Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adcirca (Tadalafil Lilly) (tadalafil) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - G04BE08

Updated on site: 05-Oct-2017

Ime zdravilaAdcirca (Tadalafil Lilly)
ATC kodaG04BE08
Substancatadalafil
ProizvajalecEli Lilly Nederland B.V.

1.IME ZDRAVILA

ADCIRCA 20 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 20 mg tadalafila.

Pomožna snov z znanim učinkom:

ena filmsko obložena tableta vsebuje 233 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

Filmsko obložene tablete oranžne barve in mandljeve oblike, z oznako “4467” na eni strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo ADCIRCA je indicirano za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije (PAH) v II. in III. funkcijskem razredu po razvrstitvi SZO pri odraslih, za izboljšanje sposobnosti za telesno obremenitev (glejte poglavje 5.1).

Učinkovitost je bila dokazana pri idiopatski pljučni arterijski hipertenziji (IPAH) in PAH, povezani z žilno sistemsko boleznijo veziva.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje sme uvesti in nadzorovati le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem PAH.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 40 mg (2 x 20 mg) enkrat na dan, zaužit s hrano ali brez nje.

Starejši bolniki

Odmerka pri starejših bolnikih ni potrebno prilagajati.

Okvarjeno delovanje ledvic:

Pri bolnikih z blago do zmerno okvarjenim delovanjem ledvic je priporočen začetni odmerek 20 mg enkrat na dan. Odmerek se lahko zveča na 40 mg enkrat na dan, odvisno od učinkovitosti in prenašanja zdravila pri posamezniku. Pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic se uporaba tadalafila ne priporoča (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Okvarjeno delovanje jeter:

Zaradi malo kliničnih izkušenj pri bolnikih z blago do zmerno cirozo jeter (razred A in B po Child- Pughu) po dajanju enkratnega odmerka 10 mg se lahko premisli o začetnem odmerku 20 mg enkrat na dan. Če se bolniku predpiše tadalafil, mora zdravnik, ki je bolniku tadalafil predpisal, skrbno ovrednoti razmerje med koristmi in tveganjem pri posamezniku. Študije na bolnikih s hudo cirozo jeter (razred C po Child-Pughu) niso bile opravljene, zato se pri njih uporaba tadalafila ne priporoča (glejte poglavji

4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila ADCIRCA pri pediatrični populaciji še nista bili dokazani. Podatki, ki so trenutno na voljo, so opisani v poglavju 5.1.

Način uporabe

Zdravilo ADCIRCA je za peroralno uporabo.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Akutni miokardni infarkt v zadnjih 90 dneh.

Huda hipotenzija (< 90/50 mm Hg)

-V kliničnih študijah je bilo dokazano, da tadalafil okrepi hipotenzivne učinke nitratov. To naj bi bila posledica kombiniranih učinkov nitratov in tadalafila na metabolno pot dušikovega oksida/cGMP. Zato je dajanje tadalafila bolnikom, ki uporabljajo kakršno koli obliko organskega nitrata, kontraindicirano (glejte poglavje 4.5).

Sočasno dajanje zaviralcev PDE5, vključno s tadalafilom, skupaj s stimulatorji gvanilat-ciklaze, kot je riociguat, je kontraindicirano, saj lahko potencialno privede do simptomatske hipotenzije (glejte poglavje 4.5).

Bolniki, ki so izgubili vid na enem očesu zaradi nearteritične anteriorne ishemične optične nevropatije (NAION), tudi če ta dogodek ni bil povezan s predhodnim jemanjem zaviralcev PDE5 (glejte poglavje 4.4).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Srčno-žilni sistem

Naslednje skupine bolnikov s srčno-žilno boleznijo niso bile vključene v klinične študije PAH:

-bolniki s klinično pomembno okvaro aortne in mitralne zaklopke,

-bolniki s konstrikcijo perikarda,

-bolniki z restriktivno ali kongestivno kardiomiopatijo,

-bolniki z znatno poslabšanim delovanjem levega ventrikla,

-bolniki z življenjsko ogrožujočimi aritmijami,

-bolniki s simptomatsko boleznijo koronarne arterije,

-bolniki z neuravnano hipertenzijo.

Ker za te bolnike kliničnih podatkov o varnosti tadalafila ni, se uporaba tadalafila pri njih ne priporoča.

Pljučni vazodilatatorji lahko znatno poslabšajo srčno-žilno stanje bolnika z veno-okluzivno boleznijo pljuč (PVOD - pulmonary veno-occlusive disease). Ker o uporabi tadalafila pri bolnikih z veno- okluzivno boleznijo ni kliničnih podatkov, se uporaba tadalafila pri teh bolnikih ne priporoča. Če se ob uporabi tadalafila pojavijo znaki pljučnega edema, je potrebno pomisliti na možnost povezanosti s PVOD.

Tadalafil ima sistemsko vazodilatorno delovanje, kar lahko povzroči prehodna znižanja krvnega tlaka. Zdravnik naj skrbno ovrednoti, ali bi lahko vazodilatacijski učinek negativno vplival na določena že prisotna stanja, kot so huda zapora iztoka iz levega ventrikla, izguba tekočine, autonomna hipotenzija ali prikrita hipotenzija.

Pri bolnikih, ki jemljejo zaviralce alfa1, lahko sočasno jemanje tadalafila pri nekaterih bolnikih povzroči simptomatsko hipotenzijo (glejte poglavje 4.5). Kombinacija tadalafila in doksazosina se zato ne priporoča.

Vid

V povezavi z jemanjem tadalafila in drugih zaviralcev PDE5 so poročali o okvarah vida in primerih NAION. Analize podatkov o opaženih učinkih kažejo na povečano tveganje za akutne primere

NAION pri moških z erektilno disfunkcijo po izpostavljenosti tadalafilu ali drugim zaviralcem PDE5. Ker je to morda pomembno za vse bolnike, ki so izpostavljeni tadalafilu, je treba bolnika opozoriti, da naj v primeru nenadne okvare vida preneha jemati zdravilo ADCIRCA in o tem nemudoma obvesti svojega zdravnika (glejte poglavje 4.3). Bolniki z znano dedno degenerativno okvaro očesne mrežnice, vključno z retinitis pigmentosa, niso bili vključeni v klinične študije, zato se uporaba pri njih ne priporoča.

Poslabšanje sluha ali nenadna izguba sluha

Po uporabi tadalafila so poročali o primerih nenadne izgube sluha. Čeprav so bili v določenih primerih prisotni drugi dejavniki tveganja (npr. starost, sladkorna bolezen, hipertenzija, predhodna izguba sluha v anamnezi in povezane bolezni veznega tkiva), je treba bolnikom svetovati, naj v primeru nenadnega poslabšanja ali izgube sluha poiščejo takojšnjo zdravniško pomoč.

Okvara ledvic in jeter

Uporaba tadalafila pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic zaradi povečane biološke uporabnosti (AUC), malo kliničnih izkušenj in nezmožnosti vplivanja na očistek z dializo, ni priporočljiva.

Študij pri bolnikih s hudo cirozo jeter (razred C po Child-Pughu) niso opravili, zato se pri njih uporaba tadalafila ne priporoča.

Priapizem in anatomska deformacija penisa

Pri moških, ki so se zdravili z zaviralci PDE5, so poročali o priapizmu. Bolnike z erekcijami, ki trajajo 4 ure ali več, je potrebno opozoriti, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč. Če priapizma ne zdravimo takoj, lahko povzroči okvaro tkiva penisa in trajno izgubo potence.

Tadalafil je potrebno previdno uporabljati pri bolnikih z anatomsko deformacijo penisa (kot so ukrivljenost, kavernozna fibroza ali Peyroniejeva bolezen), ali pri bolnikih s stanji, ki bi lahko povečala dovzetnost za priapizem (kot so srpastocelična anemija, multipli mielom ali levkemija).

Uporaba z induktorji in zaviralci CYP3A4

Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo močne induktorje CYP3A4, kot na primer rifampicin, se uporaba tadalafila ne priporoča (glejte poglavje 4.5).

Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo močne zaviralce CYP3A4, kot na primer ketokonazol ali ritonavir, se uporaba tadalafila ne priporoča (glejte poglavje 4.5).

Zdravljenje erektilne disfunkcije

Varnosti in učinkovitosti kombinacij tadalafila z drugimi zaviralci PDE5 ali drugimi zdravili za erektilno disfunkcijo niso preučevali. Bolnike je potrebno obvestiti, naj zdravila ADCIRCA ne jemljejo skupaj s temi zdravili.

Prostaciklin in njegovi analogi

Varnost in učinkovitost pri sočasni uporabi tadalafila s prostaciklinom in njegovimi analogi v kontroliranih kliničnih študijah ni bila preučevana, zato se pri sočasni uporabi priporoča previdnost.

Bosentan

Učinkovitost tadalafila pri bolnikih, ki se že zdravijo z bosentanom, ni bila dokončno dokazana (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

Laktoza

Zdravilo ADCIRCA vsebuje laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Učinki drugih učinkovin na tadalafil

Zaviralci citokroma P450

Azolni antimikotiki (npr. ketokonazol)

Ketokonazol (200 mg na dan) je biološko uporabnost (AUC) tadalafila (10 mg) po enkratnem odmerku povečal za 2-krat in Cmax za 15 % glede na vrednosti AUC in Cmax za tadalafil sam. Ketokonazol (400 mg na dan) je povečal biološko uporabnost (AUC) tadalafila (20 mg) za 4-krat in Cmax za 22 %.

Zaviralci proteaze (npr. ritonavir)

Ritonavir (200 mg dvakrat na dan), ki je zaviralec CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 in CYP2D6, je biološko uporabnost (AUC) tadalafila (20 mg) povečal za 2-krat, na Cmax pa ni imel vpliva. Ritonavir

(500 ali 600 mg dvakrat na dan) je biološko uporabnost (AUC) tadalafila (20 mg) povečala za 32 % in Cmax zmanjšala za 30 %.

Induktorji citokroma P450

Antagonisti receptorja za endotelin –1 (npr. bosentan)

Bosentan (125 mg dvakrat na dan), ki je substrat CYP2C9 in CYP3A4 in zmeren induktor CYP3A4,

CYP2C9 in verjetno CYP2C19, je po večkratni uporabi sistemsko biološko uporabnost tadalafila (40 mg enkrat na dan) zmanjšal za 42 % in Cmax za 27 %. Učinkovitost tadalafila pri bolnikih, ki se zdravijo z bosentanom, ni bila dokončno dokazana (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Tadalafil ni vplival na biološko uporabnost (AUC in Cmax) bosentana in njegovih metabolitov. Varnost in učinkovitost kombinacij tadalafila z drugimi antagonisti receptorja za endotelin-1 nista bili preučevani.

Antimikrobna zdravila (npr. rifampicin)

Induktor CYP3A4, rifampicin (600 mg na dan), je zmanjšal AUC tadalafila za 88 % in Cmax za 46 % v primerjavi z vrednostmi AUC in Cmax za tadalafil sam (10 mg odmerek).

Učinki tadalafila na druga zdravila

Nitrati

V kliničnih študijah so ugotovili, da tadalafil (5 mg, 10 mg in 20 mg) okrepi hipotenzivne učinke nitratov. Ta interakcija je trajala več kot 24 ur in je 48 ur po zadnjem odmerku tadalafila ni bilo več mogoče zaslediti. Dajanje tadalafila bolnikom, ki uporabljajo kakršno koli obliko organskega nitrata, je zato kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Antihipertenzivne učinkovine (vključno z antagonisti kalcijevih kanalčkov)

Sočasno jemanje doksazocina (4 mg in 8 mg na dan) in tadalafila (5 mg na dan in 20 mg v enkratnem odmerku) znatno poveča učinek zniževanja krvnega tlaka tega antagonista adrenergičnih receptorjev alfa. Ta učinek traja vsaj dvanajst ur in je lahko simptomatski, vključno s sinkopo. Omenjena kombinacija zato ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

V študijah interakcij, ki so jih na majhnem številu zdravih prostovoljcev opravili z alfuzocinom ali tamsulozinom, o teh učinkih niso poročali.

V študijah klinične farmakologije so preiskovali zmožnost tadalafila (10 mg in 20 mg), da okrepi hipotenzivne učinke antihipertenzivnih zdravil. V študijo so bili vključeni poglavitni razredi antihipertenzivnih zdravil; kot monoterapija in kot del kombinirane terapije. Pri bolnikih, ki so jemali

več različnih antihipertenzivnih zdravil in pri katerih krvni tlak ni bil dobro nadzorovan, so opazili večje znižanje krvnega tlaka v primerjavi z bolniki, pri katerih je bil krvni tlak dobro nadzorovan. Pri teh je bilo znižanje minimalno in podobno znižanju pri zdravih prostovoljcih. Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo antihipertenzivna zdravila, lahko tadalafil 20 mg povzroči znižanje krvnega tlaka, ki je (z izjemo doksazocina – glejte zgoraj) v splošnem majhno in ni verjetno, da bi bilo klinično pomembno.

Riociguat

Predklinične študije so pokazale dodaten učinek na sistemsko zniževanje krvnega tlaka ob kombiniranju zaviralcev PDE5 z riociguatom. V kliničnih študijah so za riociguat dokazali, da povečuje hipotenzijske učinke zaviralcev PDE5. V proučevani populaciji niso odkrili dokazov o ugodnem kliničnem učinku kombinacije zdravil. Sočasna uporaba riociguata z zaviralci PDE5, vključno s tadalafilom, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Alkohol

Sočasno jemanje tadalafila (10 mg ali 20 mg) ni vplivalo na koncentracije alkohola. Prav tako niso opazili sprememb koncentracij tadalafila ob sočasnem jemanju z alkoholom. Tadalafil (20 mg) ni povečal srednjega znižanja krvnega tlaka, ki ga je povzročil alkohol (0,7 g/kg ali približno 180 ml 40 % alkohola [vodke] pri 80-kg moškem), pri nekaterih osebah pa so opazili posturalno omotico in ortostatsko hipotenzijo. Tadalafil (10 mg) ni okrepil učinka alkohola na kognitivne funkcije.

Substrati CYP1A2 (npr. teofilin)

Ko so v študiji klinične farmakologije tadalafil v odmerku 10 mg dajali skupaj s teofilinom (neselektivnim zaviralcem fosfodiesteraze), do farmakokinetičnih interakcij ni prišlo. Edini farmakodinamični učinek je bil manjše zvišanje srčne frekvence (za 3,5 utripa na minuto).

Substrati CYP2C9 (npr. R-varfarin)

Tadalafil (10 mg in 20 mg) ni imel klinično pomembnega učinka na biološko uporabnost (AUC) S- varfarina ali R-varfarina (substrat CYP2C9), prav tako pa tadalafil ni vplival na spremembe protrombinskega časa, povzročene z varfarinom.

Acetilsalicilna kislina

Tadalafil (10 mg in 20 mg) ni okrepil podaljšanja časa krvavitve, povzročenega z acetilsalicilno kislino.

Substrat P-glikoproteina (npr. digoksin)

Tadalafil (40 mg enkrat na dan) ni imel klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko digoksina.

Peroralni kontraceptivi

V stanju dinamičnega ravnovesja je tadalafil (40 mg enkrat na dan) biološko uporabnost (AUC) etinilestradiola zvišal za 26 % in Cmax za 70 % v primerjavi z jemanjem peroralnega kontraceptiva s placebom. Tadalafil ni imel statistično značilnega učinka na levonorgestrel, kar kaže, da je do učinka na etinilestradiol prišlo zato, ker tadalafil zavira sulfation v prebavilih. Klinična pomembnost tega je negotova.

Terbutalin

Podobno povečanje AUC in Cmax kot pri etinilestradiolu lahko pričakujemo tudi pri peroralnem dajanju terbutalina, verjetno zato, ker tadalafil zavira sulfacijo v prebavilih. Klinična pomembnost je negotova.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi tadalafila pri ženskah je malo. Študije na živalih ne kažejo direktnih ali indirektnih

škodljivih učinkov zvezi z nosečnostjo, embrio/fetalnega razvojem, porodom ali postnatalnim razvojem (glejte poglavje 5.3). Zaradi previdnosti je bolje, da se uporabi tadalafila med nosečnostjo izognemo.

Dojenje

Farmakodinamski/toksikološki podatki pri živalih, ki so na voljo, so pokazali, da se tadalafil izloča v mleko. Tveganja za otroka, ki se doji, ni mogoče izključiti. Zdravila ADCIRCA ne uporabljajte med dojenjem.

Plodnost

Pri psih so bili opaženi učinki, ki morda kažejo na zmanjšanje plodnosti. Dve sledeči klinični študiji sta pokazali, da takšnega učinka pri ljudeh ni, čeprav so pri nekaterih moških opazili zmanjšanje koncentracije sperme (glejte poglavji 5.1 in 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo ADCIRCA ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje ali upravljanja s stroji. Kljub temu, da so bile pogostnosti poročanja o omotici v skupinah prejemanja placeba in tadalafila v kliničnih

študijah podobne, naj se bolniki pred vožnjo ali upravljanjem strojev zavedajo, kako se odzovejo na zdravilo ADCIRCA.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali in ki so se pojavili pri ≥ 10 % bolnikov, ki so se zdravili s 40 mg tadalafila na dan, so bili glavobol, navzea, bolečina v hrbtu, dispepsija, zardevanje, mialgija, nazofaringitis in bolečina v udih. Neželeni učinki, o katerih so poročali, so bili prehodni in večinoma blagi do zmerni. Podatki o neželenih učinkih pri bolnikih nad 75 let so omejeni.

V ključni, s placebom kontrolirani študiji zdravila ADCIRCA za zdravljenje PAH je zdravilo

ADCIRCA v odmerkih od 2,5 mg do 40 mg enkrat na dan dobivalo skupno 323 bolnikov, 82 bolnikov je dobivalo placebo. Zdravljenje je trajalo 16 tednov. Skupna pogostnost prenehanja zaradi neželenih učinkov je bila nizka (ADCIRCA 11 %, placebo 16 %). Tristo sedeminpetdeset (357) bolnikov, ki so dokončali to ključno študijo, je bilo vključenih v dolgoročno podaljšano študijo. Proučevali so odmerke 20 mg in 40 mg enkrat na dan.

V preglednici prikazan povzetek neželenih učinkov

Spodnja preglednica navaja neželene učinke, o katerih so poročali med s placebom kontrolirano klinično študijo, pri bolnikih s PAH, zdravljenih z zdravilom ADCIRCA. V preglednico so vključeni tudi nekateri neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah in/ali v obdobju trženja tadalafila za zdravljenje moške erektilne disfunkcije. Pogostnost teh učinkov je označena ali kot pogostnost »neznana«, saj se pogostnosti pri bolnikih s PAH ne more oceniti na osnovi podatkov, ki so na voljo, ali kot pogostnost na osnovi podatkov kliničnih študij iz ključne, s placebom kontrolirane študije zdravila ADCIRCA.

Ocene pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do <1/1000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

 

 

 

 

pogostnost1

Bolezni imunskega sistema

 

 

 

 

preobčutljivostne

 

 

angioedem

 

reakcije5

 

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

glavobol6

sinkopa,

epileptični

 

možganska kap2

 

migrena5

napadi5,

 

(vključno s

 

 

tranzitorna

 

krvavitvami),

 

 

amnezija5

 

 

Očesne bolezni

 

 

 

 

 

zamegljen vid

 

 

nearterična

 

 

 

 

anteriorna

 

 

 

 

ishemična

 

 

 

 

optična

 

 

 

 

nevropatija

 

 

 

 

(NAION),

 

 

 

 

zapora retinalnih

 

 

 

 

žil, okvara

 

 

 

 

vidnega polja

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

 

 

 

 

tinitus

 

nenadna izguba

 

 

 

 

sluha

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

palpitacije2,5

nenadna srčna

 

nestabilna angina

 

 

smrt2,5,

 

pektoris,

 

 

tahikardija2,5

 

ventrikularna

 

 

 

 

aritmija,

 

 

 

 

miokardni

 

 

 

 

infarkt2

Žilne bolezni

 

 

 

 

zardevanje

hipotenzija

hipertenzija

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

nazofaringitis

epistaksa

 

 

 

(vključno s nosno

 

 

 

 

kongestijo,

 

 

 

 

sinusno

 

 

 

 

kongestijo in

 

 

 

 

rinitisom)

 

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

navzea,

bruhanje,

 

 

 

dispepsija

gastroezofagealni

 

 

 

(vključno z

refluks

 

 

 

bolečino/nelagod

 

 

 

 

jem v trebuhu3)

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

izpuščaj

koprivnica5,

 

Stevens-

 

 

hiperhidroza

 

Johnsonov

 

 

(znojenje) 5

 

sindrom,

 

 

 

 

eksofoliativni

 

 

 

 

dermatitis

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

mialgija,

 

 

 

 

bolečina v hrbtu,

 

 

 

 

bolečina v udih

 

 

 

 

(vključno z

 

 

 

 

nelagodjem v

 

 

 

 

udih)

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

 

 

 

 

 

hematurija

 

 

Motnje reprodukcije in dojk

 

 

 

 

podaljšano

priapizem5,

 

podaljšane

 

krvavenje iz

krvavitev iz

 

erekcije

 

maternice

penisa,

 

 

 

 

hematospermija

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

otečen obraz, bolečina v prsnem košu2

(1)O dogodkih v študijah za pridobitev dovoljenja za promet niso poročali in jih iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti. Neželeni učinki so bili vključeni v preglednico na osnovi podatkov iz obdobja trženja ali podatkov iz kliničnih študij o uporabi tadafila za zdravljenje erektilne disfunkcije.

(2)Večina bolnikov, pri katerih so poročali o teh dogodkih, je imela predhodno prisotne srčno-žilne dejavnike tveganja.

(3)Dejanski izrazi po MedDRA vključujejo izraze nelagodje v trebuhu, bolečina v trebuhu, bolečina v spodnjem delu trebuha, bolečina v zgornjem delu trebuha, nelagodje v želodcu.

(4)Klinični izrazi (ne po MedDRA) vključujejo poročila o nenormalnem/prekomernem krvavenju med menstruacijo kot so menoreja, metroragija, menometroragija in vaginalna krvavitev.

(5)Neželeni učinki so bili vključeni v preglednico kot posledica podatkov iz obdobja trženja ali podatkov iz kliničnih študij o uporabi tadafila za zdravljenje erektilne disfunkcije. Pogostnost je osnovana na enem ali dveh bolnikih, pri katerih se je pojavil neželeni učinek v ključni, s placebom kontrolirani študiji zdravila ADCIRCA.

(6)Najpogostejši neželeni učinek, o katerem so poročali, je bil glavobol. Glavobol se lahko pojavi na začetku zdravljenja in se sčasoma zmanjša, če bolnik nadaljuje z zdravljenjem.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnemm neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Enkratne odmerke do 500 mg so dajali zdravim posameznikom, večkratne dnevne odmerke do 100 mg pa so dajali bolnikom z erektilno disfunkcijo. Neželeni učinki so bili podobni tistim, opaženim pri manjših odmerkih.

V primerih prevelikega odmerjanja po potrebi uporabite standardne podporne ukrepe. Hemodializa ima na izločanje tadalafila zanemarljiv vpliv.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za bolezni sečil, Zdravila za zdravljenje erektilne disfunkcije, Oznaka ATC: G04BE08.

Mehanizem delovanja

Tadalafil je močan in selektiven zaviralec fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5); encima, ki je odgovoren za razgradnjo cikličnega gvanozinmonofosfata (cGMP). Pljučna arterijska hipertenzija je povezana z okvarjenim sproščanjem dušikovega oksida iz žilnega endotelija, kar vodi do zmanjšanja koncentracije cGMP v gladkih mišičnih celicah pljučnega žilja. PDE5 je poglavitna fosfodiesteraza v pljučnem žilju. Zaviranje PDE5 s tadalfilom zviša koncentracijo cGMP, kar povroči sproščanje gladkih mišičnih celicah pljučnega ožilja in vazodilatacijo v povirju pljučnih žil.

Farmakodinamični učinki

Študije in vitro so pokazale, da je tadalafil selektivni zaviralec PDE5. PDE5 je encim, ki se nahaja v gladki mišičnini kavernoznega telesa, žilni in visceralni gladki mišičnini, skeletnih mišicah, trombocitih, ledvicah, pljučih in malih možganih. Učinek tadalafila na PDE5 je močnejši kot njegov učinek na druge fosfodiesteraze. Tadalafil je > 10.000-krat močnejši za PDE5 kot za PDE1, PDE2 in

PDE4, encime, ki se nahajajo v srcu, možganih, krvnih žilah, jetrih in drugih organih. Tadalafil je > 10.000-krat močnejši za PDE5 kot za PDE3, encim, ki se nahaja v srcu in krvnih žilah. Ta

selektivnost za PDE5 pred PDE3 je pomembna, ker je PDE3 encim, povezan s kontraktilnostjo srca. Poleg tega je tadalafil približno 700-krat močnejši za PDE5 kot za PDE6, encim, ki se nahaja v mrežnici in je odgovoren za prevajanje svetlobnih dražljajev. Tadalafil je tudi > 10.000-krat močnejši za PDE5 kot za PDE7 preko PDE10.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo (PAH)

Randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija je bila opravljena pri 405 bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo. Dovoljena osnovna terapija je vključevala bosentan (stabilen

vzdrževalni odmerek do 125 mg dvakrat na dan), kronično antikoagulantno zdravljenje, digoksin, diuretike in kisik. Več kot polovica (53,3 %) bolnikov v študiji je sočasno prejemala zdravljenje s bosentanom.

Bolnike so randomizirali v eno od petih skupin zdravljenja: (2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg tadalafila ali placebo). Bolniki so bili stari vsaj 12 let in so imeli diagnozo PAH, ki je bila idiopatska, povezana z vaskularno sistemsko boleznijo vezivnega tkiva, povezana z uporabo anoreksigena, povezana z okužbo s človeškim virusom imunske pomanjkljivost (HIV), povezana z z atrijskim septalnim defektom ali pa v povezavi s kirurško popravo kongenitalnega sistemsko-pljučnega šanta, ki je bila opravljena pred ne manj kot enim letom (npr. ventrikularni septalni defekt, patent ductus arteriosus).

Srednja starost bolnikov je bila 54 let (od 14 do 90 let), večina je bila kavkaške rase (80,5 %) in ženskega spola (78,3 %). Etiologija pljučne arterijske hipertenzije (PAH) je bila po večini idiopatska

(61,0 %) in povezana z vaskularno sistemsko boleznijo veziva (23,5 %). Večina bolnikov je bila v

funkcijskem razredu III (65,2 %) ali II (32,1 %) po razvrstitvi Svetovne zdravstvene organizacije (SZO). Povprečna razdalja, dosežena na 6-minutnem testu hoje (6MWD - 6-minute walk distance), ob začetku študije je bila 343,6 metrov.

Glavni opazovani dogodek učinkovitosti je bila sprememba razdalje, prehojene na 6-minutnim testom hoje (6MWD), od začetka študije do 16. tedna. Samo pri tadalafilu 40 mg je bila dosežena v protokolu določena raven pomembnosti; za placebo korigirano mediano povečanje 6MWD je bilo 26 metrov.

(p=0,0004; 95 % interval zaupanja: 9,5, 44,0; predhodno določena Hodges-Lehmanova metoda) (povprečna vrednost 33 metrov, 95 % interval zaupanja: 15,2, 50,3). Izboljšanje 6MWD je bilo opazno po 8 tednih zdravljenja. Signifikantno izboljšanje (p<0,01) pri 6MWD je bilo vidno v 12. tednu, ko je bilo bolnikom naročeno, naj počakajo z jemanjem naslednjega odmerka preučevanega zdravila, da bi se ugotovile najnižje koncentracije učinkovine. V večini primerov so bili rezultati med različnimi podskupinami glede na starost, spol, etiologijo PAH in začetni funkcijski razred po razvrstitvi SZO ter 6MWD skladni. Za placebo korigirano mediano povečanje 6MWD je bilo pri bolnikih, ko so prejemali 40 mg tadalafila sočasno z bosentanom (n=39), 17 metrov (p=0,09; 95 % interval zaupanja: -7,1, 43,0; predhodno določena Hodges-Lehmanova metoda) (povprečna vrednost 23 metrov, 95 % interval zaupanja: -2,4, 47,8) in pri bolnikih, ki so prejemali samo 40 mg tadalafila (n=37), 39 metrov (p<0,01; 95 % interval zaupanja: 13,0, 66,0; predhodno določena Hodges-Lehmanova metoda)

(povprečna vrednost 44 metrov, 95 % interval zaupanja: 19,7, 69,0).

Delež bolnikov z izboljšanjem v funkcijskem razredu po razvrstitvi po SZO do 16. tedna je bil pri skupinah, ki so jemale tadalafil in placebo, podoben (23 % in 21 %). Pogostnost kliničnega poslabšanje do 16. tedna je bila nižja pri bolnikih, ki so dobivali 40 mg tadalafila (5 %; 4 od 79 bolnikov) kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (16 %; 13 od 82 bolnikov). Spremembe v rezultatu dispneje po Borgu so bile majhne in nepomembne, tako pri placebu kot pri 40 mg tadalafila.

Izboljšanje pri 40 mg tadalafila v primerjavi s placebom se je pokazalo tudi v naslednjih domenah SF-

36: fizično funkcioniranje, fizična vloga, telesna bolečina, splošno zdravstveno stanje, vitalnost in socialna funkcija. V dveh domenah SF-36, čustvena vloga in duševno zdravje, izboljšanja niso opazili.

Izboljšanje pri uporabi 40 mg tadalafila v primerjavi s placebom so opazili na lestvici EuroQol (EQ- 5D), ki je ameriška in britanska lestvica za oceno mobilnosti, samooskrbe, rutinskih dejavnosti, bolečine/nelagodja in anksioznosti/depresije na vizualni analogni lestvici.

Srčno-pljučni pretok krvi je bil izmerjen pri 93 bolnikih. Tadalafil v odmerku 40 mg je povečal srčni iztok (0,6 L/min) in zmanjšal tlak v pljučni arteriji (-4,3 mmHg) ter pljučni žilni upor (-029dyn.s/cm5) v primerjavi z osnovnim stanjem (p<0,05). Vendar so post-hoc analize pokazale, da se vrednosti parametrov srčno-pljučnega pretoka glede na osnovno vrednost pri skupini, ki se je zdravila s 40 mg tadalafila, v primerjavi s placebom niso pomembno razlikovale.

Dolgotrajno zdravljenje

357 bolnikov iz s placebom kontrolirane študije je bilo vključenih v dolgoročno podaljšano študijo. Od teh se je 311 bolnikov s tadalfilom zdravilo najmanj 6 mesecev, 293 pa 1 leto (mediana izpostavljenost je bila 365 dni, razpon od 2 dni do 415 dni). Pri bolnikih, pri katerih so bili podatki na voljo, je bilo

preživetje po enem letu 96,4 %. Poleg tega sta bila 6MWD in funkcijski razred po razvrstitvi SZO pri bolnikih, ki so se zdravili 1 leto, stabilna.

Tadalafil v odmerku 20 mg, ki so ga dali zdravim posameznikom, v primerjavi s placebom ni povzročil pomembne razlike sistoličnega oz. diastoličnega krvnega tlaka leže (povprečni maksimalni padec 1,6 mmHg oziroma 0,8 mm Hg), sistoličnega oz. diastoličnega krvnega tlaka stoje (povprečni maksimalni padec 0,2 mmHg oziroma 4,6 mm Hg) ter nobene pomembne spremembe srčne frekvence.

V študiji ugotavljanja učinkov tadalafila na vid z uporabo Farnsworth-Munsellovega testa s

100 odtenki niso zaznali nobene okvare razlikovanja barv (modro/zeleno). Ta ugotovitev je v skladu z nizko afiniteto tadalafila za PDE6 v primerjavi s PDE5. V vseh kliničnih študijah so bila poročila o spremembah barvnega vida redka (< 0,1 %).

Pri moških so izvedli tri študije za ugotavljanje možnega učinka tadalafila v odmerku 10 mg (ena 6- mesečna študija) in 20 mg (ena 6-mesečna in ena 9-mesečna študija), ki so ga dajali na dan, na spermatogenezo. V dveh od teh študij zdravljenja s tadalafilom so opazili zmanjšanje števila semenčic in koncentracije sperme, kar je klinično verjetno nepomembno. Ti učinki niso bili povezani s spremembami drugih parametrov, kot na primer gibljivost, morfologija in FSH.

Pediatrična populacija

S pediatričnimi bolniki z Duchennovo mišično distrofijo (DMD) so opravili eno samo študijo, v kateri niso opazili nobenih dokazov o učinkovitosti. Randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano paralelno študijo tadalafila s tremi skupinami preiskovancev so opravili s 331 fanti, starimi od 7 do 14 let, ki so imeli DMD in so prejemali sočasno zdravljenje s kortikosteroidi. Študija je vključevala

48-tedensko dvojno slepo obdobje, v katerem so bili bolniki randomizirani v skupine, ki so vsakodnevno prejemale tadalafil v odmerku 0,3 mg/kg, tadalafil v odmerku 0,6 mg/kg ali placebo.

Tadalafil ni pokazal učinkovitosti pri upočasnjevanju upada sposobnosti hoje, ki so jo merili s primarnim opazovanim dogodkom – razdaljo, prehojeno v 6 minutah (6MWD): povprečna sprememba po metodi najmanjših kvadratov (LS - least squares) 6MWD v 48. tednu je v skupini s placebom znašala -51,0 metra (m), v primerjavi z -64,7 m v skupini s tadalafilom v odmerku 0,3 mg/kg

(p = 0,307) in -59,1 m v skupini s tadalafilom v odmerku 0,6 mg/kg (p = 0,538). Poleg tega nobena sekundana analiza podatkov v tej študiji ni pokazala dokazov o učinkovitosti. Skupni rezultati o varnosti so bili v tej študiji na splošno skladni z znanim varnostnim profilom tadalafila in z neželenimi učinki, pričakovanimi v prediatrični populaciji z DMD, ki prejema kortikosteroide.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom

ADCIRCA za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Tadalafil se po peroralnem dajanju hitro absorbira, povprečna maksimalna opažena plazemska koncentracija (Cmax) je dosežena ob medianem času 4 ure po odmerjanju. Absolutna biološka uporabnost tadalafila po peroralnem odmerjanju ni bila določena.

Ker hrana ne vpliva na stopnjo in obseg absorpcije tadalafila, se lahko zdravilo ADCIRCA vzame s hrano ali brez nje. Čas odmerjanja (zaužitje enkratnega odmerka 10 mg zjutraj v primerjavi z zvečer) ni imel klinično pomembnih učinkov na stopnjo in obseg absorpcije.

Porazdelitev

Povprečni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je približno 77 l, kar kaže, da se tadalafil razporeja po tkivih. Pri terapevtskih koncentracijah je 94 % tadalafila v plazmi vezanega na beljakovine. Okvarjeno delovanje ledvic ne vpliva na vezavo na beljakovine. Manj kot 0,0005 % danega odmerka se je pojavilo v spermi zdravih oseb.

Biotransformacija

Tadalafil se presnavlja predvsem s citokromom P450 (CYP), izoobliko 3A4. Poglavitni cirkulirajoči presnovek je metilkatehol-glukuronid. Ta presnovek je vsaj 13.000-krat manj učinkovit kot tadalafil za PDE5. Zato ne pričakujemo, da bi bil pri opazovanih koncentracijah presnovka klinično dejaven.

Izločanje

Povprečni peroralni očistek tadalafila v stanju dinamičnega ravnovesja je pri zdravih osebah 3,4 l/h, povprečni končni razpolovni čas pa 16 ur. Tadalafil se izloča predvsem v obliki neaktivnih presnovkov, večinoma z blatom (približno 61 % odmerka), v manjšem obsegu pa z urinom (približno 36 % odmerka).

Linearnost/nelinearnost

V razponu odmerkov od 2,5 mg do 20 mg izpostavljenost (AUC) tadalafilu pri zdravih osebah raste sorazmerno z odmerkom. Pri odmerkih od 20 mg do 40 mg so opazili manj sorazmerno rast. Stanje dinamičnega ravnovesja je pri odmerkih od 20 mg do 40 mg z odmerjanjem enkrat na dan doseženo v petih dneh, biološka uporabnost pa je približno 1,5-krat večja kot po enkratnem odmerku.

Populacijska farmakokinetika

Pri bolnikih s pljučno hipertenzijo, ki se sočasno niso zdravili z bosentanom, je bila povprečna izpostavljenost tadalafilu v stanju dinamičnega ravnovesja po prejetju odmerka 40 mg za 26 % višja v primerjavi z zdravimi prostovoljci. Pri vrednostih Cmax ni prišlo so klinično pomembnih razlik v primerjavi z zdravimi prostovoljci. Rezultati kažejo na nižji očistek tadalafila pri bolnikih s pljučno hipertenzijo v primerjavi z zdravimi prostovoljci.

Posebne populacije

Starejši

Zdrave starejše osebe (65 let ali več) so imele nižji peroralni očistek tadalafila, kar je po odmerku 10 mg povzročilo 25 % višjo izpostavljenost (AUC) v primerjavi z zdravimi osebami, starimi

od 19 do 45 let. Ta učinek starosti ni klinično pomemben in ne zahteva prilagoditve odmerka.

Insuficienca ledvic

V študijah klinične farmakologije z uporabo enkratnega odmerka tadalafila (5 mg do 20 mg) se je izpostavitev (AUC) tadalafilu pri osebah z blago (očistek kreatinina 51 do 80 ml/min) ali zmerno (očistek kreatinina 31 do 50 ml/min) okvarjenim delovanjem ledvic ter pri osebah z ledvičnim popuščanjem v zadnjem stadiju v programu dialize približno podvojila. Pri bolnikih v programu hemodialize je bila Cmax 41 % višja kot opažana pri zdravih osebah. Hemodializa zanemarljivo prispeva z izločanju tadalafila.

Zaradi povečane biološke uporabnosti (AUC) tadalafila, malo kliničnih izkušenj in nezmožnosti vplivanja na očistek z dializo, se uporaba tadalafila pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ne priporoča.

Insuficienca jeter

Pri dajanju 10 mg odmerka je izpostavljenost tadalafilu (AUC) pri osebah z blago in zmerno okvarjenim delovanjem jeter (razreda A in B po Child-Pughu) primerljiva z izpostavljenostjo pri zdravih osebah. O varnosti tadalafila pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem jeter (razred C po Child-Pughu) obstajajo le omejeni klinični podatki. Če zdravnik predpiše tadalafil, mora skrbno

ovrednotiti razmerje med koristmi in tveganjem pri posamezniku. Podatkov o dajanju odmerkov tadalafila, večjih od 10 mg, bolnikom z okvarjenim delovanjem jeter ni.

Pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem jeter (razred C po Child-Pughu) študij niso opravljali, zato se uporaba tadalafila pri teh bolnikih ne priporoča.

Bolniki s sladkorno boleznijo

Izpostavljenost tadalafilu (AUC) je bila pri bolnikih s sladkorno boleznijo približno 19 % nižja kot vrednost AUC za zdrave osebe po dajanju odmerka 10 mg. Ta razlika v izpostavljenosti ne zahteva prilagoditve odmerka.

Rasa

Farmakokinetične študije so vključevale osebe in bolnike različnih etničnih skupin; opazili niso nobenih razlik v izpostavljenosti tadalafilu. Prilagoditev odmerka ni potrebna.

Spol

Pri zdravih moških in ženskah po dajanju enkratnega in večkratnega odmerku tadalafila klinično pomembnih sprememb v izpostavljenosti niso opazili. odmerka Prilagoditev odmerka ni potrebna.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala in vpliva na sposobnost razmnoževanja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Pri podganah ali miših, ki so prejemale do 1000 mg/kg/dan tadalafila, ni bilo dokazov teratogenosti, embriotoksičnosti ali fetotoksičnosti. V študiji prenatalnega in postnatalnega razvoja pri podganah je bil odmerek brez opaženega učinka 30 mg/kg/dan. Pri breji podgani je bila AUC za izračunano prosto učinkovino pri tem odmerku približno 18-kratna AUC človeka pri 20 mg odmerku.

Pri samcih in samicah podgan plodnost ni bila okvarjena. Pri psih, ki so tadalafil prejemali na dan

6 do 12 mesecev v odmerkih 25 mg/kg/dan (kar pomeni vsaj 3-krat večjo izpostavljenost [razpon 3,7– 18,6], kot je bila opažena pri ljudeh pri enkratnem odmerku 20 mg) in več, je prišlo do regresije epitela semenskih cevk, kar je pri nekaterih psih povzročilo zmanjšanje spermatogeneze. Glejte tudi poglavje 5.1.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro filmsko obložene tablete laktoza monohidrat

natrijev karmelozat, premreženi hidroksipropilceluloza mikrokristalna celuloza natrijev lavrilsulfat magnezijev stearat

Filmska obloga laktoza monohidrat hipromeloza triacetin

titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172) smukec

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. Shranjujte pri temperaturi do 30˚C.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omoti aluminij/PVC/PE/ PCTFE v škatlah s po 28 ali 56 filmsko obloženimi tabletami.

V vsaki državi na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83, 3528 BJ UtrechtNizozemska

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/08/476/005-006

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 1. oktober 2008

Datum zadnjega podaljšanja dovoljenja za promet: 1. oktober 2013

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept