Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adempas (riociguat) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - C02KX05

Updated on site: 11-Jul-2017

▼Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Adempas 0,5 mg filmsko obložene tablete

Adempas 1 mg filmsko obložene tablete

Adempas 1,5 mg filmsko obložene tablete

Adempas 2 mg filmsko obložene tablete

Adempas 2,5 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Adempas 0,5 mg: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 0,5 mg riociguata.

Adempas 1 mg: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 1 mg riociguata.

Adempas 1,5 mg: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 1,5 mg riociguata.

Adempas 2 mg: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 2 mg riociguata.

Adempas 2,5 mg: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 2,5 mg riociguata.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena filmsko obložena tableta po 0,5 mg vsebuje 37,8 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata). Ena filmsko obložena tableta po 1 mg vsebuje 37,2 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata). Ena filmsko obložena tableta po 1,5 mg vsebuje 36,8 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata). Ena filmsko obložena tableta po 2 mg vsebuje 36,3 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata). Ena filmsko obložena tableta po 2,5 mg vsebuje 35,8 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata). Glejte poglavje 4.4.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Zdravilo Adempas je filmsko obložena tableta.

tableta po 0,5 mg: bele, okrogle, bikonveksne tablete velikosti 6 mm, na eni strani označene z oznako Bayer in na drugi strani z oznakama "0.5" in "R".

tableta po 1 mg: svetlorumene, okrogle, bikonveksne tablete velikosti 6 mm, na eni strani označene z oznako Bayer in na drugi strani z oznakama "1" in "R".

tableta po 1,5 mg: rumeno-oranžne, okrogle, bikonveksne tablete velikosti 6 mm, na eni strani označene z oznako Bayer in na drugi strani z oznakama "1.5" in "R".

tableta po 2 mg: svetlooranžne, okrogle, bikonveksne tablete velikosti 6 mm, na eni strani označene z oznako Bayer in na drugi strani z oznakama "2" in "R".

tableta po 2,5 mg: rdeče-oranžne, okrogle, bikonveksne tablete velikosti 6 mm, na eni strani označene z oznako Bayer in na drugi strani z oznakama "2.5" in "R".

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Kronična trombembolična pljučna hipertenzija (CTEPH - chronic thromboembolic pulmonary hypertension)

Zdravilo Adempas je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov II. do III. funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO z

neoperabilno CTEPH,

perzistentno ali ponovno CTEPH po kirurškem zdravljenju, za izboljšanje telesne zmogljivosti (glejte poglavje 5.1).

Pljučna arterijska hipertenzija (PAH – pulmonary arterial hypertension)

Zdravilo Adempas, kot monoterapija ali v kombinaciji z antagonisti endotelinskih receptorjev, je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s pljučno arterijsko hipertenzijo (PAH) II. do III. funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO za izboljšanje telesne zmogljivosti.

Učinkovitost zdravila je bila dokazana pri bolnikih s PAH, tudi pri bolnikih z etiologijo idiopatske ali dedne PAH ali PAH, povezane z boleznijo veziva (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje mora uvesti in nadzirati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem CTEPH ali PAH.

Odmerjanje

Titriranje odmerka

Priporočeni začetni odmerek je 1 mg trikrat na dan 2 tedna. Tablete je treba vzeti trikrat na dan, približno vsakih 6 do 8 ur (glejte poglavje 5.2).

Odmerek je treba povečevati vsaka dva tedna za 0,5 mg trikrat na dan do največ 2,5 mg trikrat na dan, če je sistolični krvni tlak ≥ 95 mm Hg in če bolnik nima znakov ali simptomov hipotenzije. Pri nekaterih bolnikih s PAH se lahko doseže ustrezni odziv pri merjenju prehojene razdalje v testu šestminutne hoje (6MWD - 6-minute walk distance) že z odmerkom 1,5 mg trikrat na dan (glejte poglavje 5.1). Če se sistolični krvni tlak zniža pod 95 mm Hg, je treba odmerek vzdrževati, če bolnik nima znakov ali simptomov hipotenzije. Če se kadar koli v obdobju titriranja odmerka sistolični krvni tlak zniža pod 95 mm Hg in ima bolnik znake ali simptome hipotenzije, je treba trenutni odmerek zdravila zmanjšati za 0,5 mg trikrat na dan.

Vzdrževalni odmerek

S titriranjem ugotovljeni odmerek za posameznega bolnika je treba vzdrževati, razen če se pojavijo znaki in simptomi hipotenzije. Največji dnevni odmerek je 7,5 mg, tj. 2,5 mg trikrat na dan. Če bolnik pozabi vzeti odmerek, mora zdravljenje nadaljevati z naslednjim odmerkom ob običajnem času.

Če bolnik zdravila ne prenaša, se lahko odmerek kadar koli zmanjša.

Hrana

Tablete se lahko jemljejo s hrano ali brez nje. Ker je povečanje koncentracije riociguata v plazmi vzetega na tešče večje od koncentracije riociguata vzetega po obroku, se pri bolnikih, ki so nagnjeni k hipotenziji, iz previdnostnih razlogov ne priporoča spreminjanje načina jemanja zdravila Adempas tako, da je enkrat vzet na tešče drugič pa s hrano ali obratno (glejte poglavje 5.2).

Prekinitev zdravljenja

Če je treba zdravljenje prekiniti za 3 dni ali več, je treba zdravljenje ponovno začeti z odmerkom 1 mg trikrat na dan 2 tedna, nato pa zdravljenje nadaljevati s titriranjem odmerka, kot je opisano zgoraj.

Posebne populacije

Titriranje odmerka na začetku zdravljenja omogoča prilagoditev le-tega bolnikovim potrebam.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost riociguata pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Kliničnih podatkov ni na voljo. Predklinični podatki kažejo neželene učinke na rast in razvoj kosti (glejte poglavje 5.3). Dokler ni znanega več o pomenu teh izsledkov, se je treba uporabi riociguata pri otrocih in odraščajočih mladostnikih izogibati (glejte poglavje 4.4).

Starejši bolniki

Pri starejših bolnikih (starih 65 let ali več) obstaja večje tveganje za hipotenzijo, zato je pri titriranju odmerka potrebna posebna previdnost (glejte poglavje 5.2).

Jetrna okvara

Bolnikov s hudo jetrno okvaro (Child Pugh C) niso preučevali, zato je pri teh bolnikih uporaba zdravila Adempas kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter

(Child Pugh B) je bila izpostavljenost temu zdravilu večja (glejte poglavje 5.2). Pri teh bolnikih je pri titriranju odmerka potrebna posebna previdnost.

Ledvična okvara

Podatki o bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) so omejeni in na voljo ni podatkov o bolnikih na dializi. Zato se uporaba zdravila Adempas pri teh bolnikih ne priporoča (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina < 50 - 30 ml/min) je bila izpostavljenost temu zdravilu večja (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih z ledvično okvaro je tveganje za hipotenzijo večje, zato je pri teh bolnikih pri titriranju odmerka potrebna posebna previdnost.

Kadilci

Kadilcem je treba svetovati, da prenehajo s kajenjem, ker obstaja tveganje za slabši odziv na zdravljenje. Koncentracije riociguata v plazmi so pri kadilcih manjše kot pri nekadilcih. Bolnikom, ki kadijo ali med zdravljenjem začnejo kaditi, bo morda treba odmerek povečati do največjega dnevnega odmerka 2,5 mg trikrat na dan (glejte poglavji 4.5 in 5.2).

Pri bolnikih, ki prenehajo kaditi, bo morda treba odmerek zmanjšati.

Način uporabe

peroralna uporaba

Zdrobljene tablete

Za bolnike, ki ne morejo požirati celih tablet, se lahko tablete zdravila Adempas tik pred uporabo zdrobijo in zmešajo z vodo ali mehko hrano, kot je na primer jabolčna čežana, ter dajo peroralno (glejte poglavje 5.2).

4.3Kontraindikacije

-sočasna uporaba z zaviralci PDE5 (npr. sildenafil, tadalafil, vardenafil) (glejte poglavje 4.5)

-huda jetrna okvara (Child Pugh C)

-preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

-nosečnost (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 4.6)

-sočasna uporaba z nitrati ali donorji dušikovega oksida (npr. amilnitrit) v kakršni koli obliki, vključno z rekreacijskimi drogami, t. i. »poppers« (glejte poglavje 4.5)

-bolniki s sistoličnim krvnim tlakom < 95 mm Hg ob uvedbi zdravljenja

-bolniki s pljučno hipertenzijo, povezano z idiopatsko intersticijsko pljučnico (PH-IIP) (glejte poglavje 5.1).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo so študije z riociguatom izvedli predvsem pri idiopatski ali dedni PAH in PAH, povezani z boleznijo veziva. Uporabe riociguata se ne priporoča pri drugih, neraziskanih oblikah PAH (glejte poglavje 5.1).

Pri kronični trombembolični pljučni hipertenziji je pljučna endarteriektomija metoda izbora za zdravljenje, saj je potencialno kurativna. Glede na običajno klinično prakso, je treba strokovno oceno o primernosti kirurškega posega pri bolniku opraviti pred zdravljenjem z riociguatom.

Pljučna venookluzivna bolezen

Pljučni vazodilatatorji lahko močno poslabšajo kardiovaskularno stanje bolnikov s pljučno venookluzivno boleznijo (PVOD - pulmonary veno-occlusive disease). Zato se uporabe riociguata ne priporoča pri teh bolnikih. Če se pojavijo znaki pljučnega edema, je treba pomisliti na možnost pridružene pljučne venookluzivne bolezni in zdravljenje z riociguatom prekiniti.

Krvavitev v dihalih

Pri bolnikih s pljučno hipertenzijo je večja verjetnost krvavitev v dihalih, predvsem pri bolnikih, ki se zdravijo z antikoagulanti. Pri bolnikih, ki jemljejo antikoagulante, se priporoča skrbno spremljanje v skladu z običajno klinično prakso.

Tveganje za resne in smrtne krvavitve v dihalih se lahko med zdravljenjem z riociguatom še poveča, predvsem ob prisotnosti dejavnikov tveganja, kot so nedavne resne hemoptize, vključno s tistimi po embolizaciji bronhialnih arterij. Pri bolnikih z resno hemoptizo v anamnezi ali predhodno embolizacijo bronhialnih arterij, se je treba uporabi riociguata izogibati. V primeru krvavitve v dihalih mora zdravnik redno ocenjevati korist nadaljevanja zdravljenja v primerjavi s tveganjem.

Resne krvavitve so se pojavile pri 2,4 % (12/490) bolnikov, ki so jemali riociguat, v primerjavi z 0/214 bolnikov, ki so jemali placebo. Resna hemoptiza se je pojavila pri 1 % (5/490) bolnikov, ki so jemali riociguat, v primerjavi z 0/214 bolnikov, ki so jemali placebo, vključno z enim smrtnim izidom. Med resne krvavitve so bili prav tako vključeni dve bolnici s krvavitvijo iz nožnice, dva bolnika s krvavitvijo iz mesta vstavitve katetra, in po en bolnik s subduralnim hematomom, hematemezo in krvavitvijo v trebušno votlino.

Hipotenzija

Riociguat deluje vazodilatacijsko, kar ima lahko za posledico znižanje krvnega tlaka. Preden zdravnik predpiše riociguat, mora skrbno oceniti, ali bi lahko vazodilatacijski učinki riociguata vplivali na nekatera obstoječa stanja bolnika (npr. bolniki, ki uporabljajo antihipertenzivna zdravila ali hipotenzija med mirovanjem, hipovolemija, huda obstrukcija izstisa iz levega prekata ali avtonomna okvara). Riociguata se ne sme uporabljati pri bolnikih s sistoličnim krvnim tlakom nižjim od 95 mm Hg (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih, starejših od 65 let, je tveganje za hipotenzijo večje, zato je pri uporabi riociguata pri teh bolnikih potrebna previdnost.

Ledvična okvara

Podatki o bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) so omejeni in na voljo ni podatkov o bolnikih na dializi, zato se uporaba riociguata ne priporoča pri teh bolnikih. Bolniki z blago in zmerno ledvično okvaro so bili vključeni v ključne študije. Pri teh bolnikih je izpostavljenost riociguatu večja (glejte poglavje 5.2). Ker je pri teh bolnikih tveganje za hipotenzijo večje, je pri titriranju odmerka potrebna posebna previdnost.

Jetrna okvara

Izkušenj pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (Child Pugh C) ni; uporaba riociguata je pri teh bolnikih kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Farmakokinetični podatki kažejo večjo izpostavljenost riociguatu pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro (Child Pugh B) (glejte poglavje 5.2). Pri titriranju odmerka je potrebna posebna previdnost.

Ker ni kliničnih izkušenj z riociguatom pri bolnikih s povečanimi vrednostmi jetrnih aminotransferaz (> 3-kratna zgornja meja normalne vrednosti (ULN - Upper Limit of Normal)) ali s povečanimi vrednostmi direktnega bilirubina (> 2 x ULN) pred začetkom zdravljenja, se uporaba riociguata pri teh bolnikih ne priporoča.

Nosečnost/kontracepcija

Zdravilo Adempas je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3). Ženske, pri katerih obstaja možnost, da zanosijo, morajo uporabljati učinkovito metodo kontracepcije. Priporoča se mesečna uporaba testov za ugotavljanje nosečnosti.

Kadilci

Koncentracije riociguata v plazmi so pri kadilcih manjše kot pri nekadilcih. Bolnikom, ki med zdravljenjem začnejo ali prenehajo kaditi, bo morda treba odmerek prilagoditi (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Sočasna uporaba z drugimi zdravili

Sočasna uporaba riociguata z močnimi zaviralci več presnovnih poti citokroma P450 (CYP) in P-glikoproteina (P-gp) / proteina odpornosti za raka dojke (BCRP - breast cancer resistance protein), kot so azolni antimikotiki (npr. ketokonazol, itrakonazol) ali zaviralci proteaze HIV (npr. ritonavir), se zaradi izrazitega povečanja izpostavljenosti riociguatu ne priporoča (glejte poglavji 4.5 in 5.2).

Sočasna uporaba riociguata z močnimi zaviralci CYP1A1, kot je zaviralec tirozin-kinaze erlotinib in močnimi zaviralci P-glikoproteina (P-gp) / proteina odpornosti za raka dojke (BCRP), kot je imunosupresiv ciklosporin A, lahko poveča izpostavljenost riociguatu (glejte poglavji 4.5 in 5.2). Ta zdravila je treba uporabljati previdno. Spremljati je treba krvni tlak in razmisliti o zmanjšanju odmerka riociguata.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost riociguata pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, še nista bili dokazani. Kliničnih podatkov ni na voljo. Predklinični podatki kažejo neželeni učinek na rast in razvoj kosti (glejte poglavje 5.3). Dokler ni znanega več o pomenu teh izsledkov, se je treba uporabi riociguata pri otrocih in odraščajočih mladostnikih izogibati.

Informacije o pomožnih snoveh

Ena filmsko obložena tableta po 0,5 mg vsebuje 37,8 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata). Ena filmsko obložena tableta po 1 mg vsebuje 37,2 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata). Ena filmsko obložena tableta po 1,5 mg vsebuje 36,8 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata). Ena filmsko obložena tableta po 2 mg vsebuje 36,3 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata). Ena filmsko obložena tableta po 2,5 mg vsebuje 35,8 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata).

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze tega zdravila ne smejo jemati.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Farmakodinamične interakcije

Nitrati

V klinični študiji je največji odmerek zdravila Adempas (2,5 mg tablete trikrat na dan) povečal hipotenzivni učinek nitroglicerina (0,4 mg), vzetega sublingvalno, 4 do 8 ur po zaužitju zdravila Adempas. Zato je sočasna uporaba zdravila Adempas z nitrati ali donorji dušikovega oksida (npr. amilnitrit) v kakršni koli obliki, vključno z rekreacijskimi drogami, t. i. »poppers«, kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Zaviralci PDE5

Predklinične študije na živalskih modelih so pokazale aditiven učinek na znižanje sistemskega krvnega tlaka, pri uporabi riociguata v kombinaciji s sildenafilom ali vardenafilom. Pri povečevanju odmerkov so v nekaterih primerih opazili več kot aditivne učinke na sistemski krvni tlak.

V študiji medsebojnega delovanja, v katero je bilo vključenih 7 bolnikov s PAH, ki so bili stabilni na zdravljenju s sildenafilom (20 mg trikrat na dan), so enkratni odmerki riociguata (0,5 mg in nato 1 mg) pokazali aditivne hemodinamske učinke. Odmerkov, večjih od 1 mg riociguata, v tej študiji niso preučevali.

V kombinirani 12-tedenski študiji, v katero je bilo vključenih 18 bolnikov s PAH, ki so bili stabilni na zdravljenju s sildenafilom (20 mg trikrat na dan) in riociguatom (1,0 mg do 2,5 mg trikrat na dan), so to zdravljenje primerjali z zdravljenjem samo s sildenafilom. V dolgotrajnem podaljšanju študije (brez primerjalne skupine) je sočasna uporaba sildenafila in riociguata povzročila pogostejše prekinitve zdravljenja, predvsem zaradi hipotenzije. Koristni klinični učinki omenjene kombinacije zdravil v preučevani populaciji niso bili ugotovljeni.

Sočasna uporaba riociguata z zaviralci PDE5 (kot so sildenafil, tadalafil, vardenafil) je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Varfarin/fenprokumon

Sočasno zdravljenje z riociguatom in varfarinom ni vplivalo na spremembo protrombinskega časa, doseženega z antikoagulantom. Ni pričakovati, da bi sočasna uporaba riociguata z drugimi derivati kumarina (npr. fenprokumon) vplivala na protrombinski čas.

In vivo je dokazano, da ni farmakokinetičnih interakcij med riociguatom in varfarinom, ki je substrat CYP2C9.

Acetilsalicilna kislina

Riociguat pri ljudeh ni dodatno podaljšal časa krvavitve po uporabi acetilsalicilne kisline, ali vplival na agregacijo trombocitov.

Vpliv drugih učinkovin na riociguat

Riociguat se odstranjuje iz telesa z oksidativno presnovo, v glavnem preko citokroma P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), v nespremenjeni obliki pa z žolčem/blatom in glomerulno filtracijo skozi ledvice.

In vitro je ketokonazol, močan zaviralec CYP3A4 in glikoproteina-P (P-gp), zaviral več presnovnih poti ali izločanja riociguata preko CYP in P-gp/protein odpornosti na raka dojke (BCRP - breast cancer resistance protein) (glejte poglavje 5.2). Sočasna uporaba s 400 mg ketokonazola enkrat na dan

je povzročila 150 % (razpon do 370 %) povečanje povprečne AUC in 46 % povečanje povprečne Cmax riociguata. Končni razpolovni čas se je povečal s 7,3 na 9,2 uri, celokupni očistek iz telesa pa se je

zmanjšal s 6,1 na 2,4 l/h.

Zato se sočasna uporaba z močnimi zaviralci več presnovnih poti CYP in P-gp/BCRP, kot so azolni antimikotiki (npr. ketokonazol, itrakonazol) ali zaviralci proteaze HIV (npr. ritonavir) ne priporoča (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, ki močno zavirajo P-gp/BCRP, kot je imunosupresiv ciklosporin A, je treba uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Zaviralci UDP-glikoziltransferaze (UGT) 1A1 in 1A9 lahko zvečajo izpostavljenost farmakološko aktivnemu presnovku M-1 (farmakološka aktivnost: 1/10 do 1/3 aktivnosti riociguata).

Med in vitro preučevanimi rekombinantnimi izooblikami CYP, je CYP1A1 najbolj učinkovito kataliziral nastajanje glavnega presnovka riociguata. Zaviralci tirozin-kinaze so bili opredeljeni kot razred močnih zaviralcev CYP1A1. In vitro sta najbolj zaviralno delovala erlotinib in gefitinib. Zato lahko medsebojno delovanje zdravil, ki zavirajo CYP1A1 poveča izpostavljenost riociguatu, predvsem pri kadilcih (glejte poglavje 5.1). Močne zaviralce CYP1A1 je treba uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).

Riociguat je v mediju z nevtralno pH vrednostjo manj topen kot v kislem mediju. Sočasna uporaba zdravil, ki zvišujejo pH vrednost v zgornjih prebavilih, lahko povzroči manjšo peroralno biološko uporabnost.

Sočasna uporaba antacida aluminijevega hidroksida/magnezijevega hidroksida zmanjša povprečno AUC riociguata za 34 % in povprečno Cmax riociguata za 56 % (glejte poglavje 4.2). Antacide je treba vzeti najmanj 2 uri pred oziroma 1 uro po zaužitju riociguata.

Bosentan, za katerega poročajo, da je zmerni induktor CYP3A4, je v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih s PAH zmanjšal koncentracijo riociguata v plazmi za 27 % (glejte poglavji 4.1 in 5.1).

Tudi sočasna uporaba riociguata z močnimi induktorji CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ali šentjanževka) lahko povzroči zmanjšanje koncentracije riociguata v plazmi.

Kajenje

Pri kadilcih cigaret se izpostavljenost riociguatu zmanjša za 50 - 60 % (glejte poglavje 5.2). Zato je treba bolnikom svetovati, da prenehajo kaditi (glejte poglavje 4.2).

Vpliv riociguata na druge učinkovine

Riociguat in njegov glavni presnovek v terapevtskih plazemskih koncentracijah in vitro ne zavirata ali inducirata glavnih izooblik CYP (vključno s CYP 3A4) ali prenašalcev (npr. P-gp/BCRP).

Med zdravljenjem z zdravilom Adempas bolnice ne smejo zanositi (glejte poglavje 4.3). Pri zdravih ženskah riociguat (2,5 mg trikrat na dan) ni klinično pomembno vplival na plazemske vrednosti kombiniranih peroralnih kontraceptivov, ki vsebujejo levonorgestrel in etinilestradiol, če je bil uporabljen sočasno. Glede na to študijo in ker riociguat ni induktor katerega koli od pomembnih encimov presnove, tudi farmakokinetičnih interakcij z drugimi hormonskimi kontraceptivi ni pričakovati.

Riociguat in njegov glavni presnovek sta in vitro močna zaviralca CYP1A1. Zato klinično pomembnega medsebojnega delovanja s sočasno uporabljenimi zdravili, ki se izločajo predvsem preko presnove s CYP1A1, kot sta erlotinib ali granisetron, ni mogoče izključiti.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi riociguata pri nosečnicah ni na voljo. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja in prehajanje skozi posteljico (glejte poglavje 5.3). Zato je uporaba zdravila Adempas med nosečnostjo kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Priporoča se mesečna uporaba testov za ugotavljanje nosečnosti.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom Adempas uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo.

Dojenje

Podatkov o uporabi riociguata pri doječih ženskah ni na voljo. Podatki na živalih kažejo, da se riociguat izloča v mleko. Zaradi možnih resnih neželenih učinkov pri dojenčkih, se zdravila Adempas ne sme uporabljati med dojenjem. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Med zdravljenjem s tem zdravilom je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Posebnih študij za oceno učinkov riociguata na plodnost pri ljudeh niso izvedli. V študiji vpliva na sposobnost razmnoževanja pri podganah so opazili zmanjšano maso mod, vendar učinkov na plodnost niso opazili (glejte poglavje 5.3). Pomen teh izsledkov za ljudi ni znan.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Adempas ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Poročali so o omotici, ki lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji (glejte poglavje 4.8). Bolniki morajo pred vožnjo ali upravljanjem strojev vedeti, kako se odzivajo na to zdravilo.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Varnost zdravila Adempas so ocenjevali v študijah faze III, v katere je bilo vključenih 681 bolnikov s CTEPH in PAH, ki so prejeli vsaj en odmerek riociguata (glejte poglavje 5.1).

Večina neželenih učinkov je bila posledica sprostitve gladkih mišic v žilju ali prebavilih.

Neželeni učinki, o katerih so poročali najpogosteje in so se pojavili pri ≥ 10 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Adempas (do 2,5 mg trikrat na dan), so bili glavobol, omotica, dispepsija, periferni edem, navzea, driska in bruhanje.

Pri bolnikih s CTEPH ali PAH, zdravljenih z zdravilom Adempas, so poročali o resni hemoptizi in krvavitvi v pljučih, vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.4).

Profil varnosti za zdravilo Adempas pri bolnikih s CTEPH in PAH je podoben, zato so neželeni učinki, ki so jih ugotovili v s placebom nadzorovanih 12- in 16-tedenskih kliničnih študijah, predstavljeni združeno v spodnji preglednici pogostnosti (glejte preglednico 1).

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki, o katerih so poročali pri zdravljenju z zdravilom Adempas, so navedeni v spodnji preglednici po organskih sistemih klasifikacije MedDRA in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) in občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100).

Preglednica 1: Neželeni učinki zdravila Adempas, o katerih so poročali v študijah faze III

Organski sistemi po

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

MedDRA

 

 

 

Infekcijske in

 

gastroenteritis

 

parazitske bolezni

 

 

 

Bolezni krvi in

 

anemija (vključno z

 

limfatičnega sistema

 

laboratorijskimi

 

 

 

parametri anemije)

 

Bolezni živčevja

omotica,

 

 

 

glavobol

 

 

Srčne bolezni

 

palpitacije

 

Žilne bolezni

 

hipotenzija

 

Bolezni dihal,

 

hemoptiza,

krvavitev v pljučih*

prsnega koša in

 

krvavitev iz nosu,

 

mediastinalnega

 

kongestija nosne

 

prostora

 

sluznice

 

Bolezni prebavil

dispepsija,

gastritis,

 

 

driska,

gastroezofagealna

 

 

navzea,

refluksna bolezen,

 

 

bruhanje

disfagija,

 

 

 

bolečine v prebavilih in

 

 

 

trebuhu,

 

 

 

zaprtje,

 

 

 

abdominalna distenzija

 

Splošne težave in

periferni edem

 

 

spremembe na mestu

 

 

 

aplikacije

 

 

 

*v dolgotrajnem podaljšanju študije (brez primerjalne skupine) so poročali o krvavitvi v pljučih s smrtnim izidom

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Poročali so o nenamernih prevelikih dnevnih odmerkih od 9 do 25 mg riociguata med 2. do 32. dnem. Neželeni učinki so bili podobni tistim, ki so jih opazili pri manjših odmerkih (glejte poglavje 4.8).

V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti ustrezne standardne podporne ukrepe.

V primeru močno izražene hipotenzije je lahko potrebna aktivna kardiovaskularna podpora. Zaradi visoke stopnje vezave na plazemske proteine ni pričakovati, da bi se riociguat dializiral.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antihipertenzivi za pljučno arterijsko hipertenzijo, oznaka ATC: C02KX05

Mehanizem delovanja

Riociguat je spodbujevalec topne gvanilat-ciklaze (sGC - soluble guanylate cyclase), encima v kardiopulmonarnem sistemu in receptorja za dušikov oksid (NO - nitric oxide). Ko se dušikov oksid veže na sGC, encim katalizira sintezo signalne molekule ciklični gvanozin monofosfat (cGMP - cyclic guanosine monophosphate). Znotrajcelični cGMP ima pomembno vlogo pri uravnavanju žilnega tonusa, proliferacije, fibroze in vnetja.

Pljučna hipertenzija je povezana s poškodbo endotelija, moteno sintezo dušikovega oksida in nezadostnim spodbujanjem poti NO-sGC-cGMP.

Riociguat ima dvojni mehanizem delovanja. Riociguat poveča občutljivost sGC za endogeni dušikov oksid tako, da stabilizira vezavo NO-sGC. Riociguat spodbuja sGC tudi neposredno, neodvisno od NO.

Riociguat ponovno vzpostavi pot NO-sGC-cGMP in poveča nastajanje cGMP.

Farmakodinamični učinki

Riociguat ponovno vzpostavi pot NO-sGC-cGMP, kar pomembno izboljša pljučno-žilno hemodinamiko in poveča telesno zmogljivost.

Med koncentracijami riociguata v plazmi in hemodinamskimi parametri, kot so sistemski žilni upor in upor v pljučnem žilju, sistolični krvni tlak in iztis srca, obstaja neposredna povezava.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost pri bolnikih s CTEPH

V randomizirano, dvojno slepo, multinacionalno, s placebom nadzorovano študijo faze III (CHEST-1), je bilo vključenih 261 odraslih bolnikov z neoperabilno kronično trombembolično pljučno hipertenzijo (CTEPH) (72 %) ali perzistentno ali ponovno CTEPH po pljučni endarteriektomiji (PEA; 28 %). V prvih 8 tednih so riociguat titrirali vsaka 2 tedna glede na bolnikov sistolični krvni tlak in znake ter simptome hipotenzije in sicer do odmerka, ki je bil najbolj primeren za posameznega bolnika (razpon od 0,5 mg do 2,5 mg trikrat na dan). Odmerek so nato vzdrževali naslednjih 8 tednov. Primarni opazovani cilj študije je bila glede na placebo prilagojena sprememba prehojene razdalje v testu šestminutne hoje (6MWD – 6-minute walk distance) od izhodiščne vrednosti do vrednosti pri zadnjem obisku (16. teden).

Pri zadnjem obisku je bilo podaljšanje prehojene razdalje v testu šestminutne hoje pri bolnikih, zdravljenih z riociguatom, 46 m (95-odstotni interval zaupanja (IZ): 25 m do 67 m; p < 0,0001) v primerjavi s placebom. Izsledki so bili skladni v vseh glavnih ovrednotenih podskupinah (analiza glede na namero zdravljenja (ITT - intention-to-treat, glejte preglednico 2).

Preglednica 2: Učinki riociguata na 6MWD v študiji CHEST-1 pri zadnjem obisku

Celotna populacija bolnikov

riociguat

 

placebo

 

(n = 173)

 

(n = 88)

izhodiščna vrednost (m)

 

[SD]

[82]

 

[75]

povprečna sprememba od

 

-6

izhodiščne vrednosti (m)

[79]

 

[84]

[SD]

 

 

 

glede na placebo prilagojena razlika

 

(m)

 

25 do 67 [< 0,0001]

95-odstotni IZ, [vrednost p]

 

Populacija bolnikov III.

riociguat

 

placebo

funkcijskega razreda

(n = 107)

 

(n = 60)

 

 

 

 

izhodiščna vrednost (m)

 

[SD]

[81]

 

[73]

povprečna sprememba od

 

-17

izhodiščne vrednosti (m)

[75]

 

[95]

[SD]

 

 

 

glede na placebo prilagojena razlika

 

(m)

 

29 do 83

95-odstotni IZ

 

Populacija bolnikov II.

riociguat

 

placebo

funkcijskega razreda

(n = 55)

 

(n = 25)

 

 

 

 

izhodiščna vrednost (m)

 

[SD]

[59]

 

[64]

povprečna sprememba od

 

izhodiščne vrednosti (m)

[82]

 

[51]

[SD]

 

 

 

glede na placebo prilagojena razlika

 

(m)

 

-10 do 61

95-odstotni IZ

 

Populacija neoperabilnih

riociguat

 

placebo

bolnikov

(n = 121)

 

(n = 68)

 

 

 

 

izhodiščna vrednost (m)

 

[SD]

[83]

 

[75]

povprečna sprememba od

 

-8

izhodiščne vrednosti (m)

[84]

 

[88]

[SD]

 

 

 

glede na placebo prilagojena razlika

 

(m)

 

 

 

95-odstotni IZ

 

29 do 79

Populacija bolnikov s CTEPH

riociguat

 

placebo

po PEA

(n = 52)

 

(n = 20)

izhodiščna vrednost (m)

 

[SD]

[78]

 

[72]

povprečna sprememba od

 

1,8

izhodiščne vrednosti (m) [SD]

[68]

 

[73]

glede na placebo prilagojena razlika

 

(m)

 

-10 do 63

95-odstotni IZ

 

Izboljšanje telesne zmogljivosti je spremljalo izboljšanje številnih klinično pomembnih sekundarnih opazovanih ciljev. Ti izsledki so bili v skladu z izboljšanji drugih hemodinamskih parametrov.

Preglednica 3: Učinki riociguata v študiji CHEST-1 na upor v pljučnem žilju (PVR), N-terminalni natriuretični propeptid tipa B (NT-proBNP) in funkcijski razred po klasifikaciji SZO pri zadnjem obisku

 

riociguat

 

placebo

PVR

(n = 151)

 

(n = 82)

izhodiščna vrednost (dyn·s·cm-5)

790,7

 

779,3

[SD]

[431,6]

 

[400,9]

povprečna sprememba od izhodiščne

-225,7

 

23,1

vrednosti (dyn·s·cm-5)

 

 

 

[SD]

[247,5]

 

[273,5]

glede na placebo prilagojena razlika

 

-246,4

(dyn·s·cm-5)

-303,3 do -189,5 [< 0,0001]

95-odstotni IZ, [vrednost p]

NT-proBNP

riociguat

 

placebo

 

(n = 150)

 

(n = 73)

izhodiščna vrednost (ng/l)

1508,3

 

1705,8

[SD]

[2.337,8]

 

[2.567,2]

povprečna sprememba od izhodiščne

-290,7

 

76,4

vrednosti (ng/l) [SD]

[1.716,9]

 

[1.446,6]

glede na placebo prilagojena razlika

 

-444,0

(ng/l)

 

 

 

95 % CI, [vrednost p]

-843,0 do -45,0 [< 0,0001]

Sprememba funkcijskega razreda

riociguat

 

placebo

po klasifikaciji SZO

(n = 173)

 

(n = 87)

izboljšanje

57 (32,9 %)

 

(14,9 %)

stabilno

107 (61,8 %)

 

(78,2 %)

poslabšanje

9 (5,2 %)

 

(6,9 %)

vrednost p

 

0,0026

 

PVR - pulmonary vascular resistance

NT-proBNP - N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide

Neželeni učinki, ki so privedli do prenehanja zdravljenja, so se v obeh zdravljenih skupinah pojavljali s podobno pogostnostjo (titriranje odmerka riociguata za posameznega bolnika (IDT - individual dose titration) 1,0 – 2,5 mg, 2,9 %; placebo 2,3 %).

Dolgotrajno zdravljenje

V odprto podaljšanje študije (CHEST-2) je bilo vključenih 237 bolnikov, ki so zaključili študijo CHEST-1. V študiji CHEST-2 so vsi bolniki prejemali bolniku prilagojen odmerek riociguata (do največ 2,5 mg trikrat na dan).

Povprečna sprememba od izhodiščne vrednosti do 12. tedna (zadnje opazovanje do 12. tedna) v študiji CHEST-2 (28. tednov v študijah CHEST-1 + CHEST-2) je bila 63 m v skupini, ki je predhodno prejemala 1,0 – 2,5 mg riociguata in 35 m v skupini, ki je predhodno prejemala placebo.

Verjetnost preživetja po enem letu je bila 97 %, po dveh letih 94 %, in po treh letih 88 %. Preživetje bolnikov, ki so bili na začetku zdravljenja razvrščeni v II. funkcijski razred po klasifikaciji SZO, je bilo po enem, dveh in treh letih zdravljenja 97 %, 94 % in 88 %, medtem ko je bilo preživetje bolnikov, ki so bili na začetku zdravljenja razvrščeni v III. funkcijski razred, 97 %, 94 % in 87 %.

Učinkovitost pri bolnikih s PAH

V randomizirano, dvojno slepo, multinacionalno, s placebom nadzorovano študijo faze III (PATENT-1) je bilo vključenih 443 odraslih bolnikov s PAH (titriranje odmerka riociguata za posameznega bolnika do 2,5 mg trikrat na dan: n = 254, placebo: n = 126, navzgor omejeno titriranje odmerka riociguata (CT – ''capped'' dose titration) do 1,5 mg (skupina za določanje odmerka, statistična analiza ni bila izvedena; n = 63)). Bolniki so bili predhodno nezdravljeni (50 %) ali pa so se predhodno zdravili z antagonisti endotelinskih receptorjev (ERA - endothelin receptor antagonist;

43 %) ali z analogom prostaciklina (inhalacija (iloprost), peroralna (beraprost) ali subkutana (treprostinil) uporaba; 7 %); PAH je bila opredeljena kot idiopatska ali dedna (63,4 %), PAH, povezana z boleznijo veziva (25,1 %) in prirojeno boleznijo srca (7,9 %).

V prvih 8 tednih so glede na bolnikov sistolični krvni tlak in znake ter simptome hipotenzije titrirali odmerek riociguata vsaka 2 tedna do odmerka, ki je bil za posameznega bolnika najbolj primeren (razpon od 0,5 mg do 2,5 mg trikrat na dan). Odmerek so nato vzdrževali naslednje 4 tedne. Primarni opazovani cilj študije je bila glede na placebo prilagojena sprememba prehojene razdalje v testu šestminutne hoje od izhodiščne vrednosti do vrednosti pri zadnjem obisku (12. teden).

Pri zadnjem obisku je bilo podaljšanje prehojene razdalje v testu šestminutne hoje pri titriranju odmerka riociguata za posameznega bolnika (IDT - individual dose titration) 36 m (95-odstotni IZ: 20 m do 52 m; p < 0,0001) v primerjavi s placebom. Podaljšanje prehojene razdalje pri predhodno nezdravljenih bolnikih (n = 189) je bilo 38 m, pri predhodno zdravljenih bolnikih (n = 191) pa 36 m (analiza glede na namero zdravljenja (ITT), glejte preglednico 4). V nadaljnji analizi preučevanih podskupin so ugotovili podaljšanje prehojene razdalje v dolžini 26 m, (95-odstotni IZ: 5 m do 46 m) pri bolnikih, predhodno zdravljenih z ERA (n = 167) in 101 m (95-odstotni IZ: 27 m do 176 m) pri bolnikih, predhodno zdravljenih z analogi prostaciklina (n = 27).

Preglednica 4: Učinki riociguata na 6MWD v študiji PATENT-1 pri zadnjem obisku

Celotna populacija

riociguat IDT

 

placebo

riociguat CT

bolnikov

(n = 254)

 

(n = 126)

(n = 63)

izhodiščna vrednost (m)

 

[SD]

[68]

 

[75]

[67]

povprečna sprememba od

 

-6

izhodiščne vrednosti (m)

 

 

 

 

[SD]

[66]

 

[86]

[79]

glede na placebo prilagojena

 

 

 

razlika (m)

20 do 52 [< 0,0001]

 

95-odstotni IZ, [vrednost p]

 

Populacija bolnikov III.

riociguat IDT

 

placebo

riociguat CT

funkcijskega razreda

(n = 140)

 

(n = 58)

(n = 39)

 

 

 

 

 

izhodiščna vrednost (m)

 

[SD]

[70]

 

[78]

[68]

povprečna sprememba od

 

-27

izhodiščne vrednosti (m)

 

 

 

 

[SD]

[64]

 

[98]

[94]

glede na placebo prilagojena

 

 

 

razlika (m)

 

 

 

 

95-odstotni IZ

35 to 81

 

 

Populacija bolnikov II.

riociguat IDT

 

placebo

riociguat CT

funkcijskega razreda

(n = 108)

 

(n = 60)

(n = 19)

 

 

 

 

 

izhodiščna vrednost (m)

 

[SD]

[51]

 

[61]

[64]

povprečna sprememba od

 

izhodiščne vrednosti (m)

 

 

 

 

[SD]

[69]

 

[63]

[50]

glede na placebo prilagojena

 

 

 

razlika (m)

 

 

 

 

95-odstotni IZ

-11 do 31

 

 

Populacija predhodno

riociguat IDT

 

placebo

riociguat CT

nezdravljenih bolnikov

(n = 123)

 

(n = 66)

(n = 32)

izhodiščna vrednost (m)

 

[SD]

[66]

 

[80]

[72]

povprečna sprememba od

 

-6

izhodiščne vrednosti (m)

 

 

 

 

[SD]

[74]

 

[88]

[47]

glede na placebo prilagojena

 

 

 

razlika (m)

14 do 62

 

 

95-odstotni IZ

 

 

Populacija predhodno

riociguat IDT

 

placebo

riociguat CT

zdravljenih bolnikov

(n = 131)

 

(n = 60)

(n = 31)

izhodiščna vrednost (m)

 

[SD]

[69]

 

[68]

[57]

povprečna sprememba od

 

-5

izhodiščne vrednosti (m)

 

 

 

 

[SD]

[58]

 

[83]

[100]

glede na placebo prilagojena

 

 

 

razlika (m)

 

 

 

 

95-odstotni IZ

15 do 56

 

 

Izboljšanje telesne zmogljivosti je spremljalo dosledno izboljšanje številnih klinično pomembnih sekundarnih opazovanih ciljev. Ti izsledki so bili v skladu z izboljšanjem drugih hemodinamskih parametrov (glejte preglednico 5).

Preglednica 5: Učinki riociguata v študiji PATENT-1 na PVR in NT-proBNP pri zadnjem obisku

 

riociguat IDT

 

placebo

riociguat CT

PVR

(n = 232)

 

(n = 107)

(n = 58)

izhodiščna vrednost

 

834,1

847,8

(dyn·s·cm-5)

 

 

 

 

[SD]

[452,6]

 

[476,7]

[548,2]

povprečna sprememba od

-223

 

-8,9

-167,8

izhodiščne vrednosti PVR

 

 

 

 

(dyn·s·cm-5)

[260,1]

 

[316,6]

[320,2]

[SD]

 

glede na placebo prilagojena

 

-225,7

 

razlika (dyn·s·cm-5)

-281,4 do -170,1[< 0,0001]

 

95-odstotni IZ, [vrednost p]

 

NT-proBNP

riociguat IDT

 

placebo

riociguat CT

 

(n = 228)

 

(n = 106)

(n = 54)

izhodiščna vrednost (ng/l)

1026,7

 

1.228,1

1.189,7

[SD]

[1.799,2]

 

[1.774,9]

[1.404,7]

povprečna sprememba od

-197,9

 

232,4

-471,5

izhodiščne vrednosti (ng/l)

[1.721,3]

 

[1.011,1]

[913,0]

[SD]

 

 

 

 

glede na placebo prilagojena

 

-431,8

 

razlika (ng/l)

 

 

 

 

95-odstotni IZ, [vrednost p]

-781,5 do -82,1 [< 0,0001]

 

Sprememba funkcijskega

riociguat IDT

 

placebo

riociguat CT

razreda po klasifikaciji

(n = 254)

 

(n = 125)

(n = 63)

SZO

 

 

 

 

izboljšanje

53 (20,9 %)

 

18 (14,4 %)

15 (23,8 %)

stabilno

192 (75,6 %)

 

89 (71,2 %)

43 (68,3 %)

poslabšanje

9 (3,6 %)

 

18 (14,4 %)

5 (7,9 %)

vrednost p

 

0,0033

 

Pri bolnikih, zdravljenih z riociguatom, se je čas do kliničnega poslabšanja značilno podaljšal v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (p = 0,0046; stratificirani test log-rank) (glejte preglednico 6).

Preglednica 6: Učinki riociguata v študiji PATENT-1 na klinično poslabšanje

Klinično poslabšanje

riociguat IDT

placebo

riociguat CT

 

(n = 254)

(n = 126)

(n = 63)

bolniki s kakršnim koli

3 (1,2 %)

8 (6,3 %)

2 (3,2 %)

kliničnim poslabšanjem

 

 

 

smrt

2 (0,8 %)

3 (2,4 %)

1 (1,6 %)

hospitalizacija zaradi PH

1 (0,4 %)

4 (3,2 %)

skrajšanje 6MWD zaradi

1 (0,4 %)

2 (1,6 %)

1 (1,6 %)

PH

 

 

 

vztrajno poslabševanje

1 (0,8 %)

funkcijskega razreda zaradi

 

 

 

PH

 

 

 

uvedba novega zdravljenja

1 (0,4 %)

5 (4,0 %)

1 (1,6 %)

PH

 

 

 

Pri bolnikih, zdravljenih z riociguatom, so opazili značilno izboljšanje glede na oceno dispneje CR10 po Borgovi lestvici (povprečna sprememba od izhodiščne vrednosti (SD): riociguat -0,4 (2),

placebo 0,1 (2); p = 0,0022).

Neželeni učinki, ki so privedli do prenehanja zdravljenja, so se manj pogosto pojavljali v skupinah bolnikov, zdravljenih z riociguatom kot v skupini, ki je prejemala placebo (riociguat IDT 1,0 - 2,5 mg, 3,1 %; riociguat CT 1,6 %; placebo 7,1 %).

Dolgotrajno zdravljenje

V odprto podaljšanje študije (PATENT-2) je bilo vključenih 363 bolnikov, ki so zaključili študijo PATENT-1 na presečni dan zbiranja podatkov. V študiji PATENT-2 so vsi bolniki prejemali bolniku prilagojen odmerek riociguata (do največ 2,5 mg trikrat na dan). Povprečna sprememba od izhodiščne vrednosti do 12. tedna (zadnje opazovanje do 12. tedna) v študiji PATENT-2 (24 tednov študije PATENT-1 + PATENT-2) je bila 53 m v skupini, ki je predhodno prejemala 1,0 - 2,5 mg riociguata, 42 m v skupini, ki je predhodno prejemala placebo, in 54 m v skupini, ki je predhodno prejemala 1,0 - 1,5 mg riociguata.

Verjetnost preživetja po enem letu je bila 97 %, po dveh letih 93 %, in po treh letih 91 %. Preživetje bolnikov, ki so bili na začetku zdravljenja razvrščeni v II. funkcijski razred po klasifikaciji SZO, je bilo po enem, dveh in treh letih zdravljenja 98 %, 96 % in 96 %, medtem ko je bilo preživetje bolnikov, ki so bili na začetku zdravljenja razvrščeni v III. funkcijski razred, 96 %, 91 % in 87 %.

Bolniki s pljučno hipertenzijo, povezano z idiopatsko intersticijsko pljučnico (PH-IIP)

Randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija II. faze (RISE-IIP), ki je vrednotila učinkovitost in varnost riociguata pri bolnikih s simptomatsko pljučno hipertenzijo, povezano z idiopatsko intersticijsko pljučnico (PH-IIP), je bila predčasno zaključena. Vmesni rezultati so pokazali povečano tveganje za umrljivost in resne neželene učinke pri preiskovancih, ki so prejemali riociguat, v primerjavi s preiskovanci, ki so prejemali placebo. Razpoložljivi podatki ne kažejo klinično pomembne koristi zdravljenja z riociguatom pri teh bolnikih.

Riociguat je zato pri bolnikih s pljučno hipertenzijo, povezano z idiopatsko intersticijsko pljučnico, kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Adempas za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju pljučne hipertenzije.

Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Absolutna biološka uporabnost riociguata je velika (94 %). Riociguat se hitro absorbira in doseže največje koncentracije (Cmax) 1 - 1,5 ure po zaužitju tablete. Jemanje s hrano blago zmanjša AUC riociguata; Cmax se je zmanjšal za 35 %.

Biološka uporabnost (AUC in Cmax) peroralno dane zdrobljene tablete zdravila Adempas, zmešane z jabolčno čežano ali vodo, je primerljiva z biološko uporabnostjo cele tablete (glejte poglavje 4.2).

Porazdelitev

Vezava na proteine v plazmi je pri ljudeh visoka, približno 95 %. Glavni komponenti za vezavo sta serumski albumin in alfa -1 kisli glikoprotein. Volumen porazdelitve je zmeren; volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je približno 30 l.

Biotransformacija

N-demetilacija, ki jo katalizirajo CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 in CYP2J2, je glavna pot biotransformacije riociguata, ki privede do nastanka glavnega aktivnega presnovka M-1 v krvnem obtoku (farmakološka aktivnost: 1/10 do 1/3 aktivnosti riociguata) in nadalje do farmakološko neaktivnega N-glukuronida.

CYP1A1 katalizira nastanek glavnega presnovka riociguata v jetrih in pljučih. Znano je, da ga inducirajo policiklični aromatski ogljikovodiki, ki so, na primer, prisotni v cigaretnem dimu.

Izločanje

Celokupni riociguat (izhodna spojina in presnovki) se izloča skozi ledvice (33 - 45 %) in z blatom/žolčem (48 - 59 %). Približno 4 - 19 % uporabljenega odmerka riociguata se je v nespremenjeni obliki izločilo skozi ledvice. Približno 9 - 44 % uporabljenega odmerka riociguata se je v nespremenjeni obliki izločilo z blatom.

Glede na podatke in vitro je znano, da sta riociguat in njegov glavni presnovek substrata prenašalnih proteinov P-gp (P-glikoprotein) in BCRP (protein odpornosti na raka dojke). Sistemski očistek je približno 3 - 6 l/h, kar riociguat uvršča med zdravila z majhnim očistkom. Razpolovni čas izločanja je pri zdravih osebah približno 7 ur, pri bolnikih pa 12 ur.

Linearnost

Farmakokinetika riociguata je linearna od 0,5 do 2,5 mg. Interindividualna variabilnost (CV) izpostavljenosti riociguatu (AUC) je za vse odmerke približno 60 %.

Posebne populacije

Spol

Farmakokinetični podatki niso pokazali razlik v izpostavljenosti riociguatu glede na spol.

Pediatrična populacija

Študij farmakokinetike riociguata pri pediatričnih bolnikih niso izvedli.

Starejša populacija

Pri starejših bolnikih (starih 65 let ali več) so bile koncentracije v plazmi večje kot pri mlajših bolnikih. Povprečne vrednosti AUC so bile približno 40 % večje pri starejših bolnikih, predvsem zaradi zmanjšanega (navideznega) celokupnega in ledvičnega očistka.

Medetnične razlike

Farmakokinetični podatki niso pokazali pomembnih razlik glede na etično pripadnost.

Razlike glede na telesno maso

Farmakokinetični podatki niso pokazali razlik v izpostavljenosti riociguatu glede na telesno maso.

Jetrna okvara

Pri bolnikih s cirozo (nekadilcih) z blago jetrno okvaro (Child Pugh A) se je povprečni AUC za riociguat povečal za 35 % v primerjavi z zdravimi osebami v primerjalni skupini, kar je znotraj interindividualne variabilnosti. Pri bolnikih s cirozo (nekadilcih) z zmerno jetrno okvaro

(Child Pugh B) se je povprečni AUC za riociguat povečal za 51 % v primerjavi z zdravimi osebami v primerjalni skupini. Podatkov o bolnikih s hudo jetrno okvaro (Child Pugh C) ni na voljo.

Bolnikov z ALT > 3 x ULN in bilirubinom > 2 x ULN niso preučevali (glejte poglavje 4.4).

Ledvična okvara

Na splošno so bile povprečne vrednosti izpostavljenosti riociguatu, normalizirane glede na odmerek in telesno maso, večje pri osebah z ledvično okvaro v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic. Ustrezne vrednosti za glavni presnovek so bile večje pri osebah z ledvično okvaro v primerjavi z zdravimi osebami. Pri nekadilcih z blago (očistek kreatinina 80 - 50 ml/min), zmerno (očistek kreatinina < 50 - 30 ml/min) ali hudo (očistek kreatinina < 30 ml/min) ledvično okvaro so se koncentracije riociguata v plazmi (AUC) povečale za 53 %, 139 % oz. 54 %.

Podatki o bolnikih z očistkom kreatinina < 30 ml/min so omejeni, podatkov o bolnikih na dializi pa ni na voljo.

Zaradi visoke stopnje vezave na plazemske proteine ni pričakovati, da bi se riociguat dializiral.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti po enkratnem odmerku, fototoksičnosti, genotoksičnosti in kancerogenega potenciala ne kažejo posebnega tveganja za ljudi.

Učinki, ki so jih opazili v študijah ponavljajočih odmerkov, so bili posledica predvsem poudarjene farmakodinamične aktivnosti riociguata (hemodinamski učinki in sprostitev gladkih mišic).

Pri rastočih, mladih in adolescentnih podganah so opazili učinke na rast in razvoj kosti. Pri mladih podganah so spremembe predstavljali zadebelitev trabekularne kosti in hiperostoza ter preoblikovanje metafiz in diafiz, medtem ko so pri adolescentnih podganah opazili celokupno povečanje kostne mase. Teh učinkov pri odraslih podganah niso opazili.

V študiji vpliva na plodnost pri podganah so opazili zmanjšano maso mod pri sistemski izpostavljenosti, ki je bila približno 7-krat večja od izpostavljenosti pri ljudeh, pri čemer pa učinkov na plodnost samcev ali samic niso opazili. Opazili so zmerno prehajanje skozi posteljico. Študije razvojne toksičnosti pri podganah in kuncih so pokazale toksičnost riociguata na sposobnost razmnoževanja. Pri podganah so opazili pogostejše deformacije srca in manj pogoste gestacije zaradi hitre resorpcije pri sistemski izpostavljenosti matere, ki je bila približno 7-krat večja od izpostavljenosti pri ljudeh

(2,5 mg trikrat na dan). Pri kuncih so pri sistemski izpostavljenosti, ki je bila približno 3-krat večja od izpostavljenosti pri ljudeh (2,5 mg trikrat na dan), opazili splavnost in toksičnost za zarodek.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete:

mikrokristalna celuloza krospovidon hipromeloza magnezijev stearat laktoza monohidrat natrijev lavrilsulfat

Filmska obloga*:

hidroksipropilceluloza hipromeloza propilenglikol

titanov dioksid (E 171)

*rumeni železov oksid (E 172) (samo v tabletah po 1 mg, 1,5 mg, 2 mg in 2,5 mg) *rdeči železov oksid (E 172) (samo v tabletah po 2 mg in 2,5 mg)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omot iz PP/aluminijaste folije.

Velikosti pakiranj: 42, 84, 90 ali 294 filmsko obloženih tablet

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Bayer Pharma AG

13342 Berlin

Nemčija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Adempas 0,5 mg filmsko obložene tablete

EU/1/13/907/001

EU/1/13/907/002

EU/1/13/907/003

EU/1/13/907/016

Adempas 1 mg filmsko obložene tablete

EU/1/13/907/004

EU/1/13/907/005

EU/1/13/907/006

EU/1/13/907/017

Adempas 1,5 mg filmsko obložene tablete

EU/1/13/907/007

EU/1/13/907/008

EU/1/13/907/009

EU/1/13/907/018

Adempas 2 mg filmsko obložene tablete

EU/1/13/907/010

EU/1/13/907/011

EU/1/13/907/012

EU/1/13/907/019

Adempas 2,5 mg filmsko obložene tablete

EU/1/13/907/013

EU/1/13/907/014

EU/1/13/907/015

EU/1/13/907/020

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 27.03.2014

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    seznam zdravil na recept