Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aerius (desloratadine) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - R06AX27

Updated on site: 05-Oct-2017

1.IME ZDRAVILA

Aerius 5 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Vsaka tableta vsebuje 5 mg desloratadina.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

To zdravilo vsebuje laktozo.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložene tablete

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Aerius je indicirano pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let in več, za lajšanje simptomov:

-alergijskega rinitisa (glejte poglavje 5.1)

-urtikarije (glejte poglavje 5.1)

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Odrasli in mladostniki (stari 12 let ali več)

Priporočeni odmerek zdravila Aerius je ena tableta enkrat na dan.

Intermitentni alergijski rinitis (kadar so simptomi prisotni manj kot 4 dni na teden ali manj kot

4 tedne) zdravite na podlagi ocene bolnikove pretekle anamneze v zvezi s to boleznijo. Zdravljenje lahko prekinete po umiritvi simptomov in ga ponovno uvedete, če se ti spet pojavijo.

Pri perzistentnem alergijskem rinitisu (kadar so simptomi prisotni 4 dni ali več na teden in dlje kot 4 tedne) lahko bolnikom predlagate neprekinjeno zdravljenje v času izpostavljenosti alergenom.

Pediatrična populacija

Izkušenj iz kliničnih preskušanj glede učinkovitosti uporabe desloratadina pri mladostnikih, starih od 12 do 17 let, je malo (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Varnost in učinkovitost zdravila Aerius 5 mg filmsko obložene tablete pri otrocih, mlajših od 12 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe peroralna uporaba

Odmerek se lahko vzame s hrano ali brez nje.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, ali na loratadin.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

V primeru hude ledvične insuficience morate zdravilo Aerius uporabljati previdno (glejte poglavje 5.2).

Desloratadin je treba uporabljati previdno pri bolnikih z zdravstveno ali družinsko anamnezo epileptičnih napadov, zlasti pri mlajših otrocih, ki so med zdravljenjem z desloratadinom bolj dovzetni za razvoj novih epileptičnih napadov. Zdravstveni delavci lahko razmislijo o ukinitvi desloratadina pri bolnikih, ki med zdravljenjem doživijo epileptični napad.

Bolniki z redko dedno motnjo neprenašanja galaktoze, laponske oblike pomanjkanja laktaze ali malabsorpcije glukoze in galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

V kliničnih preskušanjih, v katerih so bolniki sočasno s tabletami desloratadina jemali tudi eritromicin ali ketokonazol, niso opažali klinično pomembnih interakcij med zdravili (glejte poglavje 5.1).

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene samo pri odraslih.

V klinični farmakološki raziskavi pri sočasnem jemanju tablet Aerius in uživanju alkohola ni bilo okrepljenih škodljivih učinkov alkohola (glejte poglavje 5.1). Kljub temu so v obdobju trženja zdravila poročali o primerih intolerance in zastrupitve z alkoholom. Pri sočasnem uživanju alkohola je zato potrebna previdnost.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Velika količina podatkov pri nosečnicah (več kot 1.000 izpostavljenih nosečnosti) kaže na odsotnost malformacij, fetotoksičnosti ali neonatalne toksičnosti desloratadina. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Aerius bolje izogibati.

Dojenje

Desloratadin so ugotovili pri dojenih novorojencih/otrocih zdravljenih žensk. Učinek desloratadina na dojene novorojence/otroke ni znan. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Aerius, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Podatkov o plodnosti pri moških in ženskah ni na voljo.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Aerius glede na klinične študije nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnikom morate povedati, da večina ljudi ne postane zaspanih. Ker pa se pri vseh zdravilih odziv posameznikov razlikuje, je priporočljivo bolnikom svetovati, da ne opravljajo dejavnosti, ki zahtevajo pozornost, kot je vožnja avtomobila ali upravljanje s stroji, dokler ne ugotovijo, kako se odzovejo na zdravilo.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

V kliničnih preskušanjih pri različnih indikacijah za uporabo zdravila, vključno z alergijskim rinitisom in kronično idiopatsko urtikarijo, so pri priporočenem odmerku 5 mg na dan o neželenih učinkih zdravila Aerius poročali pri 3 % bolnikov več kot pri tistih, ki so bili zdravljeni s placebom.

Najpogostejši neželeni učinki, katerih pogostnost je bila večja kot pri placebu, so bili utrujenost (1,2 %), suha usta (0,8 %) in glavobol (0,6 %).

Pediatrična populacija

V kliničnem preskušanju s 578 mladostniki, starimi od 12 do 17 let, je bil najpogostejši neželeni učinek glavobol. Ta se je pojavil pri 5,9 % bolnikov, zdravljenih z desloratadinom, in pri 6,9 % bolnikov, zdravljenih s placebom.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki, o katerih so med kliničnim preskušanjem poročali pogosteje kot pri placebu in ostali neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja zdravila, so našteti v naslednji preglednici. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni

(≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinki opaženi pri

 

 

zdravilu Aerius

Psihiatrične motnje

zelo redki

halucinacije

 

neznana pogostnost

nenormalno vedenje,

 

 

agresivnost

Bolezni živčevja

pogosti

glavobol

 

zelo redki

omotica, zaspanost, nespečnost,

 

 

psihomotorična hiperaktivnost,

 

 

epileptični napadi

Srčne bolezni

zelo redki

tahikardija, palpitacije

 

neznana pogostnost

podaljšanje QT intervala

Bolezni prebavil

pogosti

suha usta

 

zelo redki

bolečine v trebuhu, navzeja,

 

 

bruhanje, dispepsija, driska

Bolezni jeter, žolčnika in

zelo redki

povečane vrednosti jetrnih

žolčevodov

 

encimov in bilirubina,

 

 

hepatitis

 

neznana pogostnost

zlatenica

Bolezni kože in podkožja

neznana pogostnost

preobčutljivost za svetlobo

Bolezni mišično-skeletnega

zelo redki

mialgija

sistema in vezivnega tkiva

 

 

Splošne težave in spremembe

pogosti

utrujenost

na mestu aplikacije

zelo redki

preobčutljivostne reakcije (kot

 

 

so anafilaksija, angioedem,

 

 

dispneja, pruritus, izpuščaj in

 

 

urtikarija)

 

neznana pogostnost

astenija

Pediatrična populacija

Ostali neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja zdravila pri pediatričnih bolnikih z neznano pogostnostjo, vključujejo podaljšanje QT intervala, aritmijo, bradikardijo, nenormalno vedenje in agresivnost.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Profil neželenih učinkov pri prevelikem odmerjanju, opaženem v obdobju trženja zdravila, je podoben kot pri terapevtskih odmerkih, le da je jakost učinkov lahko večja.

Zdravljenje

V primeru prevelikega odmerjanja zdravila upoštevajte standardne ukrepe za odstranjevanje neabsorbirane učinkovine iz telesa. Priporočamo simptomatsko in podporno terapijo.

Desloratadina iz telesa ni mogoče odstraniti s hemodializo in ni znano, ali se lahko odstrani s peritonealno dializo.

Simptomi

Na podlagi izsledkov kliničnega preskušanja z večkratnimi odmerki, v katerem so bolniki dobili do 45 mg desloratadina (devetkratni klinični odmerek), niso opazili klinično pomembnih učinkov.

Pediatrična populacija

Profil neželenih učinkov pri prevelikem odmerjanju, opaženem v obdobju trženja zdravila, je podoben kot pri terapevtskih odmerkih, le da je jakost učinkov lahko večja.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antihistaminiki za sistemsko zdravljenje – antagonist H1 receptorjev, Oznaka ATC: R06A X27

Mehanizem delovanja

Desloratadin je nesedativen, dolgodelujoč histaminski antagonist s selektivnim antagonističnim delovanjem na periferne histaminske receptorje H1. Po peroralni uporabi selektivno zavira le periferne receptorje H1, saj učinkovina ne prehaja v osrednji živčni sistem.

V in vitro študijah je desloratadin pokazal antialergijsko delovanje. Gre za inhibicijo sproščanja vnetnih citokinov, kakor so npr. IL-4, IL-6, IL-8 in IL-13 iz človeških mastocitov ali bazofilcev, pa tudi za inhibicijo ekspresije adhezijske molekule P-selektina na endotelijskih celicah. Klinični pomen teh izsledkov še ni potrjen.

Klinična učinkovitost in varnost

V kliničnem preskušanju večkratnega odmerjanja zdravila, pri katerem so preiskovanci prejemali do 20 mg desloratadina na dan v času 14 dni, niso opažali nobenih statistično značilnih ali klinično pomembnih učinkov tega zdravila na srce ali ožilje. V kliničnem farmakološkem preskušanju, pri katerem so bolniki jemali desloratadin v odmerku 45 mg na dan (9-kratni klinični odmerek) 10 dni, niso opažali podaljšanja intervala QTc.

V kliničnih preskušanjih interakcij s ketokonazolom ali eritromicinom niso opažali nobenih klinično pomembnih sprememb plazemske koncentracije desloratadina pri večkratnem odmerjanju.

Desloratadin ne prehaja zlahka v osrednji živčni sistem. V kontroliranih kliničnih preskušanjih s priporočenim odmerkom 5 mg na dan pri bolnikih niso opažali povečane incidence zaspanosti v primerjavi s placebom. V kliničnih preskušanjih zdravilo Aerius v enem dnevnem odmerku 7,5 mg ni vplivalo na psihomotorične sposobnosti bolnikov. V študiji enkratnega odmerka pri odraslih desloratadin v odmerku 5 mg ni vplival na standardna merila uspešnosti pilotiranja, vključno s poslabšanjem občutka zaspanosti ali opravili pri pilotiranju.

V kliničnih farmakoloških preskušanjih sočasna uporaba zdravila z alkoholom ni okrepila škodljivega vpliva alkohola na psihomotorične sposobnosti ali povečala zaspanosti pri bolnikih. Med skupino, ki

je jemala desloratadin, in tisto, ki je jemala placebo, niso ugotavljali statistično značilnih razlik v rezultatih testov psihofizične sposobnosti, ne glede na to ali so ga jemali samega ali z alkoholom.

Pri bolnikih z alergijskim rinitisom zdravilo Aerius učinkovito lajša simptome, kakor so kihanje, iztok iz nosa in srbenje, pa tudi srbenje oči, solzenje in vnetje očesne veznice ter srbenje ustnega neba. Zdravilo Aerius učinkovito obvladuje te simptome za čas 24 ur.

Pediatrična populacija

Učinkovitosti tablet Aerius niso jasno dokazali v preskušanjih pri mladostnikih, starih od 12 do 17 let.

Poleg že uveljavljene klasifikacije, po kateri alergijski rinitis delimo na sezonski in celoletni alergijski rinitis, ga lahko na drug način, to je na podlagi trajanja simptomov, razvrščamo tudi na intermitentni alergijski rinitis in perzistentni alergijski rinitis. Intermitentni alergijski rinitis je opredeljen kot prisotnost simptomov manj kot 4 dni na teden ali manj kot 4 tedne, perzistentni alergijski rinitis pa kot prisotnost simptomov 4 dni ali več na teden in dlje kot 4 tedne.

Zdravilo Aerius je učinkovito ublažilo težave, povezane s sezonskim alergijskim rinitisom, kar so pokazali skupni rezultati vprašalnika o kakovosti življenja bolnikov z rinitisom in konjunktivitisom Največje izboljšanje so ugotavljali v zvezi s praktičnimi problemi in pri dnevnih dejavnostih, ki jih sicer ovirajo simptomi te bolezni.

Kronično idiopatsko urtikarijo so proučevali kot klinični model za urtikarijska stanja, ker je osnovna patofiziologija pri vseh podobna, ne glede na etiologijo. Poleg tega je kronične bolnike lažje prospektivno vključevati v študije. Ker pa je vzročni dejavnik pri vseh urtikarijskih boleznih enak, to je sproščanje histamina, lahko upravičeno pričakujemo, da bi z uporabo desloratadina dosegli učinkovito lajšanje simptomov tudi pri drugih urtikarijskih stanjih poleg kronične idiopatske urtikarije, saj je to priporočeno tudi v kliničnih smernicah.

V dveh s placebom kontroliranih šesttedenskih preskušanjih pri bolnikih s kronično idiopatsko urtikarijo je zdravilo Aerius učinkovito blažilo srbenje in zmanjšalo velikost in število izpuščajev koprivnice že do konca prvega intervala odmerjanja. V vsakem preskušanju so učinki zdravila trajali ves čas 24-urnega intervala odmerjanja. Kot pri drugih preskušanjih uporabe antihistaminikov pri bolnikih s kronično idiopatsko urtikarijo so iz raziskave izločili manjše število bolnikov, za katere je bilo ugotovljeno, da se ne odzivajo na antihistaminike. Pri 55 % bolnikov, zdravljenih z desloratadinom, so ugotavljali več kot 50 % izboljšanje srbenja, v primerjavi z 19 % bolnikov, zdravljenih s placebom. Zdravljenje z zdravilom Aerius je tudi bistveno zmanjšalo motnje spanja in dnevnih dejavnosti bolnika, kar so ugotavljali na podlagi meritev s štiritočkovno lestvico za oceno teh spremenljivk.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Plazemsko koncentracijo desloratadina lahko zaznamo že v 30 minutah po uporabi zdravila. Desloratadin se dobro absorbira, največjo plazemsko koncentracijo pa doseže po približno 3 urah. Razpolovni čas v terminalni fazi je približno 27 ur. Stopnja kopičenja desloratadina je v skladu z razpolovnim časom zdravila (približno 27 ur) in pogostnostjo odmerjanja – enkrat na dan. Biološka uporabnost desloratadina je sorazmerna odmerku v razponu od 5 mg do 20 mg.

V preskušanjih farmakokinetike zdravila, v kateri so bile demografske značilnosti bolnikov podobne tistim za splošno populacijo s sezonskim alergijskim rinitisom, so pri 4 % preiskovancev dosegli višje koncentracije desloratadina. Ta odstotek se lahko razlikuje v odvisnosti od narodnosti bolnikov. Največje koncentracije desloratadina so bile približno 3-krat višje po približno 7 urah, pri razpolovnem času v terminalni fazi približno 89 ur. Varnostni profil zdravila pri teh preiskovancih se ni razlikoval od profila pri splošni populaciji.

Porazdelitev

Desloratadin se zmerno (83-87 %) veže na plazemske beljakovine. Ni znakov klinično pomembnega kopičenja desloratadina v telesu po odmerjanju 5 do 20 mg enkrat na dan v času 14 dni.

Biotransformacija

Encima, ki je odgovoren za presnovo desloratadina, še niso določili, zato ni mogoče v celoti izključiti nekaterih interakcij desloratadina z drugimi zdravili. Desloratadin ne zavira encima CYP3A4 in vivo, in vitro študije pa so pokazale, da zdravilo tudi ne inhibira encima CYP2D6 in da ni ne substrat ne inhibitor P-glikoproteina.

Izločanje

V študiji uporabe enkratnega 7,5 mg odmerka desloratadina niso ugotavljali nobenega vpliva hrane (zajtrk z veliko vsebnostjo maščob in z veliko kalorijami) na porazdelitev desloratadina v telesu. V drugi študiji so ugotavljali, da tudi sok grenivke ne vpliva na porazdelitev desloratadina.

Bolniki z okvaro ledvic

Farmakokinetiko desloratadina pri bolnikih s kronično ledvično insuficienco (CRI – chronic renal insufficiency) so v eni študiji z enkratnim odmerkom in eni študiji z večkratnimi odmerki primerjali s farmakokinetiko pri zdravih preiskovancih. V študiji z enkratnim odmerkom je bila izpostavljenost desloratadinu v primerjavi z zdravimi preiskovanci približno 2-krat večja pri preiskovancih z blago do zmerno CRI in približno 2,5-krat večja pri preiskovancih s hudo CRI. V študiji z večkratnimi odmerki je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo po 11 dneh. V primerjavi z zdravimi preiskovanci je bila izpostavljenost desloratadinu ~1,5-krat večja pri preiskovancih z blago do zmerno CRI in ~2,5-krat večja pri preiskovancih s hudo CRI. Spremembe izpostavljenosti (AUC in Cmax) desloratadinu in 3-hidroksidesloratadinu v nobeni od obeh študij niso bile klinično pomembne.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Desloratadin je primarni aktivni presnovek loratadina. Predklinične raziskave z desloratadinom in loratadinom so pokazale, da ni kakovostnih ali količinskih razlik med profiloma toksičnosti desloratadina in loratadina pri primerljivi ravni izpostavljenosti desloratadinu.

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala,vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja ne kažejo posebnega tveganja za človeka. V študijah z desloratadinom in loratadinom so pokazali odsotnost kancerogenega potenciala.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete: kalcijev hidrogenfosfat dihidrat, mikrokristalna celuloza, koruzni škrob, smukec. Obloga tablete: filmska obloga (vsebuje laktozo monohidrat, hipromelozo, titanov dioksid, makrogol 400, indigotin (E132)), prozorna obloga (vsebuje hipromelozo in makrogol 400), karnauba vosek in beli vosek.

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

2 leti

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

Shranjujte v originalni ovojnini.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Aerius je na voljo v laminatnih pretisnih omotih, ki ga sestavljata film pretisnega, omota in folija, ki ga prekriva. Material pretisnega omota je sestavljen iz poliklorotrifluoroetilenskega (PCTFE)/polivinil kloridnega (PVC) filma (stična površina z zdravilom), prekritega z aluminijasto folijo, prevlečeno s toplotno zavarjeno vinilno prevleko (stična površina z zdravilom), za toplotno varjenje.

Pakiranja po 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50, 90 ali 100 tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/00/160/001-013

EU/1/00/160/036

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 15. januar 2001

Datum zadnjega podaljšanja: 15. januar 2006

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http:// www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Aerius 2,5 mg orodisperzibilne tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Vsaka orodisperzibilna tableta vsebuje 2,5 mg desloratadina.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

To zdravilo vsebuje manitol in aspartam (E951).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

orodisperzibilna tableta

Svetlo rdeče, ploske in okrogle pikčaste tablete z oznako K na eni strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Aerius je indicirano pri odraslih, mladostnikih, starih 12 let in več, in otrocih, starih 6 – 11 let, za lajšanje simptomov:

-alergijskega rinitisa (glejte poglavje 5.1)

-urtikarije (glejte poglavje 5.1)

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Odrasli in mladostniki (stari 12 let ali več)

Priporočeni odmerek zdravila Aerius sta dve 2,5 mg orodisperzibilni tableti v usta enkrat na dan.

Pediatrična populacija

Otroci stari 6 do 11 let : Priporočeni odmerek zdravila Aerius je ena 2,5 mg orodisperzibilna tableta v usta enkrat na dan.

Varnost in učinkovitost zdravila Aerius 2,5 mg orodisperzibilne tablete pri otrocih, mlajših od 6 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Izkušenj iz kliničnih preskušanj glede učinkovitosti uporabe desloratadina pri otrocih, starih od 6 do 11 let, je malo (glejte poglavje 5.2).

Izkušenj iz kliničnih preskušanj glede učinkovitosti uporabe desloratadina pri mladostnikih, starih od 12 do 17 let, je malo (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Intermitentni alergijski rinitis (kadar so simptomi prisotni manj kot 4 dni na teden ali manj kot

4 tedne) zdravite na podlagi ocene bolnikove pretekle anamneze v zvezi s to boleznijo. Zdravljenje lahko prekinete po umiritvi simptomov in ga ponovno uvedete, če se ti spet pojavijo.

Pri perzistentnem alergijskem rinitisu (kadar so simptomi prisotni 4 dni ali več na teden in dlje kot 4 tedne), lahko bolnikom predlagate neprekinjeno zdravljenje v času izpostavljenosti alergenom.

Način uporabe peroralna uporaba

Odmerek se lahko vzame s hrano ali brez nje.

Tik pred uporabo naj bolnik previdno odpre pretisni omot in iztisne ven orodisperzibilno tableto. Pri tem naj pazi, da ne zdrobi zdravila. Orodisperzibilno tableto naj položi v usta, kjer bo takoj razpadel. Bolnik ne bo potreboval vode ali druge tekočine, da pogoltne odmerek. Odmerek naj zaužije takoj po odpiranju pretisnega omota.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, ali na loratadin.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

V primeru hude ledvične insuficience morate zdravilo Aerius uporabljati previdno (glejte poglavje 5.2).

Desloratadin je treba uporabljati previdno pri bolnikih z zdravstveno ali družinsko anamnezo epileptičnih napadov, zlasti pri mlajših otrocih, ki so med zdravljenjem z desloratadinom bolj dovzetni za razvoj novih epileptičnih napadov. Zdravstveni delavci lahko razmislijo o ukinitvi desloratadina pri bolnikih, ki med zdravljenjem doživijo epileptični napad.

Aerius orodisperzibilne tablete vsebujejo 1,4 mg fenilalanina na 2,5 mg odmerek zdravila. Fenilalanin je lahko škodljiv za osebe s fenilketonurijo.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

V kliničnih preskušanjih, v katerih so bolniki sočasno s tabletami desloratadina jemali tudi eritromicin ali ketokonazol, niso opažali klinično pomembnih interakcij med zdravili (glejte poglavje 5.1).

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene samo pri odraslih.

V klinični farmakološki raziskavi pri sočasnem jemanju tablet Aerius in uživanju alkohola ni bilo okrepljenih škodljivih učinkov alkohola (glejte poglavje 5.1). Kljub temu so v obdobju trženja zdravila poročali o primerih intolerance in zastrupitve z alkoholom. Pri sočasnem uživanju alkohola je zato potrebna previdnost.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Velika količina podatkov pri nosečnicah (več kot 1.000 izpostavljenih nosečnosti) kaže na odsotnost malformacij, fetotoksičnosti ali neonatalne toksičnosti desloratadina. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Aerius bolje izogibati.

Dojenje

Desloratadin so ugotovili pri dojenih novorojencih/otrocih zdravljenih žensk. Učinek desloratadina na dojene novorojence/otroke ni znan. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Aerius, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Podatkov o plodnosti pri moških in ženskah ni na voljo.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Aerius glede na klinične študije nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnikom morate povedati, da večina ljudi ne postane zaspanih. Ker pa se pri vseh zdravilih odziv posameznikov razlikuje, je priporočljivo bolnikom svetovati, da ne opravljajo dejavnosti, ki zahtevajo pozornost, kot je vožnja avtomobila ali upravljanje s stroji, dokler ne ugotovijo, kako se odzovejo na zdravilo.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

V kliničnih preskušanjih so pediatričnim bolnikom dajali desloratadin v obliki sirupa. Skupna incidenca neželenih učinkov pri sirupu z desloratadinom je bila podobna kot v skupini, ki je prejemala placebo, in se ni bistveno razlikovala od profila varnosti tega zdravila pri odraslih bolnikih.

V kliničnih preskušanjih pri različnih indikacijah za uporabo zdravila, vključno z alergijskim rinitisom in kronično idiopatsko urtikarijo, so pri priporočenem odmerku 5 mg na dan o neželenih učinkih zdravila Aerius poročali pri 3 % bolnikov več kot pri tistih, ki so bili zdravljeni s placebom. Najpogostejši neželeni učinki, katerih pogostnost je bila večja kot pri placebu, so bili utrujenost

(1,2 %), suha usta (0,8 %) in glavobol (0,6 %).

Pediatrična populacija

V kliničnem preskušanju s 578 mladostniki, starimi od 12 do 17 let, je bil najpogostejši neželeni učinek glavobol. Ta se je pojavil pri 5,9 % bolnikov, zdravljenih z desloratadinom, in pri 6,9 % bolnikov, zdravljenih s placebom.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki, o katerih so med kliničnim preskušanjem poročali pogosteje kot pri placebu in ostali neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja zdravila, so našteti v naslednji preglednici. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni

(≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinki opaženi pri

 

 

zdravilu Aerius

Psihiatrične motnje

zelo redki

halucinacije

 

neznana pogostnost

nenormalno vedenje,

 

 

agresivnost

Bolezni živčevja

pogosti

glavobol

 

zelo redki

omotica, zaspanost, nespečnost,

 

 

psihomotorična hiperaktivnost,

 

 

epileptični napadi

Srčne bolezni

zelo redki

tahikardija, palpitacije

 

neznana pogostnost

podaljšanje QT intervala

Bolezni prebavil

pogosti

suha usta

 

zelo redki

bolečine v trebuhu, navzeja,

 

 

bruhanje, dispepsija, driska

Bolezni jeter, žolčnika in

zelo redki

povečane vrednosti jetrnih

žolčevodov

 

encimov in bilirubina,

 

 

hepatitis

 

neznana pogostnost

zlatenica

Bolezni kože in podkožja

neznana pogostnost

preobčutljivost za svetlobo

Bolezni mišično-skeletnega

zelo redki

mialgija

sistema in vezivnega tkiva

 

 

Splošne težave in spremembe

pogosti

utrujenost

na mestu aplikacije

zelo redki

preobčutljivostne reakcije (kot

 

 

so anafilaksija, angioedem,

 

 

dispneja, pruritus, izpuščaj in

 

 

urtikarija)

 

neznana pogostnost

astenija

Pediatrična populacija

Ostali neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja zdravila pri pediatričnih bolnikih z neznano pogostnostjo, vključujejo podaljšanje QT intervala, aritmijo, bradikardijo, nenormalno vedenje in agresivnost.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Profil neželenih učinkov pri prevelikem odmerjanju, opaženem v obdobju trženja zdravila, je podoben kot pri terapevtskih odmerkih, le da je jakost učinkov lahko večja.

Zdravljenje

V primeru prevelikega odmerjanja zdravila upoštevajte standardne ukrepe za odstranjevanje neabsorbirane učinkovine iz telesa. Priporočamo simptomatsko in podporno terapijo.

Desloratadina iz telesa ni mogoče odstraniti s hemodializo in ni znano, ali se lahko odstrani s peritonealno dializo.

Simptomi

Na podlagi izsledkov kliničnega preskušanja z večkratnimi odmerki, v katerem so bolniki dobili do 45 mg desloratadina (devetkratni klinični odmerek), niso opazili klinično pomembnih učinkov.

Pediatrična populacija

Profil neželenih učinkov pri prevelikem odmerjanju, opaženem v obdobju trženja zdravila, je podoben kot pri terapevtskih odmerkih, le da je jakost učinkov lahko večja.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antihistaminiki za sistemsko zdravljenje – antagonist H1 receptorjev, Oznaka ATC: R06A X27

Mehanizem delovanja

Desloratadin je nesedativen, dolgodelujoč histaminski antagonist s selektivnim antagonističnim delovanjem na periferne histaminske receptorje H1. Po peroralni uporabi selektivno zavira le periferne receptorje H1, saj učinkovina ne prehaja v osrednji živčni sistem.

V in vitro študijah je desloratadin pokazal antialergijsko delovanje. Gre za inhibicijo sproščanja vnetnih citokinov, kakor so npr. IL-4, IL-6, IL-8 in IL-13 iz človeških mastocitov ali bazofilcev, pa tudi za inhibicijo ekspresije adhezijske molekule P-selektina na endotelijskih celicah. Klinični pomen teh izsledkov še ni potrjen.

Klinična učinkovitost in varnost

V preskušanju večkratnega odmerjanja so bolniki dobro prenašali zdravilo Aerius orodisperzibilne tablete.

Ugotovili so, da je zdravilo Aerius orodisperzibilna tableta v priporočenem odmerku 5 mg bioekvivalentno običajni formulaciji desloratadina v obliki zdravila Aerius 5 mg tablete. Zato je pričakovana učinkovitost zdravila Aerius orodisperzibilne tablete enaka učinkovitosti tablet Aerius.

V kliničnem preskušanju večkratnega odmerjanja zdravila, pri katerem so preiskovanci prejemali do 20 mg desloratadina na dan v času 14 dni, niso opažali nobenih statistično značilnih ali klinično pomembnih učinkov tega zdravila na srce ali ožilje. V kliničnem farmakološkem preskušanju, pri katerem so bolniki jemali desloratadin v odmerku 45 mg na dan (9-kratni klinični odmerek) 10 dni, niso opažali podaljšanja intervala QTc.

V kliničnih preskušanjih interakcij s ketokonazolom ali eritromicinom niso opažali nobenih klinično pomembnih sprememb plazemske koncentracije desloratadina pri večkratnem odmerjanju.

Desloratadin ne prehaja zlahka v osrednji živčni sistem. V kontroliranih kliničnih preskušanjih s priporočenim odmerkom 5 mg na dan pri bolnikih niso opažali povečane incidence zaspanosti v primerjavi s placebom. V kliničnih preskušanjih tablete Aerius v enem dnevnem odmerku 7,5 mg niso vplivale na psihomotorične sposobnosti bolnikov. V študiji enkratnega odmerka pri odraslih desloratadin v odmerku 5 mg ni vplival na standardna merila uspešnosti pilotiranja, vključno s poslabšanjem občutka zaspanosti ali opravili pri pilotiranju.

V kliničnih farmakoloških preskušanjih sočasna uporaba zdravila z alkoholom ni okrepila škodljivega vpliva alkohola na psihomotorične sposobnosti ali povečala zaspanosti pri bolnikih. Med skupino, ki je jemala desloratadin, in tisto, ki je jemala placebo, niso ugotavljali statistično značilnih razlik v rezultatih testov psihofizične sposobnosti, ne glede na to ali so ga jemali samega ali sočasno z alkoholom.

Pri bolnikih z alergijskim rinitisom tablete Aerius učinkovito lajšajo simptome, kakor so kihanje, iztok iz nosa in srbenje, pa tudi srbenje oči, solzenje in vnetje očesne veznice ter srbenje ustnega neba. Zdravilo Aerius učinkovito obvladuje te simptome za čas 24 ur.

Pediatrična populacija

Učinkovitosti tablet Aerius niso jasno dokazali v preskušanjih pri mladostnikih, starih od 12 do 17 let.

Poleg že uveljavljene klasifikacije, po kateri alergijski rinitis delimo na sezonski in celoletni alergijski rinitis, ga lahko na drug način, to je na podlagi trajanja simptomov, razvrščamo tudi na intermitentni alergijski rinitis in perzistentni alergijski rinitis. Intermitentni alergijski rinitis je opredeljen kot prisotnost simptomov manj kot 4 dni na teden ali manj kot 4 tedne, perzistentni alergijski rinitis pa kot prisotnost simptomov 4 dni ali več na teden in dlje kot 4 tedne.

Zdravilo Aerius je učinkovito ublažilo težave, povezane s sezonskim alergijskim rinitisom, kar so pokazali skupni rezultati vprašalnika o kakovosti življenja bolnikov z rinitisom in konjunktivitisom. Največje izboljšanje so ugotavljali v zvezi s praktičnimi problemi in pri dnevnih dejavnostih, ki jih sicer ovirajo simptomi te bolezni.

Kronično idiopatsko urtikarijo so proučevali kot klinični model za urtikarijska stanja, ker je osnovna patofiziologija pri vseh podobna, ne glede na etiologijo. Poleg tega je kronične bolnike lažje prospektivno vključevati v študije. Ker pa je vzročni dejavnik pri vseh urtikarijskih boleznih enak, to je sproščanje histamina, lahko upravičeno pričakujemo, da bi z uporabo desloratadina dosegli učinkovito lajšanje simptomov tudi pri drugih urtikarijskih stanjih poleg kronične idiopatske urtikarije, saj je to priporočeno tudi v kliničnih smernicah.

V dveh s placebom kontroliranih šesttedenskih preskušanjih pri bolnikih s kronično idiopatsko urtikarijo je zdravilo Aerius učinkovito blažilo srbenje in zmanjšalo velikost in število izpuščajev koprivnice že do konca prvega intervala odmerjanja. V vsakem preskušanju so učinki zdravila trajali ves čas 24-urnega intervala odmerjanja. Kot pri drugih preskušanjih uporabe antihistaminikov pri bolnikih s kronično idiopatsko urtikarijo so iz raziskave izločili manjše število bolnikov, za katere je bilo ugotovljeno, da se ne odzivajo na antihistaminike. Pri 55 % bolnikov, zdravljenih z

desloratadinom, so ugotavljali več kot 50 % izboljšanje srbenja, v primerjavi z 19 % bolnikov, zdravljenih s placebom. Zdravljenje z zdravilom Aerius je tudi bistveno zmanjšalo motnje spanja in dnevnih dejavnosti bolnika, kar so ugotavljali na podlagi meritev s štiritočkovno lestvico za oceno teh spremenljivk.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Plazemsko koncentracijo desloratadina lahko zaznamo že v 30 minutah po uporabi zdravila. Desloratadin se dobro absorbira, največjo plazemsko koncentracijo pa doseže po približno 3 urah. Razpolovni čas v terminalni fazi je približno 27 ur. Stopnja kopičenja desloratadina je v skladu z razpolovnim časom zdravila (približno 27 ur) in pogostnostjo odmerjanja – enkrat na dan. Biološka uporabnost desloratadina je sorazmerna odmerku v razponu od 5 mg do 20 mg.

V vrsti farmakokinetičnih in kliničnih preskušanj je bila pri 6 % preiskovancev koncentracija desloratadina zvišana. Prevalenca tega fenotipa slabih metabolizatorjev je bila pri odraslih preiskovancih (6 %) podobna kot pri pediatričnih preiskovancih v starosti od 2 do 11 let (6 %), medtem ko je bila pri črncih (18 % pri odraslih in 16 % pri pediatričnih preiskovancih) večja kot pri belcih (2 % pri odraslih in 3 % pri pediatričnih preiskovancih) iz obeh skupin, profil varnosti zdravila pri teh preiskovancih pa se ni razlikoval od profila varnosti pri splošni populaciji.

V farmakokinetični študiji z uporabo večkratnih odmerkov zdravila, ki so jo opravili pri zdravih preiskovancih z uporabo te formulacije tablet, so pri štirih preiskovancih ugotovili, da so slabi metabolizatorji desloratadina. Ti preiskovanci so imeli po približno 7 urah okoli 3-krat večjo koncentracijo Cmax, razpolovna doba končne faze pa je znašala približno 89 ur.

Porazdelitev

Desloratadin se zmerno (83-87 %) veže na plazemske beljakovine. Ni znakov klinično pomembnega kopičenja desloratadina v telesu po odmerjanju 5 do 20 mg enkrat na dan v času 14 dni.

Biotransformacija

Encima, ki je odgovoren za presnovo desloratadina, še niso določili, zato ni mogoče v celoti izključiti nekaterih interakcij desloratadina z drugimi zdravili. Desloratadin ne zavira encima CYP3A4 in vivo, in vitro študije pa so pokazale, da zdravilo tudi ne inhibira encima CYP2D6 in da ni ne substrat ne inhibitor P-glikoproteina.

V navzkrižnih študijah primerjave enkratnega odmerka zdravila Aerius 5 mg orodisperzibilne tablete z zdravilom Aerius 5 mg tablete sta se ti dve formulaciji izkazali za bioekvivalentni. Uporabe zdravila Aerius 2,5 mg tablete niso ovrednotili pri pediatričnih bolnikih, vendar pa skupaj s študijami za ugotavljanje pediatričnega odmerka tudi farmakokinetični podatki za zdravilo Aerius orodisperzibilne tablete govorijo v prid uporabi 2,5 mg odmerka pri pediatričnih bolnikih starih 6 do 11 let.

Izločanje

Prisotnost hrane podaljša Tmax desloratadina z 2,5 na 4 ure in Tmax 3-OH-desloratadina s 4 na 6 ur. V ločeni študiji sok grenivke ni imel nobenega vpliva na porazdelitev desloratadina. Voda ni vplivala na biološko uporabnost zdravila Aerius orodisperzibilne tablete.

Bolniki z okvaro ledvic

Farmakokinetiko desloratadina pri bolnikih s kronično ledvično insuficienco (CRI – chronic renal insufficiency) so v eni študiji z enkratnim odmerkom in eni študiji z večkratnimi odmerki primerjali s farmakokinetiko pri zdravih preiskovancih. V študiji z enkratnim odmerkom je bila izpostavljenost desloratadinu v primerjavi z zdravimi preiskovanci približno 2-krat večja pri preiskovancih z blago do zmerno CRI in približno 2,5-krat večja pri preiskovancih s hudo CRI. V študiji z večkratnimi odmerki je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo po 11 dneh. V primerjavi z zdravimi preiskovanci je bila izpostavljenost desloratadinu ~1,5-krat večja pri preiskovancih z blago do zmerno CRI in ~2,5-krat večja pri preiskovancih s hudo CRI. Spremembe izpostavljenosti (AUC in Cmax) desloratadinu in 3-hidroksidesloratadinu v nobeni od obeh študij niso bile klinično pomembne.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Desloratadin je primarni aktivni presnovek loratadina. Predklinične raziskave z desloratadinom in loratadinom so pokazale, da ni kakovostnih ali količinskih razlik med profiloma toksičnosti desloratadina in loratadina pri primerljivi ravni izpostavljenosti desloratadinu.

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala, vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Skupna analiza zbranih podatkov iz predkliničnih in kliničnih študij draženja pri uporabi orodisperzibilnih tablet je pokazala, da pri tej formulaciji ni skoraj nikakršnega tveganja za lokalno draženje med klinično uporabo zdravila. Odsotnost kancerogenih učinkov so pokazali v študijah z desloratadinom in loratadinom.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

mikrokristalna celuloza predgeliran škrob

natrijev karboksimetil škrob magnezijev stearat butilmetakrilatni kopolimer krospovidon

natrijev hidrogen karbonat citronska kislina

koloidni silicijev dioksid železov oksid

manitol aspartam (E951)

aroma Tutti-Frutti

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Aerius orodisperzibilne tablete so na voljo v laminatnih pretisnih omotih za enojni odmerek, ki ga sestavljata film pretisnega omota in folija ki ga prekriva.

Material pretisnega omota je sestavljen iz štiriplastnega laminata aluminijeve folije, hladno stiskane folije pretisnega omota in prekrivne laminirane aluminijeve folije s podlogo iz papirja.

Hladno stiskana folija pretisnega omota je sestavljena iz polivinilkloridnega (PVC) filma, ki je zlepljen in laminiran na usmerjen poliamidni (OPA) film, ta pa je zlepljen in laminiran na aluminijevo folijo, ki je zlepljena in laminirana na polivinilkloridni (PVC) film. Pakiranja po

5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90 in 100 odmerkov orodisperzibilnih tablet. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/00/160/037-048

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 15. januar 2001

Datum zadnjega podaljšanja: 15. januar 2006

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Aerius 5 mg orodisperzibilne tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Vsaka orodisperzibilna tableta vsebuje 5 mg desloratadina.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

To zdravilo vsebuje manitol in aspartam (E951).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

orodisperzibilna tableta

Svetlo rdeče, ploske in okrogle pikčaste tablete z oznako A na eni strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Aerius je indicirano pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let in več, za lajšanje simptomov:

-alergijskega rinitisa (glejte poglavje 5.1)

-urtikarije (glejte poglavje 5.1)

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Odrasli in mladostniki (stari 12 let ali več)

Priporočeni odmerek zdravila Aerius je ena 5 mg orodisperzibilna tableta v usta enkrat na dan.

Intermitentni alergijski rinitis (kadar so simptomi prisotni manj kot 4 dni na teden ali manj kot

4 tedne) zdravite na podlagi ocene bolnikove pretekle anamneze v zvezi s to boleznijo. Zdravljenje lahko prekinete po umiritvi simptomov in ga ponovno uvedete, če se ti spet pojavijo.

Pri perzistentnem alergijskem rinitisu (kadar so simptomi prisotni 4 dni ali več na teden in dlje kot 4 tedne), lahko bolnikom predlagate neprekinjeno zdravljenje v času izpostavljenosti alergenom.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Aerius 5 mg orodisperzibilne tablete pri otrocih, mlajših od 12 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Izkušenj iz kliničnih preskušanj glede učinkovitosti uporabe desloratadina pri mladostnikih, starih od 12 do 17 let, je malo (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Način uporabe peroralna uporaba

Odmerek se lahko vzame s hrano ali brez nje.

Tik pred uporabo naj bolnik previdno odpre pretisni omot in iztisne ven orodisperzibilno tableto. Pri tem naj pazi, da ne zdrobi zdravila. Orodisperzibilno tableto naj položi v usta, kjer bo takoj razpadel. Bolnik ne bo potreboval vode ali druge tekočine, da pogoltne odmerek. Odmerek naj zaužije takoj po odpiranju pretisnega omota.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, ali na loratadin.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

V primeru hude ledvične insuficience morate zdravilo Aerius uporabljati previdno (glejte poglavje 5.2).

Desloratadin je treba uporabljati previdno pri bolnikih z zdravstveno ali družinsko anamnezo epileptičnih napadov, zlasti pri mlajših otrocih, ki so med zdravljenjem z desloratadinom bolj dovzetni za razvoj novih epileptičnih napadov. Zdravstveni delavci lahko razmislijo o ukinitvi desloratadina pri bolnikih, ki med zdravljenjem doživijo epileptični napad.

Aerius orodisperzibilne tablete vsebujejo 2,9 mg fenilalanina na 5 mg odmerek zdravila. Fenilalanin je lahko škodljiv za osebe s fenilketonurijo.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

V kliničnih preskušanjih, v katerih so bolniki sočasno s tabletami desloratadina jemali tudi eritromicin ali ketokonazol, niso opažali klinično pomembnih interakcij med zdravili (glejte poglavje 5.1).

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene samo pri odraslih.

V klinični farmakološki raziskavi pri sočasnem jemanju tablet Aerius in uživanju alkohola ni bilo okrepljenih škodljivih učinkov alkohola (glejte poglavje 5.1). Kljub temu so v obdobju trženja zdravila poročali o primerih intolerance in zastrupitve z alkoholom. Pri sočasnem uživanju alkohola je zato potrebna previdnost.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Velika količina podatkov pri nosečnicah (več kot 1.000 izpostavljenih nosečnosti) kaže na odsotnost malformacij, fetotoksičnosti ali neonatalne toksičnosti desloratadina. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Aerius bolje izogibati.

Dojenje

Desloratadin so ugotovili pri dojenih novorojencih/otrocih zdravljenih žensk. Učinek desloratadina na dojene novorojence/otroke ni znan. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Aerius, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Podatkov o plodnosti pri moških in ženskah ni na voljo.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Aerius glede na klinične študije nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnikom morate povedati, da večina ljudi ne postane zaspanih. Ker pa se pri vseh zdravilih odziv posameznikov razlikuje, je priporočljivo bolnikom svetovati, da ne opravljajo dejavnosti, ki zahtevajo pozornost, kot je vožnja avtomobila ali upravljanje s stroji, dokler ne ugotovijo, kako se odzovejo na zdravilo.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

V kliničnih preskušanjih pri različnih indikacijah za uporabo zdravila, vključno z alergijskim rinitisom in kronično idiopatsko urtikarijo, so pri priporočenem odmerku 5 mg na dan o neželenih učinkih tablet Aerius poročali pri 3 % bolnikov več kot pri tistih, ki so bili zdravljeni s placebom. Najpogostejši neželeni učinki, katerih pogostnost je bila večja kot pri placebu, so bili utrujenost (1,2 %), suha usta (0,8 %) in glavobol (0,6 %).

Pediatrična populacija

V kliničnem preskušanju s 578 mladostniki, starimi od 12 do 17 let, je bil najpogostejši neželeni učinek glavobol. Ta se je pojavil pri 5,9 % bolnikov, zdravljenih z desloratadinom, in pri 6,9 % bolnikov, zdravljenih s placebom.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki, o katerih so med kliničnim preskušanjem poročali pogosteje kot pri placebu in ostali neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja zdravila, so našteti v naslednji preglednici. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni

(≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinki opaženi pri

 

 

zdravilu Aerius

Psihiatrične motnje

zelo redki

halucinacije

 

neznana pogostnost

nenormalno vedenje,

 

 

agresivnost

Bolezni živčevja

pogosti

glavobol

 

zelo redki

omotica, zaspanost, nespečnost,

 

 

psihomotorična hiperaktivnost,

 

 

epileptični napadi

Srčne bolezni

zelo redki

tahikardija, palpitacije

 

neznana pogostnost

podaljšanje QT intervala

Bolezni prebavil

pogosti

suha usta

 

zelo redki

bolečine v trebuhu, navzeja,

 

 

bruhanje, dispepsija, driska

Bolezni jeter, žolčnika in

zelo redki

povečane vrednosti jetrnih

žolčevodov

 

encimov in bilirubina,

 

 

hepatitis

 

neznana pogostnost

zlatenica

Bolezni kože in podkožja

neznana pogostnost

preobčutljivost za svetlobo

Bolezni mišično-skeletnega

zelo redki

mialgija

sistema in vezivnega tkiva

 

 

Splošne težave in spremembe

pogosti

utrujenost

na mestu aplikacije

zelo redki

preobčutljivostne reakcije (kot

 

 

so anafilaksija, angioedem,

 

 

dispneja, pruritus, izpuščaj in

 

 

urtikarija)

 

neznana pogostnost

astenija

Pediatrična populacija

Ostali neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja zdravila pri pediatričnih bolnikih z neznano pogostnostjo, vključujejo podaljšanje QT intervala, aritmijo, bradikardijo, nenormalno vedenje in agresivnost.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Profil neželenih učinkov pri prevelikem odmerjanju, opaženem v obdobju trženja zdravila, je podoben kot pri terapevtskih odmerkih, le da je jakost učinkov lahko večja.

Zdravljenje

V primeru prevelikega odmerjanja zdravila upoštevajte standardne ukrepe za odstranjevanje neabsorbirane učinkovine iz telesa. Priporočamo simptomatsko in podporno terapijo.

Desloratadina iz telesa ni mogoče odstraniti s hemodializo in ni znano, ali se lahko odstrani s peritonealno dializo.

Simptomi

Na podlagi izsledkov kliničnega preskušanja z večkratnimi odmerki, v katerem so bolniki dobili do 45 mg desloratadina (devetkratni klinični odmerek), niso opazili klinično pomembnih učinkov.

Pediatrična populacija

Profil neželenih učinkov pri prevelikem odmerjanju, opaženem v obdobju trženja zdravila, je podoben kot pri terapevtskih odmerkih, le da je jakost učinkov lahko večja.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antihistaminiki za sistemsko zdravljenje – antagonist H1 receptorjev, Oznaka ATC: R06A X27

Mehanizem delovanja

Desloratadin je nesedativen, dolgodelujoč histaminski antagonist s selektivnim antagonističnim delovanjem na periferne histaminske receptorje H1. Po peroralni uporabi selektivno zavira le periferne receptorje H1, saj učinkovina ne prehaja v osrednji živčni sistem.

V in vitro študijah je desloratadin pokazal antialergijsko delovanje. Gre za inhibicijo sproščanja vnetnih citokinov, kakor so npr. IL-4, IL-6, IL-8 in IL-13 iz človeških mastocitov ali bazofilcev, pa tudi za inhibicijo ekspresije adhezijske molekule P-selektina na endotelijskih celicah. Klinični pomen teh izsledkov še ni potrjen.

Klinična učinkovitost in varnost

V preskušanju večkratnega odmerjanja so bolniki dobro prenašali zdravilo Aerius orodisperzibilne tablete.

Ugotovili so, da je zdravilo Aerius orodisperzibilna tableta v priporočenem odmerku 5 mg bioekvivalentno običajni formulaciji desloratadina v obliki zdravila Aerius 5 mg tablete. Zato je pričakovana učinkovitost zdravila Aerius orodisperzibilne tablete enaka učinkovitosti tablet Aerius.

V kliničnem preskušanju večkratnega odmerjanja zdravila, pri katerem so preiskovanci prejemali do 20 mg desloratadina na dan v času 14 dni, niso opažali nobenih statistično značilnih ali klinično pomembnih učinkov tega zdravila na srce ali ožilje. V kliničnem farmakološkem preskušanju, pri katerem so bolniki jemali desloratadin v odmerku 45 mg na dan (9-kratni klinični odmerek) 10 dni, niso opažali podaljšanja intervala QTc.

V kliničnih preskušanjih interakcij s ketokonazolom ali eritromicinom niso opažali nobenih klinično pomembnih sprememb plazemske koncentracije desloratadina pri večkratnem odmerjanju.

Desloratadin ne prehaja zlahka v osrednji živčni sistem. V kontroliranih kliničnih preskušanjih s priporočenim odmerkom 5 mg na dan pri bolnikih niso opažali povečane incidence zaspanosti v primerjavi s placebom. V kliničnih preskušanjih tablete Aerius v enem dnevnem odmerku 7,5 mg niso vplivale na psihomotorične sposobnosti bolnikov. V študiji enkratnega odmerka pri odraslih desloratadin v odmerku 5 mg ni vplival na standardna merila uspešnosti pilotiranja, vključno s poslabšanjem občutka zaspanosti ali opravili pri pilotiranju.

V kliničnih farmakoloških preskušanjih sočasna uporaba zdravila z alkoholom ni okrepila škodljivega vpliva alkohola na psihomotorične sposobnosti ali povečala zaspanosti pri bolnikih. Med skupino, ki je jemala desloratadin, in tisto, ki je jemala placebo, niso ugotavljali statistično značilnih razlik v rezultatih testov psihofizične sposobnosti, ne glede na to ali so ga jemali samega ali sočasno z alkoholom.

Pri bolnikih z alergijskim rinitisom tablete Aerius učinkovito lajšajo simptome, kakor so kihanje, iztok iz nosa in srbenje, pa tudi srbenje oči, solzenje in vnetje očesne veznice ter srbenje ustnega neba. Zdravilo Aerius učinkovito obvladuje te simptome za čas 24 ur.

Pediatrična populacija

Učinkovitosti tablet Aerius niso jasno dokazali v preskušanjih pri mladostnikih, starih od 12 do 17 let.

Poleg že uveljavljene klasifikacije, po kateri alergijski rinitis delimo na sezonski in celoletni alergijski rinitis, ga lahko na drug način, to je na podlagi trajanja simptomov, razvrščamo tudi na intermitentni alergijski rinitis in perzistentni alergijski rinitis. Intermitentni alergijski rinitis je opredeljen kot prisotnost simptomov manj kot 4 dni na teden ali manj kot 4 tedne, perzistentni alergijski rinitis pa kot prisotnost simptomov 4 dni ali več na teden in dlje kot 4 tedne.

Zdravilo Aerius je učinkovito ublažilo težave, povezane s sezonskim alergijskim rinitisom, kar so pokazali skupni rezultati vprašalnika o kakovosti življenja bolnikov z rinitisom in konjunktivitisom. Največje izboljšanje so ugotavljali v zvezi s praktičnimi problemi in pri dnevnih dejavnostih, ki jih sicer ovirajo simptomi te bolezni.

Kronično idiopatsko urtikarijo so proučevali kot klinični model za urtikarijska stanja, ker je osnovna patofiziologija pri vseh podobna, ne glede na etiologijo. Poleg tega je kronične bolnike lažje prospektivno vključevati v študije. Ker pa je vzročni dejavnik pri vseh urtikarijskih boleznih enak, to je sproščanje histamina, lahko upravičeno pričakujemo, da bi z uporabo desloratadina dosegli učinkovito lajšanje simptomov tudi pri drugih urtikarijskih stanjih poleg kronične idiopatske urtikarije, saj je to priporočeno tudi v kliničnih smernicah.

V dveh s placebom kontroliranih šesttedenskih preskušanjih pri bolnikih s kronično idiopatsko urtikarijo je zdravilo Aerius učinkovito blažilo srbenje in zmanjšalo velikost in število izpuščajev koprivnice že do konca prvega intervala odmerjanja. V vsakem preskušanju so učinki zdravila trajali ves čas 24-urnega intervala odmerjanja. Kot pri drugih preskušanjih uporabe antihistaminikov pri bolnikih s kronično idiopatsko urtikarijo so iz raziskave izločili manjše število bolnikov, za katere je bilo ugotovljeno, da se ne odzivajo na antihistaminike. Pri 55 % bolnikov, zdravljenih z desloratadinom, so ugotavljali več kot 50 % izboljšanje srbenja, v primerjavi z 19 % bolnikov, zdravljenih s placebom. Zdravljenje z zdravilom Aerius je tudi bistveno zmanjšalo motnje spanja in dnevnih dejavnosti bolnika, kar so ugotavljali na podlagi meritev s štiritočkovno lestvico za oceno teh spremenljivk.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Plazemsko koncentracijo desloratadina lahko zaznamo že v 30 minutah po uporabi zdravila. Desloratadin se dobro absorbira, največjo plazemsko koncentracijo pa doseže po približno 3 urah. Razpolovni čas v terminalni fazi je približno 27 ur. Stopnja kopičenja desloratadina je v skladu z

razpolovnim časom zdravila (približno 27 ur) in pogostnostjo odmerjanja – enkrat na dan. Biološka uporabnost desloratadina je sorazmerna odmerku v razponu od 5 mg do 20 mg.

V vrsti farmakokinetičnih in kliničnih preskušanj je bila pri 6 % preiskovancev koncentracija desloratadina zvišana. Prevalenca tega fenotipa slabih metabolizatorjev je bila sicer večja pri odraslih črncih kot pri odraslih belcih (18 % v primerjavi z 2 %), vendar se profil varnosti zdravila pri teh preiskovancih ni razlikoval od profila varnosti pri splošni populaciji.

V farmakokinetični študiji z uporabo večkratnih odmerkov zdravila, ki so jo opravili pri zdravih preiskovancih z uporabo te formulacije tablet, so pri štirih preiskovancih ugotovili, da so slabi metabolizatorji desloratadina. Ti preiskovanci so imeli po približno 7 urah okoli 3-krat večjo koncentracijo Cmax, razpolovna doba končne faze pa je znašala približno 89 ur.

Porazdelitev

Desloratadin se zmerno (83-87 %) veže na plazemske beljakovine. Ni znakov klinično pomembnega kopičenja desloratadina v telesu po odmerjanju 5 do 20 mg enkrat na dan v času 14 dni.

Biotransformacija

Encima, ki je odgovoren za presnovo desloratadina, še niso določili, zato ni mogoče v celoti izključiti nekaterih interakcij desloratadina z drugimi zdravili. Desloratadin ne zavira encima CYP3A4 in vivo, in vitro študije pa so pokazale, da zdravilo tudi ne inhibira encima CYP2D6 in da ni ne substrat ne inhibitor P-glikoproteina.

V navzkrižnih študijah primerjave enkratnega odmerka zdravila Aerius 5 mg orodisperzibilne tablete z zdravilom Aerius 5 mg tablete sta se ti dve formulaciji izkazali za bioekvivalentni.

Izločanje

Prisotnost hrane podaljša Tmax desloratadina z 2,5 na 4 ure in Tmax 3-OH-desloratadina s 4 na 6 ur. V ločeni študiji sok grenivke ni imel nobenega vpliva na porazdelitev desloratadina. Voda ni vplivala na biološko uporabnost zdravila Aerius orodisperzibilne tablete.

Bolniki z okvaro ledvic

Farmakokinetiko desloratadina pri bolnikih s kronično ledvično insuficienco (CRI – chronic renal insufficiency) so v eni študiji z enkratnim odmerkom in eni študiji z večkratnimi odmerki primerjali s farmakokinetiko pri zdravih preiskovancih. V študiji z enkratnim odmerkom je bila izpostavljenost desloratadinu v primerjavi z zdravimi preiskovanci približno 2-krat večja pri preiskovancih z blago do zmerno CRI in približno 2,5-krat večja pri preiskovancih s hudo CRI. V študiji z večkratnimi odmerki je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo po 11 dneh. V primerjavi z zdravimi preiskovanci je bila izpostavljenost desloratadinu ~1,5-krat večja pri preiskovancih z blago do zmerno CRI in ~2,5-krat večja pri preiskovancih s hudo CRI. Spremembe izpostavljenosti (AUC in Cmax) desloratadinu in 3-hidroksidesloratadinu v nobeni od obeh študij niso bile klinično pomembne.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Desloratadin je primarni aktivni presnovek loratadina. Predklinične raziskave z desloratadinom in loratadinom so pokazale, da ni kakovostnih ali količinskih razlik med profiloma toksičnosti desloratadina in loratadina pri primerljivi ravni izpostavljenosti desloratadinu.

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala, vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Skupna analiza zbranih podatkov iz predkliničnih in kliničnih študij draženja pri uporabi orodisperzibilnih tablet je pokazala, da pri tej formulaciji ni skoraj nikakršnega tveganja za lokalno draženje med klinično uporabo zdravila. Odsotnost kancerogenih učinkov so pokazali v študijah z desloratadinom in loratadinom.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

mikrokristalna celuloza predgeliran škrob

natrijev karboksimetil škrob magnezijev stearat butilmetakrilatni kopolimer krospovidon

natrijev hidrogen karbonat citronska kislina

koloidni silicijev dioksid železov oksid

manitol aspartam (E951)

aroma Tutti-Frutti

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Aerius orodisperzibilne tablete so na voljo v laminatnih pretisnih omotih za enojni odmerek, ki ga sestavljata film pretisnega omota in folija ki ga prekriva.

Material pretisnega omota je sestavljen iz štiriplastnega laminata aluminijeve folije, hladno stiskane folije pretisnega omota in prekrivne laminirane aluminijeve folije s podlogo iz papirja.

Hladno stiskana folija pretisnega omota je sestavljena iz polivinilkloridnega (PVC) filma, ki je zlepljen in laminiran na usmerjen poliamidni (OPA) film, ta pa je zlepljen in laminiran na aluminjevo folijo, ki je zlepljena in laminirana na polivinilkloridni (PVC) film.

Pakiranja po 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 50, 60, 90 in 100 odmerkov orodisperzibilnih tablet. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/00/160/049-060

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 15. januar 2001

Datum zadnjega podaljšanja: 15. januar 2006

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Aerius 0,5 mg/ml peroralna raztopina

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Vsak ml peroralne raztopine vsebuje 0,5 mg desloratadina.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

To zdravilo vsebuje 150 mg/ml sorbitola.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

peroralna raztopina

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Aerius je indicirano pri odraslih, mladostnikih in otrocih, starejših od 1 leta, za lajšanje simptomov:

-alergijskega rinitisa (glejte poglavje 5.1)

-urtikarije (glejte poglavje 5.1)

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Odrasli in mladostniki (stari 12 let ali več)

Priporočeni odmerek zdravila Aerius je 10 ml (5 mg) peroralne raztopine enkrat na dan.

Pediatrična populacija

Zdravnik, ki predpiše zdravilo, naj se zaveda, da je pri otrocih, mlajših od 2 let, večina primerov rinitisa infekcijskega izvora (glejte poglavje 4.4) in da ni nobenih podatkov, ki bi govorili v prid zdravljenju infekcijskega rinitisa z zdravilom Aerius.

Otroci v starosti od 1 do 5 let: 2,5 ml (1,25 mg) peroralne raztopine Aerius enkrat na dan.

Otroci v starosti od 6 do 11 let: 5 ml (2,5 mg) peroralne raztopine Aerius enkrat na dan.

Varnost in učinkovitost zdravila Aerius 0,5 mg/ml peroralna raztopina pri otrocih, mlajših od 1 leta, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Izkušenj iz kliničnih preskušanj glede učinkovitosti uporabe desloratadina pri otrocih, starih od 1 do 11 leta, in mladostnikih, starih od 12 do 17 let, je malo (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Intermitentni alergijski rinitis (kadar so simptomi prisotni manj kot 4 dni na teden ali manj kot

4 tedne) zdravite na podlagi ocene bolnikove pretekle anamneze v zvezi s to boleznijo. Zdravljenje lahko prekinete po umiritvi simptomov in ga ponovno uvedete, če se ti spet pojavijo.

Pri perzistentnem alergijskem rinitisu (kadar so simptomi prisotni 4 dni ali več na teden in dlje kot 4 tedne), lahko bolnikom predlagate neprekinjeno zdravljenje v času izpostavljenosti alergenom.

Način uporabe peroralna uporaba

Odmerek se lahko vzame s hrano ali brez nje.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, ali na loratadin.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Desloratadin je treba uporabljati previdno pri bolnikih z zdravstveno ali družinsko anamnezo epileptičnih napadov, zlasti pri mlajših otrocih, ki so med zdravljenjem z desloratadinom bolj dovzetni za razvoj novih epileptičnih napadov. Zdravstveni delavci lahko razmislijo o ukinitvi desloratadina pri bolnikih, ki med zdravljenjem doživijo epileptični napad.

Pediatrična populacija

Pri otrocih, mlajših od 2 let, je diagnozo alergijski rinitis še posebej težko razlikovati od drugih oblik rinitisa. Upoštevajte morebitne okužbe zgornjih dihal ali strukturne anomalije, pa tudi bolnikovo anamnezo, fizikalne preglede in ustrezne laboratorijske in kožne preiskave.

Približno 6 % odraslih in otrok, starih od 2 do 11 let, ima fenotip slabega presnavljanja desloratadina in je pri njih izpostavljenost zdravilu večja (glejte poglavje 5.2). Varnost zdravila desloratadin pri otrocih, starih od 2 do 11 let, ki slabo presnavljajo zdravilo, je enaka kot pri tistih otrocih, ki zdravilo presnavljajo normalno. Učinkov zdravila desloratadin pri otrocih, mlajših od 2 let, ki slabo presnavljajo zdravilo, niso raziskovali.

V primeru hude ledvične insuficience morate zdravilo Aerius uporabljati previdno (glejte poglavje 5.2).

To zdravilo vsebuje sorbitol, zato ga ne smejo jemati bolniki z redkimi dednimi boleznimi, ki imajo prirojeno intoleranco fruktoze, pri glukoza-galaktoza malabsorpcijskem sindromu ali pomanjkanju saharozne-izomaltaze.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

V kliničnih preskušanjih, v katerih so bolniki sočasno s tabletami desloratadina jemali tudi eritromicin ali ketokonazol, niso opažali klinično pomembnih interakcij med zdravili (glejte poglavje 5.1).

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene samo pri odraslih.

V klinični farmakološki raziskavi pri sočasnem jemanju tablet Aerius in uživanju alkohola tablete niso okrepile škodljivih učinkov alkohola (glejte poglavje 5.1). Kljub temu so v obdobju trženja zdravila poročali o primerih intolerance in zastrupitve z alkoholom. Pri sočasnem uživanju alkohola je zato potrebna previdnost.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Velika količina podatkov pri nosečnicah (več kot 1.000 izpostavljenih nosečnosti) kaže na odsotnost malformacij, fetotoksičnosti ali neonatalne toksičnosti desloratadina. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Aerius bolje izogibati.

Dojenje

Desloratadin so ugotovili pri dojenih novorojencih/otrocih zdravljenih žensk. Učinek desloratadina na dojene novorojence/otroke ni znan. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Aerius, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Podatkov o plodnosti pri moških in ženskah ni na voljo.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Aerius glede na klinične študije nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnikom morate povedati, da večina ljudi ne postane zaspanih. Ker pa se pri vseh zdravilih odziv posameznikov razlikuje, je priporočljivo bolnikom svetovati, da ne opravljajo dejavnosti, ki zahtevajo pozornost, kot je vožnja avtomobila ali upravljanje s stroji, dokler ne ugotovijo, kako se odzovejo na zdravilo.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Pediatrična populacija

V kliničnih preskušanjih pri pediatričnih populacijah so zdravilo desloratadin sirup dajali skupaj

246 otrokom, starim od 6 mesecev do 11 let. Skupna incidenca neželenih učinkov pri otrocih, starih od 2 do 11 let, ki so prejemali zdravilo desloratadin, je bila podobna skupni incidenci pri skupini, ki je prejemala placebo. Pri dojenčkih in majhnih otrocih, starih od 6 do 23 mesecev, so bili najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali z večjo pogostnostjo kot pri placebu, driska (3,7 %), zvišana telesna temperatura (2,3 %) in nespečnost (2,3 %). V dodatni študiji niso opazili nobenih neželenih učinkov pri preiskovancih, starih od 6 do 11 let, po dajanju enkratnega 2,5 mg odmerka desloratadina v peroralni raztopini.

V kliničnem preskušanju s 578 mladostniki, starimi od 12 do 17 let, je bil najpogostejši neželeni učinek glavobol. Ta se je pojavil pri 5,9 % bolnikov, zdravljenih z desloratadinom, in pri 6,9 % bolnikov, zdravljenih s placebom.

Odrasli in mladostniki

V kliničnih preskušanjih pri odraslih in mladostnikih za različne indikacije, vključno z alergijskim rinitisom in kronično idiopatsko urtikarijo, so pri priporočenem odmerku o neželenih učinkih zdravila Aerius poročali pri 3 % bolnikov več kot pri tistih, ki so bili zdravljeni s placebom. Najpogostejši neželeni učinki, katerih pogostnost je bila večja kot pri placebu, so bili utrujenost (1,2 %), suha usta (0,8 %) in glavobol (0,6 %).

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki, o katerih so med kliničnim preskušanjem poročali pogosteje kot pri placebu in ostali neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja zdravila, so našteti v naslednji preglednici. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinki opaženi pri

 

 

zdravilu Aerius

Psihiatrične motnje

zelo redki

halucinacije

 

neznana pogostnost

nenormalno vedenje,

 

 

agresivnost

Bolezni živčevja

pogosti

glavobol

 

pogosti (otroci, mlajši

nespečnost

 

od 2 let)

 

 

zelo redki

omotica, zaspanost, nespečnost,

 

 

psihomotorična hiperaktivnost,

 

 

epileptični napadi

Srčne bolezni

zelo redki

tahikardija, palpitacije

 

neznana pogostnost

podaljšanje QT intervala

Bolezni prebavil

pogosti

suha usta

 

pogosti (otroci, mlajši

driska

 

od 2 let)

 

 

zelo redki

bolečine v trebuhu, navzeja,

 

 

bruhanje, dispepsija, driska

Bolezni jeter, žolčnika in

zelo redki

povečane vrednosti jetrnih

žolčevodov

 

encimov in bilirubina,

 

 

hepatitis

 

neznana pogostnost

zlatenica

Bolezni kože in podkožja

neznana pogostnost

preobčutljivost za svetlobo

Bolezni mišično-skeletnega

zelo redki

mialgija

sistema in vezivnega tkiva

 

 

Splošne težave in spremembe

pogosti

utrujenost

na mestu aplikacije

pogosti (otroci, mlajši

zvišana telesna temperatura

 

od 2 let)

 

 

zelo redki

preobčutljivostne reakcije (kot

 

 

so anafilaksija, angioedem,

 

 

dispneja, pruritus, izpuščaj in

 

 

urtikarija)

 

neznana pogostnost

astenija

Pediatrična populacija

Ostali neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja zdravila pri pediatričnih bolnikih z neznano pogostnostjo, vključujejo podaljšanje QT intervala, aritmijo, bradikardijo, nenormalno vedenje in agresivnost.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Profil neželenih učinkov pri prevelikem odmerjanju, opaženem v obdobju trženja zdravila, je podoben kot pri terapevtskih odmerkih, le da je jakost učinkov lahko večja.

Zdravljenje

V primeru prevelikega odmerjanja zdravila upoštevajte standardne ukrepe za odstranjevanje neabsorbirane učinkovine iz telesa. Priporočamo simptomatsko in podporno terapijo.

Desloratadina iz telesa ni mogoče odstraniti s hemodializo in ni znano, ali se odstranjuje s peritonealno dializo.

Simptomi

Na podlagi izsledkov kliničnega preskušanja z večkratnimi odmerki pri odraslih in mladostnikih, v katerem so bolniki dobili do 45 mg desloratadina (devetkratni klinični odmerek), niso opazili klinično pomembnih učinkov.

Pediatrična populacija

Profil neželenih učinkov pri prevelikem odmerjanju, opaženem v obdobju trženja zdravila, je podoben kot pri terapevtskih odmerkih, le da je jakost učinkov lahko večja.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antihistaminiki za sistemsko zdravljenje – antagonist H1 receptorjev, Oznaka ATC: R06A X27

Mehanizem delovanja

Desloratadin je nesedativen, dolgodelujoč histaminski antagonist s selektivnim antagonističnim delovanjem na periferne histaminske receptorje H1. Po peroralni uporabi selektivno zavira le periferne receptorje H1, saj učinkovina ne prehaja v osrednji živčni sistem.

V in vitro študijah je desloratadin pokazal antialergijsko delovanje. Med drugim gre pri tem za inhibicijo sproščanja vnetnih citokinov, kakor so npr. IL-4, IL-6, IL-8 in IL-13 iz človeških mastocitov ali bazofilcev, pa tudi za inhibicijo ekspresije adhezijske molekule P-selektina na endotelijskih celicah. Klinični pomen teh izsledkov še ni potrjen.

Klinična učinkovitost in varnost

Pediatrična populacija

Učinkovitosti zdravila Aerius peroralna raztopina niso raziskovali v ločenih pediatričnih preskušanjih. Varnost desloratadina v obliki sirupa, ki vsebuje isto koncentracijo desloratadina kot Aerius peroralna raztopina, pa so dokazali v treh preskušanjih pri pediatričnih bolnikih. Otroci v starosti od 1 do 11 let, ki so bili kandidati za antihistaminsko terapijo, so prejemali dnevni odmerek desloratadina po 1,25 mg (starost od 1 do 5 let) ali 2,5 mg (starost od 6 do 11 let). Bolniki so zdravilo dobro prenašali, kar so pokazali tudi klinični laboratorijski testi, vitalni znaki in podatki o EKG intervalih, vključno z QTc. Pri uporabi v priporočenih odmerkih so bile plazemske koncentracije desloratadina (glejte poglavje 5.2) pri otrocih podobne kot pri odraslih. Ker sta potek alergijskega rinitisa oz. kronične idiopatske urtikarije ter profil desloratadina pri otrocih in mladostnikih ter odraslih podobna, lahko torej podatke o učinkovitosti desloratadina za odrasle ekstrapoliramo na otroke in mladostnike.

Učinkovitosti zdravila Aerius sirup niso raziskovali v pediatričnih preskušanjih pri otrocih, mlajših od 12 let.

Odrasli in mladostniki

V kliničnem preskušanju večkratnega odmerjanja zdravila pri odraslih in mladostnikih, v katerem so preiskovanci prejemali do 20 mg desloratadina na dan v času 14 dni, niso opažali nobenih statistično značilnih ali klinično pomembnih učinkov tega zdravila na srce ali ožilje. V kliničnem farmakološkem preskušanju pri odraslih in mladostnikih, pri katerem so odrasli jemali desloratadin v odmerku 45 mg na dan (9-kratni klinični odmerek) 10 dni, niso opažali podaljšanja intervala QTc.

Desloratadin ne prehaja zlahka v osrednji živčni sistem. V kontroliranih kliničnih preskušanjih s priporočenim odmerkom 5 mg na dan pri odraslih in mladostnikih niso opažali povečane incidence zaspanosti v primerjavi s placebom. V kliničnih preskušanjih zdravilo Aerius v enem dnevnem odmerku 7,5 mg pri odraslih in mladostnikih ni vplivalo na psihomotorične sposobnosti bolnikov. V študiji enkratnega odmerka pri odraslih desloratadin v odmerku 5 mg ni vplival na standardna merila uspešnosti pilotiranja, vključno s poslabšanjem občutka zaspanosti ali opravili pri pilotiranju.

V kliničnih farmakoloških preskušanjih pri odraslih sočasna uporaba zdravila z alkoholom ni okrepila škodljivega vpliva alkohola na psihomotorične sposobnosti ali povečala zaspanosti pri bolnikih. Med skupino, ki je jemala desloratadin, in tisto, ki je jemala placebo, niso ugotavljali statistično značilnih razlik v rezultatih testov psihofizične sposobnosti, ne glede na to ali so ga jemali samega ali sočasno z alkoholom.

V kliničnih preskušanjih interakcij med zdravili niso opažali nobenih klinično pomembnih sprememb plazemske koncentracije desloratadina po večkratnem sočasnem odmerjanju s ketokonazolom ali eritromicinom.

Pri odraslih in mladostnikih z alergijskim rinitisom zdravilo Aerius tablete učinkovito lajša simptome, kakor so kihanje, iztok iz nosa in srbenje, pa tudi srbenje oči, solzenje in vnetje očesne veznice ter srbenje ustnega neba. Zdravilo Aerius učinkovito obvladuje te simptome za čas 24 ur. Učinkovitosti tablet Aerius niso jasno dokazali v preskušanjih pri mladostnikih, starih od 12 do 17 let.

Poleg že uveljavljene klasifikacije, po kateri alergijski rinitis delimo na sezonski in celoletni alergijski rinitis, ga lahko na drug način, to je na podlagi trajanja simptomov, razvrščamo tudi na intermitentni alergijski rinitis in perzistentni alergijski rinitis. Intermitentni alergijski rinitis je opredeljen kot prisotnost simptomov manj kot 4 dni na teden ali manj kot 4 tedne, perzistentni alergijski rinitis pa kot prisotnost simptomov 4 dni ali več na teden in dlje kot 4 tedne.

Zdravilo Aerius je učinkovito ublažilo težave, povezane s sezonskim alergijskim rinitisom, kar je pokazal skupni rezultat vprašalnika o kakovosti življenja bolnikov z rinitisom in konjunktivitisom. Največje izboljšanje so ugotavljali v zvezi s praktičnimi problemi in pri dnevnih dejavnostih, ki jih sicer ovirajo simptomi te bolezni.

Kronično idiopatsko urtikarijo so proučevali kot klinični model za urtikarijska stanja, ker je osnovna patofiziologija pri vseh podobna, ne glede na etiologijo. Poleg tega je kronične bolnike lažje prospektivno vključevati v študije. Ker pa je vzročni dejavnik pri vseh urtikarijskih boleznih enak, to je sproščanje histamina, lahko upravičeno pričakujemo, da bi z uporabo desloratadina dosegli učinkovito lajšanje simptomov tudi pri drugih urtikarijskih stanjih poleg kronične idiopatske urtikarije, saj je to priporočeno tudi v kliničnih smernicah.

V dveh s placebom kontroliranih šesttedenskih preskušanjih pri bolnikih s kronično idiopatsko urtikarijo je zdravilo Aerius učinkovito blažilo srbenje in zmanjšalo velikost in število izpuščajev koprivnice že do konca prvega intervala odmerjanja. V vsakem preskušanju so učinki zdravila trajali ves čas 24-urnega intervala odmerjanja. Kot pri drugih preskušanjih uporabe antihistaminikov pri kronični idiopatski urtikariji so iz raziskave izločili manjše število bolnikov, za katere je bilo ugotovljeno, da se ne odzivajo na antihistaminike. Pri 55 % bolnikov, zdravljenih z desloratadinom, so ugotavljali več kot 50 % izboljšanje srbenja, v primerjavi z 19 % bolnikov, zdravljenih s placebom. Zdravljenje z zdravilom Aerius je tudi bistveno zmanjšalo motnje spanja in dnevnih dejavnosti bolnika, kar so ugotavljali na podlagi meritev s štiritočkovno lestvico za oceno teh spremenljivk.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Pri odraslih in mladostnikih plazemsko koncentracijo desloratadina lahko zaznamo že v 30 minutah po uporabi zdravila. Desloratadin se dobro absorbira, največjo koncentracijo pa doseže po približno

3 urah. Razpolovni čas v terminalni fazi je približno 27 ur. Stopnja kopičenja desloratadina je v skladu z razpolovnim časom zdravila (približno 27 ur) in pogostnostjo odmerjanja – enkrat na dan. Biološka uporabnost desloratadina je sorazmerna odmerku v razponu od 5 mg do 20 mg.

V vrsti farmakokinetičnih in kliničnih preskušanj je 6 % preiskovancev doseglo večje koncentracije desloratadina. Prevalenca tega fenotipa slabega presnavljanja je bila podobna pri odraslih (6 %) in pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 do 11 let (6 %), in večja pri bolnikih črne rase (18 % odrasli, 16 % pediatrični bolniki) kot pri belcih (2 % odrasli, 3 % pediatrični bolniki) v obeh populacijah.

V farmakokinetični študiji uporabe več odmerkov, opravljeni s formulacijo tablet pri zdravih odraslih preiskovancih, so pri štirih ugotovili, da slabo presnavljajo desloratadin. Ti preiskovanci so imeli koncentracijo Cmax približno 3-krat večjo po približno 7 urah, razpolovna doba končne faze pa je bila približno 89 ur.

Podobne farmakokinetične parametre so opažali tudi v farmakokinetični študiji uporabe več odmerkov, opravljeni s formulacijo sirupa pri pediatričnih bolnikih z diagnozo alergijskega rinitisa, starih od 2 do 11 let, ki slabo presnavljajo zdravilo. Izpostavljenost (AUC) desloratadinu je bila približno 6-krat večja, vrednost Cmax pa je bila približno 3 do 4-krat večja po 3 do 6 urah, pri čemer je bila razpolovna doba končne faze približno 120 ur. Izpostavljenost je bila enaka pri odraslih in pri pediatričnih bolnikih, ki slabo presnavljajo zdravilo, zdravljenih z odmerki, ustreznimi glede na starost bolnika. Skupni profil varnosti pri teh preiskovancih se ni razlikoval od profila za splošno populacijo. Učinkov zdravila desloratadin pri bolnikih, mlajših od 2 let, ki slabo presnavljajo zdravilo, niso raziskovali.

V ločenih študijah uporabe enkratnega odmerka desloratadina v priporočenih odmerkih so bile vrednosti AUC in Cmax pri pediatričnih bolnikih podobne tistim pri odraslih, ki so prejeli 5 mg odmerek sirupa z desloratadinom.

Porazdelitev

Desloratadin se zmerno (83-87 %) veže na plazemske beljakovine. Ni znakov klinično pomembnega kopičenja učinkovine v telesu pri odraslih in mladostnikih po odmerjanju 5 do 20 mg enkrat na dan v času 14 dni.

V navzkrižnih študijah primerjave enkratnega odmerka desloratadina so ugotavljali, da sta obe formulaciji, sirup in tablete, bioekvivalentni. Ker vsebuje zdravilo Aerius peroralna raztopina isto koncentracijo desloratadina, ni bila potrebna študija bioekvivalentnosti. Pričakujemo namreč lahko, da je peroralna raztopina enakovredna sirupu in tabletam.

Biotransformacija

Encima, ki je odgovoren za presnovo desloratadina, še niso določili, zato ni mogoče v celoti izključiti nekaterih interakcij desloratadina z drugimi zdravili. Desloratadin ne inhibira encima CYP3A4 in vivo, in vitro študije pa so pokazale, da zdravilo tudi ne inhibira encima CYP2D6 in da ni ne substrat ne inhibitor P-glikoproteina.

Izločanje

V raziskavi uporabe enkratnega 7,5 mg odmerka desloratadina niso ugotavljali nobenega vpliva hrane (zajtrk z veliko vsebnostjo maščob in z veliko kalorijami) na porazdelitev desloratadina v telesu. V drugi študiji so ugotavljali, da tudi sok grenivke ne vpliva na porazdelitev desloratadina.

Bolniki z okvaro ledvic

Farmakokinetiko desloratadina pri bolnikih s kronično ledvično insuficienco (CRI – chronic renal insufficiency) so v eni študiji z enkratnim odmerkom in eni študiji z večkratnimi odmerki primerjali s farmakokinetiko pri zdravih preiskovancih. V študiji z enkratnim odmerkom je bila izpostavljenost desloratadinu v primerjavi z zdravimi preiskovanci približno 2-krat večja pri preiskovancih z blago do zmerno CRI in približno 2,5-krat večja pri preiskovancih s hudo CRI. V študiji z večkratnimi odmerki je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo po 11 dneh. V primerjavi z zdravimi preiskovanci je bila izpostavljenost desloratadinu ~1,5-krat večja pri preiskovancih z blago do zmerno CRI in ~2,5-krat večja pri preiskovancih s hudo CRI. Spremembe izpostavljenosti (AUC in Cmax) desloratadinu in 3-hidroksidesloratadinu v nobeni od obeh študij niso bile klinično pomembne.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Desloratadin je primarni aktivni presnovek loratadina. Predklinične raziskave z desloratadinom in loratadinom so pokazale, da ni kakovostnih ali količinskih razlik med profiloma toksičnosti desloratadina in loratadina pri primerljivi ravni izpostavljenosti desloratadinu.

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala, vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Odsotnost kancerogenih učinkov so pokazali v študijah z desloratadinom in loratadinom.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

sorbitol,

propilenglikol, sukraloza E 955, hipromeloza 2910, natrijev citrat dihidrat,

naravna in umetna aroma (žvečilni gumi), brezvodna citronska kislina,

dinatrijev edetat, prečiščena voda

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Ne zamrzujte. Shranjujte v originalni ovojnini.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Zdravilo Aerius peroralna raztopina je na voljo v rjavih stekleničkah iz stekla tipa III velikosti 30, 50, 60, 100, 120, 150, 225 ali 300 ml. Stekleničke so zaprte s plastično zaporko, varno za otroke (C/R) z navojem, z večplastno oblogo s polietilenom na vrhu. Pri vseh pakiranjih razen pri 150 ml steklenički je priložena merilna žlička z oznakama za 2,5 ml in 5 ml odmerek, pri 150 ml pakiranju pa je priložena merilna žlička ali odmerna brizga za peroralno dajanje z oznakama za 2,5 ml in 5 ml odmerek.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/00/160/061-069

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 15. januar 2001

Datum zadnjega podaljšanja: 15. januar 2006

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept