Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Abraxane (paclitaxel) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01CD01

Updated on site: 05-Oct-2017

1.IME ZDRAVILA

Abraxane 5 mg/ml prašek za suspenzijo za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 100 mg paklitaksela, vezanega na albuminske nanodelce.

Ena viala vsebuje 250 mg paklitaksela, vezanega na albuminske nanodelce.

Po rekonstituciji vsebuje 1 ml suspenzije 5 mg paklitaksela, vezanega na albuminske nanodelce.

Pomožne snovi z znanim učinkom

En ml koncentrata vsebuje 0,183 mmol natrija, kar ustreza 4,2 mg natrija.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Prašek za suspenzijo za infundiranje.

Rekonstituirana suspenzija ima pH vrednost 6-7,5 in osmolalnost 300-360 mOsm/kg. Prašek je bele do rumene barve.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Kot samostojno zdravilo je zdravilo Abraxane indicirano za zdravljenje metastatskega raka dojk pri odraslih bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje prve izbire neuspešno, ali pri bolnikih, pri katerih zdravljenje z antraciklinom ni indicirano (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Abraxane v kombinaciji z gemcitabinom je indicirano kot zdravilo prvega izbora za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim adenokarcinomom trebušne slinavke.

Zdravilo Abraxane v kombinaciji s karboplatinom je indicirano kot zdravilo prvega izbora za zdravljenje nedrobnoceličnega pljučnega raka pri odraslih bolnikih, ki niso primerni za operativno zdravljenje in/ali zdravljenje z obsevanjem.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Abraxane se sme uporabljati samo pod nadzorom ustrezno usposobljenega onkologa v enotah, specializiranih za uporabo citotoksičnih snovi. Ne sme se ga zamenjati z drugimi pripravki paklitaksela.

Odmerjanje

Rak dojk

Priporočeni odmerek zdravila Abraxane je 260 mg/m2, ki se daje intravensko 30 minut na vsake 3 tedne.

Prilagajanje odmerka med zdravljenjem raka dojk

Pri bolnikih, ki imajo med zdravljenjem z zdravilom Abraxane hudo nevtropenijo (število nevtrofilcev < 500 celic/mm3 v obdobju enega tedna ali dlje) ali hudo senzorično nevropatijo, je treba za vsa nadaljnja zdravljenja odmerek zmanjšati na 220 mg/m2. Ob ponovitvi hude nevtropenije ali hude senzorične nevropatije je treba odmerek dodatno zmanjšati na 180 mg/m2. Zdravila Abraxane ni

dovoljeno dajati, dokler število nevtrofilcev ne doseže vrednosti > 1.500 celic/mm3. Pri senzorični nevropatiji 3. stopnje prekinite zdravljenje, dokler se le-ta ne izboljša do 1. ali 2. stopnje, nato zmanjšajte odmerek za vsa nadaljnja zdravljenja.

Adenokarcinom trebušne slinavke

Priporočeni odmerek zdravila Abraxane v kombinaciji z gemcitabinom je 125 mg/m2, ki se daje intravensko 30 minut 1., 8. in 15. dan vsakega 28-dnevnega cikla. Sočasni priporočeni odmerek gemcitabina je 1.000 mg/m2, ki se daje intravensko 30 minut takoj po končanem dajanju zdravila

Abraxane 1., 8. in 15. dan vsakega 28-dnevnega cikla.

Prilagajanje odmerka med zdravljenjem adenokarcinoma trebušne slinavke

Preglednica 1: Zmanjšanja ravni odmerka za bolnike z adenokarcinomom trebušne slinavke

Raven odmerka

Odmerek zdravila

Odmerek gemcitabina

Abraxane (mg/m2)

(mg/m2)

 

Celotni odmerek

1.000

 

 

 

Prvo zmanjšanje ravni odmerka

 

 

 

Drugo zmanjšanje ravni odmerka

 

 

 

Če je potrebno še dodatno

Ukinite zdravljenje

Ukinite zdravljenje

zmanjšanje odmerka

 

 

Preglednica 2: Prilagajanje odmerka pri nevtropeniji in/ali trombocitopeniji v začetku cikla ali med ciklom pri bolnikih z adenokarcinomom trebušne slinavke

Dan

Število ANC

 

Število krvnih ploščic

Odmerek

 

Odmerek

 

zdravila

 

cikla

(celice/mm3)

 

(celice/mm3)

 

gemcitabina

 

Abraxane

 

 

 

 

 

 

 

1. dan

< 1.500

ALI

< 100.000

Odložite odmerjanje do okrevanja

8. dan

≥ 500 ali

ALI

≥ 50.000 ali

Zmanjšajte odmerke za eno raven

< 1.000

< 75.000

odmerka

 

 

 

< 500

ALI

< 50.000

Prekinite dajanje odmerkov

15. dan: Če so bili odmerki 8. dne dani brez sprememb:

 

 

 

 

 

 

 

Zdravite z ravnijo odmerka 8. dne,

 

 

 

 

nato dajte rastne faktorje belih

15. dan

≥ 500 ali

ALI

≥ 50.000 ali

krvnih celic

< 1.000

< 75.000

 

ALI

 

 

 

 

 

 

 

Zmanjšajte odmerke za eno raven

 

 

 

 

od odmerkov 8. dne

 

< 500

ALI

< 50.000

Prekinite dajanje odmerkov

15. dan: Če so bili odmerki 8. dne zmanjšani:

 

 

 

 

 

 

 

Vrnite se na raven odmerkov

 

 

 

 

1. dne, nato dajte rastne faktorje

15. dan

≥ 1.000

IN

≥ 75.000

belih krvnih celic

 

ALI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zdravite z enakimi odmerki kot 8.

 

 

 

 

 

dne

 

 

 

 

Zdravite z ravnijo odmerka 8. dne,

 

 

 

 

nato dajte rastne faktorje belih

 

≥ 500 ali

ALI

≥ 50.000 ali

krvnih celic

 

< 1.000

< 75.000

 

ALI

 

 

 

 

 

 

 

Zmanjšajte odmerke za eno raven

 

 

 

 

od odmerkov 8. dne

 

< 500

ALI

< 50.000

Prekinite dajanje odmerkov

15. dan: Če bolnik ni prejel odmerkov 8. dne:

 

 

 

 

 

 

 

Vrnite se na raven odmerkov 1.

 

 

 

 

dne, nato dajte rastne faktorje belih

15. dan

≥ 1.000

IN

≥ 75.000

krvnih celic

ALI

 

 

 

 

 

 

 

 

Zmanjšajte odmerke za eno raven

 

 

 

 

od odmerkov 1. dne

 

 

 

 

Zmanjšajte odmerke za eno raven,

 

 

 

 

nato dajte rastne faktorje belih

 

≥ 500 ali

ALI

≥ 50.000 ali

krvnih celic

 

< 1.000

< 75.000

ALI

 

 

 

 

 

 

Zmanjšajte odmerke za dve ravni

 

 

 

 

od odmerkov 1. dne

 

< 500

ALI

< 50.000

Prekinite dajanje odmerkov

Kratica: ANC = absolutno število nevtrofilcev (ANC=Absolute Neutrophil Count)

Preglednica 3: Prilagajanje odmerka pri drugih neželenih učinkih zdravila pri bolnikih z adenokarcinomom trebušne slinavke

Neželeni učinek zdravila

Odmerek zdravila Abraxane

Odmerek gemcitabina

 

 

 

Febrilna nevtropenija:

Prekinite dajanje odmerkov, dokler vročina ne izzveni in ni ANC ≥

3. ali 4. stopnje

1.500; nadaljujte z naslednjo nižjo ravnijo odmerkaa

 

Prekinite dajanje odmerkov,

 

Periferna nevropatija:

dokler se ne izboljša na

 

≤ 1. stopnjo;

Zdravite z enakim odmerkom

3. ali 4. stopnje

nadaljujte z naslednjo nižjo

 

 

 

 

ravnijo odmerkaa

 

Toksičnost za kožo:

Zmanjšajte na naslednjo nižjo raven odmerkova;

2. ali 3. stopnje

ukinite zdravljenje, če neželeni učinek vztraja

 

 

 

Toksičnost za prebavila:

Prekinite dajanje odmerkov, dokler se ne izboljša na ≤ 1. stopnjo;

mukozitis 3. stopnje ali

nadaljujte z naslednjo nižjo ravnijo odmerkaa

driska

 

 

 

 

 

a Za zmanjšanja ravni odmerka glejte preglednico 1.

Nedrobnocelični pljučni rak:

Priporočeni odmerek zdravila Abraxane je 100 mg/m2, ki se daje kot intravenska infuzija v času 30 minut 1., 8. in 15. dan vsakega 21-dnevnega cikla. Priporočeni odmerek karboplatina je

AUC = 6 mg•min/ml samo 1. dan vsakega 21-dnevnega cikla, začne se takoj po končanem dajanju zdravila Abraxane.

Prilagoditve odmerka med zdravljenjem nedrobnoceličnega pljučnega raka:

Zdravila Abraxane ni dovoljeno dati 1. dan cikla, če ni absolutno število nevtrofilcev (ANC - absolute neutrophil count) ≥1.500 celic/mm3 in število trombocitov ≥100.000 celic/mm3. Za vsak naslednji tedenski odmerek zdravila Abraxane morajo bolniki imeti ANC ≥500 celic/mm3 in število trombocitov >50.000 celic/mm3 ali pa odmerka ne smemo dati, dokler se obe vrednosti ne normalizirata. Ko se število celic obnovi, naslednji teden nadaljujte odmerjanje v skladu s kriteriji iz preglednice 4. Naslednji odmerek zmanjšajte le, če so izpolnjeni kriteriji iz preglednice 4.

Preglednica 4: Zmanjšanje odmerka zaradi hematoloških toksičnosti pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom

Hematološka toksičnost

Pojavljanje

Odmerek zdravila

Odmerek

 

 

Abraxane

karboplatina

 

 

(mg/m2)1

(AUC mg•min/ml)1

najmanjše ANC <500/mm3 z vročino

prvo

4,5

zaradi nevtropenije > 38 °C

 

 

 

 

 

 

 

ALI

drugo

 

3,0

odložitev naslednjega cikla zaradi

 

 

 

 

trdovratne nevtropenije2 (najmanjše

 

 

 

 

tretje

 

Ukinite zdravljenje

ANC <1.500/mm3)

 

 

 

 

 

ALI

 

 

 

 

najmanjše ANC <500/mm3 za > 1 teden

 

 

 

 

najmanjše število trombocitov

prvo

 

4,5

<50.000/mm3

drugo

 

Ukinite

zdravljenje

11. dan 21-dnevnega cikla zmanjšajte odmerek zdravila Abraxane in karboplatina sočasno. 8. ali 15. dan 21-dnevnega cikla zmanjšajte odmerek zdravila Abraxane; odmerek karboplatina zmanjšajte v naslednjem ciklu.

2Največ 7 dni po načrtovanem odmerku 1. dan naslednjega cikla.

Pri kožni toksičnosti 2. ali 3. stopnje, driski 3. stopnje ali mukozitisu 3. stopnje prekinite zdravljenje, dokler se toksičnost ne izboljša na ≤ 1. stopnjo, nato spet začnite z zdravljenjem v skladu s smernicami v preglednici 5. Pri periferni nevropatiji ≥ 3. stopnje prekinite zdravljenje, dokler se ne izboljša na ≤ 1. stopnjo. V poznejših ciklih se lahko zdravljenje nadaljujte z naslednjo nižjo ravnijo odmerka v skladu s smernicami v preglednici 5. Pri kateri koli drugi nehematološki toksičnosti 3. ali 4. stopnje prekinite zdravljenje, dokler se toksičnost ne izboljša na ≤ 2. stopnjo, nato spet začnite z zdravljenjem v skladu s smernicami v preglednici 5.

Preglednica 5: Zmanjšanje odmerka zaradi hematoloških toksičnosti pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom

Nehematološka toksičnost

Pojavljanje

Odmerek zdravila

Odmerek

 

 

Abraxane

karboplatina

 

 

(mg/m2)1

(AUC mg•min/ml)1

kožna toksičnost 2. ali 3. stopnje

prvo

4,5

driska 3. stopnje

 

 

 

mukozitis 3. stopnje

drugo

3,0

periferna nevropatija ≥ 3. stopnje

 

 

 

tretje

Ukinite zdravljenje

katera koli druga nehematološka

 

 

 

toksičnost 3. ali 4. stopnje

 

 

 

kožna toksičnost, driska ali mukozitis 4.

prvo

Ukinite zdravljenje

stopnje

 

 

 

1 1. dan 21-dnevnega cikla zmanjšajte odmerek zdravila Abraxane in karboplatina sočasno. 8. ali 15. dan 21-dnevnega cikla zmanjšajte odmerek zdravila Abraxane; odmerek karboplatina zmanjšajte v naslednjem ciklu.

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih z blago okvaro jeter (celokupni bilirubin > 1 do ≤ 1,5 x ULN (Upper Limit of Normal) in aspartat-aminotransferaza (AST) ≤ 10 x ULN) prilagajanje odmerkov ni potrebno ne glede na indikacijo. Zdravite jih z enakimi odmerki kot bolnike z normalnim delovanjem jeter.

Pri bolnikih z metastatskim rakom dojk in bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom in zmerno do hudo okvaro jeter (celokupni bilirubin > 1,5 do ≤ 5 x ULN in AST ≤ 10 x ULN) je priporočeno 20 % zmanjšanje odmerkov. Zmanjšani odmerek lahko spet zvečate na odmerek za bolnike z normalnim delovanjem jeter, če bolnik prenaša zdravljenje vsaj dva cikla (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pri bolnikih z metastatskim adenokarcinomom trebušne slinavke, ki imajo zmerno do hudo okvaro jeter, je na voljo premalo podatkov, da bi omogočili priporočila za odmerjanje (glejte poglavji 4.4 in

5.2).

Pri bolnikih s celokupnim bilirubinom > 5 x ULN ali AST > 10 x ULN je na voljo premalo podatkov, da bi omogočili priporočila za odmerjanje ne glede na indikacijo (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Bolniki z okvaro ledvic

Prilagajanje začetnega odmerka zdravila Abraxane ni potrebno pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (ocenjeni očistek kreatinina ≥ 30 do < 90 ml/min). Na voljo je premalo podatkov, da bi

omogočili priporočila za odmerjanje zdravila Abraxane pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali s končno ledvično odpovedjo (ocenjeni očistek kreatinina < 30 ml/min) (glejte poglavje 5.2).

Starejši ljudje

Za bolnike, stare 65 let in več, ne priporočajo dodatnih zmanjševanj odmerjanja, poleg tistih, ki so priporočljiva za vse bolnike.

Od 229 bolnikov v randomizirani študiji, ki so prejemali zdravilo Abraxane kot monoterapijo za raka dojk, jih je bilo 13 % starih vsaj 65 let in < 2 % jih je bilo starih 75 let in več. Pri bolnikih, ki so bili stari vsaj 65 let in so jemali zdravilo Abraxane, niso opazili pogostejše toksičnosti. Vendar je poznejša analiza pri 981 bolnikih, ki so prejemali monoterapijo z zdravilom Abraxane za metastatski rak dojk, od katerih je bilo 15 % starih 65 let in več, 2 % pa 75 let in več, pokazala večjo incidenco epistakse, driske, dehidracije, utrujenosti in perifernega edema pri bolnikih, starih 65 let in več.

Od 421 bolnikov z adenokarcinomom trebušne slinavke v randomizirani študiji, ki so prejemali zdravilo Abraxane v kombinaciji z gemcitabinom, jih je bilo 41 % starih 65 let in več, 10 % pa 75 let in več. Pri bolnikih, starih 75 let in več, ki so prejemali zdravilo Abraxane in gemcitabin, je bila večja incidenca resnih neželenih učinkov in neželenih učinkov, ki so povzročili prekinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.4). Bolnike z adenokarcinomom trebušne slinavke, stare 75 let in več, je treba skrbno oceniti, preden pride v poštev zdravljenje (glejte poglavje 4.4).

Od 514 bolnikov z nedrobnoceličnim pljučnim rakom v randomizirani študiji, ki so prejemali zdravilo Abraxane v kombinaciji s karboplatinom, jih je bilo 31 % starih 65 let in več, 3,5 % pa jih je bilo starih 75 let in več. Neželeni dogodki, kot so mielosupresija, periferna nevropatija in artralgija, so bili pogostejši pri bolnikih, starih 65 let ali več, kot pri bolnikih, mlajših od 65 let. Z uporabo zdravila Abraxane/karboplatina pri bolnikih, starih 75 let ali več, je malo izkušenj.

Farmakokinetično/farmakodinamično modeliranje z uporabo podatkov 125 bolnikov z napredovalimi čvrstimi tumorji kaže, da utegnejo biti bolniki, stari 65 let in več, dovzetnejši za nastanek nevtropenije v prvem ciklu zdravljenja.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Abraxane pri otrocih in mladostnikih, starih 0 – 17 let, nista bili dokazani. Zdravilo Abraxane ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacijo metastatskega raka dojk ali adenokarcinoma trebušne slinavke ali nedrobnoceličnega pljučnega raka.

Način uporabe

Rekonstituirano suspenzijo zdravila Abraxane dajajte intravensko z infuzijskim sistemom, ki vključuje 15 µm filter. Po dajanju zdravila je priporočljivo, da intravensko cevko splaknete z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje, s čimer boste zagotovili, da bo bolnik prejel ves odmerek.

Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Dojenje (glejte poglavje 4.6).

Bolniki, ki imajo izhodiščno število nevtrofilcev < 1.500 celic/mm3.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zdravilo Abraxane je oblika paklitaksela, vezanega na albuminske nanodelce, ki ima lahko bistveno drugačne farmakološke lastnosti kot druge formulacije paklitaksela (glejte poglavji 5.1 in 5.2). Ne sme se ga zamenjati z drugimi pripravki paklitaksela.

Preobčutljivost

Poročali so o redkih pojavih hudih preobčutljivostnih reakcij, vključno z zelo redkimi dogodki anafilaktičnih reakcij s smrtnim izidom. Če se pojavi preobčutljivostna reakcija, je treba takoj ukiniti uporabo zdravila; uvesti je treba simptomatsko zdravljenje, bolniku pa se paklitaksela ne sme ponovno dati.

Hematologija

Pri zdravilu Abraxane pogosto pride do zavrtja delovanja kostnega mozga (večinoma nevtropenija). Nevtropenija predstavlja od odmerka odvisno in odmerek omejujočo toksičnost. Med zdravljenjem z zdravilom Abraxane je treba pogosto preverjati število krvnih celic. Nadaljnjih ciklov zdravila

Abraxane ne smete začeti, dokler se nevtrofilci ne vrnejo na vrednost > 1.500 celic/mm3, trombociti pa na vrednost > 100.000 celic/mm3 (glejte poglavje 4.2).

Nevropatija

Ob uporabi zdravila Abraxane se pogosto pojavi senzorična nevropatija, vendar pa je pojav hudih simptomov manj običajen. Ob pojavu senzorične nevropatije 1. ali 2. stopnje, odmerka navadno ni treba zmanjšati. Če se razvije senzorična nevropatija 3. stopnje, ko se zdravilo Abraxane uporablja kot monoterapija, je treba zdravljenje prekiniti, dokler se le-ta ne izboljša do 1. ali 2. stopnje. Priporoča se zmanjšanje odmerka za vsa nadaljnja zdravljenja z zdravilom Abraxane (glejte poglavje 4.2). Če se razvije periferna nevropatija 3. ali višje stopnje, ko se zdravilo Abraxane uporablja v kombinaciji z gemcitabinom, prekinite zdravljenje z zdravilom Abraxane; zdravljenje nadaljujte z enakimi odmerki gemcitabina. Ko se periferna nevropatija izboljša na 0. ali 1. stopnjo, nadaljujte zdravljenje z zmanjšanim odmerkom zdravila Abraxane (glejte poglavje 4.2). Če se pri kombiniranem zdravljenju z zdravilom Abraxane in karboplatinom razvije periferna nevropatija 3. ali višje stopnje, je treba zdravljenje prekiniti do izboljšanja na 0. ali 1. stopnjo, nato pa zmanjšajte odmerek za vse naslednje cikle zdravila Abraxane in karboplatina (glejte poglavje 4.2).

Sepsa

O sepsi so poročali pri 5 % bolnikov z nevtropenijo ali brez nje, ki so prejemali zdravilo Abraxane skupaj z gemcitabinom. Zapleta zaradi osnovne bolezni, to je rak trebušne slinavke, ki so ju prepoznali kot pomembna dejavnika, ki prispevata k nastanku sepse, sta zlasti biliarna obstrukcija ali prisotnost biliarnega stenta. Če bolnik postane febrilen (ne glede na število nevtrofilcev), začnite zdravljenje s širokospektralnimi antibiotiki. Pri febrilni nevtropeniji prekinite zdravljenje z zdravilom

Abraxane in gemcitabinom, dokler vročina ne izzveni in ni ANC ≥ 1.500 celic/mm3, nato nadaljujte zdravljenje z zmanjšano ravnijo odmerkov (glejte poglavje 4.2).

Pnevmonitis

Pnevmonitis se je pojavil pri 1 % bolnikov, pri katerih se je zdravilo Abraxane uporabljalo kot monoterapija, in pri 4 % bolnikov, kadar se je zdravilo Abraxane uporabljalo skupaj z gemcitabinom.

Skrbno spremljajte vse bolnike glede znakov in simptomov pnevmonitisa. Potem, ko izključite infekcijsko etiologijo in ko postavite diagnozo pnevmonitisa, trajno ukinite zdravljenje z zdravilom Abraxane in gemcitabinom in nemudoma uvedite ustrezno zdravljenje in podporne ukrepe (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter

Ker jetrna okvara lahko poveča toksičnost paklitaksela, je treba zdravilo Abraxane pri bolnikih z okvaro jeter dajati previdno. Pri bolnikih z okvaro jeter lahko pride do večjega tveganja toksičnosti, še posebej zaradi mielosupresije. Takšne bolnike je treba strogo nadzorovati zaradi morebitnega pojava izrazite mielosupresije.

Zdravilo Abraxane ni priporočljivo pri bolnikih, ki imajo celokupni bilirubin > 5 x ULN ali AST > 10 x ULN. Poleg tega zdravila Abraxane ne priporočajo pri bolnikih z metastatskim adenokarcinomom trebušne slinavke, ki imajo zmerno do hudo okvaro jeter (celokupni bilirubin > 1,5 x ULN in AST ≤ 10 x ULN) (glejte poglavje 5.2).

Kardiotoksičnost

Obstajajo redka poročila o kongestivnem srčnem popuščanju in motenem delovanju levega prekata pri posameznikih, ki so prejemali zdravilo Abraxane. Večina posameznikov je bila predhodno

izpostavljena kardiotoksičnim zdravilom, na primer antraciklinom, ali je imela anamnezo srčne bolezni. Zaradi pojavljanja težav pri delovanju srca morajo biti bolniki, ki jemljejo zdravilo Abraxane, pod strogim nadzorom zdravnikov.

Metastaze v centralnem živčnem sistemu

Učinkovitost in varnost zdravila Abraxane pri bolnikih z metastazami v centralnem živčnem sistemu (CŽS) nista bili dokazani. Običajno metastaz CŽS ni mogoče dobro kontrolirati s sistemsko kemoterapijo.

Gastrointestinalni simptomi

Če se pri bolnikih pojavijo slabost, bruhanje in driska po prejetju zdravila Abraxane, se jih lahko zdravi z običajnimi antiemetiki in zdravili proti zaprtosti.

Bolniki, stari 75 let in več

Pri bolnikih, starih 75 let in več, niso dokazali nikakršne koristi kombiniranega zdravljenja z zdravilom Abraxane in gemcitabinom v primerjavi z monoterapijo z gemcitabinom. Pri zelo starih bolnikih (≥ 75 let), ki so prejemali zdravilo Abraxane in gemcitabin, je bila zvečana incidenca resnih neželenih učinkov in neželenih učinkov, ki so povzročili prekinitev zdravljenja, med drugim hematoloških toksičnosti, periferne nevropatije, zmanjšanega apetita in dehidracije. Bolnike z adenokarcinomom trebušne slinavke, ki so stari 75 let in več, je treba skrbno oceniti glede njihove sposobnosti za prenašanje zdravila Abraxane skupaj z gemcitabinom, še posebej upoštevajte stanje zmogljivosti, sočasne druge bolezni in zvečano tveganje za okužbe (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Drugo

Čeprav so na voljo le omejeni podatki, pri bolnikih z adenokarcinomom trebušne slinavke in normalno koncentracijo CA 19-9 pred začetkom zdravljenja z zdravilom Abraxane in gemcitabinom niso dokazali nikakršnih nedvomnih koristi, kar se tiče podaljšanega celokupnega preživetja (glejte poglavje 5.1).

Erlotiniba ne smete dajati skupaj s kombinacijo zdravila Abraxane in gemcitabina (glejte poglavje 4.5).

Pomožne snovi

Po rekonstituciji 1 ml koncentrata zdravila Abraxane vsebuje 0,183 mmola natrija, kar ustreza 4,2 mg natrija. To morajo upoštevati bolniki, ki so na dieti z omejenim vnosom natrija.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Metabolizem paklitaksela deloma katalizirata izoencima citokroma P450, to sta izoencima CYP2C8 in CYP3A4 (glejte poglavje 5.2). Zato je treba ob pomanjkanju FK študije medsebojnega delovanja med zdravili paziti pri sočasnem dajanju paklitaksela in zdravil, ki znano zavirajo CYP2C8 oziroma

CYP3A4 (npr. ketokonazol in drugi imidazolni antimikotiki, eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sakvinavir, indinavir in nelfinavir), ker se toksičnost paklitaksela zaradi večje izpostavljenosti paklitakselu lahko poveča. Sočasno dajanje paklitaksela in zdravil, ki znano inducirajo CYP2C8 oziroma CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin), se ne priporoča, ker je učinkovitost zaradi manjše izpostavljenosti paklitakselu lahko ogrožena.

Paklitaksel in gemcitabin se ne presnavljata po isti presnovni poti. Očistek paklitaksela določa predvsem presnova s CYP2C8 in CYP3A4, ki ji sledi izločanje z žolčem, medtem ko se gemcitabin inaktivira s citidin-deaminazo, čemur sledi izločanje z urinom. Farmakokinetičnega medsebojnega delovanja med zdravilom Abraxane in gemcitabinom pri ljudeh niso proučevali.

Pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom so opravili farmakokinetično študijo z zdravilom Abraxane in karboplatinom. Med zdravilom Abraxane in karboplatinom ni bilo klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij.

Zdravilo Abraxane je indicirano kot monoterapija pri raku dojk, skupaj z gemcitabinom pri adenokarcinomu trebušne slinavke ali skupaj s karboplatinom pri nedrobnoceličnem pljučnem raku

(glejte poglavje 4.1). Zdravilo Abraxane se ne sme uporabljati v kombinaciji z drugimi zdravili proti raku.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati zanesljivo kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom Abraxane in do en mesec po zdravljenju. Moškim, ki so se zdravili z zdravilom Abraxane, se odsvetuje spočetje otroka med zdravljenjem in šest mesecev po njem.

Nosečnost

Podatkov o uporabi paklitaksela med nosečnostjo pri ljudeh je malo. Domneva se, da paklitaksel povzroča resne kongenitalne malformacije, če ga jemljejo nosečnice. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravila Abraxane ne smete uporabljati pri nosečnicah in ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo zanesljive kontracepcije, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje s paklitakselom.

Dojenje

Ni znano, ali se paklitaksel izloča v materino mleko. Zaradi morebitnih hudih neželenih učinkov pri dojenčkih je zdravilo Abraxane med dojenjem kontraindicirano. V času zdravljenja je treba dojenje ukiniti.

Plodnost

Zdravilo Abraxane je povzročilo neplodnost pri samcih podgan (glejte poglavje 5.3). Moški bolniki naj se posvetujejo o shranitvi semenske tekočine pred začetkom zdravljenja zaradi možne ireverzibilne neplodnosti kot posledice zdravljenja z zdravilom Abraxane.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Abraxane ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Zdravilo

Abraxane lahko povzroča neželene učinke, kot je utrujenost (zelo pogosto) in omotičnost (pogosto), ki lahko vplivajo na sposobnost upravljanja vozil in strojev. Bolnikom se svetuje, da ne vozijo in upravljajo strojev, če so utrujeni ali omotični.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši klinično pomembni neželeni učinki, povezani z uporabo zdravila Abraxane, so bili nevtropenija, periferna nevropatija, artralgija/mialgija in bolezni prebavil.

Pogostnosti neželenih učinkov, povezanih z uporabo zdravila Abraxane, so navedene v preglednici 6

(zdravilo Abraxane kot monoterapija), preglednici 7 (zdravilo Abraxane v kombinaciji z gemcitabinom) in preglednici 9 (zdravilo Abraxane v kombinaciji s karboplatinom).

Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) in zelo redki (< 1/10.000). V razvrstitvah posamezne pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Rak dojk (zdravilo Abraxane uporabljeno kot monoterapija)

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Preglednica 6 navaja neželene učinke, ki so povezani z odmerjanjem zdravila Abraxane bolnikom v študijah, pri katerih so Abraxane dajali kot monoterapijo v katerem koli odmerku, pri kateri koli indikaciji (N = 789).

Preglednica 6: Neželeni dogodki, o katerih so poročali pri monoterapiji z zdravilom Abraxane v katerem koli odmerku v kliničnih študijah

Pogosti: okužbe, okužbe sečil, folikulitis, okužbe zgornjih dihal, kandidoza, sinusitis

Infekcijske in parazitske

Občasni: oralna kandidoza, nazofaringitis, celulitis, herpes simpleks,

bolezni

 

virusna okužba, pljučnica, okužbe, povezane s katetrom, glivične okužbe,

 

pasavec, okužba na mestu vboda, sepsa2, nevtropenična sepsa2

Benigne, maligne in

Občasni: metastatske bolečine, nekroza tumorja

neopredeljene

novotvorbe (vključno s

 

cistami in polipi)

 

 

Zelo pogosti: nevtropenija, anemija, levkopenija, trombocitopenija,

Bolezni krvi in

limfopenija, supresija kostnega mozga

Pogosti: febrilna nevtropenija

limfatičnega sistema

 

Redki: pancitopenija

Bolezni imunskega

Občasni1: preobčutljivost

 

sistema

Redki: huda preobčutljivost

 

 

Zelo pogosti: anoreksija

Presnovne in prehranske

Pogosti: dehidracija, zmanjšan apetit, hipokaliemija

motnje

Občasni: hipofosfatemija, zadrževanje tekočine, hipoalbuminemija,

 

 

polidipsija, hiperglikemija, hipokalciemija, hipoglikemija, hiponatriemija

Psihiatrične motnje

Pogosti: nespečnost, depresivnost, anksioznost

Občasni: nemirnost

 

 

Zelo pogosti: periferna nevropatija, nevropatija, hipoestezija, parestezija

 

Pogosti: periferna senzorična nevropatija, glavobol, disgevzija,

Bolezni živčevja

omotičnost, periferna motorična nevropatija, ataksija, senzorične motnje,

somnolenca

 

 

Občasni: polinevropatija, arefleksija, diskinezija, hiporefleksija,

 

nevralgija, senzorična izguba, sinkopa, posturalna omotičnost, nevropatska

 

bolečina, tremor

 

Pogosti: povečano solzenje, zamegljen vid, suho oko, keratokonjunktivitis

 

sicca, madaroza

Očesne bolezni

Občasni: draženje oči, očesna bolečina, nenormalen vid, zmanjšana ostrina

 

vida,konjunktivitis, motnje vida, srbenje oči, keratitis

 

Redki: cistoidni makularni edem2

Ušesne bolezni, vključno

Pogosti: vrtoglavica

 

z motnjami labirinta

Občasni: bolečine v ušesih, tinitus

 

 

Pogosti: tahikardija, aritmija, supraventrikularna tahikardija

Srčne bolezni

Redki: bradikardija, zastoj srca, moteno delovanje levega prekata,

 

 

kongestivno srčno popuščanje, atrioventrikularni blok2

 

Pogosti: zardevanje, vročinski oblivi, hipertenzija, limfedem

Žilne bolezni

Občasni: hipotenzija, občutek perifernega mrazenja, ortostatska

hipotenzija

 

 

Redki: tromboza

 

Pogosti: intersticijski pnevmonitis3, dispneja, epistaksa, faringolaringealne

Bolezni dihal, prsnega

bolečine, kašelj, rinitis, rinoreja

Občasni: produktiven kašelj, dispneja ob naporu, kongestija sinusov,

koša in mediastinalnega

prostora

plitvejši zvok dihanja, plevralni izliv, alergijski rinitis, hripavost,

 

zamašitev nosu, suhost v nosu, piskanje v pljučih, emboli v pljučih,

 

pljučna trombembolija

 

Zelo pogosti: slabost, driska, bruhanje, zaprtost, stomatitis

 

Pogosti: bolečine v trebuhu, abdominalna distenzija, bolečine v zgornjem

 

predelu trebuha, dispepsija, gastroezofagealna refluksna bolezen, oralna

Bolezni prebavil

hipoestezija

 

Občasni: disfagija, flatulenca, glosodinija, suha usta, boleče dlesni, mehko

 

blato, ezofagitis, bolečine v spodnjem delu trebuha, ulceracija ust, bolečine

 

v ustih, rektalno krvavenje

Bolezni jeter, žolčnika in

Občasni: hepatomegalija

žolčevodov

 

 

Zelo pogosti: alopecija, izpuščaj

 

Pogosti: motnje nohtov, srbenje, suha koža, eritem, obarvanje/razbarvanje

 

nohtov, hiperpigmentacija kože, oniholiza, spremembe nohtov

Bolezni kože in

Občasni: mehkost nohtne plošče, urtikarija, kožna bolečina, fotosenzitivna

reakcija, motnje pigmentacije, srbeč izpuščaj, bolezni kože, hiperhidroza,

podkožja

onihomadeza, eritematozni izpuščaj, generaliziran izpuščaj, dermatitis,

 

 

nočno potenje, makulopapulozni izpuščaj, vitiligo, hipotrihoza, neugoden

 

občutek na nohtih, generaliziran pruritus, makulozni izpuščaj, papulozni

 

izpuščaj, lezije kože, otekanje obraza

 

Zelo redki: Stevens-Johnsonov sindrom2, toksična epidermalna nekroliza2

 

Zelo pogosti: artralgija, mialgija

Bolezni mišično-

Pogosti: bolečine v udih, bolečine v kosteh, bolečine v hrbtu, mišični krči,

bolečine v okončinah

skeletnega sistema in

 

vezivnega tkiva

Občasni: bolečine v steni prsnega koša, mišična šibkost, bolečine v vratu,

 

 

bolečine v dimljah, mišični spazmi, mišično-skeletne bolečine, bolečine v

 

bokih, neugodje v okončinah, mišična šibkost

Bolezni sečil

Občasni: disurija, polakisurija, hematurija, nokturija, poliurija, urinska

inkontinenca

 

Motnje reprodukcije in

Občasni: bolečine v dojkah

dojk

 

 

Zelo pogosti: utrujenost, astenija, pireksija

 

Pogosti: periferni edem, vnetje sluznice, bolečine, okorelost, edem,

Splošne težave in

šibkost, manjša zmogljivost, bolečine v prsih, gripi podobna bolezen, slabo

počutje, letargija, hiperpireksija

spremembe na mestu

 

aplikacije

Občasni: nelagodje v prsnem košu, nenormalna hoja, otekanje, reakcija na

 

 

mestu vboda

 

Redki: ekstravazacija

 

Pogosti: zmanjšana telesna masa, zvišana alanin-aminotransferaza, zvišana

 

aspartat-aminotransferaza, znižana vrednost hematokrita, manjše število

 

rdečih krvnih celic, zvišana telesna temperatura, zvišana gama-

Preiskave

glutamiltransferaza, zvišana alkalna fosfataza v krvi

 

 

Občasni: zvišan krvni tlak, zvečana telesna masa, zvišana laktat

 

dehidrogenaza v krvi, zvišana vrednost kreatinina v krvi, zvišan krvni

 

sladkor, zvišana vrednost fosforja v krvi, znižana vrednost kalija v krvi,

 

zvišan bilirubin

Poškodbe in zastrupitve

Občasni: poškodbe

Redki: preobčutljivost predhodno obsevanih predelov, obsevalni

in zapleti pri posegih

 

pnevmonitis

MedDRA = medicinski slovar za regulativne aktivnosti.

SMQ = standardizirana MedDRA poizvedba (Standardized MedDRA Query); SMQ je grupiranje več MedDRA preferenčnih izrazov, s katerimi se zajame medicinski pojem.

1Pogostnost preobčutljivostnih reakcij je izračunana na osnovi enega primera dokazane povezave v populaciji 789 bolnikov.

2Kot je bilo poročano pri spremljanju zdravila Abraxane po začetku trženja.

3Pogostnost pnevmonitisa je izračunana na osnovi združenih podatkov pri 1.310 bolnikih v kliničnih preskušanjih, ki so prejemali monoterapijo z zdravilom Abraxane pri raku dojk in drugih indikacijah z uporabo SMQ MedDRA ‘intersticijska bolezen pljuč’. Glejte poglavje 4.4.

Opis izbranih neželenih učinkov

V nadaljevanju so opisani najpogostejši in klinično pomembni neželeni učinki pri 229 bolnikih z metastatskim rakom dojk, zdravljenih z 260 mg/m2 zdravila Abraxane enkrat na tri tedne v ključni klinični študiji faze III.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Nevtropenija je bila najbolj opazna pomembna hematološka toksičnost (o njej so poročali pri 79 % bolnikov), bila je hitro reverzibilna in odvisna od odmerka; o levkopeniji so poročali pri 71 % bolnikov. Nevtropenija 4. stopnje (< 500 celic/mm3) se je pojavila pri 9 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Abraxane. Febrilna nevtropenija se je pojavila pri štirih bolnikih, ki so prejemali zdravilo Abraxane. Anemijo (Hb < 10 g/dl) so opazili pri 46 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Abraxane; v treh primerih pa je bila huda (Hb < 8 g/dl). Limfopenija se je pojavila pri 45 % bolnikov.

Bolezni živčevja

Na splošno je bila pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Abraxane, pogostnost in resnost nevrotoksičnosti odvisna od odmerka. Periferno nevropatijo (večinoma senzorična nevropatija 1. ali 2. stopnje) so opazili pri 68 % bolnikov, ki so jemali zdravilo Abraxane. Od teh je bilo 10 % primerov 3. stopnje in nobenega primera 4. stopnje.

Bolezni prebavil

Navzea se je pojavila pri 29 % bolnikov, diareja pa pri 25 % bolnikov.

Bolezni kože in podkožja

Alopecijo so opazili pri > 80 % bolnikov, ki so jemali zdravilo Abraxane. Večina primerov alopecije se je pojavila manj kot en mesec po uvedbi zdravila Abraxane. Izrazito izpadanje las (≥ 50 %) se pričakuje pri večini bolnikov, pri katerih se pojavi alopecija.

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Artralgija se je pojavila pri 32 % bolnikov, ki so jemali zdravilo Abraxane, od tega je bilo 6 % hudih primerov. Mialgija se je pojavila pri 24 % bolnikov, ki so jemali zdravilo Abraxane, od tega je bilo

7 % hudih primerov. Simptomi, ki so bili večinoma prehodne narave, so se navadno pojavili tri dni po prejemu zdravila Abraxane in izginili v enem tednu.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Astenija/utrujenost je bila opažena pri 40 % bolnikov.

Adenokarcinom trebušne slinavke (zdravilo Abraxane uporabljeno skupaj z gemcitabinom)

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Neželeni učinki so bili ocenjeni pri 421 bolnikih, zdravljenih z zdravilom Abraxane v kombinaciji z gemcitabinom in 402 bolnikih, zdravljenih z monoterapijo z gemcitabinom, ki so prejemali sistemsko zdravljenje prve izbire za metastatski adenokarcinom trebušne slinavke v randomiziranem, kontroliranem, odprtem preskušanju faze III. V preglednici 7 so navedeni neželeni učinki, ugotovljeni pri bolnikih z adenokarcinomom trebušne slinavke, zdravljenih z zdravilom Abraxane v kombinaciji z gemcitabinom.

Preglednica 7: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri zdravilu Abraxane v kombinaciji z gemcitabinom (N =421)

Infekcijske in parazitske

Pogosti: sepsa, pljučnica, oralna kandidoza

bolezni

 

 

Zelo pogosti: nevtropenija, anemija, trombocitopenija

Bolezni krvi in

Pogosti: pancitopenija

limfatičnega sistema

Občasni: trombotična trombocitopenična purpura

 

 

Presnovne in prehranske

Zelo pogosti: dehidracija, zmanjšan apetit, hipokaliemija

motnje

 

Psihiatrične motnje

Zelo pogosti: nespečnost, depresivnost

Pogosti: anksioznost

 

 

Zelo pogosti: periferna nevropatija1, disgevzija, glavobol, omotica

Bolezni živčevja

Občasni: paraliza obraznega živca

 

 

 

Pogosti: zvečano solzenje

Očesne bolezni

Občasni: cistoidni makularni edem

 

 

Srčne bolezni

Pogosti: kongestivno popuščanje srca, tahikardija

 

 

 

Žilne bolezni

Pogosti: hipotenzija, hipertenzija

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega

Zelo pogosti: dispneja, epistaksa, kašelj

Pogosti: pnevmonitis2, kongestija nosu

koša in mediastinalnega

Občasni: suho žrelo, suha nosna sluznica

prostora

 

 

 

 

Zelo pogosti: navzea, driska, bruhanje, zaprtost, bolečine v trebuhu,

Bolezni prebavil

bolečina v zgornjem delu trebuha

Pogosti: stomatitis, črevesna obstrukcija, kolitis, suha usta

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

Pogosti: holangitis

žolčevodov

 

Bolezni kože in

Zelo pogosti: alopecija, izpuščaj

Pogosti: pruritus, suha koža, bolezni nohtov, zardevanje

podkožja

 

 

 

Bolezni mišično-

Zelo pogosti: bolečina v udih, artralgija, mialgija

skeletnega sistema in

Pogosti: mišična oslabelost, bolečine v kosteh

vezivnega tkiva

 

 

Pogosti: akutna odpoved ledvic

Bolezni sečil

Občasni: hemolitični uremični sindrom

 

 

Splošne težave in

Zelo pogosti: utrujenost, periferni edemi, zvišana telesna temperatura,

astenija, mrzlica

spremembe na mestu

Pogosti: reakcije na mestu infuzije

aplikacije

 

 

 

 

Zelo pogosti: zmanjšana telesna masa, zvišana alanin-aminotransferaza

Preiskave

Pogosti: zvišana aspartat-aminotransferaza, zvišan bilirubin v krvi, zvišan

 

kreatinin v krvi

 

 

MedDRA = medicinski slovar za regulativne aktivnosti; SMQ = standardizirana MedDRA poizvedba (Standardized MedDRA Query)

(grupiranje več MedDRA preferenčnih izrazov, s katerimi se zajame medicinski pojem).

1Periferna nevropatija ovrednotena z uporabo SMQ (razširjeni okvir).

2Pnevmonitis so ovrednotili z uporabo SMQ za intersticijsko bolezen pljuč (razširjeni okvir).

V tem randomiziranem, kontroliranem, odprtem preskušanju faze III so poročali o neželenih učinkih, ki so se končali s smrtjo v 30 dneh po zadnjem odmerku zdravila v kliničnem preskušanju, pri 4 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Abraxane skupaj z gemcitabinom, in pri 4 % bolnikov, ki so prejemali monoterapijo z gemcitabinom.

Opis izbranih neželenih učinkov

V nadaljevanju so navedena najpogostejša in najpomembnejša pojavljanja neželenih učinkov pri 421 bolnikih z metastatskim adenokarcinomom trebušne slinavke, zdravljenih s 125 mg/m2 zdravila Abraxane v kombinaciji z gemcitabinom v odmerku 1.000 mg/m2 1., 8. in 15. dan vsakega 28- dnevnega cikla v klinični študiji faze III.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Preglednica 8 kaže pogostnost in resnost hematoloških laboratorijskih nenormalnosti pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Abraxane v kombinaciji z gemcitabinom ali samo z gemcitabinom.

Preglednica 8: Hematološke laboratorijske nenormalnosti pri preskušanju adenokarcinoma trebušne slinavke

 

Zdravilo Abraxane (125 mg/m2)/

gemcitabin

 

gemcitabin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.-4. stopnje

3.-4. stopnje

1.-4. stopnje

3.-4. stopnje

 

(%)

(%)

(%)

(%)

anemijaa,b

nevtropenija a,b

trombocitopenijab,c

a405 bolnikov ocenjenih v skupini, zdravljeni z zdravilom Abraxane in gemcitabinom

b388 bolnikov ocenjenih v skupini, zdravljeni z gemcitabinom

c404 bolniki ocenjeni v skupini, zdravljeni z zdravilom Abraxane in gemcitabinom

Periferna nevropatija

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Abraxane v kombinaciji z gemcitabinom, je bil mediani čas do prvega nastopa periferne nevropatije 3. stopnje 140 dni. Mediani čas do izboljšanja za vsaj eno stopnjo je bil 21 dni, mediani čas do izboljšanja s periferne nevropatije 3. stopnje na 0. ali 1. stopnjo pa je bil 29 dni. Od bolnikov, pri katerih je bilo zdravljenje prekinjeno zaradi periferne nevropatije, jih je lahko 44 % (31 od 70 bolnikov) nadaljevalo s prejemanjem zdravila Abraxane v zmanjšanem odmerku. Noben bolnik, zdravljen z zdravilom Abraxane v kombinaciji z gemcitabinom, ni imel periferne nevropatije 4. stopnje.

Sepsa

O sepsi so poročali pri 5 % bolnikov z nevtropenijo ali brez nje, ki so prejemali zdravilo Abraxane v kombinaciji z gemcitabinom med preskušanjem pri adenokarcinomu trebušne slinavke. Zaplete zaradi osnovne bolezni, raka trebušne slinavke, zlasti biliarno obstrukcijo ali prisotnost biliarnega stenta, so prepoznali kot pomembne dejavnike, ki prispevajo k nastanku sepse. Če bolnik postane febrilen (ne glede na število nevtrofilcev), uvedite zdravljenje s širokospektralnimi antibiotiki. Pri febrilni nevtropeniji prekinite zdravljenje z zdravilom Abraxane in gemcitabinom, dokler vročina ne izzveni in ni ANC ≥ 1.500 celic/mm3, nato nadaljujte zdravljenje z zmanjšano ravnijo odmerkov (glejte poglavje 4.2).

Pnevmonitis

Pnevmonitis se je pojavil pri 4 % bolnikov, kadar so bolniki prejemali zdravilo Abraxane skupaj z gemcitabinom. Od 17 primerov pnevmonitisa, o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Abraxane skupaj z gemcitabinom, je bil pri dveh bolnikih izid smrten. Skrbno spremljajte bolnike glede znakov in simptomov pnevmonitisa. Potem, ko izključite infekcijsko etiologijo in ko postavite diagnozo pnevmonitisa, trajno ukinite zdravljenje z zdravilom Abraxane in gemcitabinom in nemudoma uvedite ustrezno zdravljenje in podporne ukrepe (glejte poglavje 4.2).

Nedrobnocelični pljučni rak (zdravilo Abraxane uporabljeno v kombinaciji s karboplatinom)

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

V preglednici 9 so navedeni neželeni učinki, povezani z uporabo zdravila Abraxane v kombinaciji s karboplatinom.

Preglednica 9: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri zdravilu Abraxane v kombinaciji s karboplatinom (N = 514)

Infekcijske in parazitske

Pogosti: pljučnica, bronhitis, okužba zgornjih dihal, okužba sečil

bolezni

Občasni: sepsa, oralna kandidoza

 

 

 

Bolezni krvi in

Zelo pogosti: nevtropenija1, trombocitopenija1, anemija1, levkopenija1

limfatičnega sistema1

Pogosti: febrilna nevtropenija, limfopenija

 

 

Občasni: pancitopenija

Bolezni imunskega

Občasni: preobčutljivost na zdravila, preobčutljivost

sistema

 

Presnovne in prehranske

Zelo pogosti: zmanjšan apetit

motnje

Pogosti: dehidracija

 

Psihiatrične motnje

Pogosti: nespečnost

Bolezni živčevja

Zelo pogosti: periferna nevropatija2

 

Pogosti: disgevzija, glavobol, omotica

 

 

Očesne bolezni

Pogosti: zamegljen vid

Žilne bolezni

Pogosti: hipotenzija, hipertenzija

 

Občasni: zardevanje

Bolezni dihal, prsnega

Zelo pogosti: dispneja

koša in mediastinalnega

Pogosti: hemoptiza, epistaksa, kašelj

prostora

 

Občasni: pnevmonitis3

Bolezni prebavil

Zelo pogosti: driska, bruhanje, navzea, zaprtost

 

Pogosti: stomatitis, dispepsija, bolečina v trebuhu, disfagija

 

 

Bolezni jeter, žolčnika

Pogosti: hiperbilirubinemija

in žolčevodov

 

Bolezni kože in

Zelo pogosti: izpuščaj, alopecija

podkožja

Pogosti: pruritus, bolezni nohtov

 

 

Občasni: luščenje kože, alergijski dermatitis, urtikarija

 

 

Bolezni mišično-

Zelo pogosti: artralgija, mialgija

skeletnega sistema in

Pogosti: bolečina v hrbtu, bolečina v udih, bolečina v mišicah in kosteh

vezivnega tkiva

Splošne težave in

Zelo pogosti: utrujenost, astenija, periferni edem

spremembe na mestu

Pogosti: zvišana telesna temperatura, bolečina v prsih

aplikacije

 

Občasni: vnetje sluznic, ekstravazacija na mestu infuzije, vnetje na mestu

 

infuzije, izpuščaj na mestu infuzije

Preiskave

Pogosti: zvišana alanin-aminotransferaza, zvišana aspartat-

 

aminotransferaza, zvišana alkalna fosfataza v krvi, zmanjšana telesna masa

 

 

MedDRA = medicinski slovar za regulativne aktivnosti; SMQ = standardizirana MedDRA poizvedba (Standardized MedDRA Query).

1Na podlagi laboratorijskih ocen: največja stopnja mielosupresije (zdravljena populacija).

2Periferna nevropatija ovrednotena z uporabo SMQ za nevropatijo (razširjeni okvir).

3Pnevmonitis so ovrednotili z uporabo SMQ za intersticijsko bolezen pljuč (razširjeni okvir).

Pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, zdravljenih z zdravilom Abraxane in karboplatinom, je bil mediani čas do prvega pojava periferne nevropatije 3. stopnje, povezane z zdravljenjem, 121 dni, mediani čas do izboljšanja periferne nevropatije 3. stopnje, povezane z zdravljenjem, na 1. stopnjo pa 38 dni. Noben bolnik, zdravljen z zdravilom Abraxane in karboplatinom, ni imel periferne nevropatije 4. stopnje.

O anemiji in trombocitopeniji so pogosteje poročali v skupini z zdravilom Abraxane kot v skupini z zdravilom Taxol (54 % proti 28 % oziroma 45 % proti 27 %).

Toksičnost taksana, o kateri so poročali bolniki, so ocenjevali s 4 podlestvicami vprašalnika Funkcionalno ocenjevanje terapije raka (FACT)-taksan. Z analizo večkrat izmerjenih spremenljivk so bile 3 od štirih podlestvic (periferna nevropatija, bolečina v rokah/nogah in sluh) v korist zdravilu Abraxane in karboplatinu (p ≤ 0,002). Pri preostali podlestvici (edemi) ni bilo razlik med skupinami zdravljenja.

Izkušnje po začetku trženja

V obdobju spremljanja zdravila Abraxane po začetku trženja so opazili paralizo kranialnih živcev, parezo glasilk in redke primere reakcij hude preobčutljivosti.

Obstajajo redka poročila o zmanjšani ostrini vida zaradi cistoidnega makularnega edema med zdravljenjem z zdravilom Abraxane. Po diagnosticiranem cistoidnem makularnem edemu je treba zdravljenje z zdravilom Abraxane ukiniti.

V okviru nadaljnjega spremljanja zdravila Abraxane so pri nekaterih bolnikih, ki so predhodno jemali kapecitabin, poročali o palmarno-plantarni eritrodisesteziji. Ker so o teh dogodkih poročali prostovoljno tekom klinične prakse, ni bilo mogoče izdelati pravih ocen pogostnosti in vzročna povezava z dogodki ni bila ugotovljena.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Ni znanega protistrupa za prevelik odmerek paklitaksela. V primeru prevelikega odmerka mora biti bolnik pod strogim nadzorom. Zdravljenje mora biti usmerjeno glede na večje pričakovane toksične učinke, kot so zavrtje delovanja kostnega mozga, mukozitis in periferna nevropatija.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), rastlinski alkaloidi in druge naravne učinkovine (zaviralci mitoze), taksani, oznaka ATC: L01CD01

Mehanizem delovanja

Paklitaksel je antimikrotubulno sredstvo, ki pospešuje sestavljanje mikrotubulov iz dimerov tubulina in jih stabilizira s preprečevanjem njihove depolimerizacije. Stabilizacija mikrotubulov zavira normalno dinamično reorganizacijo mikrotubularne mreže, ki je nujna za življenjsko pomembne celične funkcije v interfazi in mitozi. Paklitaksel prav tako povzroča nenormalne skupke ali »svežnje« mikrotubulov tekom celotnega celičnega ciklusa in večkratne astere mikrotubulov med mitozo.

Zdravilo Abraxane vsebuje paklitaksel, vezan na nanodelce človeškega serumskega albumina, velike približno 130 nm, kjer je paklitaksel prisoten v nekristalni, amorfni obliki. Po intravenskem dajanju se nanodelci hitro razkrojijo v topne komplekse paklitaksela, vezanega na albumin, velikosti približno 10 nm. Znano je, da albumin posreduje endotelijsko kaveolarno transcitozo sestavin plazme; in vitro raziskave pa so pokazale, da prisotnost albumina v zdravilu Abraxane izboljša transport paklitaksela preko endotelijskih celic. Obstaja hipoteza, da ta izboljšani transendotelijski kaveolarni transport posreduje albuminski receptor gp-60, in da izboljšano akumulacijo paklitaksela v območju tumorja povzroča izločena, albumin-vezajoča beljakovina, kisla, bogata s cisteinom (SPARC – Secreted

Protein Acidic Rich in Cysteine).

Klinična učinkovitost in varnost

Karcinom dojk

Podatki o 106 bolnikih, ki so jih zbrali v dveh odprtih študijah z eno skupino in o 454 bolnikih, ki so jih zdravili v randomizirani primerjalni študiji faze III, podpirajo uporabo zdravila Abraxane pri metastatskem raku dojk. Ti podatki so predstavljeni spodaj.

Odprta študija z eno skupino

V eni raziskavi so zdravilo Abraxane dajali kot 30-minutno infuzijo v odmerku 175 mg/m2

43 bolnikom z metastatskim rakom dojk. Pri drugi raziskavi so uporabili odmerek 300 mg/m2 kot 30- minutno infuzijo pri 63 bolnikih z metastatskim rakom dojk. Bolniki so bili zdravljeni brez steroidne premedikacije ali načrtovane podpore z G-CSF. Cikluse so prejemali v razmikih 3 tednov. Stopnji odzivnosti pri vseh bolnikih sta bili 39,5 % (95 % IZ: 24,9 % - 54,2 %) oziroma 47,6 %

(95 % IZ: 35,3 % - 60,0 %). Mediani čas do napredovanja bolezni je bil 5,3 meseca (175 mg/m2; 95 % IZ: 4,6 – 6,2 meseca) in 6,1 meseca (300 mg/m2; 95 % IZ: 4,2 – 9,8 meseca).

Randomizirana primerjalna raziskava

To raziskavo so izvedli v več centrih pri bolnikih z metastatskim rakom dojk, ki so vsake 3 tedne prejemali paklitaksel kot samostojno zdravilo, ali kot paklitaksel na bazi topila v odmerku 175 mg/m2 v obliki 3-urne infuzije s premedikacijo za preprečitev preobčutljivosti (N = 225) ali pa kot zdravilo

Abraxane v odmerku 260 mg/m2 v obliki 30-minutne infuzije brez premedikacije (N = 229).

Pri vstopu v raziskavo je imelo 64 % bolnikov zmanjšano telesno zmogljivost (ECOG 1 ali 2), 79 % jih je imelo visceralne metastaze in 76 % jih je imelo > 3 mesta metastaz. Predhodne kemoterapije ni prejemalo 14 % bolnikov, 27 % jih je prejemalo kemoterapijo samo kot dodatno zdravljenje, 40 % samo v metastatskem stanju in 19 % v metastatskem stanju in kot dodatno zdravljenje. Zdravilo v

preskušanju kot zdravljenje druge ali kasnejše izbire je prejemalo 59 % bolnikov. Antracikline je predhodno dobilo 77 % bolnikov.

V spodnji preglednici so prikazani rezultati stopenj celokupnega odziva, časa do napredovanja bolezni, preživetja brez poslabšanja bolezni in preživetja za bolnike, ki so prejemali več kot prvo linijo zdravljenja.

Preglednica 10: Rezultati stopenj celokupnega odziva, mediane časa do napredovanja bolezni in preživetja brez napredovanja bolezni, kot jih je ocenil raziskovalec

Spremenljivka

zdravilo Abraxane

paklitaksel na bazi topila

p-vrednost

učinkovitosti

(260 mg/m2)

(175 mg/m2)

 

Stopnja odziva [95 % IZ] ( %)

 

 

 

več kot prva linija

26,5

[18,98; 34,05] (n = 132)

13,2

[7,54; 18,93] (n = 136)

0,006a

zdravljenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Mediana časa do napredovanja bolezni [95 % IZ] (tedni)

 

 

več kot prva linija

20,9

[15,7; 25,9] (n = 131)

16,1

[15,0; 19,3] (n = 135)

0,011b

zdravljenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Mediana preživetja brez napredovanja bolezni [95 % IZ] (tedni)

 

več kot prva linija

20,6

[15,6; 25,9] (n = 131)

16,1

[15,0; 18,3] (n = 135)

0,010b

zdravljenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Preživetje [95 % IZ] (tedni)

 

 

 

 

več kot prva linija

56,4

[45,1; 76,9] (n = 131)

46,7

[39,0; 55,3] (n = 136)

0,020b

zdravljenja

 

 

 

 

 

*Ti podatki temeljijo na poročilu klinične študije: CA012-0 Dodatek datiran kot zadnji (23. marec 2005)

aHi-kvadrat test

bLog-rank test

Pri 229 bolnikih, ki so bili zdravljeni z zdravilom Abraxane v randomiziranem kontroliranem kliničnem preskušanju, so ocenili varnost zdravila. Nevrotoksičnost zaradi paklitaksela so vrednotili na osnovi izboljšanja za eno stopnjo pri bolnikih s periferno nevropatijo 3. stopnje kadarkoli med zdravljenjem. Naravni potek periferne nevropatije do resolucije na izhodiščno raven zaradi kumulativne toksičnosti zdravila Abraxane po > 6 zdravljenjih ni bil raziskan in ostaja neznan.

Adenokarcinom trebušne slinavke

Pri 861 bolnikih so opravili multicentrično, multinacionalno, randomizirano, odprto študijo, v kateri so primerjali zdravljenje z zdravilom Abraxane/gemcitabinom z monoterapijo z gemcitabinom kot zdravljenjem prve izbire pri bolnikih z metastatskim adenokarcinomom trebušne slinavke. Zdravilo

Abraxane so dajali bolnikom (N = 431) v obliki intravenske infuzije v času 30-40 minut v odmerku 125 mg/m2, nato je sledil gemcitabin v obliki intravenske infuzije v času 30-40 minut v odmerku

1.000 mg/m2, ki so ga bolniki prejemali 1., 8. in 15. dan vsakega 28-dnevnega cikla. V skupini zdravljenja s primerjalnim zdravilom so bolnikom (N = 430) dajali monoterapijo z gemcitabinom v skladu s priporočenim odmerkom in shemo zdravljenja. Zdravljenje je trajalo do napredovanja bolezni ali razvoja nesprejemljive toksičnosti. Od 431 bolnikov z adenokarcinomom trebušne slinavke, ki so bili randomizirani na prejemanje zdravila Abraxane skupaj z gemcitabinom, jih je bila večina (93 %) belcev, 4 % črncev in 2 % Azijcev. 16 % jih je imelo oceno stanja zmogljivosti po

Karnofskem (KPS) 100; 42 % jih je imelo KPS 90; 35 % jih je imelo KPS 80; 7 % jih je imelo KPS 70 in < 1 % bolnikov pa je imelo KPS manjše od 70. Bolniki z velikim kardiovaskularnim tveganjem, anamnezo bolezni perifernih arterij in/ali boleznimi veziva in/ali intersticijsko boleznijo pljuč so bili izključeni iz študije.

Mediana trajanja zdravljenja v skupini z zdravilom Abraxane/gemcitabinom je bila 3,9 meseca, v skupini z gemcitabinom pa 2,8 meseca. V skupini z zdravilom Abraxane/gemcitabinom je 32 % bolnikov prejelo 6 ali več mesecev zdravljenja, v skupini z gemcitabinom pa 15 %. V zdravljeni populaciji je bila mediana relativne intenzivnosti odmerka gemcitabina v skupini z zdravilom Abraxane/gemcitabinom 75 %, v skupini z gemcitabinom pa 85 %. Mediana relativne intenzivnosti odmerka zdravila Abraxane je bila 81 %. V skupini z zdravilom Abraxane/gemcitabinom je bil

mediani kumulativni odmerek gemcitabina, ki ga je prejel bolnik, večji (11.400 mg/m2) kot v skupini z gemcitabinom (9.000 mg/m2).

Primarni cilj študije je bil doseženo celokupno preživetje (OS – overall survival). Ključna sekundarna cilja sta bila čas preživetja brez napredovanja bolezni (PFS – progression free survival) in stopnja celokupnega odziva (ORR – overall response rate), oba so ocenili z neodvisnim, centralnim, slepim radiološkim pregledom po smernicah RECIST (različica 1,0).

Preglednica 11: Rezultati učinkovitosti iz randomizirane študije pri bolnikih z adenokarcinomom trebušne slinavke (populacija z namenom zdravljenja)

 

Zdravilo Abraxane

 

gemcitabin

 

(125 mg/m2)/gemcitabin

 

(N=430)

 

(N=431)

 

 

 

Celokupno preživetje

 

 

 

 

Število smrti (%)

333 (77)

 

 

359 (83)

Mediana celokupnega preživetja,

8,5 (7,89; 9,53)

 

 

6,7 (6,01; 7,23)

meseci (95 % IZ)

 

 

 

 

 

 

HRA+G/G (95 % IZ)a

 

0,72 (0,617, 0,835)

p-vrednostb

 

 

< 0,0001

Preživetje % (95 % IZ) pri

 

 

 

 

1 letu

35 % (29,7; 39,5)

 

22 % (18,1; 26,7)

2 letih

9 % (6,2; 13,1)

 

 

4 % (2,3; 7,2)

75. percentil celokupnega preživetja

14,8

 

 

11,4

(meseci)

 

 

 

 

 

 

Preživetje brez napredovanja bolezni

 

 

 

 

Smrt ali napredovanje bolezni, n (%)

277 (64)

 

 

265 (62)

Mediana preživetja brez napredovanja

5,5 (4,47; 5,95)

 

 

3,7 (3,61; 4,04)

bolezni, meseci (95 % IZ)

 

 

 

 

 

 

HRA+G/G (95 % IZ)a

 

0,69 (0,581; 0,821)

p-vrednostb

 

 

< 0,0001

Stopnja celokupnega odziva

 

 

 

 

Potrjen popoln ali delen celokupni

99 (23)

 

 

31 (7)

odziv, n (%)

 

 

 

 

 

 

95 % IZ

19,1; 27,2

 

 

5,0; 10,1

pA+G/pG (95 % IZ)

 

3,19 (2,178; 4,662)

p-vrednost (test hi kvadrat)

 

 

< 0,0001

IZ = interval zaupanja, HRA+G/G = razmerje tveganja za zdravilo Abraxane+gemcitabin/gemcitabin, pA+G/pG = razmerje stopnje odziva na zdravilo Abraxane+gemcitabin/gemcitabin

astratificirani Coxov model proporcionalnega tveganja

bstratificirani test log-rank, stratificiran po zemljepisnem območju (Severna Amerika proti drugim), KPS (70 do 80 proti 90 do 100) in prisotnosti metastaz v jetrih (da proti ne).

Celokupno preživetje se je statistično značilno izboljšalo pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Abraxane/gemcitabinom, v primerjavi z zdravljenimi samo z gemcitabinom, pri čemer se je mediano celokupno preživetje zvečalo za 1,8 meseca, celokupno zmanjšanje tveganja smrti je bilo 28 %, enoletno preživetje se je zvečalo za 59 %, dvoletno preživetje pa za 125 %.

Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja (populacija z namenom zdravljenja)

delež preživetja

1,0

 

ABRAXANE+gemcitabin

0,9

gemcitabin

 

0,8

 

0,7

 

0,6

 

0,5

 

0,4

 

0,3

 

0,2

0,1

0,0

(ogroženi bolniki)

ABX/GEM:

GEM:

čas (meseci)

Učinki zdravljenja na celokupno preživetje so bili ugodnejši v skupini z zdravilom Abraxane/gemcitabinom v večini vnaprej določenih podskupin (ki so vključevale spol, KPS, zemljepisno območje, primarno lokacijo adenokarcinoma trebušne slinavke, stadij ob diagnozi, prisotnost metastaz v jetrih, prisotnost peritonealne karcinomatoze, predhodni Whipplov postopek, prisotnost biliarnega stenta v izhodišču, prisotnost pljučnih metastaz in število lokacij z metastazami). Pri bolnikih, starih ≥ 75 let, je bilo razmerje tveganja (HR) za preživetje v skupini z zdravilom

Abraxane/gemcitabinom in v skupini z gemcitabinom 1,08 (95 % IZ 0,653; 1,797). Pri bolnikih z normalno izhodiščno ravnijo CA 19-9 je bilo razmerje tveganja za preživetje 1,07 (95 % IZ 0,692;

1,661).

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Abraxane/gemcitabinom, v primerjavi s tistimi, ki so se zdravili samo z gemcitabinom, se je preživetje brez napredovanja bolezni statistično značilno izboljšalo, mediano preživetje brez napredovanja bolezni se je podaljšalo za 1,8 meseca.

Nedrobnocelični pljučni rak

Pri 1.052 bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom stadija IIIb/IV, ki prej še niso prejeli kemoterapije, so opravili multicentrično, randomizirano, odprto študijo. V študiji so primerjali zdravilo Abraxane v kombinaciji s karboplatinom, s paklitakselom na bazi topila v kombinaciji s karboplatinom kot zdravljenje prve izbire pri bolnikih z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom. Več kot 99 % bolnikov je imelo telesno zmogljivost po ECOG (ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ali 1. Bolnike s predhodno nevropatijo ≥ 2. stopnje ali resnimi medicinskimi dejavniki tveganja v zvezi s katerim koli pomembnim organskim sistemom so izključili. Bolnikom

(N=521) so dajali zdravilo Abraxane v obliki intravenske infuzije 30 minut v odmerku 100 mg/m2 1., 8. in 15. dan vsakega 21-dnevnega cikla brez kakršne koli steroidne premedikacije in brez profilakse z granulocitne kolonije spodbujajočim faktorjem. Takoj po končanem dajanju zdravila Abraxane so bolnikom samo 1. dan vsakega 21-dnevnega cikla dali karboplatin intravensko v odmerku

AUC = 6 mg•min/ml. Paklitaksel na bazi topila so bolnikom (N=531) dali v odmerku 200 mg/m2 v obliki intravenske infuzije, ki je tekla 3 ure, s standardno premedikacijo, takoj nato je sledil

karboplatin intravensko v odmerku AUC = 6 mg•min/ml. Vsako zdravilo so dali 1. dan vsakega 21-dnevnega cikla. V obeh skupinah študije so zdravila dajali do napredovanja bolezni ali nastanka nesprejemljive toksičnosti. Mediano število ciklov zdravljenja, ki so jih bolniki prejeli v obeh skupinah študije, je bilo 6.

Primarni cilj študije je bil stopnja celokupnega odziva, opredeljena kot odstotni delež bolnikov, ki so dosegli objektiven potrjen popoln odziv ali delen odziv na podlagi neodvisnega, centralnega, slepega radiološkega pregleda po smernicah RECIST (različica 1.0). Bolniki v skupini z zdravilom Abraxane/karboplatinom so imeli značilno višjo stopnjo celokupnega odziva kot bolniki v kontrolni skupini: 33 % proti 25 %, p = 0,005 (preglednica 12). V skupini z zdravilom Abraxane/karboplatinom se je stopnja celokupnega odziva značilno razlikovala od kontrolne skupine pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom s ploščatocelično histologijo (N=450, 41 % proti 24 %, p<0,001), vendar se ta razlika ni prenesla v razliko v PFS ali OS. Razlike v ORR med zdravljenima skupinama pri bolnikih z neploščatocelično histologijo ni bilo (N=602, 26 % proti 25 %, p=0,808).

Preglednica 12: Stopnja celokupnega odziva v randomiziranem preskušanju pri nedrobnoceličnem pljučnem raku (populacija z namenom zdravljenja)

 

zdravilo Abraxane

 

paklitaksel na bazi topila

 

(100 mg/m2/teden)

 

(200 mg/m2 vsake

 

+ karboplatin

 

3 tedne)

 

(N=521)

 

+ karboplatin

Parameter učinkovitosti

 

 

(N=531)

Stopnja celokupnega odziva (neodvisen pregled)

 

 

 

potrjen popoln ali delen celokupen odziv, n (%)

170 (33 %)

 

132 (25 %)

95 % IZ (%)

28,6; 36,7

 

21,2; 28,5

pA/pT (95,1 % IZ)

1,313

(1,082; 1,593)

p-vrednosta

 

0,005

IZ = interval zaupanja; HRA/T = razmerje tveganja za zdravilo Abraxane/karboplatin proti paklitakselu na bazi topila/karboplatinu; pA/pT = razmerje odzivnosti zdravila Abraxane/karboplatina proti paklitakselu na bazi topila/karboplatinu.

a p-vrednost temelji na testu hi-kvadrat.

Med obema skupinama zdravljenja ni bilo statistično značilne razlike v preživetju brez napredovanja bolezni (s slepim radiološkim pregledom) in celokupnim preživetjem. Opravili so analizo neinferiornosti za PFS in OS ob vnaprej določeni meji neinferiornosti 15 %. Kriterij neinferiornosti je bil izpolnjen tako za PFS kot za OS z zgornjo mejo 95-odstotnega intervala zaupanja za pridruženi razmerji tveganja, ki sta bili manjši od 1,176 (preglednica 13).

Table 13: Ne-inferiornostne analize preživetja brez napredovanja bolezni in celokupnega preživetja v randomiziranem preskušanju nedrobnoceličnega pljučnega raka ( populacija z namenom zdravljenja)

 

Zdravilo Abraxane

Paklitaksel na bazi topila

 

(100 mg/m2/teden)

(200 mg/m2 vsake

 

+ karboplatin

3 tedne)

 

(N=521)

+ karboplatin

Parameter učinkovitosti

 

(N=531)

Preživetje brez napredovanja boleznia (neodvisen pregled)

 

smrt ali napredovanje bolezni, n (%)

429 (82 %)

442 (83 %)

mediana preživetja brez napredovanja bolezni

 

 

(95 % IZ) (meseci)

6,8 (5,7; 7,7)

6,5 (5,7; 6,9)

HRA/T (95 % IZ)

0,949

(0,830; 1,086)

Celokupno preživetje

 

 

število smrti, n (%)

360 (69 %)

384 (72 %)

mediana celokupnega preživetja (95 % IZ)

 

 

(meseci)

12,1 (10,8; 12,9)

11,2 (10,3; 12,6)

HRA/T (95,1 % IZ)

0,922

(0,797; 1,066)

IZ = interval zaupanja; HRA/T = razmerje tveganja za zdravilo Abraxane/karboplatin proti paklitakselu na bazi topila/karboplatinu; pA/pT = razmerje odzivnosti zdravila Abraxane/karboplatina proti paklitakselu na bazi topila/karboplatinu.

a Na podlagi metodoloških premislekov EMA za PFS , manjkajoča opazovanja ali uvedba poznejšega novega zdravljenja niso bili uporabljeni kot delno znani podatki.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij zdravljenja metastatskega raka dojk, adenokarcinoma trebušne slinavke in nedrobnoceličnega pljučnega raka z zdravilom Abraxane za vse skupine pediatrične populacije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

V kliničnih študijah je bila določena farmakokinetika celokupnega paklitaksela po 30- in 180-minutni infuziji zdravila Abraxane pri odmerkih od 80 do 375 mg/m2. Izpostavljenost paklitakselu (AUC) je naraščala linearno od 2.653 na 16.736 ng.hr/ml, po odmerjanju od 80 do 300 mg/m2.

V študiji z bolniki z napredovalimi čvrstimi tumorji so primerjali farmakokinetične lastnosti paklitaksela po intravenskem dajanju zdravila Abraxane v odmerku 260 mg/m2 30 minut in lastnosti po injiciranju paklitaksela na bazi topila 175 mg/m2 tekom 3 ur. Na podlagi nerazdelčne farmakokinetične analize je bil plazemski očistek paklitaksela z zdravilom Abraxane večji (43 %) kot očistek po injiciranju paklitaksela na bazi topila, prav tako pa je bil večji tudi volumen porazdelitve

(53 %). Razlik v terminalnih razpolovnih dobah ni bilo.

V študiji s ponavljajočimi odmerki z 12 bolniki, ki so prejemali zdravilo Abraxane intravensko v odmerku 260 mg/m2, je bila variabilnost AUC med bolniki 19 % (razpon = 3,21 % - 37,70 %). Po več ponovitvah ciklusov zdravljenja ni bilo podatka o kopičenju paklitaksela.

Porazdelitev

Po dajanju zdravila Abraxane bolnikom s čvrstimi tumorji se paklitaksel enakomerno porazdeli v krvne celice in plazmo ter je v veliki meri vezan na plazemske beljakovine (94 %).

Vezava paklitaksela na beljakovine po dajanju zdravila Abraxane je bila ocenjena z ultrafiltracijo v

študiji intraindividualne primerjave bolnikov. Delež prostega paklitaksela je bil značilno višji pri zdravilu Abraxane (6,2 %) kot pri paklitakselu na bazi topila (2,3 %). To je povzročilo značilno večjo izpostavljenost nevezanemu paklitakselu z zdravilom Abraxane v primerjavi s paklitakselom na bazi topila, čeprav je bila celotna izpostavljenost primerljiva. To je verjetno posledica dejstva, da paklitaksel v zdravilu, za razliko od paklitaksela na bazi topila, ni ujet v Cremophor EL micele. Kot je navedeno v objavljeni literaturi, in vitro raziskave o vezavi na beljakovine človeškega seruma (ob uporabi paklitaksela v koncentracijah, ki so segale od 0,1 do 50 µg/ml), kažejo, da prisotnost cimetidina, ranitidina, deksametazona ali difenhidramina ni vplivala na vezavo paklitaksela na beljakovine.

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je celotni volumen porazdelitve približno 1741 l; velik volumen porazdelitve kaže na obsežno ekstravaskularno porazdelitev in/ali vezavo paklitaksela v tkivih.

Biotransformacija in izločanje

Kot je navedeno v objavljeni literaturi, in vitro raziskave z mikrosomi človeških jeter in rezin tkiva kažejo, da se paklitaksel večinoma metabolizira v 6α-hidroksipaklitaksel in v dva manjša metabolita, in sicer, 3’-p-hidroksipaklitaksel in 6α-3’-p-dihidroksipaklitaksel. Formacijo teh hidroksiliranih metabolitov katalizirajo izoencimi CYP2C8, -CYP3A4 ter oba -CYP2C8 in -CYP3A4.

Pri bolnikih z metastatskim rakom dojk je po 30 minutni infuziji zdravila Abraxane v odmerku 260 mg/m2 povprečna vrednost kumulativnega izločanja nespremenjene zdravilne učinkovine z urinom predstavljala 4 % celotnega danega odmerka z manj kot 1 % v obliki presnovkov 6α-hidroksipaklitaksela in 3’-p- hidroksipaklitaksela, kar kaže na obsežen neledvični očistek. Paklitaksel se izloča večinoma s presnovo v jetrih in z izločanjem z žolčem.

V mejah kliničnih odmerkov od 80 do 300 mg/m2 je povprečni plazemski očistek paklitaksela med 13 in 30 l/h/m2, povprečna končna razpolovna doba pa je med 13 in 27 urami.

Okvara jeter

Učinek okvare jeter na populacijsko farmakokinetiko zdravila Abraxane so proučevali pri bolnikih z napredovalimi čvrstimi tumorji. V to analizo so bili vključeni bolniki z normalnim delovanjem jeter (n=130) in s predobstoječo blago (n=8), zmerno (n=7) ali hudo (n=5) okvaro jeter (po merilih delovne skupine za disfunkcijo organov Nacionalnega inštituta za raka (NCI Organ Dysfunction Working Group)). Rezultati kažejo, da blaga okvara jeter (celokupni bilirubin > 1 do ≤ 1,5 x ULN) nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko paklitaksela. Bolniki z zmerno (celokupni bilirubin > 1,5 do ≤ 3 x ULN) ali hudo (celokupni bilirubin > 3 do ≤ 5 x ULN) okvaro jeter imajo 22 % do

26 % zmanjšanje največje hitrosti izločanja paklitaksela in približno 20 % zvečanje povprečne AUC paklitaksela v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter. Okvara jeter ne vpliva na povprečno Cmax paklitaksela. Poleg tega izločanje paklitaksela kaže obratno korelacijo s celokupnim bilirubinom in pozitivno korelacijo s serumskim albuminom.

Farmakokinetično/farmakodinamično modeliranje kaže, da ni korelacije med delovanjem jeter (na katerega so sklepali iz izhodiščne koncentracije albumina ali koncentracije celokupnega bilirubina) in nevtropenijo po prilagoditvi na izpostavljenost zdravilu Abraxane.

Za bolnike s celokupnim bilirubinom > 5 x ULN in za bolnike z metastatskim adenokarcinomom trebušne slinavke farmakokinetični podatki niso na voljo (glejte poglavje 4.2).

Okvara ledvic

V analizo populacijske farmakokinetike so vključili bolnike z normalnim delovanjem ledvic (n=65) in s predobstoječo blago (n=61), zmerno (n=23) ali hudo (n=l) okvaro ledvic (po merilih osnutka smernic Ameriške agencije za hrano in zdravila (FDA) 2010). Blaga do zmerna okvara ledvic (očistek kreatinina ≥ 30 do < 90 ml/min) ni klinično pomembno vplivala na največjo hitrost izločanja paklitaksela in sistemsko izpostavljenost paklitakselu (AUC in Cmax). Farmakokinetični podatki so nezadostni pri bolnikih s hudo okvaro ledvic in niso na voljo pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo.

Starejši ljudje

V analizo populacijske farmakokinetike za zdravilo Abraxane so bili vključeni bolniki, stari od 24 do 85 let. Analiza kaže, da starost ne vpliva značilno na največjo hitrost izločanja paklitaksela in sistemsko izpostavljenost paklitakselu (AUC in Cmax).

Farmakokinetično/farmakodinamično modeliranje z uporabo podatkov s 125 bolnikov z napredovalimi čvrstimi tumorji kaže, da utegnejo biti bolniki, stari 65 let in več, dovzetnejši za nastanek nevtropenije v prvem ciklu zdravljenja, čeprav starost ne vpliva na izpostavljenost paklitakselu v plazmi.

Drugi intrinzični dejavniki

Analize populacijske farmakokinetike za zdravilo Abraxane kažejo, da spol, rasa (azijska proti beli) in vrsta čvrstih tumorjev nimajo klinično pomembnega vpliva na sistemsko izpostavljenost paklitakselu

(AUC in Cmax). Bolniki, ki so tehtali 50 kg, so imeli AUC paklitaksela približno 25 % manjšo kot tisti, ki so tehtali 75 kg. Klinični pomen teh ugotovitev je negotov.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Kancerogeni potencial paklitaksela ni bil preučevan. Z ozirom na objavljeno literaturo pa je paklitaksel potencialno kancerogen in genotoksičen v kliničnih odmerkih, glede na farmakodinamični mehanizem delovanja. Paklitaksel se je izkazal za klastogenega v in vitro (kromosomske spremembe v človeških limfocitih) in in vivo okolju (mikronukleusni test pri miših). Paklitaksel se je izkazal za genotoksičnega v in vivo okolju (mikronukleusni test pri miših), a ni kazal učinkov mutagenega delovanja v Ames testu ali pri preskušanju genetske mutacije na jajčnikih kitajskega hrčka

(CHO/HGPRT).

Paklitaksel v odmerkih, manjših od človeškega terapevtskega odmerka, so povezovali z nizko plodnostjo in fetalno toksičnostjo pri podganah. Raziskave na živalih so pokazale ireverzibilne, toksične učinke na moške reproduktivne organe pri klinično pomembnih stopnjah izpostavljenosti.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Raztopina človeškega albumina (vsebuje natrij, natrijev kaprilat in N-acetil DL triptofanat).

6.2Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3Rok uporabnosti

Neodprte viale 3 leta

Stabilnost rekonstituirane suspenzije v viali

Po prvi rekonstituciji morate suspenzijo takoj natočiti v infuzijsko vrečko. Ugotovilo pa se je, da kemijska in fizikalna stabilnost med uporabo traja 8 ur pri 2 °C - 8 °C, v originalni embalaži in zaščiteno pred močno svetlobo. V čisti sobi se lahko uporabi alternativna oblika zaščite pred svetlobo.

Stabilnost rekonstituirane suspenzije v infuzijski vrečki

Po rekonstituciji morate suspenzijo v infuzijski vrečki takoj uporabiti. Ugotovljeno pa je bilo, da kemijska in fizikalna stabilnost med uporabo traja 8 ur pod 25 °C.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Neodprte viale

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Na stabilnost zdravila ne vpliva niti zamrzovanje niti hlajenje. Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.

Rekonstituirana raztopina

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Viala 50 ml (steklo tipa 1) z zamaškom (butilna guma), z zaporko (aluminij), ki vsebuje 100 mg paklitaksela, vezanega na albuminske nanodelce.

Viala 100 ml (steklo tipa 1) z zamaškom (butilna guma), z zaporko (aluminij), ki vsebuje 250 mg paklitaksela, vezanega na albuminske nanodelce.

Velikost pakiranja z eno vialo.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Previdnostni ukrepi pri pripravi in dajanju zdravila

Paklitaksel je citotoksično zdravilo proti raku. Tako kot pri drugih potencialno toksičnih spojinah je treba tudi z zdravilom Abraxane previdno ravnati. Priporočljiva je uporaba rokavic, zaščitnih očal in zaščitne obleke. Če suspenzija pride v stik s kožo, takoj sperite kožo in jo temeljito umijte z milnico in vodo. Če pride v stik s sluznico, le-to temeljito sperite z vodo. Abraxane sme pripraviti in dajati le osebje, ki je ustrezno usposobljeno za rokovanje s citotoksiki. Noseče osebje ne sme rokovati z zdravilom Abraxane.

Zaradi možnosti ekstravazacije se priporoča skrbno nadziranje mesta infundiranja zaradi možnosti infiltracije med dajanjem zdravila. Omejitev infundiranja zdravila Abraxane na 30 minut, kot je navedeno v navodilih, zmanjša možnost z infuzijo povezanih reakcij.

Rekonstitucija in dajanje zdravila

Abraxane se dobavlja kot sterilen liofiliziran prašek za rekonstitucijo pred uporabo. Po rekonstituciji vsebuje 1 ml suspenzije 5 mg paklitaksela, vezanega na albuminske nanodelce.

Viala s 100 mg: S sterilno brizgo počasi injicirajte 20 ml natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) raztopine za infundiranje v vialo z zdravilom Abraxane vsaj 1 minuto.

Viala z 250 mg: S sterilno brizgo počasi injicirajte 50 ml natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) raztopine za infundiranje v vialo z zdravilom Abraxane najmanj 1 minuto.

Raztopino usmerite proti notranji steni viale. Raztopine ne injicirajte neposredno na prašek, saj bi tako prišlo do penjenja.

Ko je dodajanje končano, naj viala stoji najmanj 5 minut, da se bo trdna snov primerno omočila. Nato vialo pazljivo in počasi sučite in/ali obračajte vsaj 2 minuti, dokler se ves prašek popolnoma ne resuspendira. Izogibajte se nastanku pene. Če se pojavi pena ali skupki, naj raztopina stoji vsaj

15 minut, dokler se pena ne posede.

Rekonstituirana suspenzija mora biti mlečna in homogena brez vidnih oborin. Lahko se pojavi manjše usedanje rekonstituirane suspenzije. Če pride do tvorbe oborin ali usedanja, vialo ponovno pazljivo obračajte navzgor in navzdol, da boste zagotovili popolno resuspendiranje pred uporabo.

Preglejte suspenzijo v viali glede vidnih delcev. Ne uporabite rekonstituirane suspenzije, če v viali opazite vidne delce.

Izračunati je treba natančen celokupen volumen odmerka 5 mg/ml suspenzije, ki ga potrebuje bolnik, nato pa ustrezno količino rekonstituiranega zdravila Abraxane injicirati v prazno, sterilno intravensko vrečko polivinilkloridnega (PVC) ali ne-polivinilkloridnega tipa.

Uporaba medicinskih pripomočkov, ki kot mazivo vsebujejo silikonsko olje (t.j. brizge in infuzijske vrečke) za rekonstituiranje in dajanje zdravila Abraxane, lahko povzroči nastajanje beljakovinskih vlaken. Da se boste izognili dajanju teh vlaken, dajajte zdravilo Abraxane z infuzijskim sistemom, ki vključuje 15 µm filter. Uporaba 15 µm filtra odstrani vlakna in ne spremeni fizikalnih ali kemijskih lastnosti rekonstituiranega zdravila.

Uporaba filtrov s porami, manjšimi od 15 µm, lahko povzroči zamašitev filtra.

Ni nujno, da pri pripravi ali dajanju infuzij zdravila Abraxane uporabljate specializirane vsebnike ali komplete za dajanje zdravila brez di(2-etilheksil)ftalata (DEHP).

Po dajanju zdravila je priporočljivo, da intravensko cevko splaknete z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje, s čimer boste zagotovili, da bo bolnik prejel ves odmerek.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/07/428/001

EU/1/07/428/002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 11. januar 2008

Datum zadnjega podaljšanja: 14. januar 2013

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept