Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Betaferon (interferon beta-1b) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L03AB08

Updated on site: 05-Oct-2017

1.IME ZDRAVILA

Betaferon 250 mikrogramov/ml prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

rekombinantni interferon beta-1b,* 250 mikrogramov (8,0 milijonov i.e.) na mililiter po rekonstituciji

1 viala zdravila Betaferon vsebuje 300 mikrogramov (9,6 milijonov i.e.) rekombinantnega interferona beta-1b.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

sterilen bel do umazano bel prašek

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Betaferon je indicirano za zdravljenje

bolnikov z enkratnim demielinizacijskim dogodkom, z aktivnim vnetnim procesom, če je dovolj resen, da je potrebno intravensko zdravljenje s kortikosteroidi, če je bila alternativna diagnoza izključena in če je ugotovljeno, da je tveganje za razvoj klinično potrjene multiple skleroze veliko (glejte poglavje 5.1),

bolnikov z recidivno-remitentno multiplo sklerozo (RR-MS), ki so v zadnjih dveh letih imeli dva recidiva ali več,

bolnikov s sekundarno progresivno multiplo sklerozo (SP-MS), pri katerih je bolezen aktivna, kar se kaže z recidivi.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Betaferon je treba začeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem te bolezni.

Odmerjanje

Odrasli

Priporočeni odmerek zdravila Betaferon je 250 mikrogramov (8,0 milijonov i.e.), kolikor ga vsebuje 1 ml rekonstituirane raztopine (glejte poglavje 6.6), ki ga je treba injicirati subkutano vsak drugi dan.

Pediatrična populacija

Kliničnih preskušanj ali farmakokinetičnih študij pri otrocih ali mladostnikih niso izvedli. Vendar omejeni objavljeni podatki kažejo, da je varnostni profil pri mladostnikih, starih od 12 do 16 let, ki so vsak drugi dan subkutano prejemali 8,0 milijonov i.e. zdravila Betaferon, podoben varnostnemu profilu pri odraslih. Podatkov o uporabi zdravila Betaferon pri otrocih, mlajših od 12 let, ni. Zato se ga pri tej populaciji ne sme uporabljati.

* Pridobljen z genskim inženirstvom iz seva Escherichie coli.

Na splošno se na začetku zdravljenja priporoča titriranje odmerka.

Zdravljenje je treba začeti z odmerkom 62,5 mikrogramov (0,25 ml) subkutano vsak drugi dan, nato pa ga počasi povečevati do odmerka 250 mikrogramov (1 ml) vsak drugi dan (glejte preglednico A). Če se pojavijo resni neželeni učinki, se lahko obdobje titriranja prilagodi. Za zagotovitev ustrezne učinkovitosti je treba doseči odmerek 250 mikrogramov (1 ml) vsak drugi dan.

Preglednica A: Razpored titriranja odmerka*

dan zdravljenja

odmerek

prostornina

1, 3, 5

62,5

mikrogramov

0,25

ml

7, 9, 11

mikrogramov

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

mikrogramov

0,75

ml

19, 21, 23 in naslednji

mikrogramov

ml

* Če se pojavijo resni neželeni učinki, se lahko obdobje titriranja prilagodi.

Optimalni odmerek še ni povsem določen.

Trenutno ni znano, kako dolgo naj traja zdravljenje. Za bolnike z recidivno-remitentno multiplo sklerozo obstajajo podatki o spremljanju v nadzorovanih kliničnih pogojih za obdobje do 5 let, za bolnike s sekundarno progresivno multiplo sklerozo za obdobje do 3 let. Pri recidivno-remitentni multipli sklerozi je dokazana učinkovitost zdravljenja za prvi dve leti. Podatki, ki so na voljo, o dodatnih treh letih se ujemajo z učinkovitostjo zdravljenja z zdravilom Betaferon v celotnem časovnem obdobju.

Pri bolnikih z enim samim kliničnim dogodkom, ki nakazuje multiplo sklerozo, je bilo v obdobju petih let napredovanje do klinično potrjene multiple skleroze pomembno upočasnjeno.

Zdravljenje se ne priporoča pri bolnikih z recidivno-remitentno multiplo sklerozo, ki so v zadnjih dveh letih imeli manj kot dva recidiva, in bolnikih s sekundarno progresivno multiplo sklerozo, ki v zadnjih dveh letih niso imeli aktivne bolezni.

Zdravljenje z zdravilom Betaferon je treba prenehati, če se bolnik ne odzove na zdravljenje, npr. če kljub zdravljenju z zdravilom Betaferon stanje glede na EDSS (EDSS - Expanded Disability Status Scale) 6 mesecev nenehno napreduje ali so v enoletnem obdobju kljub zdravljenju z zdravilom Betaferon potrebni vsaj 3 ciklusi zdravljenja z adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) ali kortikosteroidi.

Način uporabe

subkutano injiciranje

Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

uvajanje zdravljenja med nosečnostjo (glejte poglavje 4.6)

bolniki z znano preobčutljivostjo na naravni ali rekombinantni interferon beta, humani albumin ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

bolniki s hudimi oblikami depresije in/ali samomorilnimi mislimi (glejte poglavji 4.4 in 4.8)

bolniki z dekompenzirano jetrno boleznijo (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 4.8)

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolezni imunskega sistema

Uporaba citokinov pri bolnikih z monoklonsko gamopatijo je povezana z razvojem sindroma sistemske kapilarne prepustnosti s šoku podobnimi simptomi in smrtnim izidom.

Bolezni prebavil

V redkih primerih so pri uporabi zdravila Betaferon opazili pankreatitis, ki je bil pogosto povezan s hipertrigliceridemijo.

Bolezni živčevja

Zdravilo Betaferon je treba previdno uporabljati pri bolnikih s predhodnimi ali trenutnimi depresijami, zlasti pri tistih, ki so že imeli samomorilne misli (glejte poglavje 4.3). Znano je, da se depresija in samomorilne misli pogosteje pojavljajo pri bolnikih z multiplo sklerozo in tistih, ki uporabljajo interferon. Bolnikom, ki prejemajo zdravilo Betaferon, je treba svetovati, naj o morebitnih simptomih depresije in/ali samomorilnih mislih takoj obvestijo zdravnika, ki jim je predpisal zdravilo. Depresivne bolnike je treba med zdravljenjem z zdravilom Betaferon pozorno spremljati in ustrezno zdraviti. Treba je razmisliti o prenehanju zdravljenja z zdravilom Betaferon (glejte tudi poglavji 4.3 in 4.8).

Zdravilo Betaferon je treba previdno uporabljati pri bolnikih z anamnezo epileptičnih napadov in bolnikih, ki prejemajo antiepileptična zdravila, zlasti če epilepsija pri njih ni ustrezno nadzorovana z antiepileptičnimi zdravili (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Zdravilo vsebuje humani albumin in zato obstaja potencialno tveganje za prenos virusnih bolezni. Tveganja za prenos Creutzfeld-Jakobove bolezni (CJD) ni možno izključiti.

Laboratorijske preiskave

Pri bolnikih z motnjami v delovanju ščitnice v anamnezi se priporoča redno opravljanje preiskav delovanja ščitnice oziroma kot je klinično indicirano.

Poleg laboratorijskih preiskav, ki so običajne pri spremljanju bolnikov z multiplo sklerozo, se priporoča, da se pred začetkom zdravljenja z zdravilom Betaferon, v rednih presledkih po uvedbi zdravljenja in nato periodično, če ni kliničnih simptomov, naredi celotna krvna slika, diferencialna bela krvna slika, določi število trombocitov in opravi biokemične krvne preiskave, vključno s preiskavami delovanja jeter (npr. AST (SGOT), ALT (SGPT) in γ-GT).

Pri bolnikih z anemijo, trombocitopenijo in levkopenijo (samo ali v kateri koli kombinaciji) bo morda potrebno bolj pogosto spremljanje celotne krvne slike, diferencialne krvne slike in števila trombocitov. Bolnike, pri katerih se pojavi nevtropenija, je treba pozorno spremljati glede morebitnega zvišanja telesne temperature ali pojava okužb. Obstajajo poročila o trombocitopeniji z izrazitim zmanjšanjem števila trombocitov.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Med kliničnimi preskušanji so se pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Betaferon, zelo pogosto (v večini primerov blago in prehodno) asimptomatsko povečale vrednosti serumskih transaminaz. Tako kot pri drugih interferonih beta so bili tudi pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Betaferon, opisani redki primeri hude jetrne okvare, vključno s primeri odpovedi jeter. Najbolj resni neželeni učinki so se pogosto pojavili pri bolnikih, ki so prejemali še druga zdravila ali snovi z znanimi hepatotoksičnimi učinki in pri bolnikih s sočasnimi boleznimi (npr. metastatsko maligno boleznijo, hudo okužbo in sepso, zlorabo alkohola).

Bolnike je treba nadzorovati glede znakov jetrne okvare. Pri povečanju vrednosti serumskih transaminaz so potrebni skrben nadzor in preiskave. Če se vrednosti transaminaz pomembno povečajo ali če jih spremljajo klinični simptomi zlatenice, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Betaferon. V odsotnosti kliničnih znakov jetrne okvare in po normalizaciji vrednosti jetrnih encimov se lahko ponovno uvede zdravljenje z ustreznim nadaljnjim spremljanjem delovanja jeter.

Bolezni sečil

Pri uporabi interferona beta pri bolnikih s hudo ledvično okvaro je potrebna posebna previdnost in pozorno spremljanje bolnikov.

Nefrotski sindrom

Med zdravljenjem z zdravili, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih nefrotskega sindroma pri različnih predhodnih nefropatijah, vključno s fokalno segmentno glomerulosklerozo (kolapsno spremenjeni glomeruli), glomerulonefritisom z minimalnimi spremembami, membranoproliferativnim glomerulonefritisom in membransko glomerulopatijo. O dogodkih so poročali v različnih obdobjih zdravljenja in se lahko pojavijo po več letih zdravljenja z interferonom beta. Predvsem pri bolnikih z večjim tveganjem za ledvično bolezen se priporoča periodično spremljanje glede zgodnjih znakov ali simptomov, kot so npr. edem, proteinurija in okvarjeno delovanje ledvic. V primeru nefrotskega sindroma je potrebno takojšnje zdravljenje; razmisliti pa je treba tudi o prenehanju zdravljenja z zdravilom Betaferon.

Srčne bolezni

Zdravilo Betaferon je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki že imajo srčno bolezen. Bolnike s pomembnimi srčnimi boleznimi, kot so kongestivna srčna odpoved, bolezen koronarnih arterij ali aritmija, je treba spremljati zaradi možnega poslabšanja srčne bolezni,zlasti na začetku zdravljenja z zdravilom Betaferon.

Čeprav zdravilo Betaferon nima znane neposredne toksičnosti za srce, so lahko gripi podobni simptomi, povezani z uporabo interferonov, stresni za bolnike s pomembno srčno boleznijo. V obdobju trženja so zelo redko poročali o prehodnem poslabšanju srčne bolezni pri bolnikih s pomembno srčno boleznijo v anamnezi, ki je bilo povezano z uvedbo zdravljenja z zdravilom Betaferon.

Poročali so o redkih primerih kardiomiopatije. Če obstaja sum na povezavo z uporabo zdravila Betaferon, je treba z zdravljenjem prenehati.

Trombotična mikroangiopatija (TMA)

Pri zdravilih z interferonom beta so poročali o primerih trombotične mikroangiopatije, ki se je izrazila kot trombotična trombocitopenična purpura (TTP) ali hemolitično-uremični sindrom (HUS), vključno s smrtnimi primeri. O dogodkih so poročali v različnih obdobjih zdravljenja in se lahko pojavijo nekaj tednov do nekaj let po začetku zdravljenja z interferonom beta. Zgodnji klinični znaki vključujejo trombocitopenijo, pojav hipertenzije, povišano telesno temperaturo, simptome osrednjega živčnega sistema (npr. zmedenost, pareza) in okvarjeno delovanje ledvic. Laboratorijski izvidi, ki kažejo na TMA, vključujejo zmanjšano število trombocitov, povečano koncentracijo laktat-dehidrogenaze v serumu (LDH) zaradi hemolize in shistocite (fragmentirane eritrocite) v krvnem razmazu. Če so opaženi klinični znaki TMA, se priporočajo nadaljnje preiskave za določitev koncentracije trombocitov v krvi, LDH v serumu, pregled krvnih razmazov in preiskave delovanja ledvic. Če je TMA diagnosticirana, je potrebno takojšnje zdravljenje (razmisliti o izmenjavi plazme), priporoča pa se tudi takojšnje prenehanje zdravljenja z zdravilom Betaferon.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Lahko se pojavijo resne preobčutljivostne reakcije (redke, vendar hude akutne reakcije, kot je bronhospazem, anafilaksija in urtikarija). Če so reakcije hude, je treba prenehati zdravljenje z zdravilom Betaferon in ustrezno ukrepati.

Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Betaferon, so poročali o nekrozi na mestu injiciranja (glejte poglavje 4.8). Lahko je obsežna in lahko zajame mišično fascijo in maščobno tkivo, kar lahko povzroči nastanek brazgotin. Za zdravljenje je včasih potrebno čiščenje in redkeje presaditev kože, zdravljenje pa lahko traja do 6 mesecev.

Če bolnik opazi poškodbo kože, ki je lahko povezana z oteklinami ali vlaženjem na mestu injiciranja, mu je treba svetovati, da se pred nadaljnim zdravljenjem z zdravilom Betaferon posvetuje z zdravnikom.

Če ima bolnik več lezij, je treba zdravljenje z zdravilom Betaferon prekiniti, dokler se te ne zacelijo. Če nekroza ni preveč obsežna, se lahko pri bolnikih s posameznimi lezijami nadaljuje zdravljenje z zdravilom Betaferon, ker se je pri nekaterih bolnikih med zdravljenjem z zdravilom Betaferon nekroza na mestu injiciranja zacelila.

Za zmanjšanje tveganja za nekrozo na mestu injiciranja, je treba bolnikom svetovati, da:

-izvedejo injiciranje v aseptičnih pogojih,

-pri vsakem odmerku zamenjajo mesto injiciranja.

Pogostnost reakcij na mestu injiciranja se lahko zmanjša z uporabo avtoinjektorja. V ključni študiji pri bolnikih z enim samim kliničnim dogodkom, ki kaže na multiplo sklerozo, so avtoinjektor uporabili pri večini bolnikov. Reakcije in nekroze na mestu injiciranja so v tej študiji opazili redkeje kot v drugih ključnih študijah.

Pri bolniku je treba redno nadzorovati postopek samoinjiciranja, zlasti če so se pojavile reakcije na mestu injiciranja.

Imunogenost

Kot pri vseh terapevtskih beljakovinah, obstaja možnost za razvoj imunogenosti. Za spremljanje nastanka protiteles proti zdravilu Betaferon so bolnikom v nadzorovanih kliničnih preskušanjih vsake 3 mesece odvzeli vzorce seruma.

V različnih nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri bolnikih z recidivno-remitentno multiplo sklerozo in sekundarno progresivno multiplo sklerozo se je pri 23 do 41 % bolnikov pojavila nevtralizacijska aktivnost interferona beta-1b v serumu, ki so jo potrdili z vsaj dvema zaporednima pozitivnima titroma. Pri 43 do 55 % teh bolnikov je med poznejšim obdobjem spremljanja v zadevnem preskušanju prišlo do konverzije v stabilni status, negativen za protitelesa (na osnovi dveh zaporednih negativnih titrov).

Pojav nevtralizacijske aktivnosti v teh študijah je povezan z zmanjšanjem klinične učinkovitosti, ki se nanaša le na recidivno aktivnost. Nekatere analize kažejo, da bi bil ta učinek lahko večji pri bolnikih z večjim titrom nevtralizacijske aktivnosti.

V študiji pri bolnikih z enim samim kliničnim dogodkom, ki kaže na multiplo sklerozo, so nevtralizacijsko aktivnost, izmerjeno vsakih 6 mesecev, opazili vsaj enkrat pri 32 % (89) bolnikov, takoj zdravljenih z zdravilom Betaferon; glede na zadnje ocene, ki so bile na voljo, se jih je v petih letih 60 % (53) vrnilo na negativni status. V tem obdobju je bil razvoj nevtralizacijske aktivnosti povezan s pomembnim povečanjem nove aktivne lezije in T2 lezije pri magnetnoresonančnem slikanju. Vendar pa ta ni bil povezan z zmanjšanjem klinične učinkovitosti (glede na čas do klinično potrjene multiple skleroze (CDMS - clinically definite multiple sclerosis), časom do napredovanja potrjenega glede na EDSS in stopnjo recidiva).

Novi neželeni učinki niso bili povezani s pojavom nevtralizacijske aktivnosti.

In vitro je dokazano, da zdravilo Betaferon navzkrižno reagira z naravnim interferonom beta, vendar tega niso preučevali in vivo; klinični pomen tega izsledka ni jasen.

Podatkov o bolnikih, pri katerih se je razvila nevtralizacijska aktivnost in so dokončali zdravljenje z zdravilom Betaferon, je malo in so neprepričljivi.

Pri odločitvi o nadaljevanju ali prenehanju zdravljenja je treba upoštevati celoten status bolezni, ne le prisotnost nevtralizacijske aktivnosti.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.

Učinek uporabe 250 mikrogramov (8,0 milijonov i.e.) zdravila Betaferon vsak drugi dan na presnovo zdravil pri bolnikih z multiplo sklerozo ni znan. Bolniki, ki so prejemali zdravilo Betaferon, so dobro prenašali zdravljenje recidivov s kortikosteroidi oz. ACTH, ki je trajalo do 28 dni.

Zaradi pomanjkanja kliničnih izkušenj z zdravilom Betaferon, se pri bolnikih z multiplo sklerozo ne priporoča uporaba skupaj z drugimi imunomodulatorji (razen kortikosteroidi ali ACTH).

Poročali so, da interferoni pri ljudeh in živalih zmanjšajo aktivnost jetrnih encimov, odvisnih od encimskega sistema citokrom P450. Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi zdravila Betaferon in zdravil, ki imajo ozek terapevtski indeks in katerih očistek je v največji meri odvisen od jetrnega sistema citokrom P450 npr. antiepileptiki. Dodatna previdnost je potrebna pri sočasni uporabi katerega koli zdravila, ki vpliva na hematopoetski sistem.

Študij medsebojnega delovanja z antiepileptiki niso izvedli.

4.6Nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatki o uporabi zdravila Betaferon med nosečnostjo so omejeni. Podatki, ki so na voljo, kažejo, da je tveganje za spontani splav morda povečano. Uvedba zdravljenja med nosečnostjo je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati ustrezno kontracepcijsko metodo. Če bolnica med uporabo zdravila Betaferon zanosi ali načrtuje nosečnost, jo je treba seznaniti z možnimi tveganji in razmisliti o prenehanju zdravljenja (glejte poglavje 5.3). Pri bolnicah, pri katerih obstaja pred uvedbo zdravljenja veliko tveganje za ponovitev bolezni, je treba pretehtati tveganje za resen recidiv po prenehanju zdravljenja z zdravilom Betaferon zaradi nosečnosti glede na povečano tveganje za spontani splav.

Dojenje

Ni znano, ali se interferon beta-1b izloča v materino mleko. Zaradi možnih resnih neželenih učinkov zdravila Betaferon pri dojenih otrocih se je treba odločiti bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prenehanje zdravljenja z zdravilom Betaferon.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli.

Neželeni učinki na osrednje živčevje, povezani z uporabo zdravila Betaferon, lahko pri bolj občutljivih bolnikih vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Na začetku zdravljenja so neželeni učinki pogosti, a z nadaljevanjem zdravljenja praviloma izzvenijo. Najpogostejši neželeni učinki so kompleks gripi podobnih simptomov (zvišana telesna temperatura, mrzlica, artralgija, splošno slabo počutje, znojenje, glavobol ali mialgija), ki je predvsem posledica farmakoloških učinkov zdravila in reakcije na mestu injiciranja. Po uporabi zdravila Betaferon se pogosto pojavijo reakcije na mestu injiciranja. Z uporabo 250 mikrogramov (8,0 milijonov i.e.) zdravila Betaferon so statistično značilno povezane naslednje reakcije: rdečica, otekanje, sprememba barve kože, vnetje, bolečina, preobčutljivost, nekroza in nespecifične reakcije.

Na splošno se na začetku zdravljenja priporoča titriranje odmerka, da bi povečali toleranco za zdravilo Betaferon (glejte poglavje 4.2). Gripi podobni simptomi se lahko zmanjšajo z uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil. Pogostnost reakcij na mestu injiciranja se lahko zmanjša z uporabo avtoinjektorja.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Spodnja seznama neželenih učinkov temeljita na poročilih iz kliničnih preskušanj (preglednica 1, neželeni učinki in nenormalni izvidi laboratorijskih preiskav) in spremljanj iz obdobja trženja zdravila

Betaferon (preglednica 2, pogostnosti - kjer so znane - glede na združene podatke iz kliničnih preskušanj (zelo pogosti ≥ 1/10, pogosti ≥ 1/100 do <1/10, občasni ≥ 1/1.000 do < 1/100,

redki ≥ 1/10.000 do < 1/1.000, zelo redki < 1/10.000)). Izkušnje z zdravilom Betaferon so pri bolnikih z multiplo sklerozo omejene, zato je mogoče, da neželenih učinkov, ki se pojavljajo zelo redko, še niso opazili.

Preglednica 1: Neželeni učinki in nenormalni izvidi laboratorijskih preiskav s pogostnostjo 10 % in ustrezni odstotki pri placebu; glede na poročila iz kliničnih preskušanj jih je z zdravilom pomembno povezanih <10 %

Organski sistem

enkratni

sekundarno

sekundarno

recidivno-

 

dogodek, ki

progresivna

progresivna

remitentna

neželeni učinek

kaže na

multipla

multipla

multipla

in

multiplo

skleroza

skleroza

skleroza

nenormalni izvidi

sklerozo

(evropska

(severno-

 

laboratorijskih

(BENEFIT) #

študija)

ameriška

 

preiskav

 

 

študija)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

 

(placebo)

(placebo)

(placebo)

(placebo)

 

n = 292

n = 360

n = 317

n = 124

 

(n = 176)

(n = 358)

(n = 308)

(n = 123)

Infekcijske in parazitske

bolezni

 

 

 

infekcije

6 % (3 %)

13 % (11 %)

11 % (10 %)

14 % (13 %)

absces

0 % (1 %)

4 % (2 %)

4 % (5 %)

1 % (6 %)

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

 

zmanjšano število

79 % (45 %)

53 % (28 %)

88 % (68 %)

82 % (67 %)

limfocitov

 

 

 

 

(< 1.500/mm³) Λ °

 

 

 

 

zmanjšano absolutno

11 % (2 %)

18 % (5 %)

4 % (10 %)

18 % (5 %)

število nevtrofilcev

 

 

 

 

(< 1.500/mm³) Λ * °

 

 

 

 

zmanjšano število

11 % (2 %)

13 % (4 %)

13 % (4 %)

16 % (4 %)

levkocitov

 

 

 

 

(< 3.000/mm³) Λ * °

 

 

 

 

limfadenopatija

1 % (1 %)

3 % (1 %)

11 % (5 %)

14 % (11 %)

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

zmanjšana vrednost

3 % (5 %)

27 % (27 %)

5 % (3 %)

15 % (13 %)

glukoze

 

 

 

 

(< 55 mg/dl)

 

 

 

 

Psihiatrične motnje

 

 

 

 

depresija

10 % (11 %)

24 % (31 %)

44 % (41 %)

25 % (24 %)

tesnoba

3 % (5 %)

6 % (5 %)

10 % (11 %)

15 % (13 %)

Bolezni živčevja

 

 

 

 

glavobol Λ

27 % (17 %)

47 % (41 %)

55 % (46 %)

84 % (77 %)

omotica

3 % (4 %)

14 % (14 %)

28 % (26 %)

35 % (28 %)

nespečnost

8 % (4 %)

12 % (8 %)

26 % (25 %)

31 % (33 %)

migrena

2 % (2 %)

4 % (3 %)

5 % (4 %)

12 % (7 %)

parestezija

16 % (17 %)

35 % (39 %)

40 % (43 %)

19 % (21 %)

Očesne bolezni

 

 

 

 

konjunktivitis

1 % (1 %)

2 % (3 %)

6 % (6 %)

12 % (10 %)

motnje vida Λ

3 % (1 %)

11 % (15 %)

11 % (11 %)

7 % (4 %)

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

 

 

bolečine v ušesu

0 % (1 %)

< 1 % (1 %)

6 % (8 %)

16 % (15 %)

Organski sistem

 

enkratni

sekundarno

sekundarno

recidivno-

 

 

dogodek, ki

progresivna

progresivna

remitentna

neželeni učinek

 

kaže na

multipla

multipla

multipla

in

 

multiplo

skleroza

skleroza

skleroza

nenormalni izvidi

 

sklerozo

(evropska

(severno-

 

laboratorijskih

 

(BENEFIT) #

študija)

ameriška

 

preiskav

 

 

 

študija)

 

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

 

 

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

 

 

(placebo)

(placebo)

(placebo)

(placebo)

 

 

n = 292

n = 360

n = 317

n = 124

 

 

(n = 176)

(n = 358)

(n = 308)

(n = 123)

Srčne bolezni

 

 

 

 

palpitacije *

 

1 % (1 %)

2 % (3 %)

5 % (2 %)

8 % (2 %)

Žilne bolezni

 

 

 

 

vazodilatacija

 

0 % (0 %)

6 % (4 %)

13 % (8 %)

18 % (17 %)

hipertenzija °

 

2 % (0 %)

4 % (2 %)

9 % (8 %)

7 % (2 %)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

okužbe zgornjih dihal

 

18 % (19 %)

3 % (2 %)

 

 

sinuzitis

 

4 % (6 %)

6 % (6 %)

16 % (18 %)

36 % (26 %)

močnejši kašelj

 

2 % (2 %)

5 % (10 %)

11 % (15 %)

31 % (23 %)

dispneja *

 

0 % (0 %)

3 % (2 %)

8 % (6 %)

8 % (2 %)

Bolezni prebavil

 

 

 

 

driska

 

4 % (2 %)

7 % (10 %)

21 % (19 %)

35 % (29 %)

zaprtje

 

1 % (1 %)

12 % (12 %)

22 % (24 %)

24 % (18 %)

navzea

 

3 % (4 %)

13 % (13 %)

32 % (30 %)

48 % (49 %)

bruhanje Λ

 

5 % (1 %)

4 % (6 %)

10 % (12 %)

21 % (19 %)

bolečine v trebuhu °

 

5 % (3 %)

11 % (6 %)

18 % (16 %)

32 % (24 %)

Bolezni jeter, žolčnika

in žolčevodov

 

 

 

povečane vrednosti

 

18 % (5 %)

14 % (5 %)

4 % (2 %)

19 % (6 %)

alanin-

 

 

 

 

 

aminotransferaze

 

 

 

 

 

(SGPT > 5-kratna

 

 

 

 

 

izhodiščna vrednost)

 

 

 

 

 

Λ * °

 

 

 

 

 

povečane vrednosti

 

6 % (1 %)

4 % (1 %)

2 % (1 %)

4 % (0 %)

aspartat-

 

 

 

 

 

aminotransferaze

 

 

 

 

 

(SGOT > 5-kratna

 

 

 

 

 

izhodiščna vrednost)

 

 

 

 

 

Λ * °

 

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

kožne spremembe

 

1 % (0 %)

4 % (4 %)

19 % (17 %)

6 % (8 %)

izpuščaj Λ °

 

11 % (3 %)

20 % (12 %)

26 % (20 %)

27 % (32 %)

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

hipertonija °

 

2 % (1 %)

41 % (31 %)

57 % (57 %)

26 % (24 %)

mialgija * °

 

8 % (8 %)

23 % (9 %)

19 % (29 %)

44 % (28 %)

miastenija

 

2 % (2 %)

39 % (40 %)

57 % (60 %)

13 % (10 %)

bolečine v hrbtu

 

10 % (7 %)

26 % (24 %)

31 % (32 %)

36 % (37 %)

bolečine v okončinah

 

6 % (3 %)

14 % (12 %)

 

0 % (0 %)

Bolezni sečil

 

 

 

 

zastoj seča

 

1 % (1 %)

4 % (6 %)

15 % (13 %)

Organski sistem

enkratni

sekundarno

sekundarno

recidivno-

 

dogodek, ki

progresivna

progresivna

remitentna

neželeni učinek

kaže na

multipla

multipla

multipla

in

multiplo

skleroza

skleroza

skleroza

nenormalni izvidi

sklerozo

(evropska

(severno-

 

laboratorijskih

(BENEFIT) #

študija)

ameriška

 

preiskav

 

 

študija)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

 

(placebo)

(placebo)

(placebo)

(placebo)

 

n = 292

n = 360

n = 317

n = 124

 

(n = 176)

(n = 358)

(n = 308)

(n = 123)

pozitiven izvid

25 % (26 %)

14 % (11 %)

5 % (5 %)

5 % (3 %)

beljakovin v seču

 

 

 

 

(> 1+)

 

 

 

 

pogosto uriniranje

1 % (1 %)

6 % (5 %)

12 % (11 %)

3 % (5 %)

urinska inkontinenca

1 % (1 %)

8 % (15 %)

20 % (19 %)

2 % (1 %)

nuja za mokrenje

1 % (1 %)

8 % (7 %)

21 % (17 %)

4 % (2 %)

Motnje reprodukcije in dojk

 

 

 

dismenoreja

2 % (0 %)

< 1 % (< 1 %)

6 % (5 %)

18 % (11 %)

menstruacijske

1 % (2 %)

9 % (13 %)

10 % (8 %)

17 % (8 %)

motnje *

 

 

 

 

metroragija

2 % (0 %)

12 % (6 %)

10 % (10 %)

15 % (8 %)

impotenca

1 % (0 %)

7 % (4 %)

10 % (11 %)

2 % (1 %)

Splošne težave in spremembe na mestu

aplikacije

 

 

reakcija na mestu

52 % (11 %)

78 % (20 %)

89 % (37 %)

85 % (37 %)

injiciranja (različne

 

 

 

 

vrste) Λ * ° §

 

 

 

 

nekroza na mestu

1 % (0 %)

5 % (0 %)

6 % (0 %)

5 % (0 %)

injiciranja * °

 

 

 

 

gripi podobni

44 % (18 %)

61 % (40 %)

43 % (33 %)

52 % (48 %)

simptomi & Λ * °

 

 

 

 

zvišana telesna

13 % (5 %)

40 % (13 %)

29 % (24 %)

59 % (41 %)

temperatura Λ * °

 

 

 

 

bolečine

4 % (4 %)

31 % (25 %)

59 % (59 %)

52 % (48 %)

bolečine v prsnem

1 % (0 %)

5 % (4 %)

15 % (8 %)

15 % (15 %)

košu °

 

 

 

 

periferni edem

0 % (0 %)

7 % (7 %)

21 % (18 %)

7 % (8 %)

astenija *

22 % (17 %)

63 % (58 %)

64 % (58 %)

49 % (35 %)

mrzlica Λ * °

5 % (1 %)

23 % (7 %)

22 % (12 %)

46 % (19 %)

znojenje *

2 % (1 %)

6 % (6 %)

10 % (10 %)

23 % (11 %)

splošno slabo

0 % (1 %)

8 % (5 %)

6 % (2 %)

15 % (3 %)

počutje *

 

 

 

 

Organski sistem

enkratni

sekundarno

sekundarno

recidivno-

 

dogodek, ki

progresivna

progresivna

remitentna

neželeni učinek

kaže na

multipla

multipla

multipla

in

multiplo

skleroza

skleroza

skleroza

nenormalni izvidi

sklerozo

(evropska

(severno-

 

laboratorijskih

(BENEFIT) #

študija)

ameriška

 

preiskav

 

 

študija)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

 

(placebo)

(placebo)

(placebo)

(placebo)

 

n = 292

n = 360

n = 317

n = 124

 

(n = 176)

(n = 358)

(n = 308)

(n = 123)

nenormalen izvid laboratorijske preiskave

Λpomembno povezano z zdravljenjem z zdravilom Betaferon pri bolnikih s prvim kliničnim dogodkom, ki kaže na MS, p < 0,05

*statistično značilno povezano z uporabo zdravila Betaferon pri RR-MS, p < 0,05

°statistično značilno povezano z uporabo zdravila Betaferon pri SP-MS, p < 0,05

§ reakcije na mestu injiciranja (različne vrste) sestavljajo vsi neželeni učinki na mestu injiciranja, kot so krvavitev na mestu injiciranja, preobčutljivost na mestu injiciranja, vnetje na mestu injiciranja, hipertrofija na mestu injiciranja, nekroza na mestu injiciranja, bolečina na mestu injiciranja, reakcija na mestu injiciranja, edem na mestu injiciranja in atrofija na mestu injiciranja

& "kompleks gripi podobnih simptomov" pomeni sindrom gripe in/ali kombinacijo vsaj dveh izmed naslednjih neželenih učinkov: zvišana telesna temperatura, mrzlica, mialgija, splošno slabo počutje, znojenje.

# V obdobju spremljanja v študiji BENEFIT niso ugotovili sprememb glede varnosti zdravila Betaferon.

Za opis neke reakcije in njenih sinonimov ter povezanih stanj je uporabljen najprimernejši izraz po klasifikaciji MedDRA.

Preglednica 2: Neželeni učinki zdravila iz spremljanj v obdobju trženja (pogostnosti - kjer so znane - izračunane glede na združene podatke iz kliničnih preskušanj n = 1.093)

Organski sistem

zelo

pogosti

občasni

redki

neznana

 

pogosti

(1/100 do

(1/1.000 do

(1/10.000 do

pogostnost 2

 

(1/10) 1

< 1/10) 1

< 1/100) 1

< 1/1.000) 1

 

Bolezni krvi in

 

anemija

trombocitopenija

trombotična

 

limfatičnega

 

 

 

mikroangio-

 

sistema

 

 

 

patija, vključno

 

 

 

 

 

s trombotično

 

 

 

 

 

trombocito-

 

 

 

 

 

penično

 

 

 

 

 

purpuro /

 

 

 

 

 

hemolitično-

 

 

 

 

 

uremičnim

 

 

 

 

 

sindromom3

 

Bolezni

 

 

 

anafilaktične

sindrom

imunskega

 

 

 

reakcije

kapilarne

sistema

 

 

 

 

prepustnosti

 

 

 

 

 

pri obstoječi

 

 

 

 

 

monoklonalni

 

 

 

 

 

gamopatiji2

Bolezni

 

hipotiroidizem

 

hipertiroidizem,

 

endokrinega

 

 

 

motnje v

 

sistema

 

 

 

delovanju ščitnice

 

Organski sistem

zelo

pogosti

občasni

redki

neznana

 

pogosti

(1/100 do

(1/1.000 do

(1/10.000 do

pogostnost 2

 

(1/10) 1

< 1/10) 1

< 1/100) 1

< 1/1.000) 1

 

Presnovne in

 

povečanje

povečane

anoreksija2

 

prehranske

 

telesne mase,

vrednosti

 

 

motnje

 

zmanjšanje

trigliceridov v krvi

 

 

 

 

telesne mase

 

 

 

Psihiatrične

 

zmedenost

poskus samomora

 

 

motnje

 

 

(glejte tudi

 

 

 

 

 

poglavje 4.4),

 

 

 

 

 

čustvena labilnost

 

 

Bolezni živčevja

 

 

konvulzije

 

 

 

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

tahikardija

 

kardiomiopatija2

 

Bolezni dihal,

 

 

 

bronhospazem2

pljučna

prsnega koša in

 

 

 

 

arterijska

mediastinalnega

 

 

 

 

hipertenzija4

prostora

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

pankreatitis

 

Bolezni jeter,

 

povečane

povečane

jetrna okvara (tudi

 

žolčnika in

 

vrednosti

vrednosti gama-

hepatitis)

 

žolčevodov

 

bilirubina v

glutamil-

odpoved jeter2

 

 

 

krvi

transferaze,

 

 

 

 

 

hepatitis

 

 

Bolezni kože in

 

urtikarija,

sprememba barve

 

 

podkožja

 

pruritus,

kože

 

 

 

 

alopecija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni mišično-

artralgija

 

 

 

eritematozni

skeletnega

 

 

 

 

lupus,

sistema in

 

 

 

 

povzročen z

vezivnega tkiva

 

 

 

 

zdravili

Bolezni sečil

 

 

nefrotski sindrom,

 

 

 

 

 

glomeruloskleroza

 

 

 

 

 

(glejte poglavje

 

 

 

 

 

4.4)2,3

 

 

Motnje

 

menoragija

 

 

 

reprodukcije in

 

 

 

 

 

dojk

 

 

 

 

 

1 pogostnost glede na združene podatke iz kliničnih preskušanj (zelo pogosti ≥1/10, pogosti ≥1/100 do

<1/10, občasni ≥1/1.000 do <1/100, redki ≥1/10.000 do <1/1.000, zelo redki <1/10.000). 2 neželeni učinki, o katerih so poročali samo v obdobju trženja

3 označevanje razreda zdravil, ki vsebujejo interferon beta (glejte poglavje 4.4)

4 velja za skupino zdravil, ki vsebujejo interferone – glejte Pljučna arterijska hipertenzija spodaj.

Za opis neke reakcije in njenih sinonimov ter povezanih stanj je uporabljen najprimernejši izraz po klasifikaciji MedDRA.

Pljučna arterijska hipertenzija

Pri uporabi zdravil, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih pljučne arterijske hipertenzije (PAH). O dogodkih so poročali ob različnih časovnih točkah, običajno nekaj mesecev po začetku zdravljenja z interferonom beta.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Pri odraslih bolnikih z rakom, ki so prejemali interferon beta-1b v individualnih odmerkih do

5.500 mikrogramov (176 milijonov i.e.) intravensko trikrat na teden se niso pojavili neželeni učinki, ki bi ogrozili življensko pomembne funkcije.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: citokini, interferoni; oznaka ATC: L03AB08

Mehanizem delovanja

Interferoni spadajo v družino citokinov, ki so naravne beljakovine. Njihova molekulska masa je od 15.000 do 21.000 daltonov. Znane so tri glavne skupine interferonov: alfa, beta in gama. Interferoni alfa, beta in gama imajo prekrivajoče se, vendar med seboj različno biološko delovanje. Delovanje interferona beta-1b je omejeno na vrsto, zato najbolj ustrezni podatki o farmakologiji interferona beta- 1b izhajajo iz študij humanih celic v kulturah ali in vivo študij pri ljudeh.

Dokazano je, da interferon beta-1b deluje protivirusno in imunoregulacijsko. Mehanizmi, prek katerih deluje pri multipli sklerozi, niso povsem pojasnjeni. Znano pa je, da se tiste lastnosti interferona beta- 1b, ki spreminjajo biološki odziv, posredujejo prek njegovih interakcij s specifičnimi celičnimi receptorji na površini humanih celic. Vezava interferona beta-1b na te receptorje inducira ekspresijo številnih genskih produktov, ki veljajo za mediatorje biološkega delovanja interferona beta-1b. Številne od teh produktov so ugotovili v serumski in celični frakciji krvi bolnikov, zdravljenih z interferonom beta-1b. Interferon beta-1b zmanjša vezavno afiniteto receptorja interferona gama in poveča njegovo internalizacijo in degradacijo. Poleg tega interferon beta-1b okrepi zaviralno (supresorsko) delovanje mononuklearnih celic v periferni krvi.

Posebnih študij o vplivu zdravila Betaferon na srce in ožilje, dihala in delovanje endokrinih organov niso izvedli.

Klinična učinkovitost in varnost

Recidivno-remitentna multipla skleroza

Izvedeno je bilo eno nadzorovano klinično preskušanje z zdravilom Betaferon pri bolnikih z recidivno- remitentno multiplo sklerozo, ki so lahko hodili brez pomoči (izhodiščni EDSS 0 do 5,5). Bolniki, ki so prejemali zdravilo Betaferon, so imeli manj pogoste (30 %) in manj hude klinične recidive in so bili redkeje hospitalizirani zaradi bolezni. Poleg tega se je podaljšalo obdobje brez recidiva. Ni dokazov, da bi zdravilo Betaferon vplivalo na trajanje recidivov ali na simptome med recidivi. Pri recidivno- remitentni multipli sklerozi niso opazili nobenega pomembnega vpliva na napredovanje bolezni.

Sekundarno progresivna multipla skleroza

Izvedeni sta bili dve nadzorovani klinični preskušanji z zdravilom Betaferon, ki sta skupaj vključevali 1657 bolnikov s sekundarno progresivno multiplo sklerozo (izhodiščni EDSS 3 do 6,5, tj. bolniki so lahko hodili). Bolnikov z blago boleznijo in bolnikov nezmožnih hoje, niso preučevali. Izsledki obeh preskušanj niso usklajeni glede primarnega končnega izida, tj. čas do potrjene progresije bolezni, kar pomeni odložitev napredovanja invalidnosti.

Prva od njiju je pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Betaferon, ugotovila statistično značilno odložitev do napredovanja invalidnosti (razmerje ogroženosti = 0,69, 95-% interval zaupanja (0,55, 0,86), p = 0,0010, kar ustreza 31 % zmanjšanju tveganja zaradi zdravila Betaferon) in priklenjenosti na invalidski voziček (razmerje ogroženosti = 0,61, 95-% interval zaupanja (0,44, 0,85), p = 0,0036, kar

ustreza 39 % zmanjšanju tveganja zaradi zdravila Betaferon). Ta vpliv se je nadaljeval v obdobju spremljanja do 33 mesecev. Učinek zdravljenja se je pojavil pri bolnikih ne glede na preučevano stopnjo invalidnosti in neodvisno od recidivne aktivnosti.

V drugem preskušanju zdravila Betaferon pri sekundarno progresivni multipli sklerozi niso opazili odložitve do napredovanja invalidnosti. Obstajajo dokazi, da so imeli bolniki, vključeni v to preskušanje, na splošno manj aktivno bolezen kot v omenjenem prvem preskušanju pri sekundarno progresivni multipli sklerozi.

V retrospektivni metaanalizi podatkov iz obeh preskušanj so ugotovili statistično pomemben skupni učinek zdravljenja (p = 0,0076; 8,0 milijonov i.e. zdravila Betaferon v primerjavi z vsemi bolniki, ki so prejemali placebo).

Retrospektivne analize podskupin so pokazale, da je učinek zdravljenja na napredovanje invalidnosti najverjetnejši pri bolnikih, ki imajo aktivno bolezen, preden se začne zdravljenje (razmerje ogroženosti = 0,72, 95-% interval zaupanja (0,59, 0,88), p = 0,0011, kar ustreza 28 % zmanjšanju tveganja zaradi zdravila Betaferon pri bolnikih s poslabšanjem bolezenskih znakov ali izrazitim napredovanjem glede na EDSS, ki so dobivali 8,0 milijonov i.e. zdravila Betaferon v primerjavi z vsemi bolniki, ki so prejemali placebo). Te retrospektivne analize podskupin so pokazale, da lahko poslabšanja in izrazito napredovanje glede na EDSS (EDSS > 1 točko ali > 0,5 točke pri EDSS ≥ 6 v zadnjih dveh letih) pripomorejo k odkritju bolnikov z aktivno boleznijo.

V obeh preskušanjih se je pri bolnikih s sekundarno progresivno multiplo sklerozo, ki so prejemali zdravilo Betaferon, pogostnost kliničnih recidivov zmanjšala (30 %). Dokazov, da zdravilo Betaferon vpliva na trajanje recidivov, ni.

Enkratni demielinizacijski dogodek, ki nakazuje multiplo sklerozo

Pri bolnikih z enim samim kliničnim dogodkom in izvidi magnetnoresonančnega slikanja, ki kažejo na multiplo sklerozo (vsaj dve klinično tihi leziji na T2-poudarjenem magnetnoresonančnem slikanju) so izvedli nadzorovano klinično preskušanje. Vključili so bolnike z monofokalnim (bolnike s kliničnimi znaki ene lezije osrednjega živčevja) in multifokalnim (bolnike s kliničnimi znaki vsaj dveh lezij osrednjega živčevja) začetkom bolezni. Izključiti je bilo treba kakršno koli bolezen, ki bi bolje ustrezala bolnikovim znakom in simptomom. Preskušanje je imelo dve obdobji, s placebom nadzorovanem obdobju je sledilo vnaprej načrtovano obdobje spremljanja. S placebom nadzorovano obdobje je trajalo 2 leti ali dokler se ni pri bolniku razvila klinično potrjena multipla skleroza (CDMS), odvisno do česa je prišlo prej. Po obdobju, nadzorovanem s placebom, so bili bolniki vključeni v vnaprej načrtovano obdobje spremljanja z zdravilom Betaferon. Namen tega je bil ugotoviti vpliv takojšnjega in odloženega začetka zdravljenja z zdravilom Betaferon, in sicer s primerjavo bolnikov, ki so bili na začetku randomizirani v skupino, ki je prejemala zdravilo Betaferon ("skupina s takojšnjim zdravljenjem"), in bolnikov, ki so bili na začetku randomizirani v skupino, ki je prejemala placebo ("skupina z odloženim zdravljenjem"). Bolniki in preskuševalci niso vedeli, v katero skupino je bil bolnik na začetku randomiziran.

Preglednica 3: Izsledki primarne učinkovitosti v študiji BENEFIT in nadaljevalni študiji BENEFIT

 

Izsledki v

 

Izsledki v tretjem letu

 

Izsledki v petem letu

 

drugem letu s

 

odprtega nadaljevanja

 

odprtega nadaljevanja

 

placebom

 

študije

 

študije

 

nadzorovane faze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

placebo

 

takojšnje

 

odloženo

 

takojšnje

odloženo

 

 

 

 

zdravljen-

 

zdravljen-

 

zdravljen-

zdravljen-

 

mikro-

 

 

 

je z

 

 

je z

 

je z

je z

 

gramov

 

 

 

zdravilom

 

zdravilom

 

zdravilom

zdravilom

 

 

 

 

 

Betaferon

 

Betaferon

 

Betaferon

Betaferon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mikro-

 

 

mikro

 

mikro

mikro-

 

 

 

 

 

gramov

 

 

gramov

 

gramov

gramov

 

n = 292

n = 176

 

n = 292

 

 

n = 176

 

n = 292

n = 176

 

 

 

 

 

 

 

 

Število bolnikov,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ki so zaključili

271 (93 %)

249 (85 %)

 

143 (81 %)

235 (80 %)

123 (70 %)

preskušanje

 

(94 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Spremenljivke primarne učinkovitosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas do CDMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ocena po Kaplan-

28 %

 

45 %

 

37 %

 

51 %

 

46 %

57 %

Meierjevi metodi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zmanjšanje

47 % v primerjavi s

 

41 % v primerjavi z

 

37 % v primerjavi z

tveganja

placebom

 

 

 

odloženim zdravljenjem z

 

odloženim zdravljenjem

 

 

 

 

 

zdravilom Betaferon

 

z zdravilom Betaferon

Razmerje

RT = 0,53 [0,39; 0,73]

 

RT = 0,59 [0,42; 0,83]

 

RT = 0,63 [0,48; 0,83]

tveganja s 95-%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intervalom

p < 0,0001

 

 

 

p = 0,0011

 

p = 0,0027

 

zaupanja

 

 

 

 

 

Log-rank test

zdravilo Betaferon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

podaljša čas do CDMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

za 363 dni, od 255 dni v

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skupini, ki je dobivala

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo do 618 dni v

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skupini, ki je dobivala

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zdravilo Betaferon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(glede na 25. percentil)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas do McDonald MS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ocena po Kaplan-

69 %

 

85 %

 

Ni primarnega končnega

 

Ni primarnega končnega

Meierjevi metodi

 

 

 

 

 

izida

 

izida

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zmanjšanje

43 % v primerjavi s

 

 

 

 

tveganja

placebom

 

 

 

 

Razmerje

RT = 0,57 [0,46; 0,71]

 

 

 

 

tveganja s 95-%

 

 

 

 

 

intervalom

p < 0,00001

 

 

 

 

zaupanja

 

 

 

 

Log-rank test

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas do potrjenega napredovanja glede na EDSS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ocena po Kaplan-

Ni primarnega končnega

16 %

24 %

25 %

29 %

Meierjevi metodi

izida

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zmanjšanje

 

40% v primerjavi z

24% v primerjavi z

tveganja

 

odloženim zdravljenjem z

odloženim zdravljenjem

 

 

zdravilom Betaferon

z zdravilom Betaferon

Razmerje

 

RT = 0,60 [0,39; 0,92]

RT = 0,76 [0,52; 1,11]

tveganja s 95-%

 

 

 

 

 

intervalom

 

p = 0,022

 

p = 0,177

 

zaupanja

 

 

 

Log-rank test

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

V s placebom nadzorovanem obdobju je zdravilo Betaferon statistično značilno in klinično pomembno (preglednica 3) podaljšalo čas od prvega kliničnega dogodka do CDMS. Robustnost učinka zdravljenja se je pokazala tudi kot odložitev napredovanja bolezni v multiplo sklerozo glede na merila po McDonaldu (preglednica 3).

Analiza podskupin glede na izhodiščne dejavnike je dokazala, da zdravljenje vpliva na napredovanje bolezni do CDMS v vseh preučevanih podskupinah. Tveganje za napredovanje do CDMS v 2 letih je bilo večje pri monofokalnih bolnikih z vsaj 9 lezijami T2 ali ojačanjem z Gd na magnetnoresonančnem slikanju možganov na začetku preskušanja. Pri multifokalnih bolnikih je bilo tveganje za CDMS neodvisno od izvidov magnetnoresonančnega slikanja na začetku preskušanja, kar kaže na veliko tveganje za nastanek CDMS zaradi diseminacije bolezni, in temelji na izsledkih iz kliničnih preskušanj. Do danes dobro utemeljene opredelitve bolnika z velikim tveganjem še ni, vendar je bolj sprejemljiv konzervativen pristop, to pomeni vsaj 9 hiperintenzivnih lezij T2 v prvi preiskavi in vsaj ena nova T2 ali ena nova lezija po ojačanju z Gd v naslednji preiskavi, ki je izvedena vsaj 1 mesec po prvi preiskavi. V vsakem primeru je treba možnost zdravljenja upoštevati le pri bolnikih, pri katerih je tveganje veliko.

Zdravljenje z zdravilom Betaferon je bilo dobro sprejeto, na kar kaže veliko število bolnikov, ki so zaključili preskušanje (93 % v skupini, ki je prejemala zdravilo Betaferon). Da bi izboljšali bolnikovo prenašanje zdravila Betaferon so odmerek titrirali, na začetku zdravljenja pa so uporabili nesteroidna protivnetna zdravila. Poleg tega so pri večini bolnikov ves čas trajanja študije uporabljali avtoinjektor.

V odprti fazi nadaljevanja študije so bili učinki zdravljenja na CDMS še vedno opazni po 3 in 5 letih (preglednica 3), čeprav je bila večina bolnikov iz skupine, ki je dobivala placebo, zdravljena z zdravilom Betaferon vsaj od drugega leta naprej. Napredovanje glede na EDSS (potrjeno povečanje EDSS v vsaj eni točki glede na izhodišče) je bilo manjše v skupini, ki je bila takoj zdravljena (preglednica 3, pomemben učinek po 3 letih, brez pomembnega učinka po 5 letih). V petih letih pri večini bolnikov v obeh skupinah, ki sta bili zdravljeni, niso opazili napredovanja invalidnosti. Robustnosti dokaza koristnosti učinka na ta parameter ni bilo mogoče prikazati za "takojšnje" zdravljenje. Koristi za kakovost življenja (merjenih po FAMS – Functional Assessment of MS:

Treatment Outcomes Index), ki jih je mogoče pripisati takojšnjemu zdravljenju z zdravilom Betaferon, ni bilo opaziti.

RR-MS, SP-MS in enkratni demielinizacijski dogodek, ki nakazuje multiplo sklerozo

Zdravilo Betaferon je v vseh študijah multiple skleroze učinkovito zmanjšalo aktivnost bolezni (akutno vnetje v osrednjem živčevju in trajne spremembe tkiva), merjeno z magnetnoresonančnim slikanjem (MRS). Razmerje med aktivnostjo multiple skleroze, merjeno z MRS, in kliničnim izidom trenutno ni povsem jasno.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Koncentracijo zdravila Betaferon v serumu so pri bolnikih in prostovoljcih spremljali z ne povsem specifičnim biološkim preizkusom. Največjo koncentracijo v serumu okrog 40 i.e./ml so izmerili 1 do 8 ur po subkutani injekciji 500 mikrogramov (16 milijonov i.e.) interferona beta-1b. Na osnovi različnih študij je bil ocenjeni povprečni očistek največ 30 ml·min-1·kg-1, razpolovni čas faze porazdelitve iz seruma pa 5 ur.

Injiciranje zdravila Betaferon vsak drugi dan ne povzroči povečanja koncentracije v serumu in kot kaže, se farmakokinetika med zdravljenjem ne spremeni.

Absolutna biološka uporabnost subkutano uporabljenega interferona beta-1b je bila 50 %.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Študij akutne toksičnosti niso izvedli. Ker se glodalci ne odzovejo na humani interferon beta, so študije ponavljajočih odmerkov naredili na opicah rhesus. Opažali so prehodno hipertermijo, pomembno povečanje števila limfocitov in pomembno zmanjšanje števila trombocitov in segmentiranih nevtrofilcev.

Dolgoročnih študij niso izvedli. Reprodukcijske študije pri opicah rhesus so razkrile maternalno toksičnost in povečano pogostnost splavov, ki sta povzročila prenatalno umrljivost. Med preživelimi živalmi niso opazili malformacij.

Študij o vplivu na sposobnost razmnoževanja niso izvedli. Vpliva na estrusni ciklus opic niso ugotovili. Izkušnje z drugimi interferoni kažejo možnost vpliva na moško in žensko plodnost.

V eni sami študiji genotoksičnosti (Amesov test) niso opazili mutagenega učinka. Študije kancerogenosti niso izvedli. Test celične transformacije in vitro ni pokazal tumorogenega potenciala.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Viala (s praškom za raztopino za injiciranje) humani albumin

manitol

Vehikel (raztopina natrijevega klorida 5,4 mg/ml (0,54 % m/v)) natrijev klorid

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3Rok uporabnosti

2 leti

Priporoča se uporabiti zdravilo takoj po rekonstituciji. Stabilnost med uporabo je dokazana za 3 ure pri temperaturi od 2 do 8 °C.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.

Ne zamrzujte!

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Viala (s praškom za raztopino za injiciranje)

3 ml prozorna viala (steklo tipa I) z zamaškom iz butilne gume (tip I) in prekrivno zaporko iz aluminija

Vehikel (z raztopino natrijevega klorida 5,4 mg/ml (0,54 % m/v)) 1,2 ml napolnjena injekcijska brizga (steklo tipa I) z 1,2 ml vehikla

Velikosti pakiranj

-5 vial s praškom in 5 napolnjenih injekcijskih brizg z vehiklom ali

-15 vial s praškom in 15 napolnjenih injekcijskih brizg z vehiklom.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Rekonstitucija

Za rekonstitucijo liofiliziranega interferona beta-1b za injiciranje je treba v vialo z zdravilom Betaferon s priloženo napolnjeno injekcijsko brizgo z vehiklom in iglo vbrizgati 1,2 ml vehikla (raztopina natrijevega klorida 5,4 mg/ml (0,54 % m/v)). Prašek je treba popolnoma raztopiti, brez stresanja.

Za odmerjanje 250 mikrogramov zdravila Betaferon je treba po rekonstituciji potegniti 1 ml raztopine iz viale v brizgo.

Pregled pred uporabo

Rekonstituirano zdravilo je treba pred uporabo vizualno pregledati. Rekonstituirano zdravilo je brezbarvno do svetlo rumeno in rahlo opalescentno do opalescentno.

Zdravilo zavrzite, če vsebuje delce ali ima spremenjeno barvo.

Odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Bayer AG

51368 Leverkusen

Nemčija

8.ŠTEVILKE DOVOLJENJ ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/95/003/003

EU/1/95/003/004

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 30. november 1995

Datum zadnjega podaljšanja: 31. januar 2006

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http.//www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

Betaferon 250 mikrogramov/ml prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

rekombinantni interferon beta-1b,* 250 mikrogramov (8,0 milijonov i.e.) na mililiter po rekonstituciji

1 viala zdravila Betaferon vsebuje 300 mikrogramov (9,6 milijonov i.e.) rekombinantnega interferona beta-1b.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

sterilen bel do umazano bel prašek

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Betaferon je indicirano za zdravljenje

bolnikov z enkratnim demielinizacijskim dogodkom, z aktivnim vnetnim procesom, če je dovolj resen, da je potrebno intravensko zdravljenje s kortikosteroidi, če je bila alternativna diagnoza izključena in če je ugotovljeno, da je tveganje za razvoj klinično potrjene multiple skleroze veliko (glejte poglavje 5.1),

bolnikov z recidivno-remitentno multiplo sklerozo (RR-MS), ki so v zadnjih dveh letih imeli dva recidiva ali več,

bolnikov s sekundarno progresivno multiplo sklerozo (SP-MS), pri katerih je bolezen aktivna, kar se kaže z recidivi.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Betaferon je treba začeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem te bolezni.

Odmerjanje

Odrasli

Priporočeni odmerek zdravila Betaferon je 250 mikrogramov (8,0 milijonov i.e.), kolikor ga vsebuje 1 ml rekonstituirane raztopine (glejte poglavje 6.6), ki ga je treba injicirati subkutano vsak drugi dan.

Pediatrična populacija

Kliničnih preskušanj ali farmakokinetičnih študij pri otrocih ali mladostnikih niso izvedli. Vendar omejeni objavljeni podatki kažejo, da je varnostni profil pri mladostnikih, starih od 12 do 16 let, ki so vsak drugi dan subkutano prejemali 8,0 milijonov i.e. zdravila Betaferon, podoben varnostnemu profilu pri odraslih. Podatkov o uporabi zdravila Betaferon pri otrocih, mlajših od 12 let, ni. Zato se ga pri tej populaciji ne sme uporabljati.

* Pridobljen z genskim inženirstvom iz seva Escherichie coli.

Na splošno se na začetku zdravljenja priporoča titriranje odmerka.

Zdravljenje je treba začeti z odmerkom 62,5 mikrogramov (0,25 ml) subkutano vsak drugi dan, nato pa ga počasi povečevati do odmerka 250 mikrogramov (1 ml) vsak drugi dan (glejte preglednico A). Če se pojavijo resni neželeni učinki, se lahko obdobje titriranja prilagodi. Za zagotovitev ustrezne učinkovitosti je treba doseči odmerek 250 mikrogramov (1 ml) vsak drugi dan.

Set za titriranje je sestavljen iz štirih tridelnih pakiranj, ki so namenjena za obdobje titriranja in začetno zdravljenje bolnikov z zdravilom Betaferon. Ta pakiranja zadostujejo za potrebe bolnika za prvih 12 injekcij. Tridelna pakiranja so označena z različnimi barvami (glejte poglavje 6.5).

Preglednica A: Razpored titriranja odmerka*

dan zdravljenja

odmerek

prostornina

1, 3, 5

62,5

mikrogramov

0,25

ml

7, 9, 11

mikrogramov

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

mikrogramov

0,75

ml

19, 21, 23 in naslednji

mikrogramov

ml

* Če se pojavijo resni neželeni učinki, se lahko obdobje titriranja prilagodi.

Optimalni odmerek še ni povsem določen.

Trenutno ni znano, kako dolgo naj traja zdravljenje. Za bolnike z recidivno-remitentno multiplo sklerozo obstajajo podatki o spremljanju v nadzorovanih kliničnih pogojih za obdobje do 5 let, za bolnike s sekundarno progresivno multiplo sklerozo za obdobje do 3 let. Pri recidivno-remitentni multipli sklerozi je dokazana učinkovitost zdravljenja za prvi dve leti. Podatki, ki so na voljo, o dodatnih treh letih se ujemajo z učinkovitostjo zdravljenja z zdravilom Betaferon v celotnem časovnem obdobju.

Pri bolnikih z enim samim kliničnim dogodkom, ki nakazuje multiplo sklerozo, je bilo v obdobju petih let napredovanje do klinično potrjene multiple skleroze pomembno upočasnjeno.

Zdravljenje se ne priporoča pri bolnikih z recidivno-remitentno multiplo sklerozo, ki so v zadnjih dveh letih imeli manj kot dva recidiva, in bolnikih s sekundarno progresivno multiplo sklerozo, ki v zadnjih dveh letih niso imeli aktivne bolezni.

Zdravljenje z zdravilom Betaferon je treba prenehati, če se bolnik ne odzove na zdravljenje, npr. če kljub zdravljenju z zdravilom Betaferon stanje glede na EDSS (EDSS - Expanded Disability Status Scale) 6 mesecev nenehno napreduje ali so v enoletnem obdobju kljub zdravljenju z zdravilom Betaferon potrebni vsaj 3 ciklusi zdravljenja z adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) ali kortikosteroidi.

Način uporabe

subkutano injiciranje

Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

4.3 Kontraindikacije

uvajanje zdravljenja med nosečnostjo (glejte poglavje 4.6)

bolniki z znano preobčutljivostjo na naravni ali rekombinantni interferon beta, humani albumin ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

bolniki s hudimi oblikami depresije in/ali samomorilnimi mislimi (glejte poglavji 4.4 in 4.8)

bolniki z dekompenzirano jetrno boleznijo (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 4.8)

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolezni imunskega sistema

Uporaba citokinov pri bolnikih z monoklonsko gamopatijo je povezana z razvojem sindroma sistemske kapilarne prepustnosti s šoku podobnimi simptomi in smrtnim izidom.

Bolezni prebavil

V redkih primerih so pri uporabi zdravila Betaferon opazili pankreatitis, ki je bil pogosto povezan s hipertrigliceridemijo.

Bolezni živčevja

Zdravilo Betaferon je treba previdno uporabljati pri bolnikih s predhodnimi ali trenutnimi depresijami, zlasti pri tistih, ki so že imeli samomorilne misli (glejte poglavje 4.3). Znano je, da se depresija in samomorilne misli pogosteje pojavljajo pri bolnikih z multiplo sklerozo in tistih, ki uporabljajo interferon. Bolnikom, ki prejemajo zdravilo Betaferon, je treba svetovati, naj o morebitnih simptomih depresije in/ali samomorilnih mislih takoj obvestijo zdravnika, ki jim je predpisal zdravilo. Depresivne bolnike je treba med zdravljenjem z zdravilom Betaferon pozorno spremljati in ustrezno zdraviti. Treba je razmisliti o prenehanju zdravljenja z zdravilom Betaferon (glejte tudi poglavji 4.3 in 4.8).

Zdravilo Betaferon je treba previdno uporabljati pri bolnikih z anamnezo epileptičnih napadov in bolnikih, ki prejemajo antiepileptična zdravila, zlasti če epilepsija pri njih ni ustrezno nadzorovana z antiepileptičnimi zdravili (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Zdravilo vsebuje humani albumin in zato obstaja potencialno tveganje za prenos virusnih bolezni. Tveganja za prenos Creutzfeld-Jakobove bolezni (CJD) ni možno izključiti.

Laboratorijske preiskave

Pri bolnikih z motnjami v delovanju ščitnice v anamnezi se priporoča redno opravljanje preiskav delovanja ščitnice oziroma kot je klinično indicirano.

Poleg laboratorijskih preiskav, ki so običajne pri spremljanju bolnikov z multiplo sklerozo, se priporoča, da se pred začetkom zdravljenja z zdravilom Betaferon, v rednih presledkih po uvedbi zdravljenja in nato periodično, če ni kliničnih simptomov, naredi celotna krvna slika, diferencialna bela krvna slika, določi število trombocitov in opravi biokemične krvne preiskave, vključno s

preiskavami delovanja jeter (npr. AST (SGOT), ALT (SGPT) in γ-GT).

Pri bolnikih z anemijo, trombocitopenijo in levkopenijo (samo ali v kateri koli kombinaciji) bo morda potrebno bolj pogosto spremljanje celotne krvne slike, diferencialne krvne slike in števila trombocitov. Bolnike, pri katerih se pojavi nevtropenija, je treba pozorno spremljati glede morebitnega zvišanja telesne temperature ali pojava okužb. Obstajajo poročila o trombocitopeniji z izrazitim zmanjšanjem števila trombocitov.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Med kliničnimi preskušanji so se pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Betaferon, zelo pogosto (v večini primerov blago in prehodno) asimptomatsko povečale vrednosti serumskih transaminaz. Tako kot pri drugih interferonih beta so bili tudi pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Betaferon, opisani redki primeri hude jetrne okvare, vključno s primeri odpovedi jeter. Najbolj resni neželeni učinki so se pogosto pojavili pri bolnikih, ki so prejemali še druga zdravila ali snovi z znanimi hepatotoksičnimi učinki in pri bolnikih s sočasnimi boleznimi (npr. metastatsko maligno boleznijo, hudo okužbo in sepso, zlorabo alkohola).

Bolnike je treba nadzorovati glede znakov jetrne okvare. Pri povečanju vrednosti serumskih transaminaz so potrebni skrben nadzor in preiskave. Če se vrednosti transaminaz pomembno povečajo ali če jih spremljajo klinični simptomi zlatenice, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Betaferon. V odsotnosti kliničnih znakov jetrne okvare in po normalizaciji vrednosti jetrnih encimov se lahko ponovno uvede zdravljenje z ustreznim nadaljnjim spremljanjem delovanja jeter.

Bolezni sečil

Pri uporabi interferona beta pri bolnikih s hudo ledvično okvaro je potrebna posebna previdnost in pozorno spremljanje bolnikov.

Nefrotski sindrom

Med zdravljenjem z zdravili, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih nefrotskega sindroma pri različnih predhodnih nefropatijah, vključno s fokalno segmentno glomerulosklerozo (kolapsno spremenjeni glomeruli), glomerulonefritisom z minimalnimi spremembami, membranoproliferativnim glomerulonefritisom in membransko glomerulopatijo. O dogodkih so poročali v različnih obdobjih zdravljenja in se lahko pojavijo po več letih zdravljenja z interferonom beta. Predvsem pri bolnikih z večjim tveganjem za ledvično bolezen se priporoča periodično spremljanje glede zgodnjih znakov ali simptomov, kot so npr. edem, proteinurija in okvarjeno delovanje ledvic. V primeru nefrotskega sindroma je potrebno takojšnje zdravljenje; razmisliti pa je treba tudi o prenehanju zdravljenja z zdravilom Betaferon.

Srčne bolezni

Zdravilo Betaferon je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki že imajo srčno bolezen. Bolnike s pomembnimi srčnimi boleznimi, kot so kongestivna srčna odpoved, bolezen koronarnih arterij ali aritmija, je treba spremljati zaradi možnega poslabšanja srčne bolezni, zlasti na začetku zdravljenja z zdravilom Betaferon.

Čeprav zdravilo Betaferon nima znane neposredne toksičnosti za srce, so lahko gripi podobni simptomi, povezani z uporabo interferonov, stresni za bolnike s pomembno srčno boleznijo. V obdobju trženja so zelo redko poročali o prehodnem poslabšanju srčne bolezni pri bolnikih s pomembno srčno boleznijo v anamnezi, ki je bilo povezano z uvedbo zdravljenja z zdravilom Betaferon.

Poročali so o redkih primerih kardiomiopatije. Če obstaja sum na povezavo z uporabo zdravila Betaferon, je treba z zdravljenjem prenehati.

Trombotična mikroangiopatija (TMA)

Pri zdravilih z interferonom beta so poročali o primerih trombotične mikroangiopatije, ki se je izrazila kot trombotična trombocitopenična purpura (TTP) ali hemolitično-uremični sindrom (HUS), vključno s smrtnimi primeri. O dogodkih so poročali v različnih obdobjih zdravljenja in se lahko pojavijo nekaj tednov do nekaj let po začetku zdravljenja z interferonom beta. Zgodnji klinični znaki vključujejo trombocitopenijo, pojav hipertenzije, povišano telesno temperaturo, simptome osrednjega živčnega sistema (npr. zmedenost, pareza) in okvarjeno delovanje ledvic. Laboratorijski izvidi, ki kažejo na TMA, vključujejo zmanjšano število trombocitov, povečano koncentracijo laktat-dehidrogenaze v serumu (LDH) zaradi hemolize in shistocite (fragmentirane eritrocite) v krvnem razmazu. Če so opaženi klinični znaki TMA, se priporočajo nadaljnje preiskave za določitev koncentracije trombocitov v krvi, LDH v serumu, pregled krvnih razmazov in preiskave delovanja ledvic. Če je TMA diagnosticirana, je potrebno takojšnje zdravljenje (razmisliti o izmenjavi plazme), priporoča pa se tudi takojšnje prenehanje zdravljenja z zdravilom Betaferon.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Lahko se pojavijo resne preobčutljivostne reakcije (redke, vendar hude akutne reakcije, kot je bronhospazem, anafilaksija in urtikarija). Če so reakcije hude, je treba prenehati zdravljenje z zdravilom Betaferon in ustrezno ukrepati.

Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Betaferon, so poročali o nekrozi na mestu injiciranja (glejte poglavje 4.8). Lahko je obsežna in lahko zajame mišično fascijo in maščobno tkivo, kar lahko povzroči nastanek brazgotin. Za zdravljenje je včasih potrebno čiščenje in redkeje presaditev kože, zdravljenje pa lahko traja do 6 mesecev.

Če bolnik opazi poškodbo kože, ki je lahko povezana z oteklinami ali vlaženjem na mestu injiciranja, mu je treba svetovati, da se pred nadaljnim zdravljenjem z zdravilom Betaferon posvetuje z zdravnikom.

Če ima bolnik več lezij, je treba zdravljenje z zdravilom Betaferon prekiniti, dokler se te ne zacelijo. Če nekroza ni preveč obsežna, se lahko pri bolnikih s posameznimi lezijami nadaljuje zdravljenje z zdravilom Betaferon, ker se je pri nekaterih bolnikih med zdravljenjem z zdravilom Betaferon nekroza na mestu injiciranja zacelila.

Za zmanjšanje tveganja za nekrozo na mestu injiciranja, je treba bolnikom svetovati, da:

-izvedejo injiciranje v aseptičnih pogojih,

-pri vsakem odmerku zamenjajo mesto injiciranja.

Pogostnost reakcij na mestu injiciranja se lahko zmanjša z uporabo avtoinjektorja. V ključni študiji pri bolnikih z enim samim kliničnim dogodkom, ki kaže na multiplo sklerozo, so avtoinjektor uporabili pri večini bolnikov. Reakcije in nekroze na mestu injiciranja so v tej študiji opazili redkeje kot v drugih ključnih študijah.

Pri bolniku je treba redno nadzorovati postopek samoinjiciranja, zlasti če so se pojavile reakcije na mestu injiciranja.

Imunogenost

Kot pri vseh terapevtskih beljakovinah, obstaja možnost za razvoj imunogenosti. Za spremljanje nastanka protiteles proti zdravilu Betaferon so bolnikom v nadzorovanih kliničnih preskušanjih vsake 3 mesece odvzeli vzorce seruma.

V različnih nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri bolnikih z recidivno-remitentno multiplo sklerozo in sekundarno progresivno multiplo sklerozo se je pri 23 do 41 % bolnikov pojavila nevtralizacijska aktivnost interferona beta-1b v serumu, ki so jo potrdili z vsaj dvema zaporednima pozitivnima titroma. Pri 43 do 55 % teh bolnikov je med poznejšim obdobjem spremljanja v zadevnem preskušanju prišlo do konverzije v stabilni status, negativen za protitelesa (na osnovi dveh zaporednih negativnih titrov).

Pojav nevtralizacijske aktivnosti v teh študijah je povezan z zmanjšanjem klinične učinkovitosti, ki se nanaša le na recidivno aktivnost. Nekatere analize kažejo, da bi bil ta učinek lahko večji pri bolnikih z večjim titrom nevtralizacijske aktivnosti.

V študiji pri bolnikih z enim samim kliničnim dogodkom, ki kaže na multiplo sklerozo, so nevtralizacijsko aktivnost, izmerjeno vsakih 6 mesecev, opazili vsaj enkrat pri 32 % (89) bolnikov, takoj zdravljenih z zdravilom Betaferon; glede na zadnje ocene, ki so bile na voljo, se jih je v petih letih 60 % (53) vrnilo na negativni status. V tem obdobju je bil razvoj nevtralizacijske aktivnosti povezan s pomembnim povečanjem nove aktivne lezije in T2 lezije pri magnetnoresonančnem slikanju. Vendar pa ta ni bil povezan z zmanjšanjem klinične učinkovitosti (glede na čas do klinično potrjene multiple skleroze (CDMS - clinically definite multiple sclerosis), časom do napredovanja potrjenega glede na EDSS in stopnjo recidiva).

Novi neželeni učinki niso bili povezani s pojavom nevtralizacijske aktivnosti.

In vitro je dokazano, da zdravilo Betaferon navzkrižno reagira z naravnim interferonom beta, vendar tega niso preučevali in vivo; klinični pomen tega izsledka ni jasen.

Podatkov o bolnikih, pri katerih se je razvila nevtralizacijska aktivnost in so dokončali zdravljenje z zdravilom Betaferon, je malo in so neprepričljivi.

Pri odločitvi o nadaljevanju ali prenehanju zdravljenja je treba upoštevati celoten status bolezni, ne le prisotnost nevtralizacijske aktivnosti.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.

Učinek uporabe 250 mikrogramov (8,0 milijonov i.e.) zdravila Betaferon vsak drugi dan na presnovo zdravil pri bolnikih z multiplo sklerozo ni znan. Bolniki, ki so prejemali zdravilo Betaferon, so dobro prenašali zdravljenje recidivov s kortikosteroidi oz. ACTH, ki je trajalo do 28 dni.

Zaradi pomanjkanja kliničnih izkušenj z zdravilom Betaferon, se pri bolnikih z multiplo sklerozo ne priporoča uporaba skupaj z drugimi imunomodulatorji (razen kortikosteroidi ali ACTH).

Poročali so, da interferoni pri ljudeh in živalih zmanjšajo aktivnost jetrnih encimov, odvisnih od encimskega sistema citokrom P450. Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi zdravila Betaferon in zdravil, ki imajo ozek terapevtski indeks in katerih očistek je v največji meri odvisen od jetrnega sistema citokrom P450 npr. antiepileptiki. Dodatna previdnost je potrebna pri sočasni uporabi katerega koli zdravila, ki vpliva na hematopoetski sistem.

Študij medsebojnega delovanja z antiepileptiki niso izvedli.

4.6 Nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatki o uporabi zdravila Betaferon med nosečnostjo so omejeni. Podatki, ki so na voljo, kažejo, da je tveganje za spontani splav morda povečano. Uvedba zdravljenja med nosečnostjo je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati ustrezno kontracepcijsko metodo. Če bolnica med uporabo zdravila Betaferon zanosi ali načrtuje nosečnost, jo je treba seznaniti z možnimi tveganji in razmisliti o prenehanju zdravljenja (glejte poglavje 5.3). Pri bolnicah, pri katerih obstaja pred uvedbo zdravljenja veliko tveganje za ponovitev bolezni, je treba pretehtati tveganje za resen recidiv po prenehanju zdravljenja z zdravilom Betaferon zaradi nosečnosti glede na povečano tveganje za spontani splav.

Dojenje

Ni znano, ali se interferon beta-1b izloča v materino mleko. Zaradi možnih resnih neželenih učinkov zdravila Betaferon pri dojenih otrocih se je treba odločiti bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prenehanje zdravljenja z zdravilom Betaferon.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli.

Neželeni učinki na osrednje živčevje, povezani z uporabo zdravila Betaferon, lahko pri bolj občutljivih bolnikih vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Na začetku zdravljenja so neželeni učinki pogosti, a z nadaljevanjem zdravljenja praviloma izzvenijo. Najpogostejši neželeni učinki so kompleks gripi podobnih simptomov (zvišana telesna temperatura, mrzlica, artralgija, splošno slabo počutje, znojenje, glavobol ali mialgija), ki je predvsem posledica farmakoloških učinkov zdravila in reakcije na mestu injiciranja. Po uporabi zdravila Betaferon se pogosto pojavijo reakcije na mestu injiciranja. Z uporabo 250 mikrogramov (8,0 milijonov i.e.) zdravila Betaferon so statistično značilno povezane naslednje reakcije: rdečica, otekanje, sprememba barve kože, vnetje, bolečina, preobčutljivost, nekroza in nespecifične reakcije.

Na splošno se na začetku zdravljenja priporoča titriranje odmerka, da bi povečali toleranco za zdravilo Betaferon (glejte poglavje 4.2). Gripi podobni simptomi se lahko zmanjšajo z uporabo nesteroidnih

protivnetnih zdravil. Pogostnost reakcij na mestu injiciranja se lahko zmanjša z uporabo avtoinjektorja.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Spodnja seznama neželenih učinkov temeljita na poročilih iz kliničnih preskušanj (preglednica 1, neželeni učinki in nenormalni izvidi laboratorijskih preiskav) in spremljanj iz obdobja trženja zdravila Betaferon (preglednica 2, pogostnosti - kjer so znane - glede na združene podatke iz kliničnih preskušanj (zelo pogosti ≥ 1/10, pogosti ≥ 1/100 do <1/10, občasni ≥ 1/1.000 do < 1/100,

redki ≥ 1/10.000 do < 1/1.000, zelo redki < 1/10.000)). Izkušnje z zdravilom Betaferon so pri bolnikih z multiplo sklerozo omejene, zato je mogoče, da neželenih učinkov, ki se pojavljajo zelo redko, še niso opazili.

Preglednica 1: Neželeni učinki in nenormalni izvidi laboratorijskih preiskav s pogostnostjo 10 % in ustrezni odstotki pri placebu; glede na poročila iz kliničnih preskušanj jih je z zdravilom pomembno povezanih <10 %

Organski sistem

enkratni

sekundarno

sekundarno

recidivno-

 

dogodek, ki

progresivna

progresivna

remitentna

neželeni učinek

kaže na

multipla

multipla

multipla

in

multiplo

skleroza

skleroza

skleroza

nenormalni izvidi

sklerozo

(evropska

(severno-

 

laboratorijskih

(BENEFIT) #

študija)

ameriška

 

preiskav

 

 

študija)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

 

(placebo)

(placebo)

(placebo)

(placebo)

 

n = 292

n = 360

n = 317

n = 124

 

(n = 176)

(n = 358)

(n = 308)

(n = 123)

Infekcijske in parazitske bolezni

 

 

 

infekcije

6 % (3 %)

13 % (11 %)

11 % (10 %)

14 % (13 %)

absces

0 % (1 %)

4 % (2 %)

4 % (5 %)

1 % (6 %)

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

 

zmanjšano število

79 % (45 %)

53 % (28 %)

88 % (68 %)

82 % (67 %)

limfocitov

 

 

 

 

(< 1.500/mm³) Λ °

 

 

 

 

zmanjšano absolutno

11 % (2 %)

18 % (5 %)

4 % (10 %)

18 % (5 %)

število nevtrofilcev

 

 

 

 

(< 1.500/mm³) Λ * °

 

 

 

 

zmanjšano število

11 % (2 %)

13 % (4 %)

13 % (4 %)

16 % (4 %)

levkocitov

 

 

 

 

(< 3.000/mm³) Λ * °

 

 

 

 

limfadenopatija

1 % (1 %)

3 % (1 %)

11 % (5 %)

14 % (11 %)

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

zmanjšana vrednost

3 % (5 %)

27 % (27 %)

5 % (3 %)

15 % (13 %)

glukoze (< 55 mg/dl)

 

 

 

 

Psihiatrične motnje

 

 

 

 

depresija

10 % (11 %)

24 % (31 %)

44 % (41 %)

25 % (24 %)

tesnoba

3 % (5 %)

6 % (5 %)

10 % (11 %)

15 % (13 %)

Bolezni živčevja

 

 

 

 

glavobol Λ

27 % (17 %)

47 % (41 %)

55 % (46 %)

84 % (77 %)

omotica

3 % (4 %)

14 % (14 %)

28 % (26 %)

35 % (28 %)

nespečnost

8 % (4 %)

12 % (8 %)

26 % (25 %)

31 % (33 %)

migrena

2 % (2 %)

4 % (3 %)

5 % (4 %)

12 % (7 %)

parestezija

16 % (17 %)

35 % (39 %)

40 % (43 %)

19 % (21 %)

Organski sistem

 

enkratni

 

 

sekundarno

sekundarno

recidivno-

 

 

dogodek, ki

 

 

progresivna

progresivna

remitentna

neželeni učinek

 

kaže na

 

 

multipla

multipla

multipla

in

 

multiplo

 

 

skleroza

skleroza

skleroza

nenormalni izvidi

 

sklerozo

 

 

(evropska

(severno-

 

laboratorijskih

 

(BENEFIT) #

 

 

študija)

ameriška

 

preiskav

 

 

 

 

 

študija)

 

 

 

Betaferon

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

 

 

 

 

mikrogramov

 

 

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

 

 

(placebo)

 

 

(placebo)

(placebo)

(placebo)

 

 

n = 292

 

 

n = 360

n = 317

n = 124

 

 

(n = 176)

 

 

(n = 358)

(n = 308)

(n = 123)

Očesne bolezni

 

 

 

 

 

 

konjunktivitis

 

1 % (1 %)

 

 

2 % (3 %)

6 % (6 %)

12 % (10 %)

motnje vida Λ

 

3 % (1 %)

 

 

11 % (15 %)

11 % (11 %)

7 % (4 %)

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

 

 

bolečine v ušesu

 

0 % (1 %)

 

 

< 1 % (1 %)

6 % (8 %)

16 % (15 %)

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

 

palpitacije *

 

1 % (1 %)

 

 

2 % (3 %)

5 % (2 %)

8 % (2 %)

Žilne bolezni

 

 

 

 

 

 

vazodilatacija

 

0 % (0 %)

 

6 % (4 %)

13 % (8 %)

18 % (17 %)

hipertenzija °

 

2 % (0 %)

 

4 % (2 %)

9 % (8 %)

7 % (2 %)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

okužbe zgornjih dihal

 

18 % (19 %)

 

3 % (2 %)

 

 

sinuzitis

 

4 % (6 %)

 

6 % (6 %)

16 % (18 %)

36 % (26 %)

močnejši kašelj

 

2 % (2 %)

 

 

5 % (10 %)

11 % (15 %)

31 % (23 %)

dispneja *

 

0 % (0 %)

 

 

3 % (2 %)

8 % (6 %)

8 % (2 %)

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

driska

 

4 % (2 %)

 

7 % (10 %)

21 % (19 %)

35 % (29 %)

zaprtje

 

1 % (1 %)

 

12 % (12 %)

22 % (24 %)

24 % (18 %)

navzea

 

3 % (4 %)

 

 

13 % (13 %)

32 % (30 %)

48 % (49 %)

bruhanje Λ

 

5 % (1 %)

 

 

4 % (6 %)

10 % (12 %)

21 % (19 %)

bolečine v trebuhu °

 

5 % (3 %)

 

 

11 % (6 %)

18 % (16 %)

32 % (24 %)

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

 

 

 

 

povečane vrednosti

 

18 % (5 %)

 

14 % (5 %)

4 % (2 %)

19 % (6 %)

alanin-

 

 

 

 

 

 

 

aminotransferaze

 

 

 

 

 

 

 

(SGPT > 5-kratna

 

 

 

 

 

 

 

izhodiščna vrednost)

 

 

 

 

 

 

 

Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

povečane vrednosti

 

6 % (1 %)

 

4 % (1 %)

2 % (1 %)

4 % (0 %)

aspartat-

 

 

 

 

 

 

 

aminotransferaze

 

 

 

 

 

 

 

(SGOT > 5-kratna

 

 

 

 

 

 

 

izhodiščna vrednost)

 

 

 

 

 

 

 

Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

 

 

kožne spremembe

 

1 % (0 %)

 

 

4 % (4 %)

19 % (17 %)

6 % (8 %)

izpuščaj Λ °

 

11 % (3 %)

 

 

20 % (12 %)

26 % (20 %)

27 % (32 %)

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

hipertonija °

 

2 % (1 %)

 

41 % (31 %)

57 % (57 %)

26 % (24 %)

mialgija * °

 

8 % (8 %)

 

23 % (9 %)

19 % (29 %)

44 % (28 %)

miastenija

 

2 % (2 %)

 

 

39 % (40 %)

57 % (60 %)

13 % (10 %)

bolečine v hrbtu

 

10 % (7 %)

 

 

26 % (24 %)

31 % (32 %)

36 % (37 %)

Organski sistem

enkratni

sekundarno

sekundarno

recidivno-

 

dogodek, ki

progresivna

progresivna

remitentna

neželeni učinek

kaže na

multipla

multipla

multipla

in

multiplo

skleroza

skleroza

skleroza

nenormalni izvidi

sklerozo

(evropska

(severno-

 

laboratorijskih

(BENEFIT) #

študija)

ameriška

 

preiskav

 

 

študija)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

 

(placebo)

(placebo)

(placebo)

(placebo)

 

n = 292

n = 360

n = 317

n = 124

 

(n = 176)

(n = 358)

(n = 308)

(n = 123)

bolečine v okončinah

6 % (3 %)

14 % (12 %)

 

0 % (0 %)

Bolezni sečil

 

 

 

 

zastoj seča

1 % (1 %)

4 % (6 %)

15 % (13 %)

pozitiven izvid

25 % (26 %)

14 % (11 %)

5 % (5 %)

5 % (3 %)

beljakovin v seču

 

 

 

 

(> 1+)

 

 

 

 

pogosto uriniranje

1 % (1 %)

6 % (5 %)

12 % (11 %)

3 % (5 %)

urinska inkontinenca

1 % (1 %)

8 % (15 %)

20 % (19 %)

2 % (1 %)

nuja za mokrenje

1 % (1 %)

8 % (7 %)

21 % (17 %)

4 % (2 %)

Motnje reprodukcije in dojk

 

 

 

 

 

 

 

 

dismenoreja

2 % (0 %)

< 1 % (< 1 %)

6 % (5 %)

18 % (11 %)

menstruacijske

1 % (2 %)

9 % (13 %)

10 % (8 %)

17 % (8 %)

motnje *

 

 

 

 

metroragija

2 % (0 %)

12 % (6 %)

10 % (10 %)

15 % (8 %)

impotenca

1 % (0 %)

7 % (4 %)

10 % (11 %)

2 % (1 %)

Splošne težave in spremembe na mestu

aplikacije

 

 

reakcija na mestu

52 % (11 %)

78 % (20 %)

89 % (37 %)

85 % (37 %)

injiciranja (različne

 

 

 

 

vrste) Λ * ° §

 

 

 

 

nekroza na mestu

1 % (0 %)

5 % (0 %)

6 % (0 %)

5 % (0 %)

injiciranja * °

 

 

 

 

gripi podobni

44 % (18 %)

61 % (40 %)

43 % (33 %)

52 % (48 %)

simptomi & Λ * °

 

 

 

 

zvišana telesna

13 % (5 %)

40 % (13 %)

29 % (24 %)

59 % (41 %)

temperatura Λ * °

 

 

 

 

bolečine

4 % (4 %)

31 % (25 %)

59 % (59 %)

52 % (48 %)

bolečine v prsnem

1 % (0 %)

5 % (4 %)

15 % (8 %)

15 % (15 %)

košu °

 

 

 

 

periferni edem

0 % (0 %)

7 % (7 %)

21 % (18 %)

7 % (8 %)

astenija *

22 % (17 %)

63 % (58 %)

64 % (58 %)

49 % (35 %)

mrzlica Λ * °

5 % (1 %)

23 % (7 %)

22 % (12 %)

46 % (19 %)

znojenje *

2 % (1 %)

6 % (6 %)

10 % (10 %)

23 % (11 %)

splošno slabo

0 % (1 %)

8 % (5 %)

6 % (2 %)

15 % (3 %)

počutje *

 

 

 

 

Organski sistem

enkratni

sekundarno

sekundarno

recidivno-

 

dogodek, ki

progresivna

progresivna

remitentna

neželeni učinek

kaže na

multipla

multipla

multipla

in

multiplo

skleroza

skleroza

skleroza

nenormalni izvidi

sklerozo

(evropska

(severno-

 

laboratorijskih

(BENEFIT) #

študija)

ameriška

 

preiskav

 

 

študija)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

mikrogramov

 

(placebo)

(placebo)

(placebo)

(placebo)

 

n = 292

n = 360

n = 317

n = 124

 

(n = 176)

(n = 358)

(n = 308)

(n = 123)

nenormalen izvid laboratorijske preiskave

Λ pomembno povezano z zdravljenjem z zdravilom Betaferon pri bolnikih s prvim kliničnim dogodkom, ki kaže na MS, p < 0,05

* statistično značilno povezano z uporabo zdravila Betaferon pri RR-MS, p < 0,05 ° statistično značilno povezano z uporabo zdravila Betaferon pri SP-MS, p < 0,05

§ reakcije na mestu injiciranja (različne vrste) sestavljajo vsi neželeni učinki na mestu injiciranja, kot so krvavitev na mestu injiciranja, preobčutljivost na mestu injiciranja, vnetje na mestu injiciranja, hipertrofija na mestu injiciranja, nekroza na mestu injiciranja, bolečina na mestu injiciranja, reakcija na mestu injiciranja, edem na mestu injiciranja in atrofija na mestu injiciranja

& "kompleks gripi podobnih simptomov" pomeni sindrom gripe in/ali kombinacijo vsaj dveh izmed naslednjih neželenih učinkov: zvišana telesna temperatura, mrzlica, mialgija, splošno slabo počutje, znojenje.

# V obdobju spremljanja v študiji BENEFIT niso ugotovili sprememb glede varnosti zdravila Betaferon.

Za opis neke reakcije in njenih sinonimov ter povezanih stanj je uporabljen najprimernejši izraz po klasifikaciji MedDRA.

Preglednica 2: Neželeni učinki zdravila iz spremljanj v obdobju trženja (pogostnosti - kjer so znane - izračunane glede na združene podatke iz kliničnih preskušanj n = 1.093)

Organski sistem

zelo

pogosti

občasni

redki

neznana

 

pogosti

(1/100 do

(1/1.000 do

(1/10.000 do

pogostnost 2

 

(1/10) 1

< 1/10) 1

< 1/100) 1

< 1/1.000) 1

 

Bolezni krvi in

 

anemija

trombocitopenija

trombotična

 

limfatičnega

 

 

 

mikroangio-

 

sistema

 

 

 

patija,

 

 

 

 

 

vključno s

 

 

 

 

 

trombotično

 

 

 

 

 

trombocito-

 

 

 

 

 

penično

 

 

 

 

 

purpuro /

 

 

 

 

 

hemolitično-

 

 

 

 

 

uremičnim

 

 

 

 

 

sindromom3

 

Bolezni

 

 

 

anafilaktične

sindrom

imunskega

 

 

 

reakcije

kapilarne

sistema

 

 

 

 

prepustnosti pri

 

 

 

 

 

obstoječi

 

 

 

 

 

monoklonalni

 

 

 

 

 

gamopatiji2

Organski sistem

zelo

pogosti

občasni

redki

neznana

 

pogosti

(1/100 do

(1/1.000 do

(1/10.000 do

pogostnost 2

 

(1/10) 1

< 1/10) 1

< 1/100) 1

< 1/1.000) 1

 

Bolezni

 

hipotiroidizem

 

hipertiroidizem,

 

endokrinega

 

 

 

motnje v

 

sistema

 

 

 

delovanju

 

 

 

 

 

ščitnice

 

Presnovne in

 

povečanje

povečane

anoreksija2

 

prehranske

 

telesne mase,

vrednosti

 

 

motnje

 

zmanjšanje

trigliceridov v krvi

 

 

 

 

telesne mase

 

 

 

Psihiatrične

 

zmedenost

poskus samomora

 

 

motnje

 

 

(glejte tudi

 

 

 

 

 

poglavje 4.4),

 

 

 

 

 

čustvena labilnost

 

 

Bolezni živčevja

 

 

konvulzije

 

 

 

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

tahikardija

 

kardiomiopatija2

 

Bolezni dihal,

 

 

 

bronhospazem2

pljučna

prsnega koša in

 

 

 

 

arterijska

mediastinalnega

 

 

 

 

hipertenzija4

prostora

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

pankreatitis

 

Bolezni jeter,

 

povečane

povečane

jetrna okvara

 

žolčnika in

 

vrednosti

vrednosti gama-

(tudi hepatitis)

 

žolčevodov

 

bilirubina v

glutamil-

odpoved jeter2

 

 

 

krvi

transferaze,

 

 

 

 

 

hepatitis

 

 

Bolezni kože in

 

urtikarija,

sprememba barve

 

 

podkožja

 

pruritus,

kože

 

 

 

 

alopecija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni mišično-

artralgija

 

 

 

eritematozni

skeletnega

 

 

 

 

lupus, povzročen

sistema in

 

 

 

 

z zdravili

vezivnega tkiva

 

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

 

nefrotski sindrom,

 

 

 

 

 

glomeruloskleroza

 

 

 

 

 

(glejte poglavje

 

 

 

 

 

4.4)2 3

 

 

Motnje

 

menoragija

 

 

 

reprodukcije in

 

 

 

 

 

dojk

 

 

 

 

 

1 pogostnost glede na združene podatke iz kliničnih preskušanj (zelo pogosti ≥1/10, pogosti ≥1/100 do

<1/10, občasni ≥1/1.000 do <1/100, redki ≥1/10.000 do <1/1.000, zelo redki <1/10.000). 2 neželeni učinki, o katerih so poročali samo v obdobju trženja

3 označevanje razreda zdravil, ki vsebujejo interferon beta (glejte poglavje 4.4)

4 velja za skupino zdravil, ki vsebujejo interferone – glejte Pljučna arterijska hipertenzija spodaj.

Za opis neke reakcije in njenih sinonimov ter povezanih stanj je uporabljen najprimernejši izraz po klasifikaciji MedDRA.

Pljučna arterijska hipertenzija

Pri uporabi zdravil, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih pljučne arterijske hipertenzije (PAH). O dogodkih so poročali ob različnih časovnih točkah, običajno nekaj mesecev po začetku zdravljenja z interferonom beta.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Pri odraslih bolnikih z rakom, ki so prejemali interferon beta-1b v individualnih odmerkih do 5.500 mikrogramov (176 milijonov i.e.) intravensko trikrat na teden se niso pojavili neželeni učinki, ki bi ogrozili življensko pomembne funkcije.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: citokini, interferoni; oznaka ATC: L03AB08

Mehanizem delovanja

Interferoni spadajo v družino citokinov, ki so naravne beljakovine. Njihova molekulska masa je od 15.000 do 21.000 daltonov. Znane so tri glavne skupine interferonov: alfa, beta in gama. Interferoni alfa, beta in gama imajo prekrivajoče se, vendar med seboj različno biološko delovanje. Delovanje interferona beta-1b je omejeno na vrsto, zato najbolj ustrezni podatki o farmakologiji interferona beta- 1b izhajajo iz študij humanih celic v kulturah ali in vivo študij pri ljudeh.

Dokazano je, da interferon beta-1b deluje protivirusno in imunoregulacijsko. Mehanizmi, prek katerih deluje pri multipli sklerozi, niso povsem pojasnjeni. Znano pa je, da se tiste lastnosti interferona beta- 1b, ki spreminjajo biološki odziv, posredujejo prek njegovih interakcij s specifičnimi celičnimi receptorji na površini humanih celic. Vezava interferona beta-1b na te receptorje inducira ekspresijo številnih genskih produktov, ki veljajo za mediatorje biološkega delovanja interferona beta-1b. Številne od teh produktov so ugotovili v serumski in celični frakciji krvi bolnikov, zdravljenih z interferonom beta-1b. Interferon beta-1b zmanjša vezavno afiniteto receptorja interferona gama in poveča njegovo internalizacijo in degradacijo. Poleg tega interferon beta-1b okrepi zaviralno (supresorsko) delovanje mononuklearnih celic v periferni krvi.

Posebnih študij o vplivu zdravila Betaferon na srce in ožilje, dihala in delovanje endokrinih organov niso izvedli.

Klinična učinkovitost in varnost

Recidivno-remitentna multipla skleroza

Izvedeno je bilo eno nadzorovano klinično preskušanje z zdravilom Betaferon pri bolnikih z recidivno- remitentno multiplo sklerozo, ki so lahko hodili brez pomoči (izhodiščni EDSS 0 do 5,5). Bolniki, ki so prejemali zdravilo Betaferon, so imeli manj pogoste (30 %) in manj hude klinične recidive in so bili redkeje hospitalizirani zaradi bolezni. Poleg tega se je podaljšalo obdobje brez recidiva. Ni dokazov, da bi zdravilo Betaferon vplivalo na trajanje recidivov ali na simptome med recidivi. Pri recidivno- remitentni multipli sklerozi niso opazili nobenega pomembnega vpliva na napredovanje bolezni.

Sekundarno progresivna multipla skleroza

Izvedeni sta bili dve nadzorovani klinični preskušanji z zdravilom Betaferon, ki sta skupaj vključevali 1657 bolnikov s sekundarno progresivno multiplo sklerozo (izhodiščni EDSS 3 do 6,5, tj. bolniki so lahko hodili). Bolnikov z blago boleznijo in bolnikov nezmožnih hoje, niso preučevali. Izsledki obeh preskušanj niso usklajeni glede primarnega končnega izida, tj. čas do potrjene progresije bolezni, kar pomeni odložitev napredovanja invalidnosti.

Prva od njiju je pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Betaferon, ugotovila statistično značilno odložitev do napredovanja invalidnosti (razmerje ogroženosti = 0,69, 95-% interval zaupanja (0,55, 0,86), p = 0,0010, kar ustreza 31 % zmanjšanju tveganja zaradi zdravila Betaferon) in priklenjenosti na invalidski voziček (razmerje ogroženosti = 0,61, 95-% interval zaupanja (0,44, 0,85), p = 0,0036, kar ustreza 39 % zmanjšanju tveganja zaradi zdravila Betaferon). Ta vpliv se je nadaljeval v obdobju spremljanja do 33 mesecev. Učinek zdravljenja se je pojavil pri bolnikih ne glede na preučevano stopnjo invalidnosti in neodvisno od recidivne aktivnosti.

V drugem preskušanju zdravila Betaferon pri sekundarno progresivni multipli sklerozi niso opazili odložitve do napredovanja invalidnosti. Obstajajo dokazi, da so imeli bolniki, vključeni v to preskušanje, na splošno manj aktivno bolezen kot v omenjenem prvem preskušanju pri sekundarno progresivni multipli sklerozi.

V retrospektivni metaanalizi podatkov iz obeh preskušanj so ugotovili statistično pomemben skupni učinek zdravljenja (p = 0,0076; 8,0 milijonov i.e. zdravila Betaferon v primerjavi z vsemi bolniki, ki so prejemali placebo).

Retrospektivne analize podskupin so pokazale, da je učinek zdravljenja na napredovanje invalidnosti najverjetnejši pri bolnikih, ki imajo aktivno bolezen, preden se začne zdravljenje (razmerje ogroženosti = 0,72, 95-% interval zaupanja (0,59, 0,88), p = 0,0011, kar ustreza 28 % zmanjšanju tveganja zaradi zdravila Betaferon pri bolnikih s poslabšanjem bolezenskih znakov ali izrazitim napredovanjem glede na EDSS, ki so dobivali 8,0 milijonov i.e. zdravila Betaferon v primerjavi z vsemi bolniki, ki so prejemali placebo). Te retrospektivne analize podskupin so pokazale, da lahko poslabšanja in izrazito napredovanje glede na EDSS (EDSS > 1 točko ali > 0,5 točke pri EDSS ≥ 6 v zadnjih dveh letih) pripomorejo k odkritju bolnikov z aktivno boleznijo.

V obeh preskušanjih se je pri bolnikih s sekundarno progresivno multiplo sklerozo, ki so prejemali zdravilo Betaferon, pogostnost kliničnih recidivov zmanjšala (30 %). Dokazov, da zdravilo Betaferon vpliva na trajanje recidivov, ni.

Enkratni demielinizacijski dogodek, ki nakazuje multiplo sklerozo

Pri bolnikih z enim samim kliničnim dogodkom in izvidi magnetnoresonančnega slikanja, ki kažejo na multiplo sklerozo (vsaj dve klinično tihi leziji na T2-poudarjenem magnetnoresonančnem slikanju) so izvedli nadzorovano klinično preskušanje. Vključili so bolnike z monofokalnim (bolnike s kliničnimi znaki ene lezije osrednjega živčevja) in multifokalnim (bolnike s kliničnimi znaki vsaj dveh lezij osrednjega živčevja) začetkom bolezni. Izključiti je bilo treba kakršno koli bolezen, ki bi bolje ustrezala bolnikovim znakom in simptomom. Preskušanje je imelo dve obdobji, s placebom nadzorovanem obdobju je sledilo vnaprej načrtovano obdobje spremljanja. S placebom nadzorovano obdobje je trajalo 2 leti ali dokler se ni pri bolniku razvila klinično potrjena multipla skleroza (CDMS), odvisno do česa je prišlo prej. Po obdobju, nadzorovanem s placebom, so bili bolniki vključeni v vnaprej načrtovano obdobje spremljanja z zdravilom Betaferon. Namen tega je bil ugotoviti vpliv takojšnjega in odloženega začetka zdravljenja z zdravilom Betaferon, in sicer s primerjavo bolnikov, ki so bili na začetku randomizirani v skupino, ki je prejemala zdravilo Betaferon ("skupina s takojšnjim zdravljenjem"), in bolnikov, ki so bili na začetku randomizirani v skupino, ki je prejemala placebo ("skupina z odloženim zdravljenjem"). Bolniki in preskuševalci niso vedeli, v katero skupino je bil bolnik na začetku randomiziran.

Preglednica 3: Izsledki primarne učinkovitosti v študiji BENEFIT in nadaljevalni študiji BENEFIT

 

Izsledki v

 

Izsledki v tretjem letu

 

Izsledki v petem letu

 

drugem letu s

 

odprtega nadaljevanja

 

odprtega nadaljevanja

 

placebom

 

študije

 

študije

 

nadzorovane faze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

placebo

 

takojšnje

 

odloženo

 

takojšnje

 

odloženo

 

 

 

 

zdravljen-

 

zdravljen-

 

zdravljen-

 

zdravljen-

 

mikro-

 

 

 

je z

 

 

je z

 

je z

 

je z

 

gramov

 

 

 

zdravilom

 

zdravilom

 

zdravilom

 

zdravilom

 

 

 

 

 

Betaferon

 

Betaferon

 

Betaferon

 

Betaferon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mikro-

 

 

mikro

 

mikro

 

mikro-

 

 

 

 

 

gramov

 

 

gramov

 

gramov

 

gramov

 

n = 292

n = 176

 

n = 292

 

 

n = 176

 

n = 292

 

n = 176

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Število bolnikov,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ki so zaključili

271 (93 %)

249 (85 %)

 

143 (81 %)

235 (80 %)

 

123 (70 %)

preskušanje

 

(94 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Spremenljivke primarne učinkovitosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas do CDMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ocena po Kaplan-

28 %

 

45 %

 

37 %

 

51 %

 

46 %

 

57 %

Meierjevi metodi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zmanjšanje

47 % v primerjavi s

 

41 % v primerjavi z

 

37 % v primerjavi z

tveganja

placebom

 

 

 

odloženim zdravljenjem z

 

odloženim zdravljenjem

 

 

 

 

 

zdravilom Betaferon

 

z zdravilom Betaferon

Razmerje

RT = 0,53 [0,39; 0,73]

 

RT = 0,59 [0,42; 0,83]

 

RT = 0,63 [0,48; 0,83]

tveganja s 95-%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intervalom

p < 0,0001

 

 

 

p = 0,0011

 

p = 0,0027

zaupanja

 

 

 

 

Log-rank test

zdravilo Betaferon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

podaljša čas do CDMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

za 363 dni, od 255 dni v

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skupini, ki je dobivala

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo do 618 dni v

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skupini, ki je dobivala

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zdravilo Betaferon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(glede na 25. percentil)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas do McDonald MS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ocena po Kaplan-

69 %

 

85 %

 

Ni primarnega končnega

 

Ni primarnega končnega

Meierjevi metodi

 

 

 

 

 

izida

 

 

izida

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zmanjšanje

43 % v primerjavi s

 

 

 

 

tveganja

placebom

 

 

 

 

Razmerje

RT = 0,57 [0,46; 0,71]

 

 

 

 

tveganja s 95-%

 

 

 

 

 

intervalom

p < 0,00001

 

 

 

 

zaupanja

 

 

 

 

Log-rank test

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas do potrjenega napredovanja glede na EDSS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ocena po Kaplan-

Ni primarnega končnega

16 %

24 %

25 %

29 %

Meierjevi metodi

izida

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zmanjšanje

 

40% v primerjavi z

24% v primerjavi z

tveganja

 

odloženim zdravljenjem z

odloženim zdravljenjem

 

 

zdravilom Betaferon

z zdravilom Betaferon

Razmerje

 

RT = 0,60 [0,39; 0,92]

RT = 0,76 [0,52; 1,11]

tveganja s 95-%

 

 

 

 

 

intervalom

 

p = 0,022

 

p = 0,177

 

zaupanja

 

 

 

Log-rank test

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

V s placebom nadzorovanem obdobju je zdravilo Betaferon statistično značilno in klinično pomembno (preglednica 3) podaljšalo čas od prvega kliničnega dogodka do CDMS. Robustnost učinka zdravljenja se je pokazala tudi kot odložitev napredovanja bolezni v multiplo sklerozo glede na merila po McDonaldu (preglednica 3).

Analiza podskupin glede na izhodiščne dejavnike je dokazala, da zdravljenje vpliva na napredovanje bolezni do CDMS v vseh preučevanih podskupinah. Tveganje za napredovanje do CDMS v 2 letih je bilo večje pri monofokalnih bolnikih z vsaj 9 lezijami T2 ali ojačanjem z Gd na magnetnoresonančnem slikanju možganov na začetku preskušanja. Pri multifokalnih bolnikih je bilo tveganje za CDMS neodvisno od izvidov magnetnoresonančnega slikanja na začetku preskušanja, kar kaže na veliko tveganje za nastanek CDMS zaradi diseminacije bolezni, in temelji na izsledkih iz kliničnih preskušanj. Do danes dobro utemeljene opredelitve bolnika z velikim tveganjem še ni, vendar je bolj sprejemljiv konzervativen pristop, to pomeni vsaj 9 hiperintenzivnih lezij T2 v prvi preiskavi in vsaj ena nova T2 ali ena nova lezija po ojačanju z Gd v naslednji preiskavi, ki je izvedena vsaj 1 mesec po prvi preiskavi. V vsakem primeru je treba možnost zdravljenja upoštevati le pri bolnikih, pri katerih je tveganje veliko.

Zdravljenje z zdravilom Betaferon je bilo dobro sprejeto, na kar kaže veliko število bolnikov, ki so zaključili preskušanje (93 % v skupini, ki je prejemala zdravilo Betaferon). Da bi izboljšali bolnikovo prenašanje zdravila Betaferon so odmerek titrirali, na začetku zdravljenja pa so uporabili nesteroidna protivnetna zdravila. Poleg tega so pri večini bolnikov ves čas trajanja študije uporabljali avtoinjektor.

V odprti fazi nadaljevanja študije so bili učinki zdravljenja na CDMS še vedno opazni po 3 in 5 letih (preglednica 3), čeprav je bila večina bolnikov iz skupine, ki je dobivala placebo, zdravljena z zdravilom Betaferon vsaj od drugega leta naprej. Napredovanje glede na EDSS (potrjeno povečanje EDSS v vsaj eni točki glede na izhodišče) je bilo manjše v skupini, ki je bila takoj zdravljena (preglednica 3, pomemben učinek po 3 letih, brez pomembnega učinka po 5 letih). V petih letih pri večini bolnikov v obeh skupinah, ki sta bili zdravljeni, niso opazili napredovanja invalidnosti. Robustnosti dokaza koristnosti učinka na ta parameter ni bilo mogoče prikazati za "takojšnje" zdravljenje. Koristi za kakovost življenja (merjenih po FAMS – Functional Assessment of MS:

Treatment Outcomes Index), ki jih je mogoče pripisati takojšnjemu zdravljenju z zdravilom Betaferon, ni bilo opaziti.

RR-MS, SP-MS in enkratni demielinizacijski dogodek, ki nakazuje multiplo sklerozo

Zdravilo Betaferon je v vseh študijah multiple skleroze učinkovito zmanjšalo aktivnost bolezni (akutno vnetje v osrednjem živčevju in trajne spremembe tkiva), merjeno z magnetnoresonančnim slikanjem (MRS). Razmerje med aktivnostjo multiple skleroze, merjeno z MRS, in kliničnim izidom trenutno ni povsem jasno.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Koncentracijo zdravila Betaferon v serumu so pri bolnikih in prostovoljcih spremljali z ne povsem specifičnim biološkim preizkusom. Največjo koncentracijo v serumu okrog 40 i.e./ml so izmerili 1 do 8 ur po subkutani injekciji 500 mikrogramov (16 milijonov i.e.) interferona beta-1b. Na osnovi različnih študij je bil ocenjeni povprečni očistek največ 30 ml·min-1·kg-1, razpolovni čas faze porazdelitve iz seruma pa 5 ur.

Injiciranje zdravila Betaferon vsak drugi dan ne povzroči povečanja koncentracije v serumu in kot kaže, se farmakokinetika med zdravljenjem ne spremeni.

Absolutna biološka uporabnost subkutano uporabljenega interferona beta-1b je bila 50 %.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Študij akutne toksičnosti niso izvedli. Ker se glodalci ne odzovejo na humani interferon beta, so študije ponavljajočih odmerkov naredili na opicah rhesus. Opažali so prehodno hipertermijo, pomembno povečanje števila limfocitov in pomembno zmanjšanje števila trombocitov in segmentiranih nevtrofilcev.

Dolgoročnih študij niso izvedli. Reprodukcijske študije pri opicah rhesus so razkrile maternalno toksičnost in povečano pogostnost splavov, ki sta povzročila prenatalno umrljivost. Med preživelimi živalmi niso opazili malformacij.

Študij o vplivu na sposobnost razmnoževanja niso izvedli. Vpliva na estrusni ciklus opic niso ugotovili. Izkušnje z drugimi interferoni kažejo možnost vpliva na moško in žensko plodnost.

V eni sami študiji genotoksičnosti (Amesov test) niso opazili mutagenega učinka. Študije kancerogenosti niso izvedli. Test celične transformacije in vitro ni pokazal tumorogenega potenciala.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Viala (s praškom za raztopino za injiciranje) humani albumin

manitol

Vehikel (raztopina natrijevega klorida 5,4 mg/ml (0,54 % m/v)) natrijev klorid

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti

Priporoča se uporabiti zdravilo takoj po rekonstituciji. Stabilnost med uporabo je dokazana za 3 ure pri temperaturi od 2 do 8 °C.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.

Ne zamrzujte!

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Viala (s praškom za raztopino za injiciranje)

3 ml prozorna viala (steklo tipa I) z zamaškom iz butilne gume (tip I) in prekrivno zaporko iz aluminija

Vehikel (z raztopino natrijevega klorida 5,4 mg/ml (0,54 % m/v)) 2,25 ml napolnjena injekcijska brizga (steklo tipa I) z 1,2 ml vehikla

Velikosti pakiranj

-pakiranje s 5 posameznimi pakiranji, vsako vsebuje 1 vialo s praškom, 1 napolnjeno injekcijsko brizgo z vehiklom, 1 adapter za vialo z iglo, 2 alkoholni blazinici, ali

-pakiranje s 15 posameznimi pakiranji, vsako vsebuje 1 vialo s praškom, 1 napolnjeno injekcijsko brizgo z vehiklom, 1 adapter za vialo z iglo, 2 alkoholni blazinici ali

-pakiranje s 14 posameznimi pakiranji, vsako vsebuje 1 vialo s praškom, 1 napolnjeno injekcijsko brizgo z vehiklom, 1 adapter za vialo z iglo, 2 alkoholni blazinici ali

-pakiranje z 12 posameznimi pakiranji, vsako vsebuje 1 vialo s praškom, 1 napolnjeno injekcijsko brizgo z vehiklom, 1 adapter za vialo z iglo, 2 alkoholni blazinici ali

-2-mesečno pakiranje z 2 x 14 posameznimi pakiranji; vsako posamezno pakiranje vsebuje 1 vialo s praškom, 1 napolnjeno injekcijsko brizgo z vehiklom, 1 adapter za vialo z iglo, 2 alkoholni blazinici ali

-3-mesečno pakiranje s 3 x 14 posameznimi pakiranji; vsako posamezno pakiranje vsebuje 1 vialo s praškom, 1 napolnjeno injekcijsko brizgo z vehiklom, 1 adapter za vialo z iglo, 2 alkoholni blazinici ali

-3-mesečno pakiranje s 3 x 15 posameznimi pakiranji; vsako posamezno pakiranje vsebuje 1 vialo s praškom, 1 napolnjeno injekcijsko brizgo z vehiklom, 1 adapter za vialo z iglo, 2 alkoholni blazinici ali

-set za titriranje za titriranje odmerka s štirimi različno obarvanimi in s številkami označenimi trojnimi pakiranji:

rumeno, označeno s številko »1« (za 1., 3. in 5. dan zdravljenja; oznaka 0,25ml na brizgi)

rdeče, označeno s številko »2« (za 7., 9. in 11. dan zdravljenja; oznaka 0,5 ml na brizgi)

zeleno, označeno s številko »3« (za 13., 15. in 17. dan zdravljenja; oznaka 0,75 ml na brizgi)

modro, označeno s številko »4« (za 19., 21. in 23. dan zdravljenja; oznake 0,25, 0,5, 0,75 in 1 ml na brizgi)

Vsako tridelno pakiranje vsebuje 3 viale s praškom, 3 napolnjene injekcijske brizge z vehiklom, 3 adapterji za viale z iglami in 6 alkoholnih blazinic za čiščenje kože in vial.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Rekonstitucija

Za rekonstitucijo liofiliziranega interferona beta-1b za injiciranje je treba v vialo z zdravilom Betaferon s priloženo napolnjeno injekcijsko brizgo z vehiklom in iglo vbrizgati 1,2 ml vehikla (raztopina natrijevega klorida 5,4 mg/ml (0,54 % m/v)). Prašek je treba popolnoma raztopiti, brez stresanja.

Za odmerjanje 250 mikrogramov zdravila Betaferon, je treba po rekonstituciji potegniti 1 ml raztopine iz viale v brizgo. Za titriranje odmerkov je treba na začetku zdravljenja potegniti ustrezno količino raztopine, kot je razloženo v poglavju 4.2 Odmerjanje in način uporabe.

Viale z adapterjem pred injiciranjem odstranite z napolnjene injekcijske brizge. Zdravilo Betaferon se lahko uporabi tudi z ustreznim avtoinjektorjem.

Pregled pred uporabo

Rekonstituirano zdravilo je treba pred uporabo vizualno pregledati. Rekonstituirano zdravilo je brezbarvno do svetlo rumeno in rahlo opalescentno do opalescentno.

Zdravilo zavrzite, če vsebuje delce ali ima spremenjeno barvo.

Odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Bayer AG

51368 Leverkusen

Nemčija

8. ŠTEVILKE DOVOLJENJ ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/95/003/005

EU/1/95/003/006

EU/1/95/003/007

EU/1/95/003/008

EU/1/95/003/009

EU/1/95/003/010

EU/1/95/003/011

EU/1/95/003/012

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 30. november 1995

Datum zadnjega podaljšanja: 31. januar 2006

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http.//www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept