Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adcetris (brentuximab vedotin) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XC12

Updated on site: 26-Sep-2017

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

ADCETRIS 50 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 50 mg brentuksimaba vedotina.

Po rekonstituciji (glejte poglavje 6.6) en ml vsebuje 5 mg brentuksimaba vedotina.

Zdravilo ADCETRIS je konjugirano zdravilo iz protiteles, ki ga sestavlja monoklonsko protitelo, usmerjeno proti CD30 (rekombinantni himerni imunoglobulin G1 [IgG1], pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNA v ovarijskih celicah kitajskega hrčka), ki se kovalentno veže na antimikrotubulno učinkovino monometil avristatin E (MMAE).

Pomožne snovi z znanim učinkom

Ena viala vsebuje približno 13,2 mg natrija.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

bela do belkasta pogača ali prašek

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo ADCETRIS je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s ponovljenim ali z refraktarnim CD30-pozitivnim Hodgkinovim limfomom (HL):

1.po presaditvi avtolognih matičnih celic (ASCT, autologous stem cell transplant) ali

2.po vsaj dveh predhodnih zdravljenjih, ko ASCT ali večtirna kemoterapija ne prideta v poštev kot obliki zdravljenja.

Zdravilo ADCETRIS je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s CD30-pozitivnim HL s povečanim tveganjem ponovitve ali napredovanja bolezni po ASCT (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo ADCETRIS je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s ponovljenim ali z refraktarnim sistemskim anaplastičnim velikoceličnim limfomom (sALCL, “systemic anaplastic large cell lymphoma”).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Brentuksimab vedotin se mora uporabljati pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 1,8 mg/kg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne.

Priporočeni začetni odmerek za ponovno uvedbo zdravljenja pri bolnikih s ponovljenim ali z refraktarnim HL ali sALCL, ki so se predhodno odzvali na zdravljenje z zdravilom ADCETRIS, je 1,8 mg/kg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne. Alternativno se zdravljenje lahko uvede tudi v zadnjem odmerku, ki ga je bolnik prenašal (glejte poglavje 5.1).

Okvara ledvic

Priporočeni začetni odmerek pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je 1,2 mg/kg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne. Bolnike z okvaro ledvic je treba skrbno nadzirati glede pojava neželenih učinkov (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Priporočeni začetni odmerek pri bolnikih z okvaro jeter je 1,2 mg/kg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne. Bolnike z okvaro jeter je treba skrbno nadzirati glede pojava neželenih učinkov (glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih s telesno maso, večjo od 100 kg, je treba pri izračunu odmerka uporabiti 100 kg (glejte poglavje 6.6).

Pred aplikacijo vsakega odmerka zdravila je treba preveriti celotno krvno sliko bolnika (glejte poglavje 4.4).

Bolnike je treba nadzirati med infundiranjem in po njem (glejte poglavje 4.4).

Zdravljenje je treba nadaljevati do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti (glejte poglavje 4.4).

Bolniki s ponovljenim ali z refraktarnim HL ali sALCL, pri katerih se bolezen stabilizira ali izboljša, naj prejmejo vsaj 8 ciklov in do največ 16 ciklov (približno 1 leto) (glejte poglavje 5.1).

Pri bolnikih s HL s povečanim tveganjem ponovitve ali napredovanja po ASCT, bi se zdravljenje z zdravilom ADCETRIS moralo začeti po okrevanju od ASCT na osnovi klinične presoje. Ti bolniki naj prejmejo do 16 ciklov (glejte poglavje 5.1).

Prilagoditev odmerka

Nevtropenija

Če se med zdravljenjem razvije nevtropenija, jo je treba uravnati z odložitvijo odmerka. Za ustrezna priporočila za odmerjanje glejte preglednico 1 spodaj (glejte tudi poglavje 4.4).

Preglednica 1: Priporočeno odmerjanje pri nevtropeniji

Stopnja resnosti nevtropenije

Sprememba režima

(znaki in simptomi [okrajšan opis CTCAEa])

odmerjanja

1. stopnja (< LLN – 1.500/mm3

Nadaljujte z enakim

< LLN – 1,5 x 109/l) ali

odmerkom in režimom.

2. stopnja (< 1500 – 1.000/mm3

 

< 1,5 – 1,0 x 109/l)

 

3. stopnja (< 1.000 – 500/mm3

Odložite odmerek dokler se

< 1,0 – 0,5 x 109/l) ali

toksičnost ne vrne na

4. stopnja (< 500/mm3

≤ 2. stopnjo ali izhodiščno,

< 0,5 x 109/l)

nato pa nadaljujte

 

zdravljenje z enakim

 

odmerkom in režimomb. Za

 

bolnike, pri katerih se

 

razvije nevtropenija

 

3. stopnje ali 4. stopnje,

 

razmislite o podpori z

 

rastnim faktorjem (G-CSF

 

ali GM-CSF) pri naslednjih

 

ciklih.

a.Razvrstitev v stopnje temelji na terminološko poenotenih kriterijih neželenih učinkov (CTCAE,

“Common Terminology Criteria for Adverse Events”) nacionalnega onkološkega inštituta, različica 3.0; glejte nevtrofilci/granulociti; LLN = spodnja meja normalne vrednosti

b.Bolniki, pri katerih se razvije limfopenija 3. stopnje ali 4. stopnje, lahko z zdravljenjem nadaljujejo brez prekinitve.

Periferna nevropatija

Če se med zdravljenjem pojavi ali poslabša periferna senzorična ali motorična nevropatija, glejte spodnjo preglednico 2 za ustrezna priporočila za odmerjanje (glejte poglavje 4.4).

Preglednica 2: Priporočila za odmerjanje za primere nove ali poslabšane periferne senzorične ali motorične nevropatije

Resnost periferne senzorične ali motorične nevropatije

Sprememba odmerka in

(znaki in simptomi [okrajšan opis CTCAEa])

režim

1. stopnja (parestezija in/ali izguba refleksov, brez izgube funkcije)

Nadaljujte z enakim

 

odmerkom in režimom.

2. stopnja (motnje funkcije, a brez motenj vsakodnevnih aktivnosti) ali

Odložite odmerek, dokler se

3. stopnja (motnje vsakodnevnih aktivnosti)

toksičnost ne vrne ne

 

≤ 1. stopnjo ali izhodiščno,

 

nato pa zdravljenje

 

nadaljujte z zmanjšanim

 

odmerkom 1,2 mg/kg vsake

 

3 tedne

4. stopnja (senzorična nevropatija, ki onemogoča vsakdanje dejavnosti

Prekinite zdravljenje

ali motorična nevropatija, ki ogroža življenje ali vodi v

 

paralizo)

 

a.Razvrstitev v stopnje temelji na terminološko poenotenih kriterijih neželenih učinkov (CTCAE,

“Common Terminology Criteria for Adverse Events”) nacionalnega onkološkega inštituta, različica 3.0; glejte nevropatija: motorična; nevropatija: senzorična; in nevropatska bolečina.

Starostniki

Varnost in učinkovitost pri bolnikih, starih 65 let in več, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

V predkliničnih študijah so opazili upadanje priželjca (glejte poglavje 5.3).

Način uporabe

Priporočeni odmerek zdravila ADCETRIS se infundira v 30 minutah.

Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Brentuksimaba vedotina se ne sme aplicirati v obliki hitre intravenske ali bolusne infuzije. Brentuksimab vedotin je treba aplicirati skozi intravensko linijo, ki je namenjena samo temu zdravilu,. Ne sme se ga mešati z drugimi zdravili (glejte poglavje 6.2).

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Kombinirana uporaba bleomicina in brentuksimaba vedotina povzroča pljučno toksičnost.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija

Pri bolnikih, ki se zdravijo z brentuksimabom vedotinom, se lahko ponovno aktivira John Cunningham virus (JCV), kar povzroči progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML) in smrt. O PML so poročali pri bolnikih, ki so prejeli zdravilo po predhodnem zdravljenju z več režimi kemoterapije. PML je redka demielinizacijska bolezen osrednjega živčnega sistema, ki je posledica reaktivacije latentnega JCV, in je pogosto smrtna.

Bolnike je treba skrbno nadzirati glede nastanka novih ali poslabšanja obstoječih nevroloških, kognitivnih ali vedenjskih znakov ali simptomov, ki lahko nakazujejo na PML. Uporabo brentuksimaba vedotina je treba v primeru suma na PML začasno prekiniti. Predlagano vrednotenje PML vključuje nevrološko posvetovanje, magnetnoresonančno slikanje možganov, poudarjeno z gadolinijem, in analizo cerebrospinalne tekočine za DNA JCV s pomočjo polimerazne verižne reakcije ali biopsijo možganov z dokazi za JCV. Negativni test PCR za JCV ne izključuje PML. Morda bo potrebno dodatno spremljanje in vrednotenje, če ne bo mogoče postaviti alternativnih diagnoz. Uporabo brentuksimaba vedotina je treba trajno prekiniti, če se diagnoza PML potrdi.

Zdravnik mora biti zlasti pozoren na simptome, ki nakazujejo na PML, in jih bolnik morda ne opazi (npr. kognitivni, nevrološki ali psihiatrični simptomi).

Pankreatitis

Pri bolnikih, ki so se zdravili z brentuksimabom vedotinom, so poročali o pojavih akutnega pankreatitisa, vključno s smrtnimi izidi.

Bolnike je treba skrbno nadzirati glede pojava nove ali poslabšanja že obstoječe bolečine v trebuhu, ki bi lahko kazala na pojav akutnega pankreatitisa. Preiskava bolnika lahko vključuje klinični pregled, laboratorijske preiskave glede vrednosti amilaze in lipaze v serumu, slikovne preiskave trebuha, kot je ultrazvok, in druge ustrezne diagnostične ukrepe. V primeru suma na akutni pankreatitis je treba zdravljenje z brentuksimabom vedotinom začasno prekiniti. Če se diagnozo akutnega pankreatitisa potrdi, je treba zdravljenje z brentuksimabom vedotinom trajno ukiniti.

Toksičnost za pljuča

Pri bolnikih, ki so se zdravili z brentuksimabom vedotinom, so poročali o primerih toksičnih učinkov na pljuča, vključno s pnevmonitisom, intersticijsko pljučno boleznijo in sindromom akutne dihalne stiske (ARDS, “acute respiratory distress syndrome”), z nekaj smrtnimi izidi. Vzročna povezava z brentuksimabom vedotinom sicer ni bila ugotovljena, vendar pa tveganja toksičnosti za pljuča ni mogoče izključiti. V primeru pojava novih ali poslabšanja že obstoječih pljučnih simptomov (npr. kašelj, dispneja) je nemudoma treba izvesti ustrezne diagnostične postopke in bolnika ustrezno zdraviti. Razmisliti je treba o začasni prekinitvi uporabe brentuksimaba vedotina med diagnostičnimi postopki in do izboljšanja simptomov.

Resne okužbe in oportunistične okužbe

Pri bolnikih, zdravljenih z brentuksimabom vedotinom, so poročali o resnih okužbah, kot so pljučnica, stafilokokna bakteriemija, sepsa/septični šok (vključno s smrtnimi izidi) in herpes zoster, okužbi s citomegalovirusom (CMV) (reaktivaciji), ter o oportunističnih okužbah, kot so pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jiroveci, in oralna kandidoza. Bolnike je treba med zdravljenjem skrbno nadzirati glede pojava možnih resnih in oportunističnih okužb.

Reakcije, povezane z infundiranjem

Poročali so tako o takojšnjih in zakasnelih reakcijah, povezanih z infundiranjem (IRR, »infusion- related reactions«), kot o anafilaktičnih reakcijah.

Bolnike je treba med infundiranjem in po njem skrbno nadzirati. Če se pojavi anafilaktična reakcija, je treba dajanje brentuksimaba vedotina takoj in trajno ukiniti in dati ustrezna zdravila.

Če se pojavijo IRR, je treba z infundiranjem prenehati in uvesti ustrezno zdravljenje. Infundiranje se lahko ponovno začne z nižjo hitrostjo, ko simptomi izzvenijo. Bolniki, ki so že imeli IRR, morajo pred naslednjim infundiranjem prejeti premedikacijo. Premedikacija lahko vključuje paracetamol, antihistaminik in kortikosteroid.

IRR so lahko pogostejše in hujše pri bolnikih s protitelesi proti brentuksimabu vedotinu (glejte poglavje 4.8).

Sindrom tumorske lize

Pri brentuksimabu vedotinu so poročali o sindromu tumorske lize (TLS). Pri bolnikih s hitro proliferacijskimi tumorji in veliko tumorsko obremenitvijo obstaja tveganje za sindrom tumorske lize. Te bolnike je treba skrbno nadzirati in zdraviti po najboljši medicinski praksi. Zdravljenje TLS lahko vključuje agresivno hidriranje, spremljanje delovanja ledvic, popravek nenormalnih elektrolitov, zdravljenje hiperurikemije in podporno nego.

Periferna nevropatija

Zdravljenje z brentuksimabom vedotinom lahko povzroči periferno nevtropatijo, tako senzorično kot motorično. Periferna nevtropatija, ki jo povzroči brentuksimab vedotin, je običajno učinek kumulativne izpostavljenosti temu zdravilu in je v večini primerov reverzibilna.

V ključni populaciji 2. faze (SG035-0003 in SG035-0004) je pojavnost že obstoječe periferne nevropatije znašala 24 %. Med zdravljenjem se je nevropatija pojavila pri 56 % populacije. V času zadnjega vrednotenja so pri večini bolnikov (83 %) ugotovili izboljšanje ali ozdravitev simptomov periferne nevropatije. Od bolnikov, ki so navajali periferno nevropatijo, jih je 17 % prekinilo zdravljenje z brentuksimabom vedotinom, zmanjšanje odmerka so zabeležili pri 13 %, odložitev odmerka pa pri 21 % bolnikov.

Pri bolnikih s ponovljenim ali z refraktarnim HL ali sALCL, pri katerih je bilo zdravljenje z brentuksimabom vedotinom ponovno uvedeno, je pojavnost že obstoječe periferne nevropatije znašala 48 %. Med zdravljenjem se je nevropatija pojavila pri 69 % populacije. V času zadnjega vrednotenja so pri večini bolnikov, pri katerih se je med ponovno uvedbo zdravljenja pojavila periferna nevropatija (80 %), ugotovili izboljšanje ali ozdravitev simptomov periferne nevropatije. Zaradi periferne nevropatije je bilo ponovno uvedeno zdravljenje treba prekiniti pri 21 % bolnikov, pri 34 % bolnikov pa je bilo treba odmerek prilagoditi.

V populaciji 3. faze je v obdobju zadnjega vrednotenja večina bolnikov v skupini brentuksimaba vedotina (85 %) dosegla izboljšanje ali odpravo simptomov periferne nevropatije. Pri bolnikih, ki so poročali o periferni nevropatiji, je bilo zdravljenje z brentuksimabom vedotinom prekinjeno pri 23 %, o zmanjšanju odmerka so poročali pri 29 % in o zamiku odmerka pri 22 % bolnikov.

Bolnike je treba spremljati glede simptomov nevropatije, kot so hipestezija, hiperestezija, parestezija, nelagodje, pekoč občutek, nevropatska bolečina ali oslabelost. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi nova ali poslabša obstoječa periferna nevropatija, bo morda treba odmerek brentuksimaba vedotina odložiti ali zmanjšati ali zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.2).

Hematološka toksičnost

Pri zdravljenju z brentuksimabom vedotinom se lahko pojavijo anemija 3. ali 4. stopnje, trombocitopenija in podaljšana (≥ 1 teden) nevtropenija 3. ali 4. stopnje. Pred vsakim odmerkom je treba preveriti celotno krvno sliko. Če se razvije nevtropenija 3. ali 4. stopnje, glejte poglavje 4.2.

Febrilna nevtropenija

Pri zdravljenju z brentuksimabom vedotinom so poročali o febrilni nevtropeniji (zvišana telesna temperatura neznanega izvora brez klinično ali mikrobiološko dokumentirane okužbe z absolutnim številom nevtrofilcev < 1,0 x 109/l, telesno temperaturo ≥ 38,5 °C; ref. CTCAE v3). Pred aplikacijo vsakega odmerka tega zdravila je treba preveriti celotno krvno sliko. Bolnike je treba skrbno nadzirati glede pojava zvišane telesne temperature in jo zdraviti po najboljši medicinski praksi, če se pojavi febrilna nevtropenija.

Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza

Pri zdravljenju z brentuksimabom vedotinom so poročali o Stevens-Johnsonovem sindromu (SJS) in toksični epidermalni nekrolizi (TEN). Poročali so tudi o usodnih izidih. Če se pojavi SJS ali TEN, je treba zdravljenje z brentuksimabom vedotinom prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.

Gastrointestinalni zapleti

Pri bolnikih, ki so se zdravili z brentuksimabom vedotinom, so poročali o gastrointestinalnih zapletih, vključno z obstrukcijo črevesja, ileusom, enterkolitisom, nevtropeničnim kolitisom, erozijo, ulkusom, perforacijo in krvavitvijo, z nekaj smrtnimi izidi. V primeru novih gastrointestinalnih simptomov ali poslabšanja teh simptomov je nemudoma treba izvesti ustrezne diagnostične postopke in bolnika ustrezno zdraviti.

Hepatotoksičnost

Pri zdravljenju z brentuksimabom vedotinom so poročali o hepatotoksičnosti v obliki zvišanih vrednostih alanin-aminotransferaze (ALT) in aspartat-aminotransferaze (AST). Pojavili so se tudi hujši primeri hepatotoksičnosti z nekaj smrtnimi izidi. Predhodno obstoječa jetrna bolezen, soobolenja in sočasno jemanje drugih zdravil lahko povečajo tveganje. Pri bolnikih, ki prejemajo brentuksimab vedotin, je treba pred začetkom zdravljenja preveriti jetrno funkcijo in jo nato rutinsko spremljati. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi hepatotoksičnost, bo morda potrebno začasno prekiniti zdravljenje, spremeniti odmerek ali trajno prekiniti zdravljenje z brentuksimabom vedotinom.

Hiperglikemija

Med kliničnimi preskušanji pri bolnikih z zvišanim indeksom telesne mase s sladkorno boleznijo v anamnezi ali brez nje so poročali o hiperglikemiji. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi hiperglikemija, je potrebno skrbno spremljanje glukoze v serumu. Po potrebi je treba uvesti zdravila proti sladkorni bolezni.

Bolniki z okvaro ledvic in jeter

Izkušnje pri bolnikih z okvaro ledvic in jeter so omejene. Razpoložljivi podatki kažejo, da lahko huda okvara ledvic, okvara jeter in nizke koncentracije albumina v serumu vplivajo na očistek MMAE (glejte poglavje 5.2).

Vsebnost natrija v pomožnih snoveh

To zdravilo vsebuje največ 2,1 mmol (ali 47 mg) natrija na odmerek. To je treba upoštevati pri bolnikih, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Medsebojno delovanje z zdravili, ki se presnavljajo z encimom CYP3A4 (zaviralci/induktorji CYP3A4)

Sočasno dajanje brentuksimaba vedotina s ketokonazolom, močnim zaviralcem CYP3A4 in P-gp, je povečalo izpostavljenost antimikrotubulnemu zdravilu MMAE za približno 73 %, in ni spremenilo izpostavljenosti brentuksimabu vedotinu v plazmi. Zato lahko sočasno dajanje brentuksimaba vedotina z močnimi zaviralci CYP3A4 in P-gp poveča incidenco nevtropenije. Če se razvije nevtropenija, glejte preglednico 1: Priporočeno odmerjanje pri nevtropeniji (glejte poglavje 4.2).

Sočasno dajanje brentuksimaba vedotina z rifampicinom, močnim induktorjem CYP3A4, ni spremenilo izpostavljenosti brentuksimaba vedotina v plazmi. Kljub omejenim podatkom o farmakokinetiki je videti, da je sočasno jemanje rifampicina povzročilo zmanjšanje plazemskih koncentracij presnovkov MMAE, ki jih je bilo mogoče določiti.

Sočasno dajanje midazolama, substrata CYP3A4, z brentuksimabom vedotinom ni spremenilo presnove midazolama, zato se ne pričakuje, da bi brentuksimab vedotin spremenil izpostavljenost zdravilom, ki jih presnavljajo encimi CYP3A4.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z brentuksimabom vedotinom in še 6 mesecev po zdravljenju uporabljati dve obliki učinkovite kontracepcije.

Nosečnost

Podatkov o uporabi brentuksimaba vedotina pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Brentuksimaba vedotina ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če so koristi za mater večje od možnega tveganja za plod. Če je nosečnico treba zdraviti, jo je treba jasno opozoriti glede možnih tveganj za plod.

Glejte spodnje poglavje za plodnost, ki vsebuje nasvet za ženske, katerih moški partnerji se zdravijo z brentuksimabom vedotinom.

Dojenje

Ni podatkov o tem, ali se brentuksimab vedotin ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko.

Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti.

Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja, pri čemer je treba pretehtati potencialno tveganje dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

V predkliničnih študijah je zdravljenje z brentuksimabom vedotinom povzročilo testikularno toksičnost, lahko pa spremeni tudi plodnost pri moškem. Pokazalo se je, da ima MMAE anevgenične lastnosti (glejte poglavje 5.3). Zato je treba moškim, ki se zdravijo s tem zdravilom, svetovati, da si dajo pred zdravljenjem zamrzniti in shraniti vzorce sperme. Moškim, ki se zdravijo s tem zdravilom, je treba svetovati, da med zdravljenjem in še 6 mesecev po zadnjem odmerku ne spočnejo otroka.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo brentuksimab vedotin ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Varnostni profil zdravila ADCETRIS temelji na razpoložljivih podatkih iz kliničnih preskušanj, programa uporabe zdravila pred pridobitvijo dovoljenja za promet pri bolnikih, ki so izčrpali vse druge možnosti zdravljenja (NPP, “Named Patient Program”) in spremljanja zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet. Pogostnost neželenih učinkov, navedenih v nadaljevanju in v preglednici 3, so določili na osnovi podatkov iz kliničnih študij.

ADCETRIS je bil uporabljen kot monoterapija pri 160 bolnikih v dveh študijah 2. faze pri bolnikih s ponovljenim ali refraktarnim HL ali sALCL. Mediano število ciklov je bil 9 pri bolnikih s ponovljenim ali refraktarnim HL in 7 pri bolnikih s ponovljenim ali refraktarnim sALCL. ADCETRIS je bil uporabljen kot monoterapija pri 167 od 329 bolnikov v randomizirani, s placebom kontrolirani študiji 3. faze pri bolnikih s HL, s povečanim tveganjem ponovitve ali napredovanja bolezni po ASCT. Mediano število ciklov, prejetih v obeh skupinah, je bilo 15.

Pri bolnikih, zdravljenih s tem zdravilom, so zelo pogosto poročali o resnih okužbah in oportunističnih okužbah (glejte poglavje 4.4). V populaciji 2. in 3. faze so bile najpogosteje poročane oportunistične okužbe z virusoma herpes zoster in herpes simpleks.

Resni neželeni učinki zdravila v ključni populaciji 2. in 3. faze so bili: pljučnica, sindrom akutne respiratorne stiske, glavobol, nevtropenija, trombocitopenija, zaprtost, driska, bruhanje, navzea, pireksija, periferna motorična nevropatija, periferna senzorična nevropatija, hiperglikemija, demielinizacijska polinevropatija, sindrom tumorske lize in Stevens-Johnsonov sindrom.

Neželeni učinki, ki so jih pri ključni populaciji 2. in 3. faze najpogosteje opazili (≥ 20 %), so bili: periferna senzorična nevropatija, utrujenost, navzea, driska, okužba zgornjih dihal, nevtropenija in kašelj. Dodatni neželeni učinki, ki so jih prav tako opazili pri ≥ 20 % bolnikov, so bili bruhanje in pireksija pri študijah 2. faze in periferna motorična nevropatija pri populaciji 3. faze.

V populaciji 2. faze je bilo zdravljenje z brentuksimabom vedotinom zaradi pojava neželenih učinkov prekinjeno pri 23 % bolnikov in 32 % bolnikov v populaciji 3. faze. Resni neželeni učinki, ki so povzročili prekinitev zdravljenja pri dveh ali več bolnikih pri populaciji 2. ali 3. faze so bili periferna senzorična nevropatija, periferna motorična nevropatija, demielinizacijska polinevropatija,

ponavljajoča se Hodgkinova bolezen, bruhanje in sindrom akutne respiratorne stiske. Pri dveh ali več bolnikih v populaciji 2. ali 3. faze je prekinitev zdravljenja povzročila parestezija.

Varnostni podatki pri bolnikih s ponovitvijo ali z refraktarnim HL, brez opravljene presaditve avtolognih matičnih celic, ki so se zdravili s priporočenim odmerkom 1,8 mg/kg vsake tri tedne v študiji z enim krakom 4. faze (n = 60), študijah 1. faze z višanjem odmerkov in kliničnih farmakoloških študijah (n = 15 bolnikov) ter v NPP (n = 26 bolnikov) (glejte poglavje 5.1), so skladni z varnostnim profilom ključnih kliničnih študij.

Neželeni učinki v obliki preglednice

Neželeni učinki zdravila ADCETRIS so navedeni po MedDRA podatkovni bazi glede na organske sisteme (glejte preglednico 3). Znotraj vsakega organskega sistema so neželeni učinki navedeni po kategorijah pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 3: Neželeni učinki zdravila ADCETRIS

Organski sistem

Neželeni učinki

Infekcijske in parazitske bolezni

 

Zelo pogosti:

okužbaa, okužba zgornjih dihal

Pogosti:

sepsa/septični šok, herpes zoster, pljučnica,

 

herpes simpleks

Občasni:

oralna kandidoza, pljučnica, ki jo povzroča

 

Pneumocystis jiroveci, stafilokokna

 

bakteriemija, okužba s citomegalovirusom ali

 

reaktivacija okužbe

Neznana:

progresivna multifokalna levkoencefalopatija

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zelo pogosti:

nevtropenija

Pogosti:

anemija, trombocitopenija

Neznana:

febrilna nevtropenija

Bolezni imunskega sistema

 

Neznana:

anafilaktična reakcija

Presnovne in prehranske motnje

 

Pogosti:

hiperglikemija

Občasni:

sindrom tumorske lize

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

periferna senzorična nevropatija, periferna

 

motorična nevropatija

Pogosti:

omotica, demielinizacijska polinevropatija

Bolezni dihal, prsnega koša in

mediastinalnega prostora

Zelo pogosti:

kašelj, dispneja

Bolezni prebavil

 

Zelo pogosti:

driska, navzea, bruhanje, zaprtje, bolečine v

 

trebuhu

Občasni:

akutni pankreatitis

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

Pogosti:

zvišanje vrednosti alanin-

 

aminotransferaze/aspartat-aminotransferaze

 

(ALT/AST)

Bolezni kože in podkožja

 

Zelo pogosti:

alopecija, pruritus

Pogosti:

izpuščaj

Redki:

Stevens-Johnsonov sindrom/toksična

 

epidermalna nekroliza

Bolezni mišično-skeletnega sistema

in vezivnega tkiva

Zelo pogosti:

mialgija, artralgija

Pogosti:

bolečina v hrbtu

Splošne težave in spremembe na

mestu aplikacije

Zelo pogosti:

utrujenost, mrzlica, pireksija, reakcije,

 

povezane z infundiranjemb

Preiskave

 

Zelo pogosti:

zmanjšanje telesne mase

a.Prednostni izrazi v organskem sistemu Infekcijske in parazitske bolezni vključujejo sepso/septični šok, okužbo zgornjih dihal, herpes zoster in pljučnico.

b.Prednostni izrazi v povezavi z IRR so bili glavobol, izpuščaj, bolečine v hrbtu, bruhanje, mrzlica, navzea, dispneja, pruritus in kašelj.

Opis izbranih neželenih učinkov

Nevtropenija je povzročila odložitev odmerka pri več kot 14 % bolnikov v populaciji 2. faze in 22 % bolnikov v populaciji 3. faze.

Pri tem zdravljenju se lahko pojavi resna in podaljšana (≥ 1 teden) nevtropenija, ki lahko pri bolnikih poveča tveganje za razvoj resnih okužb. V populaciji 2. faze je bilo mediano trajanje nevtropenije

3. stopnje ali 4. stopnje omejeno (1 teden); 2 % bolnikov sta imela nevtropenijo 4. stopnje, ki je trajala

7 dni. Manj kot polovica bolnikov ključne populacije 2. faze z nevtropenijo 3. stopnje ali 4. stopnje je imela začasne povezane okužbe, pri čemer je bila večina začasnih povezanih okužb 1. ali 2. stopnje.

V populaciji 3. faze je bila opažena nevtropenija 3. stopnje pri 22 % bolnikov v skupini zdravljenja z brentuksimabom vedotinom in nevtropenija 4. stopnje pri 7 % bolnikov v skupini zdravljenja z brentuksimabom vedotinom. Nihče od bolnikov ni potreboval zmanjšanja odmerka ali prekinil zdravljenje zaradi nevtropenije.

V populaciji 3. faze so bile resne okužbe opažene pri 9 % bolnikov v skupini zdravljenja z brentuksimabom vedotinom. V tej skupini niso poročali o pojavu bakteriemije, sepse ali septičnega šoka.

Periferna senzorična nevropatija je povzročila odložitev odmerka pri 13 % bolnikov v populaciji 2. faze in 16 % bolnikov v populaciji 3. faze. Poleg tega sta v populaciji 3. faze periferna motorična nevropatija in okužbe zgodnjih dihalnih poti povzročili odložitev odmerka pri 6 % bolnikov.

Periferna senzorična nevropatija je povzročila odložitev odmerka pri 9 % bolnikov v populaciji 2. faze in 22 % bolnikov v populaciji 3. faze. Poleg tega je periferna motorična nevropatija prav tako povzročila zmanjšanje odmerka pri 6 % bolnikov v populaciji 3. faze. Devetdeset odstotkov (90 %) bolnikov v populaciji 2. faze in oseminšestdeset odstotkov (68 %) bolnikov v populaciji 3. faze je med zdravljenjem ostalo na priporočenem odmerku 1,8 mg/kg.

V populaciji 2. faze, ki so imeli periferno nevropatijo, je bil mediani čas spremljanja od konca zdravljenja do zadnje ocenitve približno 48,9 tednov. Ob zadnji ocenitvi je pri 83 % od 89 bolnikov, ki so imeli periferno nevropatijo, stanje izzvenelo ali pa so se njihovi simptomi periferne nevtropenije izboljšali. Mediani čas od začetka do prenehanja ali izboljšanja vseh dogodkov je bil 16 tednov (razpon od 0,3 tedne do 106,6 tednov).

Med bolniki, ki so imeli periferno nevropatijo v populaciji 3. faze, je bil mediani čas spremljanja od konca zdravljenja do zadnje ocenitve približno 98 tednov. Ob zadnji ocenitvi je pri 85 % bolnikov, ki so imeli periferno nevropatijo v skupini zdravljenja z brentuksimabom vedotinom, stanje izzvenelo ali pa so se njihovi simptomi periferne nevtropenije izboljšali. Skupaj je mediani čas do prenehanja ali izboljšanja dogodkov periferne nevropatije v skupini zdravljenja z brentuksimabom vedotinomom bil 23,4 tedne (razpon od 0,1 tedna do 138,3 tednov).

O IRR so poročali pri 11 % bolnikov v populaciji 2. faze in 15 % bolnikov v populaciji 3. faze. Pri populaciji 2. in 3. faze so bili neželeni učinki, ki so bili najpogosteje povezani z IRR, blagi do zmerni (1. ali 2. stopnja) in so vključevali glavobol, izpuščaje, bolečine v hrbtu, bruhanje, mrzlico, navzea, težave z dihanjem, pruritus in kašelj.

Poročali so o anafilaktičnih reakcijah (glejte poglavje 4.4). Simptomi anafilaktične reakcije lahko med drugimi vključujejo urtikarijo, angioedem, hipotenzijo in bronhospazem.

Poročali so o febrilni nevtropeniji (glejte poglavje 4.2). Bolniki, vključeni v preskušanje 1. faze z večanjem odmerka, so doživeli febrilno nevtropenijo 5. stopnje, ko so prejeli en odmerek 3,6 mg/kg brentuksimaba vedotina.

Imunogenost

Pri bolnikih s ponovljenim ali z refraktarnim HL ali sALCL v dveh ključnih študijah 2. faze so testirali protitelesa proti brentuksimabu vedotinu vsake 3 tedne z uporabo občutljivega elektrokemiluminescenčnega imunskega testa. Prav tako so bili v študiji 3. faze testirani bolniki s HL s povečanim tveganjem ponovitve ali napredovanja bolezni po ASCT. Pri približno 7 % bolnikov v študijah 2. faze in 6 % bolnikov v skupini zdravljenja z brentuksimabom vedotinom v študiji 3. faze so se razvila trajno pozitivna protitelesa proti zdravilu (ADA, »anti-drug antibodies«). Po dva bolnika v študijah 2. faze in dva bolnika v študiji 3. faze sta doživela neželene učinke, skladne z IRR, ki so povzročili prekinitev zdravljenja.

Prisotnost protiteles proti brentuksimabu vedotinu ni sovpadala s klinično pomembnim zmanjšanjem ravni brentuksimaba vedotina v serumu in ni povzročila zmanjšanja učinkovitosti brentuksimaba vedotina. Čeprav prisotnost protiteles proti brentuksimabu vedotinu ne napoveduje vedno razvoja IRR, so pri bolnikih s trajno pozitivnim ADA v primerjavi z bolniki s prehodno pozitivnim ADA in nikoli pozitivnim ADA opazili večjo incidenco IRR.

Ponovna uvedba zdravljenja

Zdravljenje z zdravilom ADCETRIS je bilo ponovno uvedeno pri 21 bolnikih s ponovljenim ali z refraktarnim HL in 8 bolnikih s ponovljenim sALCL. Mediano število ciklov je bilo 7 (razpon od 2 do 37 ciklov) (glejte poglavje 5.1). Pri ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom ADCETRIS so pri bolnikih poročali o podobnih vrstah in deležih neželenih učinkov kot v kombiniranih ključnih študijah 2. faze, z izjemo periferne motorične nevropatije, katere pojavnost je bila večja (28 % v primerjavi z 9 % v ključnih študijah 2. faze) in v glavnem stopnje 1 ali 2. Bolniki so imeli tudi večjo pojavnost artralgije, anemije stopnje 3 in bolečine v hrbtu v primerjavi z bolniki v kombiniranih študijah 2. faze.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Za preveliki odmerek brentuksimaba vedotina ni znanega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika skrbno nadzirati glede pojava neželenih učinkov, zlasti nevtropenije, in uvesti podporno zdravljenje (glejte poglavje 4.4).

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki); druga zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki); monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L01XC12

Mehanizem delovanja

Brentuksimab vedotin je konjugirano zdravilo s protitelesi (ADC, “antibody drug conjugate”), ki dostavi snov, ki deluje proti novotvorbam, kar povzroči smrt selektivnih apoptotičnih celic pri tumorskih celicah, ki izražajo CD30. Predklinični podatki kažejo, da povzroči biološka aktivnost brentuksimaba vedotina večstopenjski postopek. Vezava ADC na CD30 na površini celic začne internalizacijo kompleksa ADC-CD30, ki se nato prenese v lizosomalni kompartment. Znotraj celice se s proteolitičnim cepljenjem sprošča ena sama opredeljena aktivna komponenta, MMAE. Vezava

MMAE na tubulin prekine mikrotubulno omrežje znotraj celice, povzroči ustavitev celičnega cikla in apoptozo tumorskih celic z izraženim CD30.

Klasični HL in sALCL izražata CD30 kot antigen na površini svojih malignih celic. To izražanje je neodvisno od stadija bolezni, vrste zdravljenja ali morebitne presaditve celic. Zaradi teh značilnosti je CD30 tarča za terapevtski poseg. Zaradi mehanizma delovanja brentuksimaba vedotina, ki je usmerjen proti CD30, lahko zdravilo premaga odpornost na kemoterapevtike, saj se CD30 stalno izraža pri bolnikih, ki so odporni na večtirno kemoterapijo, ne glede na morebitno predhodno presaditev celic. Mehanizem delovanja brentuksimaba vedotina, ki je usmerjen proti CD30, stalno izražanje CD30 v celotnem poteku bolezni klasičnega HL in sALCL in pri vseh načinih zdravljenja ter klinični dokazi iz dveh študij CD30 pozitivnih malignomov po številnih načinih zdravljenja predstavljajo biološko osnovo za njegovo uporabo pri bolnikih s ponovljenim ali z refraktarnim klasičnim HL in sALCL, z ali brez predhodne presaditve avtolognih matičnih celic.

Prispevkov k mehanizmu delovanja drugih funkcij, povezanih s protitelesi, niso izključili.

Farmakodinamični učinki

Elektrofiziologija srca

Med 52 bolniki, ki so v okviru odprte, multicentrične študije 1. faze varnosti za srce z enim krakom prejemali 1,8 mg/kg brentuksimaba vedotina vsake 3 tedne, je bilo mogoče oceniti šestinštirideset (46) bolnikov s hematološkimi malignostmi, ki izražajo CD30. Primarni cilj je bil ocenitev učinka brentuksimaba vedotina na repolarizacijo srčnih ventriklov in predefinirana primarna analiza je bila sprememba intervala QTc od izhodišča do številnih časovnih točk v 1. ciklu.

Zgornji 90 % interval zaupanja (IZ) okoli srednjega učinka na QTc je bil < 10 msek na vsaki časovni točki po izhodišču v 1. ciklu in 3. ciklu. Ti podatki nakazujejo na odsotnost klinično pomembnega podaljšanja intervala QT zaradi uporabe brentuksimaba vedotina, danega v odmerku 1,8 mg/kg vsake 3 tedne pri bolnikih z malignostmi, ki izražajo CD30.

Klinična učinkovitost

Hodgkinov limfom

Študija SG035-0003

Učinkovitost in varnost brentuksimaba vedotina kot edinega zdravila so ocenili v ključni, odprti, multicentrični študiji z enim krakom pri 102 bolnikih s ponovljenim ali z refraktarnim HL. Glejte spodnjo preglednico 4 za povzetek značilnosti bolnikov in bolezni ob izhodišču.

Preglednica 4: Povzetek značilnosti bolnikov in bolezni ob izhodišču v študiji 2. faze ponovljenega ali refraktarnega HL

Značilnosti bolnika

 

N = 102

Mediana starost, leta (razpon)

 

31 let (15–77)

Spol

 

48 M (47 %)/54 Ž (53 %)

Stanje zmogljivosti po ECOG

 

 

 

(41 %)

(59 %)

Predhodna presaditev avtolognih matičnih celic (ASCT)

(100 %)

Število predhodnih kemoterapij

 

3,5 (1–13)

Čas od ASCT do prve ponovitve po presaditvi

 

6,7 mes. (0–131)

Histološko potrjena bolezen z izraženim CD30

(100 %)

Značilnosti bolezni

 

 

 

Primarno refraktarna na začetno zdravljenjea

 

(71 %)

Refraktarna na zadnje zdravljenje

(42 %)

Simptomi B v izhodišču

(33 %)

Stadij III ob prvotni diagnozi

(26 %)

Stadij IV ob prvotni diagnozi

(20 %)

a.Primarni refraktarni HL je opredeljen kot nedoseganje popolne remisije ali napredovanje v roku 3 mesecev od končanega začetnega zdravljenja.

Osemnajst (18) bolnikov (18 %) je prejelo 16 ciklov brentuksimaba vedotina, mediano število prejetih ciklov je bilo 9 (v razponu med 1 in 16).

Odziv na zdravljenje z brentuksimabom vedotinom je ocenil neodvisen odbor za pregled (IRF, “Independent Review Facility”) z uporabo revidiranih kriterijev odziva za maligni limfom (“Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma”) (Cheson, 2007). Odziv na zdravljenje so ocenili s spiralnim CT prsnega koša, vratu, trebuha in medenice, slikanji PET in kliničnimi podatki. Oceno odziva so opravili v 2., 4., 7., 10., 13. in 16. ciklu in s slikanjem PET v 4. in 7. ciklu.

Delež objektivnega odziva (ORR, “objective response rate”) je po oceni IRF znašal 75 % (76 od vseh 102 bolnikov, ki so bili vključeni v študijo (ITT, “intent-to-treat”), zmanjšanje tumorja pa je bilo doseženo pri 94 % bolnikov. Popolno remisijo (CR, “complete remission”) je doseglo 33 % (34 od vseh 102 bolnikov, ki so bili vključeni v študijo [ITT]). Mediani čas celokupnega preživetja (OS, “overall survival”) je znašal 40,5 meseca (mediani čas opazovanja bolnikov (čas do smrti ali zadnjega stika) od prvega odmerka je bil 35,1 meseca (v razponu 1,8 do 72,9+ mesecev)). Ocenjeno celokupno 5-letno preživetje je bilo 41 % (95 % IZ [31 %, 51 %]). Ocena raziskovalca je bila na splošno skladna z neodvisnimi pregledi posnetkov. Med zdravljenimi bolniki je 8 odzivnih bolnikov zdravljenje nadaljevalo s presaditvijo alogenih matičnih celic. Za nadaljnje rezultate učinkovitosti glejte preglednico 5.

Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s ponovljenim ali z refraktarnim Hodgkinovim limfomom, zdravljenih z 1,8 mg/kg brentuksimaba vedotina vsake 3 tedne

Najboljši klinični odziv (N = 102 )

 

IRF n (%)

 

95-% IZ

Objektivni odziv (CR + PR)

 

76 (75)

 

64,9;

82,6

Popolna remisija (CR)

34 (33)

24,3;

43,4

Delna remisija (PR)

42 (41)

 

n/s

Nadzorovana bolezen (CR + PR + SD)

98 (96)

90,3;

98,9

Trajanje odziva

 

Mediana po IRF

 

95-% IZ

Objektivni odziv (CR + PR) a

 

6,7 mesecev

 

3,6; 14,8

Popolna remisija (CR)

 

27,9 mesecev

 

10,8; NEb

Celokupno preživetje

 

 

 

95-% IZ

Mediana

 

40,5 meseca

 

28,7;

61,9

Ocenjeno 5-letno celokupno preživetje

 

41 %

 

31 %,

51 %

a.Razpon trajanja odziva je znašal od 1,2+ meseca do 43+ meseca, mediani čas spremljanja od prvega odmerka za bolnike, ki so dosegli objektivni odziv (OR) po IRF, pa je bil 9,0 mesecev.

b.Ni mogoče oceniti.

Preiskovalna analiza med bolniki je pokazala, da je pri približno 64 % bolnikov s HL, ki so bili zdravljeni z brentuksimabom vedotinom v okviru klinične študije SG035-0003, prišlo do izboljšanja kliničnih koristi, izmerjeno kot daljše preživetje brez napredovanja bolezni (PFS, “progression free survival”) v primerjavi z zadnjim zdravljenjem, ki so ga prejemali.

Med 35 bolniki (33 %), ki so imeli ob izhodišču simptome B, so pri 27 bolnikih (77 %) vsi simptomi B izzveneli ob medianem času 0,7 mesecev od začetka uporabe brentuksimaba vedotina.

Podatki pri bolnikih s HL, ki niso kandidati za presaditev matičnih celic (SCT)

Študija C25007

Pri bolnikih s ponovljenim ali neodzivnim HL (n = 60), ki so prejeli vsaj en predhodni kemoterapevtski režim in v času zdravljenja z brentuksimabom vedotinom niso bili kandidati za SCT ali večtirno kemoterapijo, je bila izvedena študija z enim krakom 4. faze. Mediano število ciklov je bilo 7 (z razponom od 1 do 16 ciklov). Bolniki so bili vsake 3 tedne zdravljeni z 1,8 mg/kg brutuksimaba vedotina. Po oceni IRF je znašal delež objektivnega odziva (ORR) pri populaciji bolnikov, ki so bili vključeni v študijo (ITT), 50 % (95 % IZ, 37, 63 %). Pri 7 bolnikih (12 %) so poročali o popolni remisiji (CR); pri 23 bolnikih (38 %) pa so poročali o delni remisiji (PR). Pri teh 30 bolnikih je bil mediani čas odziva, to je čas od prvega odmerka do najhitrejše delne remisije ali popolne remisije, 6 tednov (razpon od 5 do 39 tednov). Mediani čas odziva do deleža objektivnega odziva, to je čas od prvega odmerka do najboljšega kliničnega odziva delne remisije ali popolne remisije, je znašal 11 tednov (razpon od 5 do 60 tednov). Osemindvajset bolnikov (47 %) je prejelo SCT po mediani 7 ciklov zdravljenja z brentuksimabom vedotinom (razpon od 4 do 16 ciklov). 32 bolnikov (53 %), ki niso prejeli naknadnega SCT, so prejeli brentuksimab vedotin za mediano 7 ciklov (razpon od 1 do 16 ciklov).

Od 60 bolnikov, ki sodelovali v študiji, je 49 bolnikov (82 %) prejelo >1 predhodno zdravljenje, povezano z rakom, in 11 bolnikov (18 %) je prejelo 1 predhodno zdravljenje, povezano z rakom. Po oceni IRF je znašal delež ORR 51 % (95 % IZ [36 %, 66 %]) pri bolnikih, ki so prejeli >1 predhodno zdravljenje, povezano z rakom, in 45 % (95 % IZ [17 %, 77 %]) z pri bolnikih, ki so prejeli 1 predhodno zdravljenje, povezano z rakom. Pri 6 bolnikih (12 %), ki so prejeli >1 predhodno zdravljenje, povezano z rakom, so poročali o popolni remisiji; pri 19 bolnikih (39 %) pa so poročali o delni remisiji. Pri bolnikih, ki so prejeli 1 predhodno zdravljenje, povezano z rakom, so poročali o popolni remisiji pri 1 bolniku (9 %); pri 4 bolnikih (36 %) pa so poročali o delni remisiji. Od 49 bolnikov, ki so prejeli >1 predhodno zdravljenje, je 22 bolnikov (45 %) prejelo naknadno presaditev matičnih celic; od 11 bolnikov, ki so prejeli 1 predhodno zdravljenje, je 6 bolnikov (55 %) prejelo naknadno presaditev matičnih celic.

Podatke so pridobili tudi od bolnikov (n=15) iz študij 1. faze z višanjem odmerkov in kliničnih farmakoloških študij ter od bolnikov (n=26) iz NPP, ki so imeli ponovljen ali refraktarni HL brez presaditve avtolognih matičnih celic in so se zdravili z odmerkom 1,8 mg/kg brentuksimaba vedotina vsake tri tedne.

Lastnosti bolnikov v izhodišču so izkazovale neuspešnost številnih predhodnih vrst kemoterapije (mediana 3 z razponom od 1 do 7) pred prvo uporabo brentuksimaba vedotina. Devetinpetdeset odstotkov (59 %) bolnikov je imelo ob ugotovitvi diagnoze bolezen v napredovalem stadiju (stadij III ali IV).

Rezultati študij 1. faze in izkušnje NPP kažejo, da je pri bolnikih s ponovljenim ali z refraktarnim HL brez predhodne presaditve avtolognih matičnih celic mogoče doseči klinično pomemben odziv, kar dokazuje 54-% delež objektivnega odziva glede na ocene preiskovalcev in 22-% delež popolne remisije po mediani 5 ciklusov zdravljenja z brentuksimabom vedotinom.

Študija SGN35-005

Učinkovitost in varnost zdravljenja z brentuksimabom vedotinom sta bili ovrednoteni v randomizirani, dvojno slepi, multicentrični, s placebom nadzorovani študiji z dvema krakoma, kjer je bilo vključenih 329 bolnikov s HL s tveganjem ponovitve ali napredovanja bolezni po ASCT. Bolniki z znano cerebralno/meningealno boleznijo, vključno z zgodovino PML, so bili izključeni iz študije. Značilnosti bolnikov so v preglednici 6. Od 329 bolnikov je bilo 165 bolnikov razporejenih v skupino z zdravljenjem z brentuksimabom vedotinom in 164 bolnikov v skupino s placebom. V študiji so bolniki prejeli prvi odmerek po okrevanju po ASCT (med 30. do 45. dnevom po ASCT). Bolniki so bili zdravljeni z 1,8 mg/kg zdravila ADCETRIS ali ustreznim placebom intravensko več kot 30 minut vsake 3 tedne v do 16 ciklih.

Da je bil bolnik primeren, je moral imeti vsaj enega od treh naslednjih dejavnikov tveganja:

HL, ki je refraktaren na začetno zdravljenje.

Ponovitev ali napredovanje HL, ki se je pojavilo < 12 mesecev po zaključku začetnega zdravljenja.

Ekstranodalne metastaze v času ponovitve bolezni pred ASCT, vključno z ekstranodalno razširitvijo vozlišč v sosednjih vitalnih organih.

Preglednica 6: Povzetek temeljnih značilnosti bolnikov in bolezni v HL študiji 3. faze po ASCT

Značilnosti bolnika

 

 

Brentuksimab

 

Placebo

 

 

 

vedotin

 

N = 164

 

 

 

N = 165

 

 

 

Mediana starost, leta (razpon)

 

 

33 let (18-71)

 

32 let (18-76)

Spol

 

 

76 moških (46 %)/89

 

97 moških (59 %)/67

ECOG stanje

 

 

žensk (54 %)

 

žensk (41 %)

 

 

 

 

 

 

 

(53 %)

(59 %)

(47 %)

(41 %)

(1 %)

 

 

Značilnosti bolezni

 

 

 

 

 

 

 

Mediano število predhodnih kemoterapij

 

 

2 (2-8)

 

2 (2-7)

(razpon)

 

 

 

 

 

 

 

Mediani čas od diagnoze HL do prvega

 

 

18,7 mesecev

 

18,8 mesecev

odmerka (razpon)

(6,1-204,0)

(7,4-180,8)

Stadij bolezni ob začetni diagnozi HL

 

 

 

 

 

 

 

Stadij I

(1 %)

(3 %)

Stadij II

(44 %)

(37 %)

Stadij III

(29 %)

(27 %)

Stadij IV

(26 %)

(31 %)

Neznano

 

 

 

(1 %)

Stanje PET slikanja pred ASCT

 

 

 

 

 

 

 

FDG-AVID

(39 %)

(31 %)

FDG-NEGATIVNO

(34 %)

(35 %)

NI IZVEDENO

(27 %)

(34 %)

Ekstranodalne metastaze v času ponovitve

(33 %)

(32 %)

pred ASCT

 

 

 

 

 

 

 

Simptomi Ba

(28 %)

(24 %)

Najboljši odziv na reševalno zdravljenje

 

 

 

 

 

 

 

pred ASCTb

 

 

 

 

 

 

 

Popolni odziv

(37 %)

(38 %)

Delni odziv

(35 %)

(34 %)

Stabilni odziv

(28 %)

(28 %)

Stanje HL po zaključku začetne standardne

 

 

 

 

 

 

 

kemoterapijeb

 

 

 

 

 

 

 

Refraktarno

(60 %)

(59 %)

Refraktarno s pričetkom < 12 mesecev

(32 %)

(33 %)

Ponovitev s pričetkom >= 12 mesecev

13 (8 %)

13 (8 %)

a.Za refraktarno bolezen ali ob napredovanju oz. ponovitvi po začetnem zdravljenju.

b.Dejavniki stratifikacije pri randomizaciji.

Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 7. Primarni cilj za PFS je bil dosežen in je pokazal mediano razliko PFS 18,8 mesecev v korist skupine z zdravljenjem z brentuksimabom vedotinom.

Preglednica 7: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s HL s povečanjim tveganjem ponovitve ali napredovanja bolezni po ASCT zdravljenih z 1,8 mg/kg brentuksimabom vedotinom vsake 3 tedne

 

Brentuksimab vedotin

Placebo

Stratificirano

 

N = 165

N = 164

razmerje ogroženosti

 

(RO)

 

 

 

 

 

Mediana po IRF

 

 

 

 

 

 

 

 

0,57

Preživetje brez

42,9 meseca

24,1 meseca

(95 % IZ [0,40, 0,81])

 

 

 

napredovanjaa

(95 % IZ [30,4, 42,09])

(95 % IZ [11,5, -])

stratificirani test

 

 

 

log-rank

 

 

 

P=0,001

 

 

 

 

 

Mediana na raziskovalca

 

 

 

 

 

 

Ni doseženo

15,8 mesecev

0,5

 

(95 % IZ [26,4, -])

(95 % IZ [8,5, -])

(95 % IZ [0,36, 0,70])b

 

 

 

 

 

Število smrti (%)

 

Celokupno

 

 

 

 

 

1,15

preživetje

28 (17)

25 (15)

 

 

(95 % IZ [0,67, 1,97])

 

 

 

a.V času primarne analize, je bil mediani čas spremljanja za obe skupini 30 mesecev [razpon od 0 do 50].

b.Stratificirani test log-rank po raziskovalcu za PFS ni bil opravljen.

Vnaprej določena podskupina analize PFS po IRF bila opravljena glede za najboljši odziv bolnikov na reševalno zdravljenje pred ASCT, stanje HL po začetnem zdravljenju, starost, spol, izhodiščno maso, izhodiščno stanje zmogljivosti ECOG, število zdravljenj pred ASCT, geografsko regijo, stanje PET pred ASCT, stanje simptoma B po neuspešnem začetnem zdravljenju in stanje ekstranodalne bolezni pred ASCT. Analize so pokazale dosleden trend koristi za bolnike, ki so prejemali brentuksimab vedotin v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, z izjemo bolnikov, starih ≥ 65 let (n = 8).

V kakovosti življenja med skupino zdravljeno z brentuksimabom vedotinom in skupino s placebom ni bilo opaziti nobene razlike. Analiza uporabe medicinskih virov (MRU, »medical resource utilization«) je pokazala, da je bilo hospitalizacij in ambulantnih obiskov, kot tudi delovnih dni/drugih dejavnosti, ki jih niso opravili bolniki in skrbniki pri zdravljenju z brentuksimabom vedotinom manj v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, pri bolnikih s HL s povečanim tveganjem ponovitve bolezni.

Posodobljena analiza, ki je bila izvedena po 3 letih spremljanja, je pokazala trajno izboljšanje PFS po IRF (RO = 0,58 [95 % IZ (0,41, 0,81)]).

Naknadne analize dejavnikov tveganja

Naknadne analize so bile izvedene za ovrednotenje vpliva povečanega tveganja (število dejavnikov tveganja) na klinične prednosti (preglednica 8). Reprezentativni dejavniki tveganja za te analize so bili:

HL, ki se je pojavil < 12 mesecev po začetnem zdravljenju oz. HL, ki je bil refraktaren na začetno zdravljenje.

Najboljši delni odziv (PR) ali stabilna bolezen (SD) po zadnjem reševalnem zdravljenju, ovrednoten s slikanjem CT in/ali PET.

Ekstranodalna bolezen pri ponovitvi pred ASCT.

Simptomi B pri ponovitvi bolezni pred ASCT.

Dve predhodni reševalni zdravljenji ali več.

Rezultati teh naknadnih analiz nakazujejo povečane klinične prednosti za bolnike z dvema ali več dejavniki tveganja, vendar brez razlike glede na posamične dejavnike tveganja. Prednosti glede na PFS ali OS pri bolnikih z enim dejavnikom tveganja ponovitve ali napredovanja bolezni niso bile opažene.

Preglednica 8: Povzetek PFS po IRF in OS glede na število dejavnikov tveganja v študiji faze 3 HL po ASCT

Preživetje brez napredovanja (PFS) po IRF

 

Število dejavnikov

Število dejavnikov

Število dejavnikov

 

tveganja = 1

tveganja ≥ 2

tveganja ≥ 3

 

 

 

 

 

 

 

 

Brentuksimab

Placebo

Brentuksimab

Placebo

Brentuksimab

Placebo

 

vedotin

N = 28

vedotin

N = 136

vedotin

N = 84

 

 

 

 

 

N = 21

 

N = 144

 

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

Število

9 (43)

7 (25)

51 (35)

68 (50)

32 (39)

49 (58)

bolnikov z

 

 

 

 

 

 

napredovanj

 

 

 

 

 

 

em bolezni

 

 

 

 

 

 

ali smrtjoa

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

Stratificiran

1,65

 

0,49

 

0,43

 

o razmerje

(95 % IZ [0,60, 4,55])b

 

 

 

 

ogroženosti

(95 % IZ [0,34, 0,71])

(95 % IZ [0,27, 0,68])

 

 

 

 

 

 

 

 

Celokupno preživetje (OS)

 

 

 

 

 

 

 

Število dejavnikov

Število dejavnikov

Število dejavnikov

 

tveganja = 1

tveganja ≥ 2

tveganja ≥ 3

 

Brentuksimab

Placebo

Brentuksimab

Placebo

Brentuksimab

Placebo

 

vedotin

N = 28

vedotin

N = 136

vedotin

N = 84

 

N = 21

N = 144

 

 

 

 

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

Število

5 (24)

1 (4)

23 (16)

24 (18)

15 (18)

16 (19)

smrtic (%)

 

 

 

 

 

 

Stratificiran

7,94

 

0,94

 

0,92

 

o razmerje

(95 % IZ [0,93, 68,06])b

 

 

 

 

ogroženosti

(95 % IZ [0,53, 1,67])

(95 % IZ [0,45, 1,88])

a.Smrtni primeri ne vključujejo bolnikov s predhodnim napredovanjem ali več kot enim zgrešenim obiskom za ovrednotenje.

b.Prikazani rezultati nestratificirane analize.

c.Dogodki so smrti iz kakršnega koli razloga.

V obdobju posodobljene analize (3 leta spremljanja) pri bolnikih z 2 ali več dejavniki tveganja, je bilo razmerje ogroženosti za PFS po IRF 0,49 (95 % IZ [0,34, 0,71]) in razmerje ogroženosti za PFS po raziskovalcu 0,41 (95 % IZ [0,29, 0,58]) (glejte sliki 1 in 2).

Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja za PFS po IRF pri bolnikih z ≥ 2 dejavnikoma tveganja

Slika 2: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja za PFS po raziskovalcu pri bolnikih z ≥ 2 dejavnikoma tveganja

Študija SGN35-006 (študija ponovne uvedbe zdravljenja)

Učinkovitost ponovne uvedbe zdravljenja pri bolnikih s predhodnim odzivom (CR ali PR) na zdravljenje z brentuksimabom vedotinom so vrednotili v odprtem, multicentričnem preskušanju 2. faze. Dvajset bolnikov s ponovljenim ali z refraktarnim HL je zdravilo ADCETRIS prejemalo v začetnem odmerku 1,8 mg/kg, en bolnik pa v začetnem odmerku 1,2 mg/kg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne. Mediano število ciklov je bilo 7 (razpon od 2 do 37 ciklov). Pri ponovni uvedbi zdravljenja z brentuksimabom vedotinom je od 20 ovrednotenih bolnikov s HL

6 bolnikov (30 %) doseglo popolno remisijo (CR), 6 bolnikov (30 %) pa delno remisijo (PR). Delež objektivnega odziva (ORR) je znašal 60 %. Pri bolnikih z objektivnim odzivom (CR+PR) je mediani čas trajanja odziva znašal 9,2 meseca, pri bolnikih s popolno remisijo (CR) pa 9,4 meseca.

Sistemski anaplastični velikocelični limfom

Študija SG035-0004

Učinkovitost in varnost brentuksimaba vedotina kot edinega zdravila so ocenili v odprti, multicentrični študiji z enim krakom pri 58 bolnikih s ponovljenim ali z refraktarnim sALCL. Glejte spodnjo preglednico 9 za povzetek značilnosti bolnikov in bolezni ob izhodišču.

Preglednica 9: Povzetek značilnosti bolnikov in bolezni ob izhodišču v študiji 2. faze ponovljenega ali refraktarnega sALCL

Značilnosti bolnika

 

N = 58

Mediana starost, leta (razpon)

 

52 let (14–76)

Spol

 

33 M (57 %)/25 Ž (43 %)

Stanje zmogljivosti po ECOGa

 

 

19 (33 %)

38 (66 %)

Predhodna ASCT

15 (26 %)

Predhodni režimi kemoterapije (razpon)

 

2 (1–6)

Histološko potrjena bolezen z izraženim CD30

57 (98 %)

Bolezen z negativno anaplastično limfomsko kinazo

42 (72 %)

Značilnosti bolezni

 

 

Primarno refraktarna na začetno zdravljenjeb

 

36 (62 %)

Refraktarna na zadnje zdravljenje

29 (50 %)

Ponovitev po zadnjem zdravljenju

29 (50 %)

Simptomi B v izhodišču

17 (29 %)

Stadij III ob prvotni diagnozi

8 (14 %)

Stadij IV ob prvotni diagnozi

21 (36 %)

a.En bolnik je imel izhodiščni status ECOG 2, kar je bilo po protokolu prepovedano, in je zabeleženo kot “neizpolnjevanje kriterijev za vključitev”.

b.Primarni refraktarni sALCL je opredeljen kot nedoseganje popolne remisije ali napredovanje v roku 3 mesecev od končanega začetnega zdravljenja.

Mediani čas od prvotne diagnoze sALCL do prvega odmerka brentuksimaba vedotina je bil 16,8 mesecev.

Deset (10) bolnikov (17 %) je prejelo 16 ciklov brentuksimaba vedotina, mediano število prejetih ciklov je bilo 7 (v razponu med 1 in 16).

Odziv na zdravljenje z brentuksimabom vedotinom je ocenil neodvisen odbor za pregled (IRF, “Independent Review Facility”) z uporabo revidiranih kriterijev odziva za maligni limfom (“Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma”) (Cheson, 2007). Odziv na zdravljenje so ocenili s spiralnim CT prsnega koša, vratu, trebuha in medenice, slikanji PET in kliničnimi podatki. Oceno odziva so opravili v 2., 4., 7., 10., 13. in 16. ciklu in s slikanjem PET v 4. in 7. ciklu.

Delež objektivnega odziva (ORR, “objective response rate”) je po oceni IRF znašal 86 % (50 od vseh 58 bolnikov, ki so bili vključeni v študijo [ITT]). Popolna remisija (CR, “complete remission”) je bila dosežena pri 59 % (34 od vseh 58 bolnikov, ki so bili vključeni v študijo [ITT]), zmanjšanje tumorja (kakršne koli stopnje) pa je bilo doseženo pri 97 % bolnikov. Ocenjeno celokupno preživetje pri

5 letih je znašalo 60 % (95 % IZ [47 %, 73 %]). Mediani čas opazovanja bolnikov (čas do smrti ali zadnjega stika) od prvega odmerka je bil 71,4 meseca. Ocena raziskovalca je bila na splošno skladna z neodvisnimi pregledi posnetkov. Med zdravljenimi bolniki je 9 odzivnih bolnikov zdravljenje nadaljevalo s presaditvijo alogenih matičnih celic, 9 odzivnih bolnikov pa je zdravljenje nadaljevalo s presaditvijo avtolognih matičnih celic. Za nadaljnje rezultate učinkovitosti glejte preglednico 10 in sliko 3.

Preglednica 10: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s ponovljenim ali z refraktarnim sALCL, zdravljenih z 1,8 mg/kg brentuksimaba vedotina vsake 3 tedne

Najboljši klinični odziv (n = 58 )

 

IRF n (%)

 

95-% IZ

Objektivni odziv (CR + PR)

 

50 (86)

 

74,6; 93,9

Popolna remisija (CR)

34 (59)

44,9; 71,4

Delna remisija (PR)

16 (28)

 

n/s

Nadzorovana bolezen (CR + PR + SD)

52 (90)

78,8; 96,1

Trajanje odziva

 

Mediana po IRF

 

95 % IZ

Objektivni odziv (CR + PR)a

 

13,2

 

5,7; 26,3

Popolna remisija (CR)

26,3

 

13,2; NEb

Preživetje brez napredovanja bolezni

 

Mediana po IRF

 

95 % IZ

Mediana

 

14,6

 

6,9; 20,6

Celokupno preživetje

 

Mediana

 

95 % IZ

Mediana

 

Ni dosežena

 

21,3; NEb

a.Razpon trajanja odziva je znašal od 0,1 meseca do 39,1+ meseca, mediani čas spremljanja od prvega odmerka za bolnike, ki so dosegli objektivni odziv (OR) po IRF, pa je bil 15,5 meseca.

b.Ni mogoče oceniti.

Slika 3: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja (OS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

preživelih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odstotek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana

95 % IZ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolniki

Dogodki

(meseci)

(meseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

v študiji [ITT]

 

--

(21,3, --)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Št. bolnikov s tveganjem (dogodki)

 

 

Čas (meseci)

 

 

 

 

 

 

58 (0)

48 (10)

41 (17)

37 (20)

36 (21)

36 (21)

36 (21)

35 (21)

35 (21)

35 (21)

33 (23)

32 (24)

25 (25)

4 (25)

0 (25)

Preiskovalna analiza med bolniki je pokazala, da je pri približno 69 % bolnikov s sALCL, ki so bili zdravljeni z brentuksimabom vedotinom v okviru klinične študije SG035-0004, prišlo do izboljšanja kliničnih koristi, izmerjeno kot daljše preživetje brez napredovanja bolezni (PFS, “progression free survival”) v primerjavi z zadnjim zdravljenjem, ki so ga prejemali.

Med 17 bolniki (29 %), ki so imeli ob izhodišču simptome B, so pri 14 bolnikih (82 %) vsi simptomi B izzveneli ob medianem času 0,7 mesecev od začetka uporabe brentuksimaba vedotina.

Študija SGN35-006 (študija ponovne uvedbe zdravljenja)

Učinkovitost ponovne uvedbe zdravljenja pri bolnikih s predhodnim odzivom (CR ali PR) na zdravljenje z brentuksimabom vedotinom so vrednotili v odprtem, multicentričnem preskušanju 2. faze. Sedem bolnikov s ponovljenim sALCL je zdravilo ADCETRIS prejemalo v začetnem odmerku 1,8 mg/kg, en bolnik pa v začetnem odmerku 1,2 mg/kg v obliki 30-minutne intravenske

infuzije vsake 3 tedne. Mediano število ciklov je bilo 8,5 (razpon od 2 do 30 ciklov). Od 8 bolnikov s

sALCL so se 3 bolniki ponovno zdravili dvakrat, tako je na voljo skupaj 11 izkušenj s ponovno uvedbo zdravljenja. Pri ponovni uvedbi zdravljenja z brentuksimabom vedotinom so poročali o

6 primerih popolne remisije (CR) (55 %) in 4 primerih delne remisije (PR) (36 %). Delež objektivnega odziva (ORR) je znašal 91 %. Pri bolnikih z objektivnim odzivom (CR+PR) je mediani čas trajanja odziva znašal 8,8 meseca, pri bolnikih s popolno remisijo (CR) pa 12,3 meseca.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Adcetris za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju Hodgkinovega limfoma in pri zdravljenju anaplastičnega velikoceličnega limfoma (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Zdravilo je pridobilo tako imenovano “pogojno dovoljenje za promet”. To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu.

Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetiko brentuksimaba vedotina so ocenili v študijah 1. faze in v farmakokinetični analizi populacije s podatki za 314 bolnikov. V vseh kliničnih preskušanjih so brentuksimab vedotin dali v obliki intravenske infuzije.

Največjo koncentracijo ADC brentuksimaba vedotina so običajno opazili ob koncu infundiranja ali ob točki vzorčenja, ki je bila najbližje koncu infundiranja. Opazili so multieksponentno upadanje koncentracij ADC v serumu s končnim razpolovnim časom približno 4 do 6 dni. Izpostavljenost je bila približno sorazmerna z odmerkom. Kopičenje ADC, ki so ga opazili z večkratnim odmerjanjem z režimom vsake 3 tedne, je bilo minimalno ali ga ni bilo, skladno z ocenjenim končnim razpolovnim časom. Običajna Cmax in AUC za ADC po enem odmerku 1,8 mg/kg v študiji 1. faze sta bila približno 31,98 μg/ml oz. 79,41 μg/ml x dan.

MMAE je najpomembnejši presnovek brentuksimaba vedotina. Mediane vrednosti Cmax, AUC in Tmax za MMAE po enkratnem odmerku 1,8 mg/kg ADC v študiji 1. faze so bile približno 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x dan in 2,09 dni. Izpostavljenost MMAE se je zmanjšala po več odmerkih brentuksimaba vedotina, pri čemer je bilo pri naslednjih odmerkih opaženih približno 50% do 80% izpostavljenosti prvega odmerka. MMAE se nadalje presnovi, pretežno v enako učinkovit presnovek; vendar je njegova izpostavljenost za red velikosti manjša od MMAE, zato ni verjetno, da znatno prispeva k sistemskim učinkom MMAE.

V prvem ciklusu je bila višja izpostavljenost MMAE povezana z absolutnim znižanjem števila nevtrofilcev.

Porazdelitev

In vitro je bil razpon vezave MMAE na beljakovine v serumu človeške plazme med 68-82 %. Ni verjetno, da bi MMAE izpodrinil zdravila, ki se močno vežejo na beljakovine, ali da bi ta zdravila izpodrinila MMAE. In vitro je bil MMAE substrat P-gp in ne zaviralec P-gp v kliničnih koncentracijah.

Pri ljudeh je bil povprečni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja približno 6-10 l za ADC. Na podlagi populacijske farmakokinetične ocene sta bila običajna navidezna volumna porazdelitve (VM in VMP) za MMAE 7,37 l oz. 36,4 l.

Biotransformacija

Pričakuje se, da se ADC katalizira kot beljakovina, pri čemer se sestavna aminokislina reciklira ali izloči.

Podatki in vivo pri živalih in ljudeh kažejo, da se le majhen del MMAE, ki se sprosti iz brentuksimaba vedotina, presnovi. Ravni presnovkov MMAE v človeški plazmi niso izmerili. Pokazalo se je, da je vsaj en presnovek MMAE in vitro aktiven.

MMAE je substrat encima CYP3A4 in morda tudi CYP2D6. Podatki in vitro kažejo, da poteka presnova MMAE, ki se pojavi, primarno kot oksidacija s CYP3A4/5. Študije in vitro s človeškimi jetrnimi mikrosomi kažejo, da MMAE zavira samo CYP3A4/5 v koncentracijah, ki so veliko višje, kot so bile dosežene med klinično uporabo. MMAE ne zavira drugih izooblik.

MMAE ne inducira nobenih pomembnejših encimov CYP450 v primarnih kulturah človeških hepatocitov.

Izločanje

ADC se izloča s katabolizmom z običajnim ocenjenim očistkom in razpolovnim časom 1,457 l/dan v 4-6 dneh.

Izločanje MMAE omejuje stopnja njegovega izločanja iz ADC, običajni navidezni očistek MMAE je 19,99 l/dan in njegov razpolovni čas 3–4 dni.

Opravili so študijo izločanja pri bolnikih, ki so prejeli odmerek 1,8 mg/kg brentuksimaba vedotina. Približno 24 % skupnega MMAE danega kot del ADC med infundiranjem brentuksimaba vedotina se je izločilo z urinom in blatom v obdobju 1 tedna. Približno 72 % izločenega MMAE je bilo izločenega z blatom. Manjša količina MMAE (28 %) se je izločila z urinom.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da je bila izhodiščna koncentracija albumina pomembna sospremenljivka očistka MMAE. Analiza je pokazala, da je bil očistek MMAE 2-krat nižji pri bolnikih z nizkimi koncentracijami albumina v serumu < 3,0 g/dl v primerjavi z bolniki s koncentracijami albumina v serumu znotraj normalnega razpona.

Okvara jeter

Izvedena je bila študija, ki je ovrednotila farmakokinetiko brentuksimaba vedotina in MMAE po aplikaciji zdravila ADCETRIS v odmerku 1,2 mg/kg pri bolnikih z blago (Child-Pugh A; n=1), zmerno (Child-Pugh B; n=5) in s hudo (Child-Pugh C; n=1) okvaro jeter. V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter se je pri bolnikih z okvaro jeter izpostavljenost MMAE povečala za približno 2,3-krat (90 % interval zaupanja: 1,27-krat do 4,12-krat).

Okvara ledvic

Izvedena je bila študija, ki je ovrednotila farmakokinetiko brentuksimaba vedotina in MMAE po aplikaciji zdravila ADCETRIS v odmerku 1,2 mg/kg pri bolnikih z blago (n=4), zmerno (n=3) in s hudo (n=3) okvaro ledvic. V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic se je pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min) izpostavljenost MMAE povečala za približno 1,9-krat (90 % interval zaupanja: 0,85-krat do 4,21-krat). Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic vpliva okvare ledvic na izpostavljenost niso opazili.

Starostniki

V klinične študije z brentuksimabom vedotinom ni bilo vključenih dovolj bolnikov, starih 65 let in več, da bi se ugotovilo, ali je njihov odziv drugačen kot pri mlajših bolnikih.

Pediatrična populacija

V klinične študije z brentuksimabom vedotinom ni bilo vključenih dovolj bolnikov, starih manj kot 18 let, da bi se ugotovilo, ali je njihov farmakokinetični profil drugačen kot pri odraslih bolnikih.

5.3Predklinični podatki o varnosti

V študiji in vivo s podganjim kostnim mozgom se je pokazalo, da ima MMAE anevgenične lastnosti. Ti rezultati so skladni s farmakološkim učinkom MMAE na mitotski aparat (prekinitev mikrotubulnega omrežja) v celicah.

Učinkov brentuksimaba vedotina na sposobnost razmnoževanja pri moških in ženskah niso preučevali. Vendar pa rezultati študij toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih pri podganah kažejo na potencial brentuksimaba vedotina, da okvari reprodukcijsko sposobnost in plodnost pri moških. Testikularna atrofija in degeneracija sta bili delno reverzibilni po 16-tedenskem obdobju brez zdravljenja.

Pri brejih podganjih samicah je brentuksimab vedotin povzroči smrt zarodka/plodu.

V predkliničnih študijah so opazili limfoidno izginjanje in manjšo maso timusa, kar je skladno s farmakološko prekinitvijo mikrotubulnega omrežja, ki ga povzroči MMAE, presnovek brentuksimaba vedotina.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

citronska kislina monohidrat natrijev citrat dihidrat α,α-trehaloza dihidrat polisorbat 80

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3Rok uporabnosti

4 leta

Po rekonstituciji/redčenju je treba zdravilo z mikrobiološkega vidika uporabiti takoj. Vendar pa je dokazana kemična in fizikalna stabilnost uporabe za 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 ºC-8 ºC).

Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Steklena viala iz stekla tipa I z zamaškom iz butilne gume in aluminijasto/plastično dvižno zaporko, ki vsebuje 50 mg praška.

Pakiranje z 1 vialo.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Splošni varnostni ukrepi

Upoštevati morate postopke za pravilno ravnanje z zdravili proti raku in njihovo odstranjevanje.

Ves čas ravnanja s tem zdravilom morate uporabljati ustrezne aseptične tehnike.

Navodila za rekonstitucijo

Eno enoodmerno vialo morate rekonstituirati z 10,5 ml vode za injekcije do končne koncentracije 5 mg/ml. Ena viala vsebuje 10 % prebitek, kar pomeni 55 mg zdravila ADCETRIS na vialo. Skupni volumen po rekonstituciji znaša 11 ml.

1.Tok usmerite proti steni viale in ne neposredno na pogačo ali prašek.

2.Nežno obračajte vialo, da olajšate raztapljanje. NE STRESAJTE.

3.Rekonstituirana raztopina v viali je bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna raztopina s končno pH vrednostjo 6,6.

4.Rekonstituirano raztopino vizualno preglejte glede morebitne vsebnosti tujih delcev in/ali spremembe barve. V primeru, da opazite kar koli od tega, zdravilo zavrzite.

Priprava raztopine za infundiranje

Izvlecite ustrezno količino rekonstituiranega zdravila ADCETRIS iz vial(e) in jo dajte v infuzijsko vrečko, ki vsebuje raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje, da dosežete končno koncentracijo zdravila ADCETRIS 0,4-1,2 mg/ml. Priporočeni volumen vehikla je 150 ml. Že rekonstituirano zdravilo ADCETRIS lahko razredčite tudi s 5 % raztopino glukoze za injiciranje ali z raztopino Ringerjevega laktata za injiciranje.

Vrečko nežno obrnite, da se raztopina, ki vsebuje zdravilo ADCETRIS, premeša. NE STRESAJTE.

Potem, ko ste izvlekli ustrezno količino rekonstituiranega zdravila, potrebnega za redčenje, ostanek v viali zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Pripravljeni raztopini za infundiranje ali intravenskemu kompletu za infundiranje z zdravilom ADCETRIS ne dodajajte drugih zdravil. Infuzijsko linijo morate po dajanju zdravila sprati z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (9 %) za injiciranje, raztopino glukoze (5 %) za injiciranje ali raztopino Ringerjevega laktata za injiciranje.

Po redčenju raztopino zdravila ADCETRIS takoj infundirajte s priporočeno hitrostjo infundiranja.

Skupni čas shranjevanja raztopine od rekonstitucije do infundiranja ne sme preseči 24 ur.

Določanje količine odmerka:

Izračun za določitev skupnega odmerka zdravila ADCETRIS (ml), ki se redči še naprej (glejte poglavje 4.2):

Odmerek zdravila ADCETRIS (mg/kg) x telesna masa bolnika (kg)

= Skupni odmerek zdravila ADCETRIS (ml), ki se redči

Koncentracija rekonstituirane viale (5 mg/ml)

 

Opomba: Pri bolnikih s telesno maso, večjo od 100 kg, je treba za izračun odmerka uporabiti 100 kg. Največji priporočeni odmerek je 180 mg.

Izračun za določitev skupnega števila potrebnih vial zdravila ADCETRIS:

Skupni odmerek zdravila ADCETRIS, ki se aplicira

= Število potrebnih vial zdravila ADCETRIS

Skupni volumen na vialo (10 ml/vialo)

 

Preglednica 11: Primer izračuna pri bolnikih, ki prejemajo priporočeni odmerek zdravila ADCETRIS, 1,8 mg/kg, za telesne mase od 60 kg do 120 kg

Telesna

Skupni odmerek =

Skupni volumen, ki ga je

Število potrebnih vial =

masa

bolnikova telesna masa,

treba razredčitib = skupni

skupni volumen, ki ga je

bolnika

pomnožena s

odmerek, razdeljen s

treba razredčiti, deljen s

(kg)

priporočenim

koncentracijo

skupnim volumnom na

 

odmerkom [1,8 mg/kga])

rekonstituirane viale

vialo [10 ml/vialo])

 

 

[5 mg/ml])

 

60 kg

108 mg

21,6 ml

2,16 viale

80 kg

144 mg

28,8 ml

2,88 viale

100 kg

180 mg

36 ml

3,6 viale

120 kgc

180 mg d

36 ml

3,6 viale

a.Za zmanjšani odmerek pri izračunu uporabite 1,2 mg/kg.

b.Za razredčitev s 150 ml vehikla in dajanje v obliki 30 minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne.

c.Če je bolnikova telesna masa večja od 100 kg, je treba pri izračunu odmerka uporabiti 100 kg.

d.Največji priporočeni odmerek je 180 mg.

Odstranjevanje

Zdravilo ADCETRIS je namenjeno samo za enkratno uporabo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/12/794/001

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 25. oktober 2012

Datum zadnjega podaljšanja: 21. oktober 2016

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept