Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bemfola (follitropin alfa) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - G03GA05

Updated on site: 05-Oct-2017

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Bemfola 75 i.e./0,125 ml raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En mililiter raztopine vsebuje 600 i.e. (kar ustreza 44 mikrogramom) folitropina alfa*. En napolnjen injekcijski peresnik zagotavlja 75 i.e. (kar ustreza 5,5 mikrograma) v 0,125 ml.

* rekombinantni humani folikel stimulirajoči hormon (r-hFSH), pridobljen iz celic jajčnika kitajskega hrčka (Chinese Hamster Ovary – CHO) z uporabo tehnologije rekombinantne DNK.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje v napolnjenem (injekcijskem) peresniku

Bistra, brezbarvna raztopina.

pH raztopine je od 6,7 do 7,3.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Pri odraslih ženskah

Anovulacija (vključno s sindromom policističnih jajčnikov (PCOD)) pri ženskah, ki se niso odzvale na zdravljenje s klomifen citratom.

Spodbujanje razvoja več foliklov pri bolnicah, pri katerih je treba izzvati superovulacijo v postopkih asistirane reprodukcije (ART), kot so oploditev in vitro (IVF), prenos gamete v jajcevod (GIFT) in prenos zigote v jajcevod (ZIFT).

Folitropin alfa se priporoča skupaj z luteinizirajočim hormonom (LH) za spodbujanje razvoja foliklov pri ženskah s hudim pomanjkanjem LH in FSH. V kliničnih preskušanjih so bile te bolnice določene na podlagi ravni endogenega LH v serumu < 1,2 i.e./l.

Pri odraslih moških

Folitropin alfa je s sočasnim zdravljenjem s humanim horionskim gonadotropinom (hCG) indiciran za stimulacijo spermatogeneze pri moških, ki imajo prirojen ali pridobljen hipogonadotropni hipogonadizem.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Bemfola se mora pričeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z

zdravljenjem motenj plodnosti.

Bolnikom je treba dati pravilno število injekcijskih peresnikov za potek zdravljenja in jih naučiti pravilnih tehnik injiciranja.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek folitropina alfa je enak kot za urinarni FSH. Klinična ocena folitropina alfa kaže, da njegovi dnevni odmerki, režim uporabe in postopki nadzorovanja zdravljenja ne bi smeli biti drugačni od tistih, ki se trenutno uporabljajo za zdravila z urinarnim FSH. Svetujemo, da se upoštevajo spodaj navedeni priporočeni začetni odmerki.

Primerjalna klinična preskušanja so pokazala, da potrebuje bolnik v povprečju nižji skupni odmerek in krajše trajanje zdravljenja s folitropinom alfa kot z urinarnim FSH. Zato je primerno, da predpišemo nižji skupni odmerek folitropina alfa, kot se običajno uporablja za urinarni FSH, ne samo za čim boljši razvoj foliklov, ampak tudi zato, da čim bolj zmanjšamo tveganje za neželeno hiperstimulacijo jajčnikov (glejte poglavje 5.1).

Ženske z anovulacijo (vključno s sindromom policističnih jajčnikov)

Zdravilo Bemfola se lahko daje kot zaporedje dnevnih injekcij. Pri ženskah, ki imajo menstruacijo, se mora zdravljenje pričeti v prvih 7 dneh menstrualnega ciklusa.

Režim, ki se običajno uporablja, se prične z odmerkom 75–150 i.e. FSH na dan, tega pa je treba po potrebi povečevati za 37,5 ali 75 i.e. v 7- ali najbolje v 14-dnevnih razmikih za doseganje zadostnega, a ne pretiranega odziva. Zdravljenje mora biti prilagojeno odzivu posamezne bolnice in se oceni z merjenjem velikosti folikla z ultrazvokom in/ali merjenjem izločenegaana estrogena. Največji dnevni odmerek običajno ni večji od 225 i.e. FSH. Če pri bolnici ni zadovoljivega odziva na zdravljenje po štirih tednih, se mora ta ciklus zdravljenja opustiti, bolnico ponovno oceniti, nato pa bo morda morala ponovno zdravljenje začeti z večjim začetnim odmerkom kot v opuščenem ciklusu.

Ko je dosežen optimalen odziv, je treba dati eno samo 250-mikrogramsko injekcijo rekombinantnega humanega horionskega gonadotropina alfa (r-hCG) ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa. Bolnici se priporoča spolni odnos na isti dan, ko je prejela hCG, in naslednji dan. Alternativno se lahko izvede intrauterina inseminacija (IUI).

Če pride do pretiranega odziva, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG (glejte poglavje 4.4). Ponovno zdravljenje v naslednjem ciklusu se mora začeti z manjšimi odmerki kot v predhodnem ciklusu.

Ženske v postopku stimulacije ovarijev za doseganje razvoja več foliklov pred oploditvijo in vitro ali drugimi postopki asistirane reprodukcije

Režim, ki se običajno uporablja za superovulacijo, vključuje dajanje 150–225 i.e. folitropina alfa na dan, s pričetkom na 2. ali 3. dan ciklusa. Zdravljenje se nadaljuje, dokler ni dosežen zadosten folikularni razvoj (kar se oceni s spremljanjem serumske koncentracije estrogena in/ali ultrazvočnim pregledom), tako da se odmerek prilagaja odzivu bolnice in običajno ni večji od 450 i.e. na dan. Na splošno je zadosten folikularni razvoj v povprečju dosežen do desetega dneva zdravljenja (razpon 5 do 20 dni).

Ena sama 250-mikrogramska injekcija r-hCG ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG se injicira 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa za sprožitev končnega zorenja foliklov.

Negativna povratna regulacija z agonistom ali antagonistom gonadotropin sproščajočega hormona (GnRH) se danes že običajno uporablja za zaviranje porasta endogenega LH in za kontroliranje toničnih ravni LH. Po protokolu, ki se splošno uporablja, se zdravljenje s folitropinom alfa začne približno dva tedna po začetku zdravljenja z agonistom in se nadaljuje z dajanjem obeh zdravil, dokler ni dosežen zadosten folikularni razvoj. Na primer, po dvotedenskem zdravljenju z agonistom se prvih 7 dni daje 150–225 i.e. folitropina alfa. Nato se odmerek prilagodi glede na odziv jajčnikov.

Celokupne izkušnje z IVF kažejo, da je na splošno uspeh zdravljenja v prvih štirih poskusih stalen, nato pa se postopno zmanjšuje.

Ženske z anovulacijo zaradi hudega pomanjkanja LH in FSH

Pri ženskah s pomanjkanjem LH in FSH (hipogonadotropni hipogonadizem) je cilj zdravljenja z zdravilom Bemfola skupaj z lutropinom alfa razvoj enega samega zrelega Graafovega folikla, iz katerega se bo sprostilo jajčece po dajanju humanega horionskega gonadotropina (hCG). Folitropin alfa se mora dajati kot zaporedje vsakodnevnih injekcij sočasno z lutropinom alfa. Ker so te bolnice amenoreične in imajo nizko sekrecijo endogenega estrogena, se lahko zdravljenje začne kadar koli.

Priporočeni režim se začne s 75 i.e. lutropina alfa na dan skupaj s 75–150 i.e. FSH. Zdravljenje mora biti prilagojeno odzivu posamezne bolnice, ki se oceni z merjenjem velikosti folikla z ultrazvokom in estrogenskim odzivom.

Če se presodi, da je povečanje odmerka FSH primerno, se mora odmerek prilagajati, najbolje po 7- do14-dnevnih razmikih in najbolje v korakih po 37,5 do 75 i.e. Sprejemljivo je podaljšanje trajanja stimulacije v katerem koli ciklusu do 5 tednov.

Ko je dosežen optimalen odziv, se injicira ena sama 250-mikrogramska injekcija r-hCG ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa in lutropina alfa. Bolnici se priporoča spolni odnos na isti dan, ko je prejela hCG, in naslednji dan.

Alternativno se lahko izvede intrauterina inseminacija (IUI).

Podpora lutealne faze je morda potrebna, ker lahko pomanjkanje snovi z luteotropnim učinkom (LH/hCG) po ovulaciji vodi do prezgodnje odpovedi rumenega telesca.

Če pride do pretiranega odziva, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG. Ponovno zdravljenje se mora v naslednjem ciklusu začeti z manjšimi odmerki FSH kot v predhodnem ciklusu.

Moški s hipogonadotropnim hipogonadizmom

Zdravilo Bemfola se mora dajati v odmerku 150 i.e., trikrat na teden, sočasno s hCG, najmanj štiri mesece. Če po tem obdobju ni odziva pri bolniku, se lahko zdravljenje s kombinacijo nadaljuje; sedanje klinične izkušnje kažejo, da je lahko za doseganje spermatogeneze potrebnih vsaj 18 mesecev.

Posebne populacije

Starejša populacija

Folitropin alfa ni primeren za uporabo pri starejših bolnikih. Varnost in učinkovitost folitropina alfa pri starejših bolnikih nista bili dokazani.

Okvara ledvic ali jeter

Varnost, učinkovitost in farmakokinetika folitropina alfa pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro niso bili dokazani.

Pediatrična populacija

Folitropin alfa ni primeren za uporabo pri pediatričnih bolnikih.

Način uporabe

Zdravilo Bemfola se daje subkutano. Injiciranje prve injekcije zdravila Bemfola se mora izvesti pod neposrednim zdravniškim nadzorom. Zdravilo Bemfola si lahko sami dajejo le tisti bolniki, ki so dobro motivirani, ustrezno poučeni in imajo možnost posvetovati se s strokovnjakom.

Ker je zdravilo Bemfola napolnjen injekcijski peresnik z enoodmernim vložkom namenjeno samo enkratnemu injiciranju, mora dobiti bolnik jasna navodila za uporabo, v izogib napačni uporabi

enoodmerne oblike zdravila.

Za navodilo o dajanju zdravila z napolnjenim injekcijskim peresnikom glejte poglavje 6.6 in navodilo za uporabo.

4.3Kontraindikacije

preobčutljivost za zdravilno učinkovino folitropin alfa, FSH ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

tumorji hipotalamusa ali hipofize;

povečanje jajčnika ali ciste jajčnika, katere vzrok ni sindrom policističnega jajčnika;

ginekološka krvavitev neznane etiologije;

rak na jajčniku, maternici ali dojkah.

Folitropina alfa ne smete uporabljati, kadar ni mogoče doseči učinkovitega odziva, kot je npr.:

primarna odpoved jajčnikov;

malformacije spolnih organov, ki niso združljive z nosečnostjo;

fibroidni tumorji maternice, ki niso združljivi z nosečnostjo;

primarna insuficienca testisov.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Folitropin alfa je močna gonadotropna učinkovina, ki lahko povzroči blage do hude neželene reakcije, zato ga smejo uporabljati samo zdravniki, ki dobro poznajo težave neplodnosti in njihovo obvladovanje.

Zdravljenje z gonadotropinom zahteva od zdravnika in drugega zdravstvenega osebja določen čas ter tudi razpoložljivost ustrezne opreme za nadzorovanje zdravljenja. Pri ženskah je za varno in učinkovito uporabo folitropina alfa potrebno redno nadzorovanje odziva jajčnikov z ultrazvokom ali še bolje z ultrazvokom v kombinaciji z merjenjem serumskih ravni estradiola. Razpon odziva na zdravljenje s FSH se lahko med bolniki razlikuje, pri nekaterih bolnikih je odziv na FSH zelo majhen in pri drugih pretiran. Pri moških in ženskah se mora uporabiti najmanjši še učinkoviti odmerek glede na namen zdravljenja.

Porfirija

Bolnike s porfirijo ali porfirijo v družinski anamnezi je treba med zdravljenjem s folitropinom alfa skrbno nadzorovati. Poslabšanje ali prvi pojav porfirije lahko povzroči, da je treba zdravljenje prekiniti.

Zdravljenje žensk

Pred začetkom zdravljenja je treba primerno oceniti neplodnost para in ovrednotiti domnevne kontraindikacije za nosečnost. Bolnike je treba še posebno pregledati na hipotiroidizem, adrenokortikalno insuficienco in hiperprolaktinemijo ter jih ustrezno specialistično zdraviti.

Pri bolnicah v postopku stimulacije folikularne rasti, bodisi kot zdravljenje anovulacijske neplodnosti bodisi v postopkih ART, se lahko povečajo jajčniki ali se razvije hiperstimulacija. Pogostnost takih dogodkov se zmanjša na najmanjši možni obseg ob upoštevanju priporočenega odmerjanja in režima dajanja folitropina alfa ter ob skrbnem nadzorovanju zdravljenja. Za pravilno tolmačenje kazalcev folikularnega razvoja in dozorevanja mora imeti zdravnik izkušnje na področju tolmačenja tovrstnih testov.

V kliničnih preskušanjih se je pokazalo, da se poveča občutljivost jajčnikov za folitropin alfa, kadar se uporablja skupaj z lutropinom alfa. Če se presodi, da je povečanje odmerka FSH primerno, se mora odmerek prilagajati najbolje po 7- do 14-dnevnih razmikih in najbolje v korakih po 37,5 do 75 i.e.

Neposredna primerjava med folitropinom alfa/LH in humanim menopavzalnim gonadotropinom (hMG) ni bila izvedena. Primerjava z dosedanjimi podatki nakazuje, da je delež ovulacij, doseženih s folitropinom alfa/LH, podoben tistemu, ki ga dosežemo s hMG.

Sindrom hiperstimulacije jajčnikov (OHSS)

Določena stopnja povečanja jajčnikov je pričakovan učinek nadzorovane stimulacije jajčnikov. Pogosteje nastopi pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov in običajno izzveni brez zdravljenja.

Za razliko od povečanja jajčnikov brez zapletov je OHSS zdravstveno stanje, ki se lahko izrazi z naraščajočo stopnjo resnosti. Obsega izrazito povečanje jajčnikov, visoko raven spolnih steroidnih hormonov in povečano prepustnost žil, kar lahko pripelje do nabiranja tekočine v trebušni votlini, plevralni votlini in redko v perikardialni votlini.

V hudih primerih OHSS lahko opazimo naslednje znake: bolečine v trebuhu, povečanje trebuha, hudo povečanje jajčnikov, pridobivanje telesne mase, dispneo, oligurijo in gastrointestinalne znake, vključno s slabostjo, bruhanjem in drisko. Klinična ocena lahko razkrije hipovolemijo, hemokoncentracijo, elektrolitsko neravnovesje, ascites, hemoperitonej, plevralni izliv, hidrotoraks ali akutno respiratorno stisko. Pri hudem OHSS je lahko zelo redek zaplet tudi torzija jajčnikov ali trombembolični dogodki, kot so pljučni embolizem, ishemični cerebrovaskularni insult ali miokardni infarkt.

Neodvisni dejavniki tveganja za razvoj OHSS vključujejo sindrom policističnih jajčnikov, visoke absolutne ali hitro naraščajoče ravni estradiola v serumu (npr. > 900 pg/ml ali > 3.300 pmol/l v anovulaciji; > 3.000 pg/ml ali > 11.000pmol/l v ART) in velikoštevilo razvijajočih se ovarijskih foliklov (npr. > 3 folikli s premerom 14 mm v anovulaciji; 20 foliklov premera 12 mm v ART).

Upoštevanje priporočenega odmerka folitropina alfa in režima uporabe lahko zmanjša tveganje hiperstimulacije jajčnikov (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Za zgodnje odkrivanje dejavnikov tveganja se priporoča nadzor stimulacije ciklusov z ultrazvokom in merjenjem estradiola.

Obstajajo dokazi, ki kažejo na to, da ima hCG odločilno vlogo pri sprožitvi OHSS in da je sindrom lahko hujši in daljši, če pride do nosečnosti. Zato je v primeru pojava znakov hiperstimulacije jajčnikov, kot so ravni estradiola v serumu > 5.500 pg/ml ali > 20.200 pmol/l in/ali skupno

40 foliklov, priporočljivo, da se opusti dajanje hCG in se bolnici svetuje, da se najmanj štiri dni vzdrži spolnih odnosov ali uporablja mehanska kontracepcijska sredstva. OHSS se lahko hitro (v

24 urah) ali v nekaj dneh razvije v resen zdravstven zaplet. Najpogosteje se pojavi po prekinitvi hormonskega zdravljenja in doseže vrhunec približno sedem do deset dni po zdravljenju. Zato je treba bolnice spremljati najmanj dva tedna po dajanju hCG.

Pri ART lahko aspiracija vseh foliklov pred ovulacijo zmanjša pojavnost hiperstimulacije.

Blag do zmeren OHSS običajno izzveni spontano. Če se pojavi hud OHSS, je priporočljivo zdravljenje z gonadotropinom ukiniti, če to še traja, bolnico sprejeti v bolnišnico in začeti ustrezno zdravljenje OHSS.

Večplodna nosečnost

Pri bolnicah v postopku indukcije ovulacije je pogostnost večplodne nosečnosti v primerjavi z naravno zanositvijo povečana. V večini večplodnih zanositev gre za dvojčke. Večplodna nosečnost, zlasti visokega reda, pomeni povečano tveganje za neželen perinatalni izid in neželen izid za mater.

Za zmanjšanje tveganja večplodne nosečnosti se priporoča skrbno spremljanje ovarijskega odziva.

Tveganje večplodne nosečnosti po uporabi postopkov asistirane reprodukcije je v glavnem povezano s

številom vsajenih embrijev, njihovo kakovostjo in starostjo bolnice.

Pred pričetkom zdravljenja morajo biti bolnice seznanjene s možnim tveganjem večplodnih porodov.

Izguba nosečnosti

Izguba nosečnosti zaradi spontanega splava ali abortusa je pri bolnicah, ki so vključene v postopke stimulacije folikularne rasti za indukcijo ovarijev ali postopke asistirane reprodukcije, višja kot pri normalni zanositvi.

Zunajmaternična nosečnost

Pri ženskah z boleznijo jajcevodov v anamnezi obstaja tveganje zunajmaternične nosečnosti ne glede na to, ali pride do zanositve spontano ali z zdravljenjem neplodnosti. Poročali so o višji prevalenci zunajmaternične nosečnosti po ART kot pri splošni populaciji.

Novotvorbe reprodukcijskega sistema

Pri ženskah, ki so bile vključene v več režimov zdravljenja neplodnosti, so poročali o benignih in malignih novotvorbah na jajčnikih in drugih delih reprodukcijskega sistema. Ni pa še ugotovljeno, ali zdravljenje z gonadotropini povečuje tveganje za tovrstne tumorje pri neplodnih ženskah.

Prirojene malformacije

Prevalenca prirojenih malformacij po ART je lahko rahlo večja kot pri spontanih zanositvah. To se pripisuje razlikam lastnosti staršev (npr. materina starost, lastnosti sperme) in večplodnim nosečnostim.

Trombembolični dogodki

Pri ženskah z nedavnimi ali potekajočimi trombemboličnimi boleznimi ali pri ženskah s splošno znanimi dejavniki tveganja za trombembolične dogodke, kot je osebna ali družinska anamneza, lahko zdravljenje z gonadotropini še poveča tveganje za poslabšanje ali pojav teh dogodkov. Pri teh ženskah je treba pretehtati koristi uporabe gonadotropinov glede na tveganje. Vendar moramo upoštevati, da nosečnost sama in tudi OHSS prinašata povečano tveganje za trombembolične dogodke.

Zdravljenje moških

Povišane vrednosti endogenega FSH kažejo na primarno odpoved testisov. Takšni bolniki se na zdravljenje s folitropinom alfa/hCG ne odzivajo. Folitropina alfa ne smete uporabljati, kadar ni mogoče doseči učinkovitega odziva.

Kot del ocenjevanja odziva se priporoča analiza semenske tekočine štiri do šest mesecev po začetku zdravljenja.

Vsebnost natrija

Zdravilo Bemfola vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni „brez natrija“.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Sočasna uporaba folitropina alfa z drugimi zdravili, ki se uporabljajo za stimulacijo ovulacije (npr. hCG, klomifen citrat) lahko potencira folikularani odziv, medtem ko lahko sočasna uporaba agonista ali antagonista GnRH za sprožitev desenzitizacije hipofize poveča odmerek folitropina alfa, ki je potreben za dosego ustreznega odziva jajčnikov. Med zdravljenjem s folitropinom alfa niso poročali o drugih klinično pomembnih interakcijah z zdravili.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Za uporabo zdravila Bemfola med nosečnostjo ni indikacij. Podatki omejenega števila izpostavljenih nosečnosti (manj kot 300 izidov nosečnosti) ne kažejo na malformacijsko ali feto/neonatalno toksičnost folitropina alfa.

V poskusih na živali niso opazili nobenega teratogenega učinka (glejte poglavje 5.3). Klinični podatki pri nosečnicah, izpostavljenih zdravilu, ne zadoščajo za izključitev teratogenih učinkov folitropina alfa.

Dojenje

Zdravilo Bemfola ni indicirano v obdobju dojenja.

Plodnost

Zdravilo Bemfola je indicirano za uporabo pri neplodnosti (glejte poglavje 4.1).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Pričakuje se, da zdravilo Bemfola nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

4.8Neželeni učinki

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so glavobol, ciste jajčnikov ali lokalne reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali razdraženost na mestu injiciranja).

Pogosto so poročali o blagem ali zmernem sindromu hiperstimulacije jajčnikov (OHSS), ki ga je treba obravnavati kot tveganje, značilno za postopek stimulacije. Hud OHSS je občasen (glejte

poglavje 4.4).

Trombembolizem se lahko pojavi zelo redko, običajno v povezavi s hudim OHSS (glejte poglavje 4.4).

V nadaljevanju se uporabljajo naslednje navedbe pogostnosti:

Zelo pogosti(1/10)

Pogosti ( 1/100 do < 1/10)

Občasni( 1/1.000 do < 1/100)

Redki ( 1/10.000 do < 1/1.000)

Zelo redki (< 1/10.000)

Zdravljenje žensk

Bolezni imunskega sistema

Zelo redki:

blage do hude preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktičnimi reakcijami in

 

šokom

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Žilne bolezni

 

Zelo redki:

trombembolizem, običajno povezan s hudim OHSS (glejte poglavje 4.4)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki:

ponovni izbruhi ali poslabšanje astme

Bolezni prebavil

 

 

Pogosti:

bolečina v trebuhu, abdominalna distenzija, nelagodje v trebuhu, navzea, bruhanje,

 

driska

Motnje reprodukcije in dojk

Zelo pogosti:

ciste jajčnikov

Pogosti:

blag do zmeren OHSS (vključno s povezanimi simptomi)

Občasni:

hud OHSS (vključno s povezanimi simptomi) (glejte poglavje 4.4)

Redki:

zapleti pri hudem OHSS

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali

 

razdraženost na mestu injiciranja)

Zdravljenje moških

Bolezni imunskega sistema

Zelo redki:

blage do hude preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktičnimi reakcijami in

 

šokom

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki:

ponovni izbruhi ali poslabšanje astme

Bolezni kože in podkožja

Pogosti: akne

Motnje reprodukcije in dojk

Pogosti: ginekomastija, varikokela

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali

 

razdraženost na mestu injiciranja)

Preiskave

Pogosti: pridobivanje telesne mase

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Učinki prevelikega odmerka folitropina alfa niso znani, vendar obstaja možnost, da se pojavi OHSS

(glejte poglavje 4.4).

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: spolni hormoni in zdravila za uravnavanje delovanja spolovil, gonadotropni hormoni, oznaka ATC: G03GA05.

Zdravilo Bemfola je biološko podobno zdravilo, tj. zdravilo, pri katerem so dokazali, da so kakovost, varnost in učinkovitost podobne kot pri referenčnem zdravilu GONAL-f. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamični učinki

Pri ženskah je najpomembnejši učinek po parenteralni uporabi FSH razvoj zrelih Graafovih foliklov. Pri ženskah z anovulacijo je cilj zdravljenja s folitropinom alfa razvoj enega zrelega Graafovega folikla, iz katerega se bo po dajanju hCG sprostilo jajčece.

Klinična učinkovitost in varnost pri ženskah

V kliničnih preskušanjih so določili bolnice s hudim pomanjkanjem FSH in LH na podlagi serumske ravni endogenega LH < 1,2 i.e./l, izmerjene v centralnem laboratoriju. Vendar je treba upoštevati, da so razlike med rezultati meritev LH, ki so izvedene v različnih laboratorijih.

V kliničnih preskušanjih so primerjali r-hFSH (folitropin alfa) in urinarni FSH pri ART (glejte preglednico spodaj) ter pri indukciji ovulacije. Folitropin alfa je bil glede na nižji skupni odmerek in krajše obdobje zdravljenja, potrebno za dosego dozorevanja foliklov, učinkovitejši od urinarnega FSH.

Pri ART je folitropin alfa pri nižjem skupnem odmerku in krajšem obdobju zdravljenja glede na urinarni FSH povzročil večje število pridobljenih oocitov kot urinarni FSH.

Preglednica 1: Rezultati preskušanja GF 8407 (randomizirano preskušanje z vzporednima skupinama, pri katerem so primerjali učinkovitost in varnost folitropina alfa z urinarnim FSH pri postopkih asistirane reprodukcije)

 

folitropin alfa

FSH v urinu

 

(n = 130)

(n = 116)

Število pridobljenih oocitov

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Število dni, potrebnih za stimulacijo s FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Skupni odmerek potrebnega FSH (število ampul FSH 75 i.e.)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Potreba po povečanju odmerka (%)

56,2

 

85,3

 

Razlike med obema skupinama so bile po vseh navedenih merilih statistično značilne (p < 0,05).

Klinična učinkovitost in varnost pri moških

Pri moških s pomanjkanjem FSH sproži vsaj 4-mesečno dajanje folitropina alfa skupaj s hCG-jem spermatogenezo.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Po intravenski uporabi se folitropin alfa porazdeli v zunajcelični prostor z začetnim razpolovnim časom približno dve uri in izloči iz telesa s končnim razpolovnim časom približno en dan. Volumen

porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je 10 l, celokupni očistek je 0,6 l/h. Ena osmina odmerka folitropin alfa se izloči z urinom.

Po subkutani uporabi je absolutna biološka razpoložljivost 70 %. Po večkratnem dajanju doseže folitropin alfa trikratno raven v plazmi, stanje dinamičnega ravnovesja pa v 3 do 4 dneh. Pri ženskah z zavrtim izločanjem endogenega gonadotropina se je izkazalo, da folitropin alfa učinkovito spodbuja razvoj foliklov in steroidogenezo, kljub nemerljivim ravnem LH.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Neklinični podatki na osnovi običajnih študij toksičnosti, pri enkratnih in ponavljajočih se odmerkih, in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka, razen že omenjenega v drugih poglavjih tega povzetka glavnih značilnosti zdravila.

O okvarah plodnosti so poročalipri podganah, ki so bile daljše obdobje izpostavljene farmakološkim odmerkom folitropina alfa ( 40 i.e./kg/dan), in sicer v obliki zmanjšane plodnosti.

V visokih odmerkih (5 i.e./kg/dan) je folitropin alfa povzročil zmanjšanje števila živih zarodkov brez teratogenega učinka in distocijo, podobno tisti, ki je bila opažena pri urinarnem menopavznem gonadotropinu (hMG). Vendar imajo ti podatki le omejen klinični pomen, ker zdravilo Bemfola ni indicirano v nosečnosti.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

poloksamer 188 saharoza metionin

dinatrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat fosforjeva kislina

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte.

Pred odprtjem in v času roka uporabnosti se lahko zdravilo vzame iz hladilnika in se shranjuje zunaj njega do tri mesece pri temperaturi do 25 °C. Če se zdravilo po treh mesecih ne uporabi, ga je treba zavreči.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

0,125 ml raztopine za injiciranje v 1,5 ml vložku (steklo tipa I) z batnim zamaškom (halobutilna guma) in aluminijasto zgibano zaporko z gumijasto notranjo prevleko.

V pakiranju je 1, 5 ali 10 napolnjenih injekcijskih peresnikov. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj. Eno injekcijsko iglo in enim alkoholnim zložencem, ki se uporabita z injekcijskim peresnikom za dajanje zdravila.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Glejte navodilo za uporabo.

Raztopine ne smete uporabiti, če vsebuje delce ali ni bistra.

Zdravilo Bemfola 75 i.e./0,125 ml (5,5 mikrograma/0,125 ml) je oblikovano tako, da ne dopušča odstranitve vložka.

Uporabljena injekcijski peresnik in injekcijsko iglo zavrzite takoj po injiciranju.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Madžarska

8.ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET

EU/1/13/909/001

EU/1/13/909/006

EU/1/13/909/007

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum prve pridobitve dovoljenja za promet: 27/03/2014

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

21/11/2016

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Bemfola 150 i.e./0,25 ml raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En mililiter raztopine vsebuje 600 i.e. (kar ustreza 44 mikrogramom) folitropina alfa*. En napolnjen injekcijski peresnik zagotavlja 150 i.e. (kar ustreza 11 mikrogramom) v 0,25 ml.

* rekombinantni humani folikle stimulirajoči hormon (r-hFSH), pridobljen iz celic jajčnika kitajskega hrčka (Chinese Hamster Ovary – CHO) z uporabo tehnologije rekombinantne DNK.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje v napolnjenem (injekcijskem) peresniku

Bistra, brezbarvna raztopina.

pH raztopine je od 6,7 do 7,3.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Pri odraslih ženskah

Anovulacija (vključno s sindromom policističnih jajčnikov (PCOS)) pri ženskah, ki se niso odzvale na zdravljenje s klomifen citratom.

Spodbujanje razvoja več foliklov pri bolnicah, pri katerih je treba izzvati superovulacijo v postopkih asistirane reprodukcije (ART), kot so oploditev in vitro (IVF), prenos gamete v jajcevod (GIFT) in prenos zigote v jajcevod (ZIFT).

Folitropin alfa se priporoča skupaj z luteinizirajočim hormonom (LH) za spodbujanje razvoja foliklov pri ženskah s hudim pomanjkanjem LH in FSH. V kliničnih preskušanjih so bile te bolnice določene na podlagi ravni endogenega LH v serumu < 1,2 i.e./l.

Pri odraslih moških

Folitropin alfa je s sočasnim zdravljenjem s humanim horionskim gonadotropinom (hCG) indiciran za stimulacijo spermatogeneze pri moških, ki imajo prirojen ali pridobljen hipogonadotropni hipogonadizem.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Bemfola se mora pričeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z

zdravljenjem motenj plodnosti.

Bolnikom je treba dati pravilno število injekcijskih peresnikov za potek zdravljenja in jih naučiti pravilnih tehnik injiciranja.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek folitropina alfa je enak kot za urinarni FSH. Klinična ocena folitropina alfa kaže, da njegovi dnevni odmerki, režim uporabe in postopki nadzorovanja zdravljenja ne bi smeli biti drugačni od tistih, ki se trenutno uporabljajo za zdravila z urinarnim FSH. Svetujemo, da se upoštevajo spodaj navedeni priporočeni začetni odmerki.

Primerjalna klinična preskušanja so pokazala, da potrebuje bolnik v povprečju nižji skupni odmerek in krajše trajanje zdravljenja s folitropinom alfa kot z urinarnim FSH. Zato je primerno, da predpišemo nižji skupni odmerek folitropina alfa, kot se običajno uporablja za urinarni FSH, ne samo za čim boljši razvoj foliklov, ampak tudi zato, da čim bolj zmanjšamo tveganje za neželeno hiperstimulacijo jajčnikov (glejte poglavje 5.1).

Ženske z anovulacijo (vključno s sindromom policističnih jajčnikov)

Zdravilo Bemfola se lahko daje kot zaporedje dnevnih injekcij. Pri ženskah, ki imajo menstruacijo, se mora zdravljenje pričeti v prvih 7 dneh menstrualnega ciklusa.

Režim, ki se običajno uporablja, se prične z odmerkom 75–150 i.e. FSH na dan, tega pa je treba po potrebi povečevati za 37,5 ali 75 i.e. v 7- ali najbolje v 14-dnevnih razmikih za doseganje zadostnega, a ne pretiranega odziva. Zdravljenje mora biti prilagojeno odzivu posamezne bolnice in se oceni z merjenjem velikosti folikla z ultrazvokom in/ali merjenjem izločana izločenega estrogena. Največji dnevni odmerek običajno ni večji od 225 i.e. FSH. Če pri bolnici ni zadovoljivega odziva na zdravljenje po štirih tednih, se mora ta ciklus zdravljenja opustiti, bolnico ponovno oceniti, nato pa bo morda morala ponovno zdravljenje začeti z večjim začetnim odmerkom kot v opuščenem ciklusu.

Ko je dosežen optimalen odziv, je treba dati eno samo 250-mikrogramsko injekcijo rekombinantnega humanega horionskega gonadotropina alfa (r-hCG) ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa. Bolnici se priporoča spolni odnos na isti dan, ko je prejela hCG, in naslednji dan. Alternativno se lahko izvede intrauterina inseminacija (IUI).

Če pride do pretiranega odziva, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG (glejte poglavje 4.4). Ponovno zdravljenje v naslednjem ciklusu se mora začeti z manjšimi odmerki kot v predhodnem ciklusu.

Ženske v postopku stimulacije ovarijev za doseganje razvoja več foliklov pred oploditvijo in vitro ali drugimi postopki asistirane reprodukcije

Režim, ki se običajno uporablja za superovulacijo, vključuje dajanje 150–225 i.e. folitropina alfa na dan, s pričetkom na 2. ali 3. dan ciklusa. Zdravljenje se nadaljuje, dokler ni dosežen zadosten folikularni razvoj (kar se oceni s spremljanjem serumske koncentracije estrogena in/ali ultrazvočnim pregledom), tako da se odmerek prilagaja odzivu bolnice in običajno ni večji od 450 i.e. na dan. Na splošno je zadosten folikularni razvoj v povprečju dosežen do desetega dneva zdravljenja (razpon 5 do 20 dni).

Ena sama 250-mikrogramska injekcija r-hCG ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG se injicira 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa za sprožitev končnega zorenja foliklov.

Negativna povratna regulacija z agonistom ali antagonistom gonadotropin sproščajočega hormona (GnRH) se danes že običajno uporablja za zaviranje porasta endogenega LH in za kontroliranje toničnih ravni LH. Po protokolu, ki se splošno uporablja, se zdravljenje s folitropinom alfa začne približno dva tedna po začetku zdravljenja z agonistom in se nadaljuje z dajanjem obeh zdravil, dokler ni dosežen zadosten folikularni razvoj. Na primer, po dvotedenskem zdravljenju z agonistom se prvih 7 dni daje 150–225 i.e. folitropina alfa. Nato se odmerek prilagodi glede na odziv jajčnikov.

Celokupne izkušnje z IVF kažejo, da je na splošno uspeh zdravljenja v prvih štirih poskusih stalen, nato pa se postopno zmanjšuje.

Ženske z anovulacijo zaradi hudega pomanjkanja LH in FSH

Pri ženskah s pomanjkanjem LH in FSH (hipogonadotropni hipogonadizem) je cilj zdravljenja z zdravilom Bemfola skupaj z lutropinom alfa razvoj enega samega zrelega Graafovega folikla, iz katerega se bo sprostilo jajčece po dajanju humanega horionskega gonadotropina (hCG). Folitropin alfa se mora dajati kot zaporedje vsakodnevnih injekcij sočasno z lutropinom alfa. Ker so te bolnice amenoreične in imajo nizko sekrecijo endogenega estrogena, se lahko zdravljenje začne kadar koli.

Priporočeni režim se začne s 75 i.e. lutropina alfa na dan skupaj s 75–150 i.e. FSH. Zdravljenje mora biti prilagojeno odzivu posamezne bolnice, ki se oceni z merjenjem velikosti folikla z ultrazvokom in estrogenskim odzivom.

Če se presodi, da je povečanje odmerka FSH primerno, se mora odmerek prilagajati, najbolje po 7- do14-dnevnih razmikih in najbolje v korakih po 37,5 do 75 i.e. Sprejemljivo je podaljšanje trajanja stimulacije v katerem koli ciklusu do 5 tednov.

Ko je dosežen optimalen odziv, se injicira ena sama 250-mikrogramska injekcija r-hCG ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa in lutropina alfa. Bolnici se priporoča spolni odnos na isti dan, ko je prejela hCG, in naslednji dan.

Alternativno se lahko izvede intrauterina inseminacija (IUI).

Podpora lutealne faze je morda potrebna, ker lahko pomanjkanje snovi z luteotropnim učinkom (LH/hCG) po ovulaciji vodi do prezgodnje odpovedi rumenega telesca.

Če pride do pretiranega odziva, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG. Ponovno zdravljenje se mora v naslednjem ciklusu začeti z manjšimi odmerki FSH kot v predhodnem ciklusu.

Moški s hipogonadotropnim hipogonadizmom

Zdravilo Bemfola se mora dajati v odmerku 150 i.e., trikrat na teden, sočasno s hCG, najmanj štiri mesece. Če po tem obdobju ni odziva pri bolniku, se lahko zdravljenje s kombinacijo nadaljuje; sedanje klinične izkušnje kažejo, da je lahko za doseganje spermatogeneze potrebnih vsaj 18 mesecev.

Posebne populacije

Starejša populacija

Folitropin alfa ni primeren za uporabo pri starejših bolnikih. Varnost in učinkovitost folitropina alfa pri starejših bolnikih nista bili dokazani.

Okvara ledvic ali jeter

Varnost, učinkovitost in farmakokinetika folitropina alfa pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro niso bili dokazani.

Pediatrična populacija

Folitropin alfa ni primeren za uporabo pri pediatričnih bolnikih.

Način uporabe

Zdravilo Bemfola se daje subkutano. Injiciranje prve injekcije zdravila Bemfola se mora izvesti pod neposrednim zdravniškim nadzorom. Zdravilo Bemfola si lahko sami dajejo le tisti bolniki, ki so dobro motivirani, ustrezno poučeni in imajo možnost posvetovati se s strokovnjakom.

Ker je zdravilo Bemfola napolnjen injekcijski peresnik z enoodmernim vložkom namenjeno samo enkratnemu injiciranju, mora dobiti bolnik jasna navodila za uporabo, v izogib napačni uporabi

enoodmerne oblike zdravila.

Za navodilo o dajanju zdravila z napolnjenim injekcijskim peresnikom glejte poglavje 6.6 in navodilo za uporabo.

4.3 Kontraindikacije

preobčutljivost za zdravilno učinkovino folitropin alfa, FSH ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

tumorji hipotalamusa ali hipofize;

povečanje jajčnika ali ciste jajčnika, katere vzrok ni sindrom policističnega jajčnika;

ginekološka krvavitev neznane etiologije;

rak na jajčniku, maternici ali dojkah.

Folitropina alfa ne smete uporabljati, kadar ni mogoče doseči učinkovitega odziva, kot je npr.:

primarna odpoved jajčnikov;

malformacije spolnih organov, ki niso združljive z nosečnostjo;

fibroidni tumorji maternice, ki niso združljivi z nosečnostjo;

primarna insuficienca testisov.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Folitropin alfa je močna gonadotropna učinkovina, ki lahko povzroči blage do hude neželene reakcije, zato ga smejo uporabljati samo zdravniki, ki dobro poznajo težave neplodnosti in njihovo obvladovanje.

Zdravljenje z gonadotropinom zahteva od zdravnika in drugega zdravstvenega osebja določen čas ter tudi razpoložljivost ustrezne opreme za nadzorovanje zdravljenja. Pri ženskah je za varno in učinkovito uporabo folitropina alfa potrebno redno nadzorovanje odziva jajčnikov z ultrazvokom ali še bolje z ultrazvokom v kombinaciji z merjenjem serumskih ravni estradiola. Razpon odziva na zdravljenje s FSH se lahko med bolniki razlikuje, pri nekaterih bolnikih je odziv na FSH zelo majhen in pri drugih pretiran. Pri moških in ženskah se mora uporabiti najmanjši še učinkoviti odmerek glede na namen zdravljenja.

Porfirija

Bolnike s porfirijo ali porfirijo v družinski anamnezi je treba med zdravljenjem s folitropinom alfa skrbno nadzorovati. Poslabšanje ali prvi pojav porfirije lahko povzroči, da je treba zdravljenje prekiniti.

Zdravljenje žensk

Pred začetkom zdravljenja je treba primerno oceniti neplodnost para in ovrednotiti domnevne kontraindikacije za nosečnost. Bolnike je treba še posebno pregledati na hipotiroidizem, adrenokortikalno insuficienco in hiperprolaktinemijo ter jih ustrezno specialistično zdraviti.

Pri bolnicah v postopku stimulacije folikularne rasti, bodisi kot zdravljenje anovulacijske neplodnosti bodisi v postopkih ART, se lahko povečajo jajčniki ali se razvije hiperstimulacija. Pogostnost takih dogodkov se zmanjša na najmanjši možni obseg ob upoštevanju priporočenega odmerjanja in režima dajanja folitropina alfa ter ob skrbnem nadzorovanju zdravljenja. Za pravilno tolmačenje kazalcev folikularnega razvoja in dozorevanja mora imeti zdravnik izkušnje na področju tolmačenja tovrstnih testov.

V kliničnih preskušanjih se je pokazalo, da se poveča občutljivost jajčnikov za folitropin alfa, kadar se uporablja skupaj z lutropinom alfa. Če se presodi, da je povečanje odmerka FSH primerno, se mora odmerek prilagajati najbolje po 7- do 14-dnevnih razmikih in najbolje v korakih po 37,5 do 75 i.e.

Neposredna primerjava med folitropinom alfa/LH in humanim menopavzalnim gonadotropinom (hMG) ni bila izvedena. Primerjava z dosedanjimi podatki nakazuje, da je delež ovulacij, doseženih s folitropinom alfa/LH, podoben tistemu, ki ga dosežemo s hMG.

Sindrom hiperstimulacije jajčnikov (OHSS)

Določena stopnja povečanja jajčnikov je pričakovan učinek nadzorovane stimulacije jajčnikov. Pogosteje nastopi pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov in običajno izzveni brez zdravljenja.

Za razliko od povečanja jajčnikov brez zapletov je OHSS zdravstveno stanje, ki se lahko izrazi z naraščajočo stopnjo resnosti. Obsega izrazito povečanje jajčnikov, visoko raven spolnih steroidnih hormonov in povečano prepustnost žil, kar lahko pripelje do nabiranja tekočine v trebušni votlini, plevralni votlini in redko v perikardialni votlini.

V hudih primerih OHSS lahko opazimo naslednje znake: bolečine v trebuhu, povečanje trebuha, hudo povečanje jajčnikov, pridobivanje telesne mase, dispneo, oligurijo in gastrointestinalne znake, vključno s slabostjo, bruhanjem in drisko. Klinična ocena lahko razkrije hipovolemijo, hemokoncentracijo, elektrolitsko neravnovesje, ascites, hemoperitonej, plevralni izliv, hidrotoraks ali akutno respiratorno stisko. Pri hudem OHSS je lahko zelo redek zaplet tudi torzija jajčnikov ali trombembolični dogodki, kot so pljučni embolizem, ishemični cerebrovaskularni insult ali miokardni infarkt.

Neodvisni dejavniki tveganja za razvoj OHSS vključujejo sindrom policističnih jajčnikov, visoke absolutne ali hitro naraščajoče ravni estradiola v serumu (npr. > 900 pg/ml ali > 3.300 pmol/l v anovulaciji; > 3.000 pg/ml ali > 11.000pmol/l v ART) in velikoštevilo razvijajočih se ovarijskih foliklov (npr. > 3 folikli s premerom 14 mm v anovulaciji; 20 foliklov premera 12 mm v ART).

Upoštevanje priporočenega odmerka folitropina alfa in režima uporabe lahko zmanjša tveganje hiperstimulacije jajčnikov (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Za zgodnje odkrivanje dejavnikov tveganja se priporoča nadzor stimulacije ciklusov z ultrazvokom in merjenjem estradiola.

Obstajajo dokazi, ki kažejo na to, da ima hCG odločilno vlogo pri sprožitvi OHSS in da je sindrom lahko hujši in daljši, če pride do nosečnosti. Zato je v primeru pojava znakov hiperstimulacije jajčnikov, kot so ravni estradiola v serumu > 5.500 pg/ml ali > 20.200 pmol/l in/ali skupno

40 foliklov, priporočljivo, da se opusti dajanje hCG in se bolnici svetuje, da se najmanj štiri dni vzdrži spolnih odnosov ali uporablja mehanska kontracepcijska sredstva. OHSS se lahko hitro (v 24 urah) ali v nekaj dneh razvije v resen zdravstven zaplet. Najpogosteje se pojavi po prekinitvi

hormonskega zdravljenja in doseže vrhunec približno sedem do deset dni po zdravljenju. Zato je treba bolnice spremljati najmanj dva tedna po dajanju hCG.

Pri ART lahko aspiracija vseh foliklov pred ovulacijo zmanjša pojavnost hiperstimulacije.

Blag do zmeren OHSS običajno izzveni spontano. Če se pojavi hud OHSS, je priporočljivo zdravljenje z gonadotropinom ukiniti, če to še traja, bolnico sprejeti v bolnišnico in začeti ustrezno zdravljenje OHSS.

Večplodna nosečnost

Pri bolnicah v postopku indukcije ovulacije je pogostnost večplodne nosečnosti v primerjavi z naravno zanositvijo povečana. V večini večplodnih zanositev gre za dvojčke. Večplodna nosečnost, zlasti visokega reda, pomeni povečano tveganje za neželen perinatalni izid in neželen izid za mater.

Za zmanjšanje tveganja večplodne nosečnosti se priporoča skrbno spremljanje ovarijskega odziva.

Tveganje večplodne nosečnosti po uporabi postopkov asistirane reprodukcije je v glavnem povezano s

številom vsajenih embrijev, njihovo kakovostjo in starostjo bolnice.

Pred pričetkom zdravljenja morajo biti bolnice seznanjene s možnim tveganjem večplodnih porodov.

Izguba nosečnosti

Izguba nosečnosti zaradi spontanega splava ali abortusa je pri bolnicah, ki so vključene v postopke stimulacije folikularne rasti za indukcijo ovarijev ali postopke asistirane reprodukcije, višja kot pri normalni zanositvi.

Zunajmaternična nosečnost

Pri ženskah z boleznijo jajcevodov v anamnezi obstaja tveganje zunajmaternične nosečnosti ne glede na to, ali pride do zanositve spontano ali z zdravljenjem neplodnosti. Poročali so o višji prevalenci zunajmaternične nosečnosti po ART kot pri splošni populaciji.

Novotvorbe reprodukcijskega sistema

Pri ženskah, ki so bile vključene v več režimov zdravljenja neplodnosti, so poročali o benignih in malignih novotvorbah na jajčnikih in drugih delih reprodukcijskega sistema. Ni pa še ugotovljeno, ali zdravljenje z gonadotropini povečuje tveganje za tovrstne tumorje pri neplodnih ženskah.

Prirojene malformacije

Prevalenca prirojenih malformacij po ART je lahko rahlo večja kot pri spontanih zanositvah. To se pripisuje razlikam lastnosti staršev (npr. materina starost, lastnosti sperme) in večplodnim nosečnostim.

Trombembolični dogodki

Pri ženskah z nedavnimi ali potekajočimi trombemboličnimi boleznimi ali pri ženskah s splošno znanimi dejavniki tveganja za trombembolične dogodke, kot je osebna ali družinska anamneza, lahko zdravljenje z gonadotropini še poveča tveganje za poslabšanje ali pojav teh dogodkov. Pri teh ženskah je treba pretehtati koristi uporabe gonadotropinov glede na tveganje. Vendar moramo upoštevati, da nosečnost sama in tudi OHSS prinašata povečano tveganje za trombembolične dogodke.

Zdravljenje moških

Povišane vrednosti endogenega FSH kažejo na primarno odpoved testisov. Takšni bolniki se na zdravljenje s folitropinom alfa/hCG ne odzivajo. Folitropina alfa ne smete uporabljati, kadar ni mogoče doseči učinkovitega odziva.

Kot del ocenjevanja odziva se priporoča analiza semenske tekočine štiri do šest mesecev po začetku zdravljenja.

Vsebnost natrija

Zdravilo Bemfola vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni „brez natrija“.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Sočasna uporaba folitropina alfa z drugimi zdravili, ki se uporabljajo za stimulacijo ovulacije (npr. hCG, klomifen citrat) lahko potencira folikularani odziv, medtem ko lahko sočasna uporaba agonista ali antagonista GnRH za sprožitev desenzitizacije hipofize poveča odmerek folitropina alfa, ki je potreben za dosego ustreznega odziva jajčnikov. Med zdravljenjem s folitropinom alfa niso poročali o drugih klinično pomembnih interakcijah z zdravili.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Za uporabo zdravila Bemfola med nosečnostjo ni indikacij. Podatki omejenega števila izpostavljenih nosečnosti (manj kot 300 izidov nosečnosti) ne kažejo na malformacijsko ali feto/neonatalno toksičnost folitropina alfa.

V poskusih na živali niso opazili nobenega teratogenega učinka (glejte poglavje 5.3). Klinični podatki pri nosečnicah, izpostavljenih zdravilu, ne zadoščajo za izključitev teratogenih učinkov folitropina alfa.

Dojenje

Zdravilo Bemfola ni indicirano v obdobju dojenja.

Plodnost

Zdravilo Bemfola je indicirano za uporabo pri neplodnosti (glejte poglavje 4.1).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Pričakuje se, da zdravilo Bemfola nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

4.8 Neželeni učinki

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so glavobol, ciste jajčnikov ali lokalne reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali razdraženost na mestu injiciranja).

Pogosto so poročali o blagem ali zmernem sindromu hiperstimulacije jajčnikov (OHSS), ki ga je treba obravnavati kot tveganje, značilno za postopek stimulacije. Hud OHSS je občasen (glejte

poglavje 4.4).

Trombembolizem se lahko pojavi zelo redko, običajno v povezavi s hudim OHSS (glejte poglavje 4.4).

V nadaljevanju se uporabljajo naslednje navedbe pogostnosti:

Zelo pogosti(1/10)

Pogosti ( 1/100 do < 1/10)

Občasni( 1/1.000 do < 1/100)

Redki ( 1/10.000 do < 1/1.000)

Zelo redki (< 1/10.000)

Zdravljenje žensk

Bolezni imunskega sistema

Zelo redki:

blage do hude preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktičnimi reakcijami in

 

šokom

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Žilne bolezni

 

Zelo redki:

trombembolizem, običajno povezan s hudim OHSS (glejte poglavje 4.4)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki:

ponovni izbruhi ali poslabšanje astme

Bolezni prebavil

 

 

Pogosti:

bolečina v trebuhu, abdominalna distenzija, nelagodje v trebuhu, navzea, bruhanje,

 

driska

Motnje reprodukcije in dojk

Zelo pogosti:

ciste jajčnikov

Pogosti:

blag do zmeren OHSS (vključno s povezanimi simptomi)

Občasni:

hud OHSS (vključno s povezanimi simptomi) (glejte poglavje 4.4)

Redki:

zapleti pri hudem OHSS

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali

 

razdraženost na mestu injiciranja)

Zdravljenje moških

Bolezni imunskega sistema

Zelo redki:

blage do hude preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktičnimi reakcijami in

 

šokom

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki:

ponovni izbruhi ali poslabšanje astme

Bolezni kože in podkožja

Pogosti: akne

Motnje reprodukcije in dojk

Pogosti: ginekomastija, varikokela

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali

 

razdraženost na mestu injiciranja)

Preiskave

Pogosti: pridobivanje telesne mase

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Učinki prevelikega odmerka folitropina alfa niso znani, vendar obstaja možnost, da se pojavi OHSS

(glejte poglavje 4.4).

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: spolni hormoni in zdravila za uravnavanje delovanja spolovil, gonadotropni hormoni, oznaka ATC: G03GA05.

Zdravilo Bemfola je biološko podobno zdravilo, tj. zdravilo, pri katerem so dokazali, da so kakovost, varnost in učinkovitost podobne kot pri referenčnem zdravilu GONAL-f. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamični učinki

Pri ženskah je najpomembnejši učinek po parenteralni uporabi FSH razvoj zrelih Graafovih foliklov. Pri ženskah z anovulacijo je cilj zdravljenja s folitropinom alfa razvoj enega zrelega Graafovega folikla, iz katerega se bo po dajanju hCG sprostilo jajčece.

Klinična učinkovitost in varnost pri ženskah

V kliničnih preskušanjih so določili bolnice s hudim pomanjkanjem FSH in LH na podlagi serumske ravni endogenega LH < 1,2 i.e./l, izmerjene v centralnem laboratoriju. Vendar je treba upoštevati, da so razlike med rezultati meritev LH, ki so izvedene v različnih laboratorijih.

V kliničnih preskušanjih so primerjali r-hFSH (folitropin alfa) in urinarni FSH pri ART (glejte preglednico spodaj) ter pri indukciji ovulacije. Folitropin alfa je bil glede na nižji skupni odmerek in krajše obdobje zdravljenja, potrebno za dosego dozorevanja foliklov, učinkovitejši od urinarnega

FSH.

Pri ART je folitropin alfa pri nižjem skupnem odmerku in krajšem obdobju zdravljenja glede na urinarni FSH povzročil večje število pridobljenih oocitov kot urinarni FSH.

Preglednica 1: Rezultati preskušanja GF 8407 (randomizirano preskušanje z vzporednima skupinama, pri katerem so primerjali učinkovitost in varnost folitropina alfa z urinarnim FSH pri postopkih asistirane reprodukcije)

 

folitropin alfa

FSH v urinu

 

(n = 130)

(n = 116)

Število pridobljenih oocitov

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Število dni, potrebnih za stimulacijo s FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Skupni odmerek potrebnega FSH (število ampul FSH 75 i.e.)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Potreba po povečanju odmerka (%)

56,2

 

85,3

 

Razlike med obema skupinama so bile po vseh navedenih merilih statistično značilne (p < 0,05).

Klinična učinkovitost in varnost pri moških

Pri moških s pomanjkanjem FSH sproži vsaj 4-mesečno dajanje folitropina alfa skupaj s hCG-jem spermatogenezo.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Po intravenski uporabi se folitropin alfa porazdeli v zunajcelični prostor z začetnim razpolovnim časom približno dve uri in izloči iz telesa s končnim razpolovnim časom približno en dan. Volumen

porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je 10 l, celokupni očistek je 0,6 l/h. Ena osmina odmerka folitropin alfa se izloči z urinom.

Po subkutani uporabi je absolutna biološka razpoložljivost 70 %. Po večkratnem dajanju doseže folitropin alfa trikratno raven v plazmi, stanje dinamičnega ravnovesja pa v 3 do 4 dneh. Pri ženskah z zavrtim izločanjem endogenega gonadotropina se je izkazalo, da folitropin alfa učinkovito spodbuja razvoj foliklov in steroidogenezo, kljub nemerljivim ravnem LH.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Neklinični podatki na osnovi običajnih študij toksičnosti, pri enkratnih in ponavljajočih se odmerkih, in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka, razen že omenjenega v drugih poglavjih tega povzetka glavnih značilnosti zdravila.

O okvarah plodnosti so poročalipri podganah, ki so bile daljše obdobje izpostavljene farmakološkim odmerkom folitropina alfa ( 40 i.e./kg/dan), in sicer v obliki zmanjšane plodnosti.

V visokih odmerkih (5 i.e./kg/dan) je folitropin alfa povzročil zmanjšanje števila živih zarodkov brez teratogenega učinka in distocijo, podobno tisti, ki je bila opažena pri urinarnem menopavznem gonadotropinu (hMG). Vendar imajo ti podatki le omejen klinični pomen, ker zdravilo Bemfola ni indicirano v nosečnosti.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

poloksamer 188 saharoza metionin

dinatrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat fosforjeva kislina

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte.

Pred odprtjem in v času roka uporabnosti se lahko zdravilo vzame iz hladilnika in se shranjuje zunaj njega do tri mesece pri temperaturi do 25 °C. Če se zdravilo po treh mesecih ne uporabi, ga je treba zavreči.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

0,25 ml raztopine za injiciranje v 1,5 ml vložku (steklo tipa I) z batnim zamaškom (halobutilna guma) in aluminijasto zgibano zaporko z gumijasto notranjo prevleko.

V pakiranju je 1, 5 ali 10 napolnjenih injekcijskih peresnikov. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj. Eno injekcijsko iglo in enim alkoholnim zložencem, ki se uporabita z injekcijskim peresnikom za dajanje zdravila.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Glejte navodilo za uporabo.

Raztopine ne smete uporabiti, če vsebuje delce ali ni bistra.

Zdravilo Bemfola 150 i.e./0,25 ml (11 mikrogramov/0,25 ml) je oblikovano tako, da ne dopušča odstranitve vložka.

Uporabljena injekcijski peresnik in injekcijsko iglo zavrzite takoj po injiciranju.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Madžarska

8. ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET

EU/1/13/909/002

EU/1/13/909/008

EU/1/13/909/009

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum prve pridobitve dovoljenja za promet: 27/03/2014

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

21/11/2016

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Bemfola 225 i.e./0,375 ml raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En mililiter raztopine vsebuje 600 i.e. (kar ustreza 44 mikrogramom) folitropina alfa*. En napolnjen injekcijski peresnik zagotavlja 225 i.e. (kar ustreza 16,5 mikrograma) v 0,375 ml.

* rekombinantni humani folikle stimulirajoči hormon (r-hFSH), pridobljen iz celic jajčnika kitajskega hrčka (Chinese Hamster Ovary – CHO) z uporabo tehnologije rekombinantne DNK.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje v napolnjenem (injekcijskem) peresniku

Bistra, brezbarvna raztopina.

pH raztopine je od 6,7 do 7,3.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Pri odraslih ženskah

Anovulacija (vključno s sindromom policističnih jajčnikov (PCOS)) pri ženskah, ki se niso odzvale na zdravljenje s klomifen citratom.

Spodbujanje razvoja več foliklov pri bolnicah, pri katerih je treba izzvati superovulacijo v postopkih asistirane reprodukcije (ART), kot so oploditev in vitro (IVF), prenos gamete v jajcevod (GIFT) in prenos zigote v jajcevod (ZIFT).

Folitropin alfa se priporoča skupaj z luteinizirajočim hormonom (LH) za spodbujanje razvoja foliklov pri ženskah s hudim pomanjkanjem LH in FSH. V kliničnih preskušanjih so bile te bolnice določene na podlagi ravni endogenega LH v serumu < 1,2 i.e./l.

Pri odraslih moških

Folitropin alfa je s sočasnim zdravljenjem s humanim horionskim gonadotropinom (hCG) indiciran za stimulacijo spermatogeneze pri moških, ki imajo prirojen ali pridobljen hipogonadotropni hipogonadizem.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Bemfola se mora pričeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem motenj plodnosti.

Bolnikom je treba dati pravilno število injekcijskih peresnikov za potek zdravljenja in jih naučiti pravilnih tehnik injiciranja.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek folitropina alfa je enak kot za urinarni FSH. Klinična ocena folitropina alfa kaže, da njegovi dnevni odmerki, režim uporabe in postopki nadzorovanja zdravljenja ne bi smeli biti drugačni od tistih, ki se trenutno uporabljajo za zdravila z urinarnim FSH. Svetujemo, da se upoštevajo spodaj navedeni priporočeni začetni odmerki.

Primerjalna klinična preskušanja so pokazala, da potrebuje bolnik v povprečju nižji skupni odmerek in krajše trajanje zdravljenja s folitropinom alfa kot z urinarnim FSH. Zato je primerno, da predpišemo nižji skupni odmerek folitropina alfa, kot se običajno uporablja za urinarni FSH, ne samo za čim boljši razvoj foliklov, ampak tudi zato, da čim bolj zmanjšamo tveganje za neželeno hiperstimulacijo jajčnikov (glejte poglavje 5.1).

Ženske z anovulacijo (vključno s sindromom policističnih jajčnikov)

Zdravilo Bemfola se lahko daje kot zaporedje dnevnih injekcij. Pri ženskah, ki imajo menstruacijo, se mora zdravljenje pričeti v prvih 7 dneh menstrualnega ciklusa.

Režim, ki se običajno uporablja, se prične z odmerkom 75–150 i.e. FSH na dan, tega pa je treba po potrebi povečevati za 37,5 ali 75 i.e. v 7- ali najbolje v 14-dnevnih razmikih za doseganje zadostnega, a ne pretiranega odziva. Zdravljenje mora biti prilagojeno odzivu posamezne bolnice in se oceni z merjenjem velikosti folikla z ultrazvokom in/ali merjenjem izločenegaana estrogena. Največji dnevni odmerek običajno ni večji od 225 i.e. FSH. Če pri bolnici ni zadovoljivega odziva na zdravljenje po štirih tednih, se mora ta ciklus zdravljenja opustiti, bolnico ponovno oceniti, nato pa bo morda morala ponovno zdravljenje začeti z večjim začetnim odmerkom kot v opuščenem ciklusu.

Ko je dosežen optimalen odziv, je treba dati eno samo 250-mikrogramsko injekcijo rekombinantnega humanega horionskega gonadotropina alfa (r-hCG) ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa. Bolnici se priporoča spolni odnos na isti dan, ko je prejela hCG, in naslednji dan. Alternativno se lahko izvede intrauterina inseminacija (IUI).

Če pride do pretiranega odziva, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG (glejte poglavje 4.4). Ponovno zdravljenje v naslednjem ciklusu se mora začeti z manjšimi odmerki kot v predhodnem ciklusu.

Ženske v postopku stimulacije ovarijev za doseganje razvoja več foliklov pred oploditvijo in vitro ali drugimi postopki asistirane reprodukcije

Režim, ki se običajno uporablja za superovulacijo, vključuje dajanje 150–225 i.e. folitropina alfa na dan, s pričetkom na 2. ali 3. dan ciklusa. Zdravljenje se nadaljuje, dokler ni dosežen zadosten folikularni razvoj (kar se oceni s spremljanjem serumske koncentracije estrogena in/ali ultrazvočnim pregledom), tako da se odmerek prilagaja odzivu bolnice in običajno ni večji od 450 i.e. na dan. Na splošno je zadosten folikularni razvoj v povprečju dosežen do desetega dneva zdravljenja (razpon 5 do 20 dni).

Ena sama 250-mikrogramska injekcija r-hCG ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG se injicira 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa za sprožitev končnega zorenja foliklov.

Negativna povratna regulacija z agonistom ali antagonistom gonadotropin sproščajočega hormona (GnRH) se danes že običajno uporablja za zaviranje porasta endogenega LH in za kontroliranje toničnih ravni LH. Po protokolu, ki se splošno uporablja, se zdravljenje s folitropinom alfa začne približno dva tedna po začetku zdravljenja z agonistom in se nadaljuje z dajanjem obeh zdravil, dokler ni dosežen zadosten folikularni razvoj. Na primer, po dvotedenskem zdravljenju z agonistom se prvih 7 dni daje 150–225 i.e. folitropina alfa. Nato se odmerek prilagodi glede na odziv jajčnikov.

Celokupne izkušnje z IVF kažejo, da je na splošno uspeh zdravljenja v prvih štirih poskusih stalen, nato pa se postopno zmanjšuje.

Ženske z anovulacijo zaradi hudega pomanjkanja LH in FSH

Pri ženskah s pomanjkanjem LH in FSH (hipogonadotropni hipogonadizem) je cilj zdravljenja z zdravilom Bemfola skupaj z lutropinom alfa razvoj enega samega zrelega Graafovega folikla, iz katerega se bo sprostilo jajčece po dajanju humanega horionskega gonadotropina (hCG). Folitropin alfa se mora dajati kot zaporedje vsakodnevnih injekcij sočasno z lutropinom alfa. Ker so te bolnice amenoreične in imajo nizko sekrecijo endogenega estrogena, se lahko zdravljenje začne kadar koli.

Priporočeni režim se začne s 75 i.e. lutropina alfa na dan skupaj s 75–150 i.e. FSH. Zdravljenje mora biti prilagojeno odzivu posamezne bolnice, ki se oceni z merjenjem velikosti folikla z ultrazvokom in estrogenskim odzivom.

Če se presodi, da je povečanje odmerka FSH primerno, se mora odmerek prilagajati, najbolje po 7- do14-dnevnih razmikih in najbolje v korakih po 37,5 do 75 i.e. Sprejemljivo je podaljšanje trajanja stimulacije v katerem koli ciklusu do 5 tednov.

Ko je dosežen optimalen odziv, se injicira ena sama 250-mikrogramska injekcija r-hCG ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa in lutropina alfa. Bolnici se priporoča spolni odnos na isti dan, ko je prejela hCG, in naslednji dan.

Alternativno se lahko izvede intrauterina inseminacija (IUI).

Podpora lutealne faze je morda potrebna, ker lahko pomanjkanje snovi z luteotropnim učinkom (LH/hCG) po ovulaciji vodi do prezgodnje odpovedi rumenega telesca.

Če pride do pretiranega odziva, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG. Ponovno zdravljenje se mora v naslednjem ciklusu začeti z manjšimi odmerki FSH kot v predhodnem ciklusu.

Moški s hipogonadotropnim hipogonadizmom

Zdravilo Bemfola se mora dajati v odmerku 150 i.e., trikrat na teden, sočasno s hCG, najmanj štiri mesece. Če po tem obdobju ni odziva pri bolniku, se lahko zdravljenje s kombinacijo nadaljuje; sedanje klinične izkušnje kažejo, da je lahko za doseganje spermatogeneze potrebnih vsaj 18 mesecev.

Posebne populacije

Starejša populacija

Folitropin alfa ni primeren za uporabo pri starejših bolnikih. Varnost in učinkovitost folitropina alfa pri starejših bolnikih nista bili dokazani.

Okvara ledvic ali jeter

Varnost, učinkovitost in farmakokinetika folitropina alfa pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro niso bili dokazani.

Pediatrična populacija

Folitropin alfa ni primeren za uporabo pri pediatričnih bolnikih.

Način uporabe

Zdravilo Bemfola se daje subkutano. Injiciranje prve injekcije zdravila Bemfola se mora izvesti pod neposrednim zdravniškim nadzorom. Zdravilo Bemfola si lahko sami dajejo le tisti bolniki, ki so dobro motivirani, ustrezno poučeni in imajo možnost posvetovati se s strokovnjakom.

Ker je zdravilo Bemfola napolnjen injekcijski peresnik z enoodmernim vložkom namenjeno samo enkratnemu injiciranju, mora dobiti bolnik jasna navodila za uporabo, v izogib napačni uporabi enoodmerne oblike zdravila.

Za navodilo o dajanju zdravila z napolnjenim injekcijskim peresnikom glejte poglavje 6.6 in navodilo za uporabo.

4.3 Kontraindikacije

preobčutljivost za zdravilno učinkovino folitropin alfa, FSH ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

tumorji hipotalamusa ali hipofize;

povečanje jajčnika ali ciste jajčnika, katere vzrok ni sindrom policističnega jajčnika;

ginekološka krvavitev neznane etiologije;

rak na jajčniku, maternici ali dojkah.

Folitropina alfa ne smete uporabljati, kadar ni mogoče doseči učinkovitega odziva, kot je npr.:

primarna odpoved jajčnikov;

malformacije spolnih organov, ki niso združljive z nosečnostjo;

fibroidni tumorji maternice, ki niso združljivi z nosečnostjo;

primarna insuficienca testisov.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Folitropin alfa je močna gonadotropna učinkovina, ki lahko povzroči blage do hude neželene reakcije, zato ga smejo uporabljati samo zdravniki, ki dobro poznajo težave neplodnosti in njihovo obvladovanje.

Zdravljenje z gonadotropinom zahteva od zdravnika in drugega zdravstvenega osebja določen čas ter tudi razpoložljivost ustrezne opreme za nadzorovanje zdravljenja. Pri ženskah je za varno in učinkovito uporabo folitropina alfa potrebno redno nadzorovanje odziva jajčnikov z ultrazvokom ali še bolje z ultrazvokom v kombinaciji z merjenjem serumskih ravni estradiola. Razpon odziva na zdravljenje s FSH se lahko med bolniki razlikuje, pri nekaterih bolnikih je odziv na FSH zelo majhen in pri drugih pretiran. Pri moških in ženskah se mora uporabiti najmanjši še učinkoviti odmerek glede na namen zdravljenja.

Porfirija

Bolnike s porfirijo ali porfirijo v družinski anamnezi je treba med zdravljenjem s folitropinom alfa skrbno nadzorovati. Poslabšanje ali prvi pojav porfirije lahko povzroči, da je treba zdravljenje prekiniti.

Zdravljenje žensk

Pred začetkom zdravljenja je treba primerno oceniti neplodnost para in ovrednotiti domnevne kontraindikacije za nosečnost. Bolnike je treba še posebno pregledati na hipotiroidizem, adrenokortikalno insuficienco in hiperprolaktinemijo ter jih ustrezno specialistično zdraviti.

Pri bolnicah v postopku stimulacije folikularne rasti, bodisi kot zdravljenje anovulacijske neplodnosti bodisi v postopkih ART, se lahko povečajo jajčniki ali se razvije hiperstimulacija. Pogostnost takih dogodkov se zmanjša na najmanjši možni obseg ob upoštevanju priporočenega odmerjanja in režima dajanja folitropina alfa ter ob skrbnem nadzorovanju zdravljenja. Za pravilno tolmačenje kazalcev folikularnega razvoja in dozorevanja mora imeti zdravnik izkušnje na področju tolmačenja tovrstnih testov.

V kliničnih preskušanjih se je pokazalo, da se poveča občutljivost jajčnikov za folitropin alfa, kadar se uporablja skupaj z lutropinom alfa. Če se presodi, da je povečanje odmerka FSH primerno, se mora odmerek prilagajati najbolje po 7- do 14-dnevnih razmikih in najbolje v korakih po 37,5 do 75 i.e.

Neposredna primerjava med folitropinom alfa/LH in humanim menopavzalnim gonadotropinom (hMG) ni bila izvedena. Primerjava z dosedanjimi podatki nakazuje, da je delež ovulacij, doseženih s folitropinom alfa/LH, podoben tistemu, ki ga dosežemo s hMG.

Sindrom hiperstimulacije jajčnikov (OHSS)

Določena stopnja povečanja jajčnikov je pričakovan učinek nadzorovane stimulacije jajčnikov. Pogosteje nastopi pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov in običajno izzveni brez zdravljenja.

Za razliko od povečanja jajčnikov brez zapletov je OHSS zdravstveno stanje, ki se lahko izrazi z naraščajočo stopnjo resnosti. Obsega izrazito povečanje jajčnikov, visoko raven spolnih steroidnih hormonov in povečano prepustnost žil, kar lahko pripelje do nabiranja tekočine v trebušni votlini, plevralni votlini in redko v perikardialni votlini.

V hudih primerih OHSS lahko opazimo naslednje znake: bolečine v trebuhu, povečanje trebuha, hudo povečanje jajčnikov, pridobivanje telesne mase, dispneo, oligurijo in gastrointestinalne znake, vključno s slabostjo, bruhanjem in drisko. Klinična ocena lahko razkrije hipovolemijo, hemokoncentracijo, elektrolitsko neravnovesje, ascites, hemoperitonej, plevralni izliv, hidrotoraks ali akutno respiratorno stisko. Pri hudem OHSS je lahko zelo redek zaplet tudi torzija jajčnikov ali trombembolični dogodki, kot so pljučni embolizem, ishemični cerebrovaskularni insult ali miokardni infarkt.

Neodvisni dejavniki tveganja za razvoj OHSS vključujejo sindrom policističnih jajčnikov, visoke absolutne ali hitro naraščajoče ravni estradiola v serumu (npr. > 900 pg/ml ali > 3.300 pmol/l v anovulaciji; > 3.000 pg/ml ali > 11.000pmol/l v ART) in velikoštevilo razvijajočih se ovarijskih foliklov (npr. > 3 folikli s premerom 14 mm v anovulaciji; 20 foliklov premera 12 mm v ART).

Upoštevanje priporočenega odmerka folitropina alfa in režima uporabe lahko zmanjša tveganje hiperstimulacije jajčnikov (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Za zgodnje odkrivanje dejavnikov tveganja se priporoča nadzor stimulacije ciklusov z ultrazvokom in merjenjem estradiola.

Obstajajo dokazi, ki kažejo na to, da ima hCG odločilno vlogo pri sprožitvi OHSS in da je sindrom lahko hujši in daljši, če pride do nosečnosti. Zato je v primeru pojava znakov hiperstimulacije jajčnikov, kot so ravni estradiola v serumu > 5.500 pg/ml ali > 20.200 pmol/l in/ali skupno

40 foliklov, priporočljivo, da se opusti dajanje hCG in se bolnici svetuje, da se najmanj štiri dni vzdrži spolnih odnosov ali uporablja mehanska kontracepcijska sredstva. OHSS se lahko hitro (v 24 urah) ali v nekaj dneh razvije v resen zdravstven zaplet. Najpogosteje se pojavi po prekinitvi

hormonskega zdravljenja in doseže vrhunec približno sedem do deset dni po zdravljenju. Zato je treba bolnice spremljati najmanj dva tedna po dajanju hCG.

Pri ART lahko aspiracija vseh foliklov pred ovulacijo zmanjša pojavnost hiperstimulacije.

Blag do zmeren OHSS običajno izzveni spontano. Če se pojavi hud OHSS, je priporočljivo zdravljenje z gonadotropinom ukiniti, če to še traja, bolnico sprejeti v bolnišnico in začeti ustrezno zdravljenje OHSS.

Večplodna nosečnost

Pri bolnicah v postopku indukcije ovulacije je pogostnost večplodne nosečnosti v primerjavi z naravno zanositvijo povečana. V večini večplodnih zanositev gre za dvojčke. Večplodna nosečnost, zlasti visokega reda, pomeni povečano tveganje za neželen perinatalni izid in neželen izid za mater.

Za zmanjšanje tveganja večplodne nosečnosti se priporoča skrbno spremljanje ovarijskega odziva.

Tveganje večplodne nosečnosti po uporabi postopkov asistirane reprodukcije je v glavnem povezano s

številom vsajenih embrijev, njihovo kakovostjo in starostjo bolnice.

Pred pričetkom zdravljenja morajo biti bolnice seznanjene s možnim tveganjem večplodnih porodov.

Izguba nosečnosti

Izguba nosečnosti zaradi spontanega splava ali abortusa je pri bolnicah, ki so vključene v postopke stimulacije folikularne rasti za indukcijo ovarijev ali postopke asistirane reprodukcije, višja kot pri normalni zanositvi.

Zunajmaternična nosečnost

Pri ženskah z boleznijo jajcevodov v anamnezi obstaja tveganje zunajmaternične nosečnosti ne glede na to, ali pride do zanositve spontano ali z zdravljenjem neplodnosti. Poročali so o višji prevalenci zunajmaternične nosečnosti po ART kot pri splošni populaciji.

Novotvorbe reprodukcijskega sistema

Pri ženskah, ki so bile vključene v več režimov zdravljenja neplodnosti, so poročali o benignih in malignih novotvorbah na jajčnikih in drugih delih reprodukcijskega sistema. Ni pa še ugotovljeno, ali zdravljenje z gonadotropini povečuje tveganje za tovrstne tumorje pri neplodnih ženskah.

Prirojene malformacije

Prevalenca prirojenih malformacij po ART je lahko rahlo večja kot pri spontanih zanositvah. To se pripisuje razlikam lastnosti staršev (npr. materina starost, lastnosti sperme) in večplodnim nosečnostim.

Trombembolični dogodki

Pri ženskah z nedavnimi ali potekajočimi trombemboličnimi boleznimi ali pri ženskah s splošno znanimi dejavniki tveganja za trombembolične dogodke, kot je osebna ali družinska anamneza, lahko zdravljenje z gonadotropini še poveča tveganje za poslabšanje ali pojav teh dogodkov. Pri teh ženskah je treba pretehtati koristi uporabe gonadotropinov glede na tveganje. Vendar moramo upoštevati, da nosečnost sama in tudi OHSS prinašata povečano tveganje za trombembolične dogodke.

Zdravljenje moških

Povišane vrednosti endogenega FSH kažejo na primarno odpoved testisov. Takšni bolniki se na zdravljenje s folitropinom alfa/hCG ne odzivajo. Folitropina alfa ne smete uporabljati, kadar ni mogoče doseči učinkovitega odziva.

Kot del ocenjevanja odziva se priporoča analiza semenske tekočine štiri do šest mesecev po začetku zdravljenja.

Vsebnost natrija

Zdravilo Bemfola vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni „brez natrija“.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Sočasna uporaba folitropina alfa z drugimi zdravili, ki se uporabljajo za stimulacijo ovulacije (npr. hCG, klomifen citrat) lahko potencira folikularani odziv, medtem ko lahko sočasna uporaba agonista ali antagonista GnRH za sprožitev desenzitizacije hipofize poveča odmerek folitropina alfa, ki je potreben za dosego ustreznega odziva jajčnikov. Med zdravljenjem s folitropinom alfa niso poročali o drugih klinično pomembnih interakcijah z zdravili.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Za uporabo zdravila Bemfola med nosečnostjo ni indikacij. Podatki omejenega števila izpostavljenih nosečnosti (manj kot 300 izidov nosečnosti) ne kažejo na malformacijsko ali feto/neonatalno toksičnost folitropina alfa.

V poskusih na živali niso opazili nobenega teratogenega učinka (glejte poglavje 5.3). Klinični podatki pri nosečnicah, izpostavljenih zdravilu, ne zadoščajo za izključitev teratogenih učinkov folitropina alfa.

Dojenje

Zdravilo Bemfola ni indicirano v obdobju dojenja.

Plodnost

Zdravilo Bemfola je indicirano za uporabo pri neplodnosti (glejte poglavje 4.1).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Pričakuje se, da zdravilo Bemfola nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

4.8 Neželeni učinki

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so glavobol, ciste jajčnikov ali lokalne reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali razdraženost na mestu injiciranja).

Pogosto so poročali o blagem ali zmernem sindromu hiperstimulacije jajčnikov (OHSS), ki ga je treba obravnavati kot tveganje, značilno za postopek stimulacije. Hud OHSS je občasen (glejte

poglavje 4.4).

Trombembolizem se lahko pojavi zelo redko, običajno v povezavi s hudim OHSS (glejte poglavje 4.4).

V nadaljevanju se uporabljajo naslednje navedbe pogostnosti:

Zelo pogosti(1/10)

Pogosti ( 1/100 do < 1/10)

Občasni( 1/1.000 do < 1/100)

Redki ( 1/10.000 do < 1/1.000)

Zelo redki (< 1/10.000)

Zdravljenje žensk

Bolezni imunskega sistema

Zelo redki:

blage do hude preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktičnimi reakcijami in

 

šokom

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Žilne bolezni

 

Zelo redki:

trombembolizem, običajno povezan s hudim OHSS (glejte poglavje 4.4)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki:

ponovni izbruhi ali poslabšanje astme

Bolezni prebavil

 

 

Pogosti:

bolečina v trebuhu, abdominalna distenzija, nelagodje v trebuhu, navzea, bruhanje,

 

driska

Motnje reprodukcije in dojk

Zelo pogosti:

ciste jajčnikov

Pogosti:

blag do zmeren OHSS (vključno s povezanimi simptomi)

Občasni:

hud OHSS (vključno s povezanimi simptomi) (glejte poglavje 4.4)

Redki:

zapleti pri hudem OHSS

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali

 

razdraženost na mestu injiciranja)

Zdravljenje moških

Bolezni imunskega sistema

Zelo redki: blage do hude preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktičnimi reakcijami in

šokom

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki:

ponovni izbruhi ali poslabšanje astme

Bolezni kože in podkožja

Pogosti: akne

Motnje reprodukcije in dojk

Pogosti: ginekomastija, varikokela

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali

 

razdraženost na mestu injiciranja)

Preiskave

Pogosti: pridobivanje telesne mase

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Učinki prevelikega odmerka folitropina alfa niso znani, vendar obstaja možnost, da se pojavi OHSS

(glejte poglavje 4.4).

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: spolni hormoni in zdravila za uravnavanje delovanja spolovil, gonadotropni hormoni, oznaka ATC: G03GA05.

Zdravilo Bemfola je biološko podobno zdravilo, tj. zdravilo, pri katerem so dokazali, da so kakovost, varnost in učinkovitost podobne kot pri referenčnem zdravilu GONAL-f. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamični učinki

Pri ženskah je najpomembnejši učinek po parenteralni uporabi FSH razvoj zrelih Graafovih foliklov. Pri ženskah z anovulacijo je cilj zdravljenja s folitropinom alfa razvoj enega zrelega Graafovega folikla, iz katerega se bo po dajanju hCG sprostilo jajčece.

Klinična učinkovitost in varnost pri ženskah

V kliničnih preskušanjih so določili bolnice s hudim pomanjkanjem FSH in LH na podlagi serumske ravni endogenega LH < 1,2 i.e./l, izmerjene v centralnem laboratoriju. Vendar je treba upoštevati, da so razlike med rezultati meritev LH, ki so izvedene v različnih laboratorijih.

V kliničnih preskušanjih so primerjali r-hFSH (folitropin alfa) in urinarni FSH pri ART (glejte preglednico spodaj) ter pri indukciji ovulacije. Folitropin alfa je bil glede na nižji skupni odmerek in krajše obdobje zdravljenja, potrebno za dosego dozorevanja foliklov, učinkovitejši od urinarnega

FSH.

Pri ART je folitropin alfa pri nižjem skupnem odmerku in krajšem obdobju zdravljenja glede na urinarni FSH povzročil večje število pridobljenih oocitov kot urinarni FSH.

Preglednica 1: Rezultati preskušanja GF 8407 (randomizirano preskušanje z vzporednima skupinama, pri katerem so primerjali učinkovitost in varnost folitropina alfa z urinarnim FSH pri postopkih asistirane reprodukcije)

 

folitropin alfa

FSH v urinu

 

(n = 130)

(n = 116)

Število pridobljenih oocitov

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Število dni, potrebnih za stimulacijo s FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Skupni odmerek potrebnega FSH (število ampul FSH 75 i.e.)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Potreba po povečanju odmerka (%)

56,2

 

85,3

 

Razlike med obema skupinama so bile po vseh navedenih merilih statistično značilne (p < 0,05).

Klinična učinkovitost in varnost pri moških

Pri moških s pomanjkanjem FSH sproži vsaj 4-mesečno dajanje folitropina alfa skupaj s hCG-jem spermatogenezo.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Po intravenski uporabi se folitropin alfa porazdeli v zunajcelični prostor z začetnim razpolovnim časom približno dve uri in izloči iz telesa s končnim razpolovnim časom približno en dan. Volumen

porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je 10 l, celokupni očistek je 0,6 l/h. Ena osmina odmerka folitropin alfa se izloči z urinom.

Po subkutani uporabi je absolutna biološka razpoložljivost 70 %. Po večkratnem dajanju doseže folitropin alfa trikratno raven v plazmi, stanje dinamičnega ravnovesja pa v 3 do 4 dneh. Pri ženskah z zavrtim izločanjem endogenega gonadotropina se je izkazalo, da folitropin alfa učinkovito spodbuja razvoj foliklov in steroidogenezo, kljub nemerljivim ravnem LH.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Neklinični podatki na osnovi običajnih študij toksičnosti, pri enkratnih in ponavljajočih se odmerkih, in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka, razen že omenjenega v drugih poglavjih tega povzetka glavnih značilnosti zdravila.

O okvarah plodnosti so poročalipri podganah, ki so bile daljše obdobje izpostavljene farmakološkim odmerkom folitropina alfa ( 40 i.e./kg/dan), in sicer v obliki zmanjšane plodnosti.

V visokih odmerkih (5 i.e./kg/dan) je folitropin alfa povzročil zmanjšanje števila živih zarodkov brez teratogenega učinka in distocijo, podobno tisti, ki je bila opažena pri urinarnem menopavznem gonadotropinu (hMG). Vendar imajo ti podatki le omejen klinični pomen, ker zdravilo Bemfola ni indicirano v nosečnosti.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

poloksamer 188 saharoza metionin

dinatrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat fosforjeva kislina

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte.

Pred odprtjem in v času roka uporabnosti se lahko zdravilo vzame iz hladilnika in se shranjuje zunaj njega do tri mesece pri temperaturi do 25 °C. Če se zdravilo po treh mesecih ne uporabi, ga je treba zavreči.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

0,375 ml raztopine za injiciranje v 1,5 ml vložku (steklo tipa I) z batnim zamaškom (halobutilna guma) in aluminijasto zgibano zaporko z gumijasto notranjo prevleko.

V pakiranju je 1, 5 ali 10 napolnjenih injekcijskih peresnikov. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj. Eno injekcijsko iglo in enim alkoholnim zložencem, ki se uporabita z injekcijskim peresnikom za dajanje zdravila.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Glejte navodilo za uporabo.

Raztopine ne smete uporabiti, če vsebuje delce ali ni bistra.

Zdravilo Bemfola 225 i.e./0,375 ml (16,5 mikrograma/0,375 ml) je oblikovano tako, da ne dopušča odstranitve vložka.

Uporabljena injekcijski peresnik in injekcijsko iglo zavrzite takoj po injiciranju.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Madžarska

8. ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET

EU/1/13/909/003

EU/1/13/909/010

EU/1/13/909/011

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum prve pridobitve dovoljenja za promet: 27/03/2014

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

21/11/2016

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Bemfola 300 i.e./0,50 ml raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En mililiter raztopine vsebuje 600 i.e. (kar ustreza 44 mikrogramom) folitropina alfa*. En napolnjen injekcijski peresnik zagotavlja 300 i.e. (kar ustreza 22 mikrogramom) v 0,5 ml.

* rekombinantni humani folikle stimulirajoči hormon (r-hFSH), pridobljen iz celic jajčnika kitajskega hrčka (Chinese Hamster Ovary – CHO) z uporabo tehnologije rekombinantne DNK.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje v napolnjenem (injekcijskem) peresniku

Bistra, brezbarvna raztopina.

pH raztopine je od 6,7 do 7,3.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Pri odraslih ženskah

Anovulacija (vključno s sindromom policističnih jajčnikov (PCOS)) pri ženskah, ki se niso odzvale na zdravljenje s klomifen citratom.

Spodbujanje razvoja več foliklov pri bolnicah, pri katerih je treba izzvati superovulacijo v postopkih asistirane reprodukcije (ART), kot so oploditev in vitro (IVF), prenos gamete v jajcevod (GIFT) in prenos zigote v jajcevod (ZIFT).

Folitropin alfa se priporoča skupaj z luteinizirajočim hormonom (LH) za spodbujanje razvoja foliklov pri ženskah s hudim pomanjkanjem LH in FSH. V kliničnih preskušanjih so bile te bolnice določene na podlagi ravni endogenega LH v serumu < 1,2 i.e./l.

Pri odraslih moških

Folitropin alfa je s sočasnim zdravljenjem s humanim horionskim gonadotropinom (hCG) indiciran za stimulacijo spermatogeneze pri moških, ki imajo prirojen ali pridobljen hipogonadotropni hipogonadizem.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Bemfola se mora pričeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem motenj plodnosti.

Bolnikom je treba dati pravilno število injekcijskih peresnikov za potek zdravljenja in jih naučiti pravilnih tehnik injiciranja.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek folitropina alfa je enak kot za urinarni FSH. Klinična ocena folitropina alfa kaže, da njegovi dnevni odmerki, režim uporabe in postopki nadzorovanja zdravljenja ne bi smeli biti drugačni od tistih, ki se trenutno uporabljajo za zdravila z urinarnim FSH. Svetujemo, da se upoštevajo spodaj navedeni priporočeni začetni odmerki.

Primerjalna klinična preskušanja so pokazala, da potrebuje bolnik v povprečju nižji skupni odmerek in krajše trajanje zdravljenja s folitropinom alfa kot z urinarnim FSH. Zato je primerno, da predpišemo nižji skupni odmerek folitropina alfa, kot se običajno uporablja za urinarni FSH, ne samo za čim boljši razvoj foliklov, ampak tudi zato, da čim bolj zmanjšamo tveganje za neželeno hiperstimulacijo jajčnikov (glejte poglavje 5.1).

Ženske z anovulacijo (vključno s sindromom policističnih jajčnikov)

Zdravilo Bemfola se lahko daje kot zaporedje dnevnih injekcij. Pri ženskah, ki imajo menstruacijo, se mora zdravljenje pričeti v prvih 7 dneh menstrualnega ciklusa.

Režim, ki se običajno uporablja, se prične z odmerkom 75–150 i.e. FSH na dan, tega pa je treba po potrebi povečevati za 37,5 ali 75 i.e. v 7- ali najbolje v 14-dnevnih razmikih za doseganje zadostnega, a ne pretiranega odziva. Zdravljenje mora biti prilagojeno odzivu posamezne bolnice in se oceni z merjenjem velikosti folikla z ultrazvokom in/ali merjenjem izločana izločenega estrogena. Največji dnevni odmerek običajno ni večji od 225 i.e. FSH. Če pri bolnici ni zadovoljivega odziva na zdravljenje po štirih tednih, se mora ta ciklus zdravljenja opustiti, bolnico ponovno oceniti, nato pa bo morda morala ponovno zdravljenje začeti z večjim začetnim odmerkom kot v opuščenem ciklusu.

Ko je dosežen optimalen odziv, je treba dati eno samo 250-mikrogramsko injekcijo rekombinantnega humanega horionskega gonadotropina alfa (r-hCG) ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa. Bolnici se priporoča spolni odnos na isti dan, ko je prejela hCG, in naslednji dan. Alternativno se lahko izvede intrauterina inseminacija (IUI).

Če pride do pretiranega odziva, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG (glejte poglavje 4.4). Ponovno zdravljenje v naslednjem ciklusu se mora začeti z manjšimi odmerki kot v predhodnem ciklusu.

Ženske v postopku stimulacije ovarijev za doseganje razvoja več foliklov pred oploditvijo in vitro ali drugimi postopki asistirane reprodukcije

Režim, ki se običajno uporablja za superovulacijo, vključuje dajanje 150–225 i.e. folitropina alfa na dan, s pričetkom na 2. ali 3. dan ciklusa. Zdravljenje se nadaljuje, dokler ni dosežen zadosten folikularni razvoj (kar se oceni s spremljanjem serumske koncentracije estrogena in/ali ultrazvočnim pregledom), tako da se odmerek prilagaja odzivu bolnice in običajno ni večji od 450 i.e. na dan. Na splošno je zadosten folikularni razvoj v povprečju dosežen do desetega dneva zdravljenja (razpon 5 do 20 dni).

Ena sama 250-mikrogramska injekcija r-hCG ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG se injicira 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa za sprožitev končnega zorenja foliklov.

Negativna povratna regulacija z agonistom ali antagonistom gonadotropin sproščajočega hormona (GnRH) se danes že običajno uporablja za zaviranje porasta endogenega LH in za kontroliranje toničnih ravni LH. Po protokolu, ki se splošno uporablja, se zdravljenje s folitropinom alfa začne približno dva tedna po začetku zdravljenja z agonistom in se nadaljuje z dajanjem obeh zdravil, dokler ni dosežen zadosten folikularni razvoj. Na primer, po dvotedenskem zdravljenju z agonistom se prvih 7 dni daje 150–225 i.e. folitropina alfa. Nato se odmerek prilagodi glede na odziv jajčnikov.

Celokupne izkušnje z IVF kažejo, da je na splošno uspeh zdravljenja v prvih štirih poskusih stalen, nato pa se postopno zmanjšuje.

Ženske z anovulacijo zaradi hudega pomanjkanja LH in FSH

Pri ženskah s pomanjkanjem LH in FSH (hipogonadotropni hipogonadizem) je cilj zdravljenja z zdravilom Bemfola skupaj z lutropinom alfa razvoj enega samega zrelega Graafovega folikla, iz katerega se bo sprostilo jajčece po dajanju humanega horionskega gonadotropina (hCG). Folitropin alfa se mora dajati kot zaporedje vsakodnevnih injekcij sočasno z lutropinom alfa. Ker so te bolnice amenoreične in imajo nizko sekrecijo endogenega estrogena, se lahko zdravljenje začne kadar koli.

Priporočeni režim se začne s 75 i.e. lutropina alfa na dan skupaj s 75–150 i.e. FSH. Zdravljenje mora biti prilagojeno odzivu posamezne bolnice, ki se oceni z merjenjem velikosti folikla z ultrazvokom in estrogenskim odzivom.

Če se presodi, da je povečanje odmerka FSH primerno, se mora odmerek prilagajati, najbolje po 7- do14-dnevnih razmikih in najbolje v korakih po 37,5 do 75 i.e. Sprejemljivo je podaljšanje trajanja stimulacije v katerem koli ciklusu do 5 tednov.

Ko je dosežen optimalen odziv, se injicira ena sama 250-mikrogramska injekcija r-hCG ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa in lutropina alfa. Bolnici se priporoča spolni odnos na isti dan, ko je prejela hCG, in naslednji dan.

Alternativno se lahko izvede intrauterina inseminacija (IUI).

Podpora lutealne faze je morda potrebna, ker lahko pomanjkanje snovi z luteotropnim učinkom (LH/hCG) po ovulaciji vodi do prezgodnje odpovedi rumenega telesca.

Če pride do pretiranega odziva, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG. Ponovno zdravljenje se mora v naslednjem ciklusu začeti z manjšimi odmerki FSH kot v predhodnem ciklusu.

Moški s hipogonadotropnim hipogonadizmom

Zdravilo Bemfola se mora dajati v odmerku 150 i.e., trikrat na teden, sočasno s hCG, najmanj štiri mesece. Če po tem obdobju ni odziva pri bolniku, se lahko zdravljenje s kombinacijo nadaljuje; sedanje klinične izkušnje kažejo, da je lahko za doseganje spermatogeneze potrebnih vsaj 18 mesecev.

Posebne populacije

Starejša populacija

Folitropin alfa ni primeren za uporabo pri starejših bolnikih. Varnost in učinkovitost folitropina alfa pri starejših bolnikih nista bili dokazani.

Okvara ledvic ali jeter

Varnost, učinkovitost in farmakokinetika folitropina alfa pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro niso bili dokazani.

Pediatrična populacija

Folitropin alfa ni primeren za uporabo pri pediatričnih bolnikih.

Način uporabe

Zdravilo Bemfola se daje subkutano. Injiciranje prve injekcije zdravila Bemfola se mora izvesti pod neposrednim zdravniškim nadzorom. Zdravilo Bemfola si lahko sami dajejo le tisti bolniki, ki so dobro motivirani, ustrezno poučeni in imajo možnost posvetovati se s strokovnjakom.

Ker je zdravilo Bemfola napolnjen injekcijski peresnik z enoodmernim vložkom namenjeno samo enkratnemu injiciranju, mora dobiti bolnik jasna navodila za uporabo, v izogib napačni uporabi enoodmerne oblike zdravila.

Za navodilo o dajanju zdravila z napolnjenim injekcijskim peresnikom glejte poglavje 6.6 in navodilo za uporabo.

4.3 Kontraindikacije

preobčutljivost za zdravilno učinkovino folitropin alfa, FSH ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

tumorji hipotalamusa ali hipofize;

povečanje jajčnika ali ciste jajčnika, katere vzrok ni sindrom policističnega jajčnika;

ginekološka krvavitev neznane etiologije;

rak na jajčniku, maternici ali dojkah.

Folitropina alfa ne smete uporabljati, kadar ni mogoče doseči učinkovitega odziva, kot je npr.:

primarna odpoved jajčnikov;

malformacije spolnih organov, ki niso združljive z nosečnostjo;

fibroidni tumorji maternice, ki niso združljivi z nosečnostjo;

primarna insuficienca testisov.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Folitropin alfa je močna gonadotropna učinkovina, ki lahko povzroči blage do hude neželene reakcije, zato ga smejo uporabljati samo zdravniki, ki dobro poznajo težave neplodnosti in njihovo obvladovanje.

Zdravljenje z gonadotropinom zahteva od zdravnika in drugega zdravstvenega osebja določen čas ter tudi razpoložljivost ustrezne opreme za nadzorovanje zdravljenja. Pri ženskah je za varno in učinkovito uporabo folitropina alfa potrebno redno nadzorovanje odziva jajčnikov z ultrazvokom ali še bolje z ultrazvokom v kombinaciji z merjenjem serumskih ravni estradiola. Razpon odziva na zdravljenje s FSH se lahko med bolniki razlikuje, pri nekaterih bolnikih je odziv na FSH zelo majhen in pri drugih pretiran. Pri moških in ženskah se mora uporabiti najmanjši še učinkoviti odmerek glede na namen zdravljenja.

Porfirija

Bolnike s porfirijo ali porfirijo v družinski anamnezi je treba med zdravljenjem s folitropinom alfa skrbno nadzorovati. Poslabšanje ali prvi pojav porfirije lahko povzroči, da je treba zdravljenje prekiniti.

Zdravljenje žensk

Pred začetkom zdravljenja je treba primerno oceniti neplodnost para in ovrednotiti domnevne kontraindikacije za nosečnost. Bolnike je treba še posebno pregledati na hipotiroidizem, adrenokortikalno insuficienco in hiperprolaktinemijo ter jih ustrezno specialistično zdraviti.

Pri bolnicah v postopku stimulacije folikularne rasti, bodisi kot zdravljenje anovulacijske neplodnosti bodisi v postopkih ART, se lahko povečajo jajčniki ali se razvije hiperstimulacija. Pogostnost takih dogodkov se zmanjša na najmanjši možni obseg ob upoštevanju priporočenega odmerjanja in režima dajanja folitropina alfa ter ob skrbnem nadzorovanju zdravljenja. Za pravilno tolmačenje kazalcev folikularnega razvoja in dozorevanja mora imeti zdravnik izkušnje na področju tolmačenja tovrstnih testov.

V kliničnih preskušanjih se je pokazalo, da se poveča občutljivost jajčnikov za folitropin alfa, kadar se uporablja skupaj z lutropinom alfa. Če se presodi, da je povečanje odmerka FSH primerno, se mora odmerek prilagajati najbolje po 7- do 14-dnevnih razmikih in najbolje v korakih po 37,5 do 75 i.e.

Neposredna primerjava med folitropinom alfa/LH in humanim menopavzalnim gonadotropinom (hMG) ni bila izvedena. Primerjava z dosedanjimi podatki nakazuje, da je delež ovulacij, doseženih s folitropinom alfa/LH, podoben tistemu, ki ga dosežemo s hMG.

Sindrom hiperstimulacije jajčnikov (OHSS)

Določena stopnja povečanja jajčnikov je pričakovan učinek nadzorovane stimulacije jajčnikov. Pogosteje nastopi pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov in običajno izzveni brez zdravljenja.

Za razliko od povečanja jajčnikov brez zapletov je OHSS zdravstveno stanje, ki se lahko izrazi z naraščajočo stopnjo resnosti. Obsega izrazito povečanje jajčnikov, visoko raven spolnih steroidnih hormonov in povečano prepustnost žil, kar lahko pripelje do nabiranja tekočine v trebušni votlini, plevralni votlini in redko v perikardialni votlini.

V hudih primerih OHSS lahko opazimo naslednje znake: bolečine v trebuhu, povečanje trebuha, hudo povečanje jajčnikov, pridobivanje telesne mase, dispneo, oligurijo in gastrointestinalne znake, vključno s slabostjo, bruhanjem in drisko. Klinična ocena lahko razkrije hipovolemijo, hemokoncentracijo, elektrolitsko neravnovesje, ascites, hemoperitonej, plevralni izliv, hidrotoraks ali akutno respiratorno stisko. Pri hudem OHSS je lahko zelo redek zaplet tudi torzija jajčnikov ali trombembolični dogodki, kot so pljučni embolizem, ishemični cerebrovaskularni insult ali miokardni infarkt.

Neodvisni dejavniki tveganja za razvoj OHSS vključujejo sindrom policističnih jajčnikov, visoke absolutne ali hitro naraščajoče ravni estradiola v serumu (npr. > 900 pg/ml ali > 3.300 pmol/l v anovulaciji; > 3.000 pg/ml ali > 11.000pmol/l v ART) in velikoštevilo razvijajočih se ovarijskih foliklov (npr. > 3 folikli s premerom 14 mm v anovulaciji; 20 foliklov premera 12 mm v ART).

Upoštevanje priporočenega odmerka folitropina alfa in režima uporabe lahko zmanjša tveganje hiperstimulacije jajčnikov (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Za zgodnje odkrivanje dejavnikov tveganja se priporoča nadzor stimulacije ciklusov z ultrazvokom in merjenjem estradiola.

Obstajajo dokazi, ki kažejo na to, da ima hCG odločilno vlogo pri sprožitvi OHSS in da je sindrom lahko hujši in daljši, če pride do nosečnosti. Zato je v primeru pojava znakov hiperstimulacije jajčnikov, kot so ravni estradiola v serumu > 5.500 pg/ml ali > 20.200 pmol/l in/ali skupno

40 foliklov, priporočljivo, da se opusti dajanje hCG in se bolnici svetuje, da se najmanj štiri dni vzdrži spolnih odnosov ali uporablja mehanska kontracepcijska sredstva. OHSS se lahko hitro (v 24 urah) ali v nekaj dneh razvije v resen zdravstven zaplet. Najpogosteje se pojavi po prekinitvi

hormonskega zdravljenja in doseže vrhunec približno sedem do deset dni po zdravljenju. Zato je treba bolnice spremljati najmanj dva tedna po dajanju hCG.

Pri ART lahko aspiracija vseh foliklov pred ovulacijo zmanjša pojavnost hiperstimulacije.

Blag do zmeren OHSS običajno izzveni spontano. Če se pojavi hud OHSS, je priporočljivo zdravljenje z gonadotropinom ukiniti, če to še traja, bolnico sprejeti v bolnišnico in začeti ustrezno zdravljenje OHSS.

Večplodna nosečnost

Pri bolnicah v postopku indukcije ovulacije je pogostnost večplodne nosečnosti v primerjavi z naravno zanositvijo povečana. V večini večplodnih zanositev gre za dvojčke. Večplodna nosečnost, zlasti visokega reda, pomeni povečano tveganje za neželen perinatalni izid in neželen izid za mater.

Za zmanjšanje tveganja večplodne nosečnosti se priporoča skrbno spremljanje ovarijskega odziva.

Tveganje večplodne nosečnosti po uporabi postopkov asistirane reprodukcije je v glavnem povezano s

številom vsajenih embrijev, njihovo kakovostjo in starostjo bolnice.

Pred pričetkom zdravljenja morajo biti bolnice seznanjene s možnim tveganjem večplodnih porodov.

Izguba nosečnosti

Izguba nosečnosti zaradi spontanega splava ali abortusa je pri bolnicah, ki so vključene v postopke stimulacije folikularne rasti za indukcijo ovarijev ali postopke asistirane reprodukcije, višja kot pri normalni zanositvi.

Zunajmaternična nosečnost

Pri ženskah z boleznijo jajcevodov v anamnezi obstaja tveganje zunajmaternične nosečnosti ne glede na to, ali pride do zanositve spontano ali z zdravljenjem neplodnosti. Poročali so o višji prevalenci zunajmaternične nosečnosti po ART kot pri splošni populaciji.

Novotvorbe reprodukcijskega sistema

Pri ženskah, ki so bile vključene v več režimov zdravljenja neplodnosti, so poročali o benignih in malignih novotvorbah na jajčnikih in drugih delih reprodukcijskega sistema. Ni pa še ugotovljeno, ali zdravljenje z gonadotropini povečuje tveganje za tovrstne tumorje pri neplodnih ženskah.

Prirojene malformacije

Prevalenca prirojenih malformacij po ART je lahko rahlo večja kot pri spontanih zanositvah. To se pripisuje razlikam lastnosti staršev (npr. materina starost, lastnosti sperme) in večplodnim nosečnostim.

Trombembolični dogodki

Pri ženskah z nedavnimi ali potekajočimi trombemboličnimi boleznimi ali pri ženskah s splošno znanimi dejavniki tveganja za trombembolične dogodke, kot je osebna ali družinska anamneza, lahko zdravljenje z gonadotropini še poveča tveganje za poslabšanje ali pojav teh dogodkov. Pri teh ženskah je treba pretehtati koristi uporabe gonadotropinov glede na tveganje. Vendar moramo upoštevati, da nosečnost sama in tudi OHSS prinašata povečano tveganje za trombembolične dogodke.

Zdravljenje moških

Povišane vrednosti endogenega FSH kažejo na primarno odpoved testisov. Takšni bolniki se na zdravljenje s folitropinom alfa/hCG ne odzivajo. Folitropina alfa ne smete uporabljati, kadar ni mogoče doseči učinkovitega odziva.

Kot del ocenjevanja odziva se priporoča analiza semenske tekočine štiri do šest mesecev po začetku zdravljenja.

Vsebnost natrija

Zdravilo Bemfola vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni „brez natrija“.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Sočasna uporaba folitropina alfa z drugimi zdravili, ki se uporabljajo za stimulacijo ovulacije (npr. hCG, klomifen citrat) lahko potencira folikularani odziv, medtem ko lahko sočasna uporaba agonista ali antagonista GnRH za sprožitev desenzitizacije hipofize poveča odmerek folitropina alfa, ki je potreben za dosego ustreznega odziva jajčnikov. Med zdravljenjem s folitropinom alfa niso poročali o drugih klinično pomembnih interakcijah z zdravili.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Za uporabo zdravila Bemfola med nosečnostjo ni indikacij. Podatki omejenega števila izpostavljenih nosečnosti (manj kot 300 izidov nosečnosti) ne kažejo na malformacijsko ali feto/neonatalno toksičnost folitropina alfa.

V poskusih na živali niso opazili nobenega teratogenega učinka (glejte poglavje 5.3). Klinični podatki pri nosečnicah, izpostavljenih zdravilu, ne zadoščajo za izključitev teratogenih učinkov folitropina alfa.

Dojenje

Zdravilo Bemfola ni indicirano v obdobju dojenja.

Plodnost

Zdravilo Bemfola je indicirano za uporabo pri neplodnosti (glejte poglavje 4.1).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Pričakuje se, da zdravilo Bemfola nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

4.8 Neželeni učinki

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so glavobol, ciste jajčnikov ali lokalne reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali razdraženost na mestu injiciranja).

Pogosto so poročali o blagem ali zmernem sindromu hiperstimulacije jajčnikov (OHSS), ki ga je treba obravnavati kot tveganje, značilno za postopek stimulacije. Hud OHSS je občasen (glejte

poglavje 4.4).

Trombembolizem se lahko pojavi zelo redko, običajno v povezavi s hudim OHSS (glejte poglavje 4.4).

V nadaljevanju se uporabljajo naslednje navedbe pogostnosti:

Zelo pogosti(1/10)

Pogosti ( 1/100 do < 1/10)

Občasni( 1/1.000 do < 1/100)

Redki ( 1/10.000 do < 1/1.000)

Zelo redki (< 1/10.000)

Zdravljenje žensk

Bolezni imunskega sistema

Zelo redki:

blage do hude preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktičnimi reakcijami in

 

šokom

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Žilne bolezni

 

Zelo redki:

trombembolizem, običajno povezan s hudim OHSS (glejte poglavje 4.4)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki:

ponovni izbruhi ali poslabšanje astme

Bolezni prebavil

 

 

Pogosti:

bolečina v trebuhu, abdominalna distenzija, nelagodje v trebuhu, navzea, bruhanje,

 

driska

Motnje reprodukcije in dojk

Zelo pogosti:

ciste jajčnikov

Pogosti:

blag do zmeren OHSS (vključno s povezanimi simptomi)

Občasni:

hud OHSS (vključno s povezanimi simptomi) (glejte poglavje 4.4)

Redki:

zapleti pri hudem OHSS

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali

 

razdraženost na mestu injiciranja)

Zdravljenje moških

Bolezni imunskega sistema

Zelo redki: blage do hude preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktičnimi reakcijami in

šokom

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki:

ponovni izbruhi ali poslabšanje astme

Bolezni kože in podkožja

Pogosti: akne

Motnje reprodukcije in dojk

Pogosti: ginekomastija, varikokela

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali

 

razdraženost na mestu injiciranja)

Preiskave

Pogosti: pridobivanje telesne mase

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Učinki prevelikega odmerka folitropina alfa niso znani, vendar obstaja možnost, da se pojavi OHSS

(glejte poglavje 4.4).

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: spolni hormoni in zdravila za uravnavanje delovanja spolovil, gonadotropni hormoni, oznaka ATC: G03GA05.

Zdravilo Bemfola je biološko podobno zdravilo, tj. zdravilo, pri katerem so dokazali, da so kakovost, varnost in učinkovitost podobne kot pri referenčnem zdravilu GONAL-f. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamični učinki

Pri ženskah je najpomembnejši učinek po parenteralni uporabi FSH razvoj zrelih Graafovih foliklov. Pri ženskah z anovulacijo je cilj zdravljenja s folitropinom alfa razvoj enega zrelega Graafovega folikla, iz katerega se bo po dajanju hCG sprostilo jajčece.

Klinična učinkovitost in varnost pri ženskah

V kliničnih preskušanjih so določili bolnice s hudim pomanjkanjem FSH in LH na podlagi serumske ravni endogenega LH < 1,2 i.e./l, izmerjene v centralnem laboratoriju. Vendar je treba upoštevati, da so razlike med rezultati meritev LH, ki so izvedene v različnih laboratorijih.

V kliničnih preskušanjih so primerjali r-hFSH (folitropin alfa) in urinarni FSH pri ART (glejte preglednico spodaj) ter pri indukciji ovulacije. Folitropin alfa je bil glede na nižji skupni odmerek in krajše obdobje zdravljenja, potrebno za dosego dozorevanja foliklov, učinkovitejši od urinarnega

FSH.

Pri ART je folitropin alfa pri nižjem skupnem odmerku in krajšem obdobju zdravljenja glede na urinarni FSH povzročil večje število pridobljenih oocitov kot urinarni FSH.

Preglednica 1: Rezultati preskušanja GF 8407 (randomizirano preskušanje z vzporednima skupinama, pri katerem so primerjali učinkovitost in varnost folitropina alfa z urinarnim FSH pri postopkih asistirane reprodukcije)

 

folitropin alfa

FSH v urinu

 

(n = 130)

(n = 116)

Število pridobljenih oocitov

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Število dni, potrebnih za stimulacijo s FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Skupni odmerek potrebnega FSH (število ampul FSH 75 i.e.)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Potreba po povečanju odmerka (%)

56,2

 

85,3

 

Razlike med obema skupinama so bile po vseh navedenih merilih statistično značilne (p < 0,05).

Klinična učinkovitost in varnost pri moških

Pri moških s pomanjkanjem FSH sproži vsaj 4-mesečno dajanje folitropina alfa skupaj s hCG-jem spermatogenezo.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Po intravenski uporabi se folitropin alfa porazdeli v zunajcelični prostor z začetnim razpolovnim časom približno dve uri in izloči iz telesa s končnim razpolovnim časom približno en dan. Volumen

porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je 10 l, celokupni očistek je 0,6 l/h. Ena osmina odmerka folitropin alfa se izloči z urinom.

Po subkutani uporabi je absolutna biološka razpoložljivost 70 %. Po večkratnem dajanju doseže folitropin alfa trikratno raven v plazmi, stanje dinamičnega ravnovesja pa v 3 do 4 dneh. Pri ženskah z zavrtim izločanjem endogenega gonadotropina se je izkazalo, da folitropin alfa učinkovito spodbuja razvoj foliklov in steroidogenezo, kljub nemerljivim ravnem LH.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Neklinični podatki na osnovi običajnih študij toksičnosti, pri enkratnih in ponavljajočih se odmerkih, in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka, razen že omenjenega v drugih poglavjih tega povzetka glavnih značilnosti zdravila.

O okvarah plodnosti so poročalipri podganah, ki so bile daljše obdobje izpostavljene farmakološkim odmerkom folitropina alfa ( 40 i.e./kg/dan), in sicer v obliki zmanjšane plodnosti.

V visokih odmerkih (5 i.e./kg/dan) je folitropin alfa povzročil zmanjšanje števila živih zarodkov brez teratogenega učinka in distocijo, podobno tisti, ki je bila opažena pri urinarnem menopavznem gonadotropinu (hMG). Vendar imajo ti podatki le omejen klinični pomen, ker zdravilo Bemfola ni indicirano v nosečnosti.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

poloksamer 188 saharoza metionin

dinatrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat fosforjeva kislina

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte.

Pred odprtjem in v času roka uporabnosti se lahko zdravilo vzame iz hladilnika in se shranjuje zunaj njega do tri mesece pri temperaturi do 25 °C. Če se zdravilo po treh mesecih ne uporabi, ga je treba zavreči.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

0,5 ml raztopine za injiciranje v 1,5 ml vložku (steklo tipa I) z batnim zamaškom (halobutilna guma) in aluminijasto zgibano zaporko z gumijasto notranjo prevleko.

V pakiranju je 1, 5 ali 10 napolnjenih injekcijskih peresnikov. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj. Eno injekcijsko iglo in enim alkoholnim zložencem, ki se uporabita z injekcijskim peresnikom za dajanje zdravila.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Glejte navodilo za uporabo.

Raztopine ne smete uporabiti, če vsebuje delce ali ni bistra.

Zdravilo Bemfola 300 i.e./0,50 ml (22 mikrogramov/0,5 ml) je oblikovano tako, da ne dopušča odstranitve vložka.

Uporabljena injekcijski peresnik in injekcijsko iglo zavrzite takoj po injiciranju.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Madžarska

8. ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET

EU/1/13/909/004

EU/1/13/909/012

EU/1/13/909/013

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum prve pridobitve dovoljenja za promet: 27/03/2014

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

21/11/2016

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Bemfola 450 i.e./0,75 ml raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En mililiter raztopine vsebuje 600 i.e. (kar ustreza 44 mikrogramom) folitropina alfa*. En napolnjen injekcijski peresnik zagotavlja 450 i.e. (kar ustreza 33 mikrogramom) v 0,75 ml.

* rekombinantni humani folikle stimulirajoči hormon (r-hFSH), pridobljen iz celic jajčnika kitajskega hrčka (Chinese Hamster Ovary – CHO) z uporabo tehnologije rekombinantne DNK.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje v napolnjenem (injekcijskem) peresniku

Bistra, brezbarvna raztopina.

pH raztopine je od 6,7 do 7,3.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Pri odraslih ženskah

Anovulacija (vključno s sindromom policističnih jajčnikov (PCOS)) pri ženskah, ki se niso odzvale na zdravljenje s klomifen citratom.

Spodbujanje razvoja več foliklov pri bolnicah, pri katerih je treba izzvati superovulacijo v postopkih asistirane reprodukcije (ART), kot so oploditev in vitro (IVF), prenos gamete v jajcevod (GIFT) in prenos zigote v jajcevod (ZIFT).

Folitropin alfa se priporoča skupaj z luteinizirajočim hormonom (LH) za spodbujanje razvoja foliklov pri ženskah s hudim pomanjkanjem LH in FSH. V kliničnih preskušanjih so bile te bolnice določene na podlagi ravni endogenega LH v serumu < 1,2 i.e./l.

Pri odraslih moških

Folitropin alfa je s sočasnim zdravljenjem s humanim horionskim gonadotropinom (hCG) indiciran za stimulacijo spermatogeneze pri moških, ki imajo prirojen ali pridobljen hipogonadotropni hipogonadizem.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Bemfola se mora pričeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem motenj plodnosti.

Bolnikom je treba dati pravilno število injekcijskih peresnikov za potek zdravljenja in jih naučiti pravilnih tehnik injiciranja.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek folitropina alfa je enak kot za urinarni FSH. Klinična ocena folitropina alfa kaže, da njegovi dnevni odmerki, režim uporabe in postopki nadzorovanja zdravljenja ne bi smeli biti drugačni od tistih, ki se trenutno uporabljajo za zdravila z urinarnim FSH. Svetujemo, da se upoštevajo spodaj navedeni priporočeni začetni odmerki.

Primerjalna klinična preskušanja so pokazala, da potrebuje bolnik v povprečju nižji skupni odmerek in krajše trajanje zdravljenja s folitropinom alfa kot z urinarnim FSH. Zato je primerno, da predpišemo nižji skupni odmerek folitropina alfa, kot se običajno uporablja za urinarni FSH, ne samo za čim boljši razvoj foliklov, ampak tudi zato, da čim bolj zmanjšamo tveganje za neželeno hiperstimulacijo jajčnikov (glejte poglavje 5.1).

Ženske z anovulacijo (vključno s sindromom policističnih jajčnikov)

Zdravilo Bemfola se lahko daje kot zaporedje dnevnih injekcij. Pri ženskah, ki imajo menstruacijo, se mora zdravljenje pričeti v prvih 7 dneh menstrualnega ciklusa.

Režim, ki se običajno uporablja, se prične z odmerkom 75–150 i.e. FSH na dan, tega pa je treba po potrebi povečevati za 37,5 ali 75 i.e. v 7- ali najbolje v 14-dnevnih razmikih za doseganje zadostnega, a ne pretiranega odziva. Zdravljenje mora biti prilagojeno odzivu posamezne bolnice in se oceni z merjenjem velikosti folikla z ultrazvokom in/ali merjenjem izločana izločenega estrogena. Največji dnevni odmerek običajno ni večji od 225 i.e. FSH. Če pri bolnici ni zadovoljivega odziva na zdravljenje po štirih tednih, se mora ta ciklus zdravljenja opustiti, bolnico ponovno oceniti, nato pa bo morda morala ponovno zdravljenje začeti z večjim začetnim odmerkom kot v opuščenem ciklusu.

Ko je dosežen optimalen odziv, je treba dati eno samo 250-mikrogramsko injekcijo rekombinantnega humanega horionskega gonadotropina alfa (r-hCG) ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa. Bolnici se priporoča spolni odnos na isti dan, ko je prejela hCG, in naslednji dan. Alternativno se lahko izvede intrauterina inseminacija (IUI).

Če pride do pretiranega odziva, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG (glejte poglavje 4.4). Ponovno zdravljenje v naslednjem ciklusu se mora začeti z manjšimi odmerki kot v predhodnem ciklusu.

Ženske v postopku stimulacije ovarijev za doseganje razvoja več foliklov pred oploditvijo in vitro ali drugimi postopki asistirane reprodukcije

Režim, ki se običajno uporablja za superovulacijo, vključuje dajanje 150–225 i.e. folitropina alfa na dan, s pričetkom na 2. ali 3. dan ciklusa. Zdravljenje se nadaljuje, dokler ni dosežen zadosten folikularni razvoj (kar se oceni s spremljanjem serumske koncentracije estrogena in/ali ultrazvočnim pregledom), tako da se odmerek prilagaja odzivu bolnice in običajno ni večji od 450 i.e. na dan. Na splošno je zadosten folikularni razvoj v povprečju dosežen do desetega dneva zdravljenja (razpon 5 do 20 dni).

Ena sama 250-mikrogramska injekcija r-hCG ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG se injicira 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa za sprožitev končnega zorenja foliklov.

Negativna povratna regulacija z agonistom ali antagonistom gonadotropin sproščajočega hormona (GnRH) se danes že običajno uporablja za zaviranje porasta endogenega LH in za kontroliranje toničnih ravni LH. Po protokolu, ki se splošno uporablja, se zdravljenje s folitropinom alfa začne približno dva tedna po začetku zdravljenja z agonistom in se nadaljuje z dajanjem obeh zdravil, dokler ni dosežen zadosten folikularni razvoj. Na primer, po dvotedenskem zdravljenju z agonistom se prvih 7 dni daje 150–225 i.e. folitropina alfa. Nato se odmerek prilagodi glede na odziv jajčnikov.

Celokupne izkušnje z IVF kažejo, da je na splošno uspeh zdravljenja v prvih štirih poskusih stalen, nato pa se postopno zmanjšuje.

Ženske z anovulacijo zaradi hudega pomanjkanja LH in FSH

Pri ženskah s pomanjkanjem LH in FSH (hipogonadotropni hipogonadizem) je cilj zdravljenja z zdravilom Bemfola skupaj z lutropinom alfa razvoj enega samega zrelega Graafovega folikla, iz katerega se bo sprostilo jajčece po dajanju humanega horionskega gonadotropina (hCG). Folitropin alfa se mora dajati kot zaporedje vsakodnevnih injekcij sočasno z lutropinom alfa. Ker so te bolnice amenoreične in imajo nizko sekrecijo endogenega estrogena, se lahko zdravljenje začne kadar koli.

Priporočeni režim se začne s 75 i.e. lutropina alfa na dan skupaj s 75–150 i.e. FSH. Zdravljenje mora biti prilagojeno odzivu posamezne bolnice, ki se oceni z merjenjem velikosti folikla z ultrazvokom in estrogenskim odzivom.

Če se presodi, da je povečanje odmerka FSH primerno, se mora odmerek prilagajati, najbolje po 7- do14-dnevnih razmikih in najbolje v korakih po 37,5 do 75 i.e. Sprejemljivo je podaljšanje trajanja stimulacije v katerem koli ciklusu do 5 tednov.

Ko je dosežen optimalen odziv, se injicira ena sama 250-mikrogramska injekcija r-hCG ali 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG 24 do 48 ur po zadnji injekciji folitropina alfa in lutropina alfa. Bolnici se priporoča spolni odnos na isti dan, ko je prejela hCG, in naslednji dan.

Alternativno se lahko izvede intrauterina inseminacija (IUI).

Podpora lutealne faze je morda potrebna, ker lahko pomanjkanje snovi z luteotropnim učinkom (LH/hCG) po ovulaciji vodi do prezgodnje odpovedi rumenega telesca.

Če pride do pretiranega odziva, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG. Ponovno zdravljenje se mora v naslednjem ciklusu začeti z manjšimi odmerki FSH kot v predhodnem ciklusu.

Moški s hipogonadotropnim hipogonadizmom

Zdravilo Bemfola se mora dajati v odmerku 150 i.e., trikrat na teden, sočasno s hCG, najmanj štiri mesece. Če po tem obdobju ni odziva pri bolniku, se lahko zdravljenje s kombinacijo nadaljuje; sedanje klinične izkušnje kažejo, da je lahko za doseganje spermatogeneze potrebnih vsaj 18 mesecev.

Posebne populacije

Starejša populacija

Folitropin alfa ni primeren za uporabo pri starejših bolnikih. Varnost in učinkovitost folitropina alfa pri starejših bolnikih nista bili dokazani.

Okvara ledvic ali jeter

Varnost, učinkovitost in farmakokinetika folitropina alfa pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro niso bili dokazani.

Pediatrična populacija

Folitropin alfa ni primeren za uporabo pri pediatričnih bolnikih.

Način uporabe

Zdravilo Bemfola se daje subkutano. Injiciranje prve injekcije zdravila Bemfola se mora izvesti pod neposrednim zdravniškim nadzorom. Zdravilo Bemfola si lahko sami dajejo le tisti bolniki, ki so dobro motivirani, ustrezno poučeni in imajo možnost posvetovati se s strokovnjakom.

Ker je zdravilo Bemfola napolnjen injekcijski peresnik z enoodmernim vložkom namenjeno samo enkratnemu injiciranju, mora dobiti bolnik jasna navodila za uporabo, v izogib napačni uporabi enoodmerne oblike zdravila.

Za navodilo o dajanju zdravila z napolnjenim injekcijskim peresnikom glejte poglavje 6.6 in navodilo za uporabo.

4.3 Kontraindikacije

preobčutljivost za zdravilno učinkovino folitropin alfa, FSH ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

tumorji hipotalamusa ali hipofize;

povečanje jajčnika ali ciste jajčnika, katere vzrok ni sindrom policističnega jajčnika;

ginekološka krvavitev neznane etiologije;

rak na jajčniku, maternici ali dojkah.

Folitropina alfa ne smete uporabljati, kadar ni mogoče doseči učinkovitega odziva, kot je npr.:

primarna odpoved jajčnikov;

malformacije spolnih organov, ki niso združljive z nosečnostjo;

fibroidni tumorji maternice, ki niso združljivi z nosečnostjo;

primarna insuficienca testisov.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Folitropin alfa je močna gonadotropna učinkovina, ki lahko povzroči blage do hude neželene reakcije, zato ga smejo uporabljati samo zdravniki, ki dobro poznajo težave neplodnosti in njihovo obvladovanje.

Zdravljenje z gonadotropinom zahteva od zdravnika in drugega zdravstvenega osebja določen čas ter tudi razpoložljivost ustrezne opreme za nadzorovanje zdravljenja. Pri ženskah je za varno in učinkovito uporabo folitropina alfa potrebno redno nadzorovanje odziva jajčnikov z ultrazvokom ali še bolje z ultrazvokom v kombinaciji z merjenjem serumskih ravni estradiola. Razpon odziva na zdravljenje s FSH se lahko med bolniki razlikuje, pri nekaterih bolnikih je odziv na FSH zelo majhen in pri drugih pretiran. Pri moških in ženskah se mora uporabiti najmanjši še učinkoviti odmerek glede na namen zdravljenja.

Porfirija

Bolnike s porfirijo ali porfirijo v družinski anamnezi je treba med zdravljenjem s folitropinom alfa skrbno nadzorovati. Poslabšanje ali prvi pojav porfirije lahko povzroči, da je treba zdravljenje prekiniti.

Zdravljenje žensk

Pred začetkom zdravljenja je treba primerno oceniti neplodnost para in ovrednotiti domnevne kontraindikacije za nosečnost. Bolnike je treba še posebno pregledati na hipotiroidizem, adrenokortikalno insuficienco in hiperprolaktinemijo ter jih ustrezno specialistično zdraviti.

Pri bolnicah v postopku stimulacije folikularne rasti, bodisi kot zdravljenje anovulacijske neplodnosti bodisi v postopkih ART, se lahko povečajo jajčniki ali se razvije hiperstimulacija. Pogostnost takih dogodkov se zmanjša na najmanjši možni obseg ob upoštevanju priporočenega odmerjanja in režima dajanja folitropina alfa ter ob skrbnem nadzorovanju zdravljenja. Za pravilno tolmačenje kazalcev folikularnega razvoja in dozorevanja mora imeti zdravnik izkušnje na področju tolmačenja tovrstnih testov.

V kliničnih preskušanjih se je pokazalo, da se poveča občutljivost jajčnikov za folitropin alfa, kadar se uporablja skupaj z lutropinom alfa. Če se presodi, da je povečanje odmerka FSH primerno, se mora odmerek prilagajati najbolje po 7- do 14-dnevnih razmikih in najbolje v korakih po 37,5 do 75 i.e.

Neposredna primerjava med folitropinom alfa/LH in humanim menopavzalnim gonadotropinom (hMG) ni bila izvedena. Primerjava z dosedanjimi podatki nakazuje, da je delež ovulacij, doseženih s folitropinom alfa/LH, podoben tistemu, ki ga dosežemo s hMG.

Sindrom hiperstimulacije jajčnikov (OHSS)

Določena stopnja povečanja jajčnikov je pričakovan učinek nadzorovane stimulacije jajčnikov. Pogosteje nastopi pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov in običajno izzveni brez zdravljenja.

Za razliko od povečanja jajčnikov brez zapletov je OHSS zdravstveno stanje, ki se lahko izrazi z naraščajočo stopnjo resnosti. Obsega izrazito povečanje jajčnikov, visoko raven spolnih steroidnih hormonov in povečano prepustnost žil, kar lahko pripelje do nabiranja tekočine v trebušni votlini, plevralni votlini in redko v perikardialni votlini.

V hudih primerih OHSS lahko opazimo naslednje znake: bolečine v trebuhu, povečanje trebuha, hudo povečanje jajčnikov, pridobivanje telesne mase, dispneo, oligurijo in gastrointestinalne znake, vključno s slabostjo, bruhanjem in drisko. Klinična ocena lahko razkrije hipovolemijo, hemokoncentracijo, elektrolitsko neravnovesje, ascites, hemoperitonej, plevralni izliv, hidrotoraks ali akutno respiratorno stisko. Pri hudem OHSS je lahko zelo redek zaplet tudi torzija jajčnikov ali trombembolični dogodki, kot so pljučni embolizem, ishemični cerebrovaskularni insult ali miokardni infarkt.

Neodvisni dejavniki tveganja za razvoj OHSS vključujejo sindrom policističnih jajčnikov, visoke absolutne ali hitro naraščajoče ravni estradiola v serumu (npr. > 900 pg/ml ali > 3.300 pmol/l v anovulaciji; > 3.000 pg/ml ali > 11.000pmol/l v ART) in velikoštevilo razvijajočih se ovarijskih foliklov (npr. > 3 folikli s premerom 14 mm v anovulaciji; 20 foliklov premera 12 mm v ART).

Upoštevanje priporočenega odmerka folitropina alfa in režima uporabe lahko zmanjša tveganje hiperstimulacije jajčnikov (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Za zgodnje odkrivanje dejavnikov tveganja se priporoča nadzor stimulacije ciklusov z ultrazvokom in merjenjem estradiola.

Obstajajo dokazi, ki kažejo na to, da ima hCG odločilno vlogo pri sprožitvi OHSS in da je sindrom lahko hujši in daljši, če pride do nosečnosti. Zato je v primeru pojava znakov hiperstimulacije jajčnikov, kot so ravni estradiola v serumu > 5.500 pg/ml ali > 20.200 pmol/l in/ali skupno

40 foliklov, priporočljivo, da se opusti dajanje hCG in se bolnici svetuje, da se najmanj štiri dni vzdrži spolnih odnosov ali uporablja mehanska kontracepcijska sredstva. OHSS se lahko hitro (v 24 urah) ali v nekaj dneh razvije v resen zdravstven zaplet. Najpogosteje se pojavi po prekinitvi

hormonskega zdravljenja in doseže vrhunec približno sedem do deset dni po zdravljenju. Zato je treba bolnice spremljati najmanj dva tedna po dajanju hCG.

Pri ART lahko aspiracija vseh foliklov pred ovulacijo zmanjša pojavnost hiperstimulacije.

Blag do zmeren OHSS običajno izzveni spontano. Če se pojavi hud OHSS, je priporočljivo zdravljenje z gonadotropinom ukiniti, če to še traja, bolnico sprejeti v bolnišnico in začeti ustrezno zdravljenje OHSS.

Večplodna nosečnost

Pri bolnicah v postopku indukcije ovulacije je pogostnost večplodne nosečnosti v primerjavi z naravno zanositvijo povečana. V večini večplodnih zanositev gre za dvojčke. Večplodna nosečnost, zlasti visokega reda, pomeni povečano tveganje za neželen perinatalni izid in neželen izid za mater.

Za zmanjšanje tveganja večplodne nosečnosti se priporoča skrbno spremljanje ovarijskega odziva.

Tveganje večplodne nosečnosti po uporabi postopkov asistirane reprodukcije je v glavnem povezano s

številom vsajenih embrijev, njihovo kakovostjo in starostjo bolnice.

Pred pričetkom zdravljenja morajo biti bolnice seznanjene s možnim tveganjem večplodnih porodov.

Izguba nosečnosti

Izguba nosečnosti zaradi spontanega splava ali abortusa je pri bolnicah, ki so vključene v postopke stimulacije folikularne rasti za indukcijo ovarijev ali postopke asistirane reprodukcije, višja kot pri normalni zanositvi.

Zunajmaternična nosečnost

Pri ženskah z boleznijo jajcevodov v anamnezi obstaja tveganje zunajmaternične nosečnosti ne glede na to, ali pride do zanositve spontano ali z zdravljenjem neplodnosti. Poročali so o višji prevalenci zunajmaternične nosečnosti po ART kot pri splošni populaciji.

Novotvorbe reprodukcijskega sistema

Pri ženskah, ki so bile vključene v več režimov zdravljenja neplodnosti, so poročali o benignih in malignih novotvorbah na jajčnikih in drugih delih reprodukcijskega sistema. Ni pa še ugotovljeno, ali zdravljenje z gonadotropini povečuje tveganje za tovrstne tumorje pri neplodnih ženskah.

Prirojene malformacije

Prevalenca prirojenih malformacij po ART je lahko rahlo večja kot pri spontanih zanositvah. To se pripisuje razlikam lastnosti staršev (npr. materina starost, lastnosti sperme) in večplodnim nosečnostim.

Trombembolični dogodki

Pri ženskah z nedavnimi ali potekajočimi trombemboličnimi boleznimi ali pri ženskah s splošno znanimi dejavniki tveganja za trombembolične dogodke, kot je osebna ali družinska anamneza, lahko zdravljenje z gonadotropini še poveča tveganje za poslabšanje ali pojav teh dogodkov. Pri teh ženskah je treba pretehtati koristi uporabe gonadotropinov glede na tveganje. Vendar moramo upoštevati, da nosečnost sama in tudi OHSS prinašata povečano tveganje za trombembolične dogodke.

Zdravljenje moških

Povišane vrednosti endogenega FSH kažejo na primarno odpoved testisov. Takšni bolniki se na zdravljenje s folitropinom alfa/hCG ne odzivajo. Folitropina alfa ne smete uporabljati, kadar ni mogoče doseči učinkovitega odziva.

Kot del ocenjevanja odziva se priporoča analiza semenske tekočine štiri do šest mesecev po začetku zdravljenja.

Vsebnost natrija

Zdravilo Bemfola vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni „brez natrija“.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Sočasna uporaba folitropina alfa z drugimi zdravili, ki se uporabljajo za stimulacijo ovulacije (npr. hCG, klomifen citrat) lahko potencira folikularani odziv, medtem ko lahko sočasna uporaba agonista ali antagonista GnRH za sprožitev desenzitizacije hipofize poveča odmerek folitropina alfa, ki je potreben za dosego ustreznega odziva jajčnikov. Med zdravljenjem s folitropinom alfa niso poročali o drugih klinično pomembnih interakcijah z zdravili.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Za uporabo zdravila Bemfola med nosečnostjo ni indikacij. Podatki omejenega števila izpostavljenih nosečnosti (manj kot 300 izidov nosečnosti) ne kažejo na malformacijsko ali feto/neonatalno toksičnost folitropina alfa.

V poskusih na živali niso opazili nobenega teratogenega učinka (glejte poglavje 5.3). Klinični podatki pri nosečnicah, izpostavljenih zdravilu, ne zadoščajo za izključitev teratogenih učinkov folitropina alfa.

Dojenje

Zdravilo Bemfola ni indicirano v obdobju dojenja.

Plodnost

Zdravilo Bemfola je indicirano za uporabo pri neplodnosti (glejte poglavje 4.1).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Pričakuje se, da zdravilo Bemfola nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

4.8 Neželeni učinki

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so glavobol, ciste jajčnikov ali lokalne reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali razdraženost na mestu injiciranja).

Pogosto so poročali o blagem ali zmernem sindromu hiperstimulacije jajčnikov (OHSS), ki ga je treba obravnavati kot tveganje, značilno za postopek stimulacije. Hud OHSS je občasen (glejte

poglavje 4.4).

Trombembolizem se lahko pojavi zelo redko, običajno v povezavi s hudim OHSS (glejte poglavje 4.4).

V nadaljevanju se uporabljajo naslednje navedbe pogostnosti:

Zelo pogosti(1/10)

Pogosti ( 1/100 do < 1/10)

Občasni( 1/1.000 do < 1/100)

Redki ( 1/10.000 do < 1/1.000)

Zelo redki (< 1/10.000)

Zdravljenje žensk

Bolezni imunskega sistema

Zelo redki:

blage do hude preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktičnimi reakcijami in

 

šokom

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Žilne bolezni

 

Zelo redki:

trombembolizem, običajno povezan s hudim OHSS (glejte poglavje 4.4)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki:

ponovni izbruhi ali poslabšanje astme

Bolezni prebavil

 

 

Pogosti:

bolečina v trebuhu, abdominalna distenzija, nelagodje v trebuhu, navzea, bruhanje,

 

driska

Motnje reprodukcije in dojk

Zelo pogosti:

ciste jajčnikov

Pogosti:

blag do zmeren OHSS (vključno s povezanimi simptomi)

Občasni:

hud OHSS (vključno s povezanimi simptomi) (glejte poglavje 4.4)

Redki:

zapleti pri hudem OHSS

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali

 

razdraženost na mestu injiciranja)

Zdravljenje moških

Bolezni imunskega sistema

Zelo redki:

blage do hude preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktičnimi reakcijami in

 

šokom

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki:

ponovni izbruhi ali poslabšanje astme

Bolezni kože in podkožja

Pogosti: akne

Motnje reprodukcije in dojk

Pogosti: ginekomastija, varikokela

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali

 

razdraženost na mestu injiciranja)

Preiskave

Pogosti: pridobivanje telesne mase

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Učinki prevelikega odmerka folitropina alfa niso znani, vendar obstaja možnost, da se pojavi OHSS

(glejte poglavje 4.4).

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: spolni hormoni in zdravila za uravnavanje delovanja spolovil, gonadotropni hormoni, oznaka ATC: G03GA05.

Zdravilo Bemfola je biološko podobno zdravilo, tj. zdravilo, pri katerem so dokazali, da so kakovost, varnost in učinkovitost podobne kot pri referenčnem zdravilu GONAL-f. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamični učinki

Pri ženskah je najpomembnejši učinek po parenteralni uporabi FSH razvoj zrelih Graafovih foliklov. Pri ženskah z anovulacijo je cilj zdravljenja s folitropinom alfa razvoj enega zrelega Graafovega folikla, iz katerega se bo po dajanju hCG sprostilo jajčece.

Klinična učinkovitost in varnost pri ženskah

V kliničnih preskušanjih so določili bolnice s hudim pomanjkanjem FSH in LH na podlagi serumske ravni endogenega LH < 1,2 i.e./l, izmerjene v centralnem laboratoriju. Vendar je treba upoštevati, da so razlike med rezultati meritev LH, ki so izvedene v različnih laboratorijih.

V kliničnih preskušanjih so primerjali r-hFSH (folitropin alfa) in urinarni FSH pri ART (glejte preglednico spodaj) ter pri indukciji ovulacije. Folitropin alfa je bil glede na nižji skupni odmerek in krajše obdobje zdravljenja, potrebno za dosego dozorevanja foliklov, učinkovitejši od urinarnega

FSH.

Pri ART je folitropin alfa pri nižjem skupnem odmerku in krajšem obdobju zdravljenja glede na urinarni FSH povzročil večje število pridobljenih oocitov kot urinarni FSH.

Preglednica 1: Rezultati preskušanja GF 8407 (randomizirano preskušanje z vzporednima skupinama, pri katerem so primerjali učinkovitost in varnost folitropina alfa z urinarnim FSH pri postopkih asistirane reprodukcije)

 

folitropin alfa

FSH v urinu

 

(n = 130)

(n = 116)

Število pridobljenih oocitov

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Število dni, potrebnih za stimulacijo s FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Skupni odmerek potrebnega FSH (število ampul FSH 75 i.e.)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Potreba po povečanju odmerka (%)

56,2

 

85,3

 

Razlike med obema skupinama so bile po vseh navedenih merilih statistično značilne (p < 0,05).

Klinična učinkovitost in varnost pri moških

Pri moških s pomanjkanjem FSH sproži vsaj 4-mesečno dajanje folitropina alfa skupaj s hCG-jem spermatogenezo.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Po intravenski uporabi se folitropin alfa porazdeli v zunajcelični prostor z začetnim razpolovnim časom približno dve uri in izloči iz telesa s končnim razpolovnim časom približno en dan. Volumen

porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je 10 l, celokupni očistek je 0,6 l/h. Ena osmina odmerka folitropin alfa se izloči z urinom.

Po subkutani uporabi je absolutna biološka razpoložljivost 70 %. Po večkratnem dajanju doseže folitropin alfa trikratno raven v plazmi, stanje dinamičnega ravnovesja pa v 3 do 4 dneh. Pri ženskah z zavrtim izločanjem endogenega gonadotropina se je izkazalo, da folitropin alfa učinkovito spodbuja razvoj foliklov in steroidogenezo, kljub nemerljivim ravnem LH.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Neklinični podatki na osnovi običajnih študij toksičnosti, pri enkratnih in ponavljajočih se odmerkih, in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka, razen že omenjenega v drugih poglavjih tega povzetka glavnih značilnosti zdravila.

O okvarah plodnosti so poročalipri podganah, ki so bile daljše obdobje izpostavljene farmakološkim odmerkom folitropina alfa ( 40 i.e./kg/dan), in sicer v obliki zmanjšane plodnosti.

V visokih odmerkih (5 i.e./kg/dan) je folitropin alfa povzročil zmanjšanje števila živih zarodkov brez teratogenega učinka in distocijo, podobno tisti, ki je bila opažena pri urinarnem menopavznem gonadotropinu (hMG). Vendar imajo ti podatki le omejen klinični pomen, ker zdravilo Bemfola ni indicirano v nosečnosti.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

poloksamer 188 saharoza metionin

dinatrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat fosforjeva kislina

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte.

Pred odprtjem in v času roka uporabnosti se lahko zdravilo vzame iz hladilnika in se shranjuje zunaj njega do tri mesece pri temperaturi do 25 °C. Če se zdravilo po treh mesecih ne uporabi, ga je treba zavreči.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

0,75 ml raztopine za injiciranje v 1,5 ml vložku (steklo tipa I) z batnim zamaškom (halobutilna guma) in aluminijasto zgibano zaporko z gumijasto notranjo prevleko.

V pakiranju je 1, 5 ali 10 napolnjenih injekcijskih peresnikov. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj. Eno injekcijsko iglo in enim alkoholnim zložencem, ki se uporabita z injekcijskim peresnikom za dajanje zdravila.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Glejte navodilo za uporabo.

Raztopine ne smete uporabiti, če vsebuje delce ali ni bistra.

Zdravilo Bemfola 450 i.e./0,75 ml (33 mikrogramov/0,75 ml) je oblikovano tako, da ne dopušča odstranitve vložka.

Uporabljena injekcijski peresnik in injekcijsko iglo zavrzite takoj po injiciranju.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Madžarska

8. ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET

EU/1/13/909/005

EU/1/13/909/014

EU/1/13/909/015

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum prve pridobitve dovoljenja za promet: 27/03/2014

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

21/11/2016

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept