Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Actos (pioglitazone hydrochloride) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - A10BG03

Updated on site: 05-Oct-2017

Ime zdravilaActos
ATC kodaA10BG03
Substancapioglitazone hydrochloride
ProizvajalecTakeda Pharma A/S

1.IME ZDRAVILA

Actos 15 mg tablete

Actos 30 mg tablete

Actos 45 mg tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Actos 15 mg tablete

Ena tableta vsebuje 15 mg pioglitazona (v obliki pioglitazonijevega klorida).

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje 92,87 mg laktoze monohidrata (glejte poglavje 4.4).

Actos 30 mg tablete

Ena tableta vsebuje 30 mg pioglitazona (v obliki pioglitazonijevega klorida).

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje 76,34 mg laktoze monohidrata (glejte poglavje 4.4).

Actos 45 mg tablete

Ena tableta vsebuje 45 mg pioglitazona (v obliki pioglitazonijevega klorida).

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje 114,51 mg laktoze monohidrata (glejte poglavje 4.4).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

tableta

Actos 15 mg tablete

Tablete so bele ali skoraj bele barve, okrogle, izbočene, z oznako ‘15’ na eni in ‘ACTOS’ na drugi strani.

Actos 30 mg tablete

Tablete so bele ali skoraj bele barve, okrogle, ploščate, z oznako ‘30’ na eni in ‘ACTOS’ na drugi strani.

Actos 45 mg tablete

Tablete so bele ali skoraj bele barve, okrogle, ploščate, z oznako ‘45’ na eni in ‘ACTOS’ na drugi strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilna učinkovina pioglitazon je indicirana kot drugi ali tretji izbor zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2, kot je opisano spodaj:

kot monoterapija

-pri odraslih bolnikih (predvsem bolnikih s prekomerno telesno maso) nezadostno nadzorovanih z dieto in gibanjem, pri katerih je metformin, zaradi kontraindikacij ali neprenašanja, neprimeren.

kot dvojno peroralno zdravljenje v kombinaciji:

-z metforminom pri odraslih bolnikih (predvsem bolnikih s prekomerno telesno maso) z nezadostnim nadzorom glikemije kljub najvišjemu toleriranemu odmerku metformina v monoterapiji

-s sulfonilsečnino, le pri odraslih bolnikih, ki ne prenašajo metformina ali je metformin pri njih kontraindiciran, z nezadostnim nadzorom glikemije kljub najvišjemu toleriranemu odmerku sulfonilsečnine v monoterapiji.

kot trojno peroralno zdravljenje v kombinaciji:

-z metforminom in s sulfonilsečnino pri odraslih bolnikih (predvsem bolnikih s prekomerno telesno maso) z nezadostnim nadzorom glikemije kljub dvojnemu peroralnemu zdravljenju.

-Pioglitazon je indiciran tudi za kombinacijo z insulinom pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z nezadostnim nadzorom glikemije, ki se zdravijo z insulinom, za katere je metformin, zaradi kontraindikacij ali neprenašanja, neprimeren (glejte poglavje 4.4).

Po začetku zdravljenja s pioglitazonom je treba bolnike pregledati po 3 do 6 mesecih, da se oceni ustreznost odziva na zdravljenje (npr. zmanjšanje HbA1c). Pri bolnikih, ki ne pokažejo ustreznega odziva, je treba pioglitazon ukiniti. Glede na možna tveganja pri dolgotrajni terapiji, mora zdravnik potrditi pri rednih rutinskih pregledih, da je korist pioglitazona ohranjena (glejte poglavje 4.4).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Zdravljenje s pioglitazonom lahko začnemo s 15 mg ali 30 mg enkrat dnevno. Odmerek lahko postopoma zvišujemo do 45 mg enkrat dnevno.

V kombinaciji z insulinom lahko ob uvedbi zdravljenja s pioglitazonom nadaljujemo z dotedanjim odmerkom insulina. Če bolniki poročajo o hipoglikemiji, je treba odmerek insulina znižati.

Posebne populacije

Starejši

Pri starejših bolnikih odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Zdravniki morajo začeti zdravljenje z najnižjim odmerkom, ki je na voljo in odmerek zviševati postopoma, še posebej, ko se pioglitazon uporablja v kombinaciji z insulinom (glejte poglavje 4.4 Zastajanje tekočine in srčno popuščanje).

Ledvična okvara

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina > 4 ml/min) odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Podatkov o uporabi pioglitazona pri bolnikih na dializi ni, zato ga pri takih bolnikih ne smemo uporabljati.

Jetrna okvara

Pioglitazona pri bolnikih z jetrno okvaro ne smemo uporabljati (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Actos pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Tablete, ki vsebujejo pioglitazon se jemljejo peroralno enkrat dnevno s hrano ali brez nje. Tablete je treba pogoltniti s kozarcem vode.

4.3Kontraindikacije

Pioglitazon je kontraindiciran pri bolnikih:

-s preobčutljivostjo na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

-s srčnim popuščanjem ali srčnim popuščanjem v anamnezi (NYHA razredi od I do IV)

-z okvarjenim delovanjem jeter

-z diabetično ketoacidozo

-z rakom mehurja ali rakom mehurja v anamnezi

-z neraziskano makroskopsko hematurijo

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zastajanje tekočine in srčno popuščanje

Pioglitazon lahko povzroči zastajanje tekočine, to pa lahko poslabša ali pospeši srčno popuščanje. Pri zdravljenju bolnikov, ki imajo vsaj en dejavnik tveganja za razvoj kongestivnega srčnega popuščanja (npr. predhodni miokardni infarkt ali simptomatsko koronarno arterijsko bolezen ali v primeru starejših bolnikov), bi moral zdravnik začeti zdravljenje z najnižjim možnim odmerkom in ga postopoma zviševati. Bolnike je treba opazovati zaradi znakov in simptomov srčnega popuščanja, povečanja telesne mase ali edema; posebno tiste z zmanjšano srčno rezervo. Po prihodu zdravila na trg so poročali o primerih srčnega popuščanja, ko so pioglitazon uporabljali v kombinaciji z insulinom ali pri bolnikih s srčnim popuščanjem v anamnezi. Bolnike je treba opazovati zaradi znakov in simptomov srčnega popuščanja, povečanja telesne mase in edema, ko se pioglitazon uporablja v kombinaciji z insulinom. Ker sta tako insulin kot pioglitazon povezana z zastajanjem tekočine, lahko sočasno jemanje poveča tveganje za edeme. Po prihodu zdravila na trg so o primerih perifernega edema in srčnega popuščanja poročali tudi pri bolnikih, ki so se sočasno zdravili s pioglitazonom in z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, vključno s selektivnimi zaviralci COX-2. Če se pojavi kakršno koli poslabšanje srčnega statusa, je treba zdravljenje s pioglitazonom ukiniti.

Študijo s pioglitazonom, kjer so spremljali kardiovaskularni izid, so opravili pri bolnikih, mlajših od 75 let, s sladkorno boleznijo tipa 2 in že obstoječimi težjimi makrovaskularnimi boleznimi. Pioglitazon ali placebo so dodajali k že obstoječemu antidiabetičnemu in kardiovaskularnemu zdravljenju v trajanju do 3,5 let. Ta študija je pokazala povečanje poročil srčnega popuščanja, vendar to ni vodilo k dvigu smrtnosti v tej študiji.

Starejši

Zaradi povečanega tveganja za hudo srčno odpoved je potrebna previdnost pri kombinirani uporabi z insulinom pri starejših.

Glede na s starostjo povezana tveganja (zlasti rak mehurja, zlomi in srčno popuščanje), je treba pri starejših ravnovesje med koristmi in tveganji skrbno pretehtati pred in med zdravljenjem.

Rak sečnega mehurja

O primerih raka sečnega mehurja so pogosteje poročali v meta-analizi kontroliranih kliničnih preskušanjih s pioglitazonom (19 primerov od 12.506 bolnikov, 0,15 %) kot v kontrolnih skupinah (7 primerov od 10.212 bolnikov, 0,07 %) HR = 2,64 (95% IZ 1,11-6,31, P = 0,029). Ko so izločili bolnike, ki so bili v času diagnoze rak mehurja preiskovanemu zdravilu izpostavljeni manj kot eno leto, so ugotovili 7 primerov (0,06 %) raka mehurja pri pioglitazonu in 2 primera (0,02 %) v kontrolnih skupinah. Tudi epidemiološke študije kažejo malo večje tveganje za rak mehurja pri bolnikih s sladkorno boleznijo, zdravljenih s pioglitazonom, čeprav pri vseh študijah povečanje tveganja ni bilo statistično signifikantno.

Dejavnike tveganja za rak mehurja je treba oceniti pred začetkom zdravljenja s pioglitazonom (tveganja vključujejo starost, kajenje v anamnezi, izpostavljenost nekaterim poklicnim dejavnikom ali kemoterapiji npr. ciklofosfamidu ali zdravljenje pred obsevanjem v predelu medenice). Vsako makroskopsko hematurijo je treba preveriti pred začetkom zdravljenja s pioglitazonom.

Bolnikom je treba svetovati, naj nemudoma poiščejo pomoč svojega zdravnika, če se med zdravljenjem pojavi makroskopska hematurija ali drugi simptomi, kot so disurija ali povečana potreba po uriniranju.

Spremljanje delovanja jeter

V postmarketinških izkušnjah so poročali o redkih primerih hepatocelularne disfunkcije (glejte poglavje 4.8). Zato je priporočeno, da pri bolnikih, zdravljenih s pioglitazonom, redno spremljate

vrednosti jetrnih encimov. Jetrne encime je treba pri vseh bolnikih kontrolirati pred uvedbo zdravljenja s pioglitazonom. Pri bolnikih s povišanimi izhodiščnimi ravnmi jetrnih encimov (ALT > 2,5-kratna zgornja meja normalnih vrednosti) ali s kakršnimi koli drugimi znaki jetrne bolezni, zdravljenja s pioglitazonom ne smemo začeti.

Po uvedbi zdravljenja s pioglitazonom je priporočeno, da jetrne encime spremljate redno po klinični presoji. Če se med zdravljenjem s pioglitazonom ravni ALT zvišajo do 3-kratne zgornje meje normalnih vrednosti, je treba ravni jetrnih encimov čim prej ponovno kontrolirati. Če ravni ALT ostanejo > 3- kratne zgornje meje normalnih vrednosti, je treba zdravljenje prekiniti. Če bolnik razvije simptome, ki kažejo na moteno delovanje jeter, kar lahko vključuje nepojasnjeno slabost, bruhanje, bolečine v trebuhu, utrujenost, anoreksijo in/ali temen urin, je treba kontrolirati jetrne encime. Odločitev o tem, ali zdravljenje bolnika s pioglitazonom nadaljevati, naj do laboratorijskih vrednotenj temelji na klinični presoji. Če se pojavi zlatenica, je treba zdravilo ukiniti.

Pridobivanje telesne mase

V kliničnih preskušanjih s pioglitazonom so opažali z odmerkom povezano pridobivanje telesne mase, ki je lahko posledica nabiranja maščob in v nekaterih primerih povezano z zadrževanjem tekočine. V nekaterih primerih je povečanje telesne mase lahko simptom srčnega popuščanja, zato je treba telesno maso skrbno spremljati. Del zdravljenja sladkorne bolezni je kontrola prehrane. Bolnikom je treba svetovati, da se strogo držijo kalorijsko kontrolirane diete.

Hematologija

Med zdravljenjem s pioglitazonom se je pojavljalo majhno znižanje povprečne vrednosti hemoglobina (4 % relativno znižanje) in hematokrita (4,1 % relativno znižanje), skladno s hemodilucijo. Podobne spremembe so opažali v primerjalnih kontroliranih preskušanjih s pioglitazonom pri bolnikih, zdravljenih z metforminom (hemoglobin 3–4 % in hematokrit 3,6–4,1 % relativna znižanja) in v manjšem obsegu pri bolnikih, zdravljenih s sulfonilsečnino in insulinom (hemoglobin 1–2 % in hematokrit 1–3,2 % relativna znižanja).

Hipoglikemija

Kot posledica povečane občutljivosti na insulin, so lahko bolniki, ki prejemajo pioglitazon v dvojnem ali trojnem zdravljenju s sulfonilsečnino ali v dvojnem zdravljenju z insulinom, izpostavljeni tveganju za od odmerka odvisno hipoglikemijo, in je morda potrebno znižati odmerek sulfonilsečnine ali insulina.

Očesne bolezni

Pri tiazolidindionih, vključno s pioglitazonom, so v postmarketinških poročilih poročali o novonastalih ali poslabšanjih diabetičnega makularnega edema z zmanjšanjem vidne ostrine. Mnogo teh bolnikov je poročalo o sočasnem perifernem edemu. Ni jasno, ali obstaja neposredna povezava med pioglitazonom in makularnim edemom, vendar pa morajo biti zdravniki pozorni na možnost makularnega edema, če bolnik poroča o motnjah vidne ostrine; razmisliti je treba o pregledu pri oftalmologu.

Drugo

V skupni analizi neželenih učinkov zlomov kosti iz randomiziranih, kontroliranih, dvojno slepih kliničnih preskušanj pri več kot 8.100 s pioglitazonom in 7.400 s primerjalnim zdravilom zdravljenimi bolniki, ki so se zdravili do 3,5 let, so opazili povečano incidenco zlomov kosti pri ženskah.

Zlome so opazili pri 2,6 % žensk, ki so jemale pioglitazon v primerjavi z 1,7 % žensk, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Pri moških, zdravljenih s pioglitazonom, niso opazili povečane stopnje zlomov (1,3 %) v primerjavi s primerjalnim zdravilom (1,5 %).

Izračunana incidenca zlomov je bila 1,9 zlomov na 100 bolniških let pri ženskah, zdravljenih s pioglitazonom in 1,1 zlom na 100 bolnikov-let pri ženskah, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Opazovano povečano tveganje za zlom pri ženskah v tej skupini podatkov na pioglitazonu je torej 0,8 zlomov na 100 bolnikov-let uporabe.

V 3,5 letni PROactive študiji kardiovaskualarnega tveganja, je 44/870 (5,1 %; 1,0 zlom na

100 bolnikov-let) žensk, zdravljenih s pioglitazonom imelo zlome, v primerjavi s 23/905 (2,5 %;

0,5 zlomov na 100 bolnikov-let) žensk, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Pri moških, zdravljenih s pioglitazonom, niso opazili povečane stopnje zlomov (1,7 %) v primerjavi s primerjalnim zdravilom (2,1 %).

Nekatere epidemiološke študije so pokazale podobno povečano tveganje za zlome tako pri moških kot ženskah.

Pri dolgoročnem zdravljenju bolnikov s pioglitazonom je treba upoštevati tveganje za zlome (glejte poglavje 4.8).

Zaradi okrepitve delovanja insulina lahko zdravljenje s pioglitazonom pri bolnicah s sindromom policističnih jajčnikov povzroči obnovitev ovulacije. Te bolnice utegnejo zanositi. Zato se morajo tveganja za zanositev zavedati, in če bolnica želi zanositi ali zanosi, je treba zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.6).

Pri sočasnem dajanju z zaviralci (npr. gemfibrozil) ali induktorji (npr. rifampicin) citokroma P450 2C8 je potrebna previdnost. Potrebno je skrbno spremljanje glikemičnega nadzora. Pretehtati je treba prilagoditev odmerka pioglitazona v okviru priporočenega odmerjanja ali spremeniti zdravljenje sladkorne bolezni (glejte poglavje 4.5).

Zdravilo Actos vsebuje laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študije medsebojnih delovanj so pokazale, da pioglitazon nima pomembnega učinka na farmakokinetiko ali farmakodinamiko digoksina, varfarina, fenprokumona in metformina. Ni videti, da bi sočasno dajanje pioglitazona s sulfonilsečninami vplivalo na farmakokinetiko sulfonilsečnine. Študije pri človeku ne kažejo nobenih indukcij poglavitnih inducibilnih citokromov P450, 1A, 2C8/9 in 3A4. Študije in vitro niso pokazale inhibicije katerega koli podtipa citokroma P450. Interakcij s snovmi, ki jih presnavljajo ti encimi, npr. s peroralnimi kontracepcijskimi sredstvi, ciklosporinom, zaviralci kalcijevih kanalčkov in inhibitorji HMGCoA reduktaze, ni pričakovati.

Poročali so, da sočasno dajanje pioglitazona z gemfibrozilom (zaviralcem citokroma P450 2C8) povzroči 3-kratno povečanje AUC pioglitazona. Ker obstaja možnost povečanja od odmerka odvisnih neželenih učinkov, bo morda ob sočasnem dajanju gemfibrozila treba znižati odmerek pioglitazona. Upoštevati je treba skrbno spremljanje glikemičnega nadzora (glejte poglavje 4.4). Poročali so, da sočasno dajanje pioglitazona z rifampicinom (induktorjem citokroma P450 2C8) povzroči 54 % zmanjšanje AUC pioglitazona. Morda bo ob sočasnem dajanju rifampicina treba povišati odmerek pioglitazona. Upoštevati je treba skrbno spremljanje glikemičnega nadzora (glejte poglavje 4.4).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Za ugotavljanje varnosti pioglitazona med nosečnostjo ni zadostnih podatkov iz preskušanj pri človeku. V študijah s pioglitazonom na živalih so opažali zastoj rasti plodu. To pripisujemo delovanju pioglitazona pri zniževanju materine hiperinsulinemije in povečani rezistenci na insulin, ki se pojavi med nosečnostjo, ter posledičnemu zmanjšanju razpoložljivosti presnovnih substratov za rast plodu. Pomen takega mehanizma pri ljudeh ni jasen, pioglitazona pa se med nosečnostjo ne sme uporabljati.

Dojenje

Pioglitazon so dokazali v mleku doječih podgan. Ni znano, ali se pioglitazon izloča v materino mleko. Zato se pioglitazona doječim ženskam ne sme dajati.

Plodnost

V študijah plodnosti pri živalih ni bilo vpliva na parjenje, oploditev ali rodnost.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Actos nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar pa morajo biti bolniki, ki so imeli motnje vida, previdni pri vožnji ali upravljanju s stroji.

4.8Neželeni učinki

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki, o katerih so poročali večkrat (> 0,5 %) kot pri placebu in več kot enkrat pri bolnikih, ki so prejemali pioglitazon v dvojno slepih študijah, so našteti spodaj, in sicer po skupinah organskih sistemov in absolutni pogostnosti, kot je priporočeno po MedDRA. Pogostnosti so določene kot: zelo pogosti (1/10); pogosti (1/100 do < 1/10); občasni (1/1.000 do < 1/100); redki (1/10.000 do

< 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsaki skupini organskih sistemov so neželeni učinki razvrščeni najprej po padajoči pogostnosti in nato po padajoči resnosti.

Neželeni

Pogostnost neželenih učinkov pioglitazona glede na režim zdravljenja

učinki

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombinacija

 

 

Mono-

z

s

z metfor-

z insulinom

 

terapija

metfor-

sulfonil-

minom in

 

 

 

minom

sečnino

sulfonil-

 

 

 

 

 

sečnino

 

Infekcijske in

 

 

 

 

 

parazitske

 

 

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

okužba

pogosti

pogosti

pogosti

pogosti

pogosti

zgornjih dihal

 

 

 

 

 

bronhitis

 

 

 

 

pogosti

sinuzitis

občasni

občasni

občasni

občasni

občasni

Benigne,

 

 

 

 

 

maligne in

 

 

 

 

 

neopredel-

 

 

 

 

 

jene

 

 

 

 

 

novotvorbe

 

 

 

 

 

(vključno s

 

 

 

 

 

cistami in

 

 

 

 

 

polipi)

 

 

 

 

 

rak sečnega

občasni

občasni

občasni

občasni

občasni

mehurja

 

 

 

 

 

Bolezni krvi

 

 

 

 

 

in limfatič-

 

 

 

 

 

nega sistema

 

 

 

 

 

anemija

 

pogosti

 

 

 

Bolezni

 

 

 

 

 

imunskega

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

preobčutlji-

neznana

neznana

neznana

neznana

neznana

vostne in

 

 

 

 

 

alergijske

 

 

 

 

 

reakcije1

 

 

 

 

 

Presnovne in

 

 

 

 

 

prehranske

 

 

 

 

 

motnje

 

 

 

 

 

hipo-glikemija

 

 

občasni

zelo pogosti

pogosti

povečan apetit

 

 

občasni

 

 

Bolezni

 

 

 

 

 

živčevja

 

 

 

 

 

hipestezija

pogosti

pogosti

pogosti

pogosti

pogosti

glavobol

 

pogosti

občasni

 

 

omotica

 

 

pogosti

 

 

nespečnost

občasni

občasni

občasni

občasni

občasni

Očesne

 

 

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

motnje vida2

pogosti

pogosti

občasni

 

 

makularni

neznana

neznana

neznana

neznana

neznana

edem

 

 

 

 

 

Neželeni

Pogostnost neželenih učinkov pioglitazona glede na režim zdravljenja

učinki

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombinacija

 

 

Mono-

z

s

z metfor-

z insulinom

 

terapija

metfor-

sulfonil-

minom in

 

 

 

minom

sečnino

sulfonil-

 

 

 

 

 

sečnino

 

Ušesne

 

 

 

 

 

bolezni,

 

 

 

 

 

vključno z

 

 

 

 

 

motnjami

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

vrtoglavica

 

 

občasni

 

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

srčno

 

 

 

 

pogosti

popuščanje3

 

 

 

 

 

Bolezni dihal,

 

 

 

 

 

prsnega koša

 

 

 

 

 

in media-

 

 

 

 

 

stinalnega

 

 

 

 

 

prostora

 

 

 

 

 

dispneja

 

 

 

 

pogosti

Bolezni

 

 

 

 

 

prebavil

 

 

 

 

 

flatulenca

 

občasni

pogosti

 

 

Bolezni kože

 

 

 

 

 

in podkožja

 

 

 

 

 

znojenje

 

 

občasni

 

 

Bolezni

 

 

 

 

 

mišično-

 

 

 

 

 

skeletnega

 

 

 

 

 

sistema in

 

 

 

 

 

vezivnega

 

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

zlomi kosti4

pogosti

pogosti

pogosti

pogosti

pogosti

artralgija

 

pogosti

 

pogosti

pogosti

bolečine v

 

 

 

 

pogosti

hrbtu

 

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

 

 

 

 

hematurija

 

pogosti

 

 

 

glikozurija

 

 

občasni

 

 

proteinurija

 

 

občasni

 

 

Motnje

 

 

 

 

 

reproduk-cije

 

 

 

 

 

in dojk

 

 

 

 

 

erektilna

 

pogosti

 

 

 

disfunkcija

 

 

 

 

 

Neželeni

Pogostnost neželenih učinkov pioglitazona glede na režim zdravljenja

učinki

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombinacija

 

 

Mono-

z

s

z metfor-

z insulinom

 

terapija

metfor-

sulfonil-

minom in

 

 

 

minom

sečnino

sulfonil-

 

 

 

 

 

sečnino

 

Splošne

 

 

 

 

 

težave in

 

 

 

 

 

spremembe

 

 

 

 

 

na mestu

 

 

 

 

 

aplikacije

 

 

 

 

 

edem5

 

 

 

 

zelo pogosti

utrujenost

 

 

občasni

 

 

Preiskave

 

 

 

 

 

povečanje

pogosti

pogosti

pogosti

pogosti

pogosti

telesne mase6

 

 

 

 

 

povišana

 

 

 

pogosti

 

vrednost

 

 

 

 

 

keratin

 

 

 

 

 

fosfokinaze v

 

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

 

povišana

 

 

občasni

 

 

vrednost

 

 

 

 

 

laktatne

 

 

 

 

 

dehidro-

 

 

 

 

 

genaze

 

 

 

 

 

povišana

neznana

neznana

neznana

neznana

neznana

vrednost

 

 

 

 

 

alanin amino-

 

 

 

 

 

transferaze7

 

 

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

1V poročilih po pridobitvi dovoljenja za promet so poročali o preobčutljivostnih reakcijah pri bolnikih zdravljenih s pioglitazonom. Te reakcije vključujejo anafilaksijo, angioedem in urtikarijo.

2O motnjah vida so poročali predvsem zgodaj v poteku zdravljenja, povezane pa so s spremembami vrednosti glukoze v krvi zaradi začasnih sprememb turgidnosti in refrakcijskega indeksa leče, kot jih opažamo tudi pri drugih hipoglikemičnih učinkovinah.

3V kontroliranih kliničnih preskušanjih je bila incidenca poročil o srčnem popuščanju ob zdravljenju s pioglitazonom enaka kot v skupinah zdravljenja s placebom, metforminom in sulfonilsečnino, vendar je bila povečana pri uporabi kombiniranega zdravljenju z insulinom. V študiji izida bolnikov z že obstoječimi težjimi makrovaskularnimi boleznimi, je bila incidenca resnega srčnega popuščanja 1,6 % višja s pioglitazonom kot s placebom, dodanim k zdravljenju, ki je vključevalo insulin. Vendar to ni vodilo k povečanju smrtnosti v tej študiji. V tej študiji so pri bolnikih, ki so se zdravili s pioglitazonom in z insulinom, večji odstotek srčnega popuščanja opazili pri bolnikih, starih 65 let in starejših, v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let (9,7 % v primerjavi s 4,0 %). Pri bolnikih, ki so se zdravili samo z insulinom, brez pioglitazona, je odstotek srčnega popuščanja pri bolnikih, starih 65 let in starejših, znašal 8,2 %, pri bolnikih, mlajših od 65 let, pa 4,0 %. O srčnem popuščanju so poročali tudi pri tržni uporabi pioglitazona, in sicer pogosteje pri uporabi pioglitazona v kombinaciji z insulinom ali pri bolnikih z anamnezo srčnega popuščanja.

4Opravljena je bila skupna analiza neželenih učinkov zlomov kosti iz randomiziranih, s primerjalnim zdravilom kontroliranih, dvojno slepih kliničnih preskušanj pri več kot 8100 bolnikov v skupini, zdravljeni s pioglitazonom in 7400 v skupini, zdravljeni s primerjalnim zdravilom, ki so trajale do 3,5 let. Opazili so višjo stopnjo zlomov pri ženskah, ki so jemale pioglitazon (2,6 %) v primerjavi s

primerjalnim zdravilom (1,7 %). Pri moških, zdravljenih s pioglitazonom, niso opazili povečane stopnje zlomov (1,3 %) v primerjavi s primerjalnim zdravilom (1,5 %).

V 3,5 letni PROactive študiji je 44/870 (5,1 %) žensk, zdravljenih s pioglitazonom imelo zlome, v primerjavi s 23/905 (2,5 %) žensk, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Pri moških, zdravljenih s pioglitazonom, niso opazili povečane stopnje zlomov (1,7 %) v primerjavi s primerjalnim zdravilom (2,1 %). V obdobju trženja zdravila so poročali o zlomih kosti tako pri bolnikih kot bolnicah (glejte poglavje 4.4).

5O edemih so poročali pri 6–9 % bolnikov, zdravljenih s pioglitazonom leto dni v kontroliranih kliničnih preskušanjih. Stopnje pojavnosti edemov primerjalnih skupin (sulfonilsečnina, metformin) so bile 2–5 %. Edemi, o katerih so poročali, so bili v splošnem blagi do zmerni in običajno niso zahtevali prekinitve zdravljenja.

6V kontroliranih preskušanjih s primerjalnim zdravilom je bilo povprečno povečanje telesne mase pri pioglitazonu, dajanemu kot monoterapija, 2–3 kg v enem letu. To je podobno opažanjem v primerjalni skupini s sulfonilsečnino. V preskušanjih kombiniranega zdravljenja je pioglitazon, dodan metforminu, povzročil povprečno povečanje telesne mase v enem letu za 1,5 kg oziroma, dodan sulfonilsečnini, za 2,8 kg. V primerjalnih skupinah je dodatek sulfonilsečnine metforminu povzročil povprečno povečanje telesne mase za 1,3 kg in dodatek metformina sulfonilsečnini povprečno zmanjšanje telesne mase za 1,0 kg.

7V kliničnih preskušanjih pioglitazona je bila incidenca povišanih vrednosti ALT, višjih kot trikratna zgornja meja normalnih vrednosti, enaka kot pri placebu, vendar nižja kot v primerjalnih skupinah z metforminom ali sulfonilsečnino. Povprečne koncentracije jetrnih encimov so se z zdravljenjem s pioglitazonom nižale. V postmarketinških izkušnjah so se pojavljali redki primeri povišanih vrednosti jetrnih encimov in hepatocelularne disfunkcije. Čeprav so v zelo redkih primerih poročali o smrtnem izidu, vzročno razmerje ni bilo ugotovljeno.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V kliničnih študijah so bolniki jemali odmerek pioglitazona, ki je višji od najvišjega priporočenega odmerka 45 mg dnevno. Najvišji poročani odmerek 120 mg/dan štiri dni, zatem pa 180 mg/dan sedem dni, ni bil povezan s kakršnimi koli simptomi.

V kombinaciji s sulfonilsečninami ali insulinom se lahko pojavi hipoglikemija. V primerih prevelikega odmerjanja so potrebni splošni podporni ukrepi ter lajšanje simptomov.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje diabetesa, antidiabetiki; oznaka ATC: A10BG03.

Na učinke pioglitazona lahko vpliva zmanjšanje insulinske rezistence. Videti je, da pioglitazon deluje prek aktivacije specifičnih jedrnih receptorjev (s peroksisomskim proliferatorjem aktiviran receptor gama), kar povzroča povečano občutljivost za insulin v celicah jeter, maščobnem tkivu ter celicah skeletnih mišic živali. Dokazali so, da zdravljenje s pioglitazonom znižuje izločanje glukoze iz jeter ter povišuje periferno porabo glukoze v primeru insulinske rezistence.

Nadzor glikemije med stradanjem in po obrokih se izboljša pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Izboljšan nadzor glikemije je povezan z znižanjem plazemskih koncentracij insulina tako med stradanjem kot po obrokih. Za oceno časa do neuspeha zdravljenja (definirano kot pojav HbA1c ≥ 8,0 % po prvih šest mesecih zdravljenja) so klinično preskušanje pioglitazona v primerjavi z gliklazidom kot monoterapiji podaljšali na dve leti. Kaplan-Meier-jeva analiza je pokazala krajši čas do neuspeha zdravljenja pri bolnikih, zdravljenih z gliklazidom, v primerjavi s pioglitazonom. Po dveh letih je nadzor glikemije (definiran kot HbA1c < 8,0 %) vztrajal pri 69 % bolnikov, zdravljenih s pioglitazonom, v primerjavi s 50 % bolnikov, ki so prejemali gliklazid. V dvoletni študiji kombiniranega zdravljenja, kjer so primerjali pioglitazon z gliklazidom, kadar jih uporabljamo v kombinaciji z metforminom, je bil nadzor glikemije, ki ga merimo kot povprečno spremembo HbA1c od izhodiščne vrednosti, po enem letu v obeh skupinah podoben. Stopnja slabšanja HbA1c v drugem letu je bila pri pioglitazonu nižja kot pri gliklazidu.

V študiji, kontrolirani s placebom, so bili bolniki z nezadostnim nadzorom glikemije, kljub trimesečnemu obdobju optimizacije insulina, 12 mesecev naključno zdravljeni s pioglitazonom ali placebom. Bolniki, ki so prejemali pioglitazon, so imeli povprečno znižan HbA1c za 0,45 %, v primerjavi s tistimi, ki so nadaljevali zdravljenje samo z insulinom, in znižan odmerek insulina v skupini zdravljeni s pioglitazonom.

Analiza HOMA kaže, da pioglitazon izboljša delovanje beta celic in tudi povečuje občutljivost za insulin. Dvoletne klinične študije so pokazale vzdrževanje tega učinka.

V enoletnih kliničnih preskušanjih je pioglitazon vedno statistično pomembno znižal razmerje albumin/kreatinin v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi.

Učinek pioglitazona (45 mg monoterapija v primerjavi s placebom) so preučevali v majhnem 18- tedenskem preskušanju pri diabetikih tipa 2. Pioglitazon je bil povezan s pomembnim povečanjem telesne mase. Količina visceralnega maščevja se je občutno zmanjšala, medtem ko se je masa ekstraabdominalnega maščevja zvečala. Podobne spremembe porazdelitve telesnega maščevja med jemanjem pioglitazona je spremljalo izboljšanje občutljivosti za insulin. V večini kliničnih preskušanj so opažali znižane skupne plazemske koncentracije trigliceridov in prostih maščobnih kislin ter povišane ravni HDL holesterola v primerjavi s placebom, z majhnimi, vendar ne klinično pomembnimi povišanji ravni LDL holesterola.

V kliničnih preskušanjih, ki so trajala do dve leti, je pioglitazon znižal skupne plazemske trigliceride in proste maščobne kisline ter povišal ravni HDL holesterola v primerjavi s placebom, metforminom ali gliklazidom. Pioglitazon ni povzročil statistično pomembnih povišanj ravni LDL holesterola v primerjavi s placebom, pri metforminu in gliklazidu pa so opazili znižanja teh vrednosti. V 20-tedenski študiji je pioglitazon znižal raven trigliceridov na tešče, pa tudi hipertrigliceridemijo po obroku prek učinkovanja na absorbirane in v jetrih sintetizirane trigliceride. Ti učinki niso bili odvisni od učinkov pioglitazona na glikemijo in so se statistično pomembno razlikovali od glibenklamida.

V PROaktivni kardiovaskularni študiji izida je bilo 5238 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in že prej obstoječimi težjimi makrovaskularnimi boleznimi naključno dodatno zdravljenih s pioglitazonom ali placebom k že obstoječemu antidiabetičnemu in kardiovaskularnemu zdravljenju, v trajanju do 3,5 let. Starost študijske populacije je bila v povprečju 62 let; povprečno trajanje sladkorne bolezni je bilo

9,5 let. Približno ena tretjina bolnikov je prejemala insulin v kombinaciji z metforminom in/ali sulfonilsečnino. Da bi bolniki ustrezali kriterijem, so morali imeti v anamnezi eno ali več od sledečega: miokardni infarkt, kap, perkutano srčno intervencijo ali premostitveno operacijo koronarnih arterij,

akutni koronarni sindrom, koronarno arterijsko bolezen ali periferno arterijsko obstrukcijsko bolezen. Skoraj polovica bolnikov je predhodno doživela miokardni infarkt in približno 20 % je doživelo kap. Približno polovica študijske populacije je ustrezala vsaj dvema vstopnima kriterijema kardiovaskularne anamneze. Skoraj vse osebe (95 %) so prejemale kardiovaskularna zdravila (zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, zaviralce ACE, antagoniste angiotenzina II, zaviralce kalcijevih kanalčkov, nitrate, diuretike, acetilsalicilno kislino, statine, fibrate).

Čeprav študija ni dosegla svojega prvotnega cilja, ki je bil sestavljen iz umrljivosti iz vseh vzrokov, neusodnih miokardnih infarktov, kapi, akutnih koronarnih sindromov, težjih amputacij nog, koronarnih revaskularizacij in revaskularizacij nog, rezultati kažejo, da ni dolgoročnih kardiovaskularnih skrbi glede uporabe pioglitazona. Vendar je bila povečana incidenca edemov, pridobivanja telesne mase in srčnih odpovedi. Dviga smrtnosti zaradi srčne odpovedi niso opazili.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Actos pri vseh podskupinah pediatrične populacije s sladkorno boleznijo tipa 2 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po peroralnem dajanju se pioglitazon hitro absorbira, maksimalne plazemske koncentracije nespremenjenega pioglitazona so običajno dosežene 2 uri po dajanju. Za odmerke od 2 do 60 mg so opažali sorazmerna povišanja plazemskih koncentracij. Stanje dinamičnega ravnovesja je doseženo po 4–7 dnevih odmerjanja. Večkratno odmerjanje ne povzroči kopičenja učinkovine ali presnovkov. Vnos hrane ne vpliva na absorpcijo. Absolutna biološka uporabnost je večja od 80 %.

Porazdelitev

Ocenjeni volumen porazdelitve pri človeku je 0,25 l/kg.

Pioglitazon in vsi aktivni presnovki se v veliki meri vežejo na plazemske beljakovine (> 99 %).

Biotransformacija

Pioglitazon je podvržen obsežni jetrni presnovi s hidroksilacijo alifatskih metilenskih skupin. Ta poteka predvsem prek citokromov P450 2C8, v manjši meri pa so lahko vpletene tudi druge izooblike. Trije od šestih znanih presnovkov so aktivni (M-II, M-III in M-IV). Če upoštevamo aktivnost, koncentracije in vezavo na beljakovine, je delež učinkovitosti pioglitazona in presnovka M-III enak. Na tej podlagi je delež učinkovitosti M-IV enak približno trikratniku deleža pioglitazona, medtem ko je relativna učinkovitost M-II minimalna.

Študije in vitro niso dale dokazov, da pioglitazon inhibira kateri koli podtip citokroma P450. Indukcije poglavitnih inducibilnih P450 izoencimov 1A, 2C8/9 in 3A4 pri človeku ni.

Študije medsebojnih delovanj so pokazale, da pioglitazon nima pomembnega učinka na farmakokinetiko ali farmakodinamiko digoksina, varfarina, fenprokumona in metoformina. Poročali so, da sočasno dajanje pioglitazona z gemfibrozilom (zaviralcem citokroma P450 2C8) ali z rifampicinom (induktorjem citokroma P450 2C8) poviša oziroma zniža plazemsko koncentracijo pioglitazona (glejte poglavje 4.5).

Izločanje

Po peroralnem dajanju radioaktivno označenega pioglitazona človeku so označevalec zaznali predvsem v blatu (55 %) in manjšo količino v urinu (45 %). Pri živalih se lahko zazna samo majhno količino nespremenjenega pioglitazona v urinu ali blatu. Povprečni razpolovni čas plazemskega izločanja nespremenjenega pioglitazona pri človeku je 5 do 6 ur in za njegove skupne aktivne presnovke

16 do 23 ur.

Starejši

Farmakokinetika v stanju dinamičnega ravnovesja je pri bolnikih, starih 65 let in več, podobna kot pri mlajših osebah.

Bolniki z ledvično okvaro

Pri bolnikih z ledvično okvaro so plazemske koncentracije pioglitazona in njegovih presnovkov nižje kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic, vendar je peroralni očistek izvorne učinkovine podoben. Torej je koncentracija prostega (nevezanega) pioglitazona nespremenjena.

Bolniki z jetrno okvaro

Celotna plazemska koncentracija pioglitazona ni spremenjena, povečan pa je volumen porazdelitve. Intrinzični očistek je tako znižan, skupaj z večjim deležem nevezanega pioglitazona.

5.3Predklinični podatki o varnosti

V študijah toksičnosti so se po večkratnem odmerjanju mišim, podganam, psom in opicam stalno pojavljali povečanje volumna plazme s hemodilucijo, anemija in reverzibilna ekscentrična hipertrofija srca. Poleg tega so opažali povečano odlaganje in infiltracijo maščob. Te ugotovitve so potrdila opažanja pri vseh vrstah pri plazemskih koncentracijah 4-kratne plazemske koncentracije pri klinični izpostavitvi. Pri študijah pioglitazona na živalih so opažali zastoj rasti plodu. To so pripisovali delovanju pioglitazona pri zniževanju materine hiperinsulinemije in povečani rezistenci na insulin, ki se pojavi v nosečnosti, in posledičnemu zmanjšanju razpoložljivosti presnovnih substratov za rast plodu.

V obsežnem naboru genotoksičnih raziskav in vivo ter in vitro pioglitazon ni imel genotoksičnega potenciala. Pri podganah, ki so prejemale pioglitazon do 2 leti, so opažali povišano incidenco hiperplazije (samci in samice) ter tumorjev (samci) povrhnjice sečnega mehurja.

Domnevali so, da je nastajanje in prisotnost kamnov v sečilih s poznejšim draženjem in hiperplazijo predstavljalo mehansko osnovo opaženega tumorogenega odgovora pri samcih podgan.

24 mesecev trajajoča mehanska raziskava na samcih podgan je pokazala, da je dajanje pioglitazona povzročilo povečano incidenco hiperplastičnih sprememb v mehurju. Hrana, ki povzroča zakisanje je signifikantno zmanjšala, vendar ni odpravila incidence tumorjev. Prisotnost mikrokristalov je poslabšala hiperplastični odgovor, vendar se ne šteje za glavni vzrok nastalih hiperplastičnih sprememb. Pomena za ljudi glede tumorogenih ugotovitev pri samcih podgan ni mogoče izključiti.

Pri miših obeh spolov ni bilo tumorogenega odziva. Hiperplazije sečnega mehurja pri psih ali opicah, ki so prejemali pioglitazon do 12 mesecev, niso opažali.

Pri živalskem modelu familiarne adenomatozne polipoze (FAP) je zdravljenje z dvema drugima tiazolidindionoma povečalo število tumorjev v kolonu. Pomen te ugotovitve ni znan.

Ocena tveganja za okolje:

Pri klinični uporabi pioglitazona ni pričakovati vpliva na okolje.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

kalcijev karmelozat hiproloza

laktoza monohidrat magnezijev stearat

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Aluminij/aluminij pretisni omoti, pakiranja po 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 in 196 tablet. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

DK-2630 Taastrup

Danska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/00/150/001

EU/1/00/150/002

EU/1/00/150/003

EU/1/00/150/004

EU/1/00/150/005

EU/1/00/150/006

EU/1/00/150/007

EU/1/00/150/008

EU/1/00/150/009

EU/1/00/150/010

EU/1/00/150/011

EU/1/00/150/012

EU/1/00/150/013

EU/1/00/150/014

EU/1/00/150/015

EU/1/00/150/016

EU/1/00/150/017

EU/1/00/150/018

EU/1/00/150/019

EU/1/00/150/020

EU/1/00/150/021

EU/1/00/150/022

EU/1/00/150/023

EU/1/00/150/024

EU/1/00/150/025

EU/1/00/150/026

EU/1/00/150/027

EU/1/00/150/028

EU/1/00/150/029

EU/1/00/150/030

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 13/10/2000

Datum zadnjega podaljšanja: 31/08/2010

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept