Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Accofil (filgrastim) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L03AA02

Updated on site: 11-Jul-2017

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Accofil 30 M e./0,5 ml raztopina za injiciranje ali infundiranje v napolnjeni injekcijski brizgi

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En ml raztopine vsebuje 60 milijonov enot (M e.) (kar ustreza 600 mikrogramom [μg]) filgrastima.

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 30 M e. (kar ustreza 300 mikrogramom) filgrastima v 0,5 ml raztopine za injiciranje ali infundiranje.

Filgrastim je rekombinantni metionilirani humani granulocitne kolonije spodbujajoči faktor pridobljen v Escherichia coli (BL21) s pomočjo rekombinantne DNA tehnologije.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

En ml raztopine vsebuje 50 mg sorbitola (E420).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje ali infundiranje

bistra, brezbarvna raztopina

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Accofil je indicirano za skrajšanje trajanja nevtropenije in v primeru nastanka febrilne nevtropenije pri bolnikih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo za maligne tvorbe (z izjemo kronične mieloične levkemije in mielodisplastičnih sindromov), ter za skrajšanje trajanja nevtropenije pri bolnikih, ki se zdravijo z mieloablativno terapijo, ki ji sledi presaditev kostnega mozga, pri katerih obstaja povečano tveganje za dlje trajajočo hudo nevtropenijo. Varnost in učinkovitost zdravila Accofil sta podobni pri odraslih in otrocih, ki dobivajo citotoksično kemoterapijo.

Zdravilo Accofil je indicirano za izplavljanje krvotvornih matičnih celic v periferno kri (PBPC - peripheral blood progenitor cells).

Pri otrocih in odraslih bolnikih s hudo prirojeno, ciklično ali idiopatsko nevtropenijo z absolutnim številom nevtrofilcev (ANC - Absolute Neutrophil Count) ≤ 0,5 x 109/L in s hudimi ali ponavljajočimi se okužbami v anamnezi je indicirana dolgotrajna uporaba zdravila Accofil za povečanje števila nevtrofilcev in zmanjšanje pogostnosti pojavljanja in trajanja z okužbami povezanih zapletov.

Zdravilo Accofil je indicirano za zdravljenje trdovratne nevtropenije (ANC manjše ali enako 1,0 x 109/L) pri bolnikih z napredovalo okužbo s HIV z namenom zmanjšanja tveganja bakterijskih

okužb, ko druge oblike zdravljenja nevtropenije niso primerne.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Accofil se lahko predpiše samo v sodelovanju z onkološkim centrom, ki ima izkušnje na področju zdravljenja s faktorji, ki spodbujajo rast granulocitnih kolonij (G-CSF - granulocyte-colony stimulating factor) in hematologije, in ki razpolaga z ustreznimi diagnostičnimi pripomočki. Postopek izplavljanja in afereze bi moral potekati v sodelovanju z onkološko- hematološkim centrom, ki ima ustrezne izkušnje na tem področju in v katerem lahko na ustrezen način spremljajo krvotvorne matične celice.

Odmerjanje

Uveljavljena citotoksična kemoterapija

Priporočeni odmerek filgrastima je 0,5 M e./kg/dan (5 mikrogramov/kg/dan). Bolnik lahko prvi odmerek zdravila Accofil prejme šele 24 ur po citotoksični kemoterapiji. V randomiziranih kliničnih preskušanjih so uporabljali subkutani odmerek 230 mikrogramov/m2/dan (4,0−8,4 mikrogramov/kg/dan).

Dnevno odmerjanje filgrastima se mora nadaljevati, dokler pričakovano najnižje število nevtrofilcev ne preide na višji novo in se število nevtrofilcev ne povrne na običajno raven. Po uveljavljeni kemoterapiji za trdne tumorje, limfome in pri limfoidini levkemiji se pričakuje, da bo trajanje zdravljenja, če želimo doseči zahtevane kriterije, do 14 dni. Po indukcijskem in konsolidacijskem zdravljenju za hudo mieloično levkemijo je trajanje zdravljenja lahko znatno daljše (tudi do 38 dni), odvisno od vrste, odmerka in sheme odmerjanja citotoksične kemoterapije.

Pri bolnikih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo, se 1-2 dni po začetku zdravljenja s filgrastimom običajno pojavi začasno povečanje števila nevtrofilcev. Če želimo doseči dolgotrajni učinek zdravljenja, pa zdravljenja s filgrastimom ne smemo prekiniti, dokler najnižja vrednost števila nevtrofilcev ne preide na višji nivo in se njihovo število ne povrne na običajno raven. Prezgodnja prekinitev zdravljenja s filgrastimom, preden število nevtrofilcev pade na pričakovano najnižjo raven, ni priporočljiva.

Bolniki, zdravljeni z mieloablativno terapijo, ki ji sledi presaditev kostnega mozga

Priporočeni začetni odmerek filgrastima je 1,0 M e./kg/dan (10 mikrogramov/kg/dan). Prvi odmerek filgrastima je treba dati vsaj 24 ur po citotoksični kemoterapiji, vsaj 24 ur po infuziji kostnega mozga.

Ko obdobje najnižjega števila nevtrofilcev mine, je treba dnevni odmerek filgrastima prilagoditi glede na odziv nevtrofilcev kot sledi:

Absolutno število nevtrofilcev (ANC)

Prilagoditev odmerka filgrastima

ANC > 1,0 x 109/L v obdobju 3 zaporednih

Odmerek zmanjšajte na 0,5 M e./kg/dan (5

dni

mikrogramov/kg/dan)

Nato, če ANC ostane > 1,0 x 109/L še v

Prekinite zdravljenje s filgrastimom

obdobju naslednjih 3 zaporednih dni

 

Če se ANC med obdobjem zdravljenja zmanjša na < 1,0 x 109/L, je treba odmerek filgrastima ponovno povečevati v skladu z zgoraj navedenimi koraki

Izplavljanje krvotvornih matičnih celic v periferno kri (PBPC)

Bolniki, pri katerih se izvaja mielosupresivno ali mieloablacijsko zdravljenje, ki mu sledi avtologna presaditev PBPC

Če se filgrastim uporablja samostojno, je priporočeni odmerek za izplavljanje PBPC 1,0 M e./kg/dan

(10 mikrogramov/kg/dan) 5-7 zaporednih dni. Časovni razpored levkafereze: eno do dve levkaferezi 5. in 6. dan, kar pogosto zadošča. V drugih okoliščinah utegnejo biti potrebne dodatne levkafereze. Z dajanjem filgrastima je treba nadaljevati do zadnje levkafereze.

Priporočeni odmerek filgrastima za izplavljanje PBPC po mielosupresivni kemoterapiji je 0,5 M e./kg/dan (5 mikrogramov/kg/dan). Dajati ga je treba vsakodnevno od prvega dne po zaključeni kemoterapiji in dokler ne preide obdobje pričakovanega najmanjšega števila nevtrofilcev ter se njihovo število normalizira. Levkaferezo je treba narediti v obdobju, ko se absolutno število nevtrofilcev dvigne z ravni < 0,5 x 109/L na > 5,0 x 109/L. Pri bolnikih, pri katerih se ni izvajala obsežna kemoterapija, pogosto zadošča ena levkafereza. V drugih okoliščinah so priporočljive dodatne levkafereze.

Za izplavljanje PBPC pri zdravih dajalcih pred alogensko presaditvijo PBPC

Za izplavljanje matičnih celic v periferno kri pri zdravih dajalcih je treba filgrastim 4–5 zaporednih dni uporabljati v odmerku 1,0 M e./kg/dan (10 mikrogramov/kg/dan). Z levkaferezo je treba začeti 5. dan in jo, če je potrebno, nadaljevati do 6. dne, da se zbere 4 x 106 celic CD34+/kg prejemnikove telesne mase.

Pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo

Prirojena nevtropenija

Priporočeni začetni odmerek je 1,2 M e./kg/dan (12 mikrogramov/kg/dan) v enkratnem odmerku ali v deljenih odmerkih.

Idiopatska ali ciklična nevtropenija

Priporočeni začetni odmerek je 0,5 M e./kg/dan (5 mikrogramov/kg/dan) v enkratnem odmerku ali v deljenih odmerkih.

Prilagoditve odmerka: Filgrastim je treba dajati vsak dan s subkutano injekcijo, dokler število nevtrofilcev ne preseže vrednosti 1,5 x 109/L in ga je na tej ravni mogoče vzdrževati. Ko je ta odziv dosežen, je treba določiti najmanjši učinkoviti odmerek za vzdrževanje te ravni. Za vzdrževanje ustreznega števila nevtrofilcev je potrebna dolgotrajna vsakodnevna uporaba zdravila. Po enem do dveh tednih zdravljenja je mogoče začetni odmerek podvojiti ali prepoloviti, odvisno od bolnikovega odziva. Nato je mogoče odmerek individualno prilagajati na vsak(a) 1-2 tedna, da se ohrani povprečno število nevtrofilcev med 1,5 x 109/L in 10 x 109/L. Pri bolnikih s hudimi okužbami je treba premisliti o hitrejšem povečevanju odmerka. V kliničnih preskušanjih so pri 97 % bolnikov, ki so se odzivali, dosegli popoln odziv z odmerki ≤ 2,4 M e./kg/dan (24 mikrogramov/kg/dan). Varnost dolgotrajne uporabe filgrastima v odmerkih več kot 2,4 M e./kg/dan (24 mikrogramov/kg/dan) pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo ni bila dokazana.

Pri bolnikih, okuženih s HIV

Zaustavitev napredovanja nevtropenije

Priporočeni začetni odmerek filgrastima je 0,1 M e./kg/dan (1 mikrogram/kg/dan), ki se daje vsakodnevno, s titriranjem do največ 0,4 M e./kg/dan (4 mikrogrami/kg/dan) dokler se ne doseže in ne vzdržuje normalno število nevtrofilcev (ANC > 2,0 x 109/L). V kliničnih študijah se je več kot 90 % bolnikov odzvalo na te odmerke in za dosego preobrata nevtropenije so v povprečju potrebovali 2 dni. Pri majhnem številu bolnikov (< 10 %) so bili za dosego odpravljene nevtropenije potrebni odmerki do 1,0 M e./kg/dan (10 mikrogramov/kg/dan).

Vzdrževanje normalnega števila nevtrofilcev

Ko je napredovanje nevtropenije ustavljeno, je treba določiti najmanjši učinkoviti odmerek za

vzdrževanje normalnega števila nevtrofilcev. Začetni odmerek je priporočljivo prilagoditi na 30 M e./dan (300 mikrogramov/dan) vsak drugi dan. Za vzdrževanje števila nevtrofilcev na ravni > 2,0 x 109/L bi utegnile biti potrebne nadaljnje prilagoditve odmerka glede na bolnikovo absolutno število nevtrofilcev. V kliničnih študijah so morali za vzdrževanje absolutnega števila nevtrofilcev na ravni > 2,0 x 109/L uporabljati 30 M e./dan (300 mikrogramov/dan) v obdobju od enega do sedmih dni na teden; mediana pogostnosti dajanja je znašala 3 dni na teden. Za vzdrževanje ANC na ravni > 2,0 x 109/L bo morda potrebna dolgotrajna uporaba zdravila.

Posebna populacija

Starejši bolniki

V klinična preskušanja s filgrastimom je bilo vključeno majhno število starejših bolnikov, vendar posebne študije v tej skupini niso bile izvedene in zato ni na voljo posebnih priporočil za odmerjanje.

Bolniki z ledvično ali jetrno okvaro

Raziskave s filgrastimom pri bolnikih s hudo ledvično ali jetrno okvaro so pokazale, da ima zdravilo pri teh bolnikih podoben farmakokinetičen in farmakodinamičen profil kot pri običajnih posameznikih. Prilagajanje odmerka v tem primeru ni potrebno.

Pediatrična uporaba pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo in rakom

V kliničnih preskušanjih je bilo 65% bolnikov, ki so se zdravili zaradi hude kronične nevtropenije, mlajših od 18 let. Za to starostno skupino, ki je vključevala večino bolnikov s prirojeno nevtropenijo, je bila učinkovitost zdravljenja jasna. Pri pediatričnih bolnikih, ki so se zdravili zaradi hude kronične nevtropenije, ni prišlo do razlik v varnostnih profilih.

Podatki iz kliničnih študij pri pediatričnih bolnikih kažejo, da sta varnost in učinkovitost filgrastima pri odraslih in otrocih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo, podobni.

Priporočeni odmerki za pediatrične bolnike so enaki kot za odrasle osebe, ki prejemajo mielosupresivno citotoksično kemoterapijo.

Način uporabe

Vpeljana citotoksična kemoterapija

Filgrastim se lahko daje dnevno v obliki subkutane injekcije ali v obliki 30 minutne intravenske infuzije raztopljene v raztopini glukoze 50 mg/ml (5%). Za dodatna navodila glede redčenja pred infundiranjem glejte poglavje 6.6. V večini primerov se priporoča subkutana uporaba. Iz raziskave o dajanju enkratnega odmerka obstajajo dokazi, da lahko intravenski način dajanja zdravila skrajša trajanje učinka. Klinična pomembnost tega izsledka v zvezi z večkratnimi odmerki ni jasna. Izbira načina dajanja zdravila bi morala biti odvisna od posameznih kliničnih okoliščin. V randomiziranih kliničnih preskušanjih so uporabljali subkutani odmerek 23 M e./m2/dan (230 mikrogramov/m2/dan) oziroma 4-8,4 mikrogramov/kg/dan.

Bolniki, zdravljeni z mieloablativno terapijo, ki ji sledi presaditev kostnega mozga

Filgrastim se daje v obliki 30 minutne kratkotrajne intravenske infuzije ali v obliki 24-urne neprekinjene subkutane ali intravenske infuzije, v obeh primerih po razredčitvi v 20 ml raztopine 50 mg/ml (5%) glukoze. Za dodatna navodila glede redčenja z raztopino glukoze 50 mg/ml (5%) pred infundiranjem glejte poglavje 6.6.

Bolniki z izplavljanjem PBPC

Če se filgrastim uporablja za izplavljanje PBPC samostojno:

Filgrastim se lahko daje v obliki neprekinjene subkutane infuzije ali subkutane injekcije. Za infundiranje je treba filgrastim razredčiti v 20 ml 5-odstotne raztopine glukoze (glejte poglavje 6.6).

Če se filgrastim uporablja za izplavljanje PBPC po mielosupresivni kemoterapiji: Filgrastim se daje v obliki subkutane injekcije.

Za izplavljanje PBPC pri zdravih dajalcih pred alogensko presaditvijo PBPC

Filgrastim se daje v obliki subkutane injekcije.

Bolniki s hudo kronično nevtropenijo

Prirojena, idiopatska ali ciklična nevtropenija: filgrastim se daje s subkutano injekcijo.

Bolniki z okužbo s HIV

Za zaustavitev napredovanja nevtropenije in vzdrževanje normalnega števila nevtrofilcev pri bolnikih z okužbo s HIV, se filgrastim daje subkutano.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Posebna opozorila

Zdravilo Filgrastim se ne sme uporabljati za povečanje odmerka citotoksične kemoterapije zunaj uveljavljenih shem odmerjanja.

Filgrastima ne smete predpisati bolnikom s hudo prirojeno nevtropenijo, pri katerih se razvije levkemija ali pri katerih obstajajo dokazi levkemične evolucije.

Preobčutljivost, vključno z anafilaktičnimi reakcijami, se je pojavila na začetku ali v nadaljevanju zdravljenja pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje s filgrastimom. Pri bolnikih s klinično pomembno preobčutljivostjo je treba zdravljenje s filgrastimom trajno prekiniti. Filgrastima se ne sme dajati bolnikom s preobčutljivostjo na filgrastim ali pegfilgrastim v anamnezi.

Kot pri vseh terapevtskih beljakovinah obstaja možnost nastanka imunogenosti. Stopnje nastanka protiteles proti filgrastimu so na splošno nizke. Vezalna protitelesa sicer nastajajo, kot je pričakovano pri vseh bioloških zdravilih, vendar jih do zdaj še niso povezali z nevtralizacijsko aktivnostjo.

Posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih z akutno mieloično levkemijo (AML)

Rast malignih celic

G-CSF lahko in vitro spodbuja rast mieloičnih celic; podobne učinke so in vitro opazili tudi pri nekaterih nemieloičnih celicah.

Varnost in učinkovitost filgrastima pri bolnikih z mielodisplastičnim sindromom ali kronično mielogeno levkemijo nista bili dokazani. Zato filgrastim pri teh boleznih ni indiciran. Posebno pozornost je treba nameniti razlikovanju diagnoze blastne transformacije kronične mieloične levkemije od akutne mieloične levkemije.

Glede na to, da je podatkov o varnosti in učinkovitosti pri bolnikih s sekundarno akutno mieloično levkemijo malo, je treba filgrastim uporabljati previdno. Varnost in učinkovitost uporabe filgrastima

pri bolnikih z na novo nastalo akutno mieloično levkemijo, ki so mlajši od 55 let in imajo dobro citogenetiko [t(8; 21), t(15; 17) in inv (16)], nista bili dokazani.

Drugi posebni previdnostni ukrepi

Pri bolnikih z osnovno osteoporotično boleznijo kosti, ki filgrastim neprekinjeno prejemajo več kot 6 mesecev, je lahko potrebno spremljanje gostote kosti.

Po dajanju G-CSF so poročali o neželenih učinkih na pljučih, zlasti o intersticijski pljučnici. Bolniki, ki so v bližnji preteklosti imeli pljučne infiltrate ali pljučnico, so morda bolj ogroženi. Začetek pojavljanja pljučnih znakov, kot so na primer kašelj, zvišana telesna temperatura in dispneja ob hkratnih radioloških znakih pljučnih infiltratov in ob slabšanju delovanja pljuč, lahko pomeni začetek sindroma dihalne stiske pri odraslem (ARDS- Adult Respiratory Distress Syndrome). V teh primerih je treba z uporabo filgrastima prenehati in uvesti ustrezno zdravljenje.

O sindromu povečane prepustnosti kapilar so poročali po dajanju granulocitne kolonije spodbujajočega faktorja. Zanj so značilni hipotenzija, hipoalbuminemija, edem in hemokoncentracija. Bolnike, ki razvijejo simptome sindroma povečane prepustnosti kapilar, je treba skrbno spremljati. Prejeti morajo standardno simptomatsko zdravljenje, v okviru katerega je lahko potrebna tudi intenzivna nega (glejte poglavje 4.8).

Posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih z rakom

Po dajanju filgrastima so občasno poročali o primerih splenomegalije in raztrganja vranice. Nekateri primeri raztrganja vranice so bili smrtni. Pri posameznikih, ki prejemajo filgrastim in navajajo bolečino v levem zgornjem delu trebuha in/ali na vrhu rame, je treba preveriti, ali je prišlo do povečanja ali raztrganja vranice.

Levkocitoza

Pri manj kot 5 % bolnikov, ki so prejemali filgrastim v odmerku, večjem od 0,3 M e./kg/dan (3 mikrograme/kg/dan), so opazili število belih krvnih celic, 100 x 109/L ali več. Ne poročajo o neželenih učinkih, ki bi jih bilo možno neposredno pripisati tej stopnji levkocitoze. Zaradi možnih tveganj, povezanih s hudo levkocitozo, je treba med zdravljenjem s filgrastimom redno meriti število belih krvnih celic. Če število belih krvnih celic po pričakovanem padcu nato preseže vrednost 50 × 109/L, je treba z zdravljenjem s filgrastimom takoj prenehati. Če bolnik prejema filgrastim za izplavljanje PBPC, je treba z zdravljenjem s filgrastimom prenehati ali zmanjšati odmerek, če število levkocitov preseže vrednost > 70 x 109/L.

Tveganja, povezana z velikimi odmerki kemoterapije

Posebna previdnost je potrebna pri zdravljenju bolnikov, ki prejemajo velike odmerke kemoterapije, ker ni bilo dokazano, da bi se glede tumorja izboljšal izid zdravljenja in povečevanje odmerka kemoterapevtikov ima lahko za posledico povečanje škodljivih učinkov, vključno z učinki na srce, pljuča, živčevje in kožo (glejte informacije za predpisovanje posameznih kemoterapevtikov, ki so bili uporabljeni).

Zdravljenje s filgrastimom samim ne prepreči trombocitopenije in anemije, ki se pojavita zaradi mielosupresivne kemoterapije. Zaradi možnosti prejemanja večjih odmerkov kemoterapije (npr. polnih odmerkov po predpisani shemi), je morda pri bolniku tveganje zaradi trombocitopenije in anemije večje. Priporoča se redno spremljanje števila trombocitov in hematokrita. Posebna previdnost je potrebna, kadar je predpisan en sam kemoterapevtik ali več kemoterapevtikov, za katere se ve, da povzročajo hudo trombocitopenijo.

Ugotovljeno je bilo, da uporaba PBPC, izplavljenih s filgrastimom, zmanjša izrazitost in trajanje trombocitopenije po mielosupresivni ali mieloablacijski kemoterapiji.

Drugi posebni previdnostni ukrepi

Učinki filgrastima pri bolnikih z znatno zmanjšanim številom matičnih celic mieloične vrste niso bili raziskani. Filgrastim deluje predvsem na predhodnike nevtrofilcev in učinkuje tako, da poveča število nevtrofilcev. Zato je lahko odziv nevtrofilcev manjši pri bolnikih, ki imajo zmanjšano število predhodnikov nevtrofilcev (npr. pri bolnikih, zdravljenih z obsežno radioterapijo ali kemoterapijo, ali pri bolnikih s tumorsko infiltracijo kostnega mozga).

Občasno so pri bolnikih, zdravljenih z visokimi odmerki kemoterapije, ki ji je sledila presaditev, poročali o žilnih boleznih, vključno z vensko-okluzivno boleznijo in motnjami ravnovesja tekočin.

Poročali so o reakcijah presadka proti gostitelju (GvHD - Graft versus Host Disease) in o smrtnih primerih pri bolnikih, ki so G-CSF prejemali po alogenski presaditvi kostnega mozga (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Povečana krvotvorna aktivnost kostnega mozga kot odziv na zdravljenje z rastnim faktorjem je povezana s prehodnimi nenormalnimi izvidi slikanja kosti. To je treba upoštevati pri razlagi rezultatov slikanja kosti.

Posebni varnostni ukrepi za bolnike, pri katerih se izplavljajo PBPC

Izplavljanje PBPC

Prospektivno randomiziranih primerjav dveh priporočenih metod izplavljanja pri isti populaciji bolnikov ni (samo filgrastim ali v kombinaciji z mielosupresivno kemoterapijo). Delež odstopanja med posameznimi bolniki in med laboratorijskimi testi za celice CD34+ pomeni, da je neposredna primerjava med različnimi študijami težavna. Zato je težko priporočiti optimalno metodo. Izbira metode izplavljanja je odvisna od splošnih ciljev zdravljenja pri posameznem bolniku.

Predhodna izpostavljenost citotoksičnim zdravilom

Pri bolnikih, ki so prejemali zelo obsežno predhodno mielosupresivno zdravljenje, se lahko zgodi, da izplavljanje PBPC ne zadošča za doseganje priporočenega najmanjšega deleža celic (2,0 x 106 celic CD34+/kg) ali za pospešitev obnove trombocitov na enako raven.

Nekatera citotoksična zdravila so posebno toksična za krvotvorne matične celice in lahko neugodno vplivajo na izplavljanje matičnih celic v periferno kri. Dalj časa trajajoče dajanje učinkovin kot so melfalan, karmustin (BCNU) in karboplatin pred samim poskusom izplavljanja matičnih celic lahko povzroči zmanjšanje števila izplavljenih matičnih celic. Vendar se je izkazalo, da dajanje melfalana, karboplatina ali karmustina (BCNU) skupaj s filgrastimom ugodno učinkuje na izplavljanje matičnih celic. Če je predvidena presaditev krvotvornih matičnih celic iz periferne krvi, je postopek izplavljanja matičnih celic priporočljivo načrtovati v zgodnjem obdobju bolnikovega zdravljenja. Posebno pozornost je treba nameniti številu matičnih celic, izplavljenih pri takšnih bolnikih pred zdravljenjem s kemoterapijo v velikih odmerkih. Če deleži celic po zgoraj navedenih merilih niso zadostni, je treba razmisliti o drugih oblikah zdravljenja, ki ne zahtevajo predhodne podpore matičnih celic.

Ocena deležev matičnih celic

Pri ocenjevanju števila matičnih celic, dobljenih pri bolnikih, ki prejemajo filgrastim, je treba posebno pozornost nameniti načinu kvantifikacije. Rezultati meritev števila celic CD34+ s pretočno citometrijo se razlikujejo glede na dejansko uporabljeno metodologijo, zato je treba priporočila o številu, ki temeljijo na študijah v drugih laboratorijih, razlagati previdno.

Statistična analiza odnosa med številom ponovno infundiranih celic CD34+ in hitrostjo obnove trombocitov po kemoterapiji v velikih odmerkih kaže na zapleteno, a stalno medsebojno povezavo.

Najmanjši priporočeni delež ≥ 2,0 x 106 CD34+ celic/kg temelji na objavljenih podatkih, po katerih je to število zadostovalo za hematološko obnovo. Zdi se, da deleži, večji od tega najmanjšega deleža,

korelirajo s hitrejšo obnovo, manjši deleži pa s počasnejšo obnovo.

Posebni previdnostni ukrepi pri zdravih dajalcih pred alogensko presaditvijo v periferno kri izplavljenih matičnih celic

Izplavljanje matičnih celic v periferno kri zdravim dajalcem ne prinaša neposrednih kliničnih koristi, zato je namenjeno le alogenski presaditvi matičnih celic.

Izplavljanje matičnih celic v periferno kri je primerno le pri dajalcih, ki izpolnjujejo običajna klinična in laboratorijska merila za darovanje matičnih celic. Posebno pozornost je treba nameniti hematološkim vrednostim in infekcijskim obolenjem. Varnost in učinkovitost filgrastima pri zdravih dajalcih, mlajših od 16 ali starejših od 60 let, nista bili ocenjeni.

Pri bolnikih, ki prejemajo filgrastim, so zelo pogosto poročali o trombocitopeniji. Zaradi tega je treba skrbno spremljati število trombocitov.

Prehodno trombocitopenijo (število trombocitov < 100 x 109/L) so po dajanju filgrastima in levkaferezi ugotovili pri 35 % preučevanih oseb. Med temi so v dveh primerih poročali o številu trombocitov < 50 x 109/L, kar so pripisovali postopku levkafereze. Če je potrebna več kot ena levkafereza, je treba posebno pozornost nameniti dajalcem, pri katerih število trombocitov pred levkaferezo znaša < 100 x 109/L; običajno se afereze ne sme narediti, če je število trombocitov < 75 x 109/L.

Levkafereze se ne sme narediti pri dajalcih, ki se zdravijo z antikoagulansi, ali imajo znane motnje v hemostazi. Z dajanjem filgrastima je treba prenehati ali njegov odmerek zmanjšati, če se število levkocitov poveča na > 70 x 109/L. Dajalce, ki za izplavljanje PBPC dobivajo G-CFS, je treba spremljati, dokler se jim hematološke vrednosti ne normalizirajo.

Pri zdravih dajalcih, ki so prejemali G-CSF, so opazili prehodne citogenetske spremembe. Pomen teh sprememb ni znan. Tveganja za napredovanje mieloidnega rakastega klona ne moremo izključiti. Priporoča se, da center za odvzem krvi sistematično beleži in spremlja dajalce matičnih celic vsaj še deset let ter dajalcem tako zagotovi dolgoročno varnost.

Pri zdravih dajalcih in bolnikih so po uporabi G-CSF poročali o pogostih, a v splošnem asimptomatskih primerih splenomegalije, v občasnih primerih pa o raztrganju vranice. Nekateri primeri raztrganja vranice so bili usodni. Zato je treba natančno spremljati velikost vranice (npr. s kliničnim pregledom, ultrazvokom). Na raztrganje vranice je treba pomisliti pri dajalcih in/ali bolnikih, ki navajajo bolečino v levem zgornjem delu trebuha ali na vrhu rame.

Pri zdravih dajalcih so pogosto poročali o dispneji in občasno o drugih pljučnih neželenih dogodkih (hemoptiza, krvavitev v pljučih, pljučni infiltrati, in hipoksija). V primeru suma ali potrditve neželenih dogodkov na pljučih, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja s filgrastimom in uvesti ustrezno zdravljenje.

Posebni ukrepi za prejemnike alogenskih PBPC, izplavljenih s filgrastimom

Trenutni podatki kažejo, da so lahko imunološka medsebojna delovanja med presajenimi alogenskimi PBPC in prejemnikom v primerjavi s presaditvijo kostnega mozga povezane z večjim tveganjem za akutno in kronično reakcijo presadka proti gostitelju (GvHD).

Posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo

Število krvnih celic

Pri bolnikih, ki prejemajo filgrastim, so pogosto poročali o trombocitopeniji. Število trombocitov je treba skrbno spremljati, zlasti v prvih nekaj tednih zdravljenja s filgrastimom. Pri bolnikih, pri katerih se razvije trombocitopenija, tj. število trombocitov je ves čas < 100.000/mm3, je treba

razmisliti o začasnem prenehanju zdravljenja ali o zmanjšanju odmerka filgrastima.

Pojavijo se še druge spremembe, vključno z anemijo in prehodnimi povečanji števila mieloičnih matičnih celic, zato je treba število celic natančno spremljati.

Preobrazba v levkemijo ali mielodisplatični sindrom

Posebna pozornost je potrebna pri diagnosticiranju hudih kroničnih nevtropenij, da bi jih lahko razlikovali od drugih motenj hematopoeze, kot na primer aplastične anemije, mielodisplazije in mieloične levkemije. Pred zdravljenjem je treba pregledati celotno krvno sliko, vključno z diferencialno krvno sliko in številom trombocitov, ter oceniti morfologijo kostnega mozga in kariotip.

V kliničnem preskušanju bolnikov s hudo kronično nevtropenijo, ki so dobivali filgrastim, so poročali o mielodisplastičnih sindromih (MDS) ali levkemiji, ki pa niso bili pogosti (pri približno 3 %). Ugotovili so jih samo pri bolnikih s prirojeno nevtropenijo. Mielodisplastični sindromi in levkemija so običajni zapleti pri tem obolenju, njihova povezanost z uporabo filgrastima pa je negotova. V podskupini približno 12 % bolnikov, ki so imeli na začetku normalen citogenetski izvid, so pozneje med rednimi ponovnimi pregledi ugotovili nepravilnosti, vključno z monosomijo 7. Če se pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo pojavijo nenormalne citogenetske spremembe, je treba natančno pretehtati tveganja in koristi nadaljnjega zdravljenja s filgrastimom. Če se pojavi mielodisplastični sindrom ali levkemija, je treba z zdravljenjem s filgrastimom prenehati. Trenutno ni jasno, ali dolgotrajno zdravljenje bolnikov s hudo kronično nevtropenijo poveča bolnikovo nagnjenje k pojavu citogenetskih nenormalnosti, mielodisplastičnega sindroma ali levkemične preobrazbe. Priporočljivo je izvajati morfološke in citogenetske preiskave kostnega mozga v rednih časovnih presledkih (približno na vsakih 12 mesecev).

Drugi posebni previdnostni ukrepi

Izključiti je treba vzroke prehodne nevtropenije, npr. virusne okužbe.

Po dajanju filgrastima so zelo pogosto poročali o primerih splenomegalije in pogosto o primerih raztrganja vranice. Pri posameznikih, ki prejemajo filgrastim in navajajo bolečino v levem zgornjem delu trebuha in/ali na vrhu rame, je treba preveriti, ali je prišlo do povečanja ali raztrganja vranice.

Neposredna posledica zdravljenja s filgrastimom je splenomegalija. V študijah so dokumentirali, da je imelo 31 % bolnikov tipljivo splenomegalijo. Radiografsko izmerjeno povečanje vranice se je pojavilo zgodaj med zdravljenjem s filgrastimom in se je nagibalo k doseganju platoja. Zmanjšanje odmerkov je upočasnilo ali ustavilo povečevanje vranice, pri 3 % bolnikov pa je bila potrebna splenektomija. Velikost vranice je treba redno preverjati. Za odkritje nenormalnega povečanja vranice bi morala zadoščati palpacija trebuha.

Pogosto so poročali o hematuriji, pri majhnem številu bolnikov pa se je pojavila proteinurija. Za spremljanje tega pojava je treba redno izvajati preiskave seča.

Varnost in učinkovitost pri novorojenčkih in bolnikih z avtoimunsko nevtropenijo nista bili dokazani.

Posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih, okuženih s HIV

Po dajanju filgrastima so pogosto poročali o primerih splenomegalije. Pri posameznikih, ki prejemajo filgrastim in navajajo bolečino v levem zgornjem delu trebuha in/ali na vrhu rame, je treba preveriti, ali je prišlo do povečanja ali raztrganja vranice.

Število krvnih celic

ANC je treba skrbno spremljati, zlasti v obdobju prvih nekaj tednov zdravljenja s filgrastimom. Nekateri bolniki se lahko na začetni odmerek filgrastima odzovejo zelo hitro in z znatnim

povečanjem števila nevtrofilcev. Prva 2 do 3 dni zdravljenja je priporočljivo ANC določati vsak dan. Pozneje pa je priporočljivo ANC določati vsaj dvakrat na teden prva dva tedna, nato pa enkrat na teden ali enkrat na dva tedna med vzdrževalnim zdravljenjem. Med intermitentno uporabo filgrastima v odmerku 30 M e./dan (300 mikrogramov/dan) lahko sčasoma pride do velikih nihanj ANC. Vzorec krvi za določitev ANC, ko je ta vrednost najnižja, je priporočljivo vzeti tik pred vsakim predvidenim dajanjem filgrastima.

Tveganje, povezano s povečanimi odmerki mielosupresivnih zdravil

Zdravljenje s filgrastimom samim ne prepreči trombocitopenije in anemije, povzročenih z mielosupresivnimi zdravili. Ker lahko bolnik ob zdravljenju s filgrastimom prejme večje odmerke ali večje število takšnih zdravil, je bolnik lahko izpostavljen večjemu tveganju za razvoj trombocitopenije in anemije. Priporočljivo je redno spremljanje krvne slike (glejte zgoraj).

Okužbe in maligna obolenja, ki povzročajo mielosupresijo

Nevtropenija je lahko posledica infiltracije kostnega mozga z oportunističnimi okužbami, npr. kompleksom Mycobacterium avium ali malignimi obolenji, kot je limfom. Pri bolnikih z znano infiltracijo okužbe ali malignim obolenjem v kostni mozeg je treba poleg filgrastima za zdravljenje nevtropenije ustrezno zdraviti tudi osnovno bolezen. Učinki filgrastima na nevtropenijo, ki je posledica infiltracije kostnega mozga z okužbo ali malignega obolenja, niso dobro raziskani.

Posebni previdnostni ukrepi pri srpastocelični anemiji

Med uporabo filgrastima pri osebah s srpastocelično anemijo so poročali o srpastoceličnih krizah, ki so bile v nekaterih primerih usodne. Pri odločitvi za uporabo filgrastima pri bolnikih s srpastocelično anemijo morajo biti zdravniki previdni; za takšno zdravljenje naj se odločijo le po skrbni presoji možnih tveganj in koristi.

Vsi bolniki

Zdravilo Accofil vsebuje pomožno snov sorbitol (E420) v koncentraciji 50 mg/ml. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo ne smejo jemati tega zdravila.

Pokrov igle napolnjene injekcijske brizge lahko vsebuje suho naravno gumo (derivat lateksa), ki lahko povzroči alergijske reakcije.

Za izboljšanje sledljivosti granulocitne kolonije spodbujajočih faktorjev (G-CSFs) je treba v bolniško kartoteko jasno zapisati lastniško (zaščiteno) ime uporabljenega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Varnost in učinkovitost filgrastima, uporabljenega na isti dan kot je bila uporabljena mielosupresivna citotoksična kemoterapija, nista bili dokončno potrjeni. Zaradi občutljivosti hitro delečih se mieloičnih celic na mielosupresivno citotoksično kemoterapijo filgrastima ni priporočljivo uporabljati v obdobju od 24 ur pred do 24 ur po kemoterapiji. Preliminarni podatki, dobljeni pri manjšem številu bolnikov, ki so se sočasno zdravili s filgrastimom in 5-fluorouracilom, kažejo, da se stopnja izraženosti nevtropenije lahko še poveča.

Možnih medsebojnih delovanj z drugimi hematopoetskimi rastnimi faktorji in citokini v kliničnih preskušanjih še niso raziskovali.

Litij pospešuje sproščanje nevtrofilcev, zato lahko okrepi učinek filgrastima. Čeprav tega medsebojnega delovanja formalno niso raziskovali, pa ni nobenih dokazov za to, da je tako medsebojno delovanje škodljivo.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi filgrastima pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja z večjo pogostnostjo pojavljanja izgube zarodkov pri kuncih pri velikih mnogokratnikih klinične izpostavljenosti in ob prisotnosti toksičnosti za samice (glejte poglavje 5.3). V literaturi so opisani primeri, pri katerih je bilo dokazano prehajanje filgrastima preko placente pri nosečnicah.

Uporaba filgrastima med nosečnostjo ni priporočena.

Dojenje

Ni znano, ali se filgrastim/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba, ali je bolje prenehati z dojenjem ali prenehati/prekiniti zdravljenje s filgrastimom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Filgrastim ni vplival na sposobnost razmnoževanja ali plodnost pri podganjih samcih ali samicah (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

V kliničnih preskušanjih z bolniki z rakom, zdravljenimi s filgrastimom, je bil najpogostejši neželeni učinek mišično-skeletna bolečina, ki je bila pri 10 % bolnikov blaga in pri 3 % zmerna.

Poročali so tudi o bolezni presadka proti gostitelju (GvHD - Graft versus Host Disease).

Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali pri izplavljanju PBPC pri zdravih dajalcih, je bila mišično-skeletna bolečina. Pri dajalcih so opazili levkocitozo, po dajanju filgrastima in po levkaferezi pa so pri dajalcih opazili tudi trombocitopenijo. Poročali so tudi o splenomegaliji in raztrganju vranice. Za nekatere bolnike je bilo raztrganje vranice usodno.

Pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo so bili najpogostejši neželeni učinki, ki jih je mogoče pripisati filgrastimu, bolečina v kosteh, splošna mišično-skeletna bolečina in splenomegalija. Pri bolnikih s prirojeno nevtropenijo, zdravljenih s filgrastimom, so se razvili mielodisplastični sindromi (MDS) ali levkemija (glejte poglavje 4.4).

O sindromu povečane prepustnosti kapilar, ki je lahko v primeru zakasnjenega zdravljenja tudi življenjsko ogrožajoč, so občasno (od ≥ 1/1000 do < 1/100) poročali pri rakavih bolnikih, ki so prejemali kemoterapijo, in zdravih darovalcih, pri katerih je potekala mobilizacija perifernih krvotvornih matičnih celic po dajanju granulocitne kolonije spodbujajočega faktorja (glejte poglavji 4.4. in 4.8.).

V kliničnih študijah, kjer so filgrastim prejemali bolniki s HIV, so bili edini neželeni učinki, za katere so utemeljeno menili, da so povezani z uporabo filgrastima, mišično-skeletna bolečina, bolečina v kosteh in mialgija.

Neželeni učinki v obliki preglednice

Podatki v spodnjih preglednicah opisujejo neželene učinke, o katerih so poročali v kliničnih

preskušanjih in v spontanem poročanju. Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti. Podatki so predstavljeni ločeno za bolnike z rakom, za izplavljanje PBPC pri zdravih dajalcih, bolnike s hudo kronično nevtropenijo in za bolnike, okužene s HIV, in prikazujejo različne profile neželenih učinkov pri teh populacijah.

Ocena neželenih učinkov temelji na naslednjih podatkih o pogostnosti:

Zelo pogosti: ≥ 1/10

Pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10

Občasni: ≥ 1/1.000 do < 1/100

Redki: ≥ 1/10.000 do < 1/1.000

Zelo redki: < 1/10.000

Neznana: ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov.

Bolniki z rakom

Organski

 

Neželeni učinki

 

 

sistem po

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

MedDRA

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

 

srpastocelična

 

 

limfatičnega

 

 

krizaa

 

 

sistema

 

 

splenomegalija

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

raztrganje

 

 

 

 

 

vranicea

 

 

Bolezni

 

preobčutljivost

reakcija

 

 

imunskega

 

na zdraviloa

presadka proti

 

 

sistema

 

 

gostiteljub

 

 

Presnovne in

povečane ravni

 

psevdoprotinb

 

 

prehranske

sečne kisline v krvi

 

 

 

 

motnje

povečane ravni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laktatdehidrogenaze

 

 

 

 

 

v krvi

 

 

 

 

 

zmanjšan apetita

 

 

 

 

Bolezni

glavobola

 

 

 

 

živčevja

 

 

 

 

 

Žilne bolezni

 

hipotenzija

vensko-

 

 

 

 

 

okluzivna

 

 

 

 

 

bolezend

 

 

 

 

 

motnje

 

 

 

 

 

volumna

 

 

 

 

 

tekočine

 

 

 

 

 

sindrom

 

 

 

 

 

povečane

 

 

 

 

 

prepustnosti

 

 

 

 

 

kapilara

 

 

Bolezni dihal,

orofaringealna

hemoptizae

akutni sindrom

 

 

prsnega koša

bolečinaa

 

dihalne stiskea

 

 

in

kašelja

 

dihalna

 

 

mediastinalneg

 

 

 

a prostora

dispneja

 

odpoveda

 

 

 

 

pljučni edema

 

 

 

 

 

 

 

Organski

 

 

Neželeni učinki

 

 

sistem po

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

intersticijska

 

 

 

 

 

pljučna

 

 

 

 

 

bolezena

 

 

 

 

 

pljučni

 

 

 

 

 

infiltratia

 

 

 

 

 

pljučna

 

 

 

 

 

krvavitev

 

 

Bolezni

driskaa

 

 

 

 

prebavil

bruhanjea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zaprtjea

 

 

 

 

 

navzeaa

 

 

 

 

Bolezni jeter,

povečane ravni

 

 

 

 

žolčnika in

gama-

 

 

 

 

žolčevodov

glutamiltransferaze

 

 

 

 

 

povečane ravni

 

 

 

 

 

alkalne fosfataze v

 

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

Bolezni kože in

izpuščaja

 

Sweetov

 

 

podkožja

alopecijaa

 

sindrom

 

 

 

 

kožni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vaskulitisa

 

 

Bolezni

mišično-skeletne

 

poslabšanje

 

 

mišično-

bolečinec

 

revmatoidnega

 

 

skeletnega

 

 

artritisa

 

 

sistema in

 

 

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

disuria

nenormalnosti

 

 

 

 

 

urina

 

 

Splošne težave

astenijaa

bolečine v

bolečinea

 

 

in spremembe

utrujenosta

prsiha

 

 

 

na mestu

 

 

 

 

aplikacije

 

 

 

 

 

vnetje sluznicea

aGlejte poglavje 4.8, Opis izbranih neželenih učinkov

bObstajajo poročila o reakcijah presadka proti gostitelju in smrtnih primerih bolnikov po alogenski presaditvi kostnega mozga (glejte poglavje 4.8, Opis izbranih neželenih učinkov)

cVključuje bolečine v kosteh, bolečine v hrbtu, artralgiji, mialgijo, bolečine v okončinah, mišično- skeletne bolečine, mišično-skeletne bolečine v prsnem košu, bolečine v vratu

dPrimere so opazili v obdobju trženja filgrastima pri bolnikih, pri katerih je bila opravljena presaditev kostnega mozga ali je potekalo izplavljanje PBPC

ePrimere so opazili v kliničnih preskušanjih filgrastima

Izplavljanje PBPC pri zdravih dajalcih

Organski

 

 

Neželeni učinki

 

 

sistem po

Zelo pogosti

Pogosti

 

Občasni

Redki

Zelo redki

MedDRA

 

 

 

 

 

 

Organski

 

Neželeni učinki

 

 

sistem po

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

MedDRA

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

trombocitopenija

Splenomegalij

raztrganje

 

 

limfatičnega

levkocitoza

aa

vranice

 

 

sistema

 

srpastocelična

 

 

 

 

 

krizaa

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

anafilaktična

 

 

imunskega

 

 

reakcija

 

 

sistema

 

 

 

 

 

Presnovne in

 

povečane

hiperurikemija

 

 

prehranske

 

ravni

 

 

 

motnje

 

laktatdehidro-

(povečane

 

 

 

 

enaze v krvi

ravni sečne

 

 

 

 

 

kisline v krvi)

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni živčevja

glavobol

 

 

 

 

Žilne bolezni

 

 

sindrom

 

 

 

 

 

povečane

 

 

 

 

 

prepustnosti

 

 

 

 

 

kapilara

 

 

Bolezni dihal,

 

dispneja

pljučna

 

 

prsnega koša in

 

 

krvavitev

 

 

mediastinalneg

 

 

hemoptiza

 

 

a prostora

 

 

 

 

 

 

 

pljučni

 

 

 

 

 

infiltrati

 

 

 

 

 

hipoksija

 

 

Bolezni jeter,

 

povečane

povečane ravni

 

 

žolčnika in

 

ravni alkalne

aspartat

 

 

žolčevodov

 

fosfataze v

aminotransfera

 

 

 

 

krvi

ze

 

 

Bolezni

mišično-skeletne

 

poslabšanje

 

 

mišično-

bolečine*

 

revmatoidnega

 

 

skeletnega

 

 

artritisa

 

 

sistema in

 

 

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

 

 

aglejte poglavje 4.8, Opis izbranih neželenih učinkov

*vključuje bolečine v kosteh, bolečine v hrbtu, artralgijo, mialgijo, bolečine v okončinah, mišično- skeletne bolečine, mišično-skeletne bolečine v prsnem košu, bolečine v vratu

Bolniki s hudo kronično nevtropenijo

Organski

 

Neželeni učinki

 

 

sistem po

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

MedDRA

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

splenomegalija

Trombocitope

srpastocelična

 

 

limfatičnega

anemija

nija

krizaa

 

 

sistema

raztrganje

 

 

 

 

 

vranice

 

 

 

Presnovne in

hiperurikemija

 

 

 

 

prehranske

zmanjšanje ravni

 

 

 

 

motnje

 

 

 

 

 

glukoze v krvi

 

 

 

 

Organski

 

 

Neželeni učinki

 

 

sistem po

Zelo pogosti

Pogosti

 

Občasni

Redki

Zelo redki

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

povečane ravni

 

 

 

 

 

 

laktatdehidrogenaz

 

 

 

 

 

 

e v krvi

 

 

 

 

 

Bolezni živčevja

glavobol

 

 

 

 

 

Bolezni dihal,

krvavitev iz nosu

 

 

 

 

 

prsnega koša in

 

 

 

 

 

 

mediastinalneg

 

 

 

 

 

 

a prostora

 

 

 

 

 

 

Bolezni

driska

 

 

 

 

 

prebavil

 

 

 

 

 

 

Bolezni jeter,

hepatomegalija

 

 

 

 

 

žolčnika in

povečane ravni

 

 

 

 

 

žolčevodov

 

 

 

 

 

 

alkalne fosfataze v

 

 

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

 

Bolezni kože in

izpuščaj

kožni

 

 

 

 

podkožja

 

vaskulitis

 

 

 

 

 

 

alopecija

 

 

 

 

Bolezni

mišično-skeletne

osteoporoza

 

 

 

mišično-

bolečine*

 

 

 

 

 

skeletnega

artralgija

 

 

 

 

 

sistema in

 

 

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

hematurija

 

proteinurija

 

 

Splošne težave

 

reakcije na

 

 

 

 

in spremembe

 

mestu

 

 

 

 

na mestu

 

injiciranja

 

 

 

 

aplikacije

 

 

 

 

 

 

aglejte poglavje 4.8, Opis izbranih neželenih učinkov

 

 

 

 

*vključuje bolečine v kosteh, bolečine v hrbtu, artralgijo, mialgijo, bolečine v okončinah, mišično- skeletne bolečine, mišično-skeletne bolečine v prsnem košu, bolečine v vratu

Bolniki s HIV

Organski

 

Neželeni učinki

 

 

sistem po

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

MedDRA

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

splenomegalija

srpastocelična

 

 

limfatičnega

 

 

krizaa

 

 

sistema

 

 

 

 

 

Bolezni

mišično-skeletne

 

 

 

 

mišično-

bolečine*

 

 

 

 

skeletnega

 

 

 

 

 

sistema in

 

 

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

 

 

aglejte poglavje 4.8, Opis izbranih neželenih učinkov

*vključuje bolečine v kosteh, bolečine v hrbtu, artralgijo, mialgijo, bolečine v okončinah, mišično- skeletne bolečine, mišično-skeletne bolečine v prsnem košu, bolečine v vratu

Opis izbranih neželenih učinkov

Poročali so o reakcijah GvHD in o smrtnih primerih pri bolnikih, ki so G-CSF prejemali po

alogenski presaditvi kostnega mozga (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

O primerih sindroma povečane prepustnosti kapilar so poročali v okviru izkušenj po začetku trženja ob uporabi granulocitne kolonije spodbujajočega faktorja. Do teh primerov je na splošno prihajalo pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi ali sepso ali bolnikih, ki so jemali več zdravil za kemoterapijo ali so bili na aferezi (glejte poglavje 4.4.)

Bolniki z rakom

V randomiziranih, s placebom kontroliranih kliničnih študijah filgrastim ni povzročil povečanja števila neželenih učinkov, povezanih s citotoksično kemoterapijo. V teh kliničnih preskušanjih so bili neželeni učinki, o katerih so z enako pogostnostjo poročali pri rakavih bolnikih, zdravljenih s filgrastimom/kemoterapijo in placebom/kemoterapijo, navzea in bruhanje, alopecija, driska, utrujenost, anoreksija, mukozitis, glavobol, kašelj, kožni izpuščaj, bolečine v prsnem košu, splošna oslabelost, vneto žrelo, zaprtost in bolečina.

V obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih s filgrastimom, poročali o kožnem vaskulitisu. Mehanizem vaskulitisa pri bolnikih, ki dobivajo filgrastim, ni znan. Iz kliničnih podatkov se ocenjuje, da je pogostnost občasna.

V obdobju trženja so poročali o primerih Sweetovega sindroma (akutna febrilna dermatoza). Iz kliničnih podatkov se ocenjuje, da je pogostnost občasna.

V kliničnih študijah in v obdobju trženja so neželeni učinki na pljučih vključevali intersticijsko pljučnico, pljučni edem in pljučne infiltrate in so imeli v nekaterih primerih za posledico dihalno odpoved ali sindrom dihalne stiske pri odraslem (ARDS), ki je lahko usoden (glejte poglavje 4.4).

Po dajanju filgrastima so občasno poročali o primerih splenomegalije in raztrganja vranice. Nekateri primeri raztrganja vranice so bili smrtni (glejte poglavje 4.4).

Preobčutljivostne reakcije, ki so vključevale anafilaksijo, izpuščaj, urtikarijo, angioedem, dispnejo in hipotenzijo, so se pojavile na začetku ali v nadaljevanju zdravljenja v kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila. Na splošno so bila ta poročila pogostejša po intravenskem dajanju. V nekaterih primerih so se simptomi med ponovno uporabo ponovili, kar nakazuje vzročno povezavo. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi resna alergijska reakcija, je treba z uporabo filgrastima trajno prenehati.

V obdobju trženja so poročali o srpastocelični anemiji s posameznimi primeri srpastoceličnih kriz (glejte poglavje 4.4). Iz kliničnih podatkov se ocenjuje, da je pogostnost občasna.

Pri rakavih bolnikih, zdravljenih s filgrastimom, so poročali o psevdoprotinu, pogostnost pa so iz podatkov iz kliničnih preskušanj ocenili kot občasno.

Izplavljanje PBPC pri zdravih dajalcih

Pri bolnikih in zdravih dajalcih so po uporabi filgrastima poročali o pogostih, a v splošnem asimptomatskih primerih splenomegalije, v občasnih primerih pa o raztrganju vranice (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o neželenih dogodkih na pljučih, kot so hemoptiza, krvavitev v pljučih, pljučni infiltrati, dispneja in hipoksija (glejte poglavje 4.4).

Občasno so opazili poslabšanje artritičnih simptomov.

Po zdravljenju s filgrastimom so levkocitozo (število belih krvnih celic > 50 x 109/L) opazili pri 41 % dajalcev, opazili pa so tudi prehodno trombocitopenijo (število trombocitov < 100 x 109/L) in levkaferezo so opazili pri 35 % dajalcev.

Pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo

Neželeni učinki vključujejo splenomegalijo, ki je lahko v manjšini primerov progresivna, in trombocitopenijo (glejte poglavje 4.4).

Neželeni učinki, ki so morda povezani z zdravljenjem s filgrastimom, in so se običajno pojavili pri < 2 % bolnikov s hudo kronično nevtropenijo, so bili reakcija na mestu injiciranja, glavobol, hepatomegalija, artralgija, alopecija, osteoporoza in izpuščaj.

Pri dolgotrajni uporabi so poročali o kožnem vaskulitisu pri 2 % bolnikov s hudo kronično nevtropenijo.

Pri bolnikih s HIV

Poročali so, da je splenomegalija pri < 3 % bolnikov povezana z zdravljenjem s filgrastimom. V vseh primerih je bilo povečanja vranice pri bolnikih z HIV blago do zmerno pri fizičnem pregledu, klinični potek pa je bil benigen; noben bolnik ni bil diagnosticiran s hipersplenizmom in nobenemu bolniku ni bila odstranjena vranica. Ker je povečanje vranice pogost pojav pri bolnikih z okužbo HIV in je pri večini bolnikov z aidsom prisotno v različnih stopnjah, povezava z zdravljenjem s filgrastimom ni znana (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Podatki iz kliničnih študij pri pediatričnih bolnikih kažejo, da sta varnost in učinkovitost filgrastima pri odraslih in otrocih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo, podobni, kar nakazuje, da od starosti odvisnih razlik v farmakokinetiki filgrastima ni. Edini neželeni učinek, o katerem so dosledno poročali, je bila mišično-skeletna bolečina‚ ki se ne razlikuje od izkušenj v odrasli populaciji. Za nadaljnjo oceno filgrastima pri pediatričnih bolnikih ni na voljo dovolj podatkov.

Druge posebne skupine

Starejši bolniki

V splošnem niso ugotovili razlik v varnosti in učinkovitosti med osebami, starejšimi od 65 let, v primerjavi z mlajšimi odraslimi osebami (> 18 let), ki so prejemali citotoksično kemoterapijo. Klinične izkušnje niso pokazale razlik v odzivnosti med starejšimi in mlajšimi odraslimi bolniki. Za ovrednotenje uporabe zdravila Accofil pri starejših osebah pri drugih odobrenih indikacijah ni dovolj podatkov.

Pediatrični bolniki s hudo kronično nevtropenijo

Pri pediatričnih bolnikih s hudo kronično nevtropenijo, ki prejemajo kronično zdravljenje s filgrastimom, so poročali o primerih zmanjšane gostote kosti in osteoporoze. Pogostnost je glede na podatke iz kliničnih preskušanj ocenjena kot pogosto.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Učinkov prevelikega odmerjanja zdravila Accofil niso ugotavljali. Po koncu zdravljenja s filgrastimom se število nevtrofilcev v obtoku v 1 do 2 dneh zmanjša za 50 %, na normalno raven pa se povrne v 1 do 7 dneh.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: citokini, oznaka ATC: L03AA02

Zdravilo Accofil je podobno biološko zdravilo. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

Farmakodinamični učinki

Faktor, ki spodbuja rast granulocitnih kolonij pri človeku (G-CSF), je glikoprotein, ki uravnava nastajanje nevtrofilcev in njihovo sproščanje iz kostnega mozga. Zdravilo Accofil , ki vsebuje r- metHuG-CSF (filgrastim), v 24 urah izrazito poveča število nevtrofilcev v periferni krvi; število monocitov pa se ob tem le nekoliko poveča. Pri nekaterih bolnikih s hudo kronično nevtropenijo lahko filgrastim nekoliko poveča tudi število eozinofilcev in bazofilcev v obtoku v primerjavi z izhodiščno vrednostjo; nekateri izmed teh bolnikov imajo lahko eozinofilijo ali bazofilijo že pred zdravljenjem. V območju priporočenih odmerkov je povečanje števila nevtrofilcev odvisno od odmerka. Preizkusi kemotaktične in fagocitne funkcije so pokazali, da delujejo nevtrofilci, ki nastanejo kot odziv na zdravljenje s filgrastimom, normalno ali močneje. Po koncu zdravljenja s filgrastimom se število nevtrofilcev v obtoku v 1 do 2 dneh zmanjša za 50 %, na normalno raven pa se povrne v 1 do 7 dneh.

Uporaba filgrastima pri bolnikih, pri katerih se izvaja citotoksična kemoterapija, ima za posledico pomembno zmanjšanje pogostnosti pojavljanja, resnosti in trajanja nevtropenije in febrilne nevtropenije. Zdravljenje s filgrastimom znatno zmanjša trajanje febrilne nevtropenije, uporabo antibiotikov in hospitalizacijo po začetku uvedbe kemoterapije za akutno mielogeno levkemijo ali po mieloablacijski terapiji, ki ji sledi presaditev kostnega mozga. Pogostnost pojavljanja zvišane telesne temperature in dokumentiranih okužb se v nobenem od teh primerov ni zmanjšala. Trajanje prisotnosti zvišane telesne temperature se pri bolnikih, pri katerih se je izvajalo mieloablacijsko zdravljenje in nato presaditev kostnega mozga, ni skrajšalo.

Uporaba filgrastima samega ali po kemoterapiji izplavi krvotvorne matične celice v periferno kri. Te avtologne matične celice (PBPC) je mogoče odvzeti in jih infundirati po citotoksičnem zdravljenju z velikimi odmerki, bodisi namesto presaditve kostnega mozga ali kot dodatek k njej. Infundiranje PBPC spodbuja hematopoetsko okrevanje, s čimer skrajša obdobje tveganja za pojav zapletov s krvavitvami in zmanjša potrebo po transfuzijah trombocitov. Prejemniki alogenskih PBPC, izplavljenih s filgrastimom, so veliko prej hematološko okrevali, kar je močno zmanjšalo čas do obnove trombocitov brez podpore v primerjavi z alogensko presaditvijo kostnega mozga.

Retrospektivna evropska študija, v kateri so ocenjevali uporabo G-CSF po alogenski presaditvi kostnega mozga pri bolnikih z akutno levkemijo, je nakazala povečanje tveganja za pojav reakcije presadka proti gostitelju (GvHD - Graft versus Host Disease), z zdravljenjem povezane smrtnosti (TRM - treatment related mortality), in smrtnosti, kadar so dajali G-CSF. V drugi retrospektivni mednarodni študiji pri bolnikih z akutnimi in kroničnimi mielogenimi levkemijami niso opazili vpliva na tveganje za pojav GvHD, TRM in smrtnost. Meta-analiza študij alogenskih presaditev, vključno z rezultati devetih prospektivnih randomiziranih preskušanj, 8 retrospektivnih študij in 1 s primeri nadzirane študije ni pokazala vpliva na tveganje akutne GvHD, kronične GvHD ali z zgodnjim zdravljenjem povezane smrtnosti.

Relativno tveganje (95-% IZ) za pojav reakcije presadka proti gostitelju (GvHD) in TRM po zdravljenju z G-CSF po presaditvi kostnega mozga

Objava

Obdobje

 

N

 

GvHD akutne

Kronična

TRM

 

študije

 

 

 

stopnje II-IV

GvHD

 

Meta-analiza

1986-2001

a

 

1,08

1,02

0,70

 

 

(2003)

 

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Evropska

1992-2002

b

1,33

1,29

1,73

 

retrospektivna

 

 

(1,08; 1,64)

(1.02, 1.61)

(1,30; 2,32)

 

 

 

študija (2004)

 

 

 

 

 

 

Mednarodna

1995-2000

b

1,11

1,10

1,26

 

retrospektivna

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

 

 

 

študija (2006)

 

 

 

 

 

 

aAnaliza vključuje študije v zvezi s presaditvijo kostnega mozga v tem časovnem obdobju; v nekaterih študijah je bila uporabljena GM-CSF

bAnaliza vključuje bolnike, ki so prejeli presadek kostnega mozga v tem časovnem obdobju

Uporaba filgrastima za izplavljanje PBPC pri zdravih dajalcih pred alogensko presaditvijo PBPC

Pri večini zdravih dajalcev podkožno uporabljeni odmerek filgrastima 10 mikrogramov/kg/dan 4 do 5 zaporednih dni omogoča pridobitev ≥ 4 x 106 celic CD34+/kg telesne mase prejemnika po dveh levkaferezah.

Uporaba filgrastima pri odraslih s hudo kronično nevtropenijo (huda prirojena, ciklična in idiopatska nevtropenija) povzroči dolgotrajno povečanje ANC v periferni krvi in zmanjša pogostnost okužb in z njimi povezanih zapletov.

Uporaba filgrastima pri bolnikih, okuženih s HIV, vzdržuje normalno število nevtrofilcev, kar omogoča načrtovano odmerjanje protivirusnih in/ali drugih mielosupresivnih načinov zdravljenja. Ni nobenih dokazov za to, da bi pri bolnikih, okuženih s HIV, zdravljenje s filgrastimom povzročilo povečanje replikacije HIV.

Tako kot drugi hematopoetski rastni faktorji je tudi G-CSF in vitro izkazal spodbujevalen učinek na človeške endotelijske celice.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po podkožnem dajanju priporočenega odmerka se je serumska koncentracija vzdrževala nad vrednostjo 10 ng/ml 8 do 16 ur.

Porazdelitev

Volumen porazdelitve v krvi je približno 150 ml/kg.

Izločanje

Kaže, da sledi očistek filgrastima farmakokinetiki prvega reda tako pri subkutani ali pri intravenski uporabi. Razpolovni čas izločanja filgrastima iz seruma je približno 3,5 ur; očistek znaša približno 0,6 ml/min/kg. Po neprekinjenem infundiranju zdravila Accofil , ki je pri bolnikih, ki okrevajo po avtologni presaditvi kostnega mozga, trajalo do 28 dni, ni bilo nobenih dokazov kopičenja zdravila v telesu in primerljivih razpolovnih eliminacijskih časov.

Linearnost

Obstaja pozitivna linearna korelacija med odmerkom in koncentracijo filgrastima v serumu, bodisi po intravenski ali subkutani uporabi. Po podkožnem dajanju priporočenih odmerkov so se serumske koncentracije vzdrževale nad vrednostjo 10 ng/ml 8 do 16 ur. Volumen porazdelitve v krvi je približno 150 ml/kg.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Filgrastim so preučevali v študijah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, ki so trajale do 1 leto. V študijah so zabeležili spremembe, ki so bile posledica pričakovanih farmakoloških učinkov, vključno s povečanjem števila levkocitov, mieloidno hiperplazijo v kostnem mozgu, ekstramedularno hematopoezo in povečanjem vranice. Po prekinitvi zdravljenja so vse spremembe izginile.

Učinke filgrastima na razvoj ploda so preučevali pri podganah in kuncih. Intravensko (80 µg/kg/dan) dajanje filgrastima kuncem v obdobju organogeneze je bilo toksično za samice in je povečalo število spontanih splavov ter izgub ploda po ugnezdenju, opazili pa so tudi manjšo povprečno velikost legla in maso zarodka.

Na podlagi podatkov, o katerih so poročali pri drugem zdravilu s filgrastimom, podobnim zdravilu Accofil, so zabeležili primerljive izsledke ter več malformacij ploda pri odmerku 100 µg/kg/dan, tj. pri odmerku, toksičnem za samice, ki je ustrezal sistemski izpostavljenosti, ki je približno 50- do 90- krat večja izpostavljenosti, ki so jo zabeležili pri bolnikih, ki so prejemali klinični odmerek

5 µg/kg/dan. V tej študiji je znašal odmerek brez opaznih negativnih vplivov za toksičnost zarodka oz. ploda 10 µg/kg/dan, kar ustreza sistemski izpostavljenosti, ki je približno 3- do 5-krat večja od izpostavljenosti, ki so jo zabeležili pri bolnikih, ki so prejemali klinični odmerek.

Pri brejih podganah niso opazili nobene toksičnosti za samice ali plod pri odmerkih do 575 µg/kg/dan. Pri potomcih podgan, ki so prejemale filgrastim v obporodnem obdobju in med dojenjem, so zabeležili zaostanek pri zunanji diferenciaciji in zastoj v rasti (≥ 20 µg/kg/dan) ter nekoliko zmanjšano stopnjo preživetja (100 µg/kg/dan).

Filgrastim ni opazno vplival na plodnost podganjih samcev ali samic.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

koncentrirana ocetna kislina natrijev hidroksid

sorbitol (E420) polisorbat 80 voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zdravila Accofil ne smemo mešati s fiziološko raztopino.

Razredčeni filgrastim se lahko adsorbira na steklene in plastične materiale.

Tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, navedenimi v poglavju 6.6.

6.3 Rok uporabnosti

36 mesecev

Kemična in fizikalna stabilnost razredčene raztopine za infundiranje med uporabo sta bili dokazani za obdobje 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C. Z mikrobiološkega stališča je zdravilo treba uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, je za čas shranjevanja med uporabo in razmere pred uporabo odgovoren uporabnik, ta čas pa običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če je redčenje potekalo v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 ºC-8 ºC). Ne zamrzujte.

Nenamerna enkratna izpostavljenost temperaturam v območju zmrzišča nima vpliva na stabilnost zdravila Accofil. Če je zdravilo Accofil zamrznjeno več kot 24 ur ali če je zamrznjeno večkrat, ga

NE uporabite.

Znotraj roka uporabnosti lahko pri ambulantni uporabi bolnik vzame zdravilo iz hladilnika in ga hrani pri sobni temperaturi (do 25 °C) enkrat za največ 15 dni. Po tem obdobju se zdravila ne sme shraniti nazaj v hladilnik in ga je potrebno zavreči.

Injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Napolnjena injekcijska brizga z injekcijsko iglo, z varnostno zaščito za iglo ali brez nje. Pakiranje, ki vsebuje eno, tri, pet, Sedem ali deset napolnjenih injekcijskih brizg, s pretisnim omotom ali brez njega, in alkoholne krpice. Pakiranja brez pretisnega omota nimajo varnostne

zaščite za iglo. Pretisni omoti so za posamezne brizge s predhodno nameščeno varnostno zaščito za iglo. Napolnjene injekcijske brizge so iz stekla tipa I z neločljivo pritrjeno nerjavečo jekleno iglo na konici in merilno lestvico z 1/40 natisnjenimi oznakami od 0,1 ml do 1 ml na telesu brizge. Pokrov igle napolnjene injekcijske brizge lahko vsebuje suho naravno gumo (glejte poglavje 4.4). Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 0,5 ml raztopine.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Po potrebi se lahko zdravilo Accofil razredči v 5-odstotni raztopini glukoze. Raztopine ni nikoli priporočljivo razredčiti na končno koncentracijo, manjšo od 0,2 M e. (2 mikrograma) na mililiter.

Raztopino zdravila Accofil morate pred uporabo vizualno pregledati. Uporabljate lahko samo bistre raztopine brez delcev. Ne stresajte.

Pri bolnikih, ki se zdravijo s filgrastimom, razredčenim na koncentracije pod 1,5 M e. (15 mikrogramov) na mililiter, je treba dodati humani serumski albumin (HSA) do končne koncentracije 2 mg/ml. Primer: Če je končna količina za injiciranje 20 ml, je treba vsem odmerkom filgrastima, manjšim od 30 M e. (300 mikrogramov), dodati 0,2 ml raztopine humanega serumskega albumina 200 mg/ml (20 %).

Zdravilo Accofil ne vsebuje konzervansov. Zaradi morebitnega tveganja za mikrobiološko kontaminacijo so napolnjene brizge zdravila Accofil namenjene samo za enkratno uporabo.

Če je razredčeno s 5-odstotno raztopino glukoze, je zdravilo Accofil združljivo s steklom in različnimi plastičnimi materiali, vključno s PVC, poliolefinom (kopolimerom polipropilena in polietilena) in polipropilenom.

Uporaba napolnjene injekcijske brizge z varnostno zaščito za iglo

Varnostna zaščita za iglo po injiciranju iglo prekrije, da bi tako preprečila poškodbe zaradi vboda z iglo. To na normalno uporabo brizge ne vpliva. Bat počasi in enakomerno pritisnite navzdol, dokler ni vbrizgan celoten odmerek in bata ni mogoče potisniti še naprej. Medtem ko še vedno vzdržujete pritisk na bat, izvlecite iglo iz bolnika. Varnostna zaščita za iglo bo po sprostitvi bata pokrila iglo.

Uporaba napolnjene injekcijske brizge brez varnostne zaščite za iglo

Odmerek aplicirajte po standardnem protokolu.

Odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow, Middlesex HA1 4HF

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/14/946/001

EU/1/14/946/002

EU/1/14/946/005

EU/1/14/946/006

EU/1/14/946/007

EU/1/14/946/008

EU/1/14/946/009

EU/1/14/946/010

EU/1/14/946/017

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 18.09.2014

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Accofil 48 M e./0,5 ml raztopina za injiciranje ali infundiranje v napolnjeni injekcijski brizgi

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En ml raztopine vsebuje 96 milijonov enot (M e.) (kar ustreza 960 mikrogramom [μg]) filgrastima.

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 48 M e. (kar ustreza 480 mikrogramom) filgrastima v 0,5 ml raztopine za injiciranje ali infundiranje.

Filgrastim je rekombinantni metionilirani humani granulocitne kolonije spodbujajoči faktor pridobljen v Escherichia coli (BL21) s pomočjo rekombinantne DNA tehnologije.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

En ml raztopine vsebuje 50 mg sorbitola (E420).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje ali infundiranje

bistra, brezbarvna raztopina.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Accofil je indicirano za skrajšanje trajanja nevtropenije in v primeru nastanka febrilne nevtropenije pri bolnikih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo za maligne tvorbe (z izjemo kronične mieloične levkemije in mielodisplastičnih sindromov), ter za skrajšanje trajanja nevtropenije pri bolnikih, ki se zdravijo z mieloablativno terapijo, ki ji sledi presaditev kostnega mozga, pri katerih obstaja povečano tveganje za dlje trajajočo hudo nevtropenijo. Varnost in učinkovitost zdravila Accofil sta podobni pri odraslih in otrocih, ki dobivajo citotoksično kemoterapijo.

Zdravilo Accofil je indicirano za izplavljanje krvotvornih matičnih celic v periferno kri (PBPC - peripheral blood progenitor cells).

Pri otrocih in odraslih bolnikih s hudo prirojeno, ciklično ali idiopatsko nevtropenijo z absolutnim številom nevtrofilcev (ANC - Absolute Neutrophil Count) ≤ 0,5 x 109/L in s hudimi ali ponavljajočimi se okužbami v anamnezi je indicirana dolgotrajna uporaba zdravila Accofil za povečanje števila nevtrofilcev in zmanjšanje pogostnosti pojavljanja in trajanja z okužbami povezanih zapletov.

Zdravilo Accofil je indicirano za zdravljenje trdovratne nevtropenije (ANC manjše ali enako 1,0 x 109/L) pri bolnikih z napredovalo okužbo s HIV z namenom zmanjšanja tveganja bakterijskih

okužb, ko druge oblike zdravljenja nevtropenije niso primerne.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Accofil se lahko predpiše samo v sodelovanju z onkološkim centrom, ki ima izkušnje na področju zdravljenja s faktorji, ki spodbujajo rast granulocitnih kolonij (G-CSF - granulocyte-colony stimulating factor) in hematologije, in ki razpolaga z ustreznimi diagnostičnimi pripomočki. Postopek izplavljanja in afereze bi moral potekati v sodelovanju z onkološko- hematološkim centrom, ki ima ustrezne izkušnje na tem področju in v katerem lahko na ustrezen način spremljajo krvotvorne matične celice.

Odmerjanje

Uveljavljena citotoksična kemoterapija

Priporočeni odmerek filgrastima je 0,5 M e./kg/dan (5 mikrogramov/kg/dan). Bolnik lahko prvi odmerek zdravila Accofil prejme šele 24 ur po citotoksični kemoterapiji. V randomiziranih kliničnih preskušanjih so uporabljali subkutani odmerek 230 mikrogramov/m2/dan (4,0−8,4 mikrogramov/kg/dan).

Dnevno odmerjanje filgrastima se mora nadaljevati, dokler pričakovano najnižje število nevtrofilcev ne preide na višji novo in se število nevtrofilcev ne povrne na običajno raven. Po uveljavljeni kemoterapiji za trdne tumorje, limfome in pri limfoidini levkemiji se pričakuje, da bo trajanje zdravljenja, če želimo doseči zahtevane kriterije, do 14 dni. Po indukcijskem in konsolidacijskem zdravljenju za hudo mieloično levkemijo je trajanje zdravljenja lahko znatno daljše (tudi do 38 dni), odvisno od vrste, odmerka in sheme odmerjanja citotoksične kemoterapije.

Pri bolnikih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo, se 1-2 dni po začetku zdravljenja s filgrastimom običajno pojavi začasno povečanje števila nevtrofilcev. Če želimo doseči dolgotrajni učinek zdravljenja, pa zdravljenja s filgrastimom ne smemo prekiniti, dokler najnižja vrednost števila nevtrofilcev ne preide na višji nivo in se njihovo število ne povrne na običajno raven. Prezgodnja prekinitev zdravljenja s filgrastimom, preden število nevtrofilcev pade na pričakovano najnižjo raven, ni priporočljiva.

Bolniki, zdravljeni z mieloablativno terapijo, ki ji sledi presaditev kostnega mozga

Priporočeni začetni odmerek filgrastima je 1,0 M e./kg/dan (10 mikrogramov/kg/dan). Prvi odmerek filgrastima je treba dati vsaj 24 ur po citotoksični kemoterapiji, vsaj 24 ur po infuziji kostnega mozga.

Ko obdobje najnižjega števila nevtrofilcev mine, je treba dnevni odmerek filgrastima prilagoditi glede na odziv nevtrofilcev kot sledi:

Absolutno število nevtrofilcev (ANC)

Prilagoditev odmerka filgrastima

ANC > 1,0 x 109/L v obdobju 3 zaporednih

Odmerek zmanjšajte na 0,5 M e./kg/dan (5

dni

mikrogramov/kg/dan)

Nato, če ANC ostane > 1,0 x 109/L še v

Prekinite zdravljenje s filgrastimom

obdobju naslednjih 3 zaporednih dni

 

Če se ANC med obdobjem zdravljenja zmanjša na < 1,0 x 109/L, je treba odmerek filgrastima ponovno povečevati v skladu z zgoraj navedenimi koraki

Izplavljanje krvotvornih matičnih celic v periferno kri (PBPC)

Bolniki, pri katerih se izvaja mielosupresivno ali mieloablacijsko zdravljenje, ki mu sledi avtologna presaditev PBPC

Če se filgrastim uporablja samostojno, je priporočeni odmerek za izplavljanje PBPC 1,0 M e./kg/dan

(10 mikrogramov/kg/dan) 5-7 zaporednih dni. Časovni razpored levkafereze: eno do dve levkaferezi 5 in 6. dan, kar pogosto zadošča. V drugih okoliščinah utegnejo biti potrebne dodatne levkafereze. Z dajanjem filgrastima je treba nadaljevati do zadnje levkafereze.

Priporočeni odmerek filgrastima za izplavljanje po mielosupresivni kemoterapiji je 0,5 M e./kg/dan (5 mikrogramov/kg/dan). Dajati ga je treba vsakodnevno od prvega dne po zaključeni kemoterapiji in dokler ne preide obdobje pričakovanega najmanjšega števila nevtrofilcev ter se njihovo število normalizira. Levkaferezo je treba narediti v obdobju, ko se absolutno število nevtrofilcev dvigne z ravni < 0,5 x 109/L na > 5,0 x 109/L. Pri bolnikih, pri katerih se ni izvajala obsežna kemoterapija, pogosto zadošča ena levkafereza. V drugih okoliščinah so priporočljive dodatne levkafereze.

Za izplavljanje PBPC pri zdravih dajalcih pred alogensko presaditvijo PBPC

Za izplavljanje matičnih celic v periferno kri pri zdravih dajalcih je treba filgrastim 4–5 zaporednih dni uporabljati v odmerku 1,0 M e./kg/dan (10 mikrogramov/kg/dan). Z levkaferezo je treba začeti 5. dan in jo, če je potrebno, nadaljevati do 6. dne, da se zbere 4 x 106 celic CD34+/kg prejemnikove telesne mase.

Pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo

Prirojena nevtropenija

Priporočeni začetni odmerek je 1,2 M e./kg/dan (12 mikrogramov/kg/dan) v enkratnem odmerku ali v deljenih odmerkih.

Idiopatska ali ciklična nevtropenija

Priporočeni začetni odmerek je 0,5 M e./kg/dan (5 mikrogramov/kg/dan) v enkratnem odmerku ali v deljenih odmerkih.

Prilagoditve odmerka: Filgrastim je treba dajati vsak dan s subkutano injekcijo, dokler število nevtrofilcev ne preseže vrednosti 1,5 x 109/L in ga je na tej ravni mogoče vzdrževati. Ko je ta odziv dosežen, je treba določiti najmanjši učinkoviti odmerek za vzdrževanje te ravni. Za vzdrževanje ustreznega števila nevtrofilcev je potrebna dolgotrajna vsakodnevna uporaba zdravila. Po enem do dveh tednih zdravljenja je mogoče začetni odmerek podvojiti ali prepoloviti, odvisno od bolnikovega odziva. Nato je mogoče odmerek individualno prilagajati na vsak(a) 1-2 tedna, da se ohrani povprečno število nevtrofilcev med 1,5 x 109/L in 10 x 109/L. Pri bolnikih s hudimi okužbami je treba premisliti o hitrejšem povečevanju odmerka. V kliničnih preskušanjih so pri 97% bolnikov, ki so se odzivali, dosegli popoln odziv z odmerki ≤ 2,4 M e./kg/dan (24 mikrogramov/kg/dan). Varnost dolgotrajne uporabe filgrastima v odmerkih več kot 2,4 M e./kg/dan (24 mikrogramov/kg/dan) pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo ni bila dokazana.

Pri bolnikih, okuženih s HIV

Zaustavitev napredovanja nevtropenije

Priporočeni začetni odmerek filgrastima je 0,1 M e./kg/dan (1 mikrogram/kg/dan), ki se daje vsakodnevno, s titriranjem do največ 0,4 M e./kg/dan (4 mikrogrami/kg/dan) dokler se ne doseže in ne vzdržuje normalno število nevtrofilcev (ANC > 2,0 x 109/L). V kliničnih študijah se je več kot 90% bolnikov odzvalo na te odmerke in za dosego preobrata nevtropenije so v povprečju potrebovali 2 dni. Pri majhnem številu bolnikov (< 10%) so bili za dosego odpravljene nevtropenije potrebni odmerki do 1,0 M e./kg/dan (10 mikrogramov/kg/dan).

Vzdrževanje normalnega števila nevtrofilcev

Ko je napredovanje nevtropenije ustavljeno, je treba določiti najmanjši učinkoviti odmerek za vzdrževanje normalnega števila nevtrofilcev. Začetni odmerek je priporočljivo prilagoditi na 30 M

e./dan (300 mikrogramov/dan) vsak drugi dan. Za vzdrževanje števila nevtrofilcev na ravni > 2,0 x 109/L bi utegnile biti potrebne nadaljnje prilagoditve odmerka glede na bolnikovo absolutno število nevtrofilcev. V kliničnih študijah so morali za vzdrževanje absolutnega števila nevtrofilcev na ravni > 2,0 x 109/L uporabljati 30 M e./dan (300 mikrogramov/dan) v obdobju od enega do sedmih dni na teden; mediana pogostnosti dajanja je znašala 3 dni na teden. Za vzdrževanje ANC na ravni > 2,0 x 109/L bo morda potrebna dolgotrajna uporaba zdravila.

Posebna populacija

Starejši bolniki

V klinična preskušanja s filgrastimom je bilo vključeno majhno število starejših bolnikov, vendar posebne študije v tej skupini niso bile izvedene in zato ni na voljo posebnih priporočil za odmerjanje.

Bolniki z ledvično ali jetrno okvaro

Raziskave s filgrastimom pri bolnikih s hudo ledvično ali jetrno okvaro so pokazale, da ima zdravilo pri teh bolnikih podoben farmakokinetičen in farmakodinamičen profil kot pri običajnih posameznikih. Prilagajanje odmerka v tem primeru ni potrebno.

Pediatrična uporaba pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo in rakom

V kliničnih preskušanjih je bilo 65% bolnikov, ki so se zdravili zaradi hude kronične nevtropenije, mlajših od 18 let. Za to starostno skupino, ki je vključevala večino bolnikov s prirojeno nevtropenijo, je bila učinkovitost zdravljenja jasna. Pri pediatričnih bolnikih, ki so se zdravili zaradi hude kronične nevtropenije, ni prišlo do razlik v varnostnih profilih.

Podatki iz kliničnih študij pri pediatričnih bolnikih kažejo, da sta varnost in učinkovitost filgrastima pri odraslih in otrocih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo, podobni.

Priporočeni odmerki za pediatrične bolnike so enaki kot za odrasle osebe, ki prejemajo mielosupresivno citotoksično kemoterapijo.

Način uporabe

Vpeljana citotoksična kemoterapija

Filgrastim se lahko daje dnevno v obliki subkutane injekcije ali v obliki 30 minutne intravenske infuzije raztopljene v raztopini glukoze 50 mg/ml (5%). Za dodatna navodila glede redčenja pred infundiranjem glejte poglavje 6.6. V večini primerov se priporoča subkutana uporaba. Iz raziskave o dajanju enkratnega odmerka obstajajo dokazi, da lahko intravenski način dajanja zdravila skrajša trajanje učinka. Klinična pomembnost tega izsledka v zvezi z večkratnimi odmerki ni jasna. Izbira načina dajanja zdravila bi morala biti odvisna od posameznih kliničnih okoliščin. V randomiziranih kliničnih preskušanjih so uporabljali subkutani odmerek 23 M e./m2/dan (230 mikrogramov/m2/dan) oziroma 4-8,4 mikrogramov/kg/dan.

Bolniki, zdravljeni z mieloablativno terapijo, ki ji sledi presaditev kostnega mozga

Filgrastim se daje v obliki 30 minutne kratkotrajne intravenske infuzije ali v obliki 24-urne neprekinjene subkutane ali intravenske infuzije, v obeh primerih po razredčitvi v 20 ml raztopine 50 mg/ml (5%) glukoze. Za dodatna navodila glede redčenja z raztopino glukoze 50 mg/ml (5%) pred infundiranjem glejte poglavje 6.6.

Bolniki z izplavljanjem PBPC

Če se filgrastim uporablja za izplavljanje PBPC samostojno:

Filgrastim se lahko daje v obliki neprekinjene subkutane infuzije ali subkutane injekcije. Za

infundiranje je treba filgrastim razredčiti v 20 ml 5-odstotne raztopine glukoze (glejte poglavje 6.6).

Če se filgrastim uporablja za izplavljanje PBPC po mielosupresivni kemoterapiji: Filgrastim se daje v obliki subkutane injekcije.

Za izplavljanje PBPC pri zdravih dajalcih pred alogensko presaditvijo PBPC

Filgrastim se daje v obliki subkutane injekcije.

Bolniki s hudo kronično nevtropenijo

Prirojena, idiopatska ali ciklična nevtropenija: filgrastim se daje s subkutano injekcijo.

Bolniki z okužbo s HIV

Za zaustavitev napredovanja nevtropenije in vzdrževanje normalnega števila nevtrofilcev pri bolnikih z okužbo s HIV, se filgrastim daje subkutano.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Posebna opozorila

Zdravilo Filgrastim se ne sme uporabljati za povečanje odmerka citotoksične kemoterapije zunaj uveljavljenih shem odmerjanja.

Filgrastima ne smete predpisati bolnikom s hudo prirojeno nevtropenijo, pri katerih se razvije levkemija ali pri katerih obstajajo dokazi levkemične evolucije.

Preobčutljivost, vključno z anafilaktičnimi reakcijami, se je pojavila na začetku ali v nadaljevanju zdravljenja pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje s filgrastimom. Pri bolnikih s klinično pomembno preobčutljivostjo je treba zdravljenje s filgrastimom trajno prekiniti. Filgrastima se ne sme dajati bolnikom s preobčutljivostjo na filgrastim ali pegfilgrastim v anamnezi.

Kot pri vseh terapevtskih beljakovinah obstaja možnost nastanka imunogenosti. Stopnje nastanka protiteles proti filgrastimu so na splošno nizke. Vezalna protitelesa sicer nastajajo, kot je pričakovano pri vseh bioloških zdravilih, vendar jih do zdaj še niso povezali z nevtralizacijsko aktivnostjo.

Posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih z akutno mieloično levkemijo (AML)

Rast malignih celic

G-CSF lahko in vitro spodbuja rast mieloičnih celic; podobne učinke so in vitro opazili tudi pri nekaterih nemieloičnih celicah.

Varnost in učinkovitost filgrastima pri bolnikih z mielodisplastičnim sindromom ali kronično mielogeno levkemijo nista bili dokazani. Zato filgrastim pri teh boleznih ni indiciran. Posebno pozornost je treba nameniti razlikovanju diagnoze blastne transformacije kronične mieloične levkemije od akutne mieloične levkemije.

Glede na to, da je podatkov o varnosti in učinkovitosti pri bolnikih s sekundarno akutno mieloično levkemijo malo, je treba filgrastim uporabljati previdno. Varnost in učinkovitost uporabe filgrastima pri bolnikih z na novo nastalo akutno mieloično levkemijo, ki so mlajši od 55 let in imajo dobro

citogenetiko [t(8; 21), t(15; 17) in inv (16)], nista bili dokazani.

Drugi posebni previdnostni ukrepi

Pri bolnikih z osnovno osteoporotično boleznijo kosti, ki filgrastim neprekinjeno prejemajo več kot 6 mesecev, je lahko potrebno spremljanje gostote kosti.

Po dajanju G-CSF so poročali o neželenih učinkih na pljučih, zlasti o intersticijski pljučnici. Bolniki, ki so v bližnji preteklosti imeli pljučne infiltrate ali pljučnico, so morda bolj ogroženi. Začetek pojavljanja pljučnih znakov, kot so na primer kašelj, zvišana telesna temperatura in dispneja ob hkratnih radioloških znakih pljučnih infiltratov in ob slabšanju delovanja pljuč, lahko pomeni začetek sindroma dihalne stiske pri odraslem (ARDS - Adult Respiratory Distress Syndrome). V teh primerih je treba z uporabo filgrastima prenehati in uvesti ustrezno zdravljenje.

O sindromu povečane prepustnosti kapilar so poročali po dajanju granulocitne kolonije spodbujajočega faktorja. Zanj so značilni hipotenzija, hipoalbuminemija, edem in hemokoncentracija. Bolnike, ki razvijejo simptome sindroma povečane prepustnosti kapilar, je treba skrbno spremljati. Prejeti morajo standardno simptomatsko zdravljenje, v okviru katerega je lahko potrebna tudi intenzivna nega (glejte poglavje 4.8).

Posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih z rakom

Po dajanju filgrastima so občasno poročali o primerih splenomegalije in raztrganja vranice. Nekateri primeri raztrganja vranice so bili smrtni. Pri posameznikih, ki prejemajo filgrastim in navajajo bolečino v levem zgornjem delu trebuha in/ali na vrhu rame, je treba preveriti, ali je prišlo do povečanja ali raztrganja vranice.

Levkocitoza

Pri manj kot 5% bolnikov, ki so prejemali filgrastim v odmerku, večjem od 0,3 M e./kg/dan (3 mikrograme/kg/dan), so opazili število belih krvnih celic, 100 x 109/L ali več. Ne poročajo o neželenih učinkih, ki bi jih bilo možno neposredno pripisati tej stopnji levkocitoze. Zaradi možnih tveganj, povezanih s hudo levkocitozo, je treba med zdravljenjem s filgrastimom redno meriti število belih krvnih celic. Če število belih krvnih celic po pričakovanem padcu nato preseže vrednost 50 × 109/L, je treba z zdravljenjem s filgrastimom takoj prenehati. Če bolnik prejema filgrastim za izplavljanje PBPC, je treba z zdravljenjem s filgrastimom prenehati ali zmanjšati odmerek, če število levkocitov preseže vrednost > 70 x 109/L.

Tveganja, povezana z velikimi odmerki kemoterapije

Posebna previdnost je potrebna pri zdravljenju bolnikov, ki prejemajo velike odmerke kemoterapije, ker ni bilo dokazano, da bi se glede tumorja izboljšal izid zdravljenja in povečevanje odmerka kemoterapevtikov ima lahko za posledico povečanje škodljivih učinkov, vključno z učinki na srce, pljuča, živčevje in kožo (glejte informacije za predpisovanje posameznih kemoterapevtikov, ki so bili uporabljeni).

Zdravljenje s filgrastimom samim ne prepreči trombocitopenije in anemije, ki se pojavita zaradi mielosupresivne kemoterapije. Zaradi možnosti prejemanja večjih odmerkov kemoterapije (npr. polnih odmerkov po predpisani shemi), je morda pri bolniku tveganje zaradi trombocitopenije in anemije večje. Priporoča se redno spremljanje števila trombocitov in hematokrita. Posebna previdnost je potrebna, kadar je predpisan en sam kemoterapevtik ali več kemoterapevtikov, za katere se ve, da povzročajo hudo trombocitopenijo.

Ugotovljeno je bilo, da uporaba PBPC, izplavljenih s filgrastimom, zmanjša izrazitost in trajanje trombocitopenije po mielosupresivni ali mieloablacijski kemoterapiji.

Drugi posebni previdnostni ukrepi

Učinki filgrastima pri bolnikih z znatno zmanjšanim številom matičnih celic mieloične vrste niso bili raziskani. Filgrastim deluje predvsem na predhodnike nevtrofilcev in učinkuje tako, da poveča število nevtrofilcev. Zato je lahko odziv nevtrofilcev manjši pri bolnikih, ki imajo zmanjšano število predhodnikov nevtrofilcev (npr. pri bolnikih, zdravljenih z obsežno radioterapijo ali kemoterapijo, ali pri bolnikih s tumorsko infiltracijo kostnega mozga).

Občasno so pri bolnikih, zdravljenih z visokimi odmerki kemoterapije, ki ji je sledila presaditev, poročali o žilnih boleznih, vključno z vensko-okluzivno boleznijo in motnjami ravnovesja tekočin.

Poročali so o reakcijah presadka proti gostitelju (GvHD - Graft versus Host Disease) in o smrtnih primerih pri bolnikih, ki so G-CSF prejemali po alogenski presaditvi kostnega mozga (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Povečana krvotvorna aktivnost kostnega mozga kot odziv na zdravljenje z rastnim faktorjem je povezana s prehodnimi nenormalnimi izvidi slikanja kosti. To je treba upoštevati pri razlagi rezultatov slikanja kosti.

Posebni varnostni ukrepi za bolnike, pri katerih se izplavljajo PBPC

Izplavljanje PBPC

Prospektivno randomiziranih primerjav dveh priporočenih metod izplavljanja pri isti populaciji bolnikov ni (samo filgrastim ali v kombinaciji z mielosupresivno kemoterapijo). Delež odstopanja med posameznimi bolniki in med laboratorijskimi testi za celice CD34+ pomeni, da je neposredna primerjava med različnimi študijami težavna. Zato je težko priporočiti optimalno metodo. Izbira metode izplavljanja je odvisna od splošnih ciljev zdravljenja pri posameznem bolniku.

Predhodna izpostavljenost citotoksičnim zdravilom

Pri bolnikih, ki so prejemali zelo obsežno predhodno mielosupresivno zdravljenje, se lahko zgodi, da izplavljanje PBPC ne zadošča za doseganje priporočenega najmanjšega deleža celic (2,0 x 106 celic CD34+/kg) ali za pospešitev obnove trombocitov na enako raven.

Nekatera citotoksična zdravila so posebno toksična za krvotvorne matične celice in lahko neugodno vplivajo na izplavljanje matičnih celic v periferno kri. Dalj časa trajajoče dajanje učinkovin kot so melfalan, karmustin (BCNU) in karboplatin pred samim poskusom izplavljanja matičnih celic lahko povzroči zmanjšanje števila izplavljenih matičnih celic. Vendar se je izkazalo, da dajanje melfalana, karboplatina ali karmustina (BCNU) skupaj s filgrastimom ugodno učinkuje na izplavljanje matičnih celic. Če je predvidena presaditev krvotvornih matičnih celic iz periferne krvi, je postopek izplavljanja matičnih celic priporočljivo načrtovati v zgodnjem obdobju bolnikovega zdravljenja. Posebno pozornost je treba nameniti številu matičnih celic, izplavljenih pri takšnih bolnikih pred zdravljenjem s kemoterapijo v velikih odmerkih. Če deleži celic po zgoraj navedenih merilih niso zadostni, je treba razmisliti o drugih oblikah zdravljenja, ki ne zahtevajo predhodne podpore matičnih celic.

Ocena deležev matičnih celic

Pri ocenjevanju števila matičnih celic, dobljenih pri bolnikih, ki prejemajo filgrastim, je treba posebno pozornost nameniti načinu kvantifikacije. Rezultati meritev števila celic CD34+ s pretočno citometrijo se razlikujejo glede na dejansko uporabljeno metodologijo, zato je treba priporočila o številu, ki temeljijo na študijah v drugih laboratorijih, razlagati previdno.

Statistična analiza odnosa med številom ponovno infundiranih celic CD34+ in hitrostjo obnove trombocitov po kemoterapiji v velikih odmerkih kaže na zapleteno, a stalno medsebojno povezavo.

Najmanjši priporočeni delež ≥ 2,0 x 106 CD34+ celic/kg temelji na objavljenih podatkih, po katerih je to število zadostovalo za hematološko obnovo. Zdi se, da deleži, večji od tega najmanjšega deleža, korelirajo s hitrejšo obnovo, manjši deleži pa s počasnejšo obnovo.

Posebni previdnostni ukrepi pri zdravih dajalcih pred alogensko presaditvijo v periferno kri izplavljenih matičnih celic

Izplavljanje matičnih celic v periferno kri zdravim dajalcem ne prinaša neposrednih kliničnih koristi, zato je namenjeno le alogenski presaditvi matičnih celic.

Izplavljanje matičnih celic v periferno kri je primerno le pri dajalcih, ki izpolnjujejo običajna klinična in laboratorijska merila za darovanje matičnih celic. Posebno pozornost je treba nameniti hematološkim vrednostim in infekcijskim obolenjem. Varnost in učinkovitost filgrastima pri zdravih dajalcih, mlajših od 16 ali starejših od 60 let, nista bili ocenjeni.

Pri bolnikih, ki prejemajo filgrastim, so zelo pogosto poročali o trombocitopeniji. Zaradi tega je treba skrbno spremljati število trombocitov.

Prehodno trombocitopenijo (število trombocitov < 100 x 109/L) so po dajanju filgrastima in levkaferezi ugotovili pri 35% preučevanih oseb. Med temi so v dveh primerih poročali o številu trombocitov < 50 x 109/L, kar so pripisovali postopku levkafereze. Če je potrebna več kot ena levkafereza, je treba posebno pozornost nameniti dajalcem, pri katerih število trombocitov pred levkaferezo znaša < 100 x 109/L; običajno se afereze ne sme narediti, če je število trombocitov < 75 x 109/L.

Levkafereze se ne sme narediti pri dajalcih, ki se zdravijo z antikoagulansi, ali imajo znane motnje v hemostazi. Z dajanjem filgrastima je treba prenehati ali njegov odmerek zmanjšati, če se število levkocitov poveča na > 70 x 109/L. Dajalce, ki za izplavljanje PBPC dobivajo G-CFS, je treba spremljati, dokler se jim hematološke vrednosti ne normalizirajo.

Pri zdravih dajalcih, ki so prejemali G-CSF, so opazili prehodne citogenetske spremembe. Pomen teh sprememb ni znan. Tveganja za napredovanje mieloidnega rakastega klona ne moremo izključiti. Priporoča se, da center za odvzem krvi sistematično beleži in spremlja dajalce matičnih celic vsaj še deset let ter dajalcem tako zagotovi dolgoročno varnost.

Pri zdravih dajalcih in bolnikih so po uporabi G-CSF poročali o pogostih, a v splošnem asimptomatskih primerih splenomegalije, v občasnih primerih pa o raztrganju vranice. Nekateri primeri raztrganja vranice so bili usodni. Zato je treba natančno spremljati velikost vranice (npr. s kliničnim pregledom, ultrazvokom). Na raztrganje vranice je treba pomisliti pri dajalcih in/ali bolnikih, ki navajajo bolečino v levem zgornjem delu trebuha ali na vrhu rame.

Pri zdravih dajalcih so pogosto poročali odispneji in občasno o drugih pljučnih neželenih dogodkih (hemoptiza, krvavitev v pljučih, pljučni infiltrati, in hipoksija). V primeru suma ali potrditve neželenih dogodkov na pljučih, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja s filgrastimom in uvesti ustrezno zdravljenje.

Posebni ukrepi za prejemnike alogenskih PBPC, izplavljenih s filgrastimom

Trenutni podatki kažejo, da so lahko imunološka medsebojna delovanja med presajenimi alogenskimi PBPC in prejemnikom v primerjavi s presaditvijo kostnega mozga povezane z večjim tveganjem za akutno in kronično reakcijo presadka proti gostitelju (GvHD).

Posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo

Število krvnih celic

Pri bolnikih, ki prejemajo filgrastim, so pogosto poročali o trombocitopeniji. Število trombocitov je treba skrbno spremljati, zlasti v prvih nekaj tednih zdravljenja s filgrastimom. Pri bolnikih, pri katerih se razvije trombocitopenija, tj. število trombocitov je ves čas < 100.000/mm3, je treba razmisliti o začasnem prenehanju zdravljenja ali o zmanjšanju odmerka filgrastima.

Pojavijo se še druge spremembe, vključno z anemijo in prehodnimi povečanji števila mieloičnih matičnih celic, zato je treba število celic natančno spremljati.

Preobrazba v levkemijo ali mielodisplatični sindrom

Posebna pozornost je potrebna pri diagnosticiranju hudih kroničnih nevtropenij, da bi jih lahko razlikovali od drugih motenj hematopoeze, kot na primer aplastične anemije, mielodisplazije in mieloične levkemije. Pred zdravljenjem je treba pregledati celotno krvno sliko, vključno z diferencialno krvno sliko in številom trombocitov, ter oceniti morfologijo kostnega mozga in kariotip.

V kliničnem preskušanju bolnikov s hudo kronično nevtropenijo, ki so dobivali filgrastim, so poročali o mielodisplastičnih sindromih (MDS) ali levkemiji, ki pa niso bili pogosti (pri približno 3%). Ugotovili so jih samo pri bolnikih s prirojeno nevtropenijo. Mielodisplastični sindromi in levkemija so običajni zapleti pri tem obolenju, njihova povezanost z uporabo filgrastima pa je negotova. V podskupini približno 12% bolnikov, ki so imeli na začetku normalen citogenetski izvid, so pozneje med rednimi ponovnimi pregledi ugotovili nepravilnosti, vključno z monosomijo 7. Če se pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo pojavijo nenormalne citogenetske spremembe, je treba natančno pretehtati tveganja in koristi nadaljnjega zdravljenja s filgrastimom. Če se pojavi mielodisplastični sindrom ali levkemija, je treba z zdravljenjem s filgrastimom prenehati. Trenutno ni jasno, ali dolgotrajno zdravljenje bolnikov s hudo kronično nevtropenijo poveča bolnikovo nagnjenje k pojavu citogenetskih nenormalnosti, mielodisplastičnega sindroma ali levkemične preobrazbe. Priporočljivo je izvajati morfološke in citogenetske preiskave kostnega mozga v rednih časovnih presledkih (približno na vsakih 12 mesecev).

Drugi posebni previdnostni ukrepi

Izključiti je treba vzroke prehodne nevtropenije, npr. virusne okužbe.

Po dajanju filgrastima so zelo pogosto poročali o primerih splenomegalije in pogosto o primerih raztrganja vranice. Pri posameznikih, ki prejemajo filgrastim in navajajo bolečino v levem zgornjem delu trebuha in/ali na vrhu rame, je treba preveriti, ali je prišlo do povečanja ali raztrganja vranice.

Neposredna posledica zdravljenja s filgrastimom je splenomegalija. V študijah so dokumentirali, da je imelo 31% bolnikov tipljivo splenomegalijo. Radiografsko izmerjeno povečanje vranice se je pojavilo zgodaj med zdravljenjem s filgrastimom in se je nagibalo k doseganju platoja. Zmanjšanje odmerkov je upočasnilo ali ustavilo povečevanje vranice, pri 3% bolnikov pa je bila potrebna splenektomija. Velikost vranice je treba redno preverjati. Za odkritje nenormalnega povečanja vranice bi morala zadoščati palpacija trebuha.

Pogosto so poročali o hematuriji, pri majhnem številu bolnikov pa se je pojavila proteinurija. Za spremljanje tega pojava je treba redno izvajati preiskave seča.

Varnost in učinkovitost pri novorojenčkih in bolnikih z avtoimunsko nevtropenijo nista bili dokazani.

Posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih, okuženih s HIV

Po dajanju filgrastima so pogosto poročali o primerih splenomegalije. Pri posameznikih, ki prejemajo filgrastim in navajajo bolečino v levem zgornjem delu trebuha in/ali na vrhu rame, je treba preveriti, ali je prišlo do povečanja ali raztrganja vranice.

Število krvnih celic

ANC je treba skrbno spremljati, zlasti v obdobju prvih nekaj tednov zdravljenja s filgrastimom. Nekateri bolniki se lahko na začetni odmerek filgrastima odzovejo zelo hitro in z znatnim povečanjem števila nevtrofilcev. Prva 2 do 3 dni zdravljenja je priporočljivo ANC določati vsak dan. Pozneje pa je priporočljivo ANC določati vsaj dvakrat na teden prva dva tedna, nato pa enkrat na

teden ali enkrat na dva tedna med vzdrževalnim zdravljenjem. Med intermitentno uporabo filgrastima v odmerku 30 M e./dan (300 mikrogramov/dan) lahko sčasoma pride do velikih nihanj ANC. Vzorec krvi za določitev ANC, ko je ta vrednost najnižja, je priporočljivo vzeti tik pred vsakim predvidenim dajanjem filgrastima.

Tveganje, povezano s povečanimi odmerki mielosupresivnih zdravil

Zdravljenje s filgrastimom samim ne prepreči trombocitopenije in anemije, povzročenih z mielosupresivnimi zdravili. Ker lahko bolnik ob zdravljenju s filgrastimom prejme večje odmerke ali večje število takšnih zdravil, je bolnik lahko izpostavljen večjemu tveganju za razvoj trombocitopenije in anemije. Priporočljivo je redno spremljanje krvne slike (glejte zgoraj).

Okužbe in maligna obolenja, ki povzročajo mielosupresijo

Nevtropenija je lahko posledica infiltracije kostnega mozga z oportunističnimi okužbami, npr. kompleksom Mycobacterium avium ali malignimi obolenji, kot je limfom. Pri bolnikih z znano infiltracijo okužbe ali malignim obolenjem v kostni mozeg je treba poleg filgrastima za zdravljenje nevtropenije ustrezno zdraviti tudi osnovno bolezen. Učinki filgrastima na nevtropenijo, ki je posledica infiltracije kostnega mozga z okužbo ali malignega obolenja, niso dobro raziskani.

Posebni previdnostni ukrepi pri srpastocelični anemiji

Med uporabo filgrastima pri osebah s srpastocelično anemijo so poročali o srpastoceličnih krizah, ki so bile v nekaterih primerih usodne. Pri odločitvi za uporabo filgrastima pri bolnikih s srpastocelično anemijo morajo biti zdravniki previdni; za takšno zdravljenje naj se odločijo le po skrbni presoji možnih tveganj in koristi.

Vsi bolniki

Zdravilo Accofil vsebuje pomožno snov sorbitol (E420) v koncentraciji 50 mg/ml. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo ne smejo jemati tega zdravila.

Pokrov igle napolnjene injekcijske brizge lahko vsebuje suho naravno gumo (derivat lateksa), ki lahko povzroči alergijske reakcije.

Za izboljšanje sledljivosti granulocitne kolonije spodbujajočih faktorjev (G-CSFs) je treba v bolniško kartoteko jasno zapisati lastniško (zaščiteno) ime uporabljenega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Varnost in učinkovitost filgrastima, uporabljenega na isti dan kot je bila uporabljena mielosupresivna citotoksična kemoterapija, nista bili dokončno potrjeni. Zaradi občutljivosti hitro delečih se mieloičnih celic na mielosupresivno citotoksično kemoterapijo filgrastima ni priporočljivo uporabljati v obdobju od 24 ur pred do 24 ur po kemoterapiji. Preliminarni podatki, dobljeni pri manjšem številu bolnikov, ki so se sočasno zdravili s filgrastimom in 5-fluorouracilom, kažejo, da se stopnja izraženosti nevtropenije lahko še poveča.

Možnih medsebojnih delovanj z drugimi hematopoetskimi rastnimi faktorji in citokini v kliničnih preskušanjih še niso raziskovali.

Litij pospešuje sproščanje nevtrofilcev, zato lahko okrepi učinek filgrastima. Čeprav tega medsebojnega delovanja formalno niso raziskovali, pa ni nobenih dokazov za to, da je tako medsebojno delovanje škodljivo.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi filgrastima pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja z večjo pogostnostjo pojavljanja izgube zarodkov pri kuncih pri velikih mnogokratnikih klinične izpostavljenosti in ob prisotnosti toksičnosti za samice (glejte poglavje 5.3). V literaturi so opisani primeri, pri katerih je bilo dokazano prehajanje filgrastima preko placente pri nosečnicah.

Uporaba filgrastima med nosečnostjo ni priporočena.

Dojenje

Ni znano, ali se filgrastim/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba, ali je bolje prenehati z dojenjem ali prenehati/prekiniti zdravljenje s filgrastimom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Filgrastim ni vplival na sposobnost razmnoževanja ali plodnost pri podganjih samcih ali samicah (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

V kliničnih preskušanjih z bolniki z rakom, zdravljenimi s filgrastimom, je bil najpogostejši neželeni učinek mišično-skeletna bolečina, ki je bila pri 10% bolnikov blaga in pri 3% zmerna.

Poročali so tudi o bolezni presadka proti gostitelju (GvHD - Graft versus Host Disease).

Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali pri izplavljanju PBPC pri zdravih dajalcih, je bila mišično-skeletna bolečina. Pri dajalcih so opazili levkocitozo, po dajanju filgrastima in po levkaferezi pa so pri dajalcih opazili tudi trombocitopenijo. Poročali so tudi o splenomegaliji in raztrganju vranice. Za nekatere bolnike je bilo raztrganje vranice usodno.

Pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo so bili najpogostejši neželeni učinki, ki jih je mogoče pripisati filgrastimu, bolečina v kosteh, splošna mišično-skeletna bolečina in splenomegalija. Pri bolnikih s prirojeno nevtropenijo, zdravljenih s filgrastimom, so se razvili mielodisplastični sindromi (MDS) ali levkemija (glejte poglavje 4.4).

O sindromu povečane prepustnosti kapilar, ki je lahko v primeru zakasnjenega zdravljenja tudi življenjsko ogrožajoč, so občasno (od ≥ 1/1000 do < 1/100) poročali pri rakavih bolnikih, ki so prejemali kemoterapijo, in zdravih darovalcih, pri katerih je potekala mobilizacija perifernih krvotvornih matičnih celic po dajanju granulocitne kolonije spodbujajočega faktorja (glejte poglavji 4.4. in 4.8.).

V kliničnih študijah, kjer so filgrastim prejemali bolniki s HIV, so bili edini neželeni učinki, za katere so utemeljeno menili, da so povezani z uporabo filgrastima, mišično-skeletna bolečina, bolečina v kosteh in mialgija.

Neželeni učinki v obliki preglednice

Podatki v spodnjih preglednicah opisujejo neželene učinke, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih in v spontanem poročanju. Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti. Podatki so predstavljeni ločeno za bolnike z rakom, za

izplavljanje PBPC pri zdravih dajalcih, bolnike s hudo kronično nevtropenijo in za bolnike, okužene s HIV, in prikazujejo različne profile neželenih učinkov pri teh populacijah.

Ocena neželenih učinkov temelji na naslednjih podatkih o pogostnosti:

Zelo pogosti: ≥ 1/10

Pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10

Občasni: ≥ 1/1.000 do < 1/100

Redki: ≥ 1/10.000 do < 1/1.000

Zelo redki: < 1/10.000

Neznana: ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov.

Bolniki z rakom

Organski

 

Neželeni učinki

 

 

sistem po

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

MedDRA

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

 

srpastocelična

 

 

limfatičnega

 

 

krizaa

 

 

sistema

 

 

splenomegalija

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

preobčutljivost

reakcija

 

 

imunskega

 

na zdraviloa

presadka proti

 

 

sistema

 

 

gostiteljub

 

 

Presnovne in

povečane ravni

 

psevdoprotinb

 

 

prehranske

sečne kisline v krvi

 

 

 

 

motnje

povečane ravni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laktatdehidrogenaze

 

 

 

 

 

v krvi

 

 

 

 

 

zmanjšan apetita

 

 

 

 

Bolezni

glavobola

 

 

 

 

živčevja

 

 

 

 

 

Žilne bolezni

 

hipotenzija

vensko-

 

 

 

 

 

okluzivna

 

 

 

 

 

bolezend

 

 

 

 

 

motnje

 

 

 

 

 

volumna

 

 

 

 

 

tekočine

 

 

 

 

 

sindrom

 

 

 

 

 

povečane

 

 

 

 

 

prepustnosti

 

 

 

 

 

kapilara

 

 

Bolezni dihal,

orofaringealna

hemoptizae

akutni sindrom

 

 

prsnega koša

bolečinaa

 

dihalne stiskea

 

 

in

kašelja

 

dihalna

 

 

mediastinalneg

 

 

 

a prostora

dispneja

 

odpoveda

 

 

 

 

pljučni edema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intersticijska

 

 

 

 

 

pljučna

 

 

 

 

 

bolezena

 

 

Organski

 

 

Neželeni učinki

 

 

sistem po

Zelo pogosti

Pogosti

 

Občasni

Redki

Zelo redki

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pljučni

 

 

 

 

 

 

infiltratia

 

 

 

 

 

 

pljučna

 

 

 

 

 

 

krvavitev

 

 

Bolezni

driskaa

 

 

 

 

 

prebavil

bruhanjea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zaprtjea

 

 

 

 

 

 

navzeaa

 

 

 

 

 

Bolezni jeter,

povečane ravni

 

 

 

 

 

žolčnika in

gama-

 

 

 

 

 

žolčevodov

glutamiltransferaze

 

 

 

 

 

 

povečane ravni

 

 

 

 

 

 

alkalne fosfataze v

 

 

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

 

Bolezni kože in

izpuščaja

 

 

Sweetov

 

 

podkožja

alopecijaa

 

 

sindrom

 

 

 

 

 

kožni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vaskulitisa

 

 

Bolezni

mišično-skeletne

 

 

poslabšanje

 

 

mišično-

bolečinec

 

 

revmatoidnega

 

 

skeletnega

 

 

 

artritisa

 

 

sistema in

 

 

 

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

disuria

 

nenormalnosti

 

 

 

 

 

 

urina

 

 

Splošne težave

astenijaa

bolečine v

 

bolečinea

 

 

in spremembe

utrujenosta

prsiha

 

 

 

 

na mestu

 

 

 

 

 

aplikacije

vnetje sluznicea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aglejte poglavje 4.8, Opis izbranih neželenih učinkov

 

 

 

bObstajajo poročila o reakcijah presadka proti gostitelju in smrtnih primerih bolnikov po alogenski presaditvi kostnega mozga (glejte poglavje 4.8, Opis izbranih neželenih učinkov)

cVključuje bolečine v kosteh, bolečine v hrbtu, artralgiji, mialgijo, bolečine v okončinah, mišično- skeletne bolečine, mišično-skeletne bolečine v prsnem košu, bolečine v vratu

dPrimere so opazili v obdobju trženja filgrastima pri bolnikih, pri katerih je bila opravljena presaditev kostnega mozga ali je potekalo izplavljanje PBPC

ePrimere so opazili v kliničnih preskušanjih filgrastima

Izplavljanje PBPC pri zdravih dajalcih

Organski

 

Neželeni učinki

 

 

sistem po

 

 

 

 

 

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

MedDRA

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

trombocitopenija

Splenomegalij

raztrganje

 

 

limfatičnega

 

aa

vranice

 

 

sistema

levkocitoza

 

srpastocelična

 

 

Organski

 

Neželeni učinki

 

 

sistem po

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

krizaa

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

anafilaktična

 

 

imunskega

 

 

reakcija

 

 

sistema

 

 

 

 

 

Presnovne in

 

povečane

hiperurikemija

 

 

prehranske

 

ravni

 

 

 

motnje

 

laktatdehidro-

(povečane

 

 

 

 

enaze v krvi

ravni sečne

 

 

 

 

 

kisline v krvi)

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni živčevja

glavobol

 

 

 

 

Žilne bolezni

 

 

sindrom

 

 

 

 

 

povečane

 

 

 

 

 

prepustnosti

 

 

 

 

 

kapilara

 

 

Bolezni dihal,

 

dispneja

pljučna

 

 

prsnega koša in

 

 

krvavitev

 

 

mediastinalneg

 

 

hemoptiza

 

 

a prostora

 

 

 

 

 

 

 

pljučni

 

 

 

 

 

infiltrati

 

 

 

 

 

hipoksija

 

 

Bolezni jeter,

 

povečane

povečane ravni

 

 

žolčnika in

 

ravni alkalne

aspartat

 

 

žolčevodov

 

fosfataze v

aminotransfera

 

 

 

 

krvi

ze

 

 

Bolezni

mišično-skeletne

 

poslabšanje

 

 

mišično-

bolečine*

 

revmatoidnega

 

 

skeletnega

 

 

artritisa

 

 

sistema in

 

 

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

 

 

aglejte poglavje 4.8, Opis izbranih neželenih učinkov

*vključuje bolečine v kosteh, bolečine v hrbtu, artralgijo, mialgijo, bolečine v okončinah, mišično- skeletne bolečine, mišično-skeletne bolečine v prsnem košu, bolečine v vratu

Bolniki s hudo kronično nevtropenijo

Organski

 

Neželeni učinki

 

 

sistem po

 

 

 

 

 

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

MedDRA

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

splenomegalija

Trombocitope

srpastocelična

 

 

limfatičnega

anemija

nija

krizaa

 

 

sistema

raztrganje

 

 

 

 

 

vranice

 

 

 

Presnovne in

hiperurikemija

 

 

 

 

prehranske

zmanjšanje ravni

 

 

 

 

motnje

 

 

 

 

 

glukoze v krvi

 

 

 

 

 

povečane ravni

 

 

 

 

 

laktatdehidrogenaz

 

 

 

 

Organski

 

 

Neželeni učinki

 

 

sistem po

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

MedDRA

 

 

 

 

 

 

e v krvi

 

 

 

 

Bolezni živčevja

glavobol

 

 

 

 

Bolezni dihal,

krvavitev iz nosu

 

 

 

 

prsnega koša in

 

 

 

 

 

mediastinalneg

 

 

 

 

 

a prostora

 

 

 

 

 

Bolezni

driska

 

 

 

 

prebavil

 

 

 

 

 

Bolezni jeter,

hepatomegalija

 

 

 

 

žolčnika in

povečane ravni

 

 

 

 

žolčevodov

 

 

 

 

 

alkalne fosfataze v

 

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

Bolezni kože in

izpuščaj

kožni

 

 

 

podkožja

 

vaskulitis

 

 

 

 

 

alopecija

 

 

 

Bolezni

mišično-skeletne

osteoporoza

 

 

mišično-

bolečine*

 

 

 

 

skeletnega

artralgija

 

 

 

 

sistema in

 

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

hematurija

proteinurija

 

 

Splošne težave

 

reakcije na

 

 

 

in spremembe

 

mestu

 

 

 

na mestu

 

injiciranja

 

 

 

aplikacije

 

 

 

 

 

aglejte poglavje 4.8, Opis izbranih neželenih učinkov

*vključuje bolečine v kosteh, bolečine v hrbtu, artralgijo, mialgijo, bolečine v okončinah, mišično- skeletne bolečine, mišično-skeletne bolečine v prsnem košu, bolečine v vratu

Bolniki s HIV

Organski

 

Neželeni učinki

 

 

sistem po

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

MedDRA

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

splenomegalija

srpastocelična

 

 

limfatičnega

 

 

krizaa

 

 

sistema

 

 

 

 

 

Bolezni

mišično-skeletne

 

 

 

 

mišično-

bolečine*

 

 

 

 

skeletnega

 

 

 

 

 

sistema in

 

 

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

 

 

aglejte poglavje 4.8, Opis izbranih neželenih učinkov

*vključuje bolečine v kosteh, bolečine v hrbtu, artralgijo, mialgijo, bolečine v okončinah, mišično- skeletne bolečine, mišično-skeletne bolečine v prsnem košu, bolečine v vratu

Opis izbranih neželenih učinkov

Poročali so o reakcijah GvHD in o smrtnih primerih pri bolnikih, ki so G-CSF prejemali po alogenski presaditvi kostnega mozga (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

O primerih sindroma povečane prepustnosti kapilar so poročali v okviru izkušenj po začetku trženja

ob uporabi granulocitne kolonije spodbujajočega faktorja. Do teh primerov je na splošno prihajalo pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi ali sepso ali bolnikih, ki so jemali več zdravil za kemoterapijo ali so bili na aferezi (glejte poglavje 4.4.)

Bolniki z rakom

V randomiziranih, s placebom kontroliranih kliničnih študijah filgrastim ni povzročil povečanja števila neželenih učinkov, povezanih s citotoksično kemoterapijo. V teh kliničnih preskušanjih so bili neželeni učinki, o katerih so z enako pogostnostjo poročali pri rakavih bolnikih, zdravljenih s filgrastimom/kemoterapijo in placebom/kemoterapijo, navzea in bruhanje, alopecija, driska, utrujenost, anoreksija, mukozitis, glavobol, kašelj, kožni izpuščaj, bolečine v prsnem košu, splošna oslabelost, vneto žrelo, zaprtost in bolečina.

V obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih s filgrastimom, poročali o kožnem vaskulitisu. Mehanizem vaskulitisa pri bolnikih, ki dobivajo filgrastim, ni znan. Iz kliničnih podatkov se ocenjuje, da je pogostnost občasna.

V obdobju trženja so poročali o primerih Sweetovega sindroma (akutna febrilna dermatoza). Iz kliničnih podatkov se ocenjuje, da je pogostnost občasna.

V kliničnih študijah in v obdobju trženja so neželeni učinki na pljučih vključevali intersticijsko pljučnico, pljučni edem in pljučne infiltrate in so imeli v nekaterih primerih za posledico dihalno odpoved ali sindrom dihalne stiske pri odraslem (ARDS), ki je lahko usoden (glejte poglavje 4.4).

Po dajanju filgrastima so občasno poročali o primerih splenomegalije in raztrganja vranice. Nekateri primeri raztrganja vranice so bili smrtni (glejte poglavje 4.4).

Preobčutljivostne reakcije, ki so vključevale anafilaksijo, izpuščaj, urtikarijo, angioedem, dispnejo in hipotenzijo, so se pojavile na začetku ali v nadaljevanju zdravljenja v kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila. Na splošno so bila ta poročila pogostejša po intravenskem dajanju. V nekaterih primerih so se simptomi med ponovno uporabo ponovili, kar nakazuje vzročno povezavo. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi resna alergijska reakcija, je treba z uporabo filgrastima trajno prenehati.

V obdobju trženja so poročali o srpastocelični anemiji s posameznimi primeri srpastoceličnih kriz (glejte poglavje 4.4). Iz kliničnih podatkov se ocenjuje, da je pogostnost občasna.

Pri rakavih bolnikih, zdravljenih s filgrastimom, so poročali o psevdoprotinu, pogostnost pa so iz podatkov iz kliničnih preskušanj ocenili kot občasno.

Izplavljanje PBPC pri zdravih dajalcih

Pri bolnikih in zdravih dajalcih so po uporabi filgrastima poročali o pogostih, a v splošnem asimptomatskih primerih splenomegalije, v občasnih primerih pa o raztrganju vranice (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o neželenih dogodkih na pljučih, kot so hemoptiza, krvavitev v pljučih, pljučni infiltrati, dispneja in hipoksija (glejte poglavje 4.4).

Občasno so opazili poslabšanje artritičnih simptomov.

Po zdravljenju s filgrastimom so levkocitozo (število belih krvnih celic > 50 x 109/L) opazili pri 41% dajalcev, opazili pa so tudi prehodno trombocitopenijo (število trombocitov < 100 x 109/L) in levkaferezo so opazili pri 35% dajalcev.

Pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo

Neželeni učinki vključujejo splenomegalijo, ki je lahko v manjšini primerov progresivna, in trombocitopenijo (glejte poglavje 4.4).

Neželeni učinki, ki so morda povezani z zdravljenjem s filgrastimom, in so se običajno pojavili pri < 2% bolnikov s hudo kronično nevtropenijo, so bili reakcija na mestu injiciranja, glavobol, hepatomegalija, artralgija, alopecija, osteoporoza in izpuščaj.

Pri dolgotrajni uporabi so poročali o kožnem vaskulitisu pri 2% bolnikov s hudo kronično nevtropenijo.

Pri bolnikih s HIV

Poročali so, da je splenomegalija pri < 3% bolnikov povezana z zdravljenjem s filgrastimom. V vseh primerih je bilo povečanja vranice pri bolnikih z HIV blago do zmerno pri fizičnem pregledu, klinični potek pa je bil benigen; noben bolnik ni bil diagnosticiran s hipersplenizmom in nobenemu bolniku ni bila odstranjena vranica. Ker je povečanje vranice pogost pojav pri bolnikih z okužbo HIV in je pri večini bolnikov z aidsom prisotno v različnih stopnjah, povezava z zdravljenjem s filgrastimom ni znana (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Podatki iz kliničnih študij pri pediatričnih bolnikih kažejo, da sta varnost in učinkovitost filgrastima pri odraslih in otrocih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo, podobni, kar nakazuje, da od starosti odvisnih razlik v farmakokinetiki filgrastima ni. Edini neželeni učinek, o katerem so dosledno poročali, je bila mišično-skeletna bolečina‚ ki se ne razlikuje od izkušenj v odrasli populaciji. Za nadaljnjo oceno filgrastima pri pediatričnih bolnikih ni na voljo dovolj podatkov.

Druge posebne skupine

Starejši bolniki

V splošnem niso ugotovili razlik v varnosti in učinkovitosti med osebami, starejšimi od 65 let, v primerjavi z mlajšimi odraslimi osebami (> 18 let), ki so prejemali citotoksično kemoterapijo. Klinične izkušnje niso pokazale razlik v odzivnosti med starejšimi in mlajšimi odraslimi bolniki. Za ovrednotenje uporabe zdravila Accofil pri starejših osebah pri drugih odobrenih indikacijah ni dovolj podatkov.

Pediatrični bolniki s hudo kronično nevtropenijo

Pri pediatričnih bolnikih s hudo kronično nevtropenijo, ki prejemajo kronično zdravljenje s filgrastimom, so poročali o primerih zmanjšane gostote kosti in osteoporoze. Pogostnost je glede na podatke iz kliničnih preskušanj ocenjena kot pogosto.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Učinkov prevelikega odmerjanja zdravila Accofil niso ugotavljali. Po koncu zdravljenja s filgrastimom se število nevtrofilcev v obtoku v 1 do 2 dneh zmanjša za 50%, na normalno raven pa se povrne v 1 do 7 dneh.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: citokini, oznaka ATC: L03AA02

Zdravilo Accofil je podobno biološko zdravilo. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

Farmakodinamični učinki

Faktor, ki spodbuja rast granulocitnih kolonij pri človeku (G-CSF), je glikoprotein, ki uravnava nastajanje nevtrofilcev in njihovo sproščanje iz kostnega mozga. Zdravilo Accofil , ki vsebuje r- metHuG-CSF (filgrastim), v 24 urah izrazito poveča število nevtrofilcev v periferni krvi; število monocitov pa se ob tem le nekoliko poveča. Pri nekaterih bolnikih s hudo kronično nevtropenijo lahko filgrastim nekoliko poveča tudi število eozinofilcev in bazofilcev v obtoku v primerjavi z izhodiščno vrednostjo; nekateri izmed teh bolnikov imajo lahko eozinofilijo ali bazofilijo že pred zdravljenjem. V območju priporočenih odmerkov je povečanje števila nevtrofilcev odvisno od odmerka. Preizkusi kemotaktične in fagocitne funkcije so pokazali, da delujejo nevtrofilci, ki nastanejo kot odziv na zdravljenje s filgrastimom, normalno ali močneje. Po koncu zdravljenja s filgrastimom se število nevtrofilcev v obtoku v 1 do 2 dneh zmanjša za 50%, na normalno raven pa se povrne v 1 do 7 dneh.

Uporaba filgrastima pri bolnikih, pri katerih se izvaja citotoksična kemoterapija, ima za posledico pomembno zmanjšanje pogostnosti pojavljanja, resnosti in trajanja nevtropenije in febrilne nevtropenije. Zdravljenje s filgrastimom znatno zmanjša trajanje febrilne nevtropenije, uporabo antibiotikov in hospitalizacijo po začetku uvedbe kemoterapije za akutno mielogeno levkemijo ali po mieloablacijski terapiji, ki ji sledi presaditev kostnega mozga. Pogostnost pojavljanja zvišane telesne temperature in dokumentiranih okužb se v nobenem od teh primerov ni zmanjšala. Trajanje prisotnosti zvišane telesne temperature se pri bolnikih, pri katerih se je izvajalo mieloablacijsko zdravljenje in nato presaditev kostnega mozga, ni skrajšalo.

Uporaba filgrastima samega ali po kemoterapiji izplavi krvotvorne matične celice v periferno kri. Te avtologne matične celice (PBPC) je mogoče odvzeti in jih infundirati po citotoksičnem zdravljenju z velikimi odmerki, bodisi namesto presaditve kostnega mozga ali kot dodatek k njej. Infundiranje PBPC spodbuja hematopoetsko okrevanje, s čimer skrajša obdobje tveganja za pojav zapletov s krvavitvami in zmanjša potrebo po transfuzijah trombocitov. Prejemniki alogenskih PBPC, izplavljenih s filgrastimom, so veliko prej hematološko okrevali, kar je močno zmanjšalo čas do obnove trombocitov brez podpore v primerjavi z alogensko presaditvijo kostnega mozga.

Retrospektivna evropska študija, v kateri so ocenjevali uporabo G-CSF po alogenski presaditvi kostnega mozga pri bolnikih z akutno levkemijo, je nakazala povečanje tveganja za pojav reakcije presadka proti gostitelju (GvHD - Graft versus Host Disease), z zdravljenjem povezane smrtnosti (TRM - treatment related mortality), in smrtnosti, kadar so dajali G-CSF. V drugi retrospektivni mednarodni študiji pri bolnikih z akutnimi in kroničnimi mielogenimi levkemijami niso opazili vpliva na tveganje za pojav GvHD, TRM in smrtnost. Meta-analiza študij alogenskih presaditev, vključno z rezultati devetih prospektivnih randomiziranih preskušanj, 8 retrospektivnih študij in 1 s primeri nadzirane študije ni pokazala vpliva na tveganje akutne GvHD, kronične GvHD ali z zgodnjim zdravljenjem povezane smrtnosti.

Relativno tveganje (95-% IZ) za pojav reakcije presadka proti gostitelju (GvHD) in TRM po zdravljenju z G-CSF po presaditvi kostnega mozga

Objava

Obdobje

 

N

 

GvHD akutne

Kronična

TRM

 

študije

 

 

 

stopnje II-IV

GvHD

 

Meta-analiza

1986-2001

a

 

1,08

1,02

0,70

 

 

(2003)

 

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

 

 

 

 

Evropska

1992-2002

b

 

1,33

1,29

1,73

 

 

retrospektivna

 

 

 

(1,08; 1,64)

(1.02, 1.61)

(1,30; 2,32)

 

 

 

 

študija (2004)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mednarodna

1995-2000

b

1,11

1,10

1,26

 

retrospektivna

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

 

 

 

študija (2006)

 

 

 

 

 

 

aAnaliza vključuje študije v zvezi s presaditvijo kostnega mozga v tem časovnem obdobju; v nekaterih študijah je bila uporabljena GM-CSF

bAnaliza vključuje bolnike, ki so prejeli presadek kostnega mozga v tem časovnem obdobju

Uporaba filgrastima za izplavljanje PBPC pri zdravih dajalcih pred alogensko presaditvijo PBPC

Pri večini zdravih dajalcev podkožno uporabljeni odmerek filgrastima 10 mikrogramov/kg/dan 4 do 5 zaporednih dni omogoča pridobitev ≥ 4 x 106 celic CD34+/kg telesne mase prejemnika po dveh levkaferezah.

Uporaba filgrastima pri odraslih s hudo kronično nevtropenijo (huda prirojena, ciklična in idiopatska nevtropenija) povzroči dolgotrajno povečanje ANC v periferni krvi in zmanjša pogostnost okužb in z njimi povezanih zapletov.

Uporaba filgrastima pri bolnikih, okuženih s HIV, vzdržuje normalno število nevtrofilcev, kar omogoča načrtovano odmerjanje protivirusnih in/ali drugih mielosupresivnih načinov zdravljenja. Ni nobenih dokazov za to, da bi pri bolnikih, okuženih s HIV, zdravljenje s filgrastimom povzročilo povečanje replikacije HIV.

Tako kot drugi hematopoetski rastni faktorji je tudi G-CSF in vitro izkazal spodbujevalen učinek na človeške endotelijske celice.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po podkožnem dajanju priporočenega odmerka se je serumska koncentracija vzdrževala nad vrednostjo 10 ng/ml 8 do 16 ur.

Porazdelitev

Volumen porazdelitve v krvi je približno 150 ml/kg.

Izločanje

Kaže, da sledi očistek filgrastima farmakokinetiki prvega reda tako pri subkutani ali pri intravenski uporabi. Razpolovni čas izločanja filgrastima iz seruma je približno 3,5 ur; očistek znaša približno 0,6 ml/min/kg. Po neprekinjenem infundiranju zdravila Accofil , ki je pri bolnikih, ki okrevajo po avtologni presaditvi kostnega mozga, trajalo do 28 dni, ni bilo nobenih dokazov kopičenja zdravila v telesu in primerljivih razpolovnih eliminacijskih časov.

Linearnost

Obstaja pozitivna linearna korelacija med odmerkom in koncentracijo filgrastima v serumu, bodisi po intravenski ali subkutani uporabi. Po podkožnem dajanju priporočenih odmerkov so se serumske koncentracije vzdrževale nad vrednostjo 10 ng/ml 8 do 16 ur. Volumen porazdelitve v krvi je približno 150 ml/kg.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Filgrastim so preučevali v študijah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, ki so trajale do 1 leto. V študijah so zabeležili spremembe, ki so bile posledica pričakovanih farmakoloških učinkov, vključno s povečanjem števila levkocitov, mieloidno hiperplazijo v kostnem mozgu,

ekstramedularno hematopoezo in povečanjem vranice. Po prekinitvi zdravljenja so vse spremembe izginile.

Učinke filgrastima na razvoj ploda so preučevali pri podganah in kuncih. Intravensko (80 µg/kg/dan) dajanje filgrastima kuncem v obdobju organogeneze je bilo toksično za samice in je povečalo število spontanih splavov ter izgub ploda po ugnezdenju, opazili pa so tudi manjšo povprečno velikost legla in maso zarodka.

Na podlagi podatkov, o katerih so poročali pri drugem zdravilu s filgrastimom, podobnim zdravilu Accofil, so zabeležili primerljive izsledke ter več malformacij ploda pri odmerku 100 µg/kg/dan, tj. pri odmerku, toksičnem za samice, ki je ustrezal sistemski izpostavljenosti, ki je približno 50- do 90- krat večja izpostavljenosti, ki so jo zabeležili pri bolnikih, ki so prejemali klinični odmerek 5 µg/kg/dan. V tej študiji je znašal odmerek brez opaznih negativnih vplivov za toksičnost zarodka oz. ploda 10 µg/kg/dan, kar ustreza sistemski izpostavljenosti, ki je približno 3- do 5-krat večja od izpostavljenosti, ki so jo zabeležili pri bolnikih, ki so prejemali klinični odmerek.

Pri brejih podganah niso opazili nobene toksičnosti za samice ali plod pri odmerkih do 575 µg/kg/dan. Pri potomcih podgan, ki so prejemale filgrastim v obporodnem obdobju in med dojenjem, so zabeležili zaostanek pri zunanji diferenciaciji in zastoj v rasti (≥ 20 µg/kg/dan) ter nekoliko zmanjšano stopnjo preživetja (100 µg/kg/dan).

Filgrastim ni opazno vplival na plodnost podganjih samcev ali samic.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

koncentrirana ocetna kislina natrijev hidroksid

sorbitol (E420) polisorbat 80 voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zdravila Accofil ne smemo mešati s fiziološko raztopino.

Razredčeni filgrastim se lahko adsorbira na steklene in plastične materiale.

Tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, navedenimi v poglavju 6.6.

6.3 Rok uporabnosti

36 mesecev

Kemična in fizikalna stabilnost razredčene raztopine za infundiranje med uporabo sta bili dokazani za obdobje 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C. Z mikrobiološkega stališča je zdravilo treba uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, je za čas shranjevanja med uporabo in razmere pred uporabo odgovoren uporabnik, ta čas pa običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če je redčenje potekalo v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 ºC-8 ºC). Ne zamrzujte.

Nenamerna enkratna izpostavljenost temperaturam v območju zmrzišča, nima vpliva na stabilnost zdravila Accofil. Če je zdravilo Accofil zamrznjeno več kot 24 ur ali če je zamrznjeno večkrat, ga NE uporabite.

Znotraj roka uporabnosti lahko pri ambulantni uporabi bolnik vzame zdravilo iz hladilnika in ga

hrani pri sobni temperaturi (do 25 °C) enkrat za največ 15 dni. Po tem obdobju se zdravila ne sme shraniti nazaj v hladilnik in ga je potrebno zavrči.

Injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Napolnjena injekcijska brizga z injekcijsko iglo, z varnostno zaščito za iglo ali brez nje. Pakiranje, ki vsebuje eno, tri, pet, Sedem ali deset napolnjenih injekcijskih brizg, s pretisnim omotom ali brez njega, in alkoholne krpice. Pakiranja brez pretisnega omota nimajo varnostne

zaščite za iglo. Pretisni omoti so za posamezne brizge s predhodno nameščeno varnostno zaščito za iglo. Napolnjene injekcijske brizge so iz stekla tipa I z neločljivo pritrjeno nerjavečo jekleno iglo na konici in merilno lestvico z 1/40 natisnjenimi oznakami od 0,1 ml do 1 ml na telesu brizge. Pokrov igle napolnjene injekcijske brizge lahko vsebuje suho naravno gumo (glejte poglavje 4.4). Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 0,5 ml raztopine.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Po potrebi se lahko zdravilo Accofil razredči v 5-odstotni raztopini glukoze. Raztopine ni nikoli priporočljivo razredčiti na končno koncentracijo, manjšo od 0,2 M e. (2 mikrograma) na mililiter.

Raztopino zdravila Accofil morate pred uporabo vizualno pregledati. Uporabljate lahko samo bistre raztopine brez delcev. Ne stresajte.

Pri bolnikih, ki se zdravijo s filgrastimom, razredčenim na koncentracije pod 1,5 M e. (15 mikrogramov) na mililiter, je treba dodati humani serumski albumin (HSA) do končne koncentracije 2 mg/ml. Primer: Če je končna količina za injiciranje 20 ml, je treba vsem odmerkom filgrastima, manjšim od 30 M e. (300 mikrogramov), dodati 0,2 ml raztopine humanega serumskega albumina 200 mg/ml (20%).

Zdravilo Accofil ne vsebuje konzervansov. Zaradi morebitnega tveganja za mikrobiološko kontaminacijo so napolnjene brizge zdravila Accofil namenjene samo za enkratno uporabo.

Če je razredčeno s 5-odstotno raztopino glukoze, je zdravilo Accofil združljivo s steklom in različnimi plastičnimi materiali, vključno s PVC, poliolefinom (kopolimerom polipropilena in polietilena) in polipropilenom.

Uporaba napolnjene injekcijske brizge z varnostno zaščito za iglo

Varnostna zaščita za iglo po injiciranju iglo prekrije, da bi tako preprečila poškodbe zaradi vboda z iglo. To na normalno uporabo brizge ne vpliva. Bat počasi in enakomerno pritisnite navzdol, dokler ni vbrizgan celoten odmerek in bata ni mogoče potisniti še naprej. Medtem ko še vedno vzdržujete pritisk na bat izvlecite iglo iz bolnika. Varnostna zaščita za iglo bo po sprostitvi bata pokrila iglo.

Uporaba napolnjene injekcijske brizge brez varnostne zaščite za iglo

Odmerek aplicirajte po standardnem protokolu.

Odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow, Middlesex HA1 4HF

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/14/946/003

EU/1/14/946/004

EU/1/14/946/011

EU/1/14/946/012

EU/1/14/946/013

EU/1/14/946/014

EU/1/14/946/015

EU/1/14/946/016

EU/1/14/946/018

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 18.09.2014

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    seznam zdravil na recept