Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adenuric (febuxostat) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - M04AA03

Updated on site: 11-Jul-2017

Ime zdravilaAdenuric
ATC kodaM04AA03
Substancafebuxostat
ProizvajalecMenarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)

1. IME ZDRAVILA

ADENURIC 80 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje 80 mg febuksostata.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje 76,50 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

Svetlorumene do rumene, filmsko obložene tablete v obliki kapsule, ki imajo na eni strani vtisnjeno oznako »80«.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravljenje kronične hiperurikemije v primerih, ko je že prišlo do odlaganja kristalov urata (vključno s primeri, kjer so ali so kdaj prej bili prisotni tofi ali uratni artritis).

Zdravilo ADENURIC je indicirano pri odraslih.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočeni peroralni dnevni odmerek zdravila ADENURIC je 80 mg enkrat na dan ne glede na uživanje hrane. Če je po 2-4 tednih koncentracija sečne kisline v serumu > 6 mg/dl (357 µmol/l), je smiselno razmisliti o jemanju zdravila ADENURIC v odmerku 120 mg enkrat na dan.

Zaradi hitrega nastopa učinka zdravila ADENURIC se lahko preverjanje sečne kisline v serumu izvede že po 2 tednih. Terapevtski cilj je zmanjšati in vzdrževati koncentracijo sečne kisline v serumu pod 6 mg/dl (357 /l).

Za preprečevanje ponovnega zagona protina je priporočeno preventivno zdravljenje vsaj 6 mesecev (glejte poglavje 4.4).

Starejši

Pri starostnikih odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic

Učinkovitosti in varnosti pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min, glejte poglavje 5.2) niso povsem ovrednotili.

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati.

Okvara jeter

Učinkovitosti in varnosti febuksostata pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) niso raziskovali.

Priporočeni odmerek pri bolnikih z blago okvaro jeter je 80 mg. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter ni veliko podatkov.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila ADENURIC pri otrocih, starih do 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Peroralna uporaba

Zdravilo ADENURIC se jemlje peroralno, s hrano ali brez hrane.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1 (glejte tudi poglavje 4.8).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Srčno-žilne bolezni

Zdravljenje bolnikov z ishemično boleznijo srca ali kongestivnim srčnim popuščanjem s febuksostatom ni priporočljivo.

Poročila raziskovalcev kažejo na številčno večjo pojavnost srčno-žilnih dogodkov APTC (opredeljenih kot končne točke v raziskavi Anti-Platelet Trialists' Collaboration (APTC), vključno s srčno-žilno smrtjo, miokardnim infarktom brez smrtnega izida, možgansko kapjo brez smrtnega izida) v skupini, zdravljeni s febuksostatom, v primerjavi s skupino, zdravljeno z alopurinolom v študijah APEX in FACT (1,3 v primerjavi z 0,3 dogodka na 100 bolniških let ), ne pa tudi v študiji CONFIRMS (glejte poglavje 5.1 za podrobnejši opis študij). Poročila raziskovalcev o srčno-žilnih dogodkih APTC v kombiniranih študijah 3. faze (APEX, FACT in CONFIRMS študijah) so bila 0,7 v primerjavi z 0,6 dogodka na 100 bolniških let. Raziskovalci so v dolgotrajnih podaljšanih študijah poročali o pojavnosti dogodka APTC 1,2 za febuksostat in 0,6 dogodka za alopurinol na 100 bolniških let, vendar pa statistično pomembnih razlik niso potrdili. Vzročna povezava s febuksostatom ni bila dokazana. Pri teh bolnikih so bili ugotovljeni naslednji dejavniki tveganja: anamneza aterosklerotične bolezni in/ali miokardnega infarkta ali kongestivnega srčnega popuščanja.

Alergija na zdravilo/preobčutljivost

Izkušnje v obdobju po trženju kažejo, da so se redko pojavile resne alergijske/preobčutljivostne reakcije, vključno z življenjsko nevarnim Stevens-Johnsonovim sindromom, toksično epidermalno nekrolizo in akutno anafilaktično reakcijo/šokom. V večini primerov so se te reakcije pojavile v prvih mesecih zdravljenja s febuksostatom. Pri nekaterih od teh bolnikov, vendar ne pri vseh, so poročali o ledvični okvari in/ali preobčutljivosti na alopurinol. Resnim preobčutljivostnim reakcijam, vključno z reakcijami na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (sindrom DRESS), je v nekaterih primerih pridružena zvišana telesna temperatura, hematološke nepravilnosti in prizadetost ledvic ali jeter.

Bolnike je treba poučiti o znakih in simptomih ter pozorno spremljati simptome alergijskih/preobčutljivostnih reakcij (glejte poglavje 4.8). Zdravljenje s febuksostatom je treba nemudoma prekiniti, če nastane resna alergijska/preobčutljivostna reakcija, vključno s Stevens- Johnsonovim sindromom, saj je z zgodnjo ukinitvijo zdravljenja povezana boljša prognoza. Pri bolnikih, kjer pride do nastanka alergijske/preobčutljivostne reakcije, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom in akutno anafilaktično reakcijo/šokom, se febuksostata ne sme nikoli ponovno uvajati.

Akutni zagon protina (izbruhi protina)

Zdravljenje s febuksostatom se ne sme začeti, dokler se akutni zagon protina popolnoma ne izboljša. Ob začetku zdravljenja se lahko pojavi izbruh protina zaradi spremenjene ravni sečne kisline v serumu, kar povzroči mobilizacijo urata iz depozitov v tkivih (glejte poglavje 4.8 in 5.1). Ob začetku

zdravljenja s febuksostatom se za preprečitev ponovnega izbruha priporoča preventivno zdravljenje z NSAID ali kolhicinom vsaj 6 mesecev (glejte poglavje 4.2).

Če se med zdravljenjem s febuksostatom pojavi izbruh protina, se zdravljenja ne sme prekiniti. Izbruh protina je treba obravnavati sočasno in posameznemu bolniku primerno. Dolgotrajno zdravljenje s febuksostatom zmanjša pogostnost in intenzivnost izbruhov protina.

Odlaganje ksantina

V redkih primerih lahko absolutna koncentracija ksantina v urinu pri bolnikih z zelo povišano stopnjo nastajanja urata (npr. maligna bolezen in njeno zdravljenje, Lesch-Nyhanov sindrom) naraste toliko, da se pojavi odlaganje v sečilih. Ker z uporabo febuksostata pri teh bolnikih ni izkušenj, se uporaba pri tej skupini bolnikov ne priporoča.

Merkaptopurin/azatioprin

Uporaba febuksostata se ne priporoča pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z merkaptopurinom/azatioprinom. Če se kombinaciji ni mogoče izogniti, je potrebno bolnike skrbno nadzirati. Priporočljivo je zmanjšati odmerek merkaptopurina ali azatioprina, da se izognemo morebitnim hematološkim učinkom (glejte poglavje 4.5).

Bolniki po presaditvi organa

Ker z uporabo pri bolnikih po presaditvi organa ni izkušenj, uporaba febuksostata pri teh bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavje 5.1).

Teofilin

Ob sočasnem jemanju 80 mg febuksostata in 400 mg teofilina v enkratnem odmerku pri zdravih prostovoljcih ni bilo nikakršnih farmakokinetičnih interakcij (glejte poglavje 4.5). Febuksostat 80 mg se pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s teofilinom, lahko uporablja brez tveganja za povečanje plazemskih vrednosti teofilina. Na voljo ni podatkov za febuksostat 120 mg.

Motnje delovanja jeter

V kombiniranih kliničnih študijah 3. faze so opazili blage nenormalnosti pri rezultatih testov delovanja jeter pri bolnikih, zdravljenih s febuksostatom (5,0 %). Preverjanje delovanja jeter se priporoča pred začetkom zdravljenja s febuksostatom in nato periodično v skladu s klinično presojo (glejte poglavje 5.1).

Motnje delovanja ščitnice

V dolgoročnih odprtih podaljšanih študijah so pri bolnikih, ki so bili na dolgotrajnem zdravljenju s febuksostatom (5,5 %), opazili povišane vrednosti TSH (> 5,0 µi.e./ml). Pri uporabi febuksostata pri bolnikih s spremenjenim delovanjem ščitnice je potrebna previdnost (glejte poglavje 5.1).

Laktoza

Tablete febuksostata vsebujejo laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Merkaptopurin/azatioprin

Na podlagi poznavanja mehanizma delovanja febuksostata na zaviranje ksantinske oksidaze se sočasno jemanje ne priporoča. Zaviranje ksantinske oksidaze s febuksostatom lahko povzroči povečane plazemske koncentracije teh zdravil, kar vodi do toksičnosti (glejte poglavje 4.4). Študij medsebojnega delovanja febuksostata z zdravili, ki se presnavljajo s ksantinsko oksidazo niso izvedli.

Študij medsebojnega delovanja febuksostata s citotoksičnimi kemoterapevtiki niso izvedli. Podatkov o varnosti uporabe febuksostata med zdravljenjem s citotoksini ni.

Rosiglitazon/substrat CYP2C8

Pokazalo se je, da je febuksostat šibak zaviralec encima CYP2C8 in vitro. V študiji na zdravih prostovoljcih sočasno jemanje 120 mg febuksostata štirikrat na dan in enkratnega 4 mg peroralnega

odmerka rosiglitazona ni imelo nobenega farmakokinetičnega učinka na rosiglitazon in njegove N- demetilrosiglitazon presnovke, kar nakazuje, da febuksostat ni zaviralec encima CYP2C8 in vivo. Tako pri sočasni uporabi febuksostata z rosiglitazonom ali drugimi substrati CYP2C8 ni za pričakovati potrebe po prilagoditvi odmerka učinkovin.

Teofilin

Študijo medsebojnega delovanja na zdravih prostovoljcih s febuksostatom so izvedli z namenom ugotoviti ali zaviranje ksantinske oksidaze poviša raven teofilina, o čemer so poročali pri drugih zaviralcih ksantinske oksidaze. Rezultati študije na zdravih prostovoljcih so pokazali, da sočasno jemanje 80 mg febuksostata štirikrat na dan in 400 mg teofilina v enkratnem odmerku, nima učinka na farmakokinetiko ali varnost teofilina. Zato ob sočasnem jemanju febuksostata 80 mg in teofilina ni potrebna posebna previdnost. Na voljo ni podatkov za febuksostat 120 mg.

Naproksen in drugi zaviralci glukuronidacije

Presnova febuksostata je odvisna od encimov uridil-difosfat-glukuroniltransferaze (UGT). Zdravila, ki zavirajo glukuronidacijo, kot so NSAID in probenecid, lahko zato teoretično vplivajo na izločanje febuksostata. Pri zdravih prostovoljcih je bila sočasna uporaba febuksostata in naproksena v odmerku 250 mg dvakrat na dan povezana z večjo izpostavljenostjo febuksostatu (Cmax 28 %, AUC 41 % in

t1/2 26 %). V kliničnih študijah uporaba naproksena ali drugih NSAID/zaviralcev COX-2 ni bila povezana z nobenim klinično pomembnim povečanjem števila neželenih učinkov.

Febuksostat se lahko uporablja skupaj z naproksenom, pri čemer odmerka febuksostata ali naproksena ni treba prilagoditi.

Induktorji glukuronidacije

Močni induktorji encimov UGT lahko pospešijo presnovo febuksostata in zmanjšajo učinkovitost zdravljenja. Zato se 1-2 tedna po uvedbi zdravljenja z močnimi zaviralci glukuronidacije priporoča nadzor sečne kisline v serumu. Nasprotno pa lahko prenehanje zdravljenja z induktorjem povzroči povišane ravni febuksostata v plazmi.

Kolhicin/indometacin/hidroklorotiazid/varfarin

Febuksostat se lahko daje sočasno s kolhicinom ali indometacinom brez prilagoditve odmerka febuksostata ali zdravilne učinkovine, ki se daje hkrati.

Prilagoditev odmerka febuksostata, če se daje sočasno s hidroklorotiazidom, ni potrebna.

Prilagoditev odmerka varfarina, če se daje sočasno s febuksostatom, ni potrebna. Dajanje febuksostata (80 mg ali 120 mg enkrat na dan) z varfarinom ni imelo učinka na farmakokinetiko varfarina pri zdravih osebah. Tudi INR in aktivnost faktorja VII se nista spremenili pri sočasnem dajanju febuksostata.

Dezipramin/substrati CYP2D6

Pokazalo se je, da je febuksostat in vitro šibek zaviralec CYP2D6. V študiji pri zdravih prostovoljcih, ki so jemali ADENURIC v odmerku 120 mg enkrat na dan, je prišlo do povprečno 22 % povečanja AUC dezipramina, substrata CYP2D6, kar kaže na potencialni šibek zaviralni učinek febuksostata na encim CYP2D6 in vivo. Zato ni pričakovati, da bi bilo treba pri sočasnem dajanju febuksostata z drugimi substrati za CYP2D6 prilagoditi odmerek učinkovin.

Antacidi

Pokazalo se je, da sočasno zaužitje antacida, ki vsebuje magnezijev hidroksid in aluminijev hidroksid, upočasni absorpcijo febuksostata (za približno 1 uro) in povzroči 32 % znižanje Cmax, toda značilne spremembe AUC niso opazili. Zato se lahko febuksostat jemlje ne glede na uporabo antacida.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatki, zbrani pri zelo majhnem številu nosečnic, niso pokazali neželenih učinkov febuksostata na nosečnost ali zdravje zarodka/novorojenca. Študije na živalih ne kažejo na neposredne ali posredne škodljive vplive na nosečnost, razvoj zarodka/ploda ali porod (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Febuksostata med nosečnostjo ne smete uporabljati.

Dojenje

Ni znano, ali se pri ljudeh febuksostat izloča v materino mleko. Študije na živalih so pokazale izločanje učinkovine v mleko in slabši razvoj dojenih mladičev. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Febuksostata med dojenjem ne smete uporabljati.

Plodnost

Študije o razmnoževanju na živalih v odmerkih do 48 mg/kg/dan so pokazale, da ni z odmerkom odvisnih neželenih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3). Učinek zdravila ADENURIC na plodnost pri človeku ni znan.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Po uporabi febuksostata so poročali o neželenih učinkih, kot so zaspanost, omotica, parestezija in zamegljen vid. Bolniki morajo biti pred vožnjo, uporabo strojev ali udeležbo v tveganih dejavnostih previdni, dokler niso povsem prepričani, da zdravilo ADENURIC ne vpliva negativno na opravljanje teh dejavnosti.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali v kliničnem preskušanju (4.072 bolnikov, zdravljenih z odmerkom zdravila od 10 mg do 300 mg) in v obdobju trženja so zagoni putike, nenormalnosti delovanja jeter, driska, navzea, glavobol, izpuščaj in edem. Ti neželeni učinki so bili glede na resnost v glavnem blagi do zmerni. V obdobju trženja so poročali o redkih resnih preobčutljivostnih reakcijah na febuksostat, pri čemer so bile nekatere povezane s sistemskimi simptomi.

Razvrščeni neželeni učinki

Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) in redki ( 1/10.000 do < 1/1.000) neželeni učinki, ki so se pojavili pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s febuksostatom, so našteti spodaj.

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1: Neželeni učinki v kombiniranih študijah 3. faze, dolgoročnih podaljšanih študijah in v obdobju trženja

Bolezni krvi in limfnega sistema

Redki

 

pancitopenija, trombocitopenija

Bolezni imunskega sistema

Redki

 

anafilaktične reakcije*, preobčutljivost na zdravilo*

Bolezni endokrinega sistema

Občasni

 

povečanje ščitnico stimulirajočega hormona (TSH)

Očesne bolezni

Redki

 

zamegljen vid

Presnovne in prehranske motnje

Pogosti***

 

zagoni protina

 

Občasni

 

diabetes mellitus, hiperlipidemija, zmanjšanje apetita, povečanje

 

telesne mase

 

Redki

 

zmanjšanje telesne mase, povečanje apetita, anoreksija

Psihiatrične motnje

Občasni

 

zmanjšanje libida, nespečnost

 

Redki

 

živčnost

Bolezni živčevja

Pogosti

 

glavobol

 

Občasni

 

omotica, parestezija, hemipareza, somnolenca, spremenjeno

 

okušanje, hipestezija, zmanjšana sposobnost voha

Ušesne bolezni, vključno z

Redki

motnjami labirinta

tinitus

Srčne bolezni

Občasni

 

atrijska fibrilacija, palpitacije, nenormalni EKG

Žilne bolezni

Občasni

 

hipertenzija, zardevanje, navali vročine

Bolezni dihal

Občasni

 

dispneja, bronhitis, okužba zgornjih dihal, kašelj

Bolezni prebavil

Pogosti

 

driska**, navzea

 

Občasni:

 

bolečine v trebuhu, distenzija trebuha, gastroezofagealni refluks,

 

bruhanje, suha usta, dispepsija, zaprtost, pogosto odvajanje blata,

 

flatulenca, nelagodje v prebavilih

 

Redki

 

pankreatitis, razjede v ustih

Bolezni jeter in žolčevodov

Pogosti

 

nenormalni rezutati jeterne funkcije**

 

Občasni

 

holelitiaza

 

Redki

 

hepatitis, zlatenica*, poškodba jeter*

Bolezni kože in podkožja

Pogosti

 

izpuščaj (vključno z različnimi tipi izpuščajev, ki so se pojavili z

 

manjšo pogostnostjo, glejte spodaj)

 

Občasni

 

dermatitis, urtikarija, srbenje, razbarvanje kože, razjede na koži,

 

petehije, makulozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj,

 

papulozni izpuščaj

 

Redki

 

toksična epidermalna nekroliza*, Stevens-Johnsonov sindrom*,

 

angioedem*, reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi

 

simptomomi*, generaliziran izpuščaj (resen)*, eritem,

 

eksfoliativni izpuščaj, folikularni izpuščaj, vezikularni izpuščaj,

 

pustulozni izpuščaj, srbeč izpuščaj*, eritematozni izpuščaj,

 

morbiliformni izpuščaj, alopecija, čezmerno znojenje

Bolezni mišično-skeletnega

Občasni

sistema in vezivnega tkiva

artralgija, artritis, mialgija, mišično-skeletna bolečina, mišična

 

oslabelost, mišični krči, mišična togost, burzitis

 

Redki

 

rabdomioliza*, togost sklepov, togost skeletnega mišičja

Bolezni ledvic in sečil

Občasni

 

odpoved ledvic, nefrolitiaza, hematurija, polakisurija, proteinurija

 

Redki

 

tubulointersticijski nefritis*, nuja po odvajanju urina

Motnje reprodukcije in dojk

Občasni

 

erektilna disfunkcija

Splošne težave in spremembe na

Pogosti

mestu aplikacije

edem

 

Občasni

 

utrujenost, bolečina v prsnem košu, nelagodje v prsnem košu

 

Redki

 

žeja

Preiskave

Pogosti

 

zvišanje amilaze v krvi, znižanje števila trombocitov, zmanjšano

 

število belih krvnih celic, zmanjšano število limfocitov, povečane

 

vrednosti kreatina v krvi, povečane vrednosti kreatinina v krvi,

 

znižanje vrednosti hemoglobina, povečanje koncentracije sečnine

 

v krvi, zvišanje vrednosti trigliceridov, zvišanje ravni holesterola

 

v krvi, zmanjšan hematokrit, povečanje laktat dehidrogenaze v

 

krvi, povečanje kalija v krvi

 

Redki

 

povečanje koncentracije glukoze v krvi, podaljšan aktiviran delni

 

tromboplastinski čas, zmanjšano število rdečih krvnih celic,

 

zvišanje ravni alkalne fosfataze v krvi, povečane vrednosti kreatin

 

fosfokinaze v krvi*

*Neželeni učinki iz obdobja trženja.

**Driska povzročena z zdravljenjem in nenormalni testi jetrne funkcije pri kombiniranih študijah 3. faze, so bili pogostejši pri bolnikih, ki so se sočasno zdravili s kolhicinom.

***Glejte poglavje 5.1 za incidenco izbruhov protina v posameznih randomiziranih študijah 3.

faze

Opis izbranih neželenih učinkov

V obdobju trženja so se pojavile redke resne preobčutljivostne reakcije na febuksostat, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom, toksično epidermalno nekrolizo in anafilaktično reakcijo/šokom. Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza sta opisani kot progresiven kožni izpuščaj z mehurčki ali razjedami na sluznici in draženjem oči. Preobčutljivostne reakcije na febuksostat so lahko povezane z naslednjimi simptomi: kožne reakcije, za katere je značilno: infiltriran makulopapulozen izpuščaj, generalizirani ali eksfoliativni izpuščaji, pa tudi razjede na koži, edem obraza, zvišana telesna temperatura, hematološke nepravilnosti kot je trombocitopenija in eozinofilija ter prizadetost enega ali več organov (jeter in ledvic z vključno tubulointersticijskim nefritisom) (glejte poglavje 4.4).

Izbruh putike se je pogosto pojavil takoj po začetku zdravljenja in v prvih mesecih. Zato pogostnost izbruhov putike pada v odvisnosti od časa. Za preprečevanje ponovnega zagona protina se priporoča preventivno zdravljenje (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Pri bolnikih, ki vzamejo prevelik odmerek, je treba uvesti simptomatsko in podporno zdravljenje.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje protina, zdravila za zaviranje nastajanja sečne kisline, oznaka ATC: M04AA03

Mehanizem delovanja

Sečna kislina je končni produkt presnove purina pri ljudeh in nastaja v kaskadi hipoksantin ksantin

sečna kislina. Obe stopnji v zgornji transformaciji katalizira ksantinska oksidaza. Febuksostat je derivat 2-ariltiazola, ki svoj terapevtski učinek zmanjšanja sečne kisline v serumu doseže s selektivnim zaviranjem ksantinske oksidaze. Febuksostat je močan, nepurinski selektivni zaviralec ksantinske oksidaze (NP-SIXO) z vrednostjo zaviranja Ki in vitro manj kot en nanomol na liter. Pokazalo se je, da je febuksostat močan zaviralec oksidiranih in reduciranih oblik ksantinske oksidaze. Febuksostat v terapevtskih koncentracijah ne zavira drugih encimov, ki so udeleženi pri presnovi purina ali pirimidina, kot so gvanin deaminaza, hipoksantin gvanin fosforibozil transferaze, orotat fosforibozil transferaza, orotidin monofosfat dekarboksilaza ali purin nukleozid fosforilaza.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost zdravila ADENURIC je bila dokazana v treh ključnih študijah 3. faze (dve ključni študiji APEX in FACT ter dodatna študija CONFIRMS, ki so opisane v nadaljevanju) pri 4.101 bolnikih s hiperurikemijo in protinom. V vsaki ključni študiji 3. faze je zdravilo ADENURIC dokazalo boljšo sposobnost zmanjšanja in vzdrževanja ravni sečne kisline v serumu v primerjavi z alopurinolom. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v študijah APEX in FACT je bil delež bolnikov, pri katerih je bil nivo sečne kisline v serumu v zadnjih 3 mesecih < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). V dodatni študiji 3. faze CONFIRMS, za katero so bili rezultati na voljo po prvi pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom ADENURIC, je bil primarni opazovani dogodek učinkovitosti delež bolnikov, pri katerih je bil nivo sečne kisline v serumu na končnem pregledu < 6,0 mg/dl. Bolniki s presajenimi organi niso bili vključeni v študiji (glejte poglavje 4.2).

Študija APEX: Z alopurinolom in s placebom kontrolirana študija učinkovitosti febuksostata (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat - APEX) je bila randomizirana, dvojno slepa, multicentrična, 28-tedenska študija 3. faze. Naključno je bilo razvrščenih tisoč dvainsedemdeset (1.072) bolnikov: placebo (n=134), zdravilo ADENURIC 80 mg enkrat na dan (n=267), zdravilo ADENURIC 120 mg enkrat na dan (n=269), zdravilo ADENURIC 240 mg enkrat na dan (n=134) ali alopurinol (300 mg enkrat na dan [n=258] za bolnike z izhodiščno vrednostjo kreatinina v serumu 1,5 mg/dl ali 100 mg enkrat na dan [n=10] za bolnike z izhodiščno vrednostjo kreatinina v serumu > 1,5 mg/dl in 2,0 mg/dl). Za ocenitev varnosti je bil uporabljen odmerek dvesto štirideset mg (240 mg) febuksostata (dvakratni najvišji priporočeni odmerek).

Študija APEX je pokazala statistično pomembno prednost obeh oblik zdravljenja z zdravilom ADENURIC v odmerku 80 mg enkrat na dan in z zdravilom ADENURIC 120 mg enkrat na dan v primerjavi z običajno uporabljenim odmerkom alopurinola 300 mg (n=258) /100 mg (n=10) pri zmanjšanju koncentracije sečne kisline v serumu pod 6 mg/dl (357 µmol/l) (glejte tabelo 2 in sliko 1).

Študija FACT: Z alopurinolom kontrolirana študija s febuksostatom (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial - FACT) je bila randomizirana, dvojno slepa, multicentrična, 52-tedenska študija 3. faze. Naključno je bilo razvrščenih sedemsto šestdeset (760) bolnikov: zdravilo ADENURIC 80 mg enkrat na dan (n=256), zdravilo ADENURIC 120 mg enkrat na dan (n=251) ali alopurinol 300 mg enkrat na dan (n=253).

Študija FACT je pokazala statistično pomembno prednost obeh oblik zdravljenja z zdravilom ADENURIC 80 mg in z zdravilom ADENURIC 120 mg enkrat na dan v primerjavi z običajno uporabljenim odmerkom alopurinola 300 mg pri zmanjšanju in vzdrževanju ravni sečne kisline v serumu pod 6 mg/dl (357 µmol/l).

V tabeli 2 so povzeti izidi primarnih opazovanih dogodkov učinkovitosti:

Preglednica 2:

Delež bolnikov s koncentracijo sečne kisline v serumu < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) Zadnji trije mesečni obiski

 

 

 

Alopurinol

Študija

ADENURIC

ADENURIC

300 /

 

80 mg

120 mg

100 mg

 

enkrat na dan

enkrat na dan

enkrat na dan1

APEX

48 % *

65 % *, #

22 %

(28 tednov)

(n=262)

(n=269)

(n=268)

FACT

53 %*

62 %*

21 %

(52 tednov)

(n=255)

(n=250)

(n=251)

Združeni

51 %*

63 %*, #

22 %

rezultati

(n=517)

(n=519)

(n=519)

1 za analize so bili zbrani podatki bolnikov, ki so prejemali bodisi 100 mg enkrat na dan (n=10: bolniki s serumskim kreatininom > 1,5 in

2,0 mg/dl) ali 300 mg enkrat na dan (n=509)

* p < 0,001 v primerjavi z alopurinolom, # p < 0,001 v primerjavi z 80 mg

Zdravilo ADENURIC je takoj in dolgotrajno znižalo vrednosti sečne kisline v serumu. Znižanje vrednosti sečne kisline v serumu na < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) so opazili pri obisku v 2. tednu, ohranilo pa se je ves čas zdravljenja. Srednje vrednosti sečne kisline v serumu glede na čas za vsako skupino dveh ključnih študij 3. faze so prikazane na sliki 1.

Slika 1: Srednje vrednosti sečne kisline v serumu v kombiniranih ključnih študijah 3. faze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mg/dl

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

v serumu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nekisline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alopurinol

 

 

 

 

seč

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednosti

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 80 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(±SEM)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 120 mg

 

 

 

Srednje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 240 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BL

 

 

 

 

 

 

 

 

Teden

 

 

 

 

 

 

 

 

BL=izhodišče SEM=standardna napaka srednje vrednosti

 

 

 

 

 

 

Opomba: 509 bolnikov je prejemalo alopurinol v odmerku 300 mg enkrat na dan; 10 bolnikov s serumskim kreatininom > 1,5 in < 2,0 mg/dl je prejemalo odmerek 100 mg enkrat na dan (10 od 268 bolnikov v študiji APEX).

Za ocenitev varnosti febuksostata ob dvakratnem najvišjem priporočenem odmerku so uporabili 240 mg febuksostata.

Študija CONFIRMS: študija CONFIRMS je randomizirana, kontrolirana, 26-tedenska študija 3. faze, v kateri se je ocenjevalo varnost in učinkovitost 40 mg in 80 mg odmerkov febuksostata v primerjavi s 300 mg ali 200 mg odmerki alopurinola pri bolnikih s protinom in hiperurikemijo. Skupno je bilo vključenih 2.269 bolnikov: ADENURIC 40 mg na dan (n=757), ADENURIC 80 mg na dan (n=756)

ali alopurinol 300/200 mg na dan (n=756). Najmanj 65 % bolnikov v tej študiji je imelo blago do zmerno okvaro ledvične funkcije (z očistkom kreatinina 30-89 ml/min). Preventivno zdravljeneje zagonov putike je bilo obvezno v času 26-ih tednov. Delež bolnikov z nivojem sečne kisline v serumu na končnem pregledu < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) je bil 45 % pri odmerku 40 mg febuksostata, 67 % pri 80 mg febuksostata oziroma 42 % pri 300/200 mg alopurinola.

Primarni opazovani dogodek v podskupini bolnikov z okvaro delovanja ledvic

V študiji APEX je bila ocenjena učinkovitost pri 40 bolnikih z okvaro delovanja ledvic (tj. izhodiščna vrednost kreatinina v serumu > 1,5 mg/dl in ≤ 2,0 mg/dl). Pri bolnikih z okvaro ledvic, ki so bili naključno razporejeni v skupino, ki je prejemala alopurinol, je bila višina odmerka omejena na 100 mg enkrat na dan. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil v skupini, ki je jemala zdravilo ADENURIC, dosežen pri 44 % (80 mg enkrat na dan), 45 % (120 mg enkrat na dan) in 60 % (240 mg enkrat na dan) bolnikov v primerjavi z 0 % v skupinah, ki so prejemale alopurinol 100 mg enkrat na dan ali placebo.

Klinično pomembnih razlik v odstotku znižanja koncentracije sečne kisline v serumu pri zdravih prostovoljcih niso opazili ne glede na njihovo ledvično delovanje (58 % v skupini z normalnim delovanjem ledvic in 55 % v skupini s hudo motnjo delovanja ledvic).

Analiza pri bolnikih s protinom in okvaro ledvic je bila nato določena v študiji CONFIRMS in pokazala, da je bil febuksostat statistično pomembno učinkovitejši pri zmanjševanju serumskih ravni sečne kisline na < 6 mg/dl v primerjavi z alopurinolom 300 mg/200 mg pri bolnikih s protinom in blago do zmerno okvaro ledvic (65 % bolnikov).

Primarni opazovani dogodek v podskupini bolnikov z vrednostmi sečne kisline v serumu ≥ 10 mg/dl

Približno 40 % bolnikov (iz obeh študij APEX in FACT) je imelo izhodiščno vrednost sečne kisline v serumu ≥ 10 mg/dl. V tej podskupini je bil primarni opazovani dogodek učinkovitosti

(sUA < 6,0 mg/dl pri zadnjih treh pregledih) dosežen pri 41 % (80 mg enkrat na dan), 48 % (120 mg enkrat na dan) in 66 % (240 mg enkrat na dan) bolnikov v skupinah, ki je jemala zdravilo ADENURIC v primerjavi z 9 % v skupini, zdravljeni z alopurinolom 300 mg ali 100 mg enkrat na dan, in 0 % v placebo skupini.

V študiji CONFIRMS je bil delež bolnikov, pri katerih je bil dosežen primarni opazovani dogodek učinkovitosti (sUA < 6,0 mg/dl pri zadnjem pregledu) in z začetno vrednostjo sečne kisline

≥ 10 mg/dl, ki so bili zdravljeni z 40 mg febuksostata enkrat na dan 27 % (66/249), 80 mg febuksostata enkrat na dan 49 % (125/254) v primerjavi z 31 % (72/230) bolnikov zdravljenih z 300 mg/200 mg enkrat na dan alopurinola.

Klinični izidi: Delež bolnikov, pri katerih je bilo treba zdraviti izbruh protina

Študija APEX: V času 8 tedenskega preventivnega zdravljenja je večji delež oseb potreboval zdravljenje zagona putike v skupini s 120 mg febuksostata (36 %), kot v skupini s febuksostatom 80 mg (28 %), alopurinolom 300 mg (23 %) in placebo (20 %) skupinah. Izbruhi so se povečali po

obdobju preventivnega zdravljenja in so se postopoma zniževali skozi daljše časovno obdobje. Pri od 46 % do 55 % zdravljenih oseb pride do izbruhov protina med 8. in 28 tednom. Odstotki izbruhov protina pri preiskovancih v zadnjih 4 tednih študije (tedni od 24 do 28), so bili 15 % (febuxostat 80, 120 mg), 14 % (alopurinol 300 mg) in 20 % (placebo).

Študija FACT: V času 8 tedenskega preventivnega zdravljenja je večji delež oseb zdravljenih s febuksostat 120 mg (36 %) potreboval zdravljenje zaradi izbruha protina v kot v skupinah zdravljenih s febuksostatom 80 mg (22 %) in alopurinol 300 mg (21 %). Po 8-tednov preventivnega zdravljenja se je pojavnost večjega števila napadov protina zmanjšala in se postopoma zniževala (64 % in 70 % oseb je prejelo zdravljenje proti izbruhom protina v tednih od 8 do 52). Izbruhe protina so opazili tudi v zadnjih 4 tednih študije (tedni od 49 do 52) pri 6-8 % (febuksostat 80 mg, 120 mg) in 11 % (alopurinol 300 mg) oseb.

Delež bolnikov, pri katerih je bilo treba zdraviti izbruh protina (v študijah APEX in FACT), je bil številčno nižji v skupinah, ki so dosegle povprečno vrednost urata v serumu po izhodišču < 6,0 mg/dl,

< 5,0 mg/dl ali < 4,0 mg/dl, v primerjavi s skupino, ki je dosegla povprečne vrednosti urata v serumu po izhodišču ≥ 6,0 mg/dl v obdobju zadnjih 32 tednov zdravljenja (v intervalih teden 20-24 do teden 49-52).

Med študijo CONFIRMS je bil delež bolnikov, ki so potrebovali zdravljenje zaradi izbruhov protina (od 1. dne do 6. meseca) 31 % oziroma 25 % pri skupini z 80 mg febuksostata oziroma alopurinolom. Razlik v deležih bolnikov, ki so potrebovali zdravljenje zaradi izbruhov protina, v skupinah z 80 mg in 40 mg febuksostata niso opazili.

Dolgotrajne, odprte podaljšane raziskave

EXCEL študija (C02-021): Excel študija, študija podaljšanje varnosti 3. faze, je potekala tri leta in je bila odprta, multicentrična, randomizirana, s kontrolno skupino zdravljeno s alopurinolom, za bolnike, ki so zaključili študije ključne 3. faze (APEX in FACT). Skupaj je bilo vključenih 1.086 bolnikov in sicer: ADENURIC 80 mg enkrat na dan (n = 649), ADENURIC 120 mg enkrat na dan (n = 292) in alopurinol 300/100 mg enkrat na dan (n = 145). Približno 69 % zdravljenih bolnikov je doseglo končno stabilno stanje brez potrebne spremembe režima zdravljenja. Bolnike, ki so imeli 3 zaporedne vrednosti sUA na ravni > 6,0 mg/dl, so iz raziskave izključili.

Nivo serumskih uratov se je ohranil skozi celotno obdobje zdravljenja (tj. 91 % in 93 % bolnikov glede na začetno zdravljenje s febuksostatom 80 mg in 120 mg oziroma, je bil nivo sUA < 6 mg/dl na mesec 36).

Triletni podatki so pokazali zmanjšanje napadov protina in manj kot 4 % bolnikov je potrebovalo nadaljnjo zdravljenje izbruhov protina (tj. več kot 96 % bolnikov ni bilo potrebno zdraviti zaradi izbruhov protina) v mesecih od 16 do 24 in v mesecih od 30 do 36.

Pri zaključnem obisku je bilo 46 % oziroma 38 % bolnikov stabilnih pri zdravljenju s febuksostatom 80 mg oziroma 120 mg enkrat na dan s popolnim razkrojem primarno tipljivega tofa.

Študija FOCUS (TMX-01-005), faze 2, odprta, multicentrična, podaljšane varnosti za bolnike, je potekala 5 let pri bolnikih, ki so zaključili 4 tedne trajajočo dvojno slepo študijo TMX-00-004 zdravljenja s febuksostatom. Vključenih je bilo 116 bolnikov, ki so prejemalo prvotni odmerek febuksostat 80 mg enkrat na dan. 62 % bolnikov ni potrebovalo prilagajanja odmerka za vzdrževanje sUA <6 mg/dl, 38 % bolnikov pa je potrebovalo prilagoditev odmerjanja, za dosego končnega ciljnega stabilnega odmerka.

Delež bolnikov z vrednostmi uratov v serumu < 6,0 mg/dl (357 mol/l) je bil na zaključnem obisku večji kot 80 % (81-100 %) neodvisno od odmerka febuksostata.

V kliničnih študijah 3. faze so opazili blage nenormalnosti rezultatov pri testih delovanja jeter pri bolnikih, zdravljenih s febuksostatom (5,0 %). O podobnem deležu so poročali tudi za alopurinol (4,2 %) (glejte poglavje 4.4). V dolgoročnih odprtih podaljšanih študijah so povišane vrednosti TSH (> 5,5 µi.e./ml) opazili pri bolnikih, ki so se dolgoročno zdravili s febuksostatom (5,5 %), in pri bolnikih, ki so se zdravili z alopurinolom (5,8 %) (glejte poglavje 4.4).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Pri zdravih prostovoljcih so se največje plazemske koncentracije (Cmax) in površine pod krivuljo plazemskih koncentracij v odvisnosti od časa (AUC) febuksostata po enkratnem in večkratnih odmerkih 10 mg do 120 mg povečevale sorazmerno z odmerkom. Za odmerke med 120 mg in 300 mg so za febuksostat opazili povečanje AUC, ki je bilo večje od sorazmernega z odmerkom. Za odmerke med 10 mg do 240 mg, ki se dajejo vsakih 24 ur, ni omembe vrednega kopičenja. Povprečen navidezni končni razpolovni čas izločanja (t1/2) febuksostata je približno 5 do 8 ur.

Analize populacijske farmakokinetike/farmakodinamike so bile izvedene pri 211 bolnikih s hiperurikemijo in protinom, zdravljenih z zdravilom ADENURIC 40-240 mg enkrat na dan. Na splošno se parametri farmakokinetike febuksostata, ocenjeni v teh analizah, ujemajo s tistimi, ki so jih pridobili pri zdravih osebah, kar kaže, da so zdrave osebe ustrezne za oceno farmakokinetike/farmakodinamike pri bolnikih s protinom.

Absorpcija

Febuksostat se hitro (tmax 1,0-1,5 h) in dobro absorbira (vsaj 84 %). Po enkratnem ali ponavljajočem se

peroralnem odmerku 80 mg enkrat na dan je Cmax približno 2,8-3,2 µg/ml, pri odmerku 120 mg pa 5,0- 5,3 µg/ml. Absolutne biološke uporabnosti tablet febuksostata niso raziskovali.

Pri ponavljajočih se peroralnih odmerkih 80 mg enkrat na dan ali enkratnem odmerku 120 mg z

obrokom, bogatim z maščobami, se je vrednost Cmax znižala za 49 % oz. 38 %, AUC pa za 18 % oz. 16 %. Vendar pa klinično pomembnih sprememb znižanja sečne kisline v serumu niso opazili

(ponavljajoči se odmerek 80 mg). Zato se lahko zdravilo ADENURIC jemlje ne glede na hrano.

Porazdelitev

Navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss/F) febuksostata je po peroralnih odmerkih 10-300 mg od 29 do 75 l. Delež vezave febuksostata na plazemske beljakovine je približno 99,2 %, (primarno na albumin) in je enak pri koncentracijah, doseženih z odmerki 80 mg in 120 mg. Delež vezave aktivnih presnovkov na plazemske beljakovine je približno 82 % do 91 %.

Biotransformacija

Večji del presnove febuksostata poteka s konjugacijo prek encimskega sistema uridil difosfat glukuroniltransferaze (UDPGT) in z oksidacijo s citokromi P450 (CYP). Identificirali so štiri farmakološko aktivne hidroksilirane presnovke, od katerih se trije pojavljajo v plazmi pri ljudeh. In vitro študije s človeškimi jetrnimi mikrosomi so pokazale, da ti oksidirani presnovki nastajajo pretežno s CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ali CYP2C9, febuksostat glukuronid pa nastane pretežno z UGT 1A1, 1A8 in 1A9.

Izločanje

Febuksostat se izloča tako preko jeter kot ledvic. Po peroralnem odmerku 80 mg s 14C označenega febuksostata se je približno 49 % odmerka izločilo z urinom, 3 % v obliki nespremenjenega febuksostata, 30 % v obliki acil-glukuronida učinkovine, 13 % v obliki znanih oksidativnih presnovkov in njihovih konjugatov ter 3 % v obliki drugih neznanih presnovkov. Približno 45 % odmerka se je izločilo z blatom, 12 % v obliki nespremenjenega febuksostata, 1 % v obliki acil- glukuronida, 25 % v obliki znanih oksidativnih presnovkov in njihovih konjugatov in 7 % v obliki drugih neznanih presnovkov.

Okvara ledvic

Po večkratnih odmerkih zdravila ADENURIC 80 mg pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo ledvično okvaro, se vrednost Cmax febuksostata ni spremenila v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic. Povprečni skupni AUC febuksostata se je povišal za približno 1,8-krat od 7,5 g h/ml v skupini oseb z normalnim delovanjem ledvic na 13,2 g h/ml v skupini s hudo motnjo delovanja ledvic. Cmax aktivnih presnovkov se je povišala za 2-krat in AUC za 4-krat. Kljub temu pri bolnikih z blago ali zmerno ledvično okvaro odmerka ni treba prilagajati.

Okvarjeno delovanje jeter

Po večkratnih odmerkih zdravila ADENURIC 80 mg pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughu) ali zmerno (razred B po Child-Pughu) okvaro jeter se Cmax in AUC febuksostata in njegovih presnovkov nista pomembneje spremenili v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem jeter. Študij pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) niso izvedli.

Starost

Po večkratnih peroralnih odmerkih zdravila ADENURIC se AUC febuksostata ali njegovih presnovkov pri starostnikih ni pomembneje spremenila v primerjavi z mlajšimi zdravimi osebami.

Spol

Po večkratnih peroralnih odmerkih zdravila ADENURIC sta bili Cmax za 24 % in AUC za 12 % večji pri ženskah kot pri moških. Korigirane vrednosti Cmax in AUC glede na telesno maso so pri obeh

spolih podobne. Prilagajanje odmerka glede na spol ni potrebno.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V predkliničnih študijah so se učinki v glavnem pokazali le pri izpostavljenosti, ki je bila večja od največje izpostavljenosti človeka.

Karcinogeneza, mutageneza, škodljivo delovanje na plodnost

Pri podganjih samcih so opazili statistično pomembno večjo pojavnost tumorjev sečnega mehurja (prehodnocelični papilom in karcinom) samo v povezavi s ksantinskimi kamni pri skupini, ki je bila izpostavljena visokim odmerkom, približno 11-kratni izpostavljenosti človeka. Pri drugih vrstah tumorjev niso opazili pomembnega povečanja pri podganjih ali mišjih samcih in samicah. Ti dogodki so posledica vrstno značilne presnove purina in sestave urina in nimajo pomena za klinično uporabo.

Pri vrsti standardnih testov za ugotavljanje genotoksičnosti biološko pomembnih genotoksičnih učinkov febuksostata niso ugotovili.

Ugotovili so, da peroralni odmerki do 48 mg/kg/dan febuksostata ne vplivajo na plodnost ali sposobnost razmnoževanja podganjih samcev ali samic.

Znakov vpliva na plodnost, teratogenih učinkov ali škodljivih učinkov na plod zaradi febuksostata niso ugotovili. Visoki odmerki (približno 4,3-kratna izpostavljenost človeka) so bili toksični za mater, kar je vplivalo tudi na zmanjšanje indeksa odstavljanja in slabši razvoj podganjih mladičev. Študije na brejih podganjih samicah (pri približno 4,3-kratni izpostavljenosti za človeka) in brejih kunčjih samicah (pri približno 13-kratni izpostavljenosti človeka) niso pokazale teratogenih učinkov.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete laktoza monohidrat

mikrokristalna celuloza magnezijev stearat hidroksipropilceluloza premreženi natrijev karmelozat

koloidni hidratirani silicijev dioksid

Obloga tablete

Opadry II rumena 85F42129, ki vsebuje: polivinil alkohol

titanov dioksid (E171) makrogol 3350 smukec

rumeni železov oksid (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Prozorni (Aclar/PVC/aluminij ali PVC/PE/PVDC/aluminij) pretisni omot s 14 tabletami.

Zdravilo ADENURIC 80 mg je na voljo v škatlah po 14, 28, 42, 56, 84 in 98 filmsko obloženih tablet. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luksembourg

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/08/447/001

EU/1/08/447/002

EU/1/08/447/005

EU/1/08/447/006

EU/1/08/447/007

EU/1/08/447/008

EU/1/08/447/013

EU/1/08/447/014

EU/1/08/447/015

EU/1/08/447/016

EU/1/08/447/017

EU/1/08/447/018

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 21 april 2008

Datum zadnjega podaljšanja: 20 december 2012

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

ADENURIC 120 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje 120 mg febuksostata.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje 114,75 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

Svetlorumene do rumene, filmsko obložene tablete v obliki kapsule, ki imajo na eni strani vtisnjeno oznako »120«.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo ADENURIC je indicirano za zdravljenje kronične hiperurikemije v primerih, ko je že prišlo do odlaganja kristalov urata (vključno s primeri, kjer so ali so kdaj prej bili prisotni tofi ali uratni artritis).

Zdravilo ADENURIC je indicirano za preventivo in zdravljenje hiperurikemije pri odraslih bolnikih, pri katerih poteka zdravljenje hematološkega malignega obolenja s srednje visokim do visokim tveganjem nastanka sindroma tumorske lize (TLS – Tumor Lysis Syndrome) s kemoterapijo.

Zdravilo ADENURIC je indicirano pri odraslih.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Protin: Priporočeni peroralni dnevni odmerek zdravila ADENURIC je 80 mg enkrat na dan ne glede na uživanje hrane. Če je po 2-4 tednih koncentracija sečne kisline v serumu > 6 mg/dl (357 µmol/l), je smiselno razmisliti o jemanju zdravila ADENURIC v odmerku 120 mg enkrat na dan.

Zaradi hitrega nastopa učinka zdravila ADENURIC se lahko preverjanje sečne kisline v serumu izvede že po 2 tednih. Terapevtski cilj je zmanjšati in vzdrževati koncentracijo sečne kisline v serumu pod 6 mg/dl (357 /l).

Za preprečevanje ponovnega zagona protina je priporočeno preventivno zdravljenje vsaj 6 mesecev (glejte poglavje 4.4).

Sindrom tumorske lize: priporočeni peroralni odmerek zdravila ADENURIC je 120 mg enkrat na dan, ne glede na uživanje hrane.

Z zdravljenjem z zdravilom ADENURIC je potrebno začeti dva dni pred pričetkom terapije s citotoksičnimi kemoterapevtiki in nadaljevati z zdravilom ADENURIC za najmanj 7 dni; vendar se lahko zdravljenje podaljša do 9 dni odvisno od trajanja kemoterapije kot tudi klinične presoje.

Starejši

Pri starostnikih odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic

Učinkovitosti in varnosti pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min, glejte poglavje 5.2) niso povsem ovrednotili.

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati.

Okvara jeter

Učinkovitosti in varnosti febuksostata pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) niso raziskovali.

Protin: Priporočeni odmerek pri bolnikih z blago okvaro jeter je 80 mg. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter ni veliko podatkov.

Sindrom tumorske lize: v pilotski študiji 3. faze (FLORENCE) so bili samo bolniki s hudo jetrno insuficienco izključeni iz študije. Prilagajanje odmerka za bolnike, ki so sodelovali v študiji, na podlagi jetrnega delovanja ni bila potrebna.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila ADENURIC pri otrocih, starih do 18 let še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Peroralna uporaba

Zdravilo ADENURIC se jemlje peroralno, s hrano ali brez hrane.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1 (glejte tudi poglavje 4.8).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Srčno-žilne bolezni

Zdravljenje kronične hiperuikemije

Zdravljenje bolnikov z ishemično boleznijo srca ali kongestivnim srčnim popuščanjem s febuksostatom ni priporočljivo (glejte poglavje 4.8).

Poročila raziskovalcev kažejo na številčno večjo pojavnost srčno-žilnih dogodkov APTC (opredeljenih kot končne točke v raziskavi Anti-Platelet Trialists' Collaboration (APTC), vključno s srčno-žilno smrtjo, miokardnim infarktom brez smrtnega izida, možgansko kapjo brez smrtnega izida) v skupini, zdravljeni s febuksostatom, v primerjavi s skupino, zdravljeno z alopurinolom v študijah APEX in FACT (1,3 v primerjavi z 0,3 dogodka na 100 bolniških let ), ne pa tudi v študiji CONFIRMS (glejte poglavje 5.1 za podrobnejši opis študij). Poročila raziskovalcev o srčno-žilnih dogodkih APTC v kombiniranih študijah 3. faze (APEX, FACT in CONFIRMS študijah) so bila 0,7 v primerjavi z 0,6 dogodka na 100 bolniških let. Raziskovalci so v dolgotrajnih podaljšanih študijah poročali o pojavnosti dogodka APTC 1,2 za febuksostat in 0,6 dogodka za alopurinol na 100 bolniških let, vendar pa statistično pomembnih razlik niso potrdili. Vzročna povezava s febuksostatom ni bila dokazana. Pri teh bolnikih so bili ugotovljeni naslednji dejavniki tveganja: anamneza aterosklerotične bolezni in/ali miokardnega infarkta ali kongestivnega srčnega popuščanja.

Preventiva in zdravljenje hiperuikemije pri bolnikih s tveganjem za TLS

Bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Adenuric in pri katerih poteka zdravljenje hematološkega malignega obolenja s srednje visokim do visokim tveganjem nastanka sindroma tumorske lize (TLS) s kemoterapijo, je potrebno skrbno spremljati delovanje srca, kot je klinično ustrezno.

Alergija na zdravilo/preobčutljivost

Izkušnje v obdobju po trženju kažejo, da so se redko pojavile resne alergijske/preobčutljivostne reakcije, vključno z življenjsko nevarnim Stevens-Johnsonovim sindromom, toksično epidermalno nekrolizo in akutno anafilaktično reakcijo/šokom. V večini primerov so se te reakcije pojavile v prvih mesecih zdravljenja s febuksostatom. Pri nekaterih od teh bolnikov, vendar ne pri vseh, so poročali o ledvični okvari in/ali preobčutljivosti na alopurinol. Resnim preobčutljivostnim reakcijam, vključno z reakcijami na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (sindrom DRESS), je v nekaterih primerih pridružena zvišana telesna temperatura, hematološke nepravilnosti in prizadetost ledvic ali jeter.

Bolnike je treba poučiti o znakih in simptomih ter pozorno spremljati simptome alergijskih/preobčutljivostnih reakcijah (glejte poglavje 4.8). Zdravljenje s febuksostatom je treba nemudoma prekiniti, če nastane resna alergijska/preobčutljivostna reakcija, vključno s Stevens- Johnsonovim sindromom, saj je z zgodnjo ukinitvijo zdravljenja povezana boljša prognoza. Pri bolnikih, kjer pride do nastanka alergijske/preobčutljivostne reakcije, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom in akutno anafilaktično reakcijo/šokom, se febuksostata ne sme nikoli ponovno uvajati.

Akutni zagon protina (izbruhi protina)

Zdravljenje s febuksostatom se ne sme začeti, dokler se akutni zagon protina popolnoma ne izboljša. Ob začetku zdravljenja se lahko pojavi izbruh protina zaradi spremenjene ravni sečne kisline v serumu, kar povzroči mobilizacijo urata iz depozitov v tkivih (glejte poglavje 4.8 in 5.1). Ob začetku zdravljenja s febuksostatom se za preprečitev ponovnega izbruha priporoča preventivno zdravljenje z NSAID ali kolhicinom vsaj 6 mesecev (Glejte poglavje 4.2).

Če se med zdravljenjem s febuksostatom pojavi izbruh protina, se zdravljenja ne sme prekiniti. Izbruh protina je treba obravnavati sočasno in posameznemu bolniku primerno. Dolgotrajno zdravljenje s febuksostatom zmanjša pogostnost in intenzivnost izbruhov protina.

Odlaganje ksantina

V redkih primerih lahko absolutna koncentracija ksantina v urinu pri bolnikih z zelo povišano stopnjo nastajanja urata (npr. maligna bolezen in njeno zdravljenje, Lesch-Nyhanov sindrom) naraste toliko, da se pojavi odlaganje v sečilih. Tega v pilotski klinični študiji z zdravilom ADENURIC pri sindromu tumorske lize ni bilo opaženo. Ker ni izkušenj s febuksostatom pri bolnikih z Lesch-Nyhan sindromom, se njegova uporaba ne priporoča.

Merkaptopurin/azatioprin

Uporaba febuksostata se ne priporoča pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z merkaptopurinom/azatioprinom. Če se kombinaciji ni mogoče izogniti, je potrebno bolnike skrbno nadzirati. Priporočljivo je zmanjšati odmerek merkaptopurina ali azatioprina, da se izognemo morebitnim hematološkim učinkom (glejte poglavje 4.5).

Bolniki po presaditvi organa

Ker z uporabo pri bolnikih po presaditvi organa ni izkušenj, uporaba febuksostata pri teh bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavje 5.1).

Teofilin

Ob sočasnem jemanju 80 mg febuksostata in 400 mg teofilina v enkratnem odmerku pri zdravih prostovoljcih ni bilo nikakršnih farmakokinetičnih interakcij (glejte poglavje 4.5). Febuksostat 80 mg se pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s teofilinom, lahko uporablja brez tveganja za povečanje plazemskih vrednosti teofilina. Na voljo ni podatkov za febuksostat 120 mg.

Motnje delovanja jeter

V kombiniranih kliničnih študijah 3. faze so opazili blage nenormalnosti pri rezultatih testov delovanja jeter pri bolnikih, zdravljenih s febuksostatom (5,0 %). Preverjanje delovanja jeter se priporoča pred začetkom zdravljenja s febuksostatom in nato periodično v skladu s klinično presojo (glejte poglavje 5.1).

Motnje delovanja ščitnice

V dolgoročnih odprtih podaljšanih študijah so pri bolnikih, ki so bili na dolgotrajnem zdravljenju s febuksostatom (5,0 %), opazili povišane vrednosti TSH ( > 5,0 µi.e./ml). Pri uporabi febuksostata pri bolnikih s spremenjenim delovanjem ščitnice je potrebna previdnost (glejte poglavje 5.1).

Laktoza

Tablete febuksostata vsebujejo laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Merkaptopurin/azatioprin

Na podlagi poznavanja mehanizma delovanja febuksostata na zaviranje ksantinske oksidaze se sočasno jemanje ne priporoča. Zaviranje ksantinske oksidaze s febuksostatom lahko povzroči povečane plazemske koncentracije teh zdravil, kar vodi do toksičnosti (glejte poglavje 4.4). Študij medsebojnega delovanja febuksostata z zdravili, ki se presnavljajo s ksantinsko oksidazo niso izvedli.

Študij medsebojnega delovanja febuksostata s citotoksičnimi kemoterapevtiki niso izvedli. V pilotski študiji sindroma tumorske lize so bolniki, pri katerih poteka zdravljenje s kemoterapevtiki z različnim režimom zdravljenja, vključno z monoklonskimi protitelesi, prejemali febuksostat 120 mg dnevno.

Med študijo ni bilo opravljene raziskave o medsebojnem delovanju med zdravili ter med zdravilom in boleznijo. Zato ni mogoče izključiti možnega medsebojnega delovanja s sočasno uporabljenim citotoksičnim zdravilom.

Rosiglitazon/substrat CYP2C8

Pokazalo se je, da je febuksostat šibak zaviralec encima CYP2C8 in vitro. V študiji na zdravih prostovoljcih sočasno jemanje 120 mg febuksostata štirikrat na dan in enkratnega 4 mg peroralnega odmerka rosiglitazona ni imelo nobenega farmakokinetičnega učinka na rosiglitazon in njegove N- demetilrosiglitazon presnovke, kar nakazuje, da febuksostat ni zaviralec encima CYP2C8 in vivo. Tako pri sočasni uporabi febuksostata z rosiglitazonom ali drugimi substrati CYP2C8 ni za pričakovati potrebe po prilagoditvi odmerka učinkovin.

Teofilin

Študijo medsebojnega delovanja na zdravih prostovoljcih s febuksostatom so izvedli z namenom ugotoviti ali zaviranje ksantinske oksidaze poviša raven teofilina, o čemer so poročali pri drugih zaviralcih ksantinske oksidaze. Rezultati študije na zdravih prostovoljcih so pokazali, da sočasno jemanje 80 mg febuksostata štirikrat na dan in 400 mg teofilina v enkratnem odmerku, nima učinka na farmakokinetiko ali varnost teofilina. Zato ob sočasnem jemanju febuksostata 80 mg in teofilina ni potrebna posebna previdnost. Na voljo ni podatkov za febuksostat 120 mg.

Naproksen in drugi zaviralci glukuronidacije

Presnova febuksostata je odvisna od encimov uridil-difosfat-glukuroniltransferaze (UGT). Zdravila, ki zavirajo glukuronidacijo, kot so NSAID in probenecid, lahko zato teoretično vplivajo na izločanje febuksostata. Pri zdravih prostovoljcih je bila sočasna uporaba febuksostata in naproksena v odmerku 250 mg dvakrat na dan povezana z večjo izpostavljenostjo febuksostatu (Cmax 28 %, AUC 41 % in

t1/2 26 %). V kliničnih študijah uporaba naproksena ali drugih NSAID/zaviralcev COX-2 ni bila povezana z nobenim klinično pomembnim povečanjem števila neželenih učinkov.

Febuksostat se lahko uporablja skupaj z naproksenom, pri čemer odmerka febuksostata ali naproksena ni treba prilagoditi.

Induktorji glukuronidacije

Močni induktorji encimov UGT lahko pospešijo presnovo febuksostata in zmanjšajo učinkovitost zdravljenja. Zato se 1-2 tedna po uvedbi zdravljenja z močnimi zaviralci glukuronidacije priporoča nadzor sečne kisline v serumu. Nasprotno pa lahko prenehanje zdravljenja z induktorjem povzroči povišane ravni febuksostata v plazmi.

Kolhicin/indometacin/hidroklorotiazid/varfarin

Febuksostat se lahko daje sočasno s kolhicinom ali indometacinom brez prilagoditve odmerka febuksostata ali zdravilne učinkovine, ki se daje hkrati.

Prilagoditev odmerka febuksostata, če se daje sočasno s hidroklorotiazidom, ni potrebna.

Prilagoditev odmerka varfarina, če se daje sočasno s febuksostatom, ni potrebna. Dajanje febuksostata (80 mg ali 120 mg enkrat na dan) z varfarinom ni imelo učinka a farmakokinetiko varfarina pri zdravih osebah. Tudi INR in aktivnost faktorja VII se nista spremenili pri sočasnem dajanju febuksostata

Dezipramin/substrati CYP2D6

Pokazalo se je, da je febuksostat in vitro šibek zaviralec CYP2D6. V študiji pri zdravih prostovoljcih, ki so jemali ADENURIC v odmerku 120 mg enkrat na dan, je prišlo do povprečno 22 % povečanja AUC dezipramina, substrata CYP2D6, kar kaže na potencialni šibek zaviralni učinek febuksostata na encim CYP2D6 in vivo. Zato ni pričakovati, da bi bilo treba pri sočasnem dajanju febuksostata z drugimi substrati za CYP2D6 prilagoditi odmerek učinkovin.

Antacidi

Pokazalo se je, da sočasno zaužitje antacida, ki vsebuje magnezijev hidroksid in aluminijev hidroksid, upočasni absorpcijo febuksostata (za približno 1 uro) in povzroči 32 % znižanje Cmax, toda značilne spremembe AUC niso opazili. Zato se lahko febuksostat jemlje ne glede na uporabo antacida.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatki, zbrani pri zelo majhnem številu nosečnic, niso pokazali neželenih učinkov febuksostata na nosečnost ali zdravje zarodka/novorojenca. Študije na živalih ne kažejo na neposredne ali posredne škodljive vplive na nosečnost, razvoj zarodka/ploda ali porod (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Febuksostata med nosečnostjo ne smete uporabljati.

Dojenje

Ni znano, ali se febuksostat izloča v materino mleko pri ljudeh. Študije na živalih so pokazale izločanje učinkovine v mleko in slabši razvoj dojenih mladičev. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Febuksostata med dojenjem ne smete uporabljati.

Plodnost

Študije o razmnoževanju na živalih v odmerkih do 48 mg/kg/dan so pokazale, da ni z odmerkom odvisnih neželenih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3). Učinek zdravila ADENURIC na plodnost pri človeku ni znan.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Po uporabi febuksostata so poročali o neželenih učinkih, kot so zaspanost, omotica, parestezija in zamegljen vid. Bolniki morajo biti pred vožnjo, uporabo strojev ali udeležbo v tveganih dejavnostih previdni, dokler niso povsem prepričani, da zdravilo ADENURIC ne vpliva negativno na opravljanje teh dejavnosti.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali v kliničnem preskušanju (4.072 bolnikov, zdravljenih z odmerkom zdravila od 10 mg do 300 mg) in v obdobju trženja pri bolnikih s protinom so zagoni putike, nenormalnosti delovanja jeter, driska, navzea, glavobol, izpuščaj in edem. Ti neželeni učinki so bili glede na resnost v glavnem blagi do zmerni. V obdobju trženja so poročali o redkih resnih preobčutljivostnih reakcijah na febuksostat, pri čemer so bile nekatere povezane s sistemskimi simptomi.

Razvrščeni neželeni učinki

Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) in redki ( 1/10.000 do < 1/1.000) neželeni učinki, ki so se pojavili pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s febuksostatom, so našteti spodaj. Pogostnost temelji na študijah in izkušnjah v obdobju trženja pri bolnikih s protinom.

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1: Neželeni učinki v kombiniranih študijah 3. faze, dolgoročne podaljšane študije in poročila v obdobju trženja pri bolnikih s protinom.

Bolezni krvi in limfnega sistema

Redki

 

pancitopenija, trombocitopenija

Bolezni imunskega sistema

Redki

 

anafilaktične reakcije*, preobčutljivost na zdravilo*

Bolezni endokrinega sistema

Občasni

 

povečanje spodbujevalnega krvnega hormona ščitnice (TSH)

Očesne bolezni

Redki

 

zamegljen vid

Presnovne in prehranske motnje

Pogosti***

 

zagoni protina

 

Občasni

 

diabetes mellitus, hiperlipidemija, zmanjšanje apetita, povečanje

 

telesne mase

 

Redki

 

zmanjšanje telesne mase, povečanje apetita, anoreksija

Psihiatrične motnje

Občasni

 

zmanjšanje libida, nespečnost

 

Redki

 

živčnost

Bolezni živčevja

Pogosti

 

glavobol

 

Občasni

 

omotica, parestezija, hemipareza, somnolenca, spremenjeno

 

okušanje, hipestezija, zmanjšana sposobnost voha

Ušesne bolezni, vključno z

Redki

motnjami labirinta

tinitus

Srčne bolezni

Občasni

 

atrijska fibrilacija, palpitacije, nenormalni EKG, levokračni blok,

 

(glejte poglavje Sindrom tumorske lize), sinusna tahikardija

 

(glejte poglavje Sindrom tumorske lize)

Žilne bolezni

Občasni

 

hipertenzija, zardevanje, navali vročine, hemoragija (glejte

 

poglavje Sindrom tumorske lize)

Bolezni dihal

Občasni

 

dispneja, bronhitis, okužba zgornjih dihal, kašelj

Bolezni prebavil

Pogosti

 

driska*, navzea

 

Občasni:

 

bolečine v trebuhu, distenzija trebuha, gastroezofagealni refluks,

 

bruhanje*, suha usta, dispepsija, zaprtost, pogosto odvajanje blata,

 

flatulenca, nelagodje v prebavilih

 

Redki

 

pankreatitis, razjede v ustih

Bolezni jeter in žolčevodov

Pogosti

 

nenormalna rezutati jeterne funkcije**

 

Občasni

 

holelitiaza

 

Redki

 

hepatitis, zlatenica*, poškodba jeter*

Bolezni kože in podkožja

Pogosti

 

izpuščaj (vključno z različnimi tipi izpuščajev, ki so se pojavili z

 

manjšo pogostnostjo, glejte spodaj)

 

Občasni

 

dermatitis, urtikarija, srbenje, razbarvanje kože, razjede na koži,

 

petehije, makulozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj,

 

papulozni izpuščaj

 

Redki

 

toksična epidermalna nekroliza*, Stevens-Johnsonov sindrom*,

 

angioedem*, reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi

 

simptomomi*, generaliziran izpuščaj (resen)*, eritem,

 

eksfoliativni izpuščaj, folikularni izpuščaj, vezikularni izpuščaj,

 

pustulozni izpuščaj, srbeč izpuščaj*, eritematozni izpuščaj,

 

morbiliformni izpuščaj, alopecija, čezmerno znojenje

Bolezni mišično-skeletnega

Občasni

sistema in vezivnega tkiva

artralgija, artritis, mialgija, mišično-skeletna bolečina, mišična

 

oslabelost, mišični krči, mišična togost, burzitis

 

Redki

 

rabdomioliza*, togost sklepov, togost skeletnega mišičja

Bolezni sečil

Občasni

 

odpoved ledvic, nefrolitiaza, hematurija, polakisurija, proteinurija

 

Redki

 

tubulointersticijski nefritis*, nuja po odvajanju urina

Motnje reprodukcije in dojk

Občasni

 

erektilna disfunkcija

Splošne težave in spremembe na

Pogosti

mestu aplikacije

edem

 

Občasni

 

utrujenost, bolečina v prsnem košu, nelagodje v prsnem košu

 

Redki

 

žeja

Bolezni dihal

Občasni

 

dispneja, okužba zgornjih dihal

Preiskave

Pogosti

 

zvišanje amilaze v krvi, znižanje števila trombocitov, zmanjšano

 

število belih krvnih celic, zmanjšano število limfocitov, povečane

 

vrednosti kreatina v krvi, povečane vrednosti kreatinina v krvi,

 

znižanje vrednosti hemoglobina, povečanje koncentracije sečnine

 

v krvi, zvišanje vrednosti trigliceridov, zvišanje ravni holesterola

 

v krvi, zmanjšan hematokrit, povečanje laktat dehidrogenaze v

 

krvi, povečanje kalija v krvi

 

Redki

 

povečanje koncentracije glukoze v krvi, podaljšan aktiviran delni

 

tromboplastinski čas, zmanjšano število rdečih krvnih celic,

 

zvišanje ravni alkalne fosfataze v krvi, povečane vrednosti kreatin

 

fosfokinaze v krvi*

*Neželeni učinki iz obdobja trženja.

**Driska povzročena z zdravljenjem in nenormalni testi jetrne funkcije pri kombiniranih študijah 3. faze, so bili pogostejši pri bolnikih, ki so se sočasno zdravili s kolhicinom.

***Glejte poglavje 5.1 za incidenco izbruhov protina v posameznih randomiziranih študijah 3.

faze

Opis izbranih neželenih učinkov

V obdobju trženja so se pojavile redke resne preobčutljivostne reakcije na febuksostat, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom, toksično epidermalno nekrolizo in anafilaktično reakcijo/šokom.

Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza sta opisani kot progresiven kožni izpuščaj z mehurčki ali razjedami na sluznici in draženjem oči. Preobčutljivostne reakcije na febuksostat so lahko povezane z naslednjimi simptomi: kožne reakcije, za katere je značilno: infiltriran makulopapulozen izpuščaj, generalizirani ali eksfoliativni izpuščaji, pa tudi razjede na koži, edem obraza, zvišana telesna temperatura, hematološke nepravilnosti kot je trombocitopenija in eozinofilija ter prizadetost enega ali več organov (jeter in ledvic z vključno tubulointersticijskim nefritisom) (glejte poglavje 4.4).

Izbruh putike se je pogosto pojavil takoj po začetku zdravljenja in v prvih mesecih. Zato pogostnost izbruhov putike pada v odvisnosti od časa. Za preprečevanje ponovnega zagona protina se priporoča preventivno zdravljenje (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Sindrom tumorske lize

Povzetek varnostnega profila

V randomizirani, dvojno slepi, pilotski študiji 3. faze FLORENCE (FLO-01), kjer so primerjali febuksostat z alopurinolom (346 bolnikov zdravljenih s kemoterapijo zaradi hematološkega malignega obolenja in s srednje visokim do visokim tveganjem za TLS), je v celoti le 22 (6,4%) bolnikov imelo neželene učinke, in sicer 11 (6,4%) bolnikov v vsaki zdravljeni skupini. Večina neželenih učinkov je bilo bodisi milih ali zmernih.

Na splošno v FLORENCE študiji, glede na prejšnje izkušnje z zdravljenjem protina z zdravilom ADENURIC, niso izpostavili nobenih posebnih varnostnih težav, z izjemo treh naslednjih neželenih učinkov (navedenih v Tabeli 1 zgoraj):

Srčne bolezni:

Občasni: levokračni blok, sinusna tahikardija

Žilne bolezni: Občasni: hemoragija

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Pri bolnikih, ki vzamejo prevelik odmerek, je treba uvesti simptomatsko in podporno zdravljenje.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje protina, zdravila za zaviranje nastajanja sečne kisline, oznaka ATC: M04AA03

Mehanizem delovanja

Sečna kislina je končni produkt presnove purina pri ljudeh in nastaja v kaskadi hipoksantin ksantin

sečna kislina. Obe stopnji v zgornji transformaciji katalizira ksantinska oksidaza. Febuksostat je derivat 2-ariltiazola, ki svoj terapevtski učinek zmanjšanja sečne kisline v serumu doseže s selektivnim zaviranjem ksantinske oksidaze. Febuksostat je močan, nepurinski selektivni zaviralec ksantinske oksidaze (NP-SIXO) z vrednostjo zaviranja Ki in vitro manj kot en nanomol na liter. Pokazalo se je, da je febuksostat močan zaviralec oksidiranih in reduciranih oblik ksantinske oksidaze. Febuksostat v terapevtskih koncentracijah ne zavira drugih encimov, ki so udeleženi pri presnovi purina ali

pirimidina, kot so gvanin deaminaza, hipoksantin gvanin fosforibozil transferaza, orotat fosforibozil transferaza, orotidin monofosfat dekarboksilaze ali purin nukleozid fosforilaza.

Klinična učinkovitost in varnost

Protin

Učinkovitost zdravila ADENURIC je bila dokazana v treh ključnih študijah 3. faze (dve ključni študiji študiji APEX in FACT ter dodatna študija CONFIRMS, ki so opisane v nadaljevanju) pri 1.832 bolnikih s hiperurikemijo in protinom. V vsaki ključni študiji 3. faze je zdravilo ADENURIC dokazalo boljšo sposobnost zmanjšanja in vzdrževanja ravni sečne kisline v serumu v primerjavi z alopurinolom. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v študijah APEX in FACT je bil delež bolnikov, pri katerih je bil nivo sečne kisline v serumu v zadnjih 3 mesecih < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). V dodatni študiji 3. faze CONFIRMS, za katero so bili rezultati na voljo po prvi pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom ADENURIC, je bil primarni opazovani dogodek učinkovitosti delež bolnikov, pri katerih je bil nivo sečne kisline v serumu na končnem pregledu < 6,0 mg/dl. Bolniki s presajenimi organi niso bili vključeni v študiji (glejte poglavje 4.2).

Študija APEX: Z alopurinolom in s placebom kontrolirana študija učinkovitosti febuksostata (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat - APEX) je bila randomizirana, dvojno slepa, multicentrična, 28-tedenska študija 3. faze. Naključno je bilo razvrščenih tisoč dvainsedemdeset (1.072) bolnikov: placebo (n=134), zdravilo ADENURIC 80 mg enkrat na dan (n=267), zdravilo ADENURIC 120 mg enkrat na dan (n=269), zdravilo ADENURIC 240 mg enkrat na dan (n=134) ali alopurinol (300 mg enkrat na dan [n=258] za bolnike z izhodiščno vrednostjo

kreatinina v serumu 1,5 mg/dl ali 100 mg enkrat na dan [n=10] za bolnike z izhodiščno vrednostjo kreatinina v serumu > 1,5 mg/dl in 2,0 mg/dl). Za ocenitev varnosti je bil uporabljen odmerek dvesto štirideset mg (240 mg) febuksostata (dvakratni najvišji priporočeni odmerek).

Študija APEX je pokazala statistično pomembno prednost obeh oblik zdravljenja z zdravilom ADENURIC v odmerku 80 mg enkrat na dan in z zdravilom ADENURIC 120 mg enkrat na dan v primerjavi z običajno uporabljenim odmerkom alopurinola 300 mg (n=258) /100 mg (n=10) pri zmanjšanju koncentracije sečne kisline v serumu pod 6 mg/dl (357 µmol/l) (glejte tabelo 2 in sliko 1).

Študija FACT: Z alopurinolom kontrolirana študija s febuksostatom (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial - FACT) je bila randomizirana, dvojno slepa, multicentrična, 52-tedenska študija 3. faze. Naključno je bilo razvrščenih sedemsto šestdeset (760) bolnikov: zdravilo ADENURIC 80 mg enkrat na dan (n=256), zdravilo ADENURIC 120 mg enkrat na dan (n=251) ali alopurinol 300 mg enkrat na dan (n=253).

Študija FACT je pokazala statistično pomembno prednost obeh oblik zdravljenja z zdravilom ADENURIC 80 mg in z zdravilom ADENURIC 120 mg enkrat na dan v primerjavi z običajno uporabljenim odmerkom alopurinola 300 mg pri zmanjšanju in vzdrževanju ravni sečne kisline v serumu pod 6 mg/dl (357 µmol/l).

V tabeli 2 so povzeti izidi primarnih opazovanih dogodkov učinkovitosti:

Preglednica 2:

Delež bolnikov s koncentracijo sečne kisline v serumu < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) Zadnji trije mesečni obiski

 

 

 

Alopurinol

Študija

ADENURIC

ADENURIC

300 /

 

80 mg

120 mg

100 mg

 

enkrat na dan

enkrat na dan

enkrat na dan1

APEX

48 % *

65 % *, #

22 %

(28 tednov)

(n=262)

(n=269)

(n=268)

FACT

53 %*

62 %*

21 %

(52 tednov)

(n=255)

(n=250)

(n=251)

Združeni

51 %*

63 %*, #

22 %

rezultati

(n=517)

(n=519)

(n=519)

1 za analize so bili zbrani podatki bolnikov, ki so prejemali bodisi 100 mg enkrat na dan (n=10: bolniki s serumskim kreatininom > 1,5 in

2,0 mg/dl) ali 300 mg enkrat na dan (n=509)

* p < 0,001 v primerjavi z alopurinolom, # p < 0,001 v primerjavi z 80 mg

Zdravilo ADENURIC je takoj in dolgotrajno znižalo vrednosti sečne kisline v serumu. Znižanje vrednosti sečne kisline v serumu na < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) so opazili pri obisku v 2. tednu, ohranilo pa se je ves čas zdravljenja. Srednje vrednosti sečne kisline v serumu glede na čas za vsako skupino dveh ključnih študij 3. faze so prikazane na sliki 1.

Slika 1: Srednje vrednosti sečne kisline v serumu v kombiniranih ključnih študijah 3. faze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mg/dl

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

v serumu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nekisline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alopurinol

 

 

 

 

seč

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednosti

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 80 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(±SEM)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 120 mg

 

 

 

Srednje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 240 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BL

 

 

 

 

 

 

 

 

Teden

 

 

 

 

 

 

 

 

BL=izhodišče SEM=standardna napaka srednje vrednosti

 

 

 

 

 

 

Opomba: 509 bolnikov je prejemalo alopurinol v odmerku 300 mg enkrat na dan; 10 bolnikov s serumskim kreatininom > 1,5 in < 2,0 mg/dl je prejemalo odmerek 100 mg enkrat na dan (10 od 268 bolnikov v študiji APEX).

Za ocenitev varnosti febuksostata ob dvakratnem najvišjem priporočenem odmerku so uporabili 240 mg febuksostata.

Študija CONFIRMS: študija CONFIRMS je randomizirana, kontrolirana, 26-tedenska študija 3. faze, v kateri se je ocenjevalo varnost in učinkovitost 40 mg in 80 mg odmerkov febuksostata v primerjavi s 300 mg ali 200 mg odmerki alopurinola pri bolnikih s protinom in hiperurikemijo. Skupno je bilo

vključenih 2.269 bolnikov: ADENURIC 40 mg enkrat na dan (n=757), ADENURIC 80 mg enkrat na dan (n=756) ali alopurinol 300/200 mg enkrat na dan (n=756) Najmanj 65 % bolnikov v tej študiji je imelo blago do zmerno okvaro ledvične funkcije (z očistkom kreatinina 30-89 ml/min). Preventivno zdravljeneje zagonov putike je bilo obvezno v času 26-ih tednov.

Delež bolnikov z nivojem sečne kisline v serumu na končnem pregledu < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) je bil 45 % pri odmerku 40 mg febuksostata, 67 % pri 80 mg febuksostata oziroma 42 % pri 300/200 mg alopurinola.

Primarni opazovani dogodek v podskupini bolnikov z okvaro delovanja ledvic

V študiji APEX je bila ocenjena učinkovitost pri 40 bolnikih z okvaro delovanja ledvic (tj. izhodiščna vrednost kreatinina v serumu > 1,5 mg/dl in ≤ 2,0 mg/dl). Pri bolnikih z okvaro ledvic, ki so bili naključno razporejeni v skupino, ki je prejemala alopurinol, je bila višina odmerka omejena na 100 mg enkrat na dan. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil v skupini, ki je jemala zdravilo ADENURIC, dosežen pri 44 % (80 mg enkrat na dan), 45 % (120 mg enkrat na dan) in 60 % (240 mg enkrat na dan) bolnikov v primerjavi z 0 % v skupinah, ki so prejemale alopurinol 100 mg enkrat na dan ali placebo.

Klinično pomembnih razlik v odstotku znižanja koncentracije sečne kisline v serumu pri zdravih prostovoljcih niso opazili ne glede na njihovo ledvično delovanje (58 % v skupini z normalnim delovanjem ledvic in 55 % v skupini s hudo motnjo delovanja ledvic).

Analiza pri bolnikih s protinom in okvaro ledvic je bila nato določena v študiji CONFIRMS in pokazala, da je bil febuksostat statistično pomembno učinkovitejši pri zmanjševanju serumskih ravni sečne kisline na < 6 mg/dl v primerjavi z alopurinolom 300 mg/200 mg pri bolnikih s protinom in blago do zmerno okvaro ledvic (65 % bolnikov).

Primarni opazovani dogodek v podskupini bolnikov z vrednostmi sečne kisline v serumu ≥ 10 mg/dl

Približno 40 % bolnikov (iz obeh študij APEX in FACT) je imelo izhodiščno vrednost sečne kisline v serumu ≥ 10 mg/dl. V tej podskupini je bil primarni opazovani dogodek učinkovitosti

(sUA < 6,0 mg/dl pri zadnjih treh pregledih) dosežen pri 41 % (80 mg enkrat na dan), 48 % (120 mg enkrat na dan) in 66 % (240 mg enkrat na dan) bolnikov v skupinah, ki je jemala zdravilo ADENURIC v primerjavi z 9 % v skupini, zdravljeni z alopurinolom 300 mg ali 100 mg enkrat na dan, in 0 % v placebo skupini.

V študiji CONFIRMS je bil delež bolnikov, pri katerih je bil dosežen primarni opazovani dogodek učinkovitosti (sUA < 6,0 mg/dl pri zadnjem pregledu) in z začetno vrednostjo sečne kisline

≥ 10 mg/dl, ki so bili zdravljeni z 40 mg febuksostata enkrat na dan 27 % (66/249), 80 mg febuksostata enkrat na dan 49 % (125/254) v primerjavi z 31 % (72/230) bolnikov zdravljenih z 300 mg/200 mg enkrat na dan alopurinola.

Klinični izidi: Delež bolnikov, pri katerih je bilo treba zdraviti izbruh protina

Študija APEX: V času 8 tedenskega preventivnega zdravljenja je večji delež oseb potreboval zdravljenje zagona putike v skupini s 120 mg febuksostata (36 %), kot v skupini s febuksostatom 80 mg (28 %), alopurinolom 300 mg (23 %) in placebo (20 %) skupinah. Izbruhi so se povečali po

obdobju preventivnega zdravljenja in so se postopoma zniževali skozi daljše časovno obdobje. Pri do 46 % do 55 % zdravljenih oseb pride do izbruhov protina med 8. in 28 tednom. Odstotki izbruhov protina pri preiskovancih v zadnjih 4 tednih študije (tedni od 24 do 28), so bili 15 % (febuxostat 80, 120 mg), 14 % (alopurinol 300 mg) in 20 % (placebo).

Študija FACT: V času 8 tedenskega preventivnega zdravljenja je večji delež oseb zdravljenih s febuksostat 120 mg (36 %) potreboval zdravljenje zaradi izbruha protina kot v skupinah zdravljenih s febuksostatom 80 mg (22 %) in alopurinol 300 mg (21 %). Po 8 tednih preventivnega zdravljenja se je pojavnost večjega števila napadov protina zmanjšala in se postopoma zniževala (64 % in 70 % oseb je prejelo zdravljenje proti izbruhom protina v tednih od 8 do 52). Izbruhe protina so opazili tudi v zadnjih 4 tednih študije (tedni od 49 do 52) pri 6-8 % (febuksostat 80 mg, 120 mg) in 11 % (alopurinol 300 mg) oseb.

Delež bolnikov, pri katerih je bilo treba zdraviti izbruh protina (v študijah APEX in FACT), je bil številčno nižji v skupinah, ki so dosegle povprečno vrednost urata v serumu po izhodišču < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl ali < 4,0 mg/dl, v primerjavi s skupino, ki je dosegla povprečne vrednosti urata v serumu po izhodišču ≥ 6,0 mg/dl v obdobju zadnjih 32 tednov zdravljenja (v intervalih teden 20-24 do teden 49-52).

Med študijo CONFIRMS je bil delež bolnikov, ki so potrebovali zdravljenje zaradi protina (od 1. dne do 6. meseca) 31 % oziroma 25 % pri skupini z 80 mg febuksostata oziroma alopurinolom. Razlik v deležih bolnikov, ki so potrebovali zdravljenje zaradi širjenja protina, v skupinah z 80 mg in 40 mg febuksostata niso opazili.

Dolgotrajne, odprte podaljšane raziskave

EXCEL študija (C02-021): Excel študija, študija podaljšanje varnosti 3. faze, je potekala tri leta in je bila odprta, multicentrična, randomizirana, s kontrolno skupino zdravljeno s alopurinolom, za bolnike, ki so zaključili študije ključne 3. faze (APEX in FACT). Skupaj je bilo vključenih 1.086 bolnikov in sicer: ADENURIC 80 mg enkrat na dan (n = 649), ADENURIC 120 mg enkrat na dan (n = 292) in alopurinol 300/100 mg enkrat na dan (n = 145). Približno 69 % zdravljenih bolnikov je doseglo končno stabilno stanje brez potrebne spremembe režima zdravljenja. Bolnike, ki so imeli 3 zaporedne vrednosti sUA na ravni > 6,0 mg/dl, so izključili iz raziskave.

Nivo serumskih uratov se je ohranil skozi celotno obdobje zdravljenja (tj. 91 % in 93 % bolnikov glede na začetno zdravljenje s febuksostatom 80 mg in 120 mg oziroma, je bil nivo sUA <6 mg/dl na mesec 36).

Triletni podatki so pokazali zmanjšanje napadov protina in manj kot 4 % bolnikov je potrebovalo nadaljnjo zdravljenje izbruhov protina (tj. več kot 96 % bolnikov ni bilo potrebno zdraviti zaradi napadov protina) v mesecih od 16 do 24 in v mesecih od 30 do 36.

Pri končnem obisku je 46 % oziroma 38 % bolnikov bilo stabilnih pri zdravljenju s febuksostat 80 mg oziroma 120 mg na dan, in se popolna umiritev primarno tipljivega tofa.

Študija FOCUS (TMX-01-005), faze 2, odprta, multicentrična, podaljšane varnosti za bolnike, je potekala 5 let pri bolnikih, ki so zaključili 4 tedne trajajočo dvojno slepo študijo TMX-00-004 zdravljenja s febuksostatom. Vključenih je bilo 116 bolnikov, ki so prejemalo prvotni odmerek febuksostat 80 mg enkrat na dan. 62 % bolnikov ni potrebovalo prilagajanja odmerka za vzdrževanje sUA <6 mg/dl, 38 % bolnikov pa je potrebovalo prilagoditev odmerjanja, za dosego končnega ciljnega stabilnega odmerka.

Delež bolnikov z vrednostmi uratov v serumu <6,0 mg/dl (357 mol/l) je bil na zaključnem obisku večji kot 80 % (81-100 %) neodvisno od odmerka febuksostata.

V kliničnih študijah 3. faze so opazili blage nenormalnosti rezultatov pri testih delovanja jeter pri bolnikih, zdravljenih s febuksostatom (5,0 %). O podobnem deležu so poročali tudi za alopurinol (4,2 %) (glejte poglavje 4.4). V dolgoročnih odprtih podaljšanih študijah so povišane vrednosti TSH (> 5,5 µi.e./ml) opazili pri bolnikih, ki so se dolgoročno zdravili s febuksostatom (5,5 %), in pri bolnikih, ki so se zdravili z alopurinolom (5,8 %) (glejte poglavje 4.4).

Sindrom tumorske lize

Učinkovitost in varnost zdravila ADENURIC pri preventivi in zdravljenju sindroma tumorske lize sta bili ocenjeni v študiji FLORENCE (FLO-01). V primerjavi z alopurinolom je zdravilo ADENURIC imelo boljši in hitrejši učinek na zmanjšanje sečne kisline.

V študiji FLORENCE, ki je bila randomizirana (1:1), dvojno slepa, pilotska študija 3. faze, so primerjali, kako zdravili ADENURIC 120 mg enkrat na dan in alopurinol 200 do 600 mg dnevno (povprečni dnevni odmerek alopurinola [± standardna deviacija]: 349,7 ± 112,90 mg), vplivata na serumske vrednosti sečne kisline. Bolniki, ki so lahko prisostvovali študiji, so bili kandidati za zdravljenje z alopurinolom ali pa niso imeli na voljo razburikaze. Primarni cilji so bili površina

serumske sečne kisline pod krivuljo (AUC sUA1-8) in sprememba vrednosti serumskega kreatinina (sC) na samem začetku in do dneva 8.

V celoti je bilo vključenih 346 bolnikov s hematološkim malignim obolenjem, pri katerih poteka zdravljenje s kemoterapijo in s srednje visokim/visokim tveganjem za nastanek sindroma tumorske lize. Srednja AUC sUA1-8 (mgxh/dl) je bila značilno manjša pri uporabi zdravila ADENURIC (514,0 ± 225,71 proti 708,0 ± 234,42; razlika povprečne vrednosti najmanjšega kvadrata: -196,794 [95 % interval zaupanja: -238,600 ; -154.988]; p < 0,0001). Tudi srednja serumska vrednost sečne kisline je bila značilno manjša pri uporabi zdravila ADENURIC od prvih 24 ur zdravljenja naprej in v vseh nadaljnih časovnih točkah. Srednja vrednost spremembe kreatinina pri zdravilu ADENURIC in alopurinolu ni bila pomembna (-0,83 ± 26,98 proti -4,92 ± 16,70; razlika povprečne vrednosti najmanjšega kvadrata: 4,0970 [95 % interval zaupanja: -0,6467 ; 8,8406]; p=0,0903). Pri sekundarnih opazovanih dogodkih ni bilo izmerjenih pomembnih razlik glede incidence laboratorijske TLS (8,1 % pri zdravilu ADENURIC oziroma 9,2 % pri alopurinolu; relativno tveganje: 0,875 [95% interval zaupanja: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) in klinične TLS (1,7% pri zdravilu ADENURIC oziroma 1,2 % pri alopurinolu; relativno tveganje: 0,994 [95% interval zaupanja: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Incidenca z zdravljenjem povezanih znakov in simptomov ter neželenih učinkov je bila 67,6 % proti 64,7 % in 6,4 % za zdravilo ADENURIC v primerjavi proti 6,4 % pri alopurinolu.

Vštudiji FLORENCE se je pri zdravilu ADENURIC pokazalo boljše uravnavanje vrednosti sečne kisline v primerjavi z alopurinolom pri bolnikih, ki so bili predvideni za prejem slednjega zdravila. Na voljo ni podatkov, ki bi primerjali zdravilo ADENURIC z razburikazo.

Učinkovitost in varnost febuksostata nista bili dokazani pri bolnikih z akutno hudo TLS, npr. pri bolnikih, pri katerih zdravljenje z drugimi zdravili za zniževanje uratov ni bilo uspešno.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Pri zdravih prostovoljcih so se največje plazemske koncentracije (Cmax) in površine pod krivuljo plazemskih koncentracij v odvisnosti od časa (AUC) febuksostata po enkratnem in večkratnih odmerkih 10 mg do 120 mg povečevale sorazmerno z odmerkom. Za odmerke med 120 mg in 300 mg so za febuksostat opazili povečanje AUC, ki je bilo večje od sorazmernega z odmerkom. Za odmerke med 10 mg do 240 mg, ki se dajejo vsakih 24 ur, ni omembe vrednega kopičenja. Povprečen navidezni končni razpolovni čas izločanja (t1/2) febuksostata je približno 5 do 8 ur.

Analize populacijske farmakokinetike/farmakodinamike so bile izvedene pri 211 bolnikih s hiperurikemijo in protinom, zdravljenih z zdravilom ADENURIC 40-240 mg enkrat na dan. Na splošno se parametri farmakokinetike febuksostata, ocenjeni v teh analizah, ujemajo s tistimi, ki so jih pridobili pri zdravih osebah, kar kaže, da so zdrave osebe ustrezne za oceno farmakokinetike/farmakodinamike pri bolnikih s protinom.

Absorpcija

Febuksostat se hitro (tmax 1,0-1,5 h) in dobro absorbira (vsaj 84 %). Po enkratnem ali ponavljajočem se

peroralnem odmerku 80 mg enkrat na dan je Cmax približno 2,8-3,2 µg/ml, pri odmerku 120 mg pa 5,0- 5,3 µg/ml. Absolutne biološke uporabnosti tablet febuksostata niso raziskovali.

Pri ponavljajočih se peroralnih odmerkih 80 mg enkrat na dan ali enkratnem odmerku 120 mg z

obrokom, bogatim z maščobami, se je vrednost Cmax znižala za 49 % oz. 38 %, AUC pa za 18 % oz. 16 %. Vendar pa klinično pomembnih sprememb znižanja sečne kisline v serumu niso opazili

(ponavljajoči se odmerek 80 mg). Zato se lahko zdravilo ADENURIC jemlje ne glede na hrano.

Porazdelitev

Navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss/F) febuksostata je po peroralnih odmerkih 10-300 mg od 29 do 75 l. Delež vezave febuksostata na plazemske beljakovine je približno 99,2 %, (primarno na albumin) in je enak pri koncentracijah, doseženih z odmerki 80 mg in 120 mg. Delež vezave aktivnih presnovkov na plazemske beljakovine je približno 82 % do 91 %.

Biotransformacija

Večji del presnove febuksostata poteka s konjugacijo prek encimskega sistema uridil difosfat glukuroniltransferaze (UDPGT) in z oksidacijo s citokromi P450 (CYP). Identificirali so štiri farmakološko aktivne hidroksilirane presnovke, od katerih se trije pojavljajo v plazmi pri ljudeh. In vitro študije s človeškimi jetrnimi mikrosomi so pokazale, da ti oksidirani presnovki nastajajo pretežno s CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ali CYP2C9, febuksostat glukuronid pa nastane pretežno z UGT 1A1, 1A8 in 1A9.

Izločanje

Febuksostat se izloča tako preko jeter kot ledvic. Po peroralnem odmerku 80 mg s 14C označenega febuksostata se je približno 49 % odmerka izločilo z urinom, 3 % v obliki nespremenjenega febuksostata, 30 % v obliki acil-glukuronida učinkovine, 13 % v obliki znanih oksidativnih presnovkov in njihovih konjugatov ter 3 % v obliki drugih neznanih presnovkov. Približno 45 % odmerka se je izločilo z blatom, 12 % v obliki nespremenjenega febuksostata, 1 % v obliki acil- glukuronida, 25 % v obliki znanih oksidativnih presnovkov in njihovih konjugatov in 7 % v obliki drugih neznanih presnovkov.

Okvara ledvic

Po večkratnih odmerkih zdravila ADENURIC 80 mg pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo ledvično okvaro, se vrednost Cmax febuksostata ni spremenila v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem

ledvic. Povprečni skupni AUC febuksostata se je povišal za približno 1,8-krat od 7,5 g h/ml v skupini oseb z normalnim delovanjem ledvic na 13,2 g h/ml v skupini s hudo motnjo delovanja ledvic. Cmax aktivnih presnovkov se je povišala za 2-krat in AUC za 4-krat. Kljub temu pri bolnikih z blago ali zmerno ledvično okvaro odmerka ni treba prilagajati.

Okvarjeno delovanje jeter

Po večkratnih odmerkih zdravila ADENURIC 80 mg pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughu) ali zmerno (razred B po Child-Pughu) okvaro jeter se Cmax in AUC febuksostata in njegovih presnovkov nista pomembneje spremenili v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem jeter. Študij pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) niso izvedli.

Starost

Po večkratnih peroralnih odmerkih zdravila ADENURIC se AUC febuksostata ali njegovih presnovkov pri starostnikih ni pomembneje spremenila v primerjavi z mlajšimi zdravimi osebami.

Spol

Po večkratnih peroralnih odmerkih zdravila ADENURIC sta bili Cmax za 24 % in AUC za 12 % večji pri ženskah kot pri moških. Korigirane vrednosti Cmax in AUC glede na telesno maso so pri obeh

spolih podobne. Prilagajanje odmerka glede na spol ni potrebno.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V predkliničnih študijah so se učinki v glavnem pokazali le pri izpostavljenosti, ki je bila večja od največje izpostavljenosti človeka.

Karcinogeneza, mutageneza, škodljivo delovanje na plodnost

Pri podganjih samcih so opazili statistično pomembno večjo pojavnost tumorjev sečnega mehurja (prehodnocelični papilom in karcinom) samo v povezavi s ksantinskimi kamni pri skupini, ki je bila izpostavljena visokim odmerkom, približno 11-kratni izpostavljenosti človeka. Pri drugih vrstah tumorjev niso opazili pomembnega povečanja pri podganjih ali mišjih samcih in samicah. Ti dogodki so posledica vrstno značilne presnove purina in sestave urina in nimajo pomena za klinično uporabo.

Pri vrsti standardnih testov za ugotavljanje genotoksičnosti biološko pomembnih genotoksičnih učinkov febuksostata niso ugotovili.

Ugotovili so, da peroralni odmerki do 48 mg/kg/dan febuksostata ne vplivajo na plodnost ali sposobnost razmnoževanja podganjih samcev ali samic.

Znakov vpliva na plodnost, teratogenih učinkov ali škodljivih učinkov na plod zaradi febuksostata niso ugotovili. Visoki odmerki (približno 4,3-kratna izpostavljenost človeka) so bili toksični za mater, kar je vplivalo tudi na zmanjšanje indeksa odstavljanja in slabši razvoj podganjih mladičev. Študije na brejih podganjih samicah (pri približno 4,3-kratni izpostavljenosti za človeka) in brejih kunčjih samicah (pri približno 13-kratni izpostavljenosti človeka) niso pokazale teratogenih učinkov.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete laktoza monohidrat

mikrokristalna celuloza magnezijev stearat hidroksipropilceluloza premreženi natrijev karmelozat

koloidni hidratirani silicijev dioksid

Obloga tablete

Opadry II rumena 85F42129, ki vsebuje: polivinil alkohol

titanov dioksid (E171) makrogol 3350 smukec

rumeni železov oksid (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Prozorni (Aclar/PVC/aluminij ali PVC/PE/PVDC/aluminij) pretisni omot s 14 tabletami.

Zdravilo ADENURIC 120 mg je na voljo v škatlah po 14, 28, 42, 56, 84 in 98 filmsko obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luksembourg

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/08/447/003

EU/1/08/447/004

EU/1/08/447/009

EU/1/08/447/010

EU/1/08/447/011

EU/1/08/447/012

EU/1/08/447/019

EU/1/08/447/020

EU/1/08/447/021

EU/1/08/447/022

EU/1/08/447/023

EU/1/08/447/024

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 21 april 2008

Datum zadnjega podaljšanja: 20.12.2012

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    seznam zdravil na recept