aripiprazolom zanosijo ali nameravajo zanositi. Zaradi nezadostnih podatkov o varnosti pri človeku in zaradi pomislekov, ki jih porajajo reprodukcijske študije pri živalih, tega zdravila pri nosečnicah ni dovoljeno uporabljati, če pričakovane koristi nedvomno ne prevladajo nad morebitnim tveganjem za plod.

Zdravniki, ki predpisujejo zdravilo Abilify Maintena, se morajo zavedati njegovih dolgoročnih učinkov.

Pri novorojenčkih, ki so bili v tretjem trimesečju nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom (vključno z aripiprazolom), obstaja tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, ki se lahko razlikujejo glede na jakost in čas trajanja po porodu. Poročali so

o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, respiratorni stiski in motnjah hranjenja. Zato je treba novorojenčke pozorno spremljati (glejte poglavje 4.8).

Dojenje

Aripiprazol se izloča v materinem mleku. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Abilify Maintena, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Študije reproduktivne toksičnosti niso pokazale vpliva aripiprazola na plodnost.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Aripiprazol ima lahko blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanje s stroji zaradi morebitnega vpliva na živčni sistem in vid, kot je sedacija, zaspanost, sinkopa, zamegljen vid in diplopija (glejte poglavje 4.8). Zato je treba bolnikom odsvetovati vožnjo oziroma upravljanje s stroji, dokler ni znana njihova lastna dovzetnost za to zdravilo.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila zdravila

Najpogostejši neželeni učinki zdravila (ADR), o katerih so poročali pri ≥ 5 % bolnikov v dvojno slepih dolgotrajnih preskušanjih zdravila Abilify Maintena, so bili povečanje telesne mase (9,0 %), akatizija (7,9 %), nespečnost (5,8 %) in bolečine na mestu injiciranja (5,1 %).

Tabelarični povzetek neželenih učinkov

V spodnji preglednici so navedene pojavnosti ADR, povezane z zdravljenjem z aripiprazolom.

Preglednica temelji na neželenih dogodkih, o katerih so poročali med kliničnimi preskušanji in/ali uporabo v obdobju trženja.

Vsi neželeni učinki zdravila so našteti po organskih sistemih in pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali med uporabo v obdobju trženja, ni mogoče določiti, saj je pridobljena iz spontanih poročil. Zato je pogostnost teh neželenih učinkov opredeljena kot »neznana«.

 

Pogosti

Občasni

Neznana pogostnost

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

nevtropenija

levkopenija

limfatičnega

 

anemija

 

sistema

 

trombocitopenija

 

 

 

zmanjšanje števila

 

 

 

nevtrofilcev

 

 

 

zmanjšanje števila belih

 

 

 

krvničk

 

Bolezni

 

preobčutljivost

alergijske reakcije (npr.

imunskega

 

 

anafilaktična reakcija,

sistema

 

 

angioedem, vključno z

 

 

 

oteklim jezikom, edem jezika,

 

 

 

edem obraza, pruritus ali

 

 

 

urtikarija)

 

 

 

 

 

Pogosti

Občasni

Neznana pogostnost

 

 

 

 

Bolezni

 

znižana raven prolaktina v

diabetična hiperosmolarna

endokrinega

 

krvi

koma

sistema

 

hiperprolaktinemija

diabetična ketoacidoza

Presnovne in

povečanje telesne

hiperglikemija

anoreksija

prehranske

mase

hiperholesterolemija

hiponatriemija

motnje

sladkorna

hiperinzulinemija

 

 

bolezen

hiperlipidemija

 

 

zmanjšanje

hipertrigliceridemija

 

 

telesne mase

motnje teka

 

Psihiatrične

agitacija

misli na samomor

samomor

motnje

anksioznost

psihotične motnje

poskus samomora

 

nemir

halucinacije

patološko hazardiranje

 

nespečnost

blodnje

zivčnost

 

 

hiperseksualnost

agresija

 

 

panična reakcija

 

 

 

depresija

 

 

 

čustvena labilnost

 

 

 

apatija

 

 

 

disforija

 

 

 

motnje spanja

 

 

 

bruksizem

 

 

 

zmanjšan libido

 

 

 

sprememba razpoloženja

 

Bolezni živčevja

ekstrapiramidne

distonija

maligni nevroleptični sindrom

 

motnje

tardivna diskinezija

generalizirana konvulzija

 

akatizija

parkinsonizem

serotoninski sindrom

 

tremor

motnje gibanja

motnje govora

 

diskinezija

psihomotorična

 

 

sedacija

hiperaktivnost

 

 

somnolenca

sindrom nemirnih nog

 

 

omotica

okorelost po tipu zobatega

 

 

glavobol

kolesa

 

 

 

hipertonija

 

 

 

bradikinezija

 

 

 

slinjenje

 

 

 

disgevzija

 

 

 

parozmija

 

Očesne bolezni

 

okulogirna kriza

 

 

 

zamegljen vid

 

 

 

bolečina v očeh

 

 

 

diplopija

 

Srčne bolezni

 

ventrikularne ekstrasistole

nenadna nepojasnjena smrt

 

 

bradikardija

zastoj srca

 

 

tahikardija

torsades de pointes

 

 

zmanjšanje amplitude vala t

ventrikularna tahikardija

 

 

v elektrokardiogramu

podaljšanje intervala QT

 

 

nenormalni

 

 

 

elektrokardiogram

 

 

 

inverzija vala T v

 

 

 

elektrokardiogramu

 

Žilne bolezni

 

hipertenzija

sinkopa

 

 

ortostatska hipotenzija

venska trombembolija

 

 

zvišan krvni tlak

(vključno s pljučno embolijo

 

 

 

in globoko vensko trombozo)

 

 

 

 

 

Pogosti

Občasni

Neznana pogostnost

 

 

 

 

Bolezni dihal,

 

kašelj

orofaringealni spazem

prsnega koša in

 

kolcanje

laringospazem

mediastinalnega

 

 

aspiracijska pljučnica

prostora

 

 

 

Bolezni prebavil

suha usta

gastroezofagealna refluksna

pankreatitis

 

 

bolezen

disfagija

 

 

dispepsija

 

 

 

bruhanje

 

 

 

driska

 

 

 

navzea

 

 

 

bolečine v zgornjem delu

 

 

 

trebuha

 

 

 

nelagodje v trebuhu

 

 

 

zaprtost

 

 

 

pogosti premiki v črevesju

 

 

 

čezmerno izločanje sline

 

Bolezni jeter,

 

nenormalni testi jetrnih

odpoved jeter

žolčnika in

 

funkcij

zlatenica

žolčevodov

 

povišanje jetrnih encimov

hepatitis

 

 

povišane vrednosti alanin

povečane vrednosti alkalne

 

 

aminotransferaze

fosfataze

 

 

povišane vrednosti gama

 

 

 

glutamil transferaze

 

 

 

zvišana raven bilirubina v

 

 

 

krvi

 

 

 

povišane vrednosti aspartat

 

 

 

aminotransferaze

 

Bolezni kože in

 

alopecija

izpuščaj

podkožja

 

akne

fotosenzibilnostna reakcija

 

 

rozacea

hiperhidroza

 

 

ekcem

 

 

 

zatrdlina kože

 

Bolezni mišično-

mišično-skeletna

okorelost mišic

rabdomioliza

skeletnega

togost

mišični krči

 

sistema in

 

trzanje mišic

 

vezivnega tkiva

 

napetost mišic

 

 

 

mialgija

 

 

 

bolečine v okončinah

 

 

 

artralgija

 

 

 

bolečine v hrbtu

 

 

 

zmanjšan obseg gibanja

 

 

 

sklepov

 

 

 

okorel vrat

 

 

 

trizmus

 

Bolezni sečil

 

ledvični kamni

zastajanje urina, urinska

 

 

glikozurija

inkontinenca

Motnje v času

 

 

odtegnitveni sindrom pri

nosečnosti,

 

 

novorojenčkih (glejte

puerperija in

 

 

poglavje 4.6)

perinatalnem

 

 

 

obdobju

 

 

 

Motnje

erektilna

galaktoreja

priapizem

reprodukcije in

disfunkcija

ginekomastija

 

dojk

 

občutljivost dojk

 

 

 

vulvovaginalna izsušenost

 

 

Pogosti

Občasni

Neznana pogostnost

 

 

 

 

Splošne težave

bolečina na

pireksija

motnje uravnavanja telesne

in spremembe

mestu injiciranja

astenija

temperature (npr. hipotermija,

na mestu

zatrdlina na

motnje hoje

pireksija)

aplikacije

mestu injiciranja

nelagodje v prsnem košu

bolečine v prsih

 

izčrpanost

reakcija na mestu

periferni edemi

 

 

injiciranja

 

 

 

eritem na mestu injiciranja

 

 

 

oteklina na mestu

 

 

 

injiciranja

 

 

 

nelagodje na mestu

 

 

 

injiciranja

 

 

 

pruritus na mestu injiciranja

 

 

 

žeja

 

 

 

upočasnjenost

 

Preiskave

povišana

zvišana vrednost glukoze v

nihanje vrednosti glukoze v

 

vrednost kreatin-

krvi

krvi

 

fosfokinaze v

znižana vrednost glukoze v

 

 

krvi

krvi

 

 

 

zvišana vrednost

 

 

 

glikoziliranega

 

 

 

hemoglobina

 

 

 

povečan obseg pasu

 

 

 

zmanjšana vrednost

 

 

 

holesterola v krvi

 

 

 

zmanjšana vrednost

 

 

 

trigliceridov v krvi

 

Opis posameznih neželenih učinkov

 

 

Reakcije na mestu injiciranja

Med dvojno slepima nadzorovanima fazama dveh dolgotrajnih preskušanj so opazili reakcije na mestu injiciranja, ki so bile navadno blage do zmerne in so sčasoma izzvenele. Mediana časa do začetka bolečin na mestu injiciranja (pojavnost 5,1 %) je nastopila 2. dan po injiciranju, mediana trajanja pa je znašala 4 dni.

V odprti študiji, ki je primerjala biorazpoložljivost zdravila Abilify Maintena, injeciranega v deltoidno oziroma glutealno mišico, je bila pojavnost reakcij na mestu aplikacije pri deltoidni mešici za spoznanje večja. Večina je bila blagih in so se pri nadaljnjih injiciranjih izboljšale. V primerjavi s študijami, v katerih je bilo zdravilo Abilify Maintena injicirano v glutealno mišico, je bila večkratna pojavnost bolečine na mestu injiciranja pogostejša pri injiciranju v deltoidno mišico.

Levkopenija

V kliničnem programu z zdravilom Abilify Maintena so poročali o pojavu nevtropenije, ki se je običajno pojavila okoli 16. dne po prvem injiciranju in trajala povprečno 18 dni.

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

V preskušanjih stabilnih bolnikov s shizofrenijo je bilo zdravilo Abilify Maintena povezano z večjo pogostnostjo ekstrapiramidnih simptomov (EPS) (18,4 %) kot pri zdravljenju s peroralnim aripiprazolom (11,7 %). Najpogostejši simptom je bila akatizija (8,2 %), ki se je običajno začela približno 10. dan po prvem injiciranju in trajala povprečno 56 dni. Preiskovanci z akatizijo so bili običajno zdravljeni z antiholinergičnimi zdravili, predvsem z benzatropin mesilatom in triheksifenidilom. Za nadzorovanje akatizije so bile manj pogosto dane snovi, kot sta propranolol in benzodiazepini (klonazepam in diazepam). Sledili so dogodki parkinsonizma, in sicer z naslednjo pogostnostjo: 6,9 % pri zdravilu Abilify Maintena, 4,15 % pri aripiprazolu v 10–30 mg peroralnih tabletah in 3,0 % pri placebu.

Distonija

Učinek zdravil iz te skupine (»Class Effect«): v prvih nekaj dneh zdravljenja se lahko pri dovzetnih posameznikih pojavijo simptomi distonije, podaljšanega nenormalnega krčenja mišičnih skupin. Distonični simptomi vključujejo: spazem vratnih mišic, ki lahko povzroči stiskanje žrela, težave pri požiranju, težave pri dihanju in/ali protruzijo jezika. Ti simptomi se sicer lahko pojavijo že pri majhnih odmerkih, njihova pogostnost in resnost pa naraščata z močjo in z uporabo večjih odmerkov antipsihotikov prve generacije. O večjem tveganju za pojav akutne distonije so poročali pri bolnikih moškega spola in bolnikih mlajših starostnih skupin.

Telesna masa

Med dvojno slepo aktivno nadzorovano fazo 38-tedenskega dolgotrajnega preskušanja je incidenca

povečanja telesne mase ≥ 7 % od izhodiščne vrednosti do zadnjega obiska znašala 9,5 % pri zdravilu Abilify Maintena in 11,7 % pri aripiprazolu v 10–30 mg peroralnih tabletah. Incidenca zmanjšanja telesne mase ≥ 7 % od izhodiščne vrednosti do zadnjega obiska je znašala 10,2 % za zdravilo Abilify Maintena in 4,5 % za aripiprazol v 10–30 mg peroralnih tabletah. Med dvojno slepo, s placebom

nadzorovano fazo 52-tedenskega dolgotrajnega preskušanja je incidenca povečanja telesne mase ≥ 7 % od izhodiščne vrednosti do zadnjega obiska znašala 6,4 % prizdravilu Abilify Maintena in 5,2 % pri placebu.

Incidenca zmanjšanja telesne mase ≥ 7 % od izhodiščne vrednosti do zadnjega obiska je znašala 6,4 % pri zdravilu Abilify Maintena in 6,7 % pri placebu. Med dvojno slepim zdravljenjem je bila mediana spremembe v telesni masi od izhodiščne vrednosti do zadnjega obiska −0,2 kg za zdravilo Abilify Maintena in −0,4 kg za placebo (p = 0,812).

Prolaktin

V kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja aripiprazola so za odobrene indikacije opazili povečanje in zmanjšanje serumskega prolaktina v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi (poglavje 5.1).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V kliničnih študijah z zdravilom Abilify Maintena niso poročali o primerih prevelikega odmerjanja, povezanimi z neželenimi učinki. Potrebna je previdnost, da ne pride do nenamernega injiciranja tega zdravila v krvno žilo. Po vsakem potrjenem ali domnevno nenamernem prevelikem odmerjanju/nenamernem intravenoznem dajanju zdravila je potreben skrben zdravniški nadzor in, če se razvijejo morebitni zdravstveno resni znaki ali simptomi, je zahtevano spremljanje, ki mora vključevati elektrokardiografsko spremljanje. Zdravniški nadzor in spremljanje je treba nadeljevati, vse dokler si bolnik ne opomore.

Simulacija sprostitve celotnega odmerka hkrati je pokazala, da predvidena mediana koncentracije aripiprazola doseže najvišjo vrednost 4.500 ng/ml ali približno 9-kratno zgornjo mejo terapevtskega območja. V primeru sprostitve celotnega odmerka naenkrat naj bi koncentracije aripiprazola predvidoma po treh dneh hitro upadle na zgornjo mejo terapevtskega okna. Do 7. dne naj bi mediana koncentracij aripiprazola še naprej upadala do koncentracij po i.m. depo odmerku brez sprostitve celotnega odmerka hkrati. Čeprav je preveliko odmerjanje manj verjetno pri parenteralnem kot pri peroralnem zdravljenju, so spodaj podani referenčni podatki za preveliko odmerjanje peroralnega aripiprazola.

Znaki in simptomi

V kliničnih preskušanjih in iz izkušenj v obdobju trženja so ugotovili naključno ali namerno akutno preveliko odmerjanje aripiprazola samega pri odraslih bolnikih z ocenjenimi odmerki do 1.260 mg

(41-kratnik najvišjega priporočenega dnevnega odmerka aripiprazola) brez smrtnih primerov. Med opaženimi znaki in simptomi, ki so lahko medicinsko pomembni, so letargija, povišan krvni tlak, somnolenca, tahikardija, navzea, bruhanje in driska. Opisani so tudi primeri naključnega prevelikega odmerjanja aripiprazola samega (do 195 mg) pri otrocih brez smrtnih primerov. Med morebitnimi medicinsko resnimi znaki in simptomi so bili somnolenca, prehodna izguba zavesti in ekstrapiramidni simptomi.

Ukrepanje v primeru prevelikega odmerka

Pri ukrepanju v primeru prevelikega odmerjanja se je treba osredotočiti na podporno zdravljenje, vzdrževanje ustreznega stanja dihal, oksigenacijo in ventilacijo ter obvladovanje simptomov.

Upoštevati je treba možnost, da je stanje povzročilo več zdravil. Zato je treba takoj uvesti kardiovaskularni nadzor, ki mora vključevati stalno elektrokardiografsko spremljanje za odkritje morebitnih motenj srčnega ritma. Po vsakem potrjenem prevelikem odmerjanju ali sumu prevelikega odmerjanja aripiprazola je potreben natančen medicinski nadzor in spremljanje, dokler si bolnik ne opomore.

Hemodializa

O učinku hemodialize pri zdravljenju prevelikega odmerjanja aripiprazola ni podatkov, vendar je malo verjetno, da bi koristila, ker je aripiprazol izrazito vezan na beljakovine v plazmi.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: psiholeptiki, drugi antipsihotiki, oznaka ATC: N05AX12

Mehanizem delovanja

Učinkovitost aripiprazola pri shizofreniji je domnevno posledica kombinacije delnega agonizma na dopaminskih receptorjih D2 in serotoninskih receptorjih 5-HT1A ter antagonizma na serotoninskih receptorjih 5-HT2A. Aripiprazol je deloval antagonistično v živalskih modelih dopaminergične hiperaktivnosti in agonistično v modelu dopaminergične hipoaktivnosti. Aripiprazol je imel v raziskavi in vitro veliko vezavno afiniteto za dopaminske receptorje D2 in D3 in za serotoninske receptorje 5-HT1A in 5-HT2A ter zmerno afiniteto za dopaminske receptorje D4, serotoninske receptorje 5-HT2C in 5-HT7, adrenergične receptorje alfa-1 in histaminske receptorje H1. Aripiprazol je imel tudi zmerno vezavno afiniteto za mesta ponovnega prevzema serotonina in nobene opazne afinitete za holinergične muskarinske receptorje. Medsebojni vpliv z drugimi receptorji, razen dopaminskih in serotoninskih podvrst, lahko razloži nekatere druge klinične učinke aripiprazola.

S pozitronsko emisijsko tomografijo so pokazali, da je 2-tedenska uporaba odmerkov od 0,5 do 30 mg peroralnega aripiprazola enkrat na dan pri zdravih preiskovancih povzročila od odmerka odvisno zmanjšanje vezave 11C-rakloprida, liganda receptorjev D2/D3, v nucleusu caudatusu in putamnu.

Klinična učinkovitost in varnost

Vzdrževalno zdravljenje shizofrenije pri odraslih bolnikih

Učinkovist zdravila Abilify Maintena pri vzdrževalnem zdravljenju bolnikov s shizofrenijo so ugotavljali v dveh randomiziranih dvojno slepih dolgotrajnih preskušanjih.

Osrednje preskušanje je bilo 38-tedensko randomizirano dvojno slepo aktivno nadzorovano preskušanje, ki je bila zasnovano za ugotavljanje učinkovitosti, varnosti in prenašanja tega zdravila, injiciranega v enkrat mesečnih odmerkih v primerjavi z aripiprazolom v 10–30 mg peroralnih tabletah, danih enkrat dnevno, kot vzdrževalno zdravljenje pri odraslih bolnikih s shizofrenijo. To preskušanje so sestavljale presejalna faza in tri faze zdravljenja: faza prehoda, faza peroralne stabilizacije in dvojno slepa s placebom nadzorovana faza.

662 bolnikov, ki so bili primerni za vključitev v 38-tedensko dvojno slepo aktivno nadzorovano fazo, so bili v razmerju 2 : 2 : 1 randozimirano porazdeljeni v eno od treh spodaj navedenih preiskovanih skupin, v kateri so prejemali dvojno slepo zdravljenje: 1) zdravilo Abilify Maintena; 2) stabilizacijski odmerek peroralnega aripiprazola v 10–30 mg; ali 3) dolgodelujoči parantertalni

aripiprazol 50 mg/25 mg. Odmerki dolgodelujočega parantertalnega aripiprazola 50 mg/25 mg so bili vključeni kot nizki odmerki aripiprazola, da bi preizkusili občutljivost analize pri dokazovanju neinferiornosti zdravila. Rezultati analize primarne končne točke učinkovitosti in ocenjeno razmerje bolnikov, pri katerih se do konca 26. tedna dvojno slepe aktivno nadzorovane faze pojavijo znaki bližnjega relapsa bolezni, kažejo, da je zdravilo Abilify Maintena 400 mg/300 mg neinferiorno zdravilu aripiprazol v 10–30 mg peroralnih tabletah. Ocenjena stopnja relapsa bolezni do konca 26. tedna je bila 7,12 % pri zdravilu Abilify Maintena, in 7,76 % pri aripiprazolu v 10–30 mg peroralnih tabletah, z razliko −0,64 %.

95 % IZ (-5,26, 3,99) za razliko v ocenjenem razmerju bolnikov, pri katerih se do konca 26. tedna pojavijo znaki bližnjega relapsa bolezni, izključuje predhodno opredeljeno mejo neinferiornosti, ki znaša 11,5 %. Zato je zdravilo Abilify Maintena neinferiorno zdravilu aripiprazol v 10–30 mg peroralnih tabletah.

Ocenjeno razmerje bolnikov, pri katerih se do konca 26. tedna pojavijo znaki bližnjega relapsa bolezni, je pri zdravilu Abilify Maintena znašalo 7,12 %, kar je bilo statistično bistveno nižje kot pri dolgodelujočem parantertalnem aripiprazolu 50 mg/25 mg (21,80 %; p = 0,0006). Posledično je bila ugotovljena superiornost zdravila Abilify Maintena v primerjavi z dolgodelujočim parantertalnim aripiprazolom 50 mg/25 mg in s tem potrjena veljavnost načrta preskušanja.

Krivulje po metodi Kaplan-Meier za čas od randomizacije do pojava znakov bližnjega relapsa bolezni v 38-tedenski dvojno slepi aktivno nadzorovani fazi pri zdravilu Abilify Maintena, pri peroralnem aripiprazolu 10–30 mg in pri dolgodelujočem parantertalnem aripiprazolu 50 mg/25 m, so prikazane na sliki 1.

Slika 1 Analiza funkcije preživetja Kaplan-Meier za čas do poslabšanja psihotičnih simptomov/pojava znakov bližnjega relapsa

Delež oseb brez tveganja za pojav skorajšnjega relapsa

ARIP IMD400/300 mg

ARIP 10-30 mg

ARIP IMD50/25 mg

1,0

0,8

0,6

0,4

 

0,2

Preskus Log-Rank

ARIP IMD 400/300 mg v primerjavi z ARIP 10–30 mg: vrednost p = 0,9920

 

ARIP IMD 400/300 mg v primerjavi z ARIP IMD 50/25 mg: vrednost p < 0,0001

0,0

Število oseb s tveganjem

 

IMD400/300 mg

ARIP 10-30 mg

IMD 50/25 mg

Število dni odrandomizacije

OPOMBA: ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena; ARIP 10-30 mg = peroralni aripiprazol; ARIP IMD 50/25 mg = dolgodelujoči parantertalni

Neinferiornost zdravila Abilify Maintena v primerjavi z peroralnim aripiprazolom 10–30 mg podpirajo tudi rezultati lestvice pozitivnih in negativnih simptomov (PANSS).

Preglednica 1 Skupna ocena PANSS – sprememba od izhodiščne vrednosti do 38. tedna – LOCF: randomizirani vzorec učinkovitosti a, b

Skupna ocena PANSS – sprememba od izhodiščne vrednosti do 38. tedna – LOCF: randomizirani vzorec učinkovitosti a, b

 

Abilify Maintena

Peroralni

Dolgodelujoči parantertalni

 

400 mg/300 mg

aripiprazol

aripiprazol

 

10–30 mg/dan

50 mg/25 mg

 

(n = 263)

(n = 266)

(n = 131)

Povprečna

57,9 (12,94)

56,6 (12,65)

56,1 (12,59)

izhodiščna

 

 

 

vrednost (SD)

 

 

 

Povprečna

-1,8 (10,49)

0,7 (11,60)

3,2 (14,45)

sprememba (SD)

 

 

 

Vrednost P

Ni na voljo

0,0272

0,0002

a:negativna sprememba ocene kaže na izboljšanje bolnikovega stanja.

b:vključeni so bili samo bolniki, za katere je bila znana izhodiščna vrednost in vsaj ena nadaljnja vrednost. Vrednosti P temeljijo na primerjavi spremembe od izhodiščne vrednosti v modelu za analizo kovariance, pri čemer je zdravljenje spremenljivka, osnovna vrednost pa kovariat.

Drugo preskušanje je bilo 52-tedensko randomizirano odtegnitveno dvojno slepo preskušanje, izvedeno pri odraslih bolnikih v ZDA s trenutno diagnozo shizofrenije. To preskušanje so sestavljale presejalna faza in štiri faze zdravljenja: faza prehoda, faza peroralne stabilizacije, faza stabilizacije z zdravilom Abilify Maintena in dvojno slepa s placebom nadzorovana faza. Bolnikom, ki so izpolnjevali zahteve za peroralno stabilizacijo v fazi peroralne stabilizacije, je bilo na enojno slepi način predpisano zdravilo Abilify Maintena, nato so začeli s fazo stabilizacije z zdravilom Abilify Maintena za obdobje najmanj 12 in največ 36 tednov. Bolniki, ki so bili primerni za vključitev v dvojno slepo s placebom nadzorovano fazo, so bili v razmerju 2 : 1 randozimirano porazdeljeni v skupino, ki je prejemala dvojno slepo zdravljenje z zdravilom Abilify Maintena, ali skupino, ki je prejemala dvojno slepo zdravljenje s placebom.

Končna analiza učinkovitosti je vključevala 403 randomiziranih bolnikov, pri čemer se je pri 80 bolnikih pojavilo poslabšanje psihotičnih simptomov/znaki bližnjega relapsa. Iz skupine s

placebom je 39,6 % bolnikov napredovalo v skupino z znaki bližnjega relapsa, medtem ko so se v skupini z zdravilom Abilify Maintena znaki bližnjega relapsa pojavili pri 10 % bolnikov, zato je pri bolnikih iz skupine s placebom obstajalo 5,03-krat večje tveganje za znake bližnjega relapsa.

Prolaktin

V dvojno slepi aktivno nadzorovani fazi 38-tedenskega preskušanja je bilo od izhodiščne vrednosti do zadnjega obiska srednje zmanjšanje vrednosti prolaktina v skupini, ki je prejemala zdravilo Abilify Maintena, (−0,33 ng/ml) v primerjavi s srednjim povišanjem v skupini, ki je prejemala aripiprazol v 10–30 mg peroralnih tabletah (0,79 ng/ml; p < 0,01). Pojavnost bolnikov, zdravljenih z zdravilom Abilify Maintena in ravnmi prolaktina z > 1-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ULN), je po vseh ocenah znašala 5,4 %, v primerjavi s 3,5 % pri bolnikih, ki so prejemali aripiprazol v 10–30 mg peroralnih tabletah. V posamezni preiskovani skupini je bila pojavnost v splošnem višja pri bolnikih kot pri bolnicah.

V dvojno slepi s placebom nadzorovani fazi 52-tedenskega preskušanja je bilo od izhodiščne vrednosti do zadnjega obiska srednje zmanjšanje vrednosti prolaktina v skupini, ki je prejemala zdravilo Abilify Maintena, (−0,38 ng/ml) v primerjavi s srednjim povišanjem v skupini s placebom (1,67 ng/ml).

Pojavnost bolnikov, zdravljenih z zdravilom Abilify Maintena in ravnmi prolaktina z > 1-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ULN), je znašala 1,9 % v primerjavi s 7,1 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Akutno zdravljenje shizofrenije pri odraslih bolnikih

Učinkovitost zdravila Abilify Maintena pri odraslih bolnikih z akutnim relapsom shizofrenije so ugotavljali v kratkotrajnem (12-tedenskem), randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju (n = 339).

Primarna končna točka (sprememba v skupni oceni PANSS od izhodišča do 10. tedna) kaže, da je zdravilo Abilify Maintena (n = 167) superiorno placebu (n = 172).

Podobno kot pri skupni oceni PANSS je bilo izboljšanje (zmanjšanje) s časom glede na izhodišče opazno tudi v rezultatih podkategorij pozitivnih in negativnih sindromov na lestvici PANSS.

Preglednica 2 Skupna ocena PANSS – sprememba od izhodišča do 10. tedna: randomizirani vzorec učinkovitosti

Skupna ocena PANSS – sprememba od izhodišča do 10. tedna: randomizirani vzorec učinkovitosti a

 

Abilify Maintena

Placebo

 

400 mg/300 mg

 

Povprečna izhodiščna vrednost (SD)

102,4 (11,4)

103,4 (11,1)

 

n = 162

n = 167

Sprememba povprečja najmanjših

–26,8 (1,6)

–11,7 (1,6)

kvadratov (SE)

n = 99

n = 81

P-vrednost

< 0,0001

 

Razlika pri zdravljenjub (95-odstotni

–15,1 (–19,4, –10,8)

 

IZ)

 

 

aPodatke so analizirali s pristopom mešanega modela ponovljivih meritev (MMRM). Analiza je zajela samo preiskovance, ki so bili randomizirani za zdravljenje, so prejeli vsaj eno injekcijo in pri katerih je bila opravljena ocena učinkovitosti v izhodišču ter vsaj enkrat po njem.

bSprememba (Abilify Maintena minus placebo) povprečja najmanjših kvadratov od izhodišča.

Zdravilo Abilify Maintena kaže statistično pomembno izboljšanje v simptomih, predstavljenih v spremembi ocene CGIS od izhodišča do 10. tedna.

Z lestvico osebne in socialne odličnosti (PSP) so ocenili osebno in socialno funkcioniranje. Lestvica

PSP je validirana lestvica, ki jo izpolni zdravnik, za merjenje osebnega in socialnega funkcioniranja na štirih področjih: socialno uporabne dejavnosti (npr. delo in študij), osebni in socialni odnosi, skrb zase ter moteče in agresivno vedenje. Opazili so statistično pomembno razliko v zdravljenju z zdravilom

Abilify Maintena 400 mg/300 mg v primerjavi s placebom v 10. tednu (+7,1, p < 0,0001, 95-odstotni IZ: 4,1, 10,1 z modelom ANCOVA (LOCF)).

Varnostni profil ustreza že znanemu profilu za zdravilo Abilify Maintena. Vendar so kljub temu opazili razlike glede na uporabo vzdrževalnih odmerkov pri zdravljenju shizofrenije. V kratkoročnem (12-tedenskem), randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju so pri preiskovancih, zdravljenih z zdravilom Abilify Maintena 400 mg/300 mg, opazili simptoma povečane telesne mase in akatizije, za katera je bila značilna vsaj dvakrat večja pojavnost v primerjavi s placebom. Pojavnost povečanja telesne mase za ≥ 7 % od izhodišča do zadnjega obiska (12. teden) je znašala 21,5 % za zdravilo Abilify Maintena v primerjavi z 8,5 % za placebo. Akatazija je najpogosteje opažen simptom EPS (Abilify Maintena 11,4 % in placebo 3,5 %).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Abilify Maintena za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju shizofrenije (glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Absorpcija aripiprazola v sistemski obtok je počasna in se po odmerjanju zdravila Abilify Maintena zaradi slabe topnosti delcev aripiprazola podaljša. Povprečna razpolovna doba zdravila Abilify Maintena je 28 dni. Absorpcija aripiprazola iz i.m. depo obliko je bila glede na standardno i.m. obliko (takojšnjega sproščanja) popolna. Vrednosti Cmax, prilagojene odmerku, so za depo obliko znašale približno 5 % Cmax standardne i.m. oblike. Stopnja absorpcije (AUC) po enkratnem odmerku zdravila

Abilify Maintena v deltoidno in glutealno mišico je bila podobna za obe mesti injiciranja, čeprav je bila hitrost absorpcije (Cmax) večja po injiciranju v deltoidno mišico. Po večkratnem intramuskularnem

odmerjanju se koncentracije aripiprazola v plazmi postopoma dvignejo in v stanju dinamičnega ravnovesja dosežejo najvišje koncentracije v plazmi pri mediani tmax 7 dni za glutealne mišice in 4 dni za deltoidne mišice. Koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja pri tipični osebi so bile dosežene do četrtega odmerka na obeh mestih za odmerjanje. Po injiciranju zdravila Abilify Maintena 300 mg do 400 mg enkrat na mesec so opazili povečanje koncentracij aripiprazola in dehidroaripiprazola ter parametrov AUC v odvisnosti, manjši od odmerka.

Porazdelitev

Na podlagi preskušanj s peroralnim dajanjem aripiprazola se aripiprazol široko porazdeli po telesu in ima navidezni volumen porazdelitve 4,9 l/kg, kar kaže na izdatno zunajžilno distribucijo. V terapevtskih koncentracijah sta aripiprazol in dehidroaripiprazol več kot 99 % vezana na beljakovine v serumu, predvsem na albumin.

Biotransformacija

Aripiprazol se izdatno presnavlja v jetrih, v prvi vrsti po treh biotransformacijskih poteh: z dehidrogenacijo, hidroksilacijo in N-dealkilacijo. Na podlagi raziskav in vitro dehidrogenacijo in hidroksilacijo aripiprazola povzročajo encimi CYP3A4 in CYP2D6, N-dealkilacijo pa katalizira CYP3A4. Aripiprazol je glavna oblika zdravila v sistemskem obtoku. Po večkratnem odmerjanju zdravila Abilify Maintena aktivni presnovek dehidroaripiprazol v stanju dinamičnega ravnovesja predstavlja približno 29,1-32,5 % AUC aripiprazola v plazmi.

Izločanje

Po večkratnem odmerjanju zdravila Abilify Maintena 400 mg ali 300 mg je srednji razpolovni čas izločanja aripiprazola približno 46,5 dneva in 29,9 dneva, domnevno zaradi kinetike, omejene s hitrostjo absorpcije. Po enem samem peroralnem odmerku aripiprazola, označenega s [14C], se je približno 27 % aplicirane radioaktivnosti pojavilo v urinu in približno 60 % v blatu. Manj kot 1 % aripiprazola se je nespremenjenega izločilo v urinu in približno 18 % ga je bilo mogoče nespremenjenega najti v blatu.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Osebe, ki slabo presnavljajo s CYP2D6

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize zdravila Abilify Maintena je bil celotni telesni očistek aripiprazola 3,71 l/h pri osebah, ki dobro presnavljajo s CYP2D6 in približno 1,88 l/h (približno 50 % nižje) pri osebah, ki slabo presnavljajo sCYP2D6 (za priporočene odmerke glejte poglavje 4.2).

Starostniki

Po oralnem odmerku aripiprazola se farmakokinetika aripiprazola med zdravimi starejšimi in mlajšimi odraslimi preiskovanci ne razlikuje. Tudi v populacijski farmakokinetični analizi zdravila Abilify Maintena pri shizofrenih bolnikih niso našli opaznega vpliva starosti.

Spol

Po peroralnem odmerku aripiprazola se farmakokinetika aripiprazola pri zdravih preiskovancih ne razlikuje od tiste pri zdravih preiskovankah. Prav tako med spoloma ni bilo opaznih razlik v populacijski farmakokinetični analizi zdravila Abilify Maintena v kliničnih preskušanjih pri shizofrenih bolnikih.

Kajenje

Populacijska farmakokinetična raziskava peroralnega aripiprazola ni pokazala klinično pomembnih vplivov kajenja na farmakokinetiko aripiprazola.

Rasa

Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala klinično pomembnih učinkov rase na farmakokinetiko aripiprazola.

Ledvična okvara

Študija z enim samim odmerkom oralnega aripiprazola kaže, da so farmakokinetične lastnosti aripiprazola in dehidroaripiprazola pri bolnikih s hudo boleznijo ledvic podobne kot pri mladih zdravih preiskovancih.

Jetrna okvara

Študija z enim samim odmerkom oralnega aripiprazola pri preiskovancih z različno stopnjo jetrne ciroze (razredi A, B in C po Child-Pughu) ni pokazala pomembnega vpliva jetrne okvare na farmakokinetiko aripiprazola in dehidroaripiprazola. Sicer je študija vključevala samo 3 bolnike z jetrno cirozo razreda C, kar ne zadošča za sklepe o njihovi presnovni zmogljivosti.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Toksikološki profil aripiprazola, danega poskusnim živalim z intramuskularnim injiciranjem, je v osnovi podoben toksikološkemu profilu po peroralni administraciji pri primerljivih plazemskih koncentracijah. Pri intramuskularnem injiciranju so opazili vnetno reakcijo na mestu injiciranja, ki je vključevala granulomatozno vnetje, žarišča (ostanke zdravila), celične infiltrate, edem (oteklino) in fibrozo pri opicah. Ti učinki so postopoma izzveneli po prekinitvi odmerjanja.

Predklinični podatki za peroralno odmerjen aripiprazol na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala in vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja niso pokazali posebnega tveganja za človeka.

Peroralni aripiprazol

Za peroralni aripiprazol so toksikološko pomembne učinke opazili samo pri odmerkih ali izpostavljenosti, ki so močno presegali največje odmerke ali izpostavljenost pri človeku; to kaže, da so ti učinki za klinično uporabo le omejenega pomena ali celo nepomembni. Med njimi so bili: adrenokortikalni toksični učinki pri podganah, odvisni od odmerka, po 104 tednih oralnega odmerjanja od 3- do 10-kratne srednje AUC ob največjem priporočenem odmerku za človeka ter povečana pogostnost adrenokortikalnih karcinomov in kombiniranih adrenokortikalnih adenomov/karcinomov pri podganjih samicah ob odmerjanju približno 10-kratno srednjo AUC v stanju dinamičnega ravnovesja ob največjem priporočenem odmerku za človeka. Največja netumorogena izpostavljenost samic podgan je bila 7-krat večja od izpostavljenosti človeka pri priporočenem odmerku.

Dodaten izsledek je bila holelitiaza zaradi precipitacije sulfatnih konjugatov hidroksipresnovkov aripiprazola v žolču opic po ponavljajočem odmerjanju od 25 do 125 mg/kg/dan ali približno 16- do 81-kratni največji priporočeni odmerek za človeka glede na mg/m2.

Koncentracija sulfatnih konjugatov hidroksiaripiprazola v človeškem žolču v 39-tedenski študiji ob največjem priporočenem odmerku 30 mg na dan pa je znašala le 6 % koncentracije v žolču pri opicah ter je bila bistveno nižja od meje (6 %) njihove topnosti in vitro.

Pri študijah s ponavljajočimi se odmerki pri mladih podganah in psih je bil profil toksičnosti aripiprazola primerljiv s profilom toksičnosti pri odraslih živalih. Nevrotoksičnih učinkov ali neželenih učinkov na razvoj niso opazili.

Na podlagi rezultatov celotnega spektra standardnih preizkusov genotoksičnosti je bilo ocenjeno, da aripiprazol ni genotoksičen. V raziskavah reprodukcijskih toksičnih učinkov aripiprazol ni prizadel plodnosti.

Razvojne toksične učinke, vključno z zapoznelo fetalno osifikacijo, odvisno od odmerka, in mogočimi teratogenimi učinki, so pri podganah opažali v odmerkih, ki so povzročili subterapevtsko izpostavljenost (na podlagi AUC), in pri kuncih v odmerkih, ki so povzročili izpostavljenost 3- in 11-

kratne srednje AUC v stanju dinamičnega ravnovesja ob največjem priporočenem kliničnem odmerku. Učinki, toksični za mater, so se pojavili pri odmerkih, podobnih tistim, ki so povzročili razvojne toksične učinke.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Prašek

Natrijev karmelozat

Manitol

Natrijev dihidrogenfosfat monohidrat

Natrijev hidroksid

Vehikel

Voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

Po rekonstituciji:

Abilify Maintena 300 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem

Abilify Maintena 400 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem Zdravilo je med uporabo kemično in fizikalno stabilno 4 ure pri temperaturi 25 °C. Iz mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj, razen kadar način odpiranja/rekonstitucije preprečuje tveganje onesnaženja zdravila z mikrobi.

Če se zdravilo ne uporabi takoj, je za čas uporabe raztopine in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik. Vialo pred injiciranjem močno stresajte vsaj 60 sekund, da bi jo ponovno suspendirali. Rekonstituirane suspenzije ne shranjujte v injekcijski brizgi.

Abilify Maintena 300 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem v napolnjeni injekcijski brizgi

Abilify Maintena 400 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem v napolnjeni injekcijski brizgi

Če zdravila ne injicirate takoj po rekonstituciji, hranite injekcijsko brizgo pri temperaturi do 25 °C največ dve uri. Če injekcijske brizge ne uporabite več kot 15 minut po rekonstituciji, jo pred injiciranjem močno stresajte vsaj 20 sekund, da se zdravilo ponovno suspendira.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Ne zamrzujte.

Abilify Maintena 300 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem v napolnjeni injekcijski brizgi

Abilify Maintena 400 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem v napolnjeni injekcijski brizgi

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Viala

Viala iz stekla tipa I, zaprta z laminirano gumijasto zaporko in zapečatena z aluminijastim pokrovčkom s snemljivo zaporko.

Vehikel

2 ml viala iz stekla tipa I, zaprta z laminirano gumijasto zaporko in zapečatena z aluminijastim pokrovčkom s snemljivo zaporko.

Posamezno pakiranje

Vsako posamezno pakiranje vsebuje eno vialo s praškom, 2 ml vialo z vehiklom, eno 3 ml injekcijsko brizgo z nastavkom Luer Lock s predhodno pritrjeno 38 mm varnostno podkožno iglo velikosti 21 z varnostnim pripomočkom, eno 3 ml injekcijsko brizgo za enkratno uporabo s konico Luer Lock, enim nastavkom za vialo in tremi varnostnimi podkožnimi iglami: eno dolžine 25 mm in velikosti 23, eno dolžine 38 mm velikosti 22 in eno dolžine 50 mm velikosti 21.

Večkratno pakiranje

Skupno pakiranje 3 posameznih pakiranj.

Napolnjena injekcijska brizga

Napolnjena injekcijska brizga iz stekla tipa I s praškom v sprednji in topilom v zadnji komori.

Posamezno pakiranje

Vsako posamezno pakiranje vsebuje eno napolnjeno injekcijsko brizgo in tri varnostne podkožne igle: eno dolžine 25 mm velikosti 23, eno dolžine 38 mm velikosti 22 in eno dolžine 50 mm velikosti 21.

Večkratno pakiranje

Skupno pakiranje 3 posameznih pakiranj.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Za celotna navodila o uporabi in ravnanju z zdravilom Abilify Maintena glejte navodila za uporabo (informacije za zdravstvene delavce).

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ - Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Abilify Maintena 300 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem

EU/1/13/882/001

EU/1/13/882/003

Abilify Maintena 400 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem

EU/1/13/882/002

EU/1/13/882/004

Abilify Maintena 300 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem v napolnjeni injekcijski brizgi

EU/1/13/882/005

EU/1/13/882/007

Abilify Maintena 400 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem v napolnjeni injekcijski brizgi

EU/1/13/882/006

EU/1/13/882/008

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 15. november 2013

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept