Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Abilify (aripiprazole) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - N05AX12

Updated on site: 05-Oct-2017

1.IME ZDRAVILA

ABILIFY 5 mg tablete

ABILIFY 10 mg tablete

ABILIFY 15 mg tablete

ABILIFY 30 mg tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

ABILIFY 5 mg tablete

Ena tableta vsebuje 5 mg aripiprazola.

Pomožna(e) snov(i) z znanim učinkom: 67 mg laktoze na tableto

ABILIFY 10 mg tablete

Ena tableta vsebuje 10 mg aripiprazola.

Pomožna(e) snov(i) z znanim učinkom: 62,18 mg laktoze na tableto

ABILIFY 15 mg tablete

Ena tableta vsebuje 15 mg aripiprazola.

Pomožna(e) snov(i) z znanim učinkom: 57 mg laktoze na tableto

ABILIFY 30 mg tablete

Ena tableta vsebuje 30 mg aripiprazola.

Pomožna(e) snov(i) z znanim učinkom: 186,54 mg laktoze na tableto

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Tableta

ABILIFY 5 mg tablete

Pravokotne oblike in modre barve z vrezano oznako “A-007” in “5” na eni strani.

ABILIFY 10 mg tablete

Pravokotne oblike in roza barve z vrezano oznako “A-008” in “10” na eni strani.

ABILIFY 15 mg tablete

Okrogle oblike in rumene barve z vrezano oznako “A-009” in “15” na eni strani.

ABILIFY 30 mg tablete

Okrogle oblike in roza barve z vrezano oznako “A-011” in “30” na eni strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo ABILIFY je indicirano za zdravljenje shizofrenije pri odraslih in mladostnikih, starih 15 let in več.

Zdravilo ABILIFY je indicirano za zdravljenje zmernih do hudih maničnih epizod pri bipolarni motnji I ter za preprečevanje novih maničnih epizod pri odraslih bolnikih, ki so doživljali pretežno manične epizode, ki so bile odzivne na zdravljenje z aripiprazolom (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo ABILIFY je indicirano za zdravljenje zmernih do hudih maničnih epizod pri bipolarni motnji I pri mladostnikih, starih 13 let in več. Zdravljenje sme trajati do največ 12 tednov (glejte

poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Odrasli

Shizofrenija: priporočeni začetni odmerek zdravila ABILIFY je 10 ali 15 mg/dan, vzdrževalni odmerek pa 15 mg/dan, uporabljen enkrat na dan ne glede na obroke. Zdravilo ABILIFY je učinkovito v razponu odmerkov od 10 do 30 mg/dan. Ni dokazano, da bi bili dnevni odmerki nad 15 mg učinkovitejši, a posameznim bolnikom lahko koristijo večji odmerki. Največji dnevni odmerek ne sme preseči 30 mg.

Manične epizode pri bipolarni motnji I: priporočeni začetni odmerek zdravila ABILIFY je 15 mg enkrat na dan ne glede na obroke hrane, in sicer kot samostojno zdravilo ali v sklopu kombiniranega zdravljenja (glejte poglavje 5.1). Nekaterim bolnikom lahko koristi večji odmerek. Največji dnevni odmerek ne sme preseči 30 mg.

Preprečevanje ponovitev maničnih epizod pri bipolarni motnji I: za preprečevanje ponovitev maničnih epizod pri bolnikih, ki so se zdravili z aripiprazolom samostojno ali v sklopu kombiniranega zdravljenja, se zdravljenje nadaljuje z istim odmerkom. O prilagoditvi dnevnega odmerka, vključno z zmanjšanjem odmerka, je treba presoditi na osnovi kliničnega stanja.

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija

Shizofrenija pri mladostnikih, starih 15 let in več: priporočeni odmerek zdravila ABILIFY je 10 mg enkrat na dan ne glede na obroke hrane. Zdravljenje je treba uvesti v odmerku 2 mg (uporaba zdravila ABILIFY v obliki peroralne raztopine 1 mg/ml), ki ga bolnik jemlje 2 dni, nato pa se odmerek poveča do odmerka 5 mg, ki ga bolnik jemlje še dodatna 2 dni. Bolnik nato začne jemati priporočeni dnevni odmerek 10 mg. Odmerek se po potrebi lahko nato še nadalje povečuje po 5 mg, vendar pa ne sme preseči največjega dnevnega odmerka 30 mg (glejte poglavje 5.1). Zdravilo ABILIFY je učinkovito v razponu odmerkov od 10 do 30 mg/dan. Pri odmerkih, višjih od 10 mg/dan, večje učinkovitosti niso dokazali, vendar pa posameznemu bolniku lahko koristi tudi zdravljenje z večjim odmerkom.

Zaradi nezadostnih podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila ABILIFY pri bolnikih s shizofrenijo, mlajših od 15 let, ni priporočljiva (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Manične epizode pri bipolarni motnji I pri mladostnikih, starih 13 let in več: priporočeni odmerek zdravila ABILIFY je 10 mg enkrat na dan ne glede na obrok hrane. Zdravljenje je treba uvesti v odmerku 2 mg (uporaba zdravila ABILIFY v obliki peroralne raztopine 1 mg/ml), ki ga bolnik jemlje 2 dni, nato pa se odmerek poveča do odmerka 5 mg, ki ga bolnik jemlje še dodatna 2 dni. Bolnik nato začne jemati priporočeni dnevni odmerek 10 mg. Zdravljenje naj traja najkrajši čas, ki je potreben za obvladanje simptomov in ne sme trajati dlje kot 12 tednov. Pri odmerkih, večjih od dnevnega odmerka

10 mg, večje učinkovitosti niso dokazali, so pa pri dnevnem odmerku 30 mg znatno pogostejši pomembni neželeni učinki, vključno z ekstrapiramidnimi simptomi, zaspanostjo, utrujenostjo in povečanjem telesne mase (glejte poglavje 4.8). Odmerke, večje od 10 mg/dan je zato treba uporabiti le v izjemnih primerih in ob strogem kliničnem nadzoru (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.1). Pri mlajših bolnikih je tveganje za pojav neželenih učinkov aripiprazola večje. Uporabe zdravila ABILIFY se zato pri bolnikih, mlajših od 13 let, ne priporoča (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Razdražljivost, povezana z avtistično motnjo: varnost in učinkovitost zdravila ABILIFY pri otrocih in

mladostnikih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.1, vendar pa priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Trzaji, povezani s Tourettovim sindromom: varnost in učinkovitost zdravila ABILIFY pri otrocih in mladostnikih, starih od 6 do 18 let, še ni bila dokazana. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.1, vendar pa priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni dovolj podatkov, da bi lahko oblikovali priporočila. Pri teh bolnikih mora biti odmerjanje previdno. Največji dnevni odmerek 30 mg je treba pri bolnikih s hudo okvaro jeter uporabljati previdno (glejte poglavje 5.2).

Ledvična okvara

Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati.

Starejši bolniki

Učinkovitost zdravila ABILIFY ni ugotovljena pri zdravljenju shizofrenije in bipolarne motnje I pri bolnikih, starih 65 let in starejših. Če klinični dejavniki zahtevajo, je treba zaradi večje občutljivosti te skupine razmisliti o manjšem začetnem odmerku (glejte poglavje 4.4).

Spol

Pri bolnicah v primerjavi z bolniki odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Kajenje

Glede na presnovno pot aripiprazola odmerka pri kadilcih ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.5).

Prilagajanje odmerka zaradi medsebojnega delovanja

Pri sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 ali CYP2D6 in aripiprazola je treba odmerek aripiprazola zmanjšati. Če se zaviralec CYP3A4 ali CYP2D6 iz kombinacije opusti, je treba odmerek aripiprazola nato zvečati (glejte poglavje 4.5).

Pri sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 in aripiprazola je treba odmerek aripiprazola zvečati. Če se induktor CYP3A4 iz kombinacije opusti, je treba odmerek aripiprazola nato zmanjšati na priporočeni odmerek (glejte poglavje 4.5).

Način uporabe

Zdravilo ABILIFY je namenjeno za peroralno uporabo.

Orodisperzibilne tablete ali peroralna raztopina se lahko uporabijo kot alternativa tabletam ABILIFY pri bolnikih, ki tablete ABILIFY težko pogoltnejo (glejte poglavje 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Med antipsihotičnim zdravljenjem lahko do izboljšanja bolnikovega kliničnega stanja mine od nekaj dni do več tednov. Bolnike je treba ves ta čas natančno nadzorovati.

Samomorilne misli

S psihozami in razpoloženjskimi motnjami je povezan tudi pojav samomorilnega vedenja. V nekaterih primerih so o njegovem pojavu poročali zgodaj po uvedbi ali zamenjavi antipsihotičnega zdravljenja, tudi pri zdravljenju z aripiprazolom (glejte poglavje 4.8). Med antipsihotičnim zdravljenjem je treba bolnike z visokim tveganjem skrbno nadzirati.

Izsledki epidemiološke raziskave niso pokazali povečanega tveganja za samomor pri odraslih bolnikih

s shizofrenijo ali z bipolarno motnjo, ki so se zdravili z aripiprazolom v primerjavi z drugimi antipsihotiki. Pri mlajših bolnikih (starost pod 18 let) ni zadostnih pediatričnih podatkov za oceno tega tveganja, obstajajo pa dokazi, da tveganje za samomor tudi po prvih 4 tednih zdravljenja z atipičnimi psihotiki, vključno z aripiprazolom, še vedno obstaja.

Srčnožilne bolezni

Aripiprazol morate uporabljati previdno pri bolnikih z znano srčnožilno boleznijo (anamnezo miokardnega infarkta ali ishemično boleznijo srca, srčnim popuščanjem ali prevodnimi motnjami), cerebrovaskularno boleznijo ali stanji, ki ustvarjajo nagnjenost k hipotenziji (dehidracija, hipovolemija in zdravljenje z antihipertenzivi) ali hipertenziji, vključno s pospešeno in maligno hipertenzijo. Pri uporabi antipsihotikov so poročali o primerih venske trombembolije (VTE). Ker imajo bolniki, ki se zdravijo z antipsihotiki pogosto pridobljene dejavnike tveganja za VTE, je potrebno pred uvedbo zdravljenja in med zdravljenjem z aripiprazolom identificirati vse možne dejavnike tveganja za VTE in ustrezno preventivno ukrepati.

Podaljšanje intervala QT

Incidenca podaljšanja intervala QT je bila v kliničnih preskušanjih aripiprazola primerljiva s placebom. Tako kot druge antipsihotike morate tudi aripiprazol uporabljati previdno pri bolnikih z družinsko anamnezo podaljšanja intervala QT (glejte poglavje 4.8).

Zapoznela diskinezija

V kliničnih preskušanjih, ki so trajala eno leto ali manj, so med zdravljenjem z aripiprazolom občasno poročali o diskineziji, nastali med zdravljenjem. Če se pri bolniku, ki dobiva aripiprazol, pojavijo znaki in simptomi zapoznele diskinezije, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.8). Takšni simptomi se lahko začasno poslabšajo ali se celo pojavijo po prekinitvi zdravljenja.

Drugi ekstrapiramidni simptomi

Pri kliničnih študijah aripiprazola pri pediatričnih bolnikih so opazili pojav akatizije in parkinsonizma. Če se pri bolniku, ki se zdravi z aripiprazolom pojavijo znaki drugih ekstrapiramidnih simptomov, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka in o skrbnem kliničnem nadzoru bolnika.

Maligni nevroleptični sindrom (MNS)

MNS je potencialno usoden skupek simptomov, povezan z antipsihotičnimi zdravili. V kliničnih preskušanjih so med zdravljenjem z aripiprazolom poročali o redkih primerih MNS-a. Klinični znaki

MNS-a so hiperpireksija, mišična rigidnost, spremenjeno duševno stanje in znaki avtonomne nestabilnosti (nereden srčni utrip ali krvni tlak, tahikardija, čezmerno znojenje in motnje srčnega ritma). Med dodatnimi znaki so lahko zvišana kreatin-fosfokinaza, mioglobinurija (rabdomioliza) in akutna odpoved ledvic. Opisana sta tudi zvišanje kreatin-fosfokinaze in rabdomioliza, ne nujno v povezavi z MNS. Če se pri bolniku pojavijo znaki in simptomi MNS-a ali ima nepojasnjeno zvišanje telesne temperature brez drugih kliničnih znakov MNS-a, je treba ukiniti vse antipsihotične zdravilne učinkovine, vključno z aripiprazolom.

Konvulzije

V kliničnih preskušanjih so poročali o občasnih primerih konvulzij med zdravljenjem z aripiprazolom.

Aripiprazol je zato treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki imajo anamnezo konvulzivnih motenj ali imajo bolezni, povezane s konvulzivnimi napadi (glejte poglavje 4.8).

Starejši bolniki s psihozo, povezano z demenco

Večja umrljivost

V treh s placebom nadzorovanih preskušanjih (n = 938, povprečna starost: 82,4 leta, razpon: 56-99 let) aripiprazola pri starejših bolnikih s psihozo, povezano z Alzheimerjevo boleznijo, je bilo tveganje smrti večje pri bolnikih, ki so dobivali aripiprazol, kot pri tistih, ki so dobivali placebo. Delež smrti je bil v skupini z aripiprazolom 3,5 % in v skupini s placebom 1,7 %. Čeprav so se vzroki smrti razlikovali, je bila večina vzrokov kardiovaskularnih (npr. srčno popuščanje, nenadna smrt) ali infekcijskih (npr. pljučnica) (glejte poglavje 4.8).

Cerebrovaskularni neželeni učinki

V istih preskušanjih so poročali o cerebrovaskularnih neželenih učinkih (npr. možganski kapi, prehodnem ishemičnem napadu), vključno s smrtnimi primeri (povprečna starost bolnikov: 84 let, razpon: 78-88 let). V celoti so v teh preskušanjih cerebrovaskularne neželene učinke zabeležili pri

1,3 % bolnikov, zdravljenih z aripiprazolom, in pri 0,6 % bolnikov, ki so dobivali placebo. Razlika ni bila statistično značilna. Toda v enem od teh preskušanj (preskušanje s fiksnim odmerkom) je pri bolnikih, ki so dobivali aripiprazol, za cerebrovaskularne neželene učinke obstajala značilna povezanost odmerka in odziva (glejte poglavje 4.8).

Aripiprazol ni indiciran za zdravljenje psihoze, povezane z demenco.

Hiperglikemija in diabetes mellitus

Pri bolnikih, zdravljenih z atipičnimi antipsihotiki, vključno z aripiprazolom, so poročali o hiperglikemiji. V nekaterih primerih je bila zelo izrazita in povezana s ketoacidozo ali hiperosmolarno komo ali smrtjo. Med dejavniki tveganja, ki lahko povečajo bolnikovo nagnjenost k hudim zapletom, sta debelost in družinska anamneza diabetesa. Med kliničnimi preskušanji aripiprazola v primerjavi s placebom niso ugotovili značilnih razlik v incidenci hiperglikemičnih neželenih učinkov (vključno z diabetesom) ali nenormalnih laboratorijskih vrednosti glukoze v krvi. Ni natančnih ocen tveganja za hiperglikemične neželene učinke med prejemniki aripiprazola in drugih atipičnih antipsihotikov, ki bi omogočale neposredno primerjavo. Bolnike, ki dobivajo kateri koli antipsihotik, vključno z aripiprazolom, je treba opazovati glede znakov in simptomov hiperglikemije (npr. polidipsije, poliurije, polifagije in šibkosti); bolnike z diabetesom mellitusom ali dejavniki tveganja zanj pa je treba redno nadzirati, da bi odkrili poslabšanje urejenosti glukoze (glejte poglavje 4.8) .

Preobčutljivost

Kot pri ostalih zdravilih, se lahko tudi pri aripiprazolu pojavijo preobčutljivostne reakcije v obliki simptomov alergije (glejte poglavje 4.8).

Povečanje telesne mase

Pri bolnikih s shizofrenijo in bipolarno manijo je povečanje telesne mase pogosto, in sicer zaradi komorbidnih stanj, uporabe antipsihotikov, za katere je znano, da povzročajo povečanje mase, in zaradi neurejenega življenjskega sloga. Povečanje telesne mase lahko povzroči hude zaplete. V obdobju po začetku trženja aripiprazola so pri bolnikih, ki so jim ga predpisali, poročali o povečanju telesne mase. Če se pojavi, se ponavadi pojavi pri bolnikih s pomembnimi dejavniki tveganja, npr. anamnezo diabetesa, motnjami ščitnice ali adenomom hipofize. V kliničnih preskušanjih niso ugotovili, da bi aripiprazol povzročil klinično pomembno povečanje telesne mase pri odraslih (glejte poglavje 5.1). V kliničnih preskušanjih pri mladostnikih z bipolarno manijo so po 4 tednih dokazali, da je zdravljenje z aripiprazolom povezano s povečanjem telesne mase. Pri mladostnikih z bipolarno manijo je treba meriti povečanje telesne mase. Če je povečanje telesne mase klinično pomembno, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka (glejte poglavje 4.8).

Disfagija

Z zdravljenjem z antipsihotičnimi zdravili, tudi z aripiprazolom, so bile povezane motnje motilitete požiralnika in aspiracija. Pri bolnikih s tveganjem za aspiracijsko pljučnico morate aripiprazol in druge antipsihotične učinkovine uporabljati previdno.

Patološko hazardiranje

Po začetku trženja aripiprazola so poročali o patološkem hazardiranju med bolniki, ki jim je bilo zdravilo predpisano, in sicer ne glede na to ali so ti bolniki že v preteklosti imeli težave s hazardiranjem ali ne. Tveganje je lahko večje pri bolnikih, ki so v preteklosti že imeli težave s patološkim hazardiranjem, zato je treba te bolnike skrbno nadzorovati (glejte poglavje 4.8).

Laktoza

Tablete ABILIFY vsebujejo laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Bolniki s sočasno motnjo pomanjkanja pozornosti (ADHD - Attention deficit hyperactivity disorder) Kljub pogosti sočasni obolevnosti za bipolarno motnjo I in motnjo pomanjkanja pozornosti je na voljo zelo malo podatkov o sočasni uporabi aripiprazola in stimulansov. Ob sočasni uporabi teh zdravil je zato potrebna izjemna previdnost.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Aripiprazol deluje antagonistično na adrenergične receptorje α1, zato lahko stopnjuje učinek nekaterih antihipertenzivnih zdravil.

Glede na primarne učinke aripiprazola na osrednji živčni sistem je potrebna previdnost pri uporabi aripiprazola v kombinaciji z alkoholom ali drugimi zdravili, ki delujejo na osrednje živčevje in imajo podobne neželene učinke, npr. sedacijo (glejte poglavje 4.8).

Če aripiprazol uporabite sočasno z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QT ali povzročajo neravnovesje elektrolitov, morate biti previdni.

Možnost vpliva drugih zdravil na aripiprazol

Zaviralec izločanja želodčne kisline, antagonist H2 famotidin, zmanjša hitrost absorpcije aripiprazola, vendar ta učinek ne velja za klinično pomembnega. Aripiprazol se presnavlja po več poteh, ki vključujejo encime CYP2D6 in CYP3A4, ne pa encimov CYP1A. Zato odmerka pri kadilcih ni treba prilagajati.

Kinidin in drugi močni zaviralci CYP2D6

V kliničnem preskušanju pri zdravih preiskovancih je močan zaviralec CYP2D6 (kinidin) zvečal AUC aripiprazola za 107 %, Cmax pa se ni spremenila. AUC aktivnega presnovka dehidroaripiprazola se je zmanjšala za 32 %, njegova Cmax pa za 47 %. Če se aripiprazol uporablja sočasno s kinidinom, je treba odmerek aripiprazola zmanjšati na približno polovico predpisanega odmerka. Pričakovati je mogoče, da imajo drugi močni zaviralci CYP2D6, npr. fluoksetin in paroksetin, podobne učinke, zato je treba odmerjanje podobno zmanjšati.

Ketokonazol in drugi močni zaviralci CYP3A4

V kliničnem preskušanju pri zdravih preiskovancih je močan zaviralec CYP3A4 (ketokonazol) zvečal

AUC aripiprazola za 63 % in Cmax za 37 %. AUC dehidroaripiprazola se je zvečala za 77 %, njegova Cmax pa za 43 %. Pri osebah, ki slabo presnavljajo s CYP2D6 lahko sočasna uporaba z močnimi zaviralci CYP3A4 povzroči večjo koncentracijo aripiprazola v plazmi kot pri osebah, ki dobro presnavljajo s CYP2D6.

Pri odločanju o sočasni uporabi ketokonazola ali drugih močnih zaviralcev CYP3A4 z aripiprazolom morajo biti možne koristi za bolnika večje od možnih tveganj. Če se ketokonazol uporabi sočasno z aripiprazolom, je treba odmerek aripiprazola zmanjšati na približno polovico predpisanega odmerka.

Pričakovati je mogoče, da imajo drugi močni zaviralci CYP3A4, npr. itrakonazol in zaviralci proteaz HIV, podobne učinke, zato je treba odmerjanje podobno zmanjšati.

Po prenehanju zdravljenja z zaviralcem CYP2D6 ali CYP3A4 je treba odmerjanje aripiprazola zvečati na raven, kakršna je bila pred uvedbo sočasne terapije.

Med sočasno uporabo aripiprazola in šibkih zaviralcev CYP3A4 (npr. diltiazema ali escitaloprama) ali

CYP2D6 je mogoče pričakovati zmerno zvišanje koncentracije aripiprazola.

Karbamazepin in drugi močni induktorji CYP3A4

Po sočasni uporabi karbamazepina, močnega induktorja CYP3A4, je bila geometrična sredina Cmax za 68 % nižja, AUC pa za 73 % nižja kot po uporabi samega aripiprazola (30 mg). Podobno je bila po sočasni uporabi karbamazepina geometrična sredina Cmax dehidroaripiprazola za 69 % nižja, njegova AUC pa za 71 % nižja kot po zdravljenju s samim aripiprazolom.

Med sočasno uporabo aripiprazola s karbamazepinom je treba odmerek aripiprazola podvojiti.

Pričakovati je mogoče, da imajo drugi močni induktorji CYP3A4 (npr. rifampicin, rifabutin, fenitoin,

fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin in šentjanževka) podobne učinke, zato je treba odmerjanje podobno zvečati. Po prenehanju uporabe močnih induktorjev CYP3A4 je treba odmerjanje aripiprazola zmanjšati na priporočeni odmerek.

Valproat in litij

Med sočasno uporabo aripiprazola z litijem ali valproatom se koncentracija aripiprazola ni klinično pomembno spremenila.

Serotoninski sindrom

Pri bolnikih, ki so se zdravili z aripiprazolom, so poročali o primerih serotoninskega sindroma. Znaki in simptomi serotoninskega sindroma se lahko pojavijo še posebej pri sočasni uporabi z drugimi serotoninergičnimi zdravili, kot so selektivni zaviralci privzema serotonina/selektivni zaviralci privzema serotonina in noradrenalina ali z zdravili, ki zvišujejo koncentracijo aripiprazola (glejte poglavje 4.8).

Možnost vpliva aripiprazola na druga zdravila

V kliničnih študijah odmerki od 10 do 30 mg aripiprazola na dan niso pomembno vplivali na presnovo substratov CYP2D6 (razmerje dekstrometorfan/3-metoksimorfinan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol) ali CYP3A4 (dekstrometorfan). Poleg tega aripiprazol in dehidroaripiprazol in vitro nista pokazala potenciala za spreminjanje presnove s CYP1A2. Zato ni verjetno, da bi aripiprazol povzročil klinično pomembno medsebojno delovanje prek teh encimov.

Če so aripiprazol uporabili sočasno z valproatom, litijem ali lamotriginom, se koncentracije valproata, litija ali lamotrigina niso klinično pomembneje spremenile.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ustreznih in dobro kontroliranih preskušanj aripiprazola pri nosečnicah ni. Poročali so o prirojenih anomalijah, vendar pa vzročne povezave z aripiprazolom niso dokazali. Študije na živalih niso mogle izključiti možnosti toksičnih učinkov na razvoj (glejte poglavje 5.3). Bolnicam je treba naročiti, da morajo obvestiti svojega zdravnika, če med zdravljenjem z aripiprazolom zanosijo ali nameravajo zanositi. Zaradi nezadostnih podatkov o varnosti pri človeku in zaradi pomislekov, ki jih porajajo študije razmnoževanja pri živalih, se tega zdravila pri nosečnicah ne sme uporabljati, razen če pričakovana korist nedvomno prevlada nad možnim tveganjem za plod.

Pri novorojenčkih, ki so bili med tretjim trimesečjem nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom (vključno z aripiprazolom), obstaja tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, katerih jakost in čas trajanja po porodu sta lahko različna. Poročali so o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, respiratorni stiski in motnjah hranjenja.

Posledično je treba takšne novorojenčke skrbno nadzirati.

Dojenje

Aripiprazol se izloča v materino mleko. Bolnicam je treba svetovati, naj ne dojijo, če jemljejo aripiprazol.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Tako kot velja za druge antipsihotike, je treba bolnike opozoriti, naj ne upravljajo nevarnih strojev, vključno z motornimi vozili, previdni, dokler niso zares prepričani, da aripiprazol nanje ne vpliva neugodno. Pri nekaterih pediatričnih bolnikih z bipolarno motnjo I se pogosteje pojavljata zaspanost in utrujenost (glejte poglavje 4.8).

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila zdravila

Akatizija in navzea sta bila najpogostejša neželena učinka, o katerih so poročali v s placebom nadzorovanih preskušanjih. Oba sta se pojavila pri več kot 3 % bolnikov, ki so se zdravili s peroralnim aripiprazolom.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Vsi neželeni učinki zdravila so našteti po organskih sistemih in pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali med uporabo v obdobju trženja, ni mogoče določiti, saj je pridobljena iz spontanih poročil. Zato je pogostnost teh neželenih učinkov opredeljena kot »neznana«.

 

Pogosti

Občasni

Neznana pogostnost

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

 

levkopenija

limfatičnega

 

 

nevtropenija

sistema

 

 

trombocitopenija

Bolezni imunskega

 

 

alergijska reakcija (npr.

sistema

 

 

anafilaksijska reakcija, angioedem,

 

 

 

vključno z oteklino jezika, edem

 

 

 

jezika, edem obraza, srbenje ali

 

 

 

urtikarija)

Bolezni

 

hiperprolaktinemija

diabetična hiperosmolarna koma

endokrinega

 

 

diabetična ketoacidoza

sistema

 

 

hiperglikemija

Presnovne in

sladkorna bolezen

hiperglikemija

hiponatriemija

prehranske motnje

 

 

anoreksija

 

 

 

zmanjšanje telesne mase

 

 

 

povečanje telesne mase

Psihiatrične motnje

nespečnost

depresija

poskus samomora, misli na

 

anksioznost

hiperseksualnost

samomor in samomor (glejte

 

nemir

 

poglavje 4.4)

 

 

 

patološko hazardiranje

 

 

 

agresija

 

 

 

agitacija

 

 

 

živčnost

Bolezni živčevja

akatizija

tardivna diskinezija

maligni nevroleptični sindrom

 

ekstrapiramidne

distonija

(MNS)

 

motnje

 

generalizirana konvulzija

 

tremor

 

serotoninski sindrom

 

glavobol

 

motnje govora

 

sedacija

 

 

 

somnolenca

 

 

 

omotica

 

 

Očesne bolezni

zamegljen vid

diplopija

 

Srčne bolezni

 

tahikardija

nenadna nepojasnjena smrt

 

 

 

torsades de pointes

 

 

 

podaljšanje intervala QT

 

 

 

ventrikularna aritmija

 

 

 

zastoj srca

 

 

 

bradikardija

Žilne bolezni

 

ortostatska

venska trombembolija (vključno s

 

 

hipotenzija

pljučno embolijo in globoko vensko

 

 

 

trombozo)

 

Pogosti

Občasni

Neznana pogostnost

 

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

sinkopa

Bolezni dihal,

 

kolcanje

aspiracijska pljučnica

prsnega koša in

 

 

laringospazem

mediastinalnega

 

 

orofaringealni spazem

prostora

 

 

 

Bolezni prebavil

zaprtost

 

pankreatitis

 

dispepsija

 

disfagija

 

navzea

 

driska

 

čezmerno

 

nelagodje v trebuhu

 

izločanje sline

 

nelagodje v želodcu

 

bruhanje

 

 

Bolezni jeter,

 

 

odpoved jeter

žolčnika in

 

 

hepatitis

žolčevodov

 

 

zlatenica

 

 

 

zvišana aktivnost alanin-

 

 

 

aminotransferaze (ALT)

 

 

 

zvišana aktivnost aspartat-

 

 

 

aminotransferaze (AST)

 

 

 

zvišana aktivnost gama-

 

 

 

glutamiltransferaze (GGT)

 

 

 

zvišana aktivnost alkalne fosfataze

Bolezni kože in

 

 

izpuščaj

podkožja

 

 

fotosenzibilnostna reakcija

 

 

 

alopecija

 

 

 

hiperhidroza

Bolezni mišično-

 

 

rabdomioliza

skeletnega sistema

 

 

mialgija

in vezivnega tkiva

 

 

togost

Bolezni sečil

 

 

urinska inkontinenca

 

 

 

retencija urina

Motnje v času

 

 

sindrom odtegnitve zdravila pri

nosečnosti,

 

 

novorojenčku (glejte poglavje 4.6)

puerperija in

 

 

 

perinatalnem

 

 

 

obdobju

 

 

 

Motnje

 

 

priapizem

reprodukcije in

 

 

 

dojk

 

 

 

Splošne težave in

izčrpanost

 

motnje uravnavanja telesne

spremembe na

 

 

temperature (npr. hipotermija,

mestu aplikacije

 

 

pireksija)

 

 

 

bolečine v prsih

 

 

 

periferni edemi

Preiskave

 

 

zvišana vrednost glukoze v krvi

 

 

 

zvišana vrednost glikoziliranega

 

 

 

hemoglobina

 

 

 

nihanje vrednosti glukoze v krvi

 

 

 

zvišana aktivnost kreatin-

 

 

 

fosfokinaze

Opis izbranih neželenih učinkov

 

 

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

Shizofrenija: v dolgoročnem 52-tedenskem nadzorovanem preskušanju je bila celotna incidenca EPS

(vključno s parkinsonizmom, akatizijo, distonijo in diskinezijo) manjša (25,8 %) pri bolnikih, ki so dobivali aripiprazol, kot pri tistih, ki so dobivali haloperidol (57,3 %). V dolgoročnem 26-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju je bila incidenca EPS pri bolnikih, zdravljenih z aripiprazolom, 19 % in pri bolnikih, ki so dobivali placebo, 13,1 %. V drugem dolgoročnem 26-tedenskem nadzorovanem preskušanju je bila incidenca EPS pri bolnikih, zdravljenih z aripiprazolom, 14,8 % in pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, 15,1 %.

Manične epizode pri bipolarni motnji I: v 12-tedenskem nadzorovanem preskušanju je bila pojavnost EPS pri bolnikih, ki so se zdravili z aripiprazolom 23,5 %, pri bolnikih, ki so se zdravili s haloperidolom pa 53,3 %. V drugem 12-tedenskem preskušanju je bila pojavnost EPS pri bolnikih, ki so se zdravili z aripiprazolom 26,6 %, pri bolnikih, ki so se zdravili z litijem pa 17,6 %. V dolgotrajni 26-tedenski vzdrževalni fazi s placebom nadzorovanega preskušanja je bila pojavnost EPS pri bolnikih, ki so se zdravili z aripiprazolom 18,2 %, pri bolnikih, ki so prejemali placebo pa 15,7 %.

Akatizija

V s placebom nadzorovanih preskušanjih je bila pojavnost akatizije pri bolnikih z bipolarno motnjo pri uporabi aripiprazola 12,1 %, pri uporabi placeba pa 3,2 %. Pri bolnikih s shizofrenijo je bila pojavnost akatizije pri uporabi aripiprazola 6,2 %, pri uporabi placeba pa 3,0 %.

Distonija

Učinek zdravil iz te skupine (“Class Effect”) - V prvih nekaj dneh zdravljenja se lahko pri dovzetnih posameznikih pojavijo simptomi distonije, podaljšane nenormalne kontrakcije mišičnih skupin. Distonični simptomi vključujejo: spazem vratnih mišic, ki lahko povzroči stiskanje žrela, težave pri požiranju, težave pri dihanju in/ali protruzijo jezika. Ti simptomi se sicer lahko pojavijo že pri majhnih odmerkih, vendar pa njihova pogostnost in resnost naraščata z močjo in z uporabo večjih odmerkov antipsihotikov prve generacije. O večjem tveganju za pojav akutne distonije so poročali pri bolnikih moškega spola in bolnikih mlajših starostnih skupin.

Prolaktin

V kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja aripiprazola so za odobrene indikacije opazili povečanje in zmanjšanje serumskega prolaktina v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi (poglavje 5.1).

Laboratorijski parametri

Primerjava deležev bolnikov s klinično pomembnimi spremembami vrednosti rutinskih laboratorijskih parametrov in vrednosti lipidov (glejte poglavje 5.1) ni pokazala medicinsko pomembnih razlik med aripiprazolom in placebom. Zvišanje CPK (kreatin-fosfokinaze), ki je praviloma prehodno in asimptomatsko, je bilo zabeleženo pri 3,5 % bolnikov, zdravljenih z aripiprazolom, in pri 2,0 % bolnikov, ki so dobivali placebo.

Pediatrična populacija

Shizofrenija pri mladostnikih, starih 15 let in več

V kratkotrajnem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju, ki je vključevalo 302 mladostnika (13-17 let) s shizofrenijo, so bili neželeni učinki po pogostnosti in vrsti podobni kot pri odraslih, z izjemo naslednjih neželenih učinkov, ki so bili pri mladostnikih, ki so prejemali aripiprazol, pogostejši kot pri odraslih, ki so prejemali aripiprazol (in pogostejši kot pri placebu):

Somnolenca/sedacija in ekstrapiramidne motnje so bili zelo pogosti (≥ 1/10), suha usta, povečan apetit in ortostatska hipotenzija pa pogosti (≥ 1/100, < 1/10) neželeni učinki. V 26-tedenskem, odprtem, podaljšanem preskušanju je bil profil varnosti podoben profilu varnosti v kratkotrajnem, s placebom nadzorovanem preskušanju.

Profil varnosti v dolgotrajnem dvojnoslepem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju je bil prav tako podoben, razen pri naslednjih reakcijah, o katerih so poročali pogosteje pri pediatričnih bolnikih, ki so jemali placebo: pogosto so navajali zmanjšanje telesne mase, zvišano vrednost inzulina v krvi, aritmijo in levkopenijo (≥ 1/100, < 1/10).

V populaciji mladostnikov s shizofrenijo (13–17 let), ki so se zdravili do 2 leti, je bila pogostnost nizke ravni prolaktina v serumu pri ženskah (< 3 ng/ml) 29,5 % in pri moških (< 2 ng/ml) 48,3 %. Pri

populaciji mladostnikov (starosti od 13 do 17 let) s shizofrenijo, ki so največ 72 mesecev izpostavljeni apriprazolu 5 do 30 mg, je bila pojavnost nizkih vrednosti prolaktina v serumu pri ženskah (< 3 ng/ml) 25,6 % in pri moških (< 2 ng/ml) 45,0 %.

Pri dveh dolgotrajnih preskušanjih pri mladostnikih s shizofrenijo in bipolarno motnjo (starosti od 13 do 17 let), ki so se zdravili z aripiprazolom, je bila pojavnost nizkih vrednosti prolaktina v serumu pri ženskah 37,0 % (< 3 ng/ml) in pri moških (< 2 ng/ml) 59,4 %.

Manične epizode pri bipolarni motnji I pri mladostnikih, starih 13 let in več

Pri mladostnikih z bipolarno motnjo I so bili neželeni učinki po pogostnosti in vrsti podobni kot pri odraslih, z izjemo naslednjih: somnolence (23,0 %), ekstrapiramidnih motenj (18,4 %), akatizije (16,0 %) in utrujenosti (11,8 %), ki so bili zelo pogosti (≥ 1/10), ter bolečine v zgornjem predelu trebuha, hitrejšega srčnega utripa, povečanja telesne mase, povečanega apetita, trzanja mišic in diskinezije, ki so bili pogosti (≥ 1/100, < 1/10).

Naslednji neželeni učinki bi lahko bili povezani z velikostjo odmerka: ekstrapiramidne motnje (pri uporabi 10 mg odmerka je bila pojavnost 9,1 %, pri uporabi 30 mg odmerka 28,8 %, pri uporabi placeba pa 1,7 %) in akatizija (pri uporabi 10 mg odmerka je bila pojavnost 12,1 %, pri uporabi 30 mg odmerka 20,3 %, pri uporabi placeba pa 1,7 %).

Povprečne spremembe telesne mase pri mladostnikih z bipolarno motnjo I so po 12 tednih uporabe aripiprazola znašale 2,4 kg in po 30 tednih 5,8 kg. Pri uporabi placeba so bile povprečne spremembe telesne mase po 12 tednih 0,2 kg in po 30 tednih 2,3 kg.

Pri pediatrični populaciji so o somnolenci in utrujenosti poročali pogosteje pri bolnikih z bipolarno motnjo, kot pri bolnikih s shizofrenijo.

V pediatrični populaciji z bipolarno motnjo (10-17 let), ki so se zdravili do 30 tednov, je bila pogostnost nizke ravni prolaktina v serumu pri deklicah (< 3 ng/ml) 28,0 %, pri dečkih (< 2 ng/ml) pa 53,3 %.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Znaki in simptomi

V kliničnih preskušanjih in obdobju pomarketinških izkušenj so ugotovili naključno ali namerno preveliko odmerjanje aripiprazola samega pri odraslih bolnikih z ocenjenimi odmerki do 1.260 mg brez smrtnih primerov.

Med opaženimi znaki in simptomi, ki so lahko medicinsko pomembni, so letargija, zvišan krvni tlak, somnolenca, tahikardija, navzea, bruhanje in driska. Opisani so tudi primeri naključnega prevelikega odmerjanja aripiprazola samega (do 195 mg) pri otrocih, brez smrtnih primerov. Med možnimi medicinsko resnimi znaki in simptomi so bili somnolenca, prehodna izguba zavesti in ekstrapiramidni simptomi.

Ukrepanje v primeru prevelikega odmerka

Ukrepanje v primeru prevelikega odmerjanja mora biti osredotočeno na podporno zdravljenje, vzdrževanje ustreznega stanja dihal, oksigenacijo in ventilacijo ter obvladovanje simptomov.

Upoštevati je treba možnost, da je vpletenih več zdravil. Zato je treba takoj uvesti kardiovaskularni nadzor, ki mora vključevati stalno elektrokardiografsko spremljanje za odkritje morebitnih motenj srčnega ritma. Po vsakem potrjenem prevelikem odmerjanju ali sumu na preveliko odmerjanje aripiprazola je potreben skrben zdravstveni nadzor in spremljanje, dokler si bolnik ne opomore.

Aktivno oglje (50 g), uporabljeno eno uro po aripiprazolu, je zmanjšalo Cmax aripiprazola za približno

41 % in AUC za približno 51 %, kar kaže, da bi bilo oglje lahko učinkovito za zdravljenje prevelikega odmerjanja.

Hemodializa

O učinku hemodialize pri zdravljenju prevelikega odmerjanja aripiprazola ni podatkov, vendar je malo verjetno, da bi koristila, ker je aripiprazol izrazito vezan na beljakovine v plazmi.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: drugi antipsihotiki, oznaka ATC: N05AX12

Mehanizem delovanja

Učinkovitost aripiprazola pri shizofreniji in bipolarni motnji I je domnevno posledica kombinacije delnega agonizma na dopaminskih receptorjih D2 in serotoninskih receptorjih 5-HT1A ter antagonizma na serotoninskih receptorjih 5-HT2A. V živalskih modelih dopaminergične hiperaktivnosti je aripiprazol deloval antagonistično, v živalskih modelih dopaminergične hipoaktivnosti pa agonistično.

In vitro je imel aripiprazol veliko vezavno afiniteto za dopaminske receptorje D2 in D3 in za serotoninske receptorje 5-HT1A in 5-HT2A ter zmerno afiniteto za dopaminske receptorje D4, serotoninske receptorje 5-HT2C in 5-HT7, adrenergične receptorje alfa-1 in histaminske receptorje H1. Aripiprazol je imel tudi zmerno vezavno afiniteto za mesta ponovnega privzema serotonina in nobene opazne afinitete za muskarinske receptorje. Interakcija z drugimi receptorji razen dopaminskih in serotoninskih podvrst lahko razloži nekatere druge klinične učinke aripiprazola.

S pozitronsko emisijsko tomografijo so pokazali, da je 2-tedenska uporaba odmerkov od 0,5 do 30 mg aripiprazola enkrat na dan pri zdravih preiskovancih povzročila od odmerka odvisno zmanjšanje vezave 11C-rakloprida, liganda receptorjev D2/D3, v nucleusu caudatusu in putamnu.

Klinična učinkovitost in varnost

Shizofrenija

V treh kratkotrajnih (4- do 6-tedenskih) s placebom nadzorovanih preskušanjih pri 1.228 shizofrenih odraslih bolnikih, ki so imeli pozitivne ali negativne simptome, je aripiprazol dosegel statistično značilno večje izboljšanje psihotičnih simptomov kot placebo.

Aripiprazol učinkovito vzdržuje klinično izboljšanje med nadaljevalnim zdravljenjem pri odraslih bolnikih, ki se uvodoma odzovejo na terapijo. V preskušanju, nadzorovanem s haloperidolom, je bil delež odzivnih bolnikov, pri katerih se je odziv na zdravilo ohranil po 52 tednih, v obeh skupinah podoben (aripiprazol 77 % in haloperidol 73 %). Celotni delež dokončanja je bil pri bolnikih, ki so dobivali aripiprazol, značilno večji (43 %) kot pri tistih, ki so dobivali haloperidol (30 %). Dejanske ocene po ocenjevalnih lestvicah (vključno s PANSS in lestvico Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), ki so predstavljale sekundarne končne točke, so pokazale značilno izboljšanje v primerjavi s haloperidolom.

V 26-tedenskem, s placebom nadzorovanem preskušanju stabiliziranih odraslih bolnikov s kronično shizofrenijo je aripiprazol značilno bolj zmanjšal delež recidivov: v skupini, ki je dobivala aripiprazol, jih je bilo 34 %, v tisti, ki je dobivala placebo, pa 57 %.

Zvečanje telesne mase

Klinična preskušanja niso pokazala, da bi aripiprazol povzročil klinično pomembno zvečanje telesne mase. Izvedena je bila 26-tedenska z olanzapinom kontrolirana, dvojno slepa multinacionalna študija shizofrenije, ki je zajela 314 odraslih bolnikov; primarna končna točka je bilo zvečanje telesne mase. V tej študiji je bilo zvečanje telesne mase za vsaj 7 % nad izhodiščno (t.j. za vsaj 5,6 kg pri povprečni izhodiščni masi ~ 80,5 kg) značilno redkejše pri bolnikih, ki so dobivali aripiprazol, (n = 18 ali 13 % ocenljivih bolnikov) kot pri tistih, ki so dobivali olanzapin (n = 45 ali 33 % ocenljivih bolnikov).

Vrednosti lipidov

Združena analiza vrednosti lipidov v s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri odraslih ni pokazala, da bi aripiprazol klinično pomembno spremenil vrednosti skupnega holesterola, trigliceridov, lipoproteinov velike gostote (HDL) in lipoproteinov majhne gostote (LDL). -Vrednosti skupnega holesterola: pojavnost sprememb v vrednosti od normalnih (< 5,18 mmol/l) do visokih (≥ 6,22 mmol/l) je bila 2,5 % za aripiprazol in 2,8 % za placebo. Srednja sprememba od

izhodiščnih vrednosti je znašala −0,15 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,182; −0,115) za aripiprazol in −0,11 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,148; −0,066) za placebo.

-Vrednosti trigliceridov na tešče: pojavnost sprememb v vrednosti od normalnih (< 1,69 mmol/l) do visokih (≥ 2,26 mmol/l) je bila 7,4 % za aripiprazol in 7,0 % za placebo. Srednja sprememba od izhodiščnih vrednosti je znašala −0,11 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,182; −0,046) za aripiprazol in −0,07 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,148; 0,007) za placebo.

-Vrednosti HDL: pojavnost sprememb v vrednosti od normalnih (≥ 1,04 mmol/l) do nizkih

(< 1,04 mmol/l) je bila 11,4 % za aripiprazol in 12,5 % za placebo. Srednja sprememba od izhodiščnih vrednosti je znašala −0,03 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,046; −0,017) za aripiprazol in

−0,04 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,056; −0,022) za placebo.

-Vrednosti LDL na tešče: pojavnost sprememb v vrednosti od normalnih (< 2,59 mmol/l) do visokih (≥ 4,14 mmol/l) je bila 0,6 % za aripiprazol in 0,7 % za placebo. Srednja sprememba od izhodiščnih vrednosti je znašala −0,09 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,139; −0,047) za aripiprazol in

−0,06 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,116; −0,012) za placebo.

Prolaktin

V vseh preizkušanjih z vsemi odmerki aripiprazola so ocenili ravni prolaktina (n = 28.242). Pojavnost hiperprolaktinemije ali zvišane ravni prolaktina v serumu pri bolnikih, zdravljenih z aripiprazolom (0,3 %), je bila podobna tisti pri skupini s placebom (0,2 %). Mediana časa do pojava je bila za bolnike, ki so prejemali aripiprazol, 42 tednov, mediana trajanja pa 34 dni.

Pojavnost hipoprolaktinemije ali znižane ravni prolaktina v serumu pri bolnikih, zdravljenih z aripiprazolom, je bila 0,4 % v primerjavi s skupino s placebom (0,2 %). Mediana časa do pojava je bila za bolnike, ki so prejemali aripiprazol, 30 tednov, mediana trajanja pa 194 dni.

Manične epizode pri bipolarni motnji I

V dveh 3-tedenskih s placebom nadzorovanih preskušanjih samostojnega zdravljenja s fleksibilnim odmerkom pri bolnikih z manično ali mešano epizodo bipolarne motnje I se je po 3 tednih izkazalo, da je aripiprazol pri zmanjšanju maničnih simptomov učinkovitejši od placeba. V ta preskušanja so bili vključeni bolniki s psihotičnimi simptomi ali brez in s hitrim cikličnim potekom ali brez.

V enem 3-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju samostojnega zdravljenja s fiksnim odmerkom pri bolnikih z manično ali mešano epizodo bipolarne motnje I aripiprazol ni bil učinkovitejši od placeba.

V dveh 12-tedenskih s placebom in zdravilno učinkovino nadzorovanih preskušanjih samostojnega zdravljenja pri bolnikih z manično ali mešano epizodo pri bipolarni motnji I s psihotičnimi simptomi ali brez njih se je po 3 tednih izkazalo, da je aripiprazol učinkovitejši od placeba. Po 12 tednih je bilo vzdrževanje učinka podobno kot pri litiju ali haloperidolu. V 12. tednu je bil delež bolnikov s simptomatsko remisijo manije pri uporabi aripiprazola podoben kot pri uporabi litija ali haloperidola.

V 6-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju pri bolnikih z manično ali mešano epizodo bipolarne motnje I s psihotičnimi simptomi ali brez njih, ki so bili po 2 tednih pri terapevtskih koncentracijah v serumu deloma neodzivni na samostojno zdravljenje z litijem ali valproatom, se je po uvedbi aripiprazola kot dodatnega zdravila povečala učinkovitost pri zmanjšanju maničnih simptomov v primerjavi s samostojnim zdravljenjem z litijem ali valproatom.

V 26-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju, ki mu je sledil 74-tedenski podaljšek, je bil pri bolnikih z manijo, pri katerih je bila dosežena remisija z aripiprazolom med stabilizacijsko fazo pred randomizacijo, aripiprazol učinkovitejši od placeba pri preprečevanju ponovitve bipolarne motnje, predvsem pri preprečevanju ponovitve v manijo, pri preprečevanju v depresijo pa ni bil učinkovitejši od placeba.

V 52-tedenskem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri bolnikih s trenutno manično ali mešano epizodo bipolarne motnje I, pri katerih je bilo pri dodatnem zdravljenju z aripiprazolom (v odmerku od 10 mg/dan do 30 mg/dan) poleg litija ali valproata doseženo začasno izboljšanje zdravstvenega stanja, ki je trajalo 12 zaporednih tednov (skupna ocena 12 ali manj po lestvicah Y-MRS in MADRS), se je dodatno zdravljenje z aripiprazolom izkazalo za učinkovitejše od dodatka placeba, s 46 % zmanjšanjem tveganja (razmerje ogroženosti (RO)0,54) za ponovitev bipolarne motnje in 65 % zmanjšanjem tveganja (razmerje ogroženosti (RO) 0,35) za ponovitev manične epizode, pri preprečevanju ponovitve depresivne epizode pa se dodatno zdravljenje z aripiprazolom ni izkazalo za boljše od placeba. Dodatno zdravljenje z aripiprazolom se je izkazalo za boljše od placeba tudi pri sekundarnem merilu izida, lestvici resnosti bolezni CGI-BP za manijo. V tem preskušanju so raziskovalci bolnike najprej razporedili na odprto zdravljenje samo z litijem ali valproatom, da bi ugotovili delni neodziv. Zdravstveno stanje bolnikov je bilo nato pri uporabi aripiprazola v kombinaciji z istim stabilizatorjem razpoloženja stabilno vsaj 12 zaporednih tednov. Stabilizirane bolnike so nato randomizirali tako, da so nadaljevali zdravljenje z istim stabilizatorjem razpoloženja in dvojno slepo uporabo aripiprazola ali placeba. V randomizirani fazi so tako ovrednotili štiri podskupine stabilizatorjev razpoloženja: aripiprazol + litij, aripiprazol + valproat, placebo + litij in placebo + valproat. Po Kaplan-Meierjevi metodi izračunani deleži ponovitev katerekoli razpoloženjske epizode pri uporabi dodatnega zdravila so bili 16 % pri uporabi kombinacije aripiprazol + litij in 18 % pri uporabi kombinacije aripiprazol + valproat v primerjavi s 45 % pri kombinaciji placebo + litij ter 19 % pri kombinaciji placebo + valproat.

Pediatrična populacija

Shizofrenija pri mladostnikih

V 6-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju, ki je vključevalo 302 mladostnika (13-17 let) s shizofrenijo s pozitivnimi in negativnimi simptomi, je bil aripiprazol povezan s statistično značilno večjim izboljšanjem psihotičnih simptomov v primerjavi s placebom. Pri analizi podskupine mladostnikov, starih od 15 do 17 let, ki je obsegala 74 % vseh vključenih bolnikov, se je učinek ohranil ves čas 26-tedenskega odprtega podaljšanega preskušanja.

V 60- do 89-tedenskem, randomiziranem, dvojnoslepem, s placebom kontroliranem preskušanju pri mladostnikih s shizofrenijo (n = 146; v starosti od 13 do 17 let) je bilo opaziti statistično značilno razliko v stopnji ponovitve psihotičnih simptomov med skupinama bolnikov, zdravljenih z aripiprazolom (19,39 %) in s placebom (37,50 %). Ocenjena vrednost razmerja ogroženosti (RO) je bila 0,461 (95-% interval zaupanja, 0,242–0,879) pri celotni poulaciji. Pri analizi podskupin je bila ocenjena vrednost RO pri preskušancih, starih od 13 do 14 let, 0,495 v primerjavi s preskušanci, starimi od 15 do 17 let, pri katerih je razmerje bilo 0,454. Vendar pa ocena razmerja ogroženosti pri skupini mlajših mladostnikov (13–14 let) ni bila točna zaradi manjšega števila preskušancev v tej skupini (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), interval zaupanja za to oceno (ki je od 0,151 do 1,628) pa ne omogoča zaključkov o prisotnosti učinka zdravljenja. V nasprotju s tem je bil 95-% interval zapanja za RO pri starejši podskupini (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) od 0,242 do 0,879, tako da je pri starejših bolnikih mogoče sprejeti zaključek o učinkovitosti zdravljenja.

Manične epizode pri bipolarni motnji I pri otrocih in mladostnikih

Uporabo aripiprazola so raziskovali v 30-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju, ki je vključevalo 296 otrok in mladostnikov (10-17 let), ki so ustrezali kriterijem DSM-IV za

bipolarno motnjo I z maničnimi ali mešanimi epizodami s psihotičnimi lastnostmi ali brez njih, in so

imeli v izhodišču oceno ≥ 20 po lestvici Y-MRS. Izmed bolnikov, ki so bili vključeni v primarno analizo učinkovitosti, je imelo 139 bolnikov sočasno tudi diagnozo motnje pomanjkanja pozornosti (ADHD - Attention deficit hyperactivity disorder).

Aripiprazol se je v 4. tednu in v 12. tednu pri spremembi skupne ocene po lestvici Y-MRS od izhodišča izkazal za boljšega od placeba. V post-hoc analizi je bilo izboljšanje glede na placebo izrazitejše pri bolnikih s sočasno diagnozo motnje pomanjkanja pozornosti v primerjavi z bolniki brez te diagnoze, kjer razlike glede na placebo ni bilo. Preprečevanja ponovitev niso vrednotili.

Preglednica 1: Povprečno izboljšanje od izhodiščnega rezultata YMRS glede na sočasno psihiatrično obolenje

Sočasno psihiatrično

4.

12.

ADHD

4.

12.

obolenje

teden

teden

 

teden

teden

ABILIFY 10 mg

14,9

15,1

ABILIFY 10 mg

15,2

15,6

(n = 48)

(n = 44)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

16,7

16,9

ABILIFY 30 mg

15,9

16,7

(n = 51)

(n = 48)

 

 

 

 

placebo

7,0

8,2

placebo

6,3

7,0

(n = 52)a

(n = 47)b

 

 

 

 

Brez sočasnega

4.

12.

Brez ADHD

4.

12.

psihiatričnega obolenja

teden

teden

 

teden

teden

ABILIFY 10 mg

12,8

15,9

ABILIFY 10 mg

12,7

15,7

(n = 27)

(n = 37)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

15,3

14,7

ABILIFY 30 mg

14,6

13,4

(n = 25)

(n = 30)

 

 

 

 

placebo

9,4

9,7

placebo

9,9

10,0

(n = 18)

(n = 25)

 

 

 

 

a n = 51 v 4. tednu

 

 

 

 

 

b n = 46 v 4. tednu

 

 

 

 

 

Pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 30 mg, so bili najpogostejši neželeni učinki ektrapiramidne motnje (28,3 %), zaspanost (27,3 %), glavobol (23,2 %) in navzea (14,1 %). Po 30 tednih zdravljenja je bilo povprečno povečanje telesne mase 2,9 kg, pri bolnikih, ki so prejemali placebo pa 0,98 kg.

Razdražljivost, povezana z avtistično motnjo, pri pediatričnih bolnikih (glejte poglavje 4.2)

Uporabo aripiprazola so pri bolnikih, starih od 6 do 17 let, raziskovali v dveh 8-tedenskih, s placebom nadzorovanih preskušanjih [v enem z uporabo fleksibilnega odmerka (od 2 do 15 mg/dan), v drugem pa z uporabo fiksnega odmerka (5, 10 ali 15 mg/dan)] in v enem 52-tedenskem odprtem preskušanju. V teh preskušanjih so zdravljenje uvedli v odmerku 2 mg/dan. Odmerek so po enem tednu povečali do

5 mg/dan, nato pa so ga do ciljnega odmerka povečevali za 5 mg/dan v tedenskih presledkih. Več kot

75 % bolnikov je bilo mlajših od 13 let. Pri vrednotenju po podlestvici razdražljivosti na osnovi kontrolnega seznama odklonskega vedenja (“Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale”) se je izkazalo, da je aripiprazol statistično učinkovitejši od placeba, vendar pa pomen te ugotovitve za klinično uporabo ostaja neznan. Profil varnosti je vključeval podatke o povečanju telesne mase in spremembah vrednosti prolaktina. Dolgoročna študija varnosti je bila omejena na 52 tednov. Podatki združenih preskušanj kažejo, da je bila pri zdravljenju z aripiprazolom pogostnost nizkih vrednosti prolaktina v serumu pri deklicah (< 3 ng/ml) 58,7 % (27/46), pri dečkih (< 2 ng/ml) pa 86,6 % (258/298). V s placebom nadzorovanih preskušanjih se je telesna masa pri uporabi placeba v povprečju povečala za 0,4 kg, pri uporabi aripiprazola pa za 1,6 kg.

Uporabo aripiprazola so raziskovali tudi v s placebom nadzorovanem preskušanju dolgotrajnega vzdrževalnega zdravljenja. Po 13-26 tednih stabilizacije na aripiprazolu (2-15 mg/dan) so bolniki s stabilnim odzivom nadaljnjih 16 tednov bodisi ostali na aripiprazolu ali pa so prešli na placebo. Po Kaplan-Meierjevi metodi izračunani delež ponovitve je po 16 tednih za aripiprazol znašal 35 %, za placebo pa 52 %. Razmerje ogroženosti za ponovitev v 16 tednih (aripiprazol/placebo) je bilo 0,57

(statistično nepomembna razlika). V stabilizacijski fazi (do 26. tedna) se je telesna masa bolnikov, ki so prejemali aripiprazol, v povprečju povečala za 3,2 kg, v drugi (16-tedenski) fazi preskušanja pa se je telesna masa bolnikov, ki so prejemali aripiprazol, še nadalje povečala, in sicer v povprečju za

2,2 kg, v primerjavi z 0,6 kg pri bolnikih, ki so prejemali placebo. O ekstrapiramidnih simptomih so poročali predvsem med stabilizacijsko fazo, in sicer pri 17 % bolnikov, od tega je 6,5 % predstavljal tremor.

Trzaji, povezani s Tourettovim sindromom, pri pediatričnih bolnikih (glejte poglavje 4.2)

Učinkovitost aripiprazola je bila raziskana pri pediatrični populaciji s Tourettovo motnjo (aripiprazol:

n = 99, placebo: n = 44) v 8-tedenski randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji, zasnovani z zdravljenimi skupinami, ki so prejemale nespremenjen odmerek glede na telesno maso posameznika v razponu od 5 mg/dan do 20 mg/dan, z začetnim odmerkom 2 mg. Bolniki so bili stari od 7 do 17 let, povprečni izhodiščni rezultat njihovega števila trzajev po skupni oceni resnosti trzajev na lestvici TTS-YYGTSS (angl. Total Tic Severity Score - Yale Global Tic Severity Scale) pa je bil 30. Po jemanju aripiprazola je bilo 8. teden vidno izboljšanje s spremembo od izhodiščne vrednosti rezultata TTS-YGTSS za 13,35 točk pri skupini z nizkim odmerkom (5 ali 10 mg) in za 16,94 točk pri skupini z visokim odmerkom (10 ali 20 mg) v primerjavi z izboljšanjem za 7,09 točk pri skupini, ki je prejemala placebo.

Učinkovitost aripiprazola pri pediatrični populaciji s Tourettovo motnjo (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) je bila ocenjena tudi s prilagodljivim odmerkom v razponu od 2 mg/dan do 20 mg/dan in začetnim odmerkom 2 mg v 10-tedenski randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji, izvedeni v Južni Koreji. Bolniki so bili stari od 6 do 18 let, njihov povprečni izhodiščni rezultat na lestvici TTS-YGTSS pa je bil 29. Pri skupini, ki je prejemala aripiprazol, je bilo 10. teden vidno izboljšanje za 14,97 točk po lestvici TTS-YGTSS od izhodiščne vrednosti, v primerjavi z izboljšanjem za 9,62 točke pri skupini, ki je prejemala placebo.

Klinična pomembnost rezultatov za učinkovitost v obeh kratkih preskušanjih ni bila ugotovljena, zaradi magnitude učinka zdravila v primerjavi z velikim učinkom placeba in nejasnega vpliva na psihosocialno delovanje. Dolgoročni podatki za učinkovitost in varnost aripiprazola pri tej spremenljivi motnji niso na voljo.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom ABILIFY za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju shizofrenije in bipolarne afektivne motnje (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Aripiprazol se dobro absorbira in doseže največjo koncentracijo v plazmi v 3 do 5 urah po uporabi. Aripiprazol je podvržen minimalni predsistemski presnovi. Absolutna peroralna biološka uporabnost zdravila v tabletah je 87 %. Zelo mastni obroki ne vplivajo na farmakokinetiko aripiprazola.

Porazdelitev

Aripiprazol se obsežno porazdeli po telesu in ima navidezni volumen porazdelitve 4,9 l/kg, kar kaže na izdatno zunajžilno porazdelitev. V terapevtskih koncentracijah je več kot 99 % aripiprazola in dehidroaripiprazola vezanega na beljakovine v serumu, predvsem na albumin.

Biotransformacija

Aripiprazol se izdatno presnavlja v jetrih, v prvi vrsti po treh biotransformacijskih poteh: z dehidrogenacijo, hidroksilacijo in N-dealkilacijo. Na podlagi raziskav in vitro so za dehidrogenacijo in hidroksilacijo aripiprazola odgovorni encimi CYP3A4 in CYP2D6, N-dealkilacijo pa katalizira CYP3A4. Aripiprazol je glavna oblika zdravila v sistemskem obtoku. V stanju dinamičnega ravnovesja predstavlja aktivni presnovek dehidroaripiprazol okrog 40 % AUC aripiprazola v plazmi.

Izločanje

Pri osebah, ki dobro presnavljajo s CYP2D6 je srednji razpolovni čas izločanja aripiprazola približno

75 ur, pri osebah, ki slabo presnavljajo pa približno 146 ur.

Celotni telesni očistek aripiprazola je 0,7 ml/min/kg in je v prvi vrsti hepatičen.

Po enem samem peroralnem odmerku aripiprazola, označenega s [14C], se je približno 27 % aplicirane radioaktivnosti pojavilo v urinu in približno 60 % v blatu. Manj kot 1 % aripiprazola se je nespremenjenega izločilo v urinu in približno 18 % ga je bilo mogoče nespremenjenega najti v blatu.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Pediatrična populacija

Farmakokinetika aripiprazola in dehidroaripiprazola pri pediatričnih bolnikih, starih od 10 do 17 let, je po korekciji glede na razliko v telesni masi podobna farmakokinetiki pri odraslih.

Starostniki

Farmakokinetika aripiprazola se med zdravimi starejšimi in mlajšimi odraslimi preiskovanci ne razlikuje. Tudi v populacijski farmakokinetični analizi pri shizofrenih bolnikih niso našli opaznega učinka starosti.

Spol

Farmakokinetika aripiprazola pri zdravih preiskovancih se ne razlikuje od tiste pri zdravih preiskovankah. Prav tako med spoloma ni bilo opaznih razlik v populacijski farmakokinetični analizi shizofrenih bolnikov.

Kajenje

Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala klinično pomembnih učinkov kajenja na farmakokinetiko apiprazola.

Rasa

Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala klinično pomembnih učinkov rase na farmakokinetiko aripiprazola.

Ledvična okvara

Ugotovljeno je, da so farmakokinetične lastnosti aripiprazola in dehidroaripiprazola pri bolnikih s hudo boleznijo ledvic podobne kot pri mladih zdravih preiskovancih.

Jetrna okvara

Raziskava z enim samim odmerkom pri preiskovancih z različno stopnjo jetrne ciroze (razredi A, B in C po Child-Pughu) ni pokazala pomembnega učinka okvare jeter na farmakokinetiko aripiprazola in dehidroaripiprazola. Toda raziskava je vključevala samo 3 bolnike z jetrno cirozo razreda C, kar ne zadošča za sklepe o njihovi presnovni zmogljivosti.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki o varnosti na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala, vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Toksikološko pomembne učinke so opazili samo pri odmerkih ali izpostavljenosti, ki je močno presegla največje odmerke ali izpostavljenost pri človeku; to kaže, da so ti učinki za klinično uporabo le omejenega pomena ali celo nepomembni. Med njimi so bili: od odmerka odvisni adrenokortikalni toksični učinki (kopičenje pigmenta lipofuscina in/ali izguba parenhimskih celic) pri podganah po 104 tednih odmerjanja od 20 do 60 mg/kg/dan (od 3- do 10-kratna srednja AUC v stanju dinamičnega ravnovesja ob največjem priporočenem odmerku za človeka) ter zvečana pogostnost adrenokortikalnih karcinomov in kombiniranih adrenokortikalnih adenomov/karcinomov pri podganjih samicah ob odmerjanju 60 mg/kg/dan (10-kratna srednja AUC v stanju dinamičnega ravnovesja ob največjem priporočenem odmerku za človeka). Največja netumorogena izpostavljenost samic podgan je bila 7-krat večja od izpostavljenosti človeka pri priporočenem odmerku.

Dodaten izsledek je bila holelitiaza zaradi precipitacije sulfatnih konjugatov hidroksipresnovkov aripiprazola v žolču opic po ponavljajočem odmerjanju od 25 do 125 mg/kg/dan (1- do 3-kratna srednja AUC v stanju dinamičnega ravnovesja ob največjem priporočenem kliničnem odmerku ali 16- do 81-kratni največji priporočeni odmerek za človeka glede na mg/m2). Vendar je bila koncentracija sulfatnih konjugatov hidroksiaripiprazola v človeškem žolču v 39-tedenski raziskavi ob največjem priporočenem odmerku 30 mg na dan le 6 % koncentracije v žolču pri opicah ter je bila bistveno pod mejo (6 %) njihove topnosti in vitro.

Pri študijah s ponavljajočimi se odmerki pri mladih podganah in psih je bil profil toksičnosti aripiprazola primerljiv s profilom toksičnosti pri odraslih živalih. Nevrotoksičnih učinkov ali neželenih učinkov na razvoj niso opazili.

Na podlagi celotnega spektra standardnih preskusov genotoksičnosti je bilo ocenjeno, da aripiprazol ni genotoksičen. V raziskavah reprodukcijskih toksičnih učinkov aripiprazol ni prizadel plodnosti. Razvojne toksične učinke, vključno z od odmerka odvisno zapoznelo fetalno osifikacijo in možnimi teratogenimi učinki, so pri podganah opažali v odmerkih, ki so povzročili subterapevtsko izpostavljenost (na podlagi AUC), in pri kuncih v odmerkih, ki so povzročili izpostavljenost 3- in 11- kratne srednje AUC v stanju dinamičnega ravnovesja ob največjem priporočenem kliničnem odmerku. Učinki, toksični za mater, so se pojavili pri odmerkih, podobnih tistim, ki so izzvali razvojne toksične učinke.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete

laktoza monohidrat koruzni škrob mikrokristalna celuloza hidroksipropilceluloza magnezijev stearat

Obloga tablete

ABILIFY 5 mg tablete indigotin (E 132)

ABILIFY 10 mg tablete rdeči železov oksid (E 172)

ABILIFY 15 mg tablete rumeni železov oksid (E 172)

ABILIFY 30 mg tablete rdeči železov oksid (E 172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Aluminijski perforirani pretisni omoti za enkratni odmerek v škatlah po 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ – Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

ABILIFY 5 mg tablete

EU/1/04/276/001 (5 mg, 14 x 1 tableta)

EU/1/04/276/002 (5 mg, 28 x 1 tableta)

EU/1/04/276/003 (5 mg, 49 x 1 tableta)

EU/1/04/276/004 (5 mg, 56 x 1 tableta)

EU/1/04/276/005 (5 mg, 98 x 1 tableta)

ABILIFY 10 mg tablete

EU/1/04/276/006 (10 mg, 14 x 1 tableta)

EU/1/04/276/007 (10 mg, 28 x 1 tableta)

EU/1/04/276/008 (10 mg, 49 x 1 tableta)

EU/1/04/276/009 (10 mg, 56 x 1 tableta)

EU/1/04/276/010 (10 mg, 98 x 1 tableta)

ABILIFY 15 mg tablete

EU/1/04/276/011 (15 mg, 14 x 1 tableta)

EU/1/04/276/012 (15 mg, 28 x 1 tableta)

EU/1/04/276/013 (15 mg, 49 x 1 tableta)

EU/1/04/276/014 (15 mg, 56 x 1 tableta)

EU/1/04/276/015 (15 mg, 98 x 1 tableta)

ABILIFY 30 mg tablete

EU/1/04/276/016 (30 mg, 14 x 1 tableta)

EU/1/04/276/017 (30 mg, 28 x 1 tableta)

EU/1/04/276/018 (30 mg, 49 x 1 tableta)

EU/1/04/276/019 (30 mg, 56 x 1 tableta)

EU/1/04/276/020 (30 mg, 98 x 1 tableta)

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 04. junij 2004

Datum zadnjega podaljšanja: 04. junij 2009

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

ABILIFY 10 mg orodisperzibilne tablete

ABILIFY 15 mg orodisperzibilne tablete

ABILIFY 30 mg orodisperzibilne tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

ABILIFY 10 mg orodisperzibilne tablete

Ena orodisperzibilna tableta vsebuje 10 mg aripiprazola.

Pomožna(e) snov(i) z znanim učinkom:

2 mg aspartama (E 951) in 0,075 mg laktoze na orodisperzibilno tableto

ABILIFY 15 mg orodisperzibilne tablete

Ena orodisperzibilna tableta vsebuje 15 mg aripiprazola.

Pomožna(e) snov(i) z znanim učinkom:

3 mg aspartama (E 951) in 0,1125 mg laktoze na orodisperzibilno tableto

ABILIFY 30 mg orodisperzibilne tablete

Ena orodisperzibilna tableta vsebuje 30 mg aripiprazola.

Pomožna(e) snov(i) z znanim učinkom:

6 mg aspartama (E 951) in 0,225 mg laktoze na orodisperzibilno tableto

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

orodisperzibilna tableta

ABILIFY 10 mg orodisperzibilne tablete

Okrogle oblike in roza barve, označene z "A" nad "640" na eni strani in 10 na drugi.

ABILIFY 15 mg orodisperzibilne tablete

Okrogle oblike in rumene barve, označene z "A" nad "641" na eni strani in 15 na drugi.

ABILIFY 30 mg orodisperzibilne tablete

Okrogle oblike in roza barve, označene z "A" nad "643" na eni strani in 30 na drugi.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo ABILIFY je indicirano za zdravljenje shizofrenije pri odraslih in mladostnikih, starih 15 let in več.

Zdravilo ABILIFY je indicirano za zdravljenje zmernih do hudih maničnih epizod pri bipolarni motnji I ter za preprečevanje novih maničnih epizod pri odraslih bolnikih, ki so doživljali pretežno manične epizode, ki so bile odzivne na zdravljenje z aripiprazolom (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo ABILIFY je indicirano za zdravljenje zmernih do hudih maničnih epizod pri bipolarni motnji I pri mladostnikih, starih 13 let in več. Zdravljenje sme trajati do največ 12 tednov (glejte

poglavje 5.1).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Odrasli

Shizofrenija: priporočeni začetni odmerek zdravila ABILIFY je 10 ali 15 mg/dan, vzdrževalni odmerek pa 15 mg/dan, uporabljen enkrat na dan ne glede na obroke. Zdravilo ABILIFY je učinkovito v razponu odmerkov od 10 do 30 mg/dan. Ni dokazano, da bi bili dnevni odmerki nad 15 mg učinkovitejši, a posameznim bolnikom lahko koristijo večji odmerki. Največji dnevni odmerek ne sme preseči 30 mg.

Manične epizode pri bipolarni motnji I: priporočeni začetni odmerek zdravila ABILIFY je 15 mg enkrat na dan ne glede na obroke hrane, in sicer kot samostojno zdravilo ali v sklopu kombiniranega zdravljenja (glejte poglavje 5.1). Nekaterim bolnikom lahko koristi večji odmerek. Največji dnevni odmerek ne sme preseči 30 mg.

Preprečevanje ponovitev maničnih epizod pri bipolarni motnji I: za preprečevanje ponovitev maničnih epizod pri bolnikih, ki so se zdravili z aripiprazolom samostojno ali v sklopu kombiniranega zdravljenja, se zdravljenje nadaljuje z istim odmerkom. O prilagoditvi dnevnega odmerka, vključno z zmanjšanjem odmerka, je treba presoditi na osnovi kliničnega stanja.

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija

Shizofrenija pri mladostnikih, starih 15 let in več: priporočeni odmerek zdravila ABILIFY je 10 mg enkrat na dan ne glede na obroke hrane. Zdravljenje je treba uvesti v odmerku 2 mg (uporaba zdravila ABILIFY v obliki peroralne raztopine 1 mg/ml), ki ga bolnik jemlje 2 dni, nato pa se odmerek poveča do odmerka 5 mg, ki ga bolnik jemlje še dodatna 2 dni. Bolnik nato začne jemati priporočeni dnevni odmerek 10 mg. Odmerek se po potrebi lahko nato še nadalje povečuje po 5 mg, vendar pa ne sme preseči največjega dnevnega odmerka 30 mg (glejte poglavje 5.1). Zdravilo ABILIFY je učinkovito v razponu odmerkov od 10 do 30 mg/dan. Pri odmerkih, višjih od 10 mg/dan, večje učinkovitosti niso dokazali, vendar pa posameznemu bolniku lahko koristi tudi zdravljenje z večjim odmerkom.

Zaradi nezadostnih podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila ABILIFY pri bolnikih s shizofrenijo, mlajših od 15 let, ni priporočljiva (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Manične epizode pri bipolarni motnji I pri mladostnikih, starih 13 let in več: priporočeni odmerek zdravila ABILIFY je 10 mg enkrat na dan ne glede na obrok hrane. Zdravljenje je treba uvesti v odmerku 2 mg (uporaba zdravila ABILIFY v obliki peroralne raztopine 1 mg/ml), ki ga bolnik jemlje 2 dni, nato pa se odmerek poveča do odmerka 5 mg, ki ga bolnik jemlje še dodatna 2 dni. Bolnik nato začne jemati priporočeni dnevni odmerek 10 mg. Zdravljenje naj traja najkrajši čas, ki je potreben za obvladanje simptomov in ne sme trajati dlje kot 12 tednov. Pri odmerkih, večjih od dnevnega odmerka

10 mg, večje učinkovitosti niso dokazali, so pa pri dnevnem odmerku 30 mg znatno pogostejši pomembni neželeni učinki, vključno z ekstrapiramidnimi simptomi, zaspanostjo, utrujenostjo in povečanjem telesne mase (glejte poglavje 4.8). Odmerke, večje od 10 mg/dan je zato treba uporabiti le v izjemnih primerih in ob strogem kliničnem nadzoru (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.1). Pri mlajših bolnikih je tveganje za pojav neželenih učinkov aripiprazola večje. Uporabe zdravila ABILIFY se zato pri bolnikih, mlajših od 13 let, ne priporoča (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Razdražljivost, povezana z avtistično motnjo: varnost in učinkovitost zdravila ABILIFY pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.1, vendar pa priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Trzaji, povezani s Tourettovim sindromom: varnost in učinkovitost zdravila ABILIFY pri otrocih in mladostnikih, starih od 6 do 18 let, še ni bila dokazana. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.1, vendar pa priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro

jeter ni dovolj podatkov, da bi lahko oblikovali priporočila. Pri teh bolnikih mora biti odmerjanje previdno. Največji dnevni odmerek 30 mg je treba pri bolnikih s hudo okvaro jeter uporabljati previdno (glejte poglavje 5.2).

Ledvična okvara

Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati.

Starejši bolniki

Učinkovitost zdravila ABILIFY ni ugotovljena pri zdravljenju shizofrenije in bipolarne motnje I pri bolnikih, starih 65 let in starejših. Če klinični dejavniki zahtevajo, je treba zaradi večje občutljivosti te skupine razmisliti o manjšem začetnem odmerku (glejte poglavje 4.4).

Spol

Pri bolnicah v primerjavi z bolniki odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Kajenje

Glede na presnovno pot aripiprazola odmerka pri kadilcih ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.5).

Prilagajanje odmerka zaradi medsebojnega delovanja

Pri sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 ali CYP2D6 in aripiprazola je treba odmerek aripiprazola zmanjšati. Če se zaviralec CYP3A4 ali CYP2D6 iz kombinacije opusti, je treba odmerek aripiprazola nato zvečati (glejte poglavje 4.5).

Pri sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 in aripiprazola je treba odmerek aripiprazola zvečati. Če se induktor CYP3A4 iz kombinacije opusti, je treba odmerek aripiprazola nato zmanjšati na priporočeni odmerek (glejte poglavje 4.5).

Način uporabe

Zdravilo ABILIFY je namenjeno za peroralno uporabo.

Orodisperzibilne tablete mora bolnik položiti v usta na jezik, kjer v slini hitro razpadejo. Vzeti jih je mogoče s tekočino ali brez nje. Orodisperzibilno tableto je iz ust težko vzeti nedotaknjeno. Ker je orodisperzibilna tableta krhka, jo mora bolnik vzeti takoj, ko odpre pretisni omot. Druga možnost je, da tableto raztopi v vodi in popije nastalo suspenzijo.

Orodisperzibilne tablete ali peroralna raztopina se lahko uporabijo kot alternativa tabletam ABILIFY pri bolnikih, ki tablete ABILIFY težko pogoltnejo (glejte poglavje 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Med antipsihotičnim zdravljenjem lahko do izboljšanja bolnikovega kliničnega stanja mine od nekaj dni do več tednov. Bolnike je treba ves ta čas natančno nadzorovati.

Samomorilne misli

S psihozami in razpoloženjskimi motnjami je povezan tudi pojav samomorilnega vedenja. V nekaterih primerih so o njegovem pojavu poročali zgodaj po uvedbi ali zamenjavi antipsihotičnega zdravljenja, tudi pri zdravljenju z aripiprazolom (glejte poglavje 4.8). Med antipsihotičnim zdravljenjem je treba bolnike z visokim tveganjem skrbno nadzirati.

Izsledki epidemiološke raziskave niso pokazali povečanega tveganja za samomor pri odraslih bolnikih s shizofrenijo ali z bipolarno motnjo, ki so se zdravili z aripiprazolom v primerjavi z drugimi antipsihotiki. Pri mlajših bolnikih (starost pod 18 let) ni zadostnih pediatričnih podatkov za oceno tega tveganja, obstajajo pa dokazi, da tveganje za samomor tudi po prvih 4 tednih zdravljenja z atipičnimi psihotiki, vključno z aripiprazolom, še vedno obstaja.

Srčnožilne bolezni

Aripiprazol morate uporabljati previdno pri bolnikih z znano srčnožilno boleznijo (anamnezo miokardnega infarkta ali ishemično boleznijo srca, srčnim popuščanjem ali prevodnimi motnjami), cerebrovaskularno boleznijo ali stanji, ki ustvarjajo nagnjenost k hipotenziji (dehidracija, hipovolemija in zdravljenje z antihipertenzivi) ali hipertenziji, vključno s pospešeno in maligno hipertenzijo. Pri uporabi antipsihotikov so poročali o primerih venske trombembolije (VTE). Ker imajo bolniki, ki se zdravijo z antipsihotiki pogosto pridobljene dejavnike tveganja za VTE, je potrebno pred uvedbo zdravljenja in med zdravljenjem z aripiprazolom identificirati vse možne dejavnike tveganja za VTE in ustrezno preventivno ukrepati.

Podaljšanje intervala QT

Incidenca podaljšanja intervala QT je bila v kliničnih preskušanjih aripiprazola primerljiva s placebom. Tako kot druge antipsihotike morate tudi aripiprazol uporabljati previdno pri bolnikih z družinsko anamnezo podaljšanja intervala QT (glejte poglavje 4.8).

Zapoznela diskinezija

V kliničnih preskušanjih, ki so trajala eno leto ali manj, so med zdravljenjem z aripiprazolom občasno poročali o diskineziji, nastali med zdravljenjem. Če se pri bolniku, ki dobiva aripiprazol, pojavijo znaki in simptomi zapoznele diskinezije, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.8). Takšni simptomi se lahko začasno poslabšajo ali se celo pojavijo po prekinitvi zdravljenja.

Drugi ekstrapiramidni simptomi

Pri kliničnih študijah aripiprazola pri pediatričnih bolnikih so opazili pojav akatizije in parkinsonizma. Če se pri bolniku, ki se zdravi z aripiprazolom pojavijo znaki drugih ekstrapiramidnih simptomov, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka in o skrbnem kliničnem nadzoru bolnika.

Maligni nevroleptični sindrom (MNS)

MNS je potencialno usoden skupek simptomov, povezan z antipsihotičnimi zdravili. V kliničnih preskušanjih so med zdravljenjem z aripiprazolom poročali o redkih primerih MNS-a. Klinični znaki MNS-a so hiperpireksija, mišična rigidnost, spremenjeno duševno stanje in znaki avtonomne nestabilnosti (nereden srčni utrip ali krvni tlak, tahikardija, čezmerno znojenje in motnje srčnega ritma). Med dodatnimi znaki so lahko zvišana kreatin-fosfokinaza, mioglobinurija (rabdomioliza) in akutna odpoved ledvic. Opisana sta tudi zvišanje kreatin-fosfokinaze in rabdomioliza, ne nujno v povezavi z MNS. Če se pri bolniku pojavijo znaki in simptomi MNS-a ali ima nepojasnjeno zvišanje telesne temperature brez drugih kliničnih znakov MNS-a, je treba ukiniti vse antipsihotične zdravilne učinkovine, vključno z aripiprazolom.

Konvulzije

V kliničnih preskušanjih so poročali o občasnih primerih konvulzij med zdravljenjem z aripiprazolom.

Aripiprazol je zato treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki imajo anamnezo konvulzivnih motenj ali imajo bolezni, povezane s konvulzivnimi napadi (glejte poglavje 4.8).

Starejši bolniki s psihozo, povezano z demenco

Večja umrljivost

V treh s placebom nadzorovanih preskušanjih (n = 938, povprečna starost: 82,4 leta, razpon: 56-99 let) aripiprazola pri starejših bolnikih s psihozo, povezano z Alzheimerjevo boleznijo, je bilo tveganje smrti večje pri bolnikih, ki so dobivali aripiprazol, kot pri tistih, ki so dobivali placebo. Delež smrti je bil v skupini z aripiprazolom 3,5 % in v skupini s placebom 1,7 %. Čeprav so se vzroki smrti razlikovali, je bila večina vzrokov kardiovaskularnih (npr. srčno popuščanje, nenadna smrt) ali infekcijskih (npr. pljučnica) (glejte poglavje 4.8).

Cerebrovaskularni neželeni učinki

V istih preskušanjih so poročali o cerebrovaskularnih neželenih učinkih (npr. možganski kapi, prehodnem ishemičnem napadu), vključno s smrtnimi primeri (povprečna starost bolnikov: 84 let,

razpon: 78-88 let). V celoti so v teh preskušanjih cerebrovaskularne neželene učinke zabeležili pri

1,3 % bolnikov, zdravljenih z aripiprazolom, in pri 0,6 % bolnikov, ki so dobivali placebo. Razlika ni bila statistično značilna. Toda v enem od teh preskušanj (preskušanje s fiksnim odmerkom) je pri bolnikih, ki so dobivali aripiprazol, za cerebrovaskularne neželene učinke obstajala značilna povezanost odmerka in odziva (glejte poglavje 4.8).

Aripiprazol ni indiciran za zdravljenje psihoze, povezane z demenco.

Hiperglikemija in diabetes mellitus

Pri bolnikih, zdravljenih z atipičnimi antipsihotiki, vključno z aripiprazolom, so poročali o hiperglikemiji. V nekaterih primerih je bila zelo izrazita in povezana s ketoacidozo ali hiperosmolarno komo ali smrtjo. Med dejavniki tveganja, ki lahko povečajo bolnikovo nagnjenost k hudim zapletom, sta debelost in družinska anamneza diabetesa. Med kliničnimi preskušanji aripiprazola v primerjavi s placebom niso ugotovili značilnih razlik v incidenci hiperglikemičnih neželenih učinkov (vključno z diabetesom) ali nenormalnih laboratorijskih vrednosti glukoze v krvi. Ni natančnih ocen tveganja za hiperglikemične neželene učinke med prejemniki aripiprazola in drugih atipičnih antipsihotikov, ki bi omogočale neposredno primerjavo. Bolnike, ki dobivajo kateri koli antipsihotik, vključno z aripiprazolom, je treba opazovati glede znakov in simptomov hiperglikemije (npr. polidipsije, poliurije, polifagije in šibkosti); bolnike z diabetesom mellitusom ali dejavniki tveganja zanj pa je treba redno nadzirati, da bi odkrili poslabšanje urejenosti glukoze (glejte poglavje 4.8) .

Preobčutljivost

Kot pri ostalih zdravilih, se lahko tudi pri aripiprazolu pojavijo preobčutljivostne reakcije v obliki simptomov alergije (glejte poglavje 4.8).

Povečanje telesne mase

Pri bolnikih s shizofrenijo in bipolarno manijo je povečanje telesne mase pogosto, in sicer zaradi komorbidnih stanj, uporabe antipsihotikov, za katere je znano, da povzročajo povečanje mase, in zaradi neurejenega življenjskega sloga. Povečanje telesne mase lahko povzroči hude zaplete. V obdobju po začetku trženja aripiprazola so pri bolnikih, ki so jim ga predpisali, poročali o povečanju telesne mase. Če se pojavi, se ponavadi pojavi pri bolnikih s pomembnimi dejavniki tveganja, npr. anamnezo diabetesa, motnjami ščitnice ali adenomom hipofize. V kliničnih preskušanjih niso ugotovili, da bi aripiprazol povzročil klinično pomembno povečanje telesne mase pri odraslih (glejte poglavje 5.1). V kliničnih preskušanjih pri mladostnikih z bipolarno manijo so po 4 tednih dokazali, da je zdravljenje z aripiprazolom povezano s povečanjem telesne mase. Pri mladostnikih z bipolarno manijo je treba meriti povečanje telesne mase. Če je povečanje telesne mase klinično pomembno, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka (glejte poglavje 4.8).

Disfagija

Z zdravljenjem z antipsihotičnimi zdravili, tudi z aripiprazolom, so bile povezane motnje motilitete požiralnika in aspiracija. Pri bolnikih s tveganjem za aspiracijsko pljučnico morate aripiprazol in druge antipsihotične učinkovine uporabljati previdno.

Patološko hazardiranje

Po začetku trženja aripiprazola so poročali o patološkem hazardiranju med bolniki, ki jim je bilo zdravilo predpisano, in sicer ne glede na to ali so ti bolniki že v preteklosti imeli težave s hazardiranjem ali ne. Tveganje je lahko večje pri bolnikih, ki so v preteklosti že imeli težave s patološkim hazardiranjem, zato je treba te bolnike skrbno nadzorovati (glejte poglavje 4.8).

Bolniki s fenilketonurijo

Orodisperzibilne tablete ABILIFY vsebujejo aspartam; ta je vir fenilalanina, ki je lahko škodljiv za bolnike s fenilketonurijo.

Laktoza

Tablete ABILIFY vsebujejo laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Bolniki s sočasno motnjo pomanjkanja pozornosti (ADHD - Attention deficit hyperactivity disorder) Kljub pogosti sočasni obolevnosti za bipolarno motnjo I in motnjo pomanjkanja pozornosti je na voljo zelo malo podatkov o sočasni uporabi aripiprazola in stimulansov. Ob sočasni uporabi teh zdravil je zato potrebna izjemna previdnost.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Aripiprazol deluje antagonistično na adrenergične receptorje α1, zato lahko stopnjuje učinek nekaterih antihipertenzivnih zdravil.

Glede na primarne učinke aripiprazola na osrednji živčni sistem je potrebna previdnost pri uporabi aripiprazola v kombinaciji z alkoholom ali drugimi zdravili, ki delujejo na osrednje živčevje in imajo podobne neželene učinke, npr. sedacijo (glejte poglavje 4.8).

Če aripiprazol uporabite sočasno z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QT ali povzročajo neravnovesje elektrolitov, morate biti previdni.

Možnost vpliva drugih zdravil na aripiprazol

Zaviralec izločanja želodčne kisline, antagonist H2 famotidin, zmanjša hitrost absorpcije aripiprazola, vendar ta učinek ne velja za klinično pomembnega. Aripiprazol se presnavlja po več poteh, ki vključujejo encime CYP2D6 in CYP3A4, ne pa encimov CYP1A. Zato odmerka pri kadilcih ni treba prilagajati.

Kinidin in drugi močni zaviralci CYP2D6

V kliničnem preskušanju pri zdravih preiskovancih je močan zaviralec CYP2D6 (kinidin) zvečal AUC aripiprazola za 107 %, Cmax pa se ni spremenila. AUC aktivnega presnovka dehidroaripiprazola se je zmanjšala za 32 %, njegova Cmax pa za 47 %. Če se aripiprazol uporablja sočasno s kinidinom, je treba odmerek aripiprazola zmanjšati na približno polovico predpisanega odmerka. Pričakovati je mogoče, da imajo drugi močni zaviralci CYP2D6, npr. fluoksetin in paroksetin, podobne učinke, zato je treba odmerjanje podobno zmanjšati.

Ketokonazol in drugi močni zaviralci CYP3A4

V kliničnem preskušanju pri zdravih preiskovancih je močan zaviralec CYP3A4 (ketokonazol) zvečal AUC aripiprazola za 63 % in Cmax za 37 %. AUC dehidroaripiprazola se je zvečala za 77 %, njegova Cmax pa za 43 %. Pri osebah, ki slabo presnavljajo s CYP2D6 lahko sočasna uporaba z močnimi zaviralci CYP3A4 povzroči večjo koncentracijo aripiprazola v plazmi kot pri osebah, ki dobro presnavljajo s CYP2D6.

Pri odločanju o sočasni uporabi ketokonazola ali drugih močnih zaviralcev CYP3A4 z aripiprazolom morajo biti možne koristi za bolnika večje od možnih tveganj. Če se ketokonazol uporabi sočasno z aripiprazolom, je treba odmerek aripiprazola zmanjšati na približno polovico predpisanega odmerka.

Pričakovati je mogoče, da imajo drugi močni zaviralci CYP3A4, npr. itrakonazol in zaviralci proteaz HIV, podobne učinke, zato je treba odmerjanje podobno zmanjšati.

Po prenehanju zdravljenja z zaviralcem CYP2D6 ali CYP3A4 je treba odmerjanje aripiprazola zvečati na raven, kakršna je bila pred uvedbo sočasne terapije.

Med sočasno uporabo aripiprazola in šibkih zaviralcev CYP3A4 (npr. diltiazema ali escitaloprama) ali CYP2D6 je mogoče pričakovati zmerno zvišanje koncentracije aripiprazola.

Karbamazepin in drugi močni induktorji CYP3A4

Po sočasni uporabi karbamazepina, močnega induktorja CYP3A4, je bila geometrična sredina Cmax za 68 % nižja, AUC pa za 73 % nižja kot po uporabi samega aripiprazola (30 mg). Podobno je bila po sočasni uporabi karbamazepina geometrična sredina Cmax dehidroaripiprazola za 69 % nižja, njegova AUC pa za 71 % nižja kot po zdravljenju s samim aripiprazolom.

Med sočasno uporabo aripiprazola s karbamazepinom je treba odmerek aripiprazola podvojiti.

Pričakovati je mogoče, da imajo drugi močni induktorji CYP3A4 (npr. rifampicin, rifabutin, fenitoin,

fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin in šentjanževka) podobne učinke, zato je treba odmerjanje podobno zvečati. Po prenehanju uporabe močnih induktorjev CYP3A4 je treba odmerjanje aripiprazola zmanjšati na priporočeni odmerek.

Valproat in litij

Med sočasno uporabo aripiprazola z litijem ali valproatom se koncentracija aripiprazola ni klinično pomembno spremenila.

Serotoninski sindrom

Pri bolnikih, ki so se zdravili z aripiprazolom, so poročali o primerih serotoninskega sindroma. Znaki in simptomi serotoninskega sindroma se lahko pojavijo še posebej pri sočasni uporabi z drugimi serotoninergičnimi zdravili, kot so selektivni zaviralci privzema serotonina/selektivni zaviralci privzema serotonina in noradrenalina ali z zdravili, ki zvišujejo koncentracijo aripiprazola (glejte poglavje 4.8).

Možnost vpliva aripiprazola na druga zdravila

V kliničnih študijah odmerki od 10 do 30 mg aripiprazola na dan niso pomembno vplivali na presnovo substratov CYP2D6 (razmerje dekstrometorfan/3-metoksimorfinan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol) ali CYP3A4 (dekstrometorfan). Poleg tega aripiprazol in dehidroaripiprazol in vitro nista pokazala potenciala za spreminjanje presnove s CYP1A2. Zato ni verjetno, da bi aripiprazol povzročil klinično pomembno medsebojno delovanje prek teh encimov.

Če so aripiprazol uporabili sočasno z valproatom, litijem ali lamotriginom, se koncentracije valproata, litija ali lamotrigina niso klinično pomembneje spremenile.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ustreznih in dobro kontroliranih preskušanj aripiprazola pri nosečnicah ni. Poročali so o prirojenih anomalijah, vendar pa vzročne povezave z aripiprazolom niso dokazali. Študije na živalih niso mogle izključiti možnosti toksičnih učinkov na razvoj (glejte poglavje 5.3). Bolnicam je treba naročiti, da morajo obvestiti svojega zdravnika, če med zdravljenjem z aripiprazolom zanosijo ali nameravajo zanositi. Zaradi nezadostnih podatkov o varnosti pri človeku in zaradi pomislekov, ki jih porajajo študije razmnoževanja pri živalih, se tega zdravila pri nosečnicah ne sme uporabljati, razen če pričakovana korist nedvomno prevlada nad možnim tveganjem za plod.

Pri novorojenčkih, ki so bili med tretjim trimesečjem nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom (vključno z aripiprazolom), obstaja tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, katerih jakost in čas trajanja po porodu sta lahko različna. Poročali so o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, respiratorni stiski in motnjah hranjenja.

Posledično je treba takšne novorojenčke skrbno nadzirati.

Dojenje

Aripiprazol se izloča v materino mleko. Bolnicam je treba svetovati, naj ne dojijo, če jemljejo aripiprazol.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Tako kot velja za druge antipsihotike, je treba bolnike opozoriti, naj ne upravljajo nevarnih strojev, vključno z motornimi vozili, previdni, dokler niso zares prepričani, da aripiprazol nanje ne vpliva neugodno. Pri nekaterih pediatričnih bolnikih z bipolarno motnjo I se pogosteje pojavljata zaspanost in utrujenost (glejte poglavje 4.8).

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila zdravila

Akatizija in navzea sta bila najpogostejša neželena učinka, o katerih so poročali v s placebom nadzorovanih preskušanjih. Oba sta se pojavila pri več kot 3 % bolnikov, ki so se zdravili s peroralnim aripiprazolom.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Vsi neželeni učinki zdravila so našteti po organskih sistemih in pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali med uporabo v obdobju trženja, ni mogoče določiti, saj je pridobljena iz spontanih poročil. Zato je pogostnost teh neželenih učinkov opredeljena kot »neznana«.

 

Pogosti

Občasni

Neznana

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

 

levkopenija

limfatičnega

 

 

nevtropenija

sistema

 

 

trombocitopenija

Bolezni imunskega

 

 

alergijska reakcija (npr.

sistema

 

 

anafilaksijska reakcija, angioedem,

 

 

 

vključno z oteklino jezika, edem

 

 

 

jezika, edem obraza, srbenje ali

 

 

 

urtikarija)

Bolezni

 

hiperprolaktinemija

diabetična hiperosmolarna koma

endokrinega

 

 

diabetična ketoacidoza

sistema

 

 

hiperglikemija

Presnovne in

sladkorna bolezen

hiperglikemija

hiponatriemija

prehranske motnje

 

 

anoreksija

 

 

 

zmanjšanje telesne mase

 

 

 

povečanje telesne mase

Psihiatrične motnje

nespečnost

depresija

poskus samomora, misli na

 

anksioznost

hiperseksualnost

samomor in samomor (glejte

 

nemir

 

poglavje 4.4)

 

 

 

patološko hazardiranje

 

 

 

agresija

 

 

 

agitacija

 

 

 

živčnost

Bolezni živčevja

akatizija

tardivna diskinezija

maligni nevroleptični sindrom

 

ekstrapiramidne

distonija

(MNS)

 

motnje

 

generalizirana konvulzija

 

tremor

 

serotoninski sindrom

 

glavobol

 

motnje govora

 

sedacija

 

 

 

somnolenca

 

 

 

omotica

 

 

Očesne bolezni

zamegljen vid

diplopija

 

Srčne bolezni

 

tahikardija

nenadna nepojasnjena smrt

 

 

 

torsades de pointes

 

 

 

podaljšanje intervala QT

 

 

 

ventrikularna aritmija

 

 

 

zastoj srca

 

 

 

bradikardija

Žilne bolezni

 

ortostatska

venska trombembolija (vključno s

 

 

hipotenzija

pljučno embolijo in globoko vensko

 

 

 

trombozo)

 

Pogosti

Občasni

Neznana

 

 

 

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

sinkopa

Bolezni dihal,

 

kolcanje

aspiracijska pljučnica

prsnega koša in

 

 

laringospazem

mediastinalnega

 

 

orofaringealni spazem

prostora

 

 

 

Bolezni prebavil

zaprtost

 

pankreatitis

 

dispepsija

 

disfagija

 

navzea

 

driska

 

čezmerno

 

nelagodje v trebuhu

 

izločanje sline

 

nelagodje v želodcu

 

bruhanje

 

 

Bolezni jeter,

 

 

odpoved jeter

žolčnika in

 

 

hepatitis

žolčevodov

 

 

zlatenica

 

 

 

zvišana aktivnost alanin-

 

 

 

aminotransferaze (ALT)

 

 

 

zvišana aktivnost aspartat-

 

 

 

aminotransferaze (AST)

 

 

 

zvišana aktivnost gama-

 

 

 

glutamiltransferaze (GGT)

 

 

 

zvišana aktivnost alkalne fosfataze

Bolezni kože in

 

 

izpuščaj

podkožja

 

 

fotosenzibilnostna reakcija

 

 

 

alopecija

 

 

 

hiperhidroza

Bolezni mišično-

 

 

rabdomioliza

skeletnega sistema

 

 

mialgija

in vezivnega tkiva

 

 

togost

Bolezni sečil

 

 

urinska inkontinenca

 

 

 

retencija urina

Motnje v času

 

 

sindrom odtegnitve zdravila pri

nosečnosti,

 

 

novorojenčku (glejte poglavje 4.6)

puerperija in

 

 

 

perinatalnem

 

 

 

obdobju

 

 

 

Motnje

 

 

priapizem

reprodukcije in

 

 

 

dojk

 

 

 

Splošne težave in

izčrpanost

 

motnje uravnavanja telesne

spremembe na

 

 

temperature (npr. hipotermija,

mestu aplikacije

 

 

pireksija)

 

 

 

bolečine v prsih

 

 

 

periferni edemi

Preiskave

 

 

zvišana vrednost glukoze v krvi

 

 

 

zvišana vrednost glikoziliranega

 

 

 

hemoglobina

 

 

 

nihanje vrednosti glukoze v krvi

 

 

 

zvišana aktivnost kreatin-

 

 

 

fosfokinaze

Opis izbranih neželenih učinkov

 

 

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

Shizofrenija: v dolgoročnem 52-tedenskem nadzorovanem preskušanju je bila celotna incidenca EPS

(vključno s parkinsonizmom, akatizijo, distonijo in diskinezijo) manjša (25,8 %) pri bolnikih, ki so dobivali aripiprazol, kot pri tistih, ki so dobivali haloperidol (57,3 %). V dolgoročnem 26-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju je bila incidenca EPS pri bolnikih, zdravljenih z aripiprazolom, 19 % in pri bolnikih, ki so dobivali placebo, 13,1 %. V drugem dolgoročnem 26-tedenskem nadzorovanem preskušanju je bila incidenca EPS pri bolnikih, zdravljenih z aripiprazolom, 14,8 % in pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, 15,1 %.

Manične epizode pri bipolarni motnji I: v 12-tedenskem nadzorovanem preskušanju je bila pojavnost EPS pri bolnikih, ki so se zdravili z aripiprazolom 23,5 %, pri bolnikih, ki so se zdravili s haloperidolom pa 53,3 %. V drugem 12-tedenskem preskušanju je bila pojavnost EPS pri bolnikih, ki so se zdravili z aripiprazolom 26,6 %, pri bolnikih, ki so se zdravili z litijem pa 17,6 %. V dolgotrajni 26-tedenski vzdrževalni fazi s placebom nadzorovanega preskušanja je bila pojavnost EPS pri bolnikih, ki so se zdravili z aripiprazolom 18,2 %, pri bolnikih, ki so prejemali placebo pa 15,7 %.

Akatizija

V s placebom nadzorovanih preskušanjih je bila pojavnost akatizije pri bolnikih z bipolarno motnjo pri uporabi aripiprazola 12,1 %, pri uporabi placeba pa 3,2 %. Pri bolnikih s shizofrenijo je bila pojavnost akatizije pri uporabi aripiprazola 6,2 %, pri uporabi placeba pa 3,0 %.

Distonija

Učinek zdravil iz te skupine (“Class Effect”) - V prvih nekaj dneh zdravljenja se lahko pri dovzetnih posameznikih pojavijo simptomi distonije, podaljšane nenormalne kontrakcije mišičnih skupin. Distonični simptomi vključujejo: spazem vratnih mišic, ki lahko povzroči stiskanje žrela, težave pri požiranju, težave pri dihanju in/ali protruzijo jezika. Ti simptomi se sicer lahko pojavijo že pri majhnih odmerkih, vendar pa njihova pogostnost in resnost naraščata z močjo in z uporabo večjih odmerkov antipsihotikov prve generacije. O večjem tveganju za pojav akutne distonije so poročali pri bolnikih moškega spola in bolnikih mlajših starostnih skupin.

Prolaktin

V kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja aripiprazola so za odobrene indikacije opazili povečanje in zmanjšanje serumskega prolaktina v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi (poglavje 5.1).

Laboratorijski parametri

Primerjava deležev bolnikov s klinično pomembnimi spremembami vrednosti rutinskih laboratorijskih parametrov in vrednosti lipidov (glejte poglavje 5.1) ni pokazala medicinsko pomembnih razlik med aripiprazolom in placebom. Zvišanje CPK (kreatin-fosfokinaze), ki je praviloma prehodno in asimptomatsko, je bilo zabeleženo pri 3,5 % bolnikov, zdravljenih z aripiprazolom, in pri 2,0 % bolnikov, ki so dobivali placebo.

Pediatrična populacija

Shizofrenija pri mladostnikih, starih 15 let in več

V kratkotrajnem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju, ki je vključevalo 302 mladostnika (13-17 let) s shizofrenijo, so bili neželeni učinki po pogostnosti in vrsti podobni kot pri odraslih, z izjemo naslednjih neželenih učinkov, ki so bili pri mladostnikih, ki so prejemali aripiprazol, pogostejši kot pri odraslih, ki so prejemali aripiprazol (in pogostejši kot pri placebu):

Somnolenca/sedacija in ekstrapiramidne motnje so bili zelo pogosti (≥ 1/10), suha usta, povečan apetit in ortostatska hipotenzija pa pogosti (≥ 1/100, < 1/10) neželeni učinki. V 26-tedenskem, odprtem, podaljšanem preskušanju je bil profil varnosti podoben profilu varnosti v kratkotrajnem, s placebom nadzorovanem preskušanju.

Profil varnosti v dolgotrajnem dvojnoslepem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju je bil prav tako podoben, razen pri naslednjih reakcijah, o katerih so poročali pogosteje pri pediatričnih bolnikih, ki so jemali placebo: pogosto so navajali zmanjšanje telesne mase, zvišano vrednost inzulina v krvi, aritmijo in levkopenijo (≥ 1/100, < 1/10).

V populaciji mladostnikov s shizofrenijo (13–17 let), ki so se zdravili do 2 leti, je bila pogostnost nizke ravni prolaktina v serumu pri ženskah (< 3 ng/ml) 29,5 % in pri moških (< 2 ng/ml) 48,3 %. Pri

populaciji mladostnikov (starosti od 13 do 17 let) s shizofrenijo, ki so največ 72 mesecev izpostavljeni apriprazolu 5 do 30 mg, je bila pojavnost nizkih vrednosti prolaktina v serumu pri ženskah (< 3 ng/ml) 25,6 % in pri moških (< 2 ng/ml) 45,0 %.

Pri dveh dolgotrajnih preskušanjih pri mladostnikih s shizofrenijo in bipolarno motnjo (starosti od 13 do 17 let), ki so se zdravili z aripiprazolom, je bila pojavnost nizkih vrednosti prolaktina v serumu pri ženskah 37,0 % (< 3 ng/ml) in pri moških (< 2 ng/ml) 59,4 %.

Manične epizode pri bipolarni motnji I pri mladostnikih, starih 13 let in več

Pri mladostnikih z bipolarno motnjo I so bili neželeni učinki po pogostnosti in vrsti podobni kot pri odraslih, z izjemo naslednjih: somnolence (23,0 %), ekstrapiramidnih motenj (18,4 %), akatizije (16,0 %) in utrujenosti (11,8 %), ki so bili zelo pogosti (≥ 1/10), ter bolečine v zgornjem predelu trebuha, hitrejšega srčnega utripa, povečanja telesne mase, povečanega apetita, trzanja mišic in diskinezije, ki so bili pogosti (≥ 1/100, < 1/10).

Naslednji neželeni učinki bi lahko bili povezani z velikostjo odmerka: ekstrapiramidne motnje (pri uporabi 10 mg odmerka je bila pojavnost 9,1 %, pri uporabi 30 mg odmerka 28,8 %, pri uporabi placeba pa 1,7 %) in akatizija (pri uporabi 10 mg odmerka je bila pojavnost 12,1 %, pri uporabi 30 mg odmerka 20,3 %, pri uporabi placeba pa 1,7 %).

Povprečne spremembe telesne mase pri mladostnikih z bipolarno motnjo I so po 12 tednih uporabe aripiprazola znašale 2,4 kg in po 30 tednih 5,8 kg. Pri uporabi placeba so bile povprečne spremembe telesne mase po 12 tednih 0,2 kg in po 30 tednih 2,3 kg.

Pri pediatrični populaciji so o somnolenci in utrujenosti poročali pogosteje pri bolnikih z bipolarno motnjo, kot pri bolnikih s shizofrenijo.

V pediatrični populaciji z bipolarno motnjo (10-17 let), ki so se zdravili do 30 tednov, je bila pogostnost nizke ravni prolaktina v serumu pri deklicah (< 3 ng/ml) 28,0 %, pri dečkih (< 2 ng/ml) pa 53,3 %.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Znaki in simptomi

V kliničnih preskušanjih in obdobju pomarketinških izkušenj so ugotovili naključno ali namerno preveliko odmerjanje aripiprazola samega pri odraslih bolnikih z ocenjenimi odmerki do 1.260 mg brez smrtnih primerov.

Med opaženimi znaki in simptomi, ki so lahko medicinsko pomembni, so letargija, zvišan krvni tlak, somnolenca, tahikardija, navzea, bruhanje in driska. Opisani so tudi primeri naključnega prevelikega odmerjanja aripiprazola samega (do 195 mg) pri otrocih, brez smrtnih primerov. Med možnimi medicinsko resnimi znaki in simptomi so bili somnolenca, prehodna izguba zavesti in ekstrapiramidni simptomi.

Ukrepanje v primeru prevelikega odmerka

Ukrepanje v primeru prevelikega odmerjanja mora biti osredotočeno na podporno zdravljenje, vzdrževanje ustreznega stanja dihal, oksigenacijo in ventilacijo ter obvladovanje simptomov. Upoštevati je treba možnost, da je vpletenih več zdravil. Zato je treba takoj uvesti kardiovaskularni nadzor, ki mora vključevati stalno elektrokardiografsko spremljanje za odkritje morebitnih motenj srčnega ritma. Po vsakem potrjenem prevelikem odmerjanju ali sumu na preveliko odmerjanje aripiprazola je potreben skrben zdravstveni nadzor in spremljanje, dokler si bolnik ne opomore.

Aktivno oglje (50 g), uporabljeno eno uro po aripiprazolu, je zmanjšalo Cmax aripiprazola za približno

41 % in AUC za približno 51 %, kar kaže, da bi bilo oglje lahko učinkovito za zdravljenje prevelikega odmerjanja.

Hemodializa

O učinku hemodialize pri zdravljenju prevelikega odmerjanja aripiprazola ni podatkov, vendar je malo verjetno, da bi koristila, ker je aripiprazol izrazito vezan na beljakovine v plazmi.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: drugi antipsihotiki, oznaka ATC: N05AX12

Mehanizem delovanja

Učinkovitost aripiprazola pri shizofreniji in bipolarni motnji I je domnevno posledica kombinacije delnega agonizma na dopaminskih receptorjih D2 in serotoninskih receptorjih 5-HT1A ter antagonizma na serotoninskih receptorjih 5-HT2A. V živalskih modelih dopaminergične hiperaktivnosti je aripiprazol deloval antagonistično, v živalskih modelih dopaminergične hipoaktivnosti pa agonistično.

In vitro je imel aripiprazol veliko vezavno afiniteto za dopaminske receptorje D2 in D3 in za serotoninske receptorje 5-HT1A in 5-HT2A ter zmerno afiniteto za dopaminske receptorje D4, serotoninske receptorje 5-HT2C in 5-HT7, adrenergične receptorje alfa-1 in histaminske receptorje H1. Aripiprazol je imel tudi zmerno vezavno afiniteto za mesta ponovnega privzema serotonina in nobene opazne afinitete za muskarinske receptorje. Interakcija z drugimi receptorji razen dopaminskih in serotoninskih podvrst lahko razloži nekatere druge klinične učinke aripiprazola.

S pozitronsko emisijsko tomografijo so pokazali, da je 2-tedenska uporaba odmerkov od 0,5 do 30 mg aripiprazola enkrat na dan pri zdravih preiskovancih povzročila od odmerka odvisno zmanjšanje vezave 11C-rakloprida, liganda receptorjev D2/D3, v nucleusu caudatusu in putamnu.

Klinična učinkovitost in varnost

Shizofrenija

V treh kratkotrajnih (4- do 6-tedenskih) s placebom nadzorovanih preskušanjih pri 1.228 shizofrenih odraslih bolnikih, ki so imeli pozitivne ali negativne simptome, je aripiprazol dosegel statistično značilno večje izboljšanje psihotičnih simptomov kot placebo.

Aripiprazol učinkovito vzdržuje klinično izboljšanje med nadaljevalnim zdravljenjem pri odraslih bolnikih, ki se uvodoma odzovejo na terapijo. V preskušanju, nadzorovanem s haloperidolom, je bil delež odzivnih bolnikov, pri katerih se je odziv na zdravilo ohranil po 52 tednih, v obeh skupinah podoben (aripiprazol 77 % in haloperidol 73 %). Celotni delež dokončanja je bil pri bolnikih, ki so dobivali aripiprazol, značilno večji (43 %) kot pri tistih, ki so dobivali haloperidol (30 %). Dejanske ocene po ocenjevalnih lestvicah (vključno s PANSS in lestvico Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), ki so predstavljale sekundarne končne točke, so pokazale značilno izboljšanje v primerjavi s haloperidolom.

V 26-tedenskem, s placebom nadzorovanem preskušanju stabiliziranih odraslih bolnikov s kronično shizofrenijo je aripiprazol značilno bolj zmanjšal delež recidivov: v skupini, ki je dobivala aripiprazol, jih je bilo 34 %, v tisti, ki je dobivala placebo, pa 57 %.

Zvečanje telesne mase

Klinična preskušanja niso pokazala, da bi aripiprazol povzročil klinično pomembno zvečanje telesne mase. Izvedena je bila 26-tedenska z olanzapinom kontrolirana, dvojno slepa multinacionalna študija shizofrenije, ki je zajela 314 odraslih bolnikov; primarna končna točka je bilo zvečanje telesne mase. V tej študiji je bilo zvečanje telesne mase za vsaj 7 % nad izhodiščno (t.j. za vsaj 5,6 kg pri povprečni izhodiščni masi ~ 80,5 kg) značilno redkejše pri bolnikih, ki so dobivali aripiprazol, (n = 18 ali 13 % ocenljivih bolnikov) kot pri tistih, ki so dobivali olanzapin (n = 45 ali 33 % ocenljivih bolnikov).

Vrednosti lipidov

Združena analiza vrednosti lipidov v s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri odraslih ni pokazala, da bi aripiprazol klinično pomembno spremenil vrednosti skupnega holesterola, trigliceridov, lipoproteinov velike gostote (HDL) in lipoproteinov majhne gostote (LDL). -Vrednosti skupnega holesterola: pojavnost sprememb v vrednosti od normalnih (< 5,18 mmol/l) do visokih (≥ 6,22 mmol/l) je bila 2,5 % za aripiprazol in 2,8 % za placebo. Srednja sprememba od

izhodiščnih vrednosti je znašala −0,15 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,182; −0,115) za aripiprazol in −0,11 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,148; −0,066) za placebo.

-Vrednosti trigliceridov na tešče: pojavnost sprememb v vrednosti od normalnih (< 1,69 mmol/l) do visokih (≥ 2,26 mmol/l) je bila 7,4 % za aripiprazol in 7,0 % za placebo. Srednja sprememba od izhodiščnih vrednosti je znašala −0,11 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,182; −0,046) za aripiprazol in −0,07 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,148; 0,007) za placebo.

-Vrednosti HDL: pojavnost sprememb v vrednosti od normalnih (≥ 1,04 mmol/l) do nizkih

(< 1,04 mmol/l) je bila 11,4 % za aripiprazol in 12,5 % za placebo. Srednja sprememba od izhodiščnih vrednosti je znašala −0,03 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,046; −0,017) za aripiprazol in

−0,04 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,056; −0,022) za placebo.

-Vrednosti LDL na tešče: pojavnost sprememb v vrednosti od normalnih (< 2,59 mmol/l) do visokih

(≥ 4,14 mmol/l) je bila 0,6 % za aripiprazol in 0,7 % za placebo. Srednja sprememba od izhodiščnih vrednosti je znašala −0,09 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,139; −0,047) za aripiprazol in

−0,06 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,116; −0,012) za placebo.

Prolaktin

V vseh preizkušanjih z vsemi odmerki aripiprazola so ocenili ravni prolaktina (n = 28.242). Pojavnost hiperprolaktinemije ali zvišane ravni prolaktina v serumu pri bolnikih, zdravljenih z aripiprazolom (0,3 %), je bila podobna tisti pri skupini s placebom (0,2 %). Mediana časa do pojava je bila za bolnike, ki so prejemali aripiprazol, 42 tednov, mediana trajanja pa 34 dni.

Pojavnost hipoprolaktinemije ali znižane ravni prolaktina v serumu pri bolnikih, zdravljenih z aripiprazolom, je bila 0,4 % v primerjavi s skupino s placebom (0,2 %). Mediana časa do pojava je bila za bolnike, ki so prejemali aripiprazol, 30 tednov, mediana trajanja pa 194 dni.

Manične epizode pri bipolarni motnji I

V dveh 3-tedenskih s placebom nadzorovanih preskušanjih samostojnega zdravljenja s fleksibilnim odmerkom pri bolnikih z manično ali mešano epizodo bipolarne motnje I se je po 3 tednih izkazalo, da je aripiprazol pri zmanjšanju maničnih simptomov učinkovitejši od placeba. V ta preskušanja so bili vključeni bolniki s psihotičnimi simptomi ali brez in s hitrim cikličnim potekom ali brez.

V enem 3-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju samostojnega zdravljenja s fiksnim odmerkom pri bolnikih z manično ali mešano epizodo bipolarne motnje I aripiprazol ni bil učinkovitejši od placeba.

V dveh 12-tedenskih s placebom in zdravilno učinkovino nadzorovanih preskušanjih samostojnega zdravljenja pri bolnikih z manično ali mešano epizodo pri bipolarni motnji I s psihotičnimi simptomi ali brez njih se je po 3 tednih izkazalo, da je aripiprazol učinkovitejši od placeba. Po 12 tednih je bilo vzdrževanje učinka podobno kot pri litiju ali haloperidolu. V 12. tednu je bil delež bolnikov s simptomatsko remisijo manije pri uporabi aripiprazola podoben kot pri uporabi litija ali haloperidola.

V 6-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju pri bolnikih z manično ali mešano epizodo bipolarne motnje I s psihotičnimi simptomi ali brez njih, ki so bili po 2 tednih pri terapevtskih koncentracijah v serumu deloma neodzivni na samostojno zdravljenje z litijem ali valproatom, se je po uvedbi aripiprazola kot dodatnega zdravila povečala učinkovitost pri zmanjšanju maničnih simptomov v primerjavi s samostojnim zdravljenjem z litijem ali valproatom.

V 26-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju, ki mu je sledil 74-tedenski podaljšek, je bil pri bolnikih z manijo, pri katerih je bila dosežena remisija z aripiprazolom med stabilizacijsko fazo pred randomizacijo, aripiprazol učinkovitejši od placeba pri preprečevanju ponovitve bipolarne motnje, predvsem pri preprečevanju ponovitve v manijo, pri preprečevanju v depresijo pa ni bil učinkovitejši od placeba.

V 52-tedenskem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri bolnikih s trenutno manično ali mešano epizodo bipolarne motnje I, pri katerih je bilo pri dodatnem zdravljenju z aripiprazolom (v odmerku od 10 mg/dan do 30 mg/dan) poleg litija ali valproata doseženo začasno izboljšanje zdravstvenega stanja, ki je trajalo 12 zaporednih tednov (skupna ocena 12 ali manj po lestvicah Y-MRS in MADRS), se je dodatno zdravljenje z aripiprazolom izkazalo za učinkovitejše od dodatka placeba, s 46 % zmanjšanjem tveganja (razmerje ogroženosti (RO) 0,54) za ponovitev bipolarne motnje in 65 % zmanjšanjem tveganja (razmerje ogroženosti (RO) 0,35) za ponovitev manične epizode, pri preprečevanju ponovitve depresivne epizode pa se dodatno zdravljenje z aripiprazolom ni izkazalo za boljše od placeba. Dodatno zdravljenje z aripiprazolom se je izkazalo za boljše od placeba tudi pri sekundarnem merilu izida, lestvici resnosti bolezni CGI-BP za manijo. V tem preskušanju so raziskovalci bolnike najprej razporedili na odprto zdravljenje samo z litijem ali valproatom, da bi ugotovili delni neodziv. Zdravstveno stanje bolnikov je bilo nato pri uporabi aripiprazola v kombinaciji z istim stabilizatorjem razpoloženja stabilno vsaj 12 zaporednih tednov. Stabilizirane bolnike so nato randomizirali tako, da so nadaljevali zdravljenje z istim stabilizatorjem razpoloženja in dvojno slepo uporabo aripiprazola ali placeba. V randomizirani fazi so tako ovrednotili štiri podskupine stabilizatorjev razpoloženja: aripiprazol + litij, aripiprazol + valproat, placebo + litij in placebo + valproat. Po Kaplan-Meierjevi metodi izračunani deleži ponovitev katerekoli razpoloženjske epizode pri uporabi dodatnega zdravila so bili 16 % pri uporabi kombinacije aripiprazol + litij in 18 % pri uporabi kombinacije aripiprazol + valproat v primerjavi s 45 % pri kombinaciji placebo + litij ter 19 % pri kombinaciji placebo + valproat.

Pediatrična populacija

Shizofrenija pri mladostnikih

V 6-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju, ki je vključevalo 302 mladostnika (13-17 let) s shizofrenijo s pozitivnimi in negativnimi simptomi, je bil aripiprazol povezan s statistično značilno večjim izboljšanjem psihotičnih simptomov v primerjavi s placebom. Pri analizi podskupine mladostnikov, starih od 15 do 17 let, ki je obsegala 74 % vseh vključenih bolnikov, se je učinek ohranil ves čas 26-tedenskega odprtega podaljšanega preskušanja.

V 60- do 89-tedenskem, randomiziranem, dvojnoslepem, s placebom kontroliranem preskušanju pri mladostnikih s shizofrenijo (n = 146; v starosti od 13 do 17 let) je bilo opaziti statistično značilno razliko v stopnji ponovitve psihotičnih simptomov med skupinama bolnikov, zdravljenih z aripiprazolom (19,39 %) in s placebom (37,50 %). Ocenjena vrednost razmerja ogroženosti (RO) je bila 0,461 (95-% interval zaupanja, 0,242–0,879) pri celotni poulaciji. Pri analizi podskupin je bila ocenjena vrednost RO pri preskušancih, starih od 13 do 14 let, 0,495 v primerjavi s preskušanci, starimi od 15 do 17 let, pri katerih je razmerje bilo 0,454. Vendar pa ocena razmerja ogroženosti pri skupini mlajših mladostnikov (13–14 let) ni bila točna zaradi manjšega števila preskušancev v tej skupini (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), interval zaupanja za to oceno (ki je od 0,151 do 1,628) pa ne omogoča zaključkov o prisotnosti učinka zdravljenja. V nasprotju s tem je bil 95-% interval zapanja za RO pri starejši podskupini (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) od 0,242 do 0,879, tako da je pri starejših bolnikih mogoče sprejeti zaključek o učinkovitosti zdravljenja.

Manične epizode pri bipolarni motnji I pri otrocih in mladostnikih

Uporabo aripiprazola so raziskovali v 30-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju, ki je vključevalo 296 otrok in mladostnikov (10-17 let), ki so ustrezali kriterijem DSM-IV za

bipolarno motnjo I z maničnimi ali mešanimi epizodami s psihotičnimi lastnostmi ali brez njih, in so

imeli v izhodišču oceno ≥ 20 po lestvici Y-MRS. Izmed bolnikov, ki so bili vključeni v primarno analizo učinkovitosti, je imelo 139 bolnikov sočasno tudi diagnozo motnje pomanjkanja pozornosti

(ADHD - Attention deficit hyperactivity disorder).

Aripiprazol se je v 4. tednu in v 12. tednu pri spremembi skupne ocene po lestvici Y-MRS od izhodišča izkazal za boljšega od placeba. V post-hoc analizi je bilo izboljšanje glede na placebo izrazitejše pri bolnikih s sočasno diagnozo motnje pomanjkanja pozornosti v primerjavi z bolniki brez te diagnoze, kjer razlike glede na placebo ni bilo. Preprečevanja ponovitev niso vrednotili.

Preglednica 1: Povprečno izboljšanje od izhodiščnega rezultata YMRS glede na sočasno psihiatrično obolenje

Sočasno psihiatrično

4.

12.

ADHD

4.

12.

obolenje

teden

teden

 

teden

teden

ABILIFY 10 mg

14,9

15,1

ABILIFY 10 mg

15,2

15,6

(n = 48)

(n = 44)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

16,7

16,9

ABILIFY 30 mg

15,9

16,7

(n = 51)

(n = 48)

 

 

 

 

placebo

7,0

8,2

placebo

6,3

7,0

(n = 52)a

(n = 47)b

 

 

 

 

Brez sočasnega

4.

12.

Brez ADHD

4.

12.

psihiatričnega obolenja

teden

teden

 

teden

teden

ABILIFY 10 mg

12,8

15,9

ABILIFY 10 mg

12,7

15,7

(n = 27)

(n = 37)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

15,3

14,7

ABILIFY 30 mg

14,6

13,4

(n = 25)

(n = 30)

 

 

 

 

placebo

9,4

9,7

placebo

9,9

10,0

(n = 18)

(n = 25)

 

 

 

 

a n = 51 v 4. tednu

 

 

 

 

 

b n = 46 v 4. tednu

 

 

 

 

 

Pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 30 mg, so bili najpogostejši neželeni učinki ektrapiramidne motnje (28,3 %), zaspanost (27,3 %), glavobol (23,2 %) in navzea (14,1 %). Po 30 tednih zdravljenja je bilo povprečno povečanje telesne mase 2,9 kg, pri bolnikih, ki so prejemali placebo pa 0,98 kg.

Razdražljivost, povezana z avtistično motnjo, pri pediatričnih bolnikih (glejte poglavje 4.2)

Uporabo aripiprazola so pri bolnikih, starih od 6 do 17 let, raziskovali v dveh 8-tedenskih, s placebom nadzorovanih preskušanjih [v enem z uporabo fleksibilnega odmerka (od 2 do 15 mg/dan), v drugem pa z uporabo fiksnega odmerka (5, 10 ali 15 mg/dan)] in v enem 52-tedenskem odprtem preskušanju. V teh preskušanjih so zdravljenje uvedli v odmerku 2 mg/dan. Odmerek so po enem tednu povečali do

5 mg/dan, nato pa so ga do ciljnega odmerka povečevali za 5 mg/dan v tedenskih presledkih. Več kot

75 % bolnikov je bilo mlajših od 13 let. Pri vrednotenju po podlestvici razdražljivosti na osnovi kontrolnega seznama odklonskega vedenja (“Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale”) se je izkazalo, da je aripiprazol statistično učinkovitejši od placeba, vendar pa pomen te ugotovitve za klinično uporabo ostaja neznan. Profil varnosti je vključeval podatke o povečanju telesne mase in spremembah vrednosti prolaktina. Dolgoročna študija varnosti je bila omejena na 52 tednov. Podatki združenih preskušanj kažejo, da je bila pri zdravljenju z aripiprazolom pogostnost nizkih vrednosti prolaktina v serumu pri deklicah (< 3 ng/ml) 58,7 % (27/46), pri dečkih (< 2 ng/ml) pa 86,6 % (258/298). V s placebom nadzorovanih preskušanjih se je telesna masa pri uporabi placeba v povprečju povečala za 0,4 kg, pri uporabi aripiprazola pa za 1,6 kg.

Uporabo aripiprazola so raziskovali tudi v s placebom nadzorovanem preskušanju dolgotrajnega vzdrževalnega zdravljenja. Po 13-26 tednih stabilizacije na aripiprazolu (2-15 mg/dan) so bolniki s stabilnim odzivom nadaljnjih 16 tednov bodisi ostali na aripiprazolu ali pa so prešli na placebo. Po Kaplan-Meierjevi metodi izračunani delež ponovitve je po 16 tednih za aripiprazol znašal 35 %, za placebo pa 52 %. Razmerje ogroženosti za ponovitev v 16 tednih (aripiprazol/placebo) je bilo 0,57

(statistično nepomembna razlika). V stabilizacijski fazi (do 26. tedna) se je telesna masa bolnikov, ki so prejemali aripiprazol, v povprečju povečala za 3,2 kg, v drugi (16-tedenski) fazi preskušanja pa se je telesna masa bolnikov, ki so prejemali aripiprazol, še nadalje povečala, in sicer v povprečju za

2,2 kg, v primerjavi z 0,6 kg pri bolnikih, ki so prejemali placebo. O ekstrapiramidnih simptomih so poročali predvsem med stabilizacijsko fazo, in sicer pri 17 % bolnikov, od tega je 6,5 % predstavljal tremor.

Trzaji, povezani s Tourettovim sindromom, pri pediatričnih bolnikih (glejte poglavje 4.2)

Učinkovitost aripiprazola je bila raziskana pri pediatrični populaciji s Tourettovo motnjo (aripiprazol:

n = 99, placebo: n = 44) v 8-tedenski randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji, zasnovani z zdravljenimi skupinami, ki so prejemale nespremenjen odmerek glede na telesno maso posameznika v razponu od 5 mg/dan do 20 mg/dan, z začetnim odmerkom 2 mg. Bolniki so bili stari od 7 do 17 let, povprečni izhodiščni rezultat njihovega števila trzajev po skupni oceni resnosti trzajev na lestvici TTS-YYGTSS (angl. Total Tic Severity Score - Yale Global Tic Severity Scale) pa je bil

30. Po jemanju aripiprazola je bilo 8. teden vidno izboljšanje s spremembo od izhodiščne vrednosti rezultata TTS-YGTSS za 13,35 točk pri skupini z nizkim odmerkom (5 ali 10 mg) in za 16,94 točk pri skupini z visokim odmerkom (10 ali 20 mg) v primerjavi z izboljšanjem za 7,09 točk pri skupini, ki je prejemala placebo.

Učinkovitost aripiprazola pri pediatrični populaciji s Tourettovo motnjo (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) je bila ocenjena tudi s prilagodljivim odmerkom v razponu od 2 mg/dan do 20 mg/dan in začetnim odmerkom 2 mg v 10-tedenski randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji, izvedeni v Južni Koreji. Bolniki so bili stari od 6 do 18 let, njihov povprečni izhodiščni rezultat na lestvici TTS-YGTSS pa je bil 29. Pri skupini, ki je prejemala aripiprazol, je bilo 10. teden vidno izboljšanje za 14,97 točk po lestvici TTS-YGTSS od izhodiščne vrednosti, v primerjavi z izboljšanjem za 9,62 točke pri skupini, ki je prejemala placebo.

Klinična pomembnost rezultatov za učinkovitost v obeh kratkih preskušanjih ni bila ugotovljena, zaradi magnitude učinka zdravila v primerjavi z velikim učinkom placeba in nejasnega vpliva na psihosocialno delovanje. Dolgoročni podatki za učinkovitost in varnost aripiprazola pri tej spremenljivi motnji niso na voljo.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom ABILIFY za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju shizofrenije in bipolarne afektivne motnje (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Aripiprazol se dobro absorbira in doseže največjo koncentracijo v plazmi v 3 do 5 urah po uporabi. Aripiprazol je podvržen minimalni predsistemski presnovi. Absolutna peroralna biološka uporabnost zdravila v tabletah je 87 %. Zelo mastni obroki ne vplivajo na farmakokinetiko aripiprazola.

Porazdelitev

Aripiprazol se obsežno porazdeli po telesu in ima navidezni volumen porazdelitve 4,9 l/kg, kar kaže na izdatno zunajžilno porazdelitev. V terapevtskih koncentracijah je več kot 99 % aripiprazola in dehidroaripiprazola vezanega na beljakovine v serumu, predvsem na albumin.

Biotransformacija

Aripiprazol se izdatno presnavlja v jetrih, v prvi vrsti po treh biotransformacijskih poteh: z dehidrogenacijo, hidroksilacijo in N-dealkilacijo. Na podlagi raziskav in vitro so za dehidrogenacijo in hidroksilacijo aripiprazola odgovorni encimi CYP3A4 in CYP2D6, N-dealkilacijo pa katalizira CYP3A4. Aripiprazol je glavna oblika zdravila v sistemskem obtoku. V stanju dinamičnega ravnovesja predstavlja aktivni presnovek dehidroaripiprazol okrog 40 % AUC aripiprazola v plazmi.

Izločanje

Pri osebah, ki dobro presnavljajo s CYP2D6 je srednji razpolovni čas izločanja aripiprazola približno

75 ur, pri osebah, ki slabo presnavljajo pa približno 146 ur.

Celotni telesni očistek aripiprazola je 0,7 ml/min/kg in je v prvi vrsti hepatičen.

Po enem samem peroralnem odmerku aripiprazola, označenega s [14C], se je približno 27 % aplicirane radioaktivnosti pojavilo v urinu in približno 60 % v blatu. Manj kot 1 % aripiprazola se je nespremenjenega izločilo v urinu in približno 18 % ga je bilo mogoče nespremenjenega najti v blatu.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Pediatrična populacija

Farmakokinetika aripiprazola in dehidroaripiprazola pri pediatričnih bolnikih, starih od 10 do 17 let, je po korekciji glede na razliko v telesni masi podobna farmakokinetiki pri odraslih.

Starostniki

Farmakokinetika aripiprazola se med zdravimi starejšimi in mlajšimi odraslimi preiskovanci ne razlikuje. Tudi v populacijski farmakokinetični analizi pri shizofrenih bolnikih niso našli opaznega učinka starosti.

Spol

Farmakokinetika aripiprazola pri zdravih preiskovancih se ne razlikuje od tiste pri zdravih preiskovankah. Prav tako med spoloma ni bilo opaznih razlik v populacijski farmakokinetični analizi shizofrenih bolnikov.

Kajenje

Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala klinično pomembnih učinkov kajenja na farmakokinetiko apiprazola.

Rasa

Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala klinično pomembnih učinkov rase na farmakokinetiko aripiprazola.

Ledvična okvara

Ugotovljeno je, da so farmakokinetične lastnosti aripiprazola in dehidroaripiprazola pri bolnikih s hudo boleznijo ledvic podobne kot pri mladih zdravih preiskovancih.

Jetrna okvara

Raziskava z enim samim odmerkom pri preiskovancih z različno stopnjo jetrne ciroze (razredi A, B in C po Child-Pughu) ni pokazala pomembnega učinka okvare jeter na farmakokinetiko aripiprazola in dehidroaripiprazola. Toda raziskava je vključevala samo 3 bolnike z jetrno cirozo razreda C, kar ne zadošča za sklepe o njihovi presnovni zmogljivosti.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki o varnosti na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala, vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Toksikološko pomembne učinke so opazili samo pri odmerkih ali izpostavljenosti, ki je močno presegla največje odmerke ali izpostavljenost pri človeku; to kaže, da so ti učinki za klinično uporabo le omejenega pomena ali celo nepomembni. Med njimi so bili: od odmerka odvisni adrenokortikalni toksični učinki (kopičenje pigmenta lipofuscina in/ali izguba parenhimskih celic) pri podganah po 104 tednih odmerjanja od 20 do 60 mg/kg/dan (od 3- do 10-kratna srednja AUC v stanju dinamičnega ravnovesja ob največjem priporočenem odmerku za človeka) ter zvečana pogostnost adrenokortikalnih karcinomov in kombiniranih adrenokortikalnih adenomov/karcinomov pri podganjih samicah ob odmerjanju 60 mg/kg/dan (10-kratna srednja AUC v stanju dinamičnega ravnovesja ob največjem priporočenem odmerku za človeka). Največja netumorogena izpostavljenost samic podgan je bila 7-krat večja od izpostavljenosti človeka pri priporočenem odmerku.

Dodaten izsledek je bila holelitiaza zaradi precipitacije sulfatnih konjugatov hidroksipresnovkov aripiprazola v žolču opic po ponavljajočem odmerjanju od 25 do 125 mg/kg/dan (1- do 3-kratna srednja AUC v stanju dinamičnega ravnovesja ob največjem priporočenem kliničnem odmerku ali 16- do 81-kratni največji priporočeni odmerek za človeka glede na mg/m2). Vendar je bila koncentracija sulfatnih konjugatov hidroksiaripiprazola v človeškem žolču v 39-tedenski raziskavi ob največjem priporočenem odmerku 30 mg na dan le 6 % koncentracije v žolču pri opicah ter je bila bistveno pod mejo (6 %) njihove topnosti in vitro.

Pri študijah s ponavljajočimi se odmerki pri mladih podganah in psih je bil profil toksičnosti aripiprazola primerljiv s profilom toksičnosti pri odraslih živalih. Nevrotoksičnih učinkov ali neželenih učinkov na razvoj niso opazili.

Na podlagi celotnega spektra standardnih preskusov genotoksičnosti je bilo ocenjeno, da aripiprazol ni genotoksičen. V raziskavah reprodukcijskih toksičnih učinkov aripiprazol ni prizadel plodnosti. Razvojne toksične učinke, vključno z od odmerka odvisno zapoznelo fetalno osifikacijo in možnimi teratogenimi učinki, so pri podganah opažali v odmerkih, ki so povzročili subterapevtsko izpostavljenost (na podlagi AUC), in pri kuncih v odmerkih, ki so povzročili izpostavljenost 3- in 11- kratne srednje AUC v stanju dinamičnega ravnovesja ob največjem priporočenem kliničnem odmerku. Učinki, toksični za mater, so se pojavili pri odmerkih, podobnih tistim, ki so izzvali razvojne toksične učinke.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete

kalcijev silikat

premreženi natrijev karmelozat krospovidon

silicijev dioksid ksilitol

mikrokristalna celuloza aspartam (E 951) kalijev acesulfamat

aroma vanilije (vsebuje vanilin in etilvanilin) vinska kislina

magnezijev stearat

Obloga tablete

ABILIFY 10 mg orodisperzibilne tablete rdeči železov oksid (E 172)

ABILIFY 15 mg orodisperzibilne tablete rumeni železov oksid (E 172)

ABILIFY 30 mg orodisperzibilne tablete rdeči železov oksid (E 172)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Aluminijski perforirani pretisni omoti za enkratni odmerek v škatlah po 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1 tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ – Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

ABILIFY 10 mg orodisperzibilne tablete

EU/1/04/276/024 (10 mg, 14 x 1 orodisperzibilna tableta)

EU/1/04/276/025 (10 mg, 28 x 1 orodisperzibilna tableta)

EU/1/04/276/026 (10 mg, 49 x 1 orodisperzibilna tableta)

ABILIFY 15 mg orodisperzibilne tablete

EU/1/04/276/027 (15 mg, 14 x 1 orodisperzibilna tableta)

EU/1/04/276/028 (15 mg, 28 x 1 orodisperzibilna tableta)

EU/1/04/276/029 (15 mg, 49 x 1 orodisperzibilna tableta)

ABILIFY 30 mg orodisperzibilne tablete

EU/1/04/276/030 (30 mg, 14 x 1 orodisperzibilna tableta)

EU/1/04/276/031 (30 mg, 28 x 1 orodisperzibilna tableta)

EU/1/04/276/032 (30 mg, 49 x 1 orodisperzibilna tableta)

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 04. junij 2004

Datum zadnjega podaljšanja: 04. junij 2009

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

ABILIFY 1 mg/ml peroralna raztopina

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En mililiter vsebuje 1 mg aripiprazola.

Pomožna(e) snov(i) z znanim učinkom (na ml):

200 mg fruktoze, 400 mg saharoze, 1,8 mg metilparahidroksibenzoata (E 218), 0,2 mg propilparahidroksibenzoata (E 216)

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

peroralna raztopina

Bistra, brezbarvna do rumenkasta tekočina.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo ABILIFY je indicirano za zdravljenje shizofrenije pri odraslih in mladostnikih, starih 15 let in več.

Zdravilo ABILIFY je indicirano za zdravljenje zmernih do hudih maničnih epizod pri bipolarni motnji I ter za preprečevanje novih maničnih epizod pri odraslih bolnikih, ki so doživljali pretežno manične epizode, ki so bile odzivne na zdravljenje z aripiprazolom (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo ABILIFY je indicirano za zdravljenje zmernih do hudih maničnih epizod pri bipolarni motnji I pri mladostnikih, starih 13 let in več. Zdravljenje sme trajati do največ 12 tednov (glejte

poglavje 5.1).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Odrasli

Shizofrenija: priporočeni začetni odmerek zdravila ABILIFY je 10 ali 15 mg/dan (tj. 10 ali 15 ml raztopine/dan), vzdrževalni odmerek pa 15 mg/dan, uporabljen enkrat na dan ne glede na obroke. Zdravilo ABILIFY je učinkovito v razponu odmerkov od 10 do 30 mg/dan (tj. od 10 do 30 ml raztopine/dan). Ni dokazano, da bi bili dnevni odmerki nad 15 mg učinkovitejši, a posameznim bolnikom lahko koristijo večji odmerki. Največji dnevni odmerek ne sme preseči 30 mg.

Manične epizode pri bipolarni motnji I: priporočeni začetni odmerek zdravila ABILIFY je 15 mg enkrat na dan (to je 15 ml raztopine/dan) ne glede na obroke hrane, in sicer kot samostojno zdravilo ali v sklopu kombiniranega zdravljenja (glejte poglavje 5.1). Nekaterim bolnikom lahko koristi večji odmerek. Največji dnevni odmerek ne sme preseči 30 mg.

Preprečevanje ponovitev maničnih epizod pri bipolarni motnji I: za preprečevanje ponovitev maničnih epizod pri bolnikih, ki so se zdravili z aripiprazolom samostojno ali v sklopu kombiniranega zdravljenja, se zdravljenje nadaljuje z istim odmerkom. O prilagoditvi dnevnega odmerka, vključno z zmanjšanjem odmerka, je treba presoditi na osnovi kliničnega stanja.

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija

Shizofrenija pri mladostnikih, starih 15 let in več: priporočeni odmerek zdravila ABILIFY je 10 mg enkrat na dan ne glede na obroke hrane. Zdravljenje je treba uvesti v odmerku 2 mg (uporaba zdravila ABILIFY v obliki peroralne raztopine 1 mg/ml), ki ga bolnik jemlje 2 dni, nato pa se odmerek poveča do odmerka 5 mg, ki ga bolnik jemlje še dodatna 2 dni. Bolnik nato začne jemati priporočeni dnevni odmerek 10 mg. Odmerek se po potrebi lahko nato še nadalje povečuje po 5 mg, vendar pa ne sme preseči največjega dnevnega odmerka 30 mg (glejte poglavje 5.1). Zdravilo ABILIFY je učinkovito v razponu odmerkov od 10 do 30 mg/dan. Pri odmerkih, višjih od 10 mg/dan, večje učinkovitosti niso dokazali, vendar pa posameznemu bolniku lahko koristi tudi zdravljenje z večjim odmerkom.

Zaradi nezadostnih podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila ABILIFY pri bolnikih s shizofrenijo, mlajših od 15 let, ni priporočljiva (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Manične epizode pri bipolarni motnji I pri mladostnikih, starih 13 let in več: priporočeni odmerek zdravila ABILIFY je 10 mg enkrat na dan ne glede na obrok hrane. Zdravljenje je treba uvesti v odmerku 2 mg (uporaba zdravila ABILIFY v obliki peroralne raztopine 1 mg/ml), ki ga bolnik jemlje 2 dni, nato pa se odmerek poveča do odmerka 5 mg, ki ga bolnik jemlje še dodatna 2 dni. Bolnik nato začne jemati priporočeni dnevni odmerek 10 mg. Zdravljenje naj traja najkrajši čas, ki je potreben za obvladanje simptomov in ne sme trajati dlje kot 12 tednov. Pri odmerkih, večjih od dnevnega odmerka 10 mg, večje učinkovitosti niso dokazali, so pa pri dnevnem odmerku 30 mg znatno pogostejši pomembni neželeni učinki, vključno z ekstrapiramidnimi simptomi, zaspanostjo, utrujenostjo in povečanjem telesne mase (glejte poglavje 4.8). Odmerke, večje od 10 mg/dan je zato treba uporabiti le v izjemnih primerih in ob strogem kliničnem nadzoru (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.1). Pri mlajših bolnikih je tveganje za pojav neželenih učinkov aripiprazola večje. Uporabe zdravila ABILIFY se zato pri bolnikih, mlajših od 13 let, ne priporoča (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Razdražljivost, povezana z avtistično motnjo: varnost in učinkovitost zdravila ABILIFY pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.1, vendar pa priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Trzaji, povezani s Tourettovim sindromom: varnost in učinkovitost zdravila ABILIFY pri otrocih in mladostnikih, starih od 6 do 18 let, še ni bila dokazana. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.1, vendar pa priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni dovolj podatkov, da bi lahko oblikovali priporočila. Pri teh bolnikih mora biti odmerjanje previdno. Največji dnevni odmerek 30 mg je treba pri bolnikih s hudo okvaro jeter uporabljati previdno (glejte poglavje 5.2).

Ledvična okvara

Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati.

Starejši bolniki

Učinkovitost zdravila ABILIFY ni ugotovljena pri zdravljenju shizofrenije in bipolarne motnje I pri bolnikih, starih 65 let in starejših. Če klinični dejavniki zahtevajo, je treba zaradi večje občutljivosti te skupine razmisliti o manjšem začetnem odmerku (glejte poglavje 4.4).

Spol

Pri bolnicah v primerjavi z bolniki odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Kajenje

Glede na presnovno pot aripiprazola odmerka pri kadilcih ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.5).

Prilagajanje odmerka zaradi medsebojnega delovanja

Pri sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 ali CYP2D6 in aripiprazola je treba odmerek aripiprazola zmanjšati. Če se zaviralec CYP3A4 ali CYP2D6 iz kombinacije opusti, je treba odmerek aripiprazola nato zvečati (glejte poglavje 4.5).

Pri sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 in aripiprazola je treba odmerek aripiprazola zvečati. Če se induktor CYP3A4 iz kombinacije opusti, je treba odmerek aripiprazola nato zmanjšati na priporočeni odmerek (glejte poglavje 4.5).

Način uporabe

Zdravilo ABILIFY je namenjeno za peroralno uporabo.

Orodisperzibilne tablete ali peroralna raztopina se lahko uporabijo kot alternativa tabletam ABILIFY pri bolnikih, ki tablete ABILIFY težko pogoltnejo (glejte poglavje 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Med antipsihotičnim zdravljenjem lahko do izboljšanja bolnikovega kliničnega stanja mine od nekaj dni do več tednov. Bolnike je treba ves ta čas natančno nadzorovati.

Samomorilne misli

S psihozami in razpoloženjskimi motnjami je povezan tudi pojav samomorilnega vedenja. V nekaterih primerih so o njegovem pojavu poročali zgodaj po uvedbi ali zamenjavi antipsihotičnega zdravljenja, tudi pri zdravljenju z aripiprazolom (glejte poglavje 4.8). Med antipsihotičnim zdravljenjem je treba bolnike z visokim tveganjem skrbno nadzirati.

Izsledki epidemiološke raziskave niso pokazali povečanega tveganja za samomor pri odraslih bolnikih s shizofrenijo ali z bipolarno motnjo, ki so se zdravili z aripiprazolom v primerjavi z drugimi antipsihotiki. Pri mlajših bolnikih (starost pod 18 let) ni zadostnih pediatričnih podatkov za oceno tega tveganja, obstajajo pa dokazi, da tveganje za samomor tudi po prvih 4 tednih zdravljenja z atipičnimi psihotiki, vključno z aripiprazolom, še vedno obstaja.

Srčnožilne bolezni

Aripiprazol morate uporabljati previdno pri bolnikih z znano srčnožilno boleznijo (anamnezo miokardnega infarkta ali ishemično boleznijo srca, srčnim popuščanjem ali prevodnimi motnjami), cerebrovaskularno boleznijo ali stanji, ki ustvarjajo nagnjenost k hipotenziji (dehidracija, hipovolemija in zdravljenje z antihipertenzivi) ali hipertenziji, vključno s pospešeno in maligno hipertenzijo. Pri uporabi antipsihotikov so poročali o primerih venske trombembolije (VTE). Ker imajo bolniki, ki se zdravijo z antipsihotiki pogosto pridobljene dejavnike tveganja za VTE, je potrebno pred uvedbo zdravljenja in med zdravljenjem z aripiprazolom identificirati vse možne dejavnike tveganja za VTE in ustrezno preventivno ukrepati.

Podaljšanje intervala QT

Incidenca podaljšanja intervala QT je bila v kliničnih preskušanjih aripiprazola primerljiva s placebom. Tako kot druge antipsihotike morate tudi aripiprazol uporabljati previdno pri bolnikih z družinsko anamnezo podaljšanja intervala QT (glejte poglavje 4.8).

Zapoznela diskinezija

V kliničnih preskušanjih, ki so trajala eno leto ali manj, so med zdravljenjem z aripiprazolom občasno poročali o diskineziji, nastali med zdravljenjem. Če se pri bolniku, ki dobiva aripiprazol, pojavijo znaki in simptomi zapoznele diskinezije, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.8). Takšni simptomi se lahko začasno poslabšajo ali se celo pojavijo po prekinitvi zdravljenja.

Drugi ekstrapiramidni simptomi

Pri kliničnih študijah aripiprazola pri pediatričnih bolnikih so opazili pojav akatizije in parkinsonizma. Če se pri bolniku, ki se zdravi z aripiprazolom pojavijo znaki drugih ekstrapiramidnih simptomov, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka in o skrbnem kliničnem nadzoru bolnika.

Maligni nevroleptični sindrom (MNS)

MNS je potencialno usoden skupek simptomov, povezan z antipsihotičnimi zdravili. V kliničnih preskušanjih so med zdravljenjem z aripiprazolom poročali o redkih primerih MNS-a. Klinični znaki MNS-a so hiperpireksija, mišična rigidnost, spremenjeno duševno stanje in znaki avtonomne nestabilnosti (nereden srčni utrip ali krvni tlak, tahikardija, čezmerno znojenje in motnje srčnega ritma). Med dodatnimi znaki so lahko zvišana kreatin-fosfokinaza, mioglobinurija (rabdomioliza) in akutna odpoved ledvic. Opisana sta tudi zvišanje kreatin-fosfokinaze in rabdomioliza, ne nujno v povezavi z MNS. Če se pri bolniku pojavijo znaki in simptomi MNS-a ali ima nepojasnjeno zvišanje telesne temperature brez drugih kliničnih znakov MNS-a, je treba ukiniti vse antipsihotične zdravilne učinkovine, vključno z aripiprazolom.

Konvulzije

V kliničnih preskušanjih so poročali o občasnih primerih konvulzij med zdravljenjem z aripiprazolom. Aripiprazol je zato treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki imajo anamnezo konvulzivnih motenj ali imajo bolezni, povezane s konvulzivnimi napadi (glejte poglavje 4.8).

Starejši bolniki s psihozo, povezano z demenco

Večja umrljivost

V treh s placebom nadzorovanih preskušanjih (n = 938, povprečna starost: 82,4 leta, razpon: 56-99 let) aripiprazola pri starejših bolnikih s psihozo, povezano z Alzheimerjevo boleznijo, je bilo tveganje smrti večje pri bolnikih, ki so dobivali aripiprazol, kot pri tistih, ki so dobivali placebo. Delež smrti je bil v skupini z aripiprazolom 3,5 % in v skupini s placebom 1,7 %. Čeprav so se vzroki smrti razlikovali, je bila večina vzrokov kardiovaskularnih (npr. srčno popuščanje, nenadna smrt) ali infekcijskih (npr. pljučnica) (glejte poglavje 4.8).

Cerebrovaskularni neželeni učinki

V istih preskušanjih so poročali o cerebrovaskularnih neželenih učinkih (npr. možganski kapi, prehodnem ishemičnem napadu), vključno s smrtnimi primeri (povprečna starost bolnikov: 84 let, razpon: 78-88 let). V celoti so v teh preskušanjih cerebrovaskularne neželene učinke zabeležili pri

1,3 % bolnikov, zdravljenih z aripiprazolom, in pri 0,6 % bolnikov, ki so dobivali placebo. Razlika ni bila statistično značilna. Toda v enem od teh preskušanj (preskušanje s fiksnim odmerkom) je pri bolnikih, ki so dobivali aripiprazol, za cerebrovaskularne neželene učinke obstajala značilna povezanost odmerka in odziva (glejte poglavje 4.8).

Aripiprazol ni indicirano za zdravljenje psihoze, povezane z demenco.

Hiperglikemija in diabetes mellitus

Pri bolnikih, zdravljenih z atipičnimi antipsihotiki, vključno z aripiprazolom, so poročali o hiperglikemiji. V nekaterih primerih je bila zelo izrazita in povezana s ketoacidozo ali hiperosmolarno komo ali smrtjo. Med dejavniki tveganja, ki lahko povečajo bolnikovo nagnjenost k hudim zapletom, sta debelost in družinska anamneza diabetesa. Med kliničnimi preskušanji aripiprazola v primerjavi s placebom niso ugotovili značilnih razlik v incidenci hiperglikemičnih neželenih učinkov (vključno z diabetesom) ali nenormalnih laboratorijskih vrednosti glukoze v krvi. Ni natančnih ocen tveganja za hiperglikemične neželene učinke med prejemniki aripiprazola in drugih atipičnih antipsihotikov, ki bi omogočale neposredno primerjavo. Bolnike, ki dobivajo kateri koli antipsihotik, vključno z aripiprazolom, je treba opazovati glede znakov in simptomov hiperglikemije (npr. polidipsije, poliurije, polifagije in šibkosti); bolnike z diabetesom mellitusom ali dejavniki tveganja zanj pa je treba redno nadzirati, da bi odkrili poslabšanje urejenosti glukoze (glejte poglavje 4.8) .

Preobčutljivost

Kot pri ostalih zdravilih, se lahko tudi pri aripiprazolu pojavijo preobčutljivostne reakcije v obliki simptomov alergije (glejte poglavje 4.8).

Povečanje telesne mase

Pri bolnikih s shizofrenijo in bipolarno manijo je povečanje telesne mase pogosto, in sicer zaradi komorbidnih stanj, uporabe antipsihotikov, za katere je znano, da povzročajo povečanje mase, in zaradi neurejenega življenjskega sloga. Povečanje telesne mase lahko povzroči hude zaplete. V obdobju po začetku trženja aripiprazola so pri bolnikih, ki so jim ga predpisali, poročali o povečanju telesne mase. Če se pojavi, se ponavadi pojavi pri bolnikih s pomembnimi dejavniki tveganja, npr. anamnezo diabetesa, motnjami ščitnice ali adenomom hipofize. V kliničnih preskušanjih niso ugotovili, da bi aripiprazol povzročil klinično pomembno povečanje telesne mase pri odraslih (glejte poglavje 5.1). V kliničnih preskušanjih pri mladostnikih z bipolarno manijo so po 4 tednih dokazali, da je zdravljenje z aripiprazolom povezano s povečanjem telesne mase. Pri mladostnikih z bipolarno manijo je treba meriti povečanje telesne mase. Če je povečanje telesne mase klinično pomembno, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka (glejte poglavje 4.8).

Disfagija

Z zdravljenjem z antipsihotičnimi zdravili, tudi z aripiprazolom, so bile povezane motnje motilitete požiralnika in aspiracija. Pri bolnikih s tveganjem za aspiracijsko pljučnico morate aripiprazol in druge antipsihotične učinkovine uporabljati previdno.

Patološko hazardiranje

Po začetku trženja aripiprazola so poročali o patološkem hazardiranju med bolniki, ki jim je bilo zdravilo predpisano, in sicer ne glede na to ali so ti bolniki že v preteklosti imeli težave s hazardiranjem ali ne. Tveganje je lahko večje pri bolnikih, ki so v preteklosti že imeli težave s patološkim hazardiranjem, zato je treba te bolnike skrbno nadzorovati (glejte poglavje 4.8).

Intoleranca

Peroralna raztopina vsebuje saharozo. Bolniki z redkimi prirojenimi motnjami, kot so intoleranca za fruktozo, malabsorpcija glukoze-galaktoze ali pomanjkanje saharaze-izomaltaze, ne smejo jemati peroralne raztopine.

Peroralna raztopina vsebuje metilparahidroksibenzoat in propilparahidroksibenzoat, ki lahko povzročita alergijske reakcije (lahko zapoznele).

Bolniki s sočasno motnjo pomanjkanja pozornosti (ADHD - Attention deficit hyperactivity disorder) Kljub pogosti sočasni obolevnosti za bipolarno motnjo I in motnjo pomanjkanja pozornosti je na voljo zelo malo podatkov o sočasni uporabi aripiprazola in stimulansov. Ob sočasni uporabi teh zdravil je zato potrebna izjemna previdnost.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Aripiprazol deluje antagonistično na adrenergične receptorje α1, zato lahko stopnjuje učinek nekaterih antihipertenzivnih zdravil.

Glede na primarne učinke aripiprazola na osrednji živčni sistem je potrebna previdnost pri uporabi aripiprazola v kombinaciji z alkoholom ali drugimi zdravili, ki delujejo na osrednje živčevje in imajo podobne neželene učinke, npr. sedacijo (glejte poglavje 4.8).

Če aripiprazol uporabite sočasno z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QT ali povzročajo neravnovesje elektrolitov, morate biti previdni.

Možnost vpliva drugih zdravil na aripiprazol

Zaviralec izločanja želodčne kisline, antagonist H2 famotidin, zmanjša hitrost absorpcije aripiprazola, vendar ta učinek ne velja za klinično pomembnega. Aripiprazol se presnavlja po več poteh, ki vključujejo encime CYP2D6 in CYP3A4, ne pa encimov CYP1A. Zato odmerka pri kadilcih ni treba prilagajati.

Kinidin in drugi močni zaviralci CYP2D6

V kliničnem preskušanju pri zdravih preiskovancih je močan zaviralec CYP2D6 (kinidin) zvečal AUC aripiprazola za 107 %, Cmax pa se ni spremenila. AUC aktivnega presnovka dehidroaripiprazola se je zmanjšala za 32 %, njegova Cmax pa za 47 %. Če se aripiprazol uporablja sočasno s kinidinom, je treba odmerek aripiprazola zmanjšati na približno polovico predpisanega odmerka. Pričakovati je mogoče, da imajo drugi močni zaviralci CYP2D6, npr. fluoksetin in paroksetin, podobne učinke, zato je treba odmerjanje podobno zmanjšati.

Ketokonazol in drugi močni zaviralci CYP3A4

V kliničnem preskušanju pri zdravih preiskovancih je močan zaviralec CYP3A4 (ketokonazol) zvečal AUC aripiprazola za 63 % in Cmax za 37 %. AUC dehidroaripiprazola se je zvečala za 77 %, njegova Cmax pa za 43 %. Pri osebah, ki slabo presnavljajo s CYP2D6 lahko sočasna uporaba z močnimi zaviralci CYP3A4 povzroči večjo koncentracijo aripiprazola v plazmi kot pri osebah, ki dobro presnavljajo s CYP2D6.

Pri odločanju o sočasni uporabi ketokonazola ali drugih močnih zaviralcev CYP3A4 z aripiprazolom morajo biti možne koristi za bolnika večje od možnih tveganj. Če se ketokonazol uporabi sočasno z aripiprazolom, je treba odmerek aripiprazola zmanjšati na približno polovico predpisanega odmerka.

Pričakovati je mogoče, da imajo drugi močni zaviralci CYP3A4, npr. itrakonazol in zaviralci proteaz HIV, podobne učinke, zato je treba odmerjanje podobno zmanjšati.

Po prenehanju zdravljenja z zaviralcem CYP2D6 ali CYP3A4 je treba odmerjanje aripiprazola zvečati na raven, kakršna je bila pred uvedbo sočasne terapije.

Med sočasno uporabo aripiprazola in šibkih zaviralcev CYP3A4 (npr. diltiazema ali escitaloprama) ali

CYP2D6 je mogoče pričakovati zmerno zvišanje koncentracije aripiprazola.

Karbamazepin in drugi močni induktorji CYP3A4

Po sočasni uporabi karbamazepina, močnega induktorja CYP3A4, je bila geometrična sredina Cmax za 68 % nižja, AUC pa za 73 % nižja kot po uporabi samega aripiprazola (30 mg). Podobno je bila po sočasni uporabi karbamazepina geometrična sredina Cmax dehidroaripiprazola za 69 % nižja, njegova AUC pa za 71 % nižja kot po zdravljenju s samim aripiprazolom.

Med sočasno uporabo aripiprazola s karbamazepinom je treba odmerek aripiprazola podvojiti.

Pričakovati je mogoče, da imajo drugi močni induktorji CYP3A4 (npr. rifampicin, rifabutin, fenitoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin in šentjanževka) podobne učinke, zato je treba odmerjanje podobno zvečati. Po prenehanju uporabe močnih induktorjev CYP3A4 je treba odmerjanje aripiprazola zmanjšati na priporočeni odmerek.

Valproat in litij

Med sočasno uporabo aripiprazola z litijem ali valproatom se koncentracija aripiprazola ni klinično pomembno spremenila.

Serotoninski sindrom

Pri bolnikih, ki so se zdravili z aripiprazolom, so poročali o primerih serotoninskega sindroma. Znaki in simptomi serotoninskega sindroma se lahko pojavijo še posebej pri sočasni uporabi z drugimi serotoninergičnimi zdravili, kot so selektivni zaviralci privzema serotonina/selektivni zaviralci privzema serotonina in noradrenalina ali z zdravili, ki zvišujejo koncentracijo aripiprazola (glejte poglavje 4.8).

Možnost vpliva aripiprazola na druga zdravila

V kliničnih študijah odmerki od 10 do 30 mg aripiprazola na dan niso pomembno vplivali na presnovo substratov CYP2D6 (razmerje dekstrometorfan/3-metoksimorfinan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol) ali CYP3A4 (dekstrometorfan). Poleg tega aripiprazol in dehidroaripiprazol in vitro nista pokazala potenciala za spreminjanje presnove s CYP1A2. Zato ni verjetno, da bi aripiprazol povzročil klinično pomembno medsebojno delovanje prek teh encimov.

Če so aripiprazol uporabili sočasno z valproatom, litijem ali lamotriginom, se koncentracije valproata, litija ali lamotrigina niso klinično pomembneje spremenile.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ustreznih in dobro kontroliranih preskušanj aripiprazola pri nosečnicah ni. Poročali so o prirojenih anomalijah, vendar pa vzročne povezave z aripiprazolom niso dokazali. Študije na živalih niso mogle izključiti možnosti toksičnih učinkov na razvoj (glejte poglavje 5.3). Bolnicam je treba naročiti, da morajo obvestiti svojega zdravnika, če med zdravljenjem z aripiprazolom zanosijo ali nameravajo zanositi. Zaradi nezadostnih podatkov o varnosti pri človeku in zaradi pomislekov, ki jih porajajo študije razmnoževanja pri živalih, se tega zdravila pri nosečnicah ne sme uporabljati, razen če pričakovana korist nedvomno prevlada nad možnim tveganjem za plod.

Pri novorojenčkih, ki so bili med tretjim trimesečjem nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom (vključno z aripiprazolom), obstaja tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, katerih jakost in čas trajanja po porodu sta lahko različna. Poročali so o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, respiratorni stiski in motnjah hranjenja.

Posledično je treba takšne novorojenčke skrbno nadzirati.

Dojenje

Aripiprazol se izloča v materino mleko. Bolnicam je treba svetovati, naj ne dojijo, če jemljejo aripiprazol.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Tako kot velja za druge antipsihotike, je treba bolnike opozoriti, naj ne upravljajo nevarnih strojev, vključno z motornimi vozili, previdni, dokler niso zares prepričani, da aripiprazol nanje ne vpliva neugodno. Pri nekaterih pediatričnih bolnikih z bipolarno motnjo I se pogosteje pojavljata zaspanost in utrujenost (glejte poglavje 4.8).

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila zdravila

Akatizija in navzea sta bila najpogostejša neželena učinka, o katerih so poročali v s placebom nadzorovanih preskušanjih. Oba sta se pojavila pri več kot 3 % bolnikov, ki so se zdravili s peroralnim aripiprazolom.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Vsi neželeni učinki zdravila so našteti po organskih sistemih in pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali med uporabo v obdobju trženja, ni mogoče določiti, saj je pridobljena iz spontanih poročil. Zato je pogostnost teh neželenih učinkov opredeljena kot »neznana«.

 

Pogosti

Občasni

Neznana

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

 

levkopenija

limfatičnega

 

 

nevtropenija

sistema

 

 

trombocitopenija

Bolezni imunskega

 

 

alergijska reakcija (npr.

sistema

 

 

anafilaksijska reakcija, angioedem,

 

 

 

vključno z oteklino jezika, edem

 

 

 

jezika, edem obraza, srbenje ali

 

 

 

 

Pogosti

Občasni

Neznana

 

 

 

 

 

 

 

urtikarija)

Bolezni

 

hiperprolaktinemija

diabetična hiperosmolarna koma

endokrinega

 

 

diabetična ketoacidoza

sistema

 

 

hiperglikemija

Presnovne in

sladkorna bolezen

hiperglikemija

hiponatriemija

prehranske motnje

 

 

anoreksija

 

 

 

zmanjšanje telesne mase

 

 

 

povečanje telesne mase

Psihiatrične motnje

nespečnost

depresija

poskus samomora, misli na

 

anksioznost

hiperseksualnost

samomor in samomor (glejte

 

nemir

 

poglavje 4.4)

 

 

 

patološko hazardiranje

 

 

 

agresija

 

 

 

agitacija

 

 

 

živčnost

Bolezni živčevja

akatizija

tardivna diskinezija

maligni nevroleptični sindrom

 

ekstrapiramidne

distonija

(MNS)

 

motnje

 

generalizirana konvulzija

 

tremor

 

serotoninski sindrom

 

glavobol

 

motnje govora

 

sedacija

 

 

 

somnolenca

 

 

 

omotica

 

 

Očesne bolezni

zamegljen vid

diplopija

 

Srčne bolezni

 

tahikardija

nenadna nepojasnjena smrt

 

 

 

torsades de pointes

 

 

 

podaljšanje intervala QT

 

 

 

ventrikularna aritmija

 

 

 

zastoj srca

 

 

 

bradikardija

Žilne bolezni

 

ortostatska

venska trombembolija (vključno s

 

 

hipotenzija

pljučno embolijo in globoko vensko

 

 

 

trombozo)

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

sinkopa

Bolezni dihal,

 

kolcanje

aspiracijska pljučnica

prsnega koša in

 

 

laringospazem

mediastinalnega

 

 

orofaringealni spazem

prostora

 

 

 

Bolezni prebavil

zaprtost

 

pankreatitis

 

dispepsija

 

disfagija

 

navzea

 

driska

 

čezmerno

 

nelagodje v trebuhu

 

izločanje sline

 

nelagodje v želodcu

 

bruhanje

 

 

Bolezni jeter,

 

 

odpoved jeter

žolčnika in

 

 

hepatitis

žolčevodov

 

 

zlatenica

 

 

 

zvišana aktivnost alanin-

 

 

 

aminotransferaze (ALT)

 

 

 

zvišana aktivnost aspartat-

 

 

 

aminotransferaze (AST)

 

 

 

zvišana aktivnost gama-

 

 

 

glutamiltransferaze (GGT)

 

 

 

zvišana aktivnost alkalne fosfataze

 

Pogosti

Občasni

Neznana

 

 

 

 

Bolezni kože in

 

 

izpuščaj

podkožja

 

 

fotosenzibilnostna reakcija

 

 

 

alopecija

 

 

 

hiperhidroza

Bolezni mišično-

 

 

rabdomioliza

skeletnega sistema

 

 

mialgija

in vezivnega tkiva

 

 

togost

Bolezni sečil

 

 

urinska inkontinenca

 

 

 

retencija urina

Motnje v času

 

 

sindrom odtegnitve zdravila pri

nosečnosti,

 

 

novorojenčku (glejte poglavje 4.6)

puerperija in

 

 

 

perinatalnem

 

 

 

obdobju

 

 

 

Motnje

 

 

priapizem

reprodukcije in

 

 

 

dojk

 

 

 

Splošne težave in

izčrpanost

 

motnje uravnavanja telesne

spremembe na

 

 

temperature (npr. hipotermija,

mestu aplikacije

 

 

pireksija)

 

 

 

bolečine v prsih

 

 

 

periferni edemi

Preiskave

 

 

zvišana vrednost glukoze v krvi

 

 

 

zvišana vrednost glikoziliranega

 

 

 

hemoglobina

 

 

 

nihanje vrednosti glukoze v krvi

 

 

 

zvišana aktivnost kreatin-

 

 

 

fosfokinaze

Opis izbranih neželenih učinkov

 

 

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

Shizofrenija: v dolgoročnem 52-tedenskem nadzorovanem preskušanju je bila celotna incidenca EPS

(vključno s parkinsonizmom, akatizijo, distonijo in diskinezijo) manjša (25,8 %) pri bolnikih, ki so dobivali aripiprazol, kot pri tistih, ki so dobivali haloperidol (57,3 %). V dolgoročnem 26-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju je bila incidenca EPS pri bolnikih, zdravljenih z aripiprazolom, 19 % in pri bolnikih, ki so dobivali placebo, 13,1 %. V drugem dolgoročnem 26-tedenskem nadzorovanem preskušanju je bila incidenca EPS pri bolnikih, zdravljenih z aripiprazolom, 14,8 % in pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, 15,1 %.

Manične epizode pri bipolarni motnji I: v 12-tedenskem nadzorovanem preskušanju je bila pojavnost EPS pri bolnikih, ki so se zdravili z aripiprazolom 23,5 %, pri bolnikih, ki so se zdravili s haloperidolom pa 53,3 %. V drugem 12-tedenskem preskušanju je bila pojavnost EPS pri bolnikih, ki so se zdravili z aripiprazolom 26,6 %, pri bolnikih, ki so se zdravili z litijem pa 17,6 %. V dolgotrajni 26-tedenski vzdrževalni fazi s placebom nadzorovanega preskušanja je bila pojavnost EPS pri bolnikih, ki so se zdravili z aripiprazolom 18,2 %, pri bolnikih, ki so prejemali placebo pa 15,7 %.

Akatizija

V s placebom nadzorovanih preskušanjih je bila pojavnost akatizije pri bolnikih z bipolarno motnjo pri uporabi aripiprazola 12,1 %, pri uporabi placeba pa 3,2 %. Pri bolnikih s shizofrenijo je bila pojavnost akatizije pri uporabi aripiprazola 6,2 %, pri uporabi placeba pa 3,0 %.

Distonija

Učinek zdravil iz te skupine (“Class Effect”) - V prvih nekaj dneh zdravljenja se lahko pri dovzetnih posameznikih pojavijo simptomi distonije, podaljšane nenormalne kontrakcije mišičnih skupin.

Distonični simptomi vključujejo: spazem vratnih mišic, ki lahko povzroči stiskanje žrela, težave pri požiranju, težave pri dihanju in/ali protruzijo jezika. Ti simptomi se sicer lahko pojavijo že pri majhnih odmerkih, vendar pa njihova pogostnost in resnost naraščata z močjo in z uporabo večjih odmerkov antipsihotikov prve generacije. O večjem tveganju za pojav akutne distonije so poročali pri bolnikih moškega spola in bolnikih mlajših starostnih skupin.

Prolaktin

V kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja aripiprazola so za odobrene indikacije opazili povečanje in zmanjšanje serumskega prolaktina v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi (poglavje 5.1).

Laboratorijski parametri

Primerjava deležev bolnikov s klinično pomembnimi spremembami vrednosti rutinskih laboratorijskih parametrov in vrednosti lipidov (glejte poglavje 5.1) ni pokazala medicinsko pomembnih razlik med aripiprazolom in placebom. Zvišanje CPK (kreatin-fosfokinaze), ki je praviloma prehodno in asimptomatsko, je bilo zabeleženo pri 3,5 % bolnikov, zdravljenih z aripiprazolom, in pri 2,0 % bolnikov, ki so dobivali placebo.

Pediatrična populacija

Shizofrenija pri mladostnikih, starih 15 let in več

V kratkotrajnem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju, ki je vključevalo 302 mladostnika (13-17 let) s shizofrenijo, so bili neželeni učinki po pogostnosti in vrsti podobni kot pri odraslih, z izjemo naslednjih neželenih učinkov, ki so bili pri mladostnikih, ki so prejemali aripiprazol, pogostejši kot pri odraslih, ki so prejemali aripiprazol (in pogostejši kot pri placebu):

Somnolenca/sedacija in ekstrapiramidne motnje so bili zelo pogosti (≥ 1/10), suha usta, povečan apetit in ortostatska hipotenzija pa pogosti (≥ 1/100, < 1/10) neželeni učinki. V 26-tedenskem, odprtem, podaljšanem preskušanju je bil profil varnosti podoben profilu varnosti v kratkotrajnem, s placebom nadzorovanem preskušanju.

Profil varnosti v dolgotrajnem dvojnoslepem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju je bil prav tako podoben, razen pri naslednjih reakcijah, o katerih so poročali pogosteje pri pediatričnih bolnikih, ki so jemali placebo: pogosto so navajali zmanjšanje telesne mase, zvišano vrednost inzulina v krvi, aritmijo in levkopenijo (≥ 1/100, < 1/10).

V populaciji mladostnikov s shizofrenijo (13–17 let), ki so se zdravili do 2 leti, je bila pogostnost nizke ravni prolaktina v serumu pri ženskah (< 3 ng/ml) 29,5 % in pri moških (< 2 ng/ml) 48,3 %. Pri populaciji mladostnikov (starosti od 13 do 17 let) s shizofrenijo, ki so največ 72 mesecev izpostavljeni apriprazolu 5 do 30 mg, je bila pojavnost nizkih vrednosti prolaktina v serumu pri ženskah (< 3 ng/ml) 25,6 % in pri moških (< 2 ng/ml) 45,0 %.

Pri dveh dolgotrajnih preskušanjih pri mladostnikih s shizofrenijo in bipolarno motnjo (starosti od 13 do 17 let), ki so se zdravili z aripiprazolom, je bila pojavnost nizkih vrednosti prolaktina v serumu pri ženskah 37,0 % (< 3 ng/ml) in pri moških (< 2 ng/ml) 59,4 %.

Manične epizode pri bipolarni motnji I pri mladostnikih, starih 13 let in več

Pri mladostnikih z bipolarno motnjo I so bili neželeni učinki po pogostnosti in vrsti podobni kot pri odraslih, z izjemo naslednjih: somnolence (23,0 %), ekstrapiramidnih motenj (18,4 %), akatizije (16,0 %) in utrujenosti (11,8 %), ki so bili zelo pogosti (≥ 1/10), ter bolečine v zgornjem predelu trebuha, hitrejšega srčnega utripa, povečanja telesne mase, povečanega apetita, trzanja mišic in diskinezije, ki so bili pogosti (≥ 1/100, < 1/10).

Naslednji neželeni učinki bi lahko bili povezani z velikostjo odmerka: ekstrapiramidne motnje (pri uporabi 10 mg odmerka je bila pojavnost 9,1 %, pri uporabi 30 mg odmerka 28,8 %, pri uporabi placeba pa 1,7 %) in akatizija (pri uporabi 10 mg odmerka je bila pojavnost 12,1 %, pri uporabi 30 mg odmerka 20,3 %, pri uporabi placeba pa 1,7 %).

Povprečne spremembe telesne mase pri mladostnikih z bipolarno motnjo I so po 12 tednih uporabe aripiprazola znašale 2,4 kg in po 30 tednih 5,8 kg. Pri uporabi placeba so bile povprečne spremembe telesne mase po 12 tednih 0,2 kg in po 30 tednih 2,3 kg.

Pri pediatrični populaciji so o somnolenci in utrujenosti poročali pogosteje pri bolnikih z bipolarno motnjo, kot pri bolnikih s shizofrenijo.

V pediatrični populaciji z bipolarno motnjo (10-17 let), ki so se zdravili do 30 tednov, je bila pogostnost nizke ravni prolaktina v serumu pri deklicah (< 3 ng/ml) 28,0 %, pri dečkih (< 2 ng/ml) pa 53,3 %.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Znaki in simptomi

V kliničnih preskušanjih in obdobju pomarketinških izkušenj so ugotovili naključno ali namerno preveliko odmerjanje aripiprazola samega pri odraslih bolnikih z ocenjenimi odmerki do 1.260 mg brez smrtnih primerov.

Med opaženimi znaki in simptomi, ki so lahko medicinsko pomembni, so letargija, zvišan krvni tlak, somnolenca, tahikardija, navzea, bruhanje in driska. Opisani so tudi primeri naključnega prevelikega odmerjanja aripiprazola samega (do 195 mg) pri otrocih, brez smrtnih primerov. Med možnimi medicinsko resnimi znaki in simptomi so bili somnolenca, prehodna izguba zavesti in ekstrapiramidni simptomi.

Ukrepanje v primeru prevelikega odmerka

Ukrepanje v primeru prevelikega odmerjanja mora biti osredotočeno na podporno zdravljenje, vzdrževanje ustreznega stanja dihal, oksigenacijo in ventilacijo ter obvladovanje simptomov. Upoštevati je treba možnost, da je vpletenih več zdravil. Zato je treba takoj uvesti kardiovaskularni nadzor, ki mora vključevati stalno elektrokardiografsko spremljanje za odkritje morebitnih motenj srčnega ritma. Po vsakem potrjenem prevelikem odmerjanju ali sumu na preveliko odmerjanje aripiprazola je potreben skrben zdravstveni nadzor in spremljanje, dokler si bolnik ne opomore.

Aktivno oglje (50 g), uporabljeno eno uro po aripiprazolu, je zmanjšalo Cmax aripiprazola za približno 41 % in AUC za približno 51 %, kar kaže, da bi bilo oglje lahko učinkovito za zdravljenje prevelikega odmerjanja.

Hemodializa

O učinku hemodialize pri zdravljenju prevelikega odmerjanja aripiprazola ni podatkov, vendar je malo verjetno, da bi koristila, ker je aripiprazol izrazito vezan na beljakovine v plazmi.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: drugi antipsihotiki, oznaka ATC: N05AX12

Mehanizem delovanja

Učinkovitost aripiprazola pri shizofreniji in bipolarni motnji I je domnevno posledica kombinacije delnega agonizma na dopaminskih receptorjih D2 in serotoninskih receptorjih 5-HT1A ter antagonizma na serotoninskih receptorjih 5-HT2A. V živalskih modelih dopaminergične hiperaktivnosti je aripiprazol deloval antagonistično, v živalskih modelih dopaminergične hipoaktivnosti pa agonistično.

In vitro je imel aripiprazol veliko vezavno afiniteto za dopaminske receptorje D2 in D3 in za serotoninske receptorje 5-HT1A in 5-HT2A ter zmerno afiniteto za dopaminske receptorje D4, serotoninske receptorje 5-HT2C in 5-HT7, adrenergične receptorje alfa-1 in histaminske receptorje H1.

Aripiprazol je imel tudi zmerno vezavno afiniteto za mesta ponovnega privzema serotonina in nobene opazne afinitete za muskarinske receptorje. Interakcija z drugimi receptorji razen dopaminskih in serotoninskih podvrst lahko razloži nekatere druge klinične učinke aripiprazola.

S pozitronsko emisijsko tomografijo so pokazali, da je 2-tedenska uporaba odmerkov od 0,5 do 30 mg aripiprazola enkrat na dan pri zdravih preiskovancih povzročila od odmerka odvisno zmanjšanje vezave 11C-rakloprida, liganda receptorjev D2/D3, v nucleusu caudatusu in putamnu.

Klinična učinkovitost in varnost

Shizofrenija

V treh kratkotrajnih (4- do 6-tedenskih) s placebom nadzorovanih preskušanjih pri 1.228 shizofrenih odraslih bolnikih, ki so imeli pozitivne ali negativne simptome, je aripiprazol dosegel statistično značilno večje izboljšanje psihotičnih simptomov kot placebo.

Aripiprazol učinkovito vzdržuje klinično izboljšanje med nadaljevalnim zdravljenjem pri odraslih bolnikih, ki se uvodoma odzovejo na terapijo. V preskušanju, nadzorovanem s haloperidolom, je bil delež odzivnih bolnikov, pri katerih se je odziv na zdravilo ohranil po 52 tednih, v obeh skupinah podoben (aripiprazol 77 % in haloperidol 73 %). Celotni delež dokončanja je bil pri bolnikih, ki so dobivali aripiprazol, značilno večji (43 %) kot pri tistih, ki so dobivali haloperidol (30 %). Dejanske ocene po ocenjevalnih lestvicah (vključno s PANSS in lestvico Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), ki so predstavljale sekundarne končne točke, so pokazale značilno izboljšanje v primerjavi s haloperidolom.

V 26-tedenskem, s placebom nadzorovanem preskušanju stabiliziranih odraslih bolnikov s kronično shizofrenijo je aripiprazol značilno bolj zmanjšal delež recidivov: v skupini, ki je dobivala aripiprazol, jih je bilo 34 %, v tisti, ki je dobivala placebo, pa 57 %.

Zvečanje telesne mase

Klinična preskušanja niso pokazala, da bi aripiprazol povzročil klinično pomembno zvečanje telesne mase. Izvedena je bila 26-tedenska z olanzapinom kontrolirana, dvojno slepa multinacionalna študija shizofrenije, ki je zajela 314 odraslih bolnikov; primarna končna točka je bilo zvečanje telesne mase. V tej študiji je bilo zvečanje telesne mase za vsaj 7 % nad izhodiščno (t.j. za vsaj 5,6 kg pri povprečni izhodiščni masi ~ 80,5 kg) značilno redkejše pri bolnikih, ki so dobivali aripiprazol, (n = 18 ali 13 % ocenljivih bolnikov) kot pri tistih, ki so dobivali olanzapin (n = 45 ali 33 % ocenljivih bolnikov).

Vrednosti lipidov

Združena analiza vrednosti lipidov v s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri odraslih ni pokazala, da bi aripiprazol klinično pomembno spremenil vrednosti skupnega holesterola, trigliceridov, lipoproteinov velike gostote (HDL) in lipoproteinov majhne gostote (LDL). -Vrednosti skupnega holesterola: pojavnost sprememb v vrednosti od normalnih (< 5,18 mmol/l) do visokih (≥ 6,22 mmol/l) je bila 2,5 % za aripiprazol in 2,8 % za placebo. Srednja sprememba od

izhodiščnih vrednosti je znašala −0,15 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,182; −0,115) za aripiprazol in −0,11 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,148; −0,066) za placebo.

-Vrednosti trigliceridov na tešče: pojavnost sprememb v vrednosti od normalnih (< 1,69 mmol/l) do visokih (≥ 2,26 mmol/l) je bila 7,4 % za aripiprazol in 7,0 % za placebo. Srednja sprememba od izhodiščnih vrednosti je znašala −0,11 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,182; −0,046) za aripiprazol in −0,07 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,148; 0,007) za placebo.

-Vrednosti HDL: pojavnost sprememb v vrednosti od normalnih (≥ 1,04 mmol/l) do nizkih

(< 1,04 mmol/l) je bila 11,4 % za aripiprazol in 12,5 % za placebo. Srednja sprememba od izhodiščnih vrednosti je znašala −0,03 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,046; −0,017) za aripiprazol in

−0,04 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,056; −0,022) za placebo.

-Vrednosti LDL na tešče: pojavnost sprememb v vrednosti od normalnih (< 2,59 mmol/l) do visokih

(≥ 4,14 mmol/l) je bila 0,6 % za aripiprazol in 0,7 % za placebo. Srednja sprememba od izhodiščnih vrednosti je znašala −0,09 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,139; −0,047) za aripiprazol in

−0,06 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,116; −0,012) za placebo.

Prolaktin

V vseh preizkušanjih z vsemi odmerki aripiprazola so ocenili ravni prolaktina (n = 28.242). Pojavnost hiperprolaktinemije ali zvišane ravni prolaktina v serumu pri bolnikih, zdravljenih z aripiprazolom (0,3 %), je bila podobna tisti pri skupini s placebom (0,2 %). Mediana časa do pojava je bila za bolnike, ki so prejemali aripiprazol, 42 tednov, mediana trajanja pa 34 dni.

Pojavnost hipoprolaktinemije ali znižane ravni prolaktina v serumu pri bolnikih, zdravljenih z aripiprazolom, je bila 0,4 % v primerjavi s skupino s placebom (0,2 %). Mediana časa do pojava je bila za bolnike, ki so prejemali aripiprazol, 30 tednov, mediana trajanja pa 194 dni.

Manične epizode pri bipolarni motnji I

V dveh 3-tedenskih s placebom nadzorovanih preskušanjih samostojnega zdravljenja s fleksibilnim odmerkom pri bolnikih z manično ali mešano epizodo bipolarne motnje I se je po 3 tednih izkazalo, da je aripiprazol pri zmanjšanju maničnih simptomov učinkovitejši od placeba. V ta preskušanja so bili vključeni bolniki s psihotičnimi simptomi ali brez in s hitrim cikličnim potekom ali brez.

V enem 3-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju samostojnega zdravljenja s fiksnim odmerkom pri bolnikih z manično ali mešano epizodo bipolarne motnje I aripiprazol ni bil učinkovitejši od placeba.

V dveh 12-tedenskih s placebom in zdravilno učinkovino nadzorovanih preskušanjih samostojnega zdravljenja pri bolnikih z manično ali mešano epizodo pri bipolarni motnji I s psihotičnimi simptomi ali brez njih se je po 3 tednih izkazalo, da je aripiprazol učinkovitejši od placeba. Po 12 tednih je bilo vzdrževanje učinka podobno kot pri litiju ali haloperidolu. V 12. tednu je bil delež bolnikov s simptomatsko remisijo manije pri uporabi aripiprazola podoben kot pri uporabi litija ali haloperidola.

V 6-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju pri bolnikih z manično ali mešano epizodo bipolarne motnje I s psihotičnimi simptomi ali brez njih, ki so bili po 2 tednih pri terapevtskih koncentracijah v serumu deloma neodzivni na samostojno zdravljenje z litijem ali valproatom, se je po uvedbi aripiprazola kot dodatnega zdravila povečala učinkovitost pri zmanjšanju maničnih simptomov v primerjavi s samostojnim zdravljenjem z litijem ali valproatom.

V 26-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju, ki mu je sledil 74-tedenski podaljšek, je bil pri bolnikih z manijo, pri katerih je bila dosežena remisija z aripiprazolom med stabilizacijsko fazo pred randomizacijo, aripiprazol učinkovitejši od placeba pri preprečevanju ponovitve bipolarne motnje, predvsem pri preprečevanju ponovitve v manijo, pri preprečevanju v depresijo pa ni bil učinkovitejši od placeba.

V 52-tedenskem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri bolnikih s trenutno manično ali mešano epizodo bipolarne motnje I, pri katerih je bilo pri dodatnem zdravljenju z aripiprazolom (v odmerku od 10 mg/dan do 30 mg/dan) poleg litija ali valproata doseženo začasno izboljšanje zdravstvenega stanja, ki je trajalo 12 zaporednih tednov (skupna ocena 12 ali manj po lestvicah Y-MRS in MADRS), se je dodatno zdravljenje z aripiprazolom izkazalo za učinkovitejše od dodatka placeba, s 46 % zmanjšanjem tveganja (razmerje ogroženosti (RO) 0,54) za ponovitev bipolarne motnje in 65 % zmanjšanjem tveganja (razmerje ogroženosti (RO) 0,35) za ponovitev manične epizode, pri preprečevanju ponovitve depresivne epizode pa se dodatno zdravljenje z aripiprazolom ni izkazalo za boljše od placeba. Dodatno zdravljenje z aripiprazolom se je izkazalo za boljše od placeba tudi pri sekundarnem merilu izida, lestvici resnosti bolezni CGI-BP za manijo. V tem preskušanju so raziskovalci bolnike najprej razporedili na odprto zdravljenje samo z litijem ali valproatom, da bi ugotovili delni neodziv. Zdravstveno stanje bolnikov je bilo nato pri uporabi aripiprazola v kombinaciji z istim stabilizatorjem razpoloženja stabilno vsaj 12 zaporednih tednov. Stabilizirane bolnike so nato randomizirali tako, da so nadaljevali zdravljenje z istim stabilizatorjem razpoloženja in dvojno slepo uporabo aripiprazola ali placeba. V randomizirani fazi so tako ovrednotili štiri podskupine stabilizatorjev razpoloženja: aripiprazol + litij, aripiprazol + valproat, placebo + litij in placebo + valproat. Po Kaplan-Meierjevi metodi izračunani deleži ponovitev katerekoli razpoloženjske epizode pri uporabi dodatnega zdravila so bili 16 % pri uporabi kombinacije aripiprazol + litij in 18 % pri uporabi kombinacije aripiprazol + valproat v primerjavi s 45 % pri kombinaciji placebo + litij ter 19 % pri kombinaciji placebo + valproat.

Pediatrična populacija

Shizofrenija pri mladostnikih

V 6-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju, ki je vključevalo 302 mladostnika (13-17 let) s shizofrenijo s pozitivnimi in negativnimi simptomi, je bil aripiprazol povezan s statistično značilno večjim izboljšanjem psihotičnih simptomov v primerjavi s placebom. Pri analizi podskupine mladostnikov, starih od 15 do 17 let, ki je obsegala 74 % vseh vključenih bolnikov, se je učinek ohranil ves čas 26-tedenskega odprtega podaljšanega preskušanja.

V 60- do 89-tedenskem, randomiziranem, dvojnoslepem, s placebom kontroliranem preskušanju pri mladostnikih s shizofrenijo (n = 146; v starosti od 13 do 17 let) je bilo opaziti statistično značilno razliko v stopnji ponovitve psihotičnih simptomov med skupinama bolnikov, zdravljenih z aripiprazolom (19,39 %) in s placebom (37,50 %). Ocenjena vrednost razmerja ogroženosti (RO) je bila 0,461 (95-% interval zaupanja, 0,242–0,879) pri celotni poulaciji. Pri analizi podskupin je bila ocenjena vrednost RO pri preskušancih, starih od 13 do 14 let, 0,495 v primerjavi s preskušanci, starimi od 15 do 17 let, pri katerih je razmerje bilo 0,454. Vendar pa ocena razmerja ogroženosti pri skupini mlajših mladostnikov (13–14 let) ni bila točna zaradi manjšega števila preskušancev v tej skupini (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), interval zaupanja za to oceno (ki je od 0,151 do 1,628) pa ne omogoča zaključkov o prisotnosti učinka zdravljenja. V nasprotju s tem je bil 95-% interval zapanja za RO pri starejši podskupini (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) od 0,242 do 0,879, tako da je pri starejših bolnikih mogoče sprejeti zaključek o učinkovitosti zdravljenja.

Manične epizode pri bipolarni motnji I pri otrocih in mladostnikih

Uporabo aripiprazola so raziskovali v 30-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju, ki je vključevalo 296 otrok in mladostnikov (10-17 let), ki so ustrezali kriterijem DSM-IV za

bipolarno motnjo I z maničnimi ali mešanimi epizodami s psihotičnimi lastnostmi ali brez njih, in so

imeli v izhodišču oceno ≥ 20 po lestvici Y-MRS. Izmed bolnikov, ki so bili vključeni v primarno analizo učinkovitosti, je imelo 139 bolnikov sočasno tudi diagnozo motnje pomanjkanja pozornosti

(ADHD - Attention deficit hyperactivity disorder).

Aripiprazol se je v 4. tednu in v 12. tednu pri spremembi skupne ocene po lestvici Y-MRS od izhodišča izkazal za boljšega od placeba. V post-hoc analizi je bilo izboljšanje glede na placebo izrazitejše pri bolnikih s sočasno diagnozo motnje pomanjkanja pozornosti v primerjavi z bolniki brez te diagnoze, kjer razlike glede na placebo ni bilo. Preprečevanja ponovitev niso vrednotili.

Preglednica 1: Povprečno izboljšanje od izhodiščnega rezultata YMRS glede na sočasno psihiatrično obolenje

Sočasno psihiatrično

4.

12.

ADHD

4.

12.

obolenje

teden

teden

 

teden

teden

ABILIFY 10 mg

14,9

15,1

ABILIFY 10 mg

15,2

15,6

(n = 48)

(n = 44)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

16,7

16,9

ABILIFY 30 mg

15,9

16,7

(n = 51)

(n = 48)

 

 

 

 

placebo

7,0

8,2

placebo

6,3

7,0

(n = 52)a

(n = 47)b

 

 

 

 

Brez sočasnega

4.

12.

Brez ADHD

4.

12.

psihiatričnega obolenja

teden

teden

 

teden

teden

ABILIFY 10 mg

12,8

15,9

ABILIFY 10 mg

12,7

15,7

(n = 27)

(n = 37)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

15,3

14,7

ABILIFY 30 mg

14,6

13,4

(n = 25)

(n = 30)

 

 

 

 

placebo

9,4

9,7

placebo

9,9

10,0

(n = 18)

(n = 25)

 

 

 

 

a n = 51 v 4. tednu

 

 

 

 

 

b n = 46 v 4. tednu

 

 

 

 

 

Pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 30 mg, so bili najpogostejši neželeni učinki ektrapiramidne motnje (28,3 %), zaspanost (27,3 %), glavobol (23,2 %) in navzea (14,1 %). Po 30 tednih zdravljenja je bilo povprečno povečanje telesne mase 2,9 kg, pri bolnikih, ki so prejemali placebo pa 0,98 kg.

Razdražljivost, povezana z avtistično motnjo, pri pediatričnih bolnikih (glejte poglavje 4.2)

Uporabo aripiprazola so pri bolnikih, starih od 6 do 17 let, raziskovali v dveh 8-tedenskih, s placebom nadzorovanih preskušanjih [v enem z uporabo fleksibilnega odmerka (od 2 do 15 mg/dan), v drugem pa z uporabo fiksnega odmerka (5, 10 ali 15 mg/dan)] in v enem 52-tedenskem odprtem preskušanju. V teh preskušanjih so zdravljenje uvedli v odmerku 2 mg/dan. Odmerek so po enem tednu povečali do

5 mg/dan, nato pa so ga do ciljnega odmerka povečevali za 5 mg/dan v tedenskih presledkih. Več kot

75 % bolnikov je bilo mlajših od 13 let. Pri vrednotenju po podlestvici razdražljivosti na osnovi kontrolnega seznama odklonskega vedenja (“Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale”) se je izkazalo, da je aripiprazol statistično učinkovitejši od placeba, vendar pa pomen te ugotovitve za klinično uporabo ostaja neznan. Profil varnosti je vključeval podatke o povečanju telesne mase in spremembah vrednosti prolaktina. Dolgoročna študija varnosti je bila omejena na 52 tednov. Podatki združenih preskušanj kažejo, da je bila pri zdravljenju z aripiprazolom pogostnost nizkih vrednosti prolaktina v serumu pri deklicah (< 3 ng/ml) 58,7 % (27/46), pri dečkih (< 2 ng/ml) pa 86,6 % (258/298). V s placebom nadzorovanih preskušanjih se je telesna masa pri uporabi placeba v povprečju povečala za 0,4 kg, pri uporabi aripiprazola pa za 1,6 kg.

Uporabo aripiprazola so raziskovali tudi v s placebom nadzorovanem preskušanju dolgotrajnega vzdrževalnega zdravljenja. Po 13-26 tednih stabilizacije na aripiprazolu (2-15 mg/dan) so bolniki s stabilnim odzivom nadaljnjih 16 tednov bodisi ostali na aripiprazolu ali pa so prešli na placebo. Po Kaplan-Meierjevi metodi izračunani delež ponovitve je po 16 tednih za aripiprazol znašal 35 %, za placebo pa 52 %. Razmerje ogroženosti za ponovitev v 16 tednih (aripiprazol/placebo) je bilo 0,57

(statistično nepomembna razlika). V stabilizacijski fazi (do 26. tedna) se je telesna masa bolnikov, ki so prejemali aripiprazol, v povprečju povečala za 3,2 kg, v drugi (16-tedenski) fazi preskušanja pa se je telesna masa bolnikov, ki so prejemali aripiprazol, še nadalje povečala, in sicer v povprečju za

2,2 kg, v primerjavi z 0,6 kg pri bolnikih, ki so prejemali placebo. O ekstrapiramidnih simptomih so poročali predvsem med stabilizacijsko fazo, in sicer pri 17 % bolnikov, od tega je 6,5 % predstavljal tremor.

Trzaji, povezani s Tourettovim sindromom, pri pediatričnih bolnikih (glejte poglavje 4.2)

Učinkovitost aripiprazola je bila raziskana pri pediatrični populaciji s Tourettovo motnjo (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) v 8-tedenski randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji, zasnovani z zdravljenimi skupinami, ki so prejemale nespremenjen odmerek glede na telesno maso posameznika v razponu od 5 mg/dan do 20 mg/dan, z začetnim odmerkom 2 mg. Bolniki so bili stari od 7 do 17 let, povprečni izhodiščni rezultat njihovega števila trzajev po skupni oceni resnosti trzajev na lestvici TTS-YYGTSS (angl. Total Tic Severity Score - Yale Global Tic Severity Scale) pa je bil

30. Po jemanju aripiprazola je bilo 8. teden vidno izboljšanje s spremembo od izhodiščne vrednosti rezultata TTS-YGTSS za 13,35 točk pri skupini z nizkim odmerkom (5 ali 10 mg) in za 16,94 točk pri skupini z visokim odmerkom (10 ali 20 mg) v primerjavi z izboljšanjem za 7,09 točk pri skupini, ki je prejemala placebo.

Učinkovitost aripiprazola pri pediatrični populaciji s Tourettovo motnjo (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) je bila ocenjena tudi s prilagodljivim odmerkom v razponu od 2 mg/dan do 20 mg/dan in začetnim odmerkom 2 mg v 10-tedenski randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji, izvedeni v Južni Koreji. Bolniki so bili stari od 6 do 18 let, njihov povprečni izhodiščni rezultat na lestvici TTS-YGTSS pa je bil 29. Pri skupini, ki je prejemala aripiprazol, je bilo 10. teden vidno izboljšanje za 14,97 točk po lestvici TTS-YGTSS od izhodiščne vrednosti, v primerjavi z izboljšanjem za 9,62 točke pri skupini, ki je prejemala placebo.

Klinična pomembnost rezultatov za učinkovitost v obeh kratkih preskušanjih ni bila ugotovljena, zaradi magnitude učinka zdravila v primerjavi z velikim učinkom placeba in nejasnega vpliva na psihosocialno delovanje. Dolgoročni podatki za učinkovitost in varnost aripiprazola pri tej spremenljivi motnji niso na voljo.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom ABILIFY za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju shizofrenije in bipolarne afektivne motnje (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Aripiprazol se dobro absorbira in doseže največjo koncentracijo v plazmi v 3 do 5 urah po uporabi. Aripiprazol je podvržen minimalni predsistemski presnovi. Absolutna peroralna biološka uporabnost zdravila v tabletah je 87 %. Zelo mastni obroki ne vplivajo na farmakokinetiko aripiprazola.

Porazdelitev

Aripiprazol se obsežno porazdeli po telesu in ima navidezni volumen porazdelitve 4,9 l/kg, kar kaže na izdatno zunajžilno porazdelitev. V terapevtskih koncentracijah je več kot 99 % aripiprazola in dehidroaripiprazola vezanega na beljakovine v serumu, predvsem na albumin.

Biotransformacija

Aripiprazol se izdatno presnavlja v jetrih, v prvi vrsti po treh biotransformacijskih poteh: z dehidrogenacijo, hidroksilacijo in N-dealkilacijo. Na podlagi raziskav in vitro so za dehidrogenacijo in hidroksilacijo aripiprazola odgovorni encimi CYP3A4 in CYP2D6, N-dealkilacijo pa katalizira CYP3A4. Aripiprazol je glavna oblika zdravila v sistemskem obtoku. V stanju dinamičnega ravnovesja predstavlja aktivni presnovek dehidroaripiprazol okrog 40 % AUC aripiprazola v plazmi.

Izločanje

Pri osebah, ki dobro presnavljajo s CYP2D6 je srednji razpolovni čas izločanja aripiprazola približno 75 ur, pri osebah, ki slabo presnavljajo pa približno 146 ur.

Celotni telesni očistek aripiprazola je 0,7 ml/min/kg in je v prvi vrsti hepatičen.

Po enem samem peroralnem odmerku aripiprazola, označenega s [14C], se je približno 27 % aplicirane radioaktivnosti pojavilo v urinu in približno 60 % v blatu. Manj kot 1 % aripiprazola se je nespremenjenega izločilo v urinu in približno 18 % ga je bilo mogoče nespremenjenega najti v blatu.

Peroralna raztopina

Peroralno uporabljeni aripiprazol v obliki raztopine se dobro absorbira. Ob ekvivalentnih odmerkih je bila največja koncentracija aripiprazola v plazmi (Cmax) pri uporabi raztopine nekoliko večja, sistemska izpostavljenost (AUC) pa enakovredna kot pri uporabi tablet. Ko so v študiji relativne biološke uporabnosti pri zdravih prostovoljcih primerjali farmakokinetiko 30 mg aripiprazola v peroralni raztopini s 30 mg aripiprazola v tabletah, je bilo razmerje vrednosti geometrijskih sredin Cmax med raztopino in tabletami 122 % (n = 30). Farmakokinetika posamičnih odmerkov aripiprazola je bila linearna in sorazmerna odmerku.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Pediatrična populacija

Farmakokinetika aripiprazola in dehidroaripiprazola pri pediatričnih bolnikih, starih od 10 do 17 let, je po korekciji glede na razliko v telesni masi podobna farmakokinetiki pri odraslih.

Starostniki

Farmakokinetika aripiprazola se med zdravimi starejšimi in mlajšimi odraslimi preiskovanci ne razlikuje. Tudi v populacijski farmakokinetični analizi pri shizofrenih bolnikih niso našli opaznega učinka starosti.

Spol

Farmakokinetika aripiprazola pri zdravih preiskovancih se ne razlikuje od tiste pri zdravih preiskovankah. Prav tako med spoloma ni bilo opaznih razlik v populacijski farmakokinetični analizi shizofrenih bolnikov.

Kajenje

Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala klinično pomembnih učinkov kajenja na farmakokinetiko apiprazola.

Rasa

Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala klinično pomembnih učinkov rase na farmakokinetiko aripiprazola.

Ledvična okvara

Ugotovljeno je, da so farmakokinetične lastnosti aripiprazola in dehidroaripiprazola pri bolnikih s hudo boleznijo ledvic podobne kot pri mladih zdravih preiskovancih.

Jetrna okvara

Raziskava z enim samim odmerkom pri preiskovancih z različno stopnjo jetrne ciroze (razredi A, B in

C po Child-Pughu) ni pokazala pomembnega učinka okvare jeter na farmakokinetiko aripiprazola in dehidroaripiprazola. Toda raziskava je vključevala samo 3 bolnike z jetrno cirozo razreda C, kar ne zadošča za sklepe o njihovi presnovni zmogljivosti.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki o varnosti na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala, vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Toksikološko pomembne učinke so opazili samo pri odmerkih ali izpostavljenosti, ki je močno presegla največje odmerke ali izpostavljenost pri človeku; to kaže, da so ti učinki za klinično uporabo le omejenega pomena ali celo nepomembni. Med njimi so bili: od odmerka odvisni adrenokortikalni toksični učinki (kopičenje pigmenta lipofuscina in/ali izguba parenhimskih celic) pri podganah po

104 tednih odmerjanja od 20 do 60 mg/kg/dan (od 3- do 10-kratna srednja AUC v stanju dinamičnega ravnovesja ob največjem priporočenem odmerku za človeka) ter zvečana pogostnost adrenokortikalnih karcinomov in kombiniranih adrenokortikalnih adenomov/karcinomov pri podganjih samicah ob odmerjanju 60 mg/kg/dan (10-kratna srednja AUC v stanju dinamičnega ravnovesja ob največjem priporočenem odmerku za človeka). Največja netumorogena izpostavljenost samic podgan je bila 7-krat večja od izpostavljenosti človeka pri priporočenem odmerku.

Dodaten izsledek je bila holelitiaza zaradi precipitacije sulfatnih konjugatov hidroksipresnovkov aripiprazola v žolču opic po ponavljajočem odmerjanju od 25 do 125 mg/kg/dan (1- do 3-kratna srednja AUC v stanju dinamičnega ravnovesja ob največjem priporočenem kliničnem odmerku ali 16- do 81-kratni največji priporočeni odmerek za človeka glede na mg/m2). Vendar je bila koncentracija sulfatnih konjugatov hidroksiaripiprazola v človeškem žolču v 39-tedenski raziskavi ob največjem priporočenem odmerku 30 mg na dan le 6 % koncentracije v žolču pri opicah ter je bila bistveno pod mejo (6 %) njihove topnosti in vitro.

Pri študijah s ponavljajočimi se odmerki pri mladih podganah in psih je bil profil toksičnosti aripiprazola primerljiv s profilom toksičnosti pri odraslih živalih. Nevrotoksičnih učinkov ali neželenih učinkov na razvoj niso opazili.

Na podlagi celotnega spektra standardnih preskusov genotoksičnosti je bilo ocenjeno, da aripiprazol ni genotoksičen. V raziskavah reprodukcijskih toksičnih učinkov aripiprazol ni prizadel plodnosti. Razvojne toksične učinke, vključno z od odmerka odvisno zapoznelo fetalno osifikacijo in možnimi teratogenimi učinki, so pri podganah opažali v odmerkih, ki so povzročili subterapevtsko izpostavljenost (na podlagi AUC), in pri kuncih v odmerkih, ki so povzročili izpostavljenost 3- in 11- kratne srednje AUC v stanju dinamičnega ravnovesja ob največjem priporočenem kliničnem odmerku. Učinki, toksični za mater, so se pojavili pri odmerkih, podobnih tistim, ki so izzvali razvojne toksične učinke.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

dinatrijev edetat fruktoza glicerol mlečna kislina

metilparahidroksibenzoat (E 218) propilenglikol propilparahidroksibenzoat (E 216) natrijev hidroksid

saharoza prečiščena voda

naravna aroma pomaranče

6.2 Inkompatibilnosti

Peroralne raztopine pred uporabo ni dovoljeno mešati z drugimi tekočinami ali s hrano.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

Po prvem odprtju: 6 mesecev.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Plastenke iz PET, ki imajo polipropilensko za otroke varno zaporko in vsebujejo 50, 150 ali 480 ml na stekleničko.

Vsaka škatla vsebuje eno plastenko, umerjeno odmerno čašo iz polipropilena in umerjeno kapalko iz polipropilena in polietilena majhne gostote.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ – Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/04/276/033 (1 mg/ml, 50-ml plastenka)

EU/1/04/276/034 (1 mg/ml, 150-ml plastenka)

EU/1/04/276/035 (1 mg/ml, 480-ml plastenka)

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 04. junij 2004

Datum zadnjega podaljšanja: 04. junij 2009

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

ABILIFY 7,5 mg/ml raztopina za injiciranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En ml vsebuje 7,5 mg aripiprazola. Ena viala vsebuje 9,75 mg aripiprazola.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje.

Bistra, brezbarvna, vodna raztopina.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

ABILIFY raztopina za injiciranje je indicirana za dosego hitre nadzorovanosti agitacije in vedenjskih motenj pri odraslih bolnikih s shizofrenijo in pri maničnih epizodah pri bipolarni motnji I, kadar peroralno zdravljenje ni primerno.

Zdravljenje z zdravilom ABILIFY raztopina za injiciranje je treba prekiniti takoj, ko je to klinično primerno, in uvesti zdravljenje s peroralnimi oblikami aripiprazola.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Odrasli

Priporočeni začetni odmerek zdravilom ABILIFY raztopina za injiciranje je 9,75 mg (1,3 ml). Aplicira se ga v obliki enkratne intramuskularne injekcije. ABILIFY v obliki raztopine za injiciranje je pri enkratnem injiciranju učinkovit pri odmerkih v razponu od 5,25 do 15 mg. Na osnovi individualnega kliničnega statusa, pri čemer je treba upoštevati tudi že dana zdravila, bodisi zaradi vzdrževalnega bodisi akutnega zdravljenja (glejte poglavje 4.5), lahko bolnik prejme tudi odmerek, nižji od 5,25 mg (0,7 ml). Na osnovi individualnega kliničnega statusa lahko bolnik prejme drugo injekcijo 2 uri po prvi. V katerem koli 24-urnem obdobju bolnik ne sme prejeti več kot tri injekcije.

Največji dnevni odmerek aripiprazola je 30 mg (vključno z vsemi ostalimi farmacevtskimi oblikami zdravila ABILIFY).

Če je indicirano nadaljevanje zdravljenja s peroralnimi oblikami aripiprazola, glejte povzetke glavnih značilnosti zdravila za zdravila ABILIFY tablete, ABILIFY orodisperzibilne tablete ali ABILIFY peroralna raztopina.

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila ABILIFY pri otrocih in mladostnikih, starih od 0 do 17 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni dovolj podatkov, da bi lahko oblikovali priporočila. Pri teh bolnikih mora biti odmerjanje previdno. Največji dnevni odmerek 30 mg je treba pri bolnikih s hudo okvaro jeter uporabljati previdno (glejte poglavje 5.2).

Ledvična okvara

Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati.

Starejši bolniki

Učinkovitost zdravila ABILIFY raztopina za injiciranje pri bolnikih, starih 65 let in starejših, ni bila dokazana. Če klinični dejavniki zahtevajo, je treba zaradi večje občutljivosti te skupine razmisliti o nižjem začetnem odmerku (glejte poglavje 4.4).

Spol

Pri bolnicah v primerjavi z bolniki odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Kajenje

Glede na presnovno pot aripiprazola pri kadilcih odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.5).

Prilagajanje odmerka zaradi medsebojnega delovanja

Med sočasno uporabo močnih zaviralcev CYP3A4 ali CYP2D6 in aripiprazola je treba odmerek aripiprazola zmanjšati. Če se zaviralec CYP3A4 ali CYP2D6 iz kombinacije opusti, je treba odmerek aripiprazola nato zvečati (glejte poglavje 4.5).

Med sočasno uporabo močnih induktorjev CYP3A4 in aripiprazola je treba odmerek aripiprazola zvečati. Če se induktor CYP3A4 iz kombinacije opusti, je treba odmerek aripiprazola nato zmanjšati na priporočeni odmerek (glejte poglavje 4.5).

Način uporabe

Raztopina za injiciranje zdravila ABILIFY je namenjena za intramuskularno uporabo.

Zaradi hitrejše absorpcije in zmanjšanja variabilnosti priporočamo injiciranje v deltoidno mišico ali globoko v veliko glutealno mišico, pri čemer se je treba izogibati adipoznih področij.

Zdravila ABILIFY raztopina za injiciranje se ne sme dajati intravensko ali subkutano.

Zdravila ABILIFY raztopina za injiciranje je že pripravljena za uporabo. Namenjena je le za kratkotrajno uporabo (glejte poglavje 5.1).

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Učinkovitost zdravila ABILIFY raztopina za injiciranje pri bolnikih z agitacijo in vedenjskimi motnjami ni bila dokazana v povezavi z drugimi stanji razen s shizofrenijo in z maničnimi epizodami pri bipolarni motnji I.

Sočasno dajanje antipsihotikov za injiciranje in parenteralnih benzodiazepinov je lahko povezano z močno sedacijo in kardiorespiratorno depresijo. Če se presodi, da je poleg aripiprazola v obliki raztopine za injiciranje potrebno tudi zdravljenje s parenteralnimi benzodiazepini, je treba bolnike nadzirati glede prekomerne sedacije in ortostatske hipotenzije (glejte poglavje 4.5).

Bolnike, ki prejemajo zdravila ABILIFY raztopina za injiciranje, je treba nadzirati glede ortostatske hipotenzije. Redno je treba nadzirati krvni tlak, pulz, frekvenco dihanja in stopnjo zavesti.

Pri bolnikih, ki so se zastrupili z alkoholom ali zdravili (bodisi predpisanimi bodisi nedovoljenimi),

varnost in učinkovitost zdravila ABILIFY raztopina za injiciranje nista bili ovrednoteni.

Med antipsihotičnim zdravljenjem lahko do izboljšanja bolnikovega kliničnega stanja mine od nekaj dni do več tednov. Bolnike je treba ves čas natančno nadzirati.

Samomorilne misli

S psihozami in razpoloženjskimi motnjami je povezan tudi pojav samomorilnega vedenja. V nekaterih primerih so o njegovem pojavu poročali zgodaj po uvedbi ali zamenjavi antipsihotičnega zdravljenja, tudi pri zdravljenju z aripiprazolom (glejte poglavje 4.8). Med antipsihotičnim zdravljenjem je treba bolnike z visokim tveganjem skrbno nadzirati.

Izsledki epidemiološke raziskave niso pokazali povečanega tveganja za samomor pri odraslih bolnikih s shizofrenijo ali z bipolarno motnjo, ki so se zdravili z aripiprazolom v primerjavi z drugimi antipsihotiki. Pri mlajših bolnikih (starost pod 18 let) ni zadostnih pediatričnih podatkov za oceno tega tveganja, obstajajo pa dokazi, da tveganje za samomor tudi po prvih 4 tednih zdravljenja z atipičnimi psihotiki, vključno z aripiprazolom, še vedno obstaja.

Srčnožilne bolezni

Aripiprazol morate uporabljati previdno pri bolnikih z znano srčnožilno boleznijo (anamnezo miokardnega infarkta ali ishemično boleznijo srca, srčnim popuščanjem ali prevodnimi motnjami), cerebrovaskularno boleznijo ali stanji, ki ustvarjajo nagnjenost k hipotenziji (dehidracija, hipovolemija in zdravljenje z antihipertenzivi) ali hipertenziji, vključno s pospešeno in maligno hipertenzijo. Pri uporabi antipsihotikov so poročali o primerih venske trombembolije (VTE). Ker imajo bolniki, ki se zdravijo z antipsihotiki pogosto pridobljene dejavnike tveganja za VTE, je potrebno pred uvedbo zdravljenja in med zdravljenjem z aripiprazolom identificirati vse možne dejavnike tveganja za VTE in ustrezno preventivno ukrepati.

Podaljšanje intervala QT

Incidenca podaljšanja intervala QT je bila v kliničnih preskušanjih zdravljenj s peroralnim aripiprazolom primerljiva s placebom. Tako kot druge antipsihotike morate tudi aripiprazol uporabljati previdno pri bolnikih z družinsko anamnezo podaljšanja intervala QT (glejte poglavje 4.8).

Zapoznela diskinezija

V kliničnih preskušanjih, ki so trajala eno leto ali manj, so med zdravljenjem z aripiprazolom občasno poročali o diskineziji, nastali med zdravljenjem. Če se pri bolniku, ki dobiva aripiprazol, pojavijo znaki in simptomi zapoznele diskinezije, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.8). Takšni simptomi se lahko začasno poslabšajo ali se celo pojavijo po prekinitvi zdravljenja.

Drugi ekstrapiramidni simptomi

Pri kliničnih študijah aripiprazola pri pediatričnih bolnikih so opazili pojav akatizije in parkinsonizma. Če se pri bolniku, ki se zdravi z aripiprazolom pojavijo znaki drugih ekstrapiramidnih simptomov, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka in o skrbnem kliničnem nadzoru bolnika.

Maligni nevroleptični sindrom (MNS)

MNS je potencialno usoden skupek simptomov, povezan z antipsihotičnimi zdravili. V kliničnih preskušanjih so med zdravljenjem z aripiprazolom poročali o redkih primerih MNS-a. Klinični znaki MNS-a so hiperpireksija, mišična rigidnost, spremenjeno duševno stanje in znaki avtonomne nestabilnosti (nereden srčni utrip ali krvni tlak, tahikardija, čezmerno znojenje in motnje srčnega ritma). Med dodatnimi znaki so lahko zvišana kreatin-fosfokinaza, mioglobinurija (rabdomioliza) in akutna odpoved ledvic. Opisana sta tudi zvišanje kreatin-fosfokinaze in rabdomioliza, ne nujno v povezavi z MNS. Če se pri bolniku pojavijo znaki in simptomi MNS-a ali ima nepojasnjeno zvišanje telesne temperature brez drugih kliničnih znakov MNS-a, je treba ukiniti vse antipsihotične zdravilne učinkovine, vključno z aripiprazolom.

Konvulzije

V kliničnih preskušanjih so poročali o občasnih primerih konvulzij med zdravljenjem z aripiprazolom.

Aripiprazol je zato treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki imajo anamnezo konvulzivnih motenj ali imajo bolezni, povezane s konvulzivnimi napadi (glejte poglavje 4.8).

Starejši bolniki s psihozo, povezano z demenco

Večja umrljivost

V treh s placebom nadzorovanih preskušanjih (n = 938, povprečna starost: 82,4 leta, razpon: 56-99 let) aripiprazola pri starejših bolnikih s psihozo, povezano z Alzheimerjevo boleznijo, je bilo tveganje smrti večje pri bolnikih, ki so dobivali aripiprazol, kot pri tistih, ki so dobivali placebo. Delež smrti je bil v skupini z aripiprazolom 3,5 % in v skupini s placebom 1,7 %. Čeprav so se vzroki smrti razlikovali, je bila večina vzrokov kardiovaskularnih (npr. srčno popuščanje, nenadna smrt) ali infekcijskih (npr. pljučnica) (glejte poglavje 4.8).

Cerebrovaskularni neželeni učinki

V istih preskušanjih so poročali o cerebrovaskularnih neželenih učinkih (npr. možganski kapi, prehodnem ishemičnem napadu), vključno s smrtnimi primeri (povprečna starost bolnikov: 84 let, razpon: 78-88 let). V celoti so v teh preskušanjih cerebrovaskularne neželene učinke zabeležili pri

1,3 % bolnikov, zdravljenih z aripiprazolom, in pri 0,6 % bolnikov, ki so dobivali placebo. Razlika ni bila statistično značilna. Toda v enem od teh preskušanj (preskušanje s fiksnim odmerkom) je pri bolnikih, ki so dobivali aripiprazol, za cerebrovaskularne neželene učinke obstajala značilna povezanost odmerka in odziva (glejte poglavje 4.8).

Zdravilo ABILIFY ni indicirano za zdravljenje psihoze, povezane z demenco.

Hiperglikemija in diabetes mellitus

Pri bolnikih, zdravljenih z atipičnimi antipsihotiki, vključno z aripiprazolom, so poročali o hiperglikemiji. V nekaterih primerih je bila zelo izrazita in povezana s ketoacidozo ali hiperosmolarno komo ali smrtjo. Med dejavniki tveganja, ki lahko povečajo bolnikovo nagnjenost k hudim zapletom, sta debelost in družinska anamneza diabetesa. Med kliničnimi preskušanji aripiprazola v primerjavi s placebom niso ugotovili značilnih razlik v incidenci hiperglikemičnih neželenih učinkov (vključno z diabetesom) ali nenormalnih laboratorijskih vrednosti glukoze v krvi. Ni natančnih ocen tveganja za hiperglikemične neželene učinke med prejemniki aripiprazola in drugih atipičnih antipsihotikov, ki bi omogočale neposredno primerjavo. Bolnike, ki dobivajo kateri koli antipsihotik, vključno z aripiprazolom, je treba opazovati glede znakov in simptomov hiperglikemije (npr. polidipsije, poliurije, polifagije in šibkosti); bolnike z diabetesom m(glejte poglavje 4.8)ellitusom ali dejavniki tveganja zanj pa je treba redno nadzirati, da bi odkrili poslabšanje urejenosti glukoze .

Preobčutljivost

Kot pri ostalih zdravilih, se lahko tudi pri aripiprazolu pojavijo preobčutljivostne reakcije v obliki simptomov alergije (glejte poglavje 4.8).

Povečanje telesne mase

Pri bolnikih s shizofrenijo in bipolarno manijo je povečanje telesne mase pogosto, in sicer zaradi komorbidnih stanj, uporabe antipsihotikov, za katere je znano, da povzročajo povečanje mase, in zaradi neurejenega življenjskega sloga. Povečanje telesne mase lahko povzroči hude zaplete. V obdobju po začetku trženja aripiprazola so pri bolnikih, ki so jim ga predpisali, poročali o povečanju telesne mase. Če se pojavi, se ponavadi pojavi pri bolnikih s pomembnimi dejavniki tveganja, npr. anamnezo diabetesa, motnjami ščitnice ali adenomom hipofize. V kliničnih preskušanjih niso ugotovili, da bi aripiprazol povzročil klinično pomembno povečanje telesne mase pri odraslih (glejte poglavje 5.1). V kliničnih preskušanjih pri mladostnikih z bipolarno manijo so po 4 tednih dokazali, da je zdravljenje z aripiprazolom povezano s povečanjem telesne mase. Pri mladostnikih z bipolarno manijo je treba meriti povečanje telesne mase. Če je povečanje telesne mase klinično pomembno, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka (glejte poglavje 4.8).

Disfagija

Z zdravljenjem z antipsihotičnimi zdravili, tudi z aripiprazolom, so bile povezane motnje motilitete požiralnika in aspiracija. Pri bolnikih s tveganjem za aspiracijsko pljučnico morate aripiprazol in druge

antipsihotične učinkovine uporabljati previdno.

Patološko hazardiranje

Po začetku trženja aripiprazola so poročali o patološkem hazardiranju med bolniki, ki jim je bilo zdravilo predpisano, in sicer ne glede na to ali so ti bolniki že v preteklosti imeli težave s hazardiranjem ali ne. Tveganje je lahko večje pri bolnikih, ki so v preteklosti že imeli težave s patološkim hazardiranjem, zato je treba te bolnike skrbno nadzorovati (glejte poglavje 4.8).

Bolniki s sočasno motnjo pomanjkanja pozornosti (ADHD - Attention deficit hyperactivity disorder) Kljub pogosti sočasni obolevnosti za bipolarno motnjo I in motnjo pomanjkanja pozornosti je na voljo zelo malo podatkov o sočasni uporabi aripiprazola in stimulansov. Ob sočasni uporabi teh zdravil je zato potrebna izjemna previdnost.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja z zdravilom ABILIFY raztopina za injiciranje niso izvedli. Spodnji podatki so pridobljeni iz študij s peroralnim aripiprazolom.

Aripiprazol deluje antagonistično na adrenergične receptorje α1, zato lahko stopnjuje učinek nekaterih antihipertenzivnih zdravil.

Glede na primarne učinke aripiprazola na osrednji živčni sistem je potrebna previdnost pri uporabi aripiprazola v kombinaciji z alkoholom ali drugimi zdravili, ki delujejo na osrednje živčevje in imajo podobne neželene učinke, npr. sedacijo (glejte poglavje 4.8).

Če aripiprazol uporabite sočasno z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QT ali povzročajo neravnovesje elektrolitov, morate biti previdni.

Možnost vpliva drugih zdravil na aripiprazola

Sočasna uporaba lorazepama v obliki raztopine za injiciranje ne vpliva na farmakokinetiko ABILIFY v obliki raztopine za injiciranje. Vendar pa je v študiji pri zdravih osebah, ki so prejele enkratni intramuskularni odmerek aripiprazola (15 mg) skupaj z enkratnim intramuskularnim odmerkom lorazepama (2 mg), bila stopnja sedacije pri uporabi kombinacije večja kot pri uporabi aripiprazola samega.

Zaviralec izločanja želodčne kisline, antagonist H2 famotidin, zmanjša hitrost absorpcije aripiprazola, vendar ta učinek ne velja za klinično pomembnega.

Aripiprazol se presnavlja po več poteh, ki vključujejo encime CYP2D6 in CYP3A4, ne pa encimov

CYP1A. Zato odmerka pri kadilcih ni treba prilagajati.

Kinidin in drugi močni zaviralci CYP2D6

V kliničnem preskušanju s peroralnim aripiprazolom pri zdravih preiskovancih je močan zaviralec CYP2D6 (kinidin) zvečal AUC aripiprazola za 107 %, Cmax pa se ni spremenila. AUC aktivnega presnovka dehidroaripiprazola se je zmanjšala za 32 %, njegova Cmax pa za 47 %. Če se aripiprazol uporablja sočasno s kinidinom, je treba odmerek aripiprazola zmanjšati na približno polovico predpisanega odmerka. Pričakovati je mogoče, da imajo drugi močni zaviralci CYP2D6, npr. fluoksetin in paroksetin, podobne učinke, zato je treba odmerjanje podobno zmanjšati.

Ketokonazol in drugi močni zaviralci CYP3A4

V kliničnem preskušanju s peroralnim aripiprazolom pri zdravih preiskovancih je močan zaviralec CYP3A4 (ketokonazol) zvečal AUC aripiprazola za 63 % in Cmax za 37 %. AUC dehidroaripiprazola se je zvečala za 77 %, njegova Cmax pa za 43 %. Pri osebah, ki slabo presnavljajo s CYP2D6 lahko sočasna uporaba z močnimi zaviralci CYP3A4 povzroči večjo koncentracijo aripiprazola v plazmi kot pri osebah, ki dobro presnavljajo s CYP2D6.

Pri odločanju o sočasni uporabi ketokonazola ali drugih močnih zaviralcev CYP3A4 z aripiprazolom

morajo biti možne koristi za bolnika večje od možnih tveganj. Če se ketokonazol uporabi sočasno z aripiprazolom, je treba odmerek aripiprazola zmanjšati na približno polovico predpisanega odmerka.

Pričakovati je mogoče, da imajo drugi močni zaviralci CYP3A4, npr. itrakonazol in zaviralci proteaz HIV, podobne učinke, zato je treba odmerjanje podobno zmanjšati.

Po prenehanju zdravljenja z zaviralcem CYP2D6 ali CYP3A4 je treba odmerjanje aripiprazola zvečati na raven, kakršna je bila pred uvedbo sočasne terapije.

Med sočasno uporabo zdravila ABILIFY in šibkih zaviralcev CYP3A4 (npr. diltiazema ali escitaloprama) ali CYP2D6 je mogoče pričakovati zmerno zvišanje koncentracije aripiprazola.

Karbamazepin in drugi močni induktorji CYP3A4

Po sočasni uporabi karbamazepina, močnega induktorja CYP3A4, je bila geometrična sredina Cmax za 68 % nižja, AUC pa za 73 % nižja kot po uporabi samega aripiprazola (30 mg). Podobno je bila po sočasni uporabi karbamazepina geometrična sredina Cmax dehidroaripiprazola za 69 % nižja, njegova AUC pa za 71 % nižja kot po zdravljenju s samim aripiprazolom.

Med sočasno uporabo aripiprazola s karbamazepinom je treba odmerek aripiprazola podvojiti.

Pričakovati je mogoče, da imajo drugi močni induktorji CYP3A4 (npr. rifampicin, rifabutin, fenitoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin in šentjanževka) podobne učinke, zato je treba odmerjanje podobno zvečati. Po prenehanju uporabe močnih induktorjev CYP3A4 je treba odmerjanje aripiprazola zmanjšati na priporočeni odmerek.

Valproat in litij

Med sočasno uporabo aripiprazola z litijem ali valproatom se koncentracija aripiprazola ni klinično pomembno spremenila.

Serotoninski sindrom

Pri bolnikih, ki so se zdravili z aripiprazolom, so poročali o primerih serotoninskega sindroma. Znaki in simptomi serotoninskega sindroma se lahko pojavijo še posebej pri sočasni uporabi z drugimi serotoninergičnimi zdravili, kot so selektivni zaviralci privzema serotonina/selektivni zaviralci privzema serotonina in noradrenalina ali z zdravili, ki zvišujejo koncentracijo aripiprazola (glejte poglavje 4.8).

Možnost vpliva aripiprazola na druga zdravila

Pri sočasni uporabi zdravila ABILIFY raztopina za injiciranje ne vpliva na farmakokinetiko lorazepama v obliki raztopine za injiciranje. Vendar pa je v študiji pri zdravih osebah, ki so prejele enkratni intramuskularni odmerek aripiprazola (15 mg) skupaj z enkratnim intramuskularnim odmerkom lorazepama (2 mg), bila stopnja sedacije pri uporabi kombinacije večja kot pri uporabi lorazepama samega.

V kliničnih študijah peroralni odmerki od 10 do 30 mg aripiprazola na dan niso pomembno vplivali na presnovo substratov CYP2D6 (razmerje dekstrometorfan/3-metoksimorfinan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol) ali CYP3A4 (dekstrometorfan). Poleg tega aripiprazol in dehidroaripiprazol in vitro nista pokazala potenciala za spreminjanje presnove s CYP1A2. Zato ni verjetno, da bi aripiprazol povzročil klinično pomembno medsebojno delovanje prek teh encimov.

Če so aripiprazol uporabili sočasno z valproatom, litijem ali lamotriginom, se koncentracije valproata, litija ali lamotrigina niso klinično pomembneje spremenile.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ustreznih in dobro kontroliranih preskušanj aripiprazola pri nosečnicah ni. Poročali so o prirojenih anomalijah, vendar pa vzročne povezave z aripiprazolom niso dokazali. Študije na živalih niso mogle izključiti možnosti toksičnih učinkov na razvoj (glejte poglavje 5.3). Bolnicam je treba naročiti, da morajo obvestiti svojega zdravnika, če med zdravljenjem z aripiprazolom zanosijo ali nameravajo zanositi. Zaradi nezadostnih podatkov o varnosti pri človeku in zaradi pomislekov, ki jih porajajo

študije razmnoževanja pri živalih, se tega zdravila pri nosečnicah ne sme uporabljati, razen če pričakovana korist nedvomno prevlada nad možnim tveganjem za plod.

Pri novorojenčkih, ki so bili med tretjim trimesečjem nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom (vključno z aripiprazolom), obstaja tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, katerih jakost in čas trajanja po porodu sta lahko različna. Poročali so o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, respiratorni stiski in motnjah hranjenja.

Posledično je treba takšne novorojenčke skrbno nadzirati.

Dojenje

Aripiprazol se izloča v materino mleko. Bolnicam je treba svetovati, naj ne dojijo, če jemljejo aripiprazol.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Tako kot velja za druge antipsihotike, je treba bolnike opozoriti, naj ne upravljajo nevarnih strojev, vključno z motornimi vozili, previdni, dokler niso zares prepričani, da aripiprazol nanje ne vpliva neugodno. Pri nekaterih pediatričnih bolnikih z bipolarno motnjo I se pogosteje pojavljata zaspanost in utrujenost (glejte poglavje 4.8).

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila zdravila

Navzea, omotica in somnolenca so bili najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali v s placebom nadzorovanih preskušanjih. Vsak se je pojavil pri več kot 3 % bolnikov, ki so se zdravili z aripiprazolom v obliki raztopine za injiciranje.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Pri kliničnih preskušanjih aripiprazola v obliki raztopine za injiciranje so se naslednji neželeni učinki pojavili pogosteje (≥ 1/100) kot pri placebu, ali pa je bilo ugotovljeno, da pomenijo morebiti medicinsko pomembne neželene reakcije na zdravilo (glejte poglavje 5.1).

Vsi neželeni učinki zdravila so našteti po organskih sistemih in pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali med uporabo v obdobju trženja, ni mogoče določiti, saj je pridobljena iz spontanih poročil. Zato je pogostnost teh neželenih učinkov opredeljena kot »neznana«.

 

Pogosti

Občasni

Neznana

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

 

levkopenija

limfatičnega

 

 

nevtropenija

sistema

 

 

trombocitopenija

Bolezni imunskega

 

 

alergijska reakcija (npr.

sistema

 

 

anafilaksijska reakcija, angioedem,

 

 

 

vključno z oteklino jezika, edem

 

 

 

jezika, edem obraza, srbenje ali

 

 

 

urtikarija)

Bolezni

 

hiperprolaktinemija

diabetična hiperosmolarna koma

endokrinega

 

 

diabetična ketoacidoza

sistema

 

 

hiperglikemija

Presnovne in

sladkorna bolezen

hiperglikemija

hiponatriemija

prehranske motnje

 

 

anoreksija

 

Pogosti

Občasni

Neznana

 

 

 

 

 

 

 

zmanjšanje telesne mase

 

 

 

povečanje telesne mase

Psihiatrične motnje

nespečnost

depresija

poskus samomora, misli na

 

anksioznost

hiperseksualnost

samomor in samomor (glejte

 

nemir

 

poglavje 4.4)

 

 

 

patološko hazardiranje

 

 

 

agresija

 

 

 

agitacija

 

 

 

živčnost

Bolezni živčevja

akatizija

tardivna diskinezija

maligni nevroleptični sindrom

 

ekstrapiramidne

distonija

(MNS)

 

motnje

 

generalizirana konvulzija

 

tremor

 

serotoninski sindrom

 

glavobol

 

motnje govora

 

sedacija

 

 

 

somnolenca

 

 

 

omotica

 

 

Očesne bolezni

zamegljen vid

diplopija

 

Srčne bolezni

 

tahikardija

nenadna nepojasnjena smrt

 

 

 

torsades de pointes

 

 

 

podaljšanje intervala QT

 

 

 

ventrikularna aritmija

 

 

 

zastoj srca

 

 

 

bradikardija

Žilne bolezni

 

zvišan diastolični

venska trombembolija (vključno s

 

 

krvni tlak

pljučno embolijo in globoko vensko

 

 

ortostatska

trombozo)

 

 

hipotenzija

hipertenzija

 

 

 

sinkopa

Bolezni dihal,

 

kolcanje

aspiracijska pljučnica

prsnega koša in

 

 

laringospazem

mediastinalnega

 

 

orofaringealni spazem

prostora

 

 

 

Bolezni prebavil

zaprtost

suha usta

pankreatitis

 

dispepsija

 

disfagija

 

navzea

 

driska

 

čezmerno

 

nelagodje v trebuhu

 

izločanje sline

 

nelagodje v želodcu

 

bruhanje

 

 

Bolezni jeter,

 

 

odpoved jeter

žolčnika in

 

 

hepatitis

žolčevodov

 

 

zlatenica

 

 

 

zvišana aktivnost alanin-

 

 

 

aminotransferaze (ALT)

 

 

 

zvišana aktivnost aspartat-

 

 

 

aminotransferaze (AST)

 

 

 

zvišana aktivnost gama-

 

 

 

glutamiltransferaze (GGT)

 

 

 

zvišana aktivnost alkalne fosfataze

Bolezni kože in

 

 

izpuščaj

podkožja

 

 

fotosenzibilnostna reakcija

 

 

 

alopecija

 

 

 

hiperhidroza

Bolezni mišično-

 

 

rabdomioliza

skeletnega sistema

 

 

mialgija

 

Pogosti

Občasni

Neznana

 

 

 

 

in vezivnega tkiva

 

 

togost

Bolezni sečil

 

 

urinska inkontinenca

 

 

 

retencija urina

Motnje v času

 

 

sindrom odtegnitve zdravila pri

nosečnosti,

 

 

novorojenčku (glejte poglavje 4.6)

puerperija in

 

 

 

perinatalnem

 

 

 

obdobju

 

 

 

Motnje

 

 

priapizem

reprodukcije in

 

 

 

dojk

 

 

 

Splošne težave in

izčrpanost

 

motnje uravnavanja telesne

spremembe na

 

 

temperature (npr. hipotermija,

mestu aplikacije

 

 

pireksija)

 

 

 

bolečine v prsih

 

 

 

periferni edemi

Preiskave

 

 

zvišana vrednost glukoze v krvi

 

 

 

zvišana vrednost glikoziliranega

 

 

 

hemoglobina

 

 

 

nihanje vrednosti glukoze v krvi

 

 

 

zvišana aktivnost kreatin-

 

 

 

fosfokinaze

Opis izbranih neželenih učinkov

 

 

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

Shizofrenija: v dolgoročnem 52-tedenskem nadzorovanem preskušanju je bila celotna incidenca EPS (vključno s parkinsonizmom, akatizijo, distonijo in diskinezijo) manjša (25,8 %) pri bolnikih, ki so dobivali aripiprazol, kot pri tistih, ki so dobivali haloperidol (57,3 %). V dolgoročnem 26-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju je bila incidenca EPS pri bolnikih, zdravljenih z aripiprazolom, 19 % in pri bolnikih, ki so dobivali placebo, 13,1 %. V drugem dolgoročnem 26-tedenskem nadzorovanem preskušanju je bila incidenca EPS pri bolnikih, zdravljenih z aripiprazolom, 14,8 % in pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, 15,1 %.

Manične epizode pri bipolarni motnji I: v 12-tedenskem nadzorovanem preskušanju je bila pojavnost EPS pri bolnikih, ki so se zdravili z aripiprazolom 23,5 %, pri bolnikih, ki so se zdravili s haloperidolom pa 53,3 %. V drugem 12-tedenskem preskušanju je bila pojavnost EPS pri bolnikih, ki so se zdravili z aripiprazolom 26,6 %, pri bolnikih, ki so se zdravili z litijem pa 17,6 %. V dolgotrajni 26-tedenski vzdrževalni fazi s placebom nadzorovanega preskušanja je bila pojavnost EPS pri bolnikih, ki so se zdravili z aripiprazolom 18,2 %, pri bolnikih, ki so prejemali placebo pa 15,7 %.

Akatizija

V s placebom nadzorovanih preskušanjih je bila pojavnost akatizije pri bolnikih z bipolarno motnjo pri uporabi aripiprazola 12,1 %, pri uporabi placeba pa 3,2 %. Pri bolnikih s shizofrenijo je bila pojavnost akatizije pri uporabi aripiprazola 6,2 %, pri uporabi placeba pa 3,0 %.

Distonija

Učinek zdravil iz te skupine (“Class Effect”) - V prvih nekaj dneh zdravljenja se lahko pri dovzetnih posameznikih pojavijo simptomi distonije, podaljšane nenormalne kontrakcije mišičnih skupin. Distonični simptomi vključujejo: spazem vratnih mišic, ki lahko povzroči stiskanje žrela, težave pri požiranju, težave pri dihanju in/ali protruzijo jezika. Ti simptomi se sicer lahko pojavijo že pri majhnih odmerkih, vendar pa njihova pogostnost in resnost naraščata z močjo in z uporabo večjih odmerkov antipsihotikov prve generacije. O večjem tveganju za pojav akutne distonije so poročali pri bolnikih moškega spola in bolnikih mlajših starostnih skupin.

Prolaktin

V kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja aripiprazola so za odobrene indikacije opazili povečanje in zmanjšanje serumskega prolaktina v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi (poglavje 5.1).

Laboratorijski parametri

Primerjava deležev bolnikov s klinično pomembnimi spremembami vrednosti rutinskih laboratorijskih parametrov in vrednosti lipidov (glejte poglavje 5.1) ni pokazala medicinsko pomembnih razlik med aripiprazolom in placebom. Zvišanje CPK (kreatin-fosfokinaze), ki je praviloma prehodno in asimptomatsko, je bilo zabeleženo pri 3,5 % bolnikov, zdravljenih z aripiprazolom, in pri 2,0 % bolnikov, ki so dobivali placebo.

Pediatrična populacija

Shizofrenija pri mladostnikih, starih 15 let in več

V kratkotrajnem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju, ki je vključevalo 302 mladostnika (13-17 let) s shizofrenijo, so bili neželeni učinki po pogostnosti in vrsti podobni kot pri odraslih, z izjemo naslednjih neželenih učinkov, ki so bili pri mladostnikih, ki so prejemali oralni aripiprazol, pogostejši kot pri odraslih, ki so prejemali oralni aripiprazol (in pogostejši kot pri placebu):

Somnolenca/sedacija in ekstrapiramidne motnje so bili zelo pogosti (≥ 1/10), suha usta, povečan apetit in ortostatska hipotenzija pa pogosti (≥ 1/100, < 1/10) neželeni učinki. V 26-tedenskem, odprtem, podaljšanem preskušanju je bil profil varnosti podoben profilu varnosti v kratkotrajnem, s placebom nadzorovanem preskušanju.

Profil varnosti v dolgotrajnem dvojnoslepem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju je bil prav tako podoben, razen pri naslednjih reakcijah, o katerih so poročali pogosteje pri pediatričnih bolnikih, ki so jemali placebo: pogosto so navajali zmanjšanje telesne mase, zvišano vrednost inzulina v krvi, aritmijo in levkopenijo (≥ 1/100, < 1/10).

V populaciji mladostnikov s shizofrenijo (13–17 let), ki so se zdravili do 2 leti, je bila pogostnost nizke ravni prolaktina v serumu pri ženskah (< 3 ng/ml) 29,5 % in pri moških (< 2 ng/ml) 48,3 %. Pri populaciji mladostnikov (starosti od 13 do 17 let) s shizofrenijo, ki so največ 72 mesecev izpostavljeni apriprazolu 5 do 30 mg, je bila pojavnost nizkih vrednosti prolaktina v serumu pri ženskah (< 3 ng/ml) 25,6 % in pri moških (< 2 ng/ml) 45,0 %.

Pri dveh dolgotrajnih preskušanjih pri mladostnikih s shizofrenijo in bipolarno motnjo (starosti od 13 do 17 let), ki so se zdravili z aripiprazolom, je bila pojavnost nizkih vrednosti prolaktina v serumu pri ženskah 37,0 % (< 3 ng/ml) in pri moških (< 2 ng/ml) 59,4 %.

Manične epizode pri bipolarni motnji I pri mladostnikih, starih 13 let in več

Pri mladostnikih z bipolarno motnjo I so bili neželeni učinki po pogostnosti in vrsti podobni kot pri odraslih, z izjemo naslednjih: somnolence (23,0 %), ekstrapiramidnih motenj (18,4 %), akatizije (16,0 %) in utrujenosti (11,8 %), ki so bili zelo pogosti (≥ 1/10), ter bolečine v zgornjem predelu trebuha, hitrejšega srčnega utripa, povečanja telesne mase, povečanega apetita, trzanja mišic in diskinezije, ki so bili pogosti (≥ 1/100, < 1/10).

Naslednji neželeni učinki bi lahko bili povezani z velikostjo odmerka: ekstrapiramidne motnje (pri uporabi 10 mg odmerka je bila pojavnost 9,1 %, pri uporabi 30 mg odmerka 28,8 %, pri uporabi placeba pa 1,7 %) in akatizija (pri uporabi 10 mg odmerka je bila pojavnost 12,1 %, pri uporabi 30 mg odmerka 20,3 %, pri uporabi placeba pa 1,7 %).

Povprečne spremembe telesne mase pri mladostnikih z bipolarno motnjo I so po 12 tednih uporabe aripiprazola znašale 2,4 kg in po 30 tednih 5,8 kg. Pri uporabi placeba so bile povprečne spremembe telesne mase po 12 tednih 0,2 kg in po 30 tednih 2,3 kg.

Pri pediatrični populaciji so o somnolenci in utrujenosti poročali pogosteje pri bolnikih z bipolarno motnjo, kot pri bolnikih s shizofrenijo.

V pediatrični populaciji z bipolarno motnjo (10-17 let), ki so se zdravili do 30 tednov, je bila pogostnost nizke ravni prolaktina v serumu pri deklicah (< 3 ng/ml) 28,0 %, pri dečkih (< 2 ng/ml) pa

53,3 %.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Znaki in simptomi

V kliničnih preskušanjih in obdobju pomarketinških izkušenj so ugotovili naključno ali namerno preveliko odmerjanje aripiprazola samega pri odraslih bolnikih z ocenjenimi odmerki do 1.260 mg brez smrtnih primerov.

Med opaženimi znaki in simptomi, ki so lahko medicinsko pomembni, so letargija, zvišan krvni tlak, somnolenca, tahikardija, navzea, bruhanje in driska. Opisani so tudi primeri naključnega prevelikega odmerjanja aripiprazola samega (do 195 mg) pri otrocih, brez smrtnih primerov. Med možnimi medicinsko resnimi znaki in simptomi so bili somnolenca, prehodna izguba zavesti in ekstrapiramidni simptomi.

Ukrepanje v primeru prevelikega odmerka

Ukrepanje v primeru prevelikega odmerjanja mora biti osredotočeno na podporno zdravljenje, vzdrževanje ustreznega stanja dihal, oksigenacijo in ventilacijo ter obvladovanje simptomov. Upoštevati je treba možnost, da je vpletenih več zdravil. Zato je treba takoj uvesti kardiovaskularni nadzor, ki mora vključevati stalno elektrokardiografsko spremljanje za odkritje morebitnih motenj srčnega ritma. Po vsakem potrjenem prevelikem odmerjanju ali sumu na preveliko odmerjanje aripiprazola je potreben skrben zdravstveni nadzor in spremljanje, dokler si bolnik ne opomore.

Aktivno oglje (50 g), uporabljeno eno uro po aripiprazolu, je zmanjšalo Cmax aripiprazola za približno 41 % in AUC za približno 51 %, kar kaže, da bi bilo oglje lahko učinkovito za zdravljenje prevelikega odmerjanja.

Hemodializa

O učinku hemodialize pri zdravljenju prevelikega odmerjanja aripiprazola ni podatkov, vendar je malo verjetno, da bi koristila, ker je aripiprazol izrazito vezan na beljakovine v plazmi.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: drugi antipsihotiki, oznaka ATC: N05AX12

Mehanizem delovanja

Učinkovitost aripiprazola pri shizofreniji in bipolarni motnji I je domnevno posledica kombinacije delnega agonizma na dopaminskih receptorjih D2 in serotoninskih receptorjih 5-HT1A ter antagonizma na serotoninskih receptorjih 5-HT2A. V živalskih modelih dopaminergične hiperaktivnosti je aripiprazol deloval antagonistično, v živalskih modelih dopaminergične hipoaktivnosti pa agonistično.

In vitro je imel aripiprazol veliko vezavno afiniteto za dopaminske receptorje D2 in D3 in za serotoninske receptorje 5-HT1A in 5-HT2A ter zmerno afiniteto za dopaminske receptorje D4, serotoninske receptorje 5-HT2C in 5-HT7, adrenergične receptorje alfa-1 in histaminske receptorje H1. Aripiprazol je imel tudi zmerno vezavno afiniteto za mesta ponovnega privzema serotonina in nobene opazne afinitete za muskarinske receptorje. Interakcija z drugimi receptorji razen dopaminskih in serotoninskih podvrst lahko razloži nekatere druge klinične učinke aripiprazola.

S pozitronsko emisijsko tomografijo so pokazali, da je 2-tedenska uporaba odmerkov od 0,5 do 30 mg aripiprazola enkrat na dan pri zdravih preiskovancih povzročila od odmerka odvisno zmanjšanje

vezave 11C-rakloprida, liganda receptorjev D2/D3, v nucleusu caudatusu in putamnu.

Klinična učinkovitost in varnost

Uporaba zdravila ABILIFY raztopina za injiciranje v primeru agitacije pri shizofreniji ali bipolarni motnji I

v dveh kratkotrajnih (24-urnih) s placebom nadzorovanih preskušanjih, ki sta vključevali 554 odraslih bolnikov s shizofrenijo, pri katerih je bila prisotna agitacija in vedenjske motnje, je bilo zdravilo ABILIFY raztopina za injiciranje povezano s statistično pomembnim izboljšanjem agitacije/vedenjskih simptomov v primerjavi s placebom in primerljiv s haloperidolom.

V enem kratkotrajnem (24-urnem) s placebom nadzorovanem preskušanju, ki je vključevalo

291 bolnikov z bipolarno motnjo, pri katerih je bila prisotna agitacija in vedenjske motnje, je bilo zdravilo ABILIFY raztopina za injiciranje ABILIFY povezano s statistično pomembnim izboljšanjem agitacije/vedenjskih simptomov v primerjavi s placebom in primerljiv z lorazepamom. Ugotovljeno povprečno izboljšanje od izhodišča po ocenjevalni lestvici PANSS za komponento razburjenja je bilo po dveh urah (primarna končna točka) pri bolnikih, ki so jemali placebo 5,8, pri bolnikih, ki so jemali lorazepam 9,6 in pri bolnikih, ki so jemali zdravilo ABILIFY raztopina za injiciranje 8,7. V analizi bolnikov z mešanimi epizodami in bolnikov s hudo agitacijo so opazili podoben vzorec učinkovitosti, kot pri splošni populaciji, vendar statistične pomembnosti zaradi premajhnega vzorca ni bilo mogoče ugotoviti.

Uporaba peroralnega aripiprazola pri shizofreniji

V treh kratkotrajnih (4- do 6-tedenskih) s placebom nadzorovanih preskušanjih pri 1.228 shizofrenih odraslih bolnikih, ki so imeli pozitivne ali negativne simptome, je peroralni aripiprazol dosegel statistično značilno večje izboljšanje psihotičnih simptomov kot placebo.

Aripiprazol učinkovito vzdržuje klinično izboljšanje med nadaljevalnim zdravljenjem pri odraslih bolnikih,, ki se uvodoma odzovejo na terapijo. V preskušanju, nadzorovanems haloperidolom, je bil delež odzivnih bolnikov, pri katerih se je odziv na zdravilo ohranil po 52 tednih, v obeh skupinah podoben (peroralni aripiprazol 77 % in haloperidol 73 %). Celotni delež dokončanja je bil pri bolnikih, ki so dobivali peroralni aripiprazol, značilno večji (43 %) kot pri tistih, ki so dobivali peroralni haloperidol (30 %). Dejanske ocene po ocenjevalnih lestvicah (vključno s PANSS in lestvico

Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), ki so predstavljale sekundarne končne točke, so pokazale značilno izboljšanje v primerjavi s haloperidolom.

V 26-tedenskem, s placebom nadzorovanem preskušanju stabiliziranih odraslih bolnikov s kronično shizofrenijo je peroralni aripiprazol značilno bolj zmanjšal delež recidivov: v skupini, ki je dobivala aripiprazol peroralno, jih je bilo 34 %, v tisti, ki je dobivala placebo, pa 57 %.

Zvečanje telesne mase

Klinična preskušanja niso pokazale, da bi peroralni aripiprazol povzročil klinično pomembno zvečanje telesne mase. Izvedena je bila 26-tedenska z olanzapinom nadzorovana, dvojno slepa multinacionalna študija shizofrenije, ki je zajela 314 odraslih bolnikov; primarna končna točka je bilo zvečanje telesne mase. V tej študiji je bilo zvečanje telesne mase za vsaj 7 % nad izhodiščno (t.j. za vsaj 5,6 kg pri povprečni izhodiščni masi ~ 80,5 kg) značilno redkejše pri bolnikih, ki so dobivali peroralni aripiprazol, (n = 18 ali 13 % ocenljivih bolnikov) kot pri tistih, ki so dobivali peroralni olanzapin

(n = 45 ali 33 % ocenljivih bolnikov).

Vrednosti lipidov

Združena analiza vrednosti lipidov v s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri odraslih ni pokazala, da bi aripiprazol klinično pomembno spremenil vrednosti skupnega holesterola, trigliceridov, lipoproteinov velike gostote (HDL) in lipoproteinov majhne gostote (LDL). -Vrednosti skupnega holesterola: pojavnost sprememb v vrednosti od normalnih (< 5,18 mmol/l) do visokih (≥ 6,22 mmol/l) je bila 2,5 % za aripiprazol in 2,8 % za placebo. Srednja sprememba od

izhodiščnih vrednosti je znašala −0,15 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,182; −0,115) za aripiprazol in −0,11 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,148; −0,066) za placebo.

-Vrednosti trigliceridov na tešče: pojavnost sprememb v vrednosti od normalnih (< 1,69 mmol/l) do visokih (≥ 2,26 mmol/l) je bila 7,4 % za aripiprazol in 7,0 % za placebo. Srednja sprememba od

izhodiščnih vrednosti je znašala −0,11 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,182; −0,046) za aripiprazol in −0,07 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,148; 0,007) za placebo.

-Vrednosti HDL: pojavnost sprememb v vrednosti od normalnih (≥ 1,04 mmol/l) do nizkih

(< 1,04 mmol/l) je bila 11,4 % za aripiprazol in 12,5 % za placebo. Srednja sprememba od izhodiščnih vrednosti je znašala −0,03 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,046; −0,017) za aripiprazol in

−0,04 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,056; −0,022) za placebo.

-Vrednosti LDL na tešče: pojavnost sprememb v vrednosti od normalnih (< 2,59 mmol/l) do visokih (≥ 4,14 mmol/l) je bila 0,6 % za aripiprazol in 0,7 % za placebo. Srednja sprememba od izhodiščnih vrednosti je znašala −0,09 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,139; −0,047) za aripiprazol in

−0,06 mmol/l (95 % interval zaupanja: −0,116; −0,012) za placebo.

Prolaktin

V vseh preizkušanjih z vsemi odmerki aripiprazola so ocenili ravni prolaktina (n = 28.242). Pojavnost hiperprolaktinemije ali zvišane ravni prolaktina v serumu pri bolnikih, zdravljenih z aripiprazolom (0,3 %), je bila podobna tisti pri skupini s placebom (0,2 %). Mediana časa do pojava je bila za bolnike, ki so prejemali aripiprazol, 42 tednov, mediana trajanja pa 34 dni.

Pojavnost hipoprolaktinemije ali znižane ravni prolaktina v serumu pri bolnikih, zdravljenih z aripiprazolom, je bila 0,4 % v primerjavi s skupino s placebom (0,2 %). Mediana časa do pojava je bila za bolnike, ki so prejemali aripiprazol, 30 tednov, mediana trajanja pa 194 dni.

Uporaba peroralnega aripiprazola pri maničnih epizodah pri bipolarni motnji I

V dveh 3-tedenskih s placebom nadzorovanih preskušanjih samostojnega zdravljenja s fleksibilnim odmerkom pri bolnikih z manično ali mešano epizodo bipolarne motnje I se je po 3 tednih izkazalo, da je aripiprazol pri zmanjšanju maničnih simptomov učinkovitejši od placeba. V ta preskušanja so bili vključeni bolniki s psihotičnimi simptomi ali brez in s hitrim cikličnim potekom ali brez.

V enem 3-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju samostojnega zdravljenja s fiksnim odmerkom pri bolnikih z manično ali mešano epizodo bipolarne motnje I aripiprazol ni bil učinkovitejši od placeba.

V dveh 12-tedenskih s placebom in zdravilno učinkovino nadzorovanih preskušanjih samostojnega zdravljenja pri bolnikih z manično ali mešano epizodo pri bipolarni motnji I s psihotičnimi simptomi ali brez njih se je po 3 tednih izkazalo, da je aripiprazol učinkovitejši od placeba. Po 12 tednih je bilo vzdrževanje učinka podobno kot pri litiju ali haloperidolu. V 12. tednu je bil delež bolnikov s simptomatsko remisijo manije pri uporabi aripiprazola podoben kot pri uporabi litija ali haloperidola.

V 6-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju pri bolnikih z manično ali mešano epizodo bipolarne motnje I s psihotičnimi simptomi ali brez njih, ki so bili po 2 tednih pri terapevtskih koncentracijah v serumu deloma neodzivni na samostojno zdravljenje z litijem ali valproatom, se je po uvedbi aripiprazola kot dodatnega zdravila povečala učinkovitost pri zmanjšanju maničnih simptomov v primerjavi s samostojnim zdravljenjem z litijem ali valproatom.

V 26-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju, ki mu je sledil 74-tedenski podaljšek, je bil pri bolnikih z manijo, pri katerih je bila dosežena remisija z aripiprazolom med stabilizacijsko fazo pred randomizacijo, aripiprazol učinkovitejši od placeba pri preprečevanju ponovitve bipolarne motnje, predvsem pri preprečevanju ponovitve v manijo, pri preprečevanju v depresijo pa ni bil učinkovitejši od placeba.

V 52-tedenskem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri bolnikih s trenutno manično ali mešano epizodo bipolarne motnje I, pri katerih je bilo pri dodatnem zdravljenju z aripiprazolom (v odmerku od 10 mg/dan do 30 mg/dan) poleg litija ali valproata doseženo začasno izboljšanje zdravstvenega stanja, ki je trajalo 12 zaporednih tednov (skupna ocena 12 ali manj po lestvicah Y-MRS in MADRS), se je dodatno zdravljenje z aripiprazolom izkazalo za učinkovitejše od dodatka placeba, s 46 % zmanjšanjem tveganja (razmerje ogroženosti (RO) 0,54) za ponovitev bipolarne motnje in 65 % zmanjšanjem tveganja (razmerje ogroženosti (RO) 0,35) za ponovitev manične epizode, pri preprečevanju ponovitve depresivne epizode pa se dodatno zdravljenje z aripiprazolom ni izkazalo za boljše od placeba. Dodatno zdravljenje z aripiprazolom se je izkazalo za boljše od placeba tudi pri

sekundarnem merilu izida, lestvici resnosti bolezni CGI-BP za manijo. V tem preskušanju so raziskovalci bolnike najprej razporedili na odprto zdravljenje samo z litijem ali valproatom, da bi ugotovili delni neodziv. Zdravstveno stanje bolnikov je bilo nato pri uporabi aripiprazola v kombinaciji z istim stabilizatorjem razpoloženja stabilno vsaj 12 zaporednih tednov. Stabilizirane bolnike so nato randomizirali tako, da so nadaljevali zdravljenje z istim stabilizatorjem razpoloženja in dvojno slepo uporabo aripiprazola ali placeba. V randomizirani fazi so tako ovrednotili štiri podskupine stabilizatorjev razpoloženja: aripiprazol + litij, aripiprazol + valproat, placebo + litij in placebo + valproat. Po Kaplan-Meierjevi metodi izračunani deleži ponovitev katerekoli razpoloženjske epizode pri uporabi dodatnega zdravila so bili 16 % pri uporabi kombinacije aripiprazol + litij in 18 % pri uporabi kombinacije aripiprazol + valproat v primerjavi s 45 % pri kombinaciji placebo + litij ter 19 % pri kombinaciji placebo + valproat.

Pediatrična populacija

Uporaba peroralnega aripiprazola pri shizofreniji pri mladostnikih

V 6-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju, ki je vključevalo 302 mladostnika (13-17 let) s shizofrenijo s pozitivnimi in negativnimi simptomi, je bil aripiprazol povezan s statistično značilno večjim izboljšanjem psihotičnih simptomov v primerjavi s placebom. Pri analizi podskupine mladostnikov, starih od 15 do 17 let, ki je obsegala 74 % vseh vključenih bolnikov, se je učinek ohranil ves čas 26-tedenskega odprtega podaljšanega preskušanja.

V 60- do 89-tedenskem, randomiziranem, dvojnoslepem, s placebom kontroliranem preskušanju pri mladostnikih s shizofrenijo (n = 146; v starosti od 13 do 17 let) je bilo opaziti statistično značilno razliko v stopnji ponovitve psihotičnih simptomov med skupinama bolnikov, zdravljenih z aripiprazolom (19,39 %) in s placebom (37,50 %). Ocenjena vrednost razmerja ogroženosti (RO) je bila 0,461 (95-% interval zaupanja, 0,242–0,879) pri celotni poulaciji. Pri analizi podskupin je bila ocenjena vrednost RO pri preskušancih, starih od 13 do 14 let, 0,495 v primerjavi s preskušanci, starimi od 15 do 17 let, pri katerih je razmerje bilo 0,454. Vendar pa ocena razmerja ogroženosti pri skupini mlajših mladostnikov (13–14 let) ni bila točna zaradi manjšega števila preskušancev v tej skupini (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), interval zaupanja za to oceno (ki je od 0,151 do 1,628) pa ne omogoča zaključkov o prisotnosti učinka zdravljenja. V nasprotju s tem je bil 95-% interval zapanja za RO pri starejši podskupini (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) od 0,242 do 0,879, tako da je pri starejših bolnikih mogoče sprejeti zaključek o učinkovitosti zdravljenja.

Uporaba peroralnega aripiprazola pri maničnih epizodah pri bipolarni motnji I pri otrocih in mladostnikih

Uporabo aripiprazola so raziskovali v 30-tedenskem s placebom nadzorovanem preskušanju, ki je vključevalo 296 otrok in mladostnikov (10-17 let), ki so ustrezali kriterijem DSM-IV za

bipolarno motnjo I z maničnimi ali mešanimi epizodami s psihotičnimi lastnostmi ali brez njih, in so

imeli v izhodišču oceno ≥ 20 po lestvici Y-MRS. Izmed bolnikov, ki so bili vključeni v primarno analizo učinkovitosti, je imelo 139 bolnikov sočasno tudi diagnozo motnje pomanjkanja pozornosti

(ADHD - Attention deficit hyperactivity disorder).

Aripiprazol se je v 4. tednu in v 12. tednu pri spremembi skupne ocene po lestvici Y-MRS od izhodišča izkazal za boljšega od placeba. V post-hoc analizi je bilo izboljšanje glede na placebo izrazitejše pri bolnikih s sočasno diagnozo motnje pomanjkanja pozornosti v primerjavi z bolniki brez te diagnoze, kjer razlike glede na placebo ni bilo. Preprečevanja ponovitev niso vrednotili.

Preglednica 1:

Povprečno izboljšanje od izhodiščnega rezultata YMRS glede na sočasno

 

psihiatrično obolenje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sočasno psihiatrično

4.

12.

ADHD

4.

12.

obolenje

 

teden

teden

 

teden

teden

ABILIFY 10 mg

 

14,9

15,1

ABILIFY 10 mg

15,2

15,6

(n = 48)

 

(n = 44)

 

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

 

16,7

16,9

ABILIFY 30 mg

15,9

16,7

(n = 51)

 

(n = 48)

 

 

 

 

 

placebo

7,0

8,2

placebo

6,3

7,0

(n = 52)a

(n = 47)b

 

 

 

 

Brez sočasnega

4.

12.

Brez ADHD

4.

12.

psihiatričnega obolenja

teden

teden

 

teden

teden

ABILIFY 10 mg

12,8

15,9

ABILIFY 10 mg

12,7

15,7

(n = 27)

(n = 37)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

15,3

14,7

ABILIFY 30 mg

14,6

13,4

(n = 25)

(n = 30)

 

 

 

 

placebo

9,4

9,7

placebo

9,9

10,0

(n = 18)

(n = 25)

 

 

 

 

a n = 51 v 4. tednu

 

 

 

 

 

b n = 46 v 4. tednu

 

 

 

 

 

Pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 30 mg, so bili najpogostejši neželeni učinki ektrapiramidne motnje (28,3 %), zaspanost (27,3 %), glavobol (23,2 %) in navzea (14,1 %). Po 30 tednih zdravljenja je bilo povprečno povečanje telesne mase 2,9 kg, pri bolnikih, ki so prejemali placebo pa 0,98 kg.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom ABILIFY za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju shizofrenije in bipolarne afektivne motnje (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po intramuskularni aplikaciji enega samega odmerka raztopine za injiciranje zdravim osebam je bila absorpcija ABILIFY dobra. Absolutna biološka uporabnost je 100-odstotna. Prvi 2 uri po intramuskularnem injiciranju je vrednost AUC aripiprazola za 90 % večja od vrednosti AUC po prejemu istega odmerka v obliki tablet. Sistemska izpostavljenost je na splošno enaka pri obeh farmacevtskih oblikah. V dveh študijah pri zdravih osebah so bile največje koncentracije v plazmi dosežene v povprečju eno oziroma 3 ure po prejemu odmerka.

Porazdelitev

Aripiprazol se obsežno porazdeli po telesu in ima navidezni volumen porazdelitve 4,9 l/kg, kar kaže na izdatno zunajžilno porazdelitev. V terapevtskih koncentracijah je več kot 99 % aripiprazola in dehidroaripiprazola vezanega na beljakovine v serumu, predvsem na albumin.

Biotransformacija

Aripiprazol se izdatno presnavlja v jetrih, v prvi vrsti po treh biotransformacijskih poteh: z dehidrogenacijo, hidroksilacijo in N-dealkilacijo. Na podlagi raziskav in vitro so za dehidrogenacijo in hidroksilacijo aripiprazola odgovorni encimi CYP3A4 in CYP2D6, N-dealkilacijo pa katalizira CYP3A4. Aripiprazol je glavna oblika zdravila v sistemskem obtoku. V stanju dinamičnega ravnovesja predstavlja aktivni presnovek dehidroaripiprazol okrog 40 % AUC aripiprazola v plazmi.

Izločanje

Pri osebah, ki dobro presnavljajo s CYP2D6 je srednji razpolovni čas izločanja aripiprazola približno 75 ur, pri osebah, ki slabo presnavljajo pa približno 146 ur.

Celotni telesni očistek aripiprazola je 0,7 ml/min/kg in je v prvi vrsti hepatičen.

Po enem samem peroralnem odmerku aripiprazola, označenega s [14C], se je približno 27 % aplicirane radioaktivnosti pojavilo v urinu in približno 60 % v blatu. Manj kot 1 % aripiprazola se je nespremenjenega izločilo v urinu in približno 18 % ga je bilo mogoče nespremenjenega najti v blatu.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Pediatrična populacija

Farmakokinetika peroralnega aripiprazola in dehidroaripiprazola pri pediatričnih bolnikih, starih od

10 do 17 let, je po korekciji glede na razliko v telesni masi podobna farmakokinetiki pri odraslih.

Starostniki

Farmakokinetika aripiprazola se med zdravimi starejšimi in mlajšimi odraslimi preiskovanci ne razlikuje. Tudi v populacijski farmakokinetični analizi pri shizofrenih bolnikih niso našli opaznega učinka starosti.

Spol

Farmakokinetika aripiprazola pri zdravih preiskovancih se ne razlikuje od tiste pri zdravih preiskovankah. Prav tako med spoloma ni bilo opaznih razlik v populacijski farmakokinetični analizi shizofrenih bolnikov.

Kajenje

Populacijska farmakokinetična raziskava peroralnega aripiprazola ni pokazala klinično pomembnih vplivov kajenja na farmakokinetiko aripiprazola.

Rasa

Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala klinično pomembnih učinkov rase na farmakokinetiko aripiprazola.

Okvara ledvic

Ugotovljeno je, da so farmakokinetične lastnosti aripiprazola in dehidroaripiprazola pri bolnikih s hudo boleznijo ledvic podobne kot pri mladih zdravih preiskovancih.

Okvara jeter

Raziskava z enim samim odmerkom pri preiskovancih z različno stopnjo jetrne ciroze (razredi A, B in

C po Child-Pughu) ni pokazala pomembnega učinka okvare jeter na farmakokinetiko aripiprazola in dehidroaripiprazola. Toda raziskava je vključevala samo 3 bolnike z jetrno cirozo razreda C, kar ne zadošča za sklepe o njihovi presnovni zmogljivosti.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Podgane in opice so ponavljajoče se odmerke aripiprazola v obliki raztopine za injiciranje dobro prenašale (sistemska izpostavljenost (AUC) je bila pri podganah za 15-krat, pri opicah pa za 5-krat večja od izpostavljenosti človeka po največjem priporočenem intramuskularnem odmerku pri človeku (30 mg)). Neposredne toksičnosti za ciljne organe niso opazili. Pri izpostavljenosti mater, ki je bila 15- krat (podgane) in 29-krat (kunčice) večja od izpostavljenosti človeka pri 30 mg odmerku pri študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja po intravenskem dajanju niso ugotovili dodatnih težav glede varnosti.

Predklinični podatki o varnosti peroralnega aripiprazola na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala, vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Toksikološko pomembne učinke so opazili samo pri odmerkih ali izpostavljenosti, ki je močno presegla največje odmerke ali izpostavljenost pri človeku; to kaže, da so ti učinki za klinično uporabo le omejenega pomena ali celo nepomembni. Med njimi so bili: od odmerka odvisni adrenokortikalni toksični učinki (kopičenje pigmenta lipofuscina in/ali izguba parenhimskih celic) pri podganah po

104 tednih odmerjanja od 20 do 60 mg/kg/dan (od 3- do 10-kratna srednja AUC v stanju dinamičnega ravnovesja ob največjem priporočenem odmerku za človeka) ter zvečana pogostnost adrenokortikalnih karcinomov in kombiniranih adrenokortikalnih adenomov/karcinomov pri podganjih samicah ob odmerjanju 60 mg/kg/dan (10-kratna srednja AUC v stanju dinamičnega ravnovesja ob največjem priporočenem odmerku za človeka). Največja netumorogena izpostavljenost samic podgan je bila 7- krat večja od izpostavljenosti človeka pri priporočenem odmerku.

Dodaten izsledek je bila holelitiaza zaradi precipitacije sulfatnih konjugatov hidroksipresnovkov aripiprazola v žolču opic po ponavljajočem odmerjanju od 25 do 125 mg/kg/dan (1- do 3-kratna srednja AUC v stanju dinamičnega ravnovesja ob največjem priporočenem kliničnem odmerku ali 16-

do 81-kratni največji priporočeni odmerek za človeka glede na mg/m2). Vendar je bila koncentracija sulfatnih konjugatov hidroksiaripiprazola v človeškem žolču v 39-tedenski raziskavi ob največjem priporočenem odmerku 30 mg na dan le 6 % koncentracije v žolču pri opicah ter je bila bistveno pod mejo (6 %) njihove topnosti in vitro.

Pri študijah s ponavljajočimi se odmerki pri mladih podganah in psih je bil profil toksičnosti aripiprazola primerljiv s profilom toksičnosti pri odraslih živalih. Nevrotoksičnih učinkov ali neželenih učinkov na razvoj niso opazili.

Na podlagi celotnega spektra standardnih preskusov genotoksičnosti je bilo ocenjeno, da aripiprazol ni genotoksičen. V raziskavah reprodukcijskih toksičnih učinkov aripiprazol ni prizadel plodnosti. Razvojne toksične učinke, vključno z od odmerka odvisno zapoznelo fetalno osifikacijo in možnimi teratogenimi učinki, so pri podganah opažali v odmerkih, ki so povzročili subterapevtsko izpostavljenost (na podlagi AUC), in pri kuncih v odmerkih, ki so povzročili izpostavljenost 3- in 11- kratne srednje AUC v stanju dinamičnega ravnovesja ob največjem priporočenem kliničnem odmerku. Učinki, toksični za mater, so se pojavili pri odmerkih, podobnih tistim, ki so izzvali razvojne toksične učinke.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

sulfobutileter betaciklodekstrin (SBECD) vinska kislina

natrijev hidroksid voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

18 mesecev

Po odprtju: zdravilo uporabite nemudoma po odprtju.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Vsaka škatla vsebuje eno vialo za enkratno uporabo iz stekla tipa I, zaprto z zamaškom iz butilne gume in aluminijasto zaporko »flip-off«.

Vsaka škatla vsebuje eno vialo za enkratno uporabo iz stekla tipa I, zaprto z zamaškom iz butilne gume in aluminijasto odtržno zaporko.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ – Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/04/276/036

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 04. junij 2004

Datum zadnjega podaljšanja: 04. junij 2009

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept