Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adasuve (loxapine) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - N05AH01

Updated on site: 05-Oct-2017

1.IME ZDRAVILA

ADASUVE 4,5 mg prašek za inhaliranje, odmerjeni

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En inhalator z enkratnim odmerkom vsebuje 5 mg loksapina in dovaja 4,5 mg loksapina.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Prašek za inhaliranje, odmerjeni (prašek za inhaliranje).

Bel pripomoček z ustnikom na eni strani in z jezičkom na poteg, ki sega z drugega konca.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo ADASUVE je indicirano za hitro obvladanje blage do zmerne agitacije pri odraslih bolnikih s shizofrenijo ali bipolarno motnjo. Bolniki morajo takoj po obvladanju akutnih simptomov agitacije prejeti redno zdravljenje.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo ADASUVE se sme dajati le v bolnišničnem okolju pod nadzorom zdravstvenega delavca.

Za zdravljenje morebitnih resnih neželenih učinkov na dihalih (bronhospazem) mora biti na voljo zdravljenje s kratkotrajno delujočim bronhodilatatorjem tipa agonistov beta-adrenergičnih receptorjev.

Odmerjanje

Priporočeni začetni odmerek zdravila ADASUVE je 9,1 mg. Po potrebi je drugi odmerek mogoče dati po 2 urah. Več kot dveh odmerkov se ne sme dati.

Mogoče je dati nižji odmerek 4,5 mg, če odmerka 9,1 mg bolnik pred tem ni dobro prenašal ali če se zdravnik odloči, da je nižji odmerek primernejši.

Bolnika je prvo uro po vsakem odmerku treba opazovati za znake in simptome bronhospazma.

Starejši

Varnost in učinkovitost zdravila ADASUVE pri bolnikih, ki so starejši od 65, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

Ledvična in/ali jetrna okvara

Zdravilo ADASUVE ni bilo preučeno pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro. Podatki niso na voljo.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila ADASUVE pri otrocih (mlajših od 18 let) nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

Način uporabe

Za inhaliranje. Izdelek je pakiran v zatesnjeno vrečko. Pomembno: izdelek mora ostati v vrečki do uporabe.

Ko izdelek potrebujete, ga vzemite iz vrečke. Ko odstranite jeziček na poteg, se prižge zelena lučka, kar pomeni, da je izdelek pripravljen za uporabo (opomba: ko potegnete za jeziček, morate izdelek uporabiti v 15 minutah). Zdravilo bolnik vdihne skozi ustnik z neprekinjenim globokim vdihom. Po končanem inhaliranju bolnik odstrani ustnik iz ust in za kratek čas zadrži dih. Zdravilo je bilo dovedeno, ko zelena lučka ugasne. Med uporabo se lahko zunanjost naprave segreje. To je običajno.

Za celotna navodila o uporabi zdravila ADASUVE glejte informacije v poglavju za zdravstvenega delavca v navodilu za uporabo.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali na amoksapin.

Bolniki z znaki/simptomi akutnih motenj dihanja (npr. sopenjem) ali z aktivno boleznijo dihalnih poti (kot so na primer bolniki z astmo ali kronično obstrukcijsko pljučno boleznijo [KOPB]) (glejte poglavje 4.4).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Pravilna uporaba inhalatorja ADASUVE je pomembna za dajanje polnega odmerka loksapina. Zdravstveni delavec mora zagotoviti, da bo bolnik pravilno uporabljal inhalator.

Zdravilo ADASUVE ima lahko omejeno učinkovitost, ko bolniki sočasno jemljejo druga zdravila, predvsem druge antipsihotike.

Bronhospazem

V kliničnih preskušanjih, nadzorovanih s placebom, so pri bolnikih z astmo ali KOPB zelo pogosto opazili bronhospazem. Kadar je prišlo do bronhospazma, so običajno poročali, da se je pojavil v 25 minutah po odmerjanju. Zato je bolnike, ki prejemajo zdravilo ADASUVE, po odmerjanju treba ustrezno opazovati. Zdravila ADASUVE niso preučevali pri bolnikih z drugimi oblikami pljučne bolezni. Če po zdravljenju z zdravilom ADASUVE pride do bronhospazma, ga je mogoče zdraviti s kratkotrajno delujočim bronhodilatatorjem tipa agonistov beta-adrenergičnih receptorjev, npr. s salbutamolom (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Bolniki, ki razvijejo kakršne koli znake/simptome motenj dihanja, zdravila ADASUVE ne smejo ponovno prejeti (glejte poglavje 4.3).

Hipoventilacija

Glede na primarne učinke loksapina na osrednje živčevje je pri uporabi zdravila ADASUVE potrebna previdnost pri bolnikih z oslabljenim dihanjem, kot so na primer hipovigilantni bolniki ali bolniki z depresijo osrednjega živčevja zaradi alkohola ali zaradi drugih zdravil, ki delujejo na osrednje živčevje, npr. anksiolitiki, večina antipsihotikov, hipnotiki, opiati itd. (glejte poglavje 4.5).

Starejši bolniki s psihozo, povezano z demenco

Zdravilo ADASUVE ni bilo preučeno pri starejših bolnikih, vključno s tistimi, ki imajo psihozo, povezano z demenco. Klinične študije tako z atipičnimi kot s konvencionalnimi antipsihotiki so pokazale, da pri starejših bolnikih s psihozo, povezano z demenco, obstaja povečano tveganje za smrt v primerjavi s placebom.

Zdravilo ADASUVE ni indicirano za zdravljenje bolnikov s psihozo, povezano z demenco.

Ekstrapiramidni simptomi

Ekstrapiramidni simptomi (vključno z akutno distonijo) so znani razredni učinki antipsihotikov. Zdravilo ADASUVE je pri bolnikih z znano anamnezo ekstrapiramidnih simptomov treba uporabljati previdno.

Tardivna diskinezija

Če se pri bolniku, ki je zdravljen z loksapinom, pojavijo znaki in simptomi tardivne diskinezije, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja. Ti simptomi se lahko začasno poslabšajo ali se pojavijo celo po prekinitvi zdravljenja.

Nevroleptični maligni sindrom (NMS)

Klinično izraženi znaki nevroleptičnega malignega sindroma so hiperpireksija, mišična rigidnost, spremenjeno duševno stanje in znamenja avtonomne labilnosti (nereden srčni utrip ali krvni tlak, tahikardija, čezmerno znojenje in motnje srčnega ritma). Dodatni znaki lahko vključujejo zvišane vrednosti kreatinske fosfokinaze, mioglobinurijo (rabdomiolizo) in akutno odpoved ledvic. Če se pri bolniku pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na nevroleptični maligni sindrom, ali ima nerazložljivo visoko telesno temperaturo brez dodatnih kliničnih znakov nevroleptičnega malignega sindroma, je treba zdravljenje z zdravilom ADASUVE prekiniti.

Hipotenzija

Pri agitiranih bolnikih, ki so prejeli zdravilo ADASUVE, so v okviru kratkotrajnih (24-urnih) preskušanj, nadzorovanih s placebom, poročali o blagi hipotenziji. Če je potrebno zdravljenje z vazopresorji, sta priporočljiva noradrenalin ali fenilefrin. Adrenalin se ne sme uporabiti, saj lahko stimulacija beta- adrenergičnih receptorjev poslabša hipotenzijo ob pojavu delnega zaviranja alfa-adrenergičnih receptorjev, povzročenega z loksapinom (glejte poglavje 4.5).

Srčno-žilne bolezni

V zvezi z uporabo zdravila ADASUVE pri bolnikih z obstoječimi srčno-žilnimi boleznimi ni podatkov. Zdravilo ADASUVE ni priporočeno za populacije bolnikov z znano srčno-žilno boleznijo (anamneza miokardnega infarkta ali ishemične bolezni srca, odpovedi srca ali motenj prevodnosti), s cerebrovaskularnim obolenjem ali s stanji, zaradi katerih so bolniki nagnjeni k hipotenziji (dehidracija, hipovolemija in zdravljenje z antihipertenzivnimi zdravili).

Interval QT

Zdi se, da klinično pomembno podaljšanje intervala QT ni povezano z enkratnimi ali ponavljajočimi odmerki zdravila ADASUVE. Previdnost je potrebna, kadar se zdravilo ADASUVE daje bolnikom z znano srčno- žilno boleznijo ali z družinsko anamnezo podaljšanja intervala QT ter pri sočasni uporabi z drugimi zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QT. Morebitno tveganje za podaljšanje intervala QTc zaradi medsebojnega delovanja z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc, ni znano.

Epileptični napadi

Loksapin je treba uporabljati previdno pri bolnikih z anamnezo epizod napadov, saj znižuje prag za epileptični napad. O napadih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali loksapin peroralno v ravneh antipsihotičnih odmerkov, in se lahko pojavijo pri epileptikih, tudi če prejemajo vzdrževalno zdravljenje z rutinskimi odmerki antikonvulzivov (glejte poglavje 4.5).

Antiholinergično delovanje

Zaradi antiholinergičnega delovanja je treba zdravilo ADASUVE uporabljati previdno pri bolnikih z glavkomom ali z nagnjenostjo k zadrževanju urina, še posebej, če sočasno jemljejo zdravila za zdravljenje Parkinsonove bolezni z antiholinergičnim delovanjem.

Zastrupitev ali fizična bolezen (delirij)

Varnost in učinkovitost zdravila ADASUVE nista bili preučeni pri bolnikih z agitacijo zaradi zastrupitve ali fizične bolezni (delirija). Zdravilo ADASUVE je treba pri bolnikih, ki so zastrupljeni ali v deliriju, uporabljati previdno (glejte poglavje 4.5).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Sočasno dajanje benzodiazepinov ali drugih hipnosedativov ali respiratornih zaviralcev je lahko povezano s prekomerno sedacijo in respiratorno depresijo ali odpovedjo dihanja. Če se zdravljenje z benzodiazepini smatra za nujno potrebno poleg loksapina, je treba bolnike spremljati glede prekomerne sedacije in ortostatske hipotenzije.

Študija kombinacije inhaliranega loksapina in intramuskularnega lorazepama 1 mg ni pokazala pomembnih učinkov na frekvenco dihanja, pulzno oksimetrijo, krvni tlak ali srčni utrip v primerjavi s samostojno uporabo katerega od teh zdravil. Večjih odmerkov lorazepama niso proučevali. Učinki te kombinacije zdravil na sedacijo so se izkazali za aditivne.

Morebiten vpliv zdravila ADASUVE na delovanje drugih zdravil

Ni pričakovati klinično pomembnih farmakokinetičnih medsebojnih delovanj loksapina z zdravili, ki jih bodisi presnavljajo izocimi citokroma P450 (CYP450) ali pa jih gluguronidira humana 5'- difosfoglukuronozil transferaza (UGTs).

Potrebna je previdnost, če je loksapin kombiniran z drugimi zdravili, za katera je znano, da znižujejo prag za epileptične napade, npr. fenotiazini ali butirofenoni, klozapin, triciklični antidepresivi ali selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI-ji), tramadol, meflokin (glejte poglavje 4.4).

In vitro študije so pokazale, da loksapin ni substrat za P-glikoprotein (P-gp), vendar pa zavira P-gp. Kljub temu ni pričakovati, da bi zdravilo v terapevtskih koncentracijah zaviralo transport drugih zdravil prek P-gp na klinično pomemben način.

Glede na primarne učinke loksapina na osrednje živčevje je pri uporabi zdravila ADASUVE potrebna previdnost v kombinacijah z alkoholom ali z drugimi zdravili, ki delujejo na osrednje živčevje, npr. anksiolitiki, večina antipsihotikov, hipnotiki, opiati itd. Uporaba loksapina pri bolnikih, ki so se zastrupili z alkoholom ali z drugim zdravilom (bodisi predpisanim ali nedovoljenim zdravilom), ni bila ocenjena. Loksapin lahko povzroči hudo respiratorno depresijo, če je kombiniran z drugimi sredstvi za depresijo osrednjega živčevja (glejte poglavje 4.4).

Morebiten vpliv drugih zdravil na delovanje zdravila ADASUVE

Loksapin je substrat za monooksigenaze, ki vsebujejo flavin (FMO-ji), in za številne izocime CYP450 (glejte poglavje 5.2). Zato je tveganje za presnovna medsebojna delovanja, ki bi jih povzročil učinek na posamezno izoobliko, omejeno. Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki prejemajo sočasno zdravljenje z drugimi zdravili, ki so bodisi zaviralci ali induktorji teh encimov, še posebej, če je za sočasno zdravilo znano, da zavira ali inducira več encimov, ki sodelujejo pri presnovi loksapina. Taka zdravila lahko spremenijo učinkovitost in varnost zdravila ADASUVE na nepravilen način. Če je mogoče, se je treba sočasni uporabi inhibitorjev CYP1A2 (kot so fluvoksamin, ciprofloksacin, enoksacin, propranolol in refekoksib) izogibati.

Adrenalin

Sočasno dajanje loksapina in adrenalina lahko povzroči poslabšanje hipotenzije (glejte poglavje 4.4).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Pri novorojenčkih, ki so bili med tretjim trimesečjem nosečnosti večkrat izpostavljeni antipsihotikom, obstaja tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, katerih izraženost in čas trajanja po porodu sta lahko različna. Poročali so o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, respiratorni stiski in motnjah hranjenja. Posledično je treba razmisliti o nadzoru novorojenčkov. Zdravilo ADASUVE se med nosečnostjo lahko uporablja le, če možne koristi upravičijo možno tveganje za zarodek.

Dojenje

Obseg izločanja loksapina ali njegovih metabolitov v materino mleko ni znan. Za loksapin in njegove metabolite so dokazali prehajanje v mleko doječih psic. Bolnicam je treba odsvetovati dojenje v obdobju 48 ur po prejemu loksapina in da zavržejo mleko, ki nastane v tem času.

Plodnost

Na voljo ni nobenih podatkov o plodnosti, specifičnih za ljudi. Znano je, da dolgotrajno zdravljenje z antipsihotiki pri ljudeh lahko vodi v izgubo libida in amenorejo. Pri podganjih samicah so opazovali učinke na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študije o vplivu loksapina na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. Ker loksapin lahko povzroči sedacijo/zaspanost, utrujenost ali omotičnost, bolniki ne smejo upravljati nevarnih strojev, vključno z motornimi vozili, dokler niso utemeljeno prepričani, da nanje loksapin ni imel neželenih učinkov (glejte poglavje 4.8). Zdravilo ADASUVE ima velik vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila zdravila

Ocena neželenih učinkov na podlagi podatkov klinične študije temelji na dveh kratkoročnih (24-urnih) kliničnih preskušanjih faze 3 in enega kratkoročnega kliničnega preskušanja faze 2A, ki so bila nadzorovana s placebom in so vključevala 524 odraslih bolnikov z agitiranostjo, povezano s shizofrenijo (vključno s 27 bolniki s shizoafektivno motnjo), ali z bipolarno motnjo, ki so bili zdravljeni z zdravilom ADASUVE 4,5 mg (265 bolnikov) ali z zdravilom ADASUVE 9,1 mg (259 bolnikov).

V študijah z agitiranimi bolniki so o bronhospazmu poročali kot o občasnem, a resnem neželenem učinku, medtem ko so pri bolnikih z aktivno boleznijo dihalnih poti o bronhospazmu pogosto poročali in je ta večkrat zahteval zdravljenje s kratkotrajno delujočim bronhodilatatorjem tipa agonistov beta-adrenergičnih receptorjev. Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali med zdravljenjem z zdravilom ADASUVE, so bili disgevzija, sedacija/zaspanost in omotičnost (omotičnost je bila pogostejša po zdravljenju s placebom kot po zdravljenju z loksapinom).

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Spodaj našteti neželeni učinki so razvrščeni v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10.000);

Preglednica 1: Neželeni učinki

Razvrstitev po organskih sistemih v skladu s sistemom MedDRA

Bolezni živčevja

Zelo pogosti: sedacija/zaspanost

Pogosti: omotičnost

Občasni: distonija, diskinezija, okulogiracija, tremor, akatizija/nemir

Žilne bolezni

Občasni: hipotenzija

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Pogosti: draženje žrela

Občasni: bronhospazem (vključno s kratko sapo)

Bolezni prebavil

Zelo pogosti: disgevzija Pogosti: suha usta

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti: utrujenost

Opis izbranih neželenih učinkov

Bronhospazem

V kratkoročnih (24-urnih) kliničnih preskušanjih, ki so bila nadzorovana s placebom in opravljena pri bolnikih z agitiranostjo, povezano s shizofrenijo ali bipolarno motnjo brez aktivne bolezni dihal, bronhospazem (ki vključuje poročila o sopenju, kratki sapi ali kašlju) pri bolnikih, zdravljenim z zdravilom ADASUVE, ni bil pogost. V kliničnih preskušanjih, ki so bila nadzorovana s placebom in izvedena pri bolnikih z blago do zmerno dolgotrajno astmo ali zmerno do hudo KOPB, pa so o neželenih učinkih bronhospazma zelo pogosto poročali. Do večine teh dogodkov je prišlo v 25 minutah po odmerjanju in so bili po izraženosti blagi do zmerni ter jih je bilo mogoče olajšati z inhaliranim bronhodilatatorjem.

Neželeni učinki, ki so jih opazili pri dolgotrajni peroralni uporabi loksapina

Neželeni učinki, o katerih so poročali pri dolgotrajni peroralni uporabi loksapina, vključujejo sedacijo in dremavost; ekstrapiramidne simptome (npr. tremor, akatizijo, rigidnost in distonijo); srčno-žilne učinke (npr. tahikardijo, hipotenzijo, hipertenzijo, ortostatsko hipotenzijo, vrtoglavico in sinkopo); in antiholinergično delovanje (npr. suhe oči, zamegljen vid in zadrževanje urina).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V kliničnih študijah niso poročali o primerih prevelikega odmerjanja zdravila ADASUVE.

V primeru nenamernega prevelikega odmerjanja so znaki in simptomi odvisni od števila vzetih enot in tolerance posameznega bolnika. Kot je pričakovati glede na farmakološko delovanje loksapina, lahko klinične ugotovitve segajo od blage depresije osrednjega živčevja in srčno-žilnega sistema do izrazite hipotenzije, respiratorne depresije in nezavesti (glejte poglavje 4.4). Upoštevati je treba tudi možnost pojava ekstrapiramidnih simptomov in/ali epizod epileptičnih napadov. Poročali so tudi o ledvični odpovedi po prevelikem peroralnem odmerku loksapina.

Zdravljenje prevelikega odmerjanja je v osnovi simptomatsko in podporno. Kot reakcijo na dajanje noradrenalina ali fenilefrina je mogoče pričakovati hudo hipotenzijo. Adrenalin se ne sme uporabiti, saj bi

njegova uporaba pri bolniku z delnim zaviranjem adrenergičnih receptorjev lahko še bolj znižala krvni tlak (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Hude ekstrapiramidne reakcije je treba zdraviti z antiholinergičnimi antiparkinsonskimi zdravili ali z difenhidraminijevim kloridom, začeti pa je treba tudi z zdravljenjem z antikonvulzivi, kot je navedeno. Dodatni ukrepi vključujejo kisik in intravenske tekočine.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: psiholeptiki, antipsihotiki; oznaka ATC: N05AH01

Za učinkovitost loksapina se predpostavlja, da poteka prek visokoafinitetnega antagonizma receptorjev dopamina D2 in receptorjev serotonina 5-HT2A. Loksapin se veže na noradrenergične, histaminske in holinergične receptorje, njegovo medsebojno delovanje s temi sistemi pa lahko vpliva na spekter njegovih farmakoloških učinkov.

Spremembe ravni razdražljivosti inhibitornih kortikalnih območij so opazili pri več živalskih vrstah, in so bile povezane s pomirjevalnimi učinki in supresijo agresivnega vedenja.

Klinična učinkovitost

V dve študiji faze 3 so bili vključeni bolniki z akutno agitiranostjo vsaj zmerne stopnje (14 ali več po lestvici pozitivnih in negativnih sindromov (Positive and Negative Syndrome Scale − PANSS) po lestvici komponent razburjenosti (Excited Component - PEC) (slab nadzor nad impulzi, napetost, sovražnost, nepripravljenost sodelovati in razburjenost). Vključitev v študijo 004-301 je zahtevala diagnozo shizofrenije. Vključitev v študijo 004-302 je zahtevala diagnozo bipolarne motnje (prisotna manična ali mešana epizoda). Bolniki so imeli očitno in dolgotrajno psihiatrično bolezen (Priročnik za diagnostiko in statistiko duševnih motenj; Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. izdaja (DSM-IV)), na podlagi let od postavljene diagnoze in predhodnih hospitalizacij. Bolniki so bili randomizirani v skupino s placebom, skupino z zdravilom ADASUVE 4,5 mg in skupino z zdravilom ADASUVE 9,1 mg.

Povprečna starost randomiziranih bolnikov je bila 43,1 let v študiji 004-301 in 40,8 let v študiji 004-302: mlajši odrasli (18−25 let) so bili v obeh študijah skromno (7,3 %) zastopani. Ženske so bile skromno zastopane v študiji s shizofrenijo (26,5 %) in približno polovica bolnikov (49,7 %) v študiji 004-302 je bila moškega spola. Približno 35 % bolnikov s shizofrenijo je v času odmerjanja sočasno jemalo antipsihotike, medtem ko je ta zdravila jemalo približno 13 % bolnikov z bipolarno motnjo. Večina bolnikov v obeh študijah faze 3 je bilo kadilcev, pri čemer je trenutno kadilo približno 82 % bolnikov s shizofrenijo in 74 % bolnikov z bipolarno motnjo.

Drugi odmerek je bil dan vsaj 2 uri po prvem odmerku, če se agitiranost ni zadovoljivo zmanjšala. Tretji odmerek je bil dan po potrebi in vsaj 4 ure po drugem odmerku. Olajševalno zdravilo (intramuskularni odmerek lorazepama) je bilo dano, če je bilo medicinsko nujno. Primarni opazovani dogodek je bila absolutna sprememba na lestvici PEC od izhodišča do 2 ur po prvem odmerku za oba odmerka zdravila ADASUVE v primerjavi s placebom. Med drugimi opazovanimi dogodki so bili odzivi na lestvici PEC in lestvici kliničnega vtisa o izboljšanju (Clinical Global Impression – Improvement (CGI-I)) v 2 urah po prvem odmerku in skupno število bolnikov na skupino, ki so prejemali 1, 2 ali 3 odmerke študijskega zdravila z in brez olajševalnega zdravila. Za bolnike z odzivom so bili upoštevani bolniki z ≥ 40 % znižanjem od izhodišča glede na skupni rezultat PEC ali bolniki z rezultatom na CGI-I 1 (zelo veliko izboljšanje) ali 2 (veliko izboljšanje).

Zmanjšana agitiranost je bila očitna 10 minut po prvem odmerku, ob prvem ocenjevanju, ter ob vseh nadaljnjih ocenjevanjih v 24-urnem ocenjevalnem obdobju, tako za odmerek 4,5 mg kot za odmerek 9,1 mg pri bolnikih s shizofrenijo in pri bolnikih z bipolarno motnjo.

Pregled podskupin populacije (starost, rasa in spol) ni pokazal nikakršne diferencialne odzivnosti na podlagi razvrstitve v podskupine.

Za glavne rezultate glejte spodnjo tabelo.

Glavni rezultati ključnih študij učinkovitosti: primerjave med zdravilom ADASUVE 4,5 mg, 9,1 mg in placebom

 

 

 

 

Študija

 

 

004-301

 

 

 

004-302

 

 

 

 

 

Bolniki

 

 

Shizofrenija

 

Bipolarna motnja

 

 

 

 

Zdravljenje

 

PBO

 

4,5 mg

 

9,1 mg

PBO

4,5 mg

9,1 mg

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

PEC

 

Izhodišče

 

17,4

 

17,8

 

17,6

17,7

17,4

17,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sprememba v

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sprememba

 

 

−5,5

 

−8,1+

 

−8,6*

−4,9

−8,1*

−9,0*

 

 

 

2 urah po

 

 

 

 

 

 

 

odmerku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SD

 

4,9

 

5,2

 

4,4

4,8

4,9

4,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolnikiz

odzivom

 

30 min po

 

27,8 %

46,6 %

57,1 %

23,8 %

59,6 %

61,9 %

 

PEC

odmerku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 uri po

 

38,3 %

62,9 %

69,6 %

27,6 %

62,5 %

73,3 %

 

 

 

 

odmerku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolnikiz odzivom

CGI-I

% bolnikov z

 

35,7 %

 

57,4 %

 

67,0 %

27,6 %

66,3 %

74,3 %

 

odzivom CGI-

 

 

 

 

 

 

 

I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

en

 

46,1 %

 

54,4 %

 

60,9 %

26,7 %

41,3 %

61,5 %

 

potrebnihŠt. odmerkov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dva

 

29,6 %

 

30,7 %

 

26,4 %

41,0 %

44,2 %

26,0 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tri

 

8,7 %

 

8,8 %

 

7,3 %

11,4 %

5,8 %

3,8 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Olajševalno

 

15,6 %

 

6,1 %

 

5,4 %

21,0 %

8,6 %

8,6 %

 

 

 

 

zdravilo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* = p < 0,0001

+ = p < 0,01

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolniki z odzivom PEC = > 40 % sprememba od izhodišča PEC;

 

 

 

Bolniki z odzivom CGI-I = rezultat 1 (zelo veliko izboljšanje) ali 2 (veliko izboljšanje)

 

PBO = placebo

SD = standardni odklon

 

 

 

 

 

 

 

 

V podporni študiji faze 2 z enkratnim odmerkom, ki je vključevala 129 bolnikov s shizofrenijo in shizoafektivno motnjo, je zmanjšanje v spremembi PEC po 2 urah znašalo −5,0 za placebo, −6,7 za zdravilo ADASUVE 4,5 mg in −8,6 (p < 0,001) za zdravilo ADASUVE 9,1 mg. Olajševalno zdravilo je bilo dano 32,6 %, 11,1 % in 14,6 % bolnikov.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z zdravilom ADASUVE za podskupino pediatrične populacije od rojstva do manj kot 12. leta starosti za zdravljenje shizofrenije in za podskupino od rojstva do manj kot 10. leta starosti za zdravljenje bipolarne motnje (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila obvezo za predložitev rezultatov študij z zdravilom ADASUVE za podskupino pediatrične populacije od 12. leta do manj kot 18. leta starosti za zdravljenje shizofrenije in za podskupino od 10. leta do manj kot 18. leta starosti za zdravljenje bipolarne motnje (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Dajanje zdravila ADASUVE je povzročilo hitro absorpcijo loksapina z medianim časom najvišje plazemske koncentracije (Tmax) za 2 minuti. Izpostavljenost loksapinu v prvih dveh urah po dajanju (AUC0-2h, meritev zgodnje izpostavljenosti, ki je pomembna za nastop terapevtskega učinka) je bila 25,6 ng*h/mL za odmerek 4,5 mg in 66,7 ng*h/mL za odmerek 9,1 mg pri zdravih osebah.

Farmakokinetični parametri loksapina so bili določeni pri bolnikih z dolgotrajnimi, stabilnimi shemami zdravljenja z antipsihotiki po večkratnem dajanju zdravila ADASUVE vsake 4 ure za skupno 3 odmerke (bodisi 4,5 mg ali 9,1 mg). Povprečne najvišje plazemske koncentracije so bile podobne po prvem in po tretjem odmerku zdravila ADASUVE, kar kaže na minimalno kopičenje v 4-urnem intervalu odmerjanja.

Porazdelitev

Loksapin se hitro odstrani iz plazme in porazdeli v tkiva. Študije na živalih po peroralnem dajanju so pokazale začetno preferenčno porazdelitev v pljuča, možgane, vranico, srce in ledvice. Loksapin se 96,6 % veže na človeške plazemske beljakovine.

Biotransformacija

Loksapin se izdatno presnavlja v jetrih, pri čemer se tvorijo številni metaboliti. Glavne presnovne poti vključujejo hidroksilacijo za tvorjenje 8-OH-loksapina in 7-OH-loksapina, N-oksidacijo za tvorjenje loksapin N-oksida in demetilacijo za tvorbo amoksapina. Za zdravilo ADASUVE je bilo zaporedje metabolitov, ki so jih opazovali pri ljudeh (na podlagi sistemske izpostavljenosti) 8-OH-loksapin >> loksapin N oksid > 7-OH-loksapin > amoksapin, pri čemer so ravni 8-OH-loksapina v plazmi podobne matični spojini. 8-OH-loksapin ni farmakološko aktiven na receptorju D2, medtem ko ima stranski metabolit, 7-OH- loksapin, visoko vezavno afiniteto za receptorje D2.

Loksapin je substrat za številne izocime CYP450; študije in vitro so pokazale, da se 7-OH-loksapin tvori predvsem s CYP-ji 3A4 in 2D6, 8-OH-loksapin se tvori predvsem s CYP1A2, amoksapin se tvori predvsem s CYP3A4, 2C19 in 2C8, loksapin N-okside pa se tvori s FMO-ji.

Vpliv loksapina in njegovih presnovkov (amoksapina, 7-OH-loksapina, 8-OH-loksapina in loksapin N- oksida) na zaviranje presnove zdravila preko CYP450 je bil preučen in vitro za CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 in 3A4. Pomembnega zaviranja niso opazili. Študije in vitro nakazujejo, da loksapin in 8-OH-loksapin ne inducirata encimov CYP1A2, 2B6 ali 3A4 v klinično pomembnih koncentracijah. Poleg tega študije in vitro nakazujejo, da loksapin in 8-OH-loksapin ne inhibirata UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 in 2B15.

Izločanje

Do izločanja loksapina pride večinoma v prvih 24 urah. Metaboliti se izločijo z urinom v obliki konjugatov in z blatom v nekonjugirani obliki. Končni eliminacijski razpolovni čas (T½) je segal od 6 do 8 ur.

Linearnost/nelinearnost

Povprečne plazemske koncentracije loksapina po dajanju zdravila ADASUVE so bile linearne v kliničnem odmernem območju. Vrednosti AUC0-2h, AUCinf in Cmax so naraščale v odvisnosti od odmerka.

Farmakokinetika v posebnih populacijah bolnikov

Kadilci

Farmakokinetična analiza populacij, ki je primerjala izpostavljenosti pri kadilcih v primerjavi z nekadilci, je pokazala, da ima kajenje, ki inducira CYP1A2, minimalen učinek na izpostavljenost zdravilu ADASUVE. Za prilagajanje odmerka glede kajenja ni priporočil.

Pri kadilkah je izpostavljenost (AUCinf) zdravilu ADASUVE in njegovemu aktivnemu metabolitu 7-OH- loksapinu nižja kot pri nekadilkah (84 % v primerjavi s 109 % razmerja 7-OH-loksapin/loksapin), do česar najverjetneje prihaja zaradi povečanega očistka loksapina pri kadilcih.

Demografski podatki

V izpostavljenosti ali razporeditvi loksapina po dajanju zdravila ADASUVE ni bilo opaziti pomembnih razlik glede na starost, spol, raso, telesno maso ali indeks telesne mase (ITM).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, , toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih in genotoksičnosti so pokazali, da ne obstaja posebno tveganje za človeka z izjemo sprememb v reproduktivnih tkivih, ki so povezane z razširjeno farmakologijo loksapina. Podobne spremembe, npr. ginekomastija, so znane pri ljudeh, a le po dolgotrajnem dajanju zdravil, ki povzročajo hiperprolaktinemijo.

Samice podgan se niso parile zaradi dolgotrajnega diestrusa po peroralnem zdravljenju z loksapinom. Študije razvoja zarodkov/plodov in perinatalne študije so pokazale znake razvojnega zaostanka (manjšo maso, zakasnelo osifikacijo, hidronefrozo, hidroureter in/ali razširjen ledvični meh z zmanjšanimi ali odsotnimi papilami) kot tudi povečano število perinatalnih in neonatalnih poginov pri podmladku podgan, zdravljenih od sredine brejosti dalje s peroralnimi odmerki pod najvišjim priporočenim odmerkom zdravila ADASUVE za človeka na podlagi mg/m2 (glejte poglavje 4.6).

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jih ni.

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni vrečki do uporabe, za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago.

Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Zdravilo ADASUVE je dobavljeno v zapečateni večplastni vrečki iz aluminijeve folije. Zdravilo ADASUVE 4,5 mg je dobavljeno v škatli z 1 ali 5 enotami.

Beli inhalator (ohišje) je oblikovan iz polikarbonata medicinske kakovosti.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Ferrer Internacional, S.A. Gran Vía Carlos III, 94 08028- Barcelona Španija

8.ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/13/823/001 (5 inhalatorjev z enkratnim odmerkom)

EU/1/13/823/003 (1 inhalator z enkratnim odmerkom)

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 20. februarja 2013

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

ADASUVE 9,1 mg prašek za inhaliranje, odmerjeni

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En inhalator z enkratnim odmerkom vsebuje 10 mg loksapina in dovaja 9,1 mg loksapina.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

Prašek za inhaliranje, odmerjeni (prašek za inhaliranje).

Bel pripomoček z ustnikom na eni strani in z jezičkom na poteg, ki sega z drugega konca.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo ADASUVE je indicirano za hitro obvladanje blage do zmerne agitacije pri odraslih bolnikih s shizofrenijo ali bipolarno motnjo. Bolniki morajo takoj po obvladanju akutnih simptomov agitacije prejeti redno zdravljenje.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo ADASUVE se sme dajati le v bolnišničnem okolju pod nadzorom zdravstvenega delavca.

Za zdravljenje morebitnih resnih neželenih učinkov na dihalih (bronhospazem) mora biti na voljo zdravljenje s kratkotrajno delujočim bronhodilatatorjem tipa agonistov beta-adrenergičnih receptorjev.

Odmerjanje

Priporočeni začetni odmerek zdravila ADASUVE je 9,1 mg. Po potrebi je drugi odmerek mogoče dati po 2 urah. Več kot dveh odmerkov se ne sme dati.

Mogoče je dati nižji odmerek 4,5 mg, če odmerka 9,1 mg bolnik pred tem ni dobro prenašal ali če se zdravnik odloči, da je nižji odmerek primernejši.

Bolnika je prvo uro po vsakem odmerku treba opazovati za znake in simptome bronhospazma.

Starejši

Varnost in učinkovitost zdravila ADASUVE pri bolnikih, ki so starejši od 65, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

Ledvična in/ali jetrna okvara

Zdravilo ADASUVE ni bilo preučeno pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro. Podatki niso na voljo.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila ADASUVE pri otrocih (mlajših od 18 let) nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

Način uporabe

Za inhaliranje. Izdelek je pakiran v zatesnjeno vrečko. Pomembno: izdelek mora ostati v vrečki do uporabe.

Ko izdelek potrebujete, ga vzemite iz vrečke. Ko odstranite jeziček na poteg, se prižge zelena lučka, kar pomeni, da je izdelek pripravljen za uporabo (opomba: ko potegnete za jeziček, morate izdelek uporabiti v 15 minutah). Zdravilo bolnik vdihne skozi ustnik z neprekinjenim globokim vdihom. Po končanem inhaliranju bolnik odstrani ustnik iz ust in za kratek čas zadrži dih. Zdravilo je bilo dovedeno, ko zelena lučka ugasne. Med uporabo se lahko zunanjost naprave segreje. To je običajno.

Za celotna navodila o uporabi zdravila ADASUVE glejte informacije v poglavju za zdravstvenega delavca v navodilu za uporabo.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali na amoksapin.

Bolniki z znaki/simptomi akutnih motenj dihanja (npr. sopenjem) ali z aktivno boleznijo dihalnih poti (kot so na primer bolniki z astmo ali kronično obstrukcijsko pljučno boleznijo [KOPB]) (glejte poglavje 4.4).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Pravilna uporaba inhalatorja ADASUVE je pomembna za dajanje polnega odmerka loksapina. Zdravstveni delavec mora zagotoviti, da bo bolnik pravilno uporabljal inhalator.

Zdravilo ADASUVE ima lahko omejeno učinkovitost, ko bolniki sočasno jemljejo druga zdravila, predvsem druge antipsihotike.

Bronhospazem

V kliničnih preskušanjih, nadzorovanih s placebom, so pri bolnikih z astmo ali KOPB zelo pogosto opazili bronhospazem. Kadar je prišlo do bronhospazma, so običajno poročali, da se je pojavil v 25 minutah po odmerjanju. Zato je bolnike, ki prejemajo zdravilo ADASUVE, po odmerjanju treba ustrezno opazovati. Zdravila ADASUVE niso preučevali pri bolnikih z drugimi oblikami pljučne bolezni. Če po zdravljenju z zdravilom ADASUVE pride do bronhospazma, ga je mogoče zdraviti s kratkotrajno delujočim bronhodilatatorjem tipa agonistov beta-adrenergičnih receptorjev, npr. s salbutamolom (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Bolniki, ki razvijejo kakršne koli znake/simptome motenj dihanja, zdravila ADASUVE ne smejo ponovno prejeti (glejte poglavje 4.3).

Hipoventilacija

Glede na primarne učinke loksapina na osrednje živčevje je pri uporabi zdravila ADASUVE potrebna previdnost pri bolnikih z oslabljenim dihanjem, kot so na primer hipovigilantni bolniki ali bolniki z depresijo osrednjega živčevja zaradi alkohola ali zaradi drugih zdravil, ki delujejo na osrednje živčevje, npr. anksiolitiki, večina antipsihotikov, hipnotiki, opiati itd. (glejte poglavje 4.5).

Starejši bolniki s psihozo, povezano z demenco

Zdravilo ADASUVE ni bilo preučeno pri starejših bolnikih, vključno s tistimi, ki imajo psihozo, povezano z demenco. Klinične študije tako z atipičnimi kot s konvencionalnimi antipsihotiki so pokazale, da pri starejših bolnikih s psihozo, povezano z demenco, obstaja povečano tveganje za smrt v primerjavi s placebom.

Zdravilo ADASUVE ni indicirano za zdravljenje bolnikov s psihozo, povezano z demenco.

Ekstrapiramidni simptomi

Ekstrapiramidni simptomi (vključno z akutno distonijo) so znani razredni učinki antipsihotikov. Zdravilo ADASUVE je pri bolnikih z znano anamnezo ekstrapiramidnih simptomov treba uporabljati previdno.

Tardivna diskinezija

Če se pri bolniku, ki je zdravljen z loksapinom, pojavijo znaki in simptomi tardivne diskinezije, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja. Ti simptomi se lahko začasno poslabšajo ali se pojavijo celo po prekinitvi zdravljenja.

Nevroleptični maligni sindrom (NMS)

Klinično izraženi znaki nevroleptičnega malignega sindroma so hiperpireksija, mišična rigidnost, spremenjeno duševno stanje in znamenja avtonomne labilnosti (nereden srčni utrip ali krvni tlak, tahikardija, čezmerno znojenje in motnje srčnega ritma). Dodatni znaki lahko vključujejo zvišane vrednosti kreatinske fosfokinaze, mioglobinurijo (rabdomiolizo) in akutno odpoved ledvic. Če se pri bolniku pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na nevroleptični maligni sindrom, ali ima nerazložljivo visoko telesno

temperaturo brez dodatnih kliničnih znakov nevroleptičnega malignega sindroma, je treba zdravljenje z zdravilom ADASUVE prekiniti.

Hipotenzija

Pri agitiranih bolnikih, ki so prejeli zdravilo ADASUVE, so v okviru kratkotrajnih (24-urnih) preskušanj, nadzorovanih s placebom, poročali o blagi hipotenziji. Če je potrebno zdravljenje z vazopresorji, sta priporočljiva noradrenalin ali fenilefrin. Adrenalin se ne sme uporabiti, saj lahko stimulacija beta- adrenergičnih receptorjev poslabša hipotenzijo ob pojavu delnega zaviranja alfa-adrenergičnih receptorjev, povzročenega z loksapinom (glejte poglavje 4.5).

Srčno-žilne bolezni

V zvezi z uporabo zdravila ADASUVE pri bolnikih z obstoječimi srčno-žilnimi boleznimi ni podatkov. Zdravilo ADASUVE ni priporočeno za populacije bolnikov z znano srčno-žilno boleznijo (anamneza miokardnega infarkta ali ishemične bolezni srca, odpovedi srca ali motenj prevodnosti), s cerebrovaskularnim obolenjem ali s stanji, zaradi katerih so bolniki nagnjeni k hipotenziji (dehidracija, hipovolemija in zdravljenje z antihipertenzivnimi zdravili).

Interval QT

Zdi se, da klinično pomembno podaljšanje intervala QT ni povezano z enkratnimi ali ponavljajočimi odmerki zdravila ADASUVE. Previdnost je potrebna, kadar se zdravilo ADASUVE daje bolnikom z znano srčno- žilno boleznijo ali z družinsko anamnezo podaljšanja intervala QT ter pri sočasni uporabi z drugimi zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QT. Morebitno tveganje za podaljšanje intervala QTc zaradi medsebojnega delovanja z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc, ni znano.

Epileptični napadi

Loksapin je treba uporabljati previdno pri bolnikih z anamnezo epizod napadov, saj znižuje prag za epileptični napad. O napadih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali loksapin peroralno v ravneh antipsihotičnih odmerkov, in se lahko pojavijo pri epileptikih, tudi če prejemajo vzdrževalno zdravljenje z rutinskimi odmerki antikonvulzivov (glejte poglavje 4.5).

Antiholinergično delovanje

Zaradi antiholinergičnega delovanja je treba zdravilo ADASUVE uporabljati previdno pri bolnikih z glavkomom ali z nagnjenostjo k zadrževanju urina, še posebej, če sočasno jemljejo zdravila za zdravljenje Parkinsonove bolezni z antiholinergičnim delovanjem.

Zastrupitev ali fizična bolezen (delirij)

Varnost in učinkovitost zdravila ADASUVE nista bili preučeni pri bolnikih z agitacijo zaradi zastrupitve ali fizične bolezni (delirija). Zdravilo ADASUVE je treba pri bolnikih, ki so zastrupljeni ali v deliriju, uporabljati previdno (glejte poglavje 4.5).

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Sočasno dajanje benzodiazepinov ali drugih hipnosedativov ali respiratornih zaviralcev je lahko povezano s prekomerno sedacijo in respiratorno depresijo ali odpovedjo dihanja. Če se zdravljenje z benzodiazepini smatra za nujno potrebno poleg loksapina, je treba bolnike spremljati glede prekomerne sedacije in ortostatske hipotenzije.

Študija kombinacije inhaliranega loksapina in intramuskularnega lorazepama 1 mg ni pokazala pomembnih učinkov na frekvenco dihanja, pulzno oksimetrijo, krvni tlak ali srčni utrip v primerjavi s samostojno uporabo katerega od teh zdravil. Večjih odmerkov lorazepama niso proučevali. Učinki te kombinacije zdravil na sedacijo so se izkazali za aditivne.

Morebiten vpliv zdravila ADASUVE na delovanje drugih zdravil

Ni pričakovati klinično pomembnih farmakokinetičnih medsebojnih delovanj loksapina z zdravili, ki jih bodisi presnavljajo izocimi citokroma P450 (CYP450) ali pa jih gluguronidira humane 5'- difosfoglukuronozil transferaza (UGTs).

Potrebna je previdnost, če je loksapin kombiniran z drugimi zdravili, za katera je znano, da znižujejo prag za epileptične napade, npr. fenotiazini ali butirofenoni, klozapin, triciklični antidepresivi ali selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI-ji), tramadol, meflokin (glejte poglavje 4.4).

In vitro študije so pokazale, da loksapin ni substrat za P-glikoprotein (P-gp), vendar pa zavira P-gp. Kljub temu ni pričakovati, da bi zdravilo v terapevtskih koncentracijah zaviralo transport drugih zdravil prek P-gp na klinično pomemben način.

Glede na primarne učinke loksapina na osrednje živčevje je pri uporabi zdravila ADASUVE potrebna previdnost v kombinacijah z alkoholom ali z drugimi zdravili, ki delujejo na osrednje živčevje, npr. anksiolitiki, večina antipsihotikov, hipnotiki, opiati itd. Uporaba loksapina pri bolnikih, ki so se zastrupili z alkoholom ali z drugim zdravilom (bodisi predpisanim ali nedovoljenim zdravilom), ni bila ocenjena. Loksapin lahko povzroči hudo respiratorno depresijo, če je kombiniran z drugimi sredstvi za depresijo osrednjega živčevja (glejte poglavje 4.4).

Morebiten vpliv drugih zdravil na delovanje zdravila ADASUVE

Loksapin je substrat za monooksigenaze, ki vsebujejo flavin (FMO-ji), in za številne izocime CYP450 (glejte poglavje 5.2). Zato je tveganje za presnovna medsebojna delovanja, ki bi jih povzročil učinek na posamezno izoobliko, omejeno. Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki prejemajo sočasno zdravljenje z drugimi zdravili, ki so bodisi zaviralci ali induktorji teh encimov, še posebej, če je za sočasno zdravilo znano, da zavira ali inducira več encimov, ki sodelujejo pri presnovi loksapina. Taka zdravila lahko spremenijo učinkovitost in varnost zdravila ADASUVE na nepravilen način. Če je mogoče, se je treba sočasni uporabi inhibitorjev CYP1A2 (kot so fluvoksamin, ciprofloksacin, enoksacin, propranolol in refekoksib) izogibati.

Adrenalin

Sočasno dajanje loksapina in adrenalina lahko povzroči poslabšanje hipotenzije (glejte poglavje 4.4).

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Pri novorojenčkih, ki so bili med tretjim trimesečjem nosečnosti večkrat izpostavljeni antipsihotikom, obstaja tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, katerih izraženost in čas trajanja po porodu sta lahko različna. Poročali so o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, respiratorni stiski in motnjah hranjenja. Posledično je treba razmisliti o nadzoru novorojenčkov. Zdravilo ADASUVE se med nosečnostjo lahko uporablja le, če možne koristi upravičijo možno tveganje za zarodek.

Dojenje

Obseg izločanja loksapina ali njegovih metabolitov v materino mleko ni znan. Za loksapin in njegove metabolite so dokazali prehajanje v mleko doječih psic. Bolnicam je treba odsvetovati dojenje v obdobju 48 ur po prejemu loksapina in da zavržejo mleko, ki nastane v tem času.

Plodnost

Na voljo ni nobenih podatkov o plodnosti, specifičnih za ljudi. Znano je, da dolgotrajno zdravljenje z antipsihotiki pri ljudeh lahko vodi v izgubo libida in amenorejo. Pri podganjih samicah so opazovali učinke na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študije o vplivu loksapina na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. Ker loksapin lahko povzroči sedacijo/zaspanost, utrujenost ali omotičnost, bolniki ne smejo upravljati nevarnih strojev, vključno z motornimi vozili, dokler niso utemeljeno prepričani, da nanje loksapin ni imel neželenih učinkov (glejte poglavje 4.8). Zdravilo ADASUVE ima velik vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila zdravila

Ocena neželenih učinkov na podlagi podatkov klinične študije temelji na dveh kratkoročnih (24-urnih) kliničnih preskušanjih faze 3 in enega kratkoročnega kliničnega preskušanja faze 2A, ki so bila nadzorovana s placebom in so vključevala 524 odraslih bolnikov z agitiranostjo, povezano s shizofrenijo (vključno s 27 bolniki s shizoafektivno motnjo), ali z bipolarno motnjo, ki so bili zdravljeni z zdravilom ADASUVE 4,5 mg (265 bolnikov) ali z zdravilom ADASUVE 9,1 mg (259 bolnikov).

V študijah z agitiranimi bolniki so o bronhospazmu poročali kot o občasnem, a resnem neželenem učinku, medtem ko so pri bolnikih z aktivno boleznijo dihalnih poti o bronhospazmu pogosto poročali in je ta večkrat zahteval zdravljenje s kratkotrajno delujočim bronhodilatatorjem tipa agonistov beta-adrenergičnih receptorjev. Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali med zdravljenjem z zdravilom ADASUVE, so bili disgevzija, sedacija/zaspanost in omotičnost (omotičnost je bila pogostejša po zdravljenju s placebom kot po zdravljenju z loksapinom).

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Spodaj našteti neželeni učinki so razvrščeni v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10.000);

Preglednica 1: Neželeni učinki

Razvrstitev po organskih sistemih v skladu s sistemom MedDRA

Bolezni živčevja

Zelo pogosti: sedacija/zaspanost

Pogosti: omotičnost

Občasni: distonija, diskinezija, okulogiracija, tremor, akatizija/nemir

Žilne bolezni

Občasni: hipotenzija

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Pogosti: draženje žrela

Občasni: bronhospazem (vključno s kratko sapo)

Bolezni prebavil

Zelo pogosti: disgevzija Pogosti: suha usta

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti: utrujenost

Opis izbranih neželenih učinkov

Bronhospazem

V kratkoročnih (24-urnih) kliničnih preskušanjih, ki so bila nadzorovana s placebom in opravljena pri bolnikih z agitiranostjo, povezano s shizofrenijo ali bipolarno motnjo brez aktivne bolezni dihal, bronhospazem (ki vključuje poročila o sopenju, kratki sapi ali kašlju) pri bolnikih, zdravljenim z zdravilom ADASUVE, ni bil pogost. V kliničnih preskušanjih, ki so bila nadzorovana s placebom in izvedena pri bolnikih z blago do zmerno dolgotrajno astmo ali zmerno do hudo KOPB, pa so o neželenih učinkih bronhospazma zelo pogosto poročali. Do večine teh dogodkov je prišlo v 25 minutah po odmerjanju in so bili po izraženosti blagi do zmerni ter jih je bilo mogoče olajšati z inhaliranim bronhodilatatorjem.

Neželeni učinki, ki so jih opazili pri dolgotrajni peroralni uporabi loksapina

Neželeni učinki, o katerih so poročali pri dolgotrajni peroralni uporabi loksapina, vključujejo sedacijo in dremavost; ekstrapiramidne simptome (npr. tremor, akatizijo, rigidnost in distonijo); srčno-žilne učinke (npr. tahikardijo, hipotenzijo, hipertenzijo, ortostatsko hipotenzijo, vrtoglavico in sinkopo); in antiholinergično delovanje (npr. suhe oči, zamegljen vid in zadrževanje urina).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

V kliničnih študijah niso poročali o primerih prevelikega odmerjanja zdravila ADASUVE.

V primeru nenamernega prevelikega odmerjanja so znaki in simptomi odvisni od števila vzetih enot in tolerance posameznega bolnika. Kot je pričakovati glede na farmakološko delovanje loksapina, lahko klinične ugotovitve segajo od blage depresije osrednjega živčevja in srčno-žilnega sistema do izrazite hipotenzije, respiratorne depresije in nezavesti (glejte poglavje 4.4). Upoštevati je treba tudi možnost pojava ekstrapiramidnih simptomov in/ali epizod epileptičnih napadov. Poročali so tudi o ledvični odpovedi po prevelikem peroralnem odmerku loksapina.

Zdravljenje prevelikega odmerjanja je v osnovi simptomatsko in podporno. Kot reakcijo na dajanje noradrenalina ali fenilefrina je mogoče pričakovati hudo hipotenzijo. Adrenalin se ne sme uporabiti, saj bi

njegova uporaba pri bolniku z delnim zaviranjem adrenergičnih receptorjev lahko še bolj znižala krvni tlak (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Hude ekstrapiramidne reakcije je treba zdraviti z antiholinergičnimi antiparkinsonskimi zdravili ali z difenhidraminijevim kloridom, začeti pa je treba tudi z zdravljenjem z antikonvulzivi, kot je navedeno. Dodatni ukrepi vključujejo kisik in intravenske tekočine.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: psiholeptiki, antipsihotiki; oznaka ATC: N05AH01

Za učinkovitost loksapina se predpostavlja, da poteka prek visokoafinitetnega antagonizma receptorjev dopamina D2 in receptorjev serotonina 5-HT2A. Loksapin se veže na noradrenergične, histaminske in holinergične receptorje, njegovo medsebojno delovanje s temi sistemi pa lahko vpliva na spekter njegovih farmakoloških učinkov.

Spremembe ravni razdražljivosti inhibitornih kortikalnih območij so opazili pri več živalskih vrstah, in so bile povezane s pomirjevalnimi učinki in supresijo agresivnega vedenja.

Klinična učinkovitost

V dve študiji faze 3 so bili vključeni bolniki z akutno agitiranostjo vsaj zmerne stopnje (14 ali več po lestvici pozitivnih in negativnih sindromov (Positive and Negative Syndrome Scale − PANSS) po lestvici komponent razburjenosti (Excited Component - PEC) (slab nadzor nad impulzi, napetost, sovražnost, nepripravljenost sodelovati in razburjenost). Vključitev v študijo 004-301 je zahtevala diagnozo shizofrenije. Vključitev v študijo 004-302 je zahtevala diagnozo bipolarne motnje (prisotna manična ali mešana epizoda). Bolniki so imeli očitno in dolgotrajno psihiatrično bolezen (Priročnik za diagnostiko in statistiko duševnih motenj; Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. izdaja (DSM-IV)), na podlagi let od postavljene diagnoze in predhodnih hospitalizacij. Bolniki so bili randomizirani v skupino s placebom, skupino z zdravilom ADASUVE 4,5 mg in skupino z zdravilom ADASUVE 9,1 mg.

Povprečna starost randomiziranih bolnikov je bila 43,1 let v študiji 004-301 in 40,8 let v študiji 004-302: mlajši odrasli (18−25 let) so bili v obeh študijah skromno (7,3 %) zastopani. Ženske so bile skromno zastopane v študiji s shizofrenijo (26,5 %) in približno polovica bolnikov (49,7 %) v študiji 004-302 je bila moškega spola. Približno 35 % bolnikov s shizofrenijo je v času odmerjanja sočasno jemalo antipsihotike, medtem ko je ta zdravila jemalo približno 13 % bolnikov z bipolarno motnjo. Večina bolnikov v obeh študijah faze 3 je bilo kadilcev, pri čemer je trenutno kadilo približno 82 % bolnikov s shizofrenijo in 74 % bolnikov z bipolarno motnjo.

Drugi odmerek je bil dan vsaj 2 uri po prvem odmerku, če se agitiranost ni zadovoljivo zmanjšala. Tretji odmerek je bil dan po potrebi in vsaj 4 ure po drugem odmerku. Olajševalno zdravilo (intramuskularni odmerek lorazepama) je bilo dano, če je bilo medicinsko nujno. Primarni opazovani dogodek je bila absolutna sprememba na lestvici PEC od izhodišča do 2 ur po prvem odmerku za oba odmerka zdravila ADASUVE v primerjavi s placebom. Med drugimi opazovanimi dogodki so bili odzivi na lestvici PEC in lestvici kliničnega vtisa o izboljšanju (Clinical Global Impression – Improvement (CGI-I)) v 2 urah po prvem odmerku in skupno število bolnikov na skupino, ki so prejemali 1, 2 ali 3 odmerke študijskega zdravila z in brez olajševalnega zdravila. Za bolnike z odzivom so bili upoštevani bolniki z ≥ 40 % znižanjem od izhodišča glede na skupni rezultat PEC ali bolniki z rezultatom na CGI-I 1 (zelo veliko izboljšanje) ali 2 (veliko izboljšanje).

Zmanjšana agitiranost je bila očitna 10 minut po prvem odmerku, ob prvem ocenjevanju, ter ob vseh nadaljnjih ocenjevanjih v 24-urnem ocenjevalnem obdobju, tako za odmerek 4,5 mg kot za odmerek 9,1 mg pri bolnikih s shizofrenijo in pri bolnikih z bipolarno motnjo.

Pregled podskupin populacije (starost, rasa in spol) ni pokazal nikakršne diferencialne odzivnosti na podlagi razvrstitve v podskupine.

Za glavne rezultate glejte spodnjo tabelo.

Glavni rezultati ključnih študij učinkovitosti: primerjave med zdravilom ADASUVE 4,5 mg, 9,1 mg in placebom

 

 

 

 

Študija

 

 

004-301

 

 

 

004-302

 

 

 

 

 

Bolniki

 

 

Shizofrenija

 

Bipolarna motnja

 

 

 

 

Zdravljenje

 

PBO

 

4,5 mg

 

9,1 mg

PBO

4,5 mg

9,1 mg

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

PEC

 

Izhodišče

 

17,4

 

17,8

 

17,6

17,7

17,4

17,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sprememba v

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sprememba

 

 

−5,5

 

−8,1+

 

−8,6*

−4,9

−8,1*

−9,0*

 

 

 

2 urah po

 

 

 

 

 

 

 

odmerku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SD

 

4,9

 

5,2

 

4,4

4,8

4,9

4,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolnikiz

odzivom

 

30 min po

 

27,8 %

46,6 %

57,1 %

23,8 %

59,6 %

61,9 %

 

PEC

odmerku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 uri po

 

38,3 %

62,9 %

69,6 %

27,6 %

62,5 %

73,3 %

 

 

 

 

odmerku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolnikiz odzivom

CGI-I

% bolnikov z

 

35,7 %

 

57,4 %

 

67,0 %

27,6 %

66,3 %

74,3 %

 

odzivom CGI-

 

 

 

 

 

 

 

I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

en

 

46,1 %

 

54,4 %

 

60,9 %

26,7 %

41,3 %

61,5 %

 

potrebnihŠt. odmerkov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dva

 

29,6 %

 

30,7 %

 

26,4 %

41,0 %

44,2 %

26,0 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tri

 

8,7 %

 

8,8 %

 

7,3 %

11,4 %

5,8 %

3,8 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Olajševalno

 

15,6 %

 

6,1 %

 

5,4 %

21,0 %

8,6 %

8,6 %

 

 

 

 

zdravilo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* = p < 0,0001

+ = p < 0,01

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolniki z odzivom PEC = > 40 % sprememba od izhodišča PEC;

 

 

 

Bolniki z odzivom CGI-I = rezultat 1 (zelo veliko izboljšanje) ali 2 (veliko izboljšanje)

 

PBO = placebo

SD = standardni odklon

 

 

 

 

 

 

 

 

V podporni študiji faze 2 z enkratnim odmerkom, ki je vključevala 129 bolnikov s shizofrenijo in shizoafektivno motnjo, je zmanjšanje v spremembi PEC po 2 urah znašalo −5,0 za placebo, −6,7 za zdravilo ADASUVE 4,5 mg in −8,6 (p < 0,001) za zdravilo ADASUVE 9,1 mg. Olajševalno zdravilo je bilo dano 32,6 %, 11,1 % in 14,6 % bolnikov.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z zdravilom ADASUVE za podskupino pediatrične populacije od rojstva do manj kot 12. leta starosti za zdravljenje shizofrenije in za podskupino od rojstva do manj kot 10. leta starosti za zdravljenje bipolarne motnje (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila obvezo za predložitev rezultatov študij z zdravilom ADASUVE za podskupino pediatrične populacije od 12. leta do manj kot 18. leta starosti za zdravljenje shizofrenije in za podskupino od 10. leta do manj kot 18. leta starosti za zdravljenje bipolarne motnje (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Dajanje zdravila ADASUVE je povzročilo hitro absorpcijo loksapina z medianim časom najvišje plazemske koncentracije (Tmax) za 2 minuti. Izpostavljenost loksapinu v prvih dveh urah po dajanju (AUC0-2h, meritev zgodnje izpostavljenosti, ki je pomembna za nastop terapevtskega učinka) je bila 25,6 ng*h/mL za odmerek 4,5 mg in 66,7 ng*h/mL za odmerek 9,1 mg pri zdravih osebah.

Farmakokinetični parametri loksapina so bili določeni pri bolnikih z dolgotrajnimi, stabilnimi shemami zdravljenja z antipsihotiki po večkratnem dajanju zdravila ADASUVE vsake 4 ure za skupno 3 odmerke (bodisi 4,5 mg ali 9,1 mg). Povprečne najvišje plazemske koncentracije so bile podobne po prvem in po tretjem odmerku zdravila ADASUVE, kar kaže na minimalno kopičenje v 4-urnem intervalu odmerjanja.

Porazdelitev

Loksapin se hitro odstrani iz plazme in porazdeli v tkiva. Študije na živalih po peroralnem dajanju so pokazale začetno preferenčno porazdelitev v pljuča, možgane, vranico, srce in ledvice. Loksapin se 96,6 % veže na človeške plazemske beljakovine.

Biotransformacija

Loksapin se izdatno presnavlja v jetrih, pri čemer se tvorijo številni metaboliti. Glavne presnovne poti vključujejo hidroksilacijo za tvorjenje 8-OH-loksapina in 7-OH-loksapina, N-oksidacijo za tvorjenje loksapin N-oksida in demetilacijo za tvorbo amoksapina. Za zdravilo ADASUVE je bilo zaporedje metabolitov, ki so jih opazovali pri ljudeh (na podlagi sistemske izpostavljenosti) 8-OH-loksapin >> loksapin N oksid > 7-OH-loksapin > amoksapin, pri čemer so ravni 8-OH-loksapina v plazmi podobne matični spojini. 8-OH-loksapin ni farmakološko aktiven na receptorju D2, medtem ko ima stranski metabolit, 7-OH- loksapin, visoko vezavno afiniteto za receptorje D2.

Loksapin je substrat za številne izocime CYP450; študije in vitro so pokazale, da se 7-OH-loksapin tvori predvsem s CYP-ji 3A4 in 2D6, 8-OH-loksapin se tvori predvsem s CYP1A2, amoksapin se tvori predvsem s CYP3A4, 2C19 in 2C8, loksapin N-okside pa se tvori s FMO-ji.

Vpliv loksapina in njegovih presnovkov (amoksapina, 7-OH-loksapina, 8-OH-loksapina in loksapin N- oksida) na zaviranje presnove zdravila preko CYP450 je bil preučen in vitro za CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 in 3A4. Pomembnega zaviranja niso opazili. Študije in vitro nakazujejo, da loksapin in 8-OH-loksapin ne inducirata encimov CYP1A2, 2B6 ali 3A4 v klinično pomembnih koncentracijah. Poleg tega študije in vitro nakazujejo, da loksapin in 8-OH-loksapin ne inhibirata UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 in 2B15.

Izločanje

Do izločanja loksapina pride večinoma v prvih 24 urah. Metaboliti se izločijo z urinom v obliki konjugatov in z blatom v nekonjugirani obliki. Končni eliminacijski razpolovni čas (T½) je segal od 6 do 8 ur.

Linearnost/nelinearnost

Povprečne plazemske koncentracije loksapina po dajanju zdravila ADASUVE so bile linearne v kliničnem odmernem območju. Vrednosti AUC0-2h, AUCinf in Cmax so naraščale v odvisnosti od odmerka.

Farmakokinetika v posebnih populacijah bolnikov

Kadilci

Farmakokinetična analiza populacij, ki je primerjala izpostavljenosti pri kadilcih v primerjavi z nekadilci, je pokazala, da ima kajenje, ki inducira CYP1A2, minimalen učinek na izpostavljenost zdravilu ADASUVE. Za prilagajanje odmerka glede kajenja ni priporočil.

Pri kadilkah je izpostavljenost (AUCinf) zdravilu ADASUVE in njegovemu aktivnemu metabolitu 7-OH- loksapinu nižja kot pri nekadilkah (84 % v primerjavi s 109 % razmerja 7-OH-loksapin/loksapin), do česar najverjetneje prihaja zaradi povečanega očistka loksapina pri kadilcih.

Demografski podatki

V izpostavljenosti ali razporeditvi loksapina po dajanju zdravila ADASUVE ni bilo opaziti pomembnih razlik glede na starost, spol, raso, telesno maso ali indeks telesne mase (ITM).

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih in genotoksičnosti so pokazali, da ne obstaja posebno tveganje za človeka z izjemo sprememb v reproduktivnih tkivih, ki so povezane z razširjeno farmakologijo loksapina. Podobne spremembe, npr. ginekomastija, so znane pri ljudeh, a le po dolgotrajnem dajanju zdravil, ki povzročajo hiperprolaktinemijo.

Samice podgan se niso parile zaradi dolgotrajnega diestrusa po peroralnem zdravljenju z loksapinom. Študije razvoja zarodkov/plodov in perinatalne študije so pokazale znake razvojnega zaostanka (manjšo maso, zakasnelo osifikacijo, hidronefrozo, hidroureter in/ali razširjen ledvični meh z zmanjšanimi ali odsotnimi papilami) kot tudi povečano število perinatalnih in neonatalnih poginov pri podmladku podgan, zdravljenih od sredine brejosti dalje s peroralnimi odmerki pod najvišjim priporočenim odmerkom zdravila ADASUVE za človeka na podlagi mg/m2 (glejte poglavje 4.6).

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jih ni.

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

4 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni vrečki do uporabe, za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago.

Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Zdravilo ADASUVE je dobavljeno v zapečateni večplastni vrečki iz aluminijeve folije. Zdravilo ADASUVE 9,1 mg je dobavljeno v škatli z 1 ali 5 enotami.

Beli inhalator (ohišje) je oblikovan iz polikarbonata medicinske kakovosti.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Ferrer Internacional, S.A. Gran Vía Carlos III, 94 08028- Barcelona Španija

8. ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/13/823/002 (5 inhalatorjev z enkratnim odmerkom)

EU/1/13/823/004 (1 inhalator z enkratnim odmerkom)

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 20. februarja 2013

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept