Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Betmiga (mirabegron) - G04BD12

Updated on site: 05-Oct-2017

Betmiga

mirabegron

To je povzetek evropskega javnega poročila o oceni zdravila (EPAR) za zdravilo Betmiga. Pojasnjuje, kako je Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) ocenil to zdravilo, na podlagi česar je oblikoval mnenje za izdajo dovoljenja za promet z njim in priporočila glede pogojev njegove uporabe.

Kaj je zdravilo Betmiga?

Betmiga je zdravilo, ki vsebuje zdravilno učinkovino mirabegron. Na voljo je v obliki tablet s podaljšanim sproščanjem (25 mg, 50 mg). „Podaljšano sproščanje“ pomeni, da se mirabegron iz tablete sprošča počasi več ur.

Za kaj se zdravilo Betmiga uporablja?

Zdravilo Betmiga se uporablja pri odraslih s sindromom čezmerno aktivnega sečnega mehurja. Uporablja se za zdravljenje določenih simptomov te bolezni: urgentnosti mokrenja (nenadne močne potrebe po uriniranju), povečane pogostosti mokrenja (potrebe po pogostem uriniranju) in urgentne inkontinence (nehotenega uhajanja urina iz mehurja ob pojavu nenadne močne potrebe po uriniranju).

Izdaja zdravila je le na recept.

Kako se zdravilo Betmiga uporablja?

Priporočeni odmerek zdravila Betmiga je 50 mg enkrat na dan. Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic ali jeter bo zdravnik morda moral predpisati manjši odmerek zdravila Betmiga ali se izogniti njegovi uporabi, zlasti pri bolnikih, ki jemljejo še določena druga zdravila.

Za več informacij glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila (ki je prav tako del EPAR).

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Kako zdravilo Betmiga deluje?

Zdravilna učinkovina v zdravilu Betmiga, mirabegron, je agonist adrenergičnih receptorjev beta-3. Deluje tako, da se veže na receptorje beta-3, ki so v mišičnih celicah sečnega mehurja, in jih spodbudi k delovanju. Poskusne študije so pokazale, da spodbuditev delovanja receptorjev beta-3 povzroči sprostitev mišic sečnega mehurja. To naj bi posledično privedlo do večje zmogljivosti sečnega mehurja in spremembe njegovega krčenja, tj. do zmanjšanja krčenja in s tem manj pogostejšega nehotenega mokrenja.

Kako je bilo zdravilo Betmiga raziskano?

Zdravilo Betmiga so proučevali v treh glavnih študijah, ki so zajele 4 611 bolnikov s sindromom čezmerno aktivnega sečnega mehurja. Bolniki so tri mesece vsak dan prejemali bodisi zdravilo Betmiga (25 mg, 50 mg ali 100 mg) bodisi placebo (zdravilo brez zdravilne učinkovine). Glavno merilo učinkovitosti je bila sprememba števila dnevnih uriniranj in inkontinenčnih epizod po treh mesecih zdravljenja.

Kakšne koristi je zdravilo Betmiga izkazalo med študijami?

Zdravljenje s 50-miligramskim odmerkom zdravila Betmiga na dan se je izkazalo kot učinkovito pri zmanjševanju števila uriniranj in inkontinenčnih epizod. Po treh mesecih zdravljenja je zdravilo Betmiga v odmerku 50 mg v povprečju zmanjšalo število uriniranj za 1,8 na dan v primerjavi z zmanjšanjem za 1,2 na dan pri jemanju placeba. Jemanje 50-miligramskega odmerka zdravila Betmiga je število inkontinenčnih epizod na dan zmanjšalo za 1,5, medtem ko se je njihovo število pri jemanju placeba zmanjšalo za 1,1.

Kakšna tveganja so povezana z zdravilom Betmiga?

Najpogostejša neželena učinka zdravila Betmiga sta tahikardija (hitro bitje srca), ki je bila opažena pri nekaj več kot eni osebi od 100, in okužba sečil (okužba struktur, po katerih se pretaka urin), ki je bila opažena pri nekaj manj kot treh osebah od 100. Med resne vendar redke neželene učinke spada atrijska fibrilacija (motnja srčnega ritma). Za celoten seznam vseh neželenih učinkov, o katerih so poročali pri uporabi zdravila Betmiga, glejte navodilo za uporabo.

Zdravila Betmiga ne smejo uporabljati bolniki s hudo in nenadzorovano hipertenzijo (visokim krvnim tlakom). Za celoten seznam omejitev glejte navodilo za uporabo.

Zakaj je bilo zdravilo Betmiga odobreno?

CHMP je menil, da so koristni učinki zdravila Betmiga zmerni, a primerljivi s koristmi drugih zdravil, ki so odobrena za zdravljenje navedenih bolezni. Kar zadeva varnost zdravila, je bila večina neželenih učinkov primerljivih s tistimi, ki so značilni za druga zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje sindroma prekomerno aktivnega sečnega mehurja. Morebitno tveganje preobčutljivosti (alergijskih reakcij) in učinkov na srce je ustrezno obravnavano v informacijah o zdravilu. CHMP je zato zaključil, da so koristi zdravila Betmiga večje od z njim povezanih tveganj, in priporočil, da se zanj izda dovoljenje za promet.

Kateri ukrepi se izvajajo za zagotovitev varne in učinkovite uporabe zdravila Betmiga?

Za zagotovitev čim varnejše uporabe zdravila Betmiga je bil pripravljen načrt obvladovanja tveganj. V skladu s tem načrtom so bile v povzetek glavnih značilnosti zdravila in navodilo za njegovo uporabo vključene informacije o varnosti, vključno s previdnostnimi ukrepi, ki jih morajo upoštevati zdravstveni delavci in bolniki.

Druge informacije o zdravilu Betmiga

Evropska komisija je dovoljenje za promet z zdravilom Betmiga, veljavno po vsej Evropski uniji, izdala 20. decembra 2012.

Celotno evropsko javno poročilo o oceni zdravila (EPAR) za zdravilo Betmiga je na voljo na spletni strani agencije: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports

Za več informacij o zdravljenju z zdravilom Betmiga preberite navodilo za uporabo (ki je prav tako del

EPAR) ali se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.

Povzetek je bil nazadnje posodobljen 09-2015.

PRILOGA

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neţelenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neţelenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Betmiga 25 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Betmiga 50 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Betmiga 25 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Ena tableta vsebuje 25 mg mirabegrona.

Betmiga 50 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Ena tableta vsebuje 50 mg mirabegrona.

Za celoten seznam pomoţnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

tableta s podaljšanim sproščanjem

Betmiga 25 mg tablete

Ovalna, rjava tableta z vtisnjenima oznakama logo podjetja in “325” na isti strani.

Betmiga 50 mg tablete

Ovalna, rumena tableta z vtisnjenima oznakama logo podjetja in “355” na isti strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Simptomatsko zdravljenje urgentne mikcije, večje pogostnosti mikcij in/ali urgentne inkontinence, ki se lahko pojavijo pri odraslih bolnikih s sindromom prekomerno aktivnega sečnega mehurja (PASM).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Odrasli (vključno s starejšimi bolniki)

Priporočeni odmerek je 50 mg enkrat na dan s hrano ali brez nje.

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic in jeter

Pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic (GFR < 15 ml/min/1,73 m2 ali bolnikih, ki potrebujejo hemodializo) ali s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) zdravilo Betmiga ni raziskano, zato ga v tej populaciji bolnikov ni priporočljivo uporabljati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Spodnja tabela prikazuje priporočene dnevne odmerke za bolnike z okvaro ledvic ali jeter v primeru odsotnosti ali prisotnosti močnega zaviralca CYP3A (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2).

 

 

Močni zaviralci CYP3A(3)

 

 

brez zaviralca

z zaviralcem

okvara ledvic(1)

blaga

50 mg

25 mg

 

zmerna

50 mg

25 mg

 

huda

25 mg

ni priporočila

okvara jeter(2)

blaga

50 mg

25 mg

 

zmerna

25 mg

ni priporočila

1.Blaga: GFR 60 do 89 ml/min/1,73 m2; zmerna: GFR 30 do 59 ml/min/1,73 m2; huda: GFR 15 do 29 ml/min/1,73 m2.

2.Blaga: Child-Pugh A; zmerna: Child-Pugh B.

3.Glede močnih zaviralcev CYP3A glejte poglavje 4.5.

Spol

Prilagoditev odmerka glede na spol ni potrebna.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost mirabegrona pri otrocih do 18. leta starosti še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Tableto je treba vzeti enkrat na dan s tekočino, jo celo pogoltniti in se je ne sme zgristi, prelomiti ali zdrobiti.

4.3Kontraindikacije

Mirabegron je kontraindiciran pri bolnikih

-s preobčutljivostjo za zdravilno učinkovino ali katero koli pomoţno snov, navedeno v poglavju

6.1,

-s hudo neobvladano hipertenzijo (sistolični krvni tlak ≥ 180 mmHg in/ali diastolični krvni tlak ≥ 110 mmHg),

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Okvara ledvic

Zdravilo Betmiga ni raziskano pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic (GFR < 15 ml/min/1,73 m2 in bolnikih, ki potrebujejo hemodializo), zato ga v tej populaciji bolnikov ni priporočljivo uporabljati.

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (GFR 15 do 29 ml/min/1,73 m2) so na voljo omejeni podatki; na podlagi farmakokinetične študije (glejte poglavje 5.2) je pri tej populaciji bolnikov priporočeno zniţanje odmerka na 25 mg. Zdravila Betmiga ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (GFR 15 do 29 ml/min/1,73 m2), ki sočasno prejemajo močan zaviralec CYP3A (glejte poglavje 4.5).

Okvara jeter

Zdravilo Betmiga ni raziskano pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C), zato ga v tej populaciji bolnikov ni priporočljivo uporabljati. Zdravilo Betmiga ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B), ki sočasno prejemajo močan zaviralec CYP3A (glejte poglavje 4.5).

Hipertenzija

Mirabegron lahko povzroči povišanje krvnega tlaka. Krvni tlak je potrebno izmeriti pred začetkom zdravljenja in periodično med zdravljenjem z zdravilom Betmiga, zlasti pri bolnikih s hipertenzijo. Podatkov pri bolnikih s stopnjo hipertenzije 2 (sistolični krvni tlak ≥ 160 mmHg in/ali diastolični krvni tlak ≥ 100 mmHg) je malo.

Bolniki s prirojenim ali pridobljenim podaljšanjem intervala QT

V kliničnih študijah s terapevtskimi odmerki zdravilo Betmiga ni pokazalo klinično značilnega ustreznega podaljšanja intervala QT (glejte poglavje 5.1). Ker bolniki z anamnezo podaljšanja intervala QT ali bolniki, ki jemljejo zdravila, za katera je znano, da podaljšajo interval QT, niso bili vključeni v te študije, učinek mirabegrona pri teh bolnikih ni znan. Pri predpisovanju mirabegrona tem bolnikom je potrebna previdnost.

Bolniki z obstrukcijo sečnega mehurja in bolniki, ki jemljejo antimuskarinike za zdravljenje PASM

V obdobju trţenja so pri bolnikih z obstrukcijo iztoka iz sečnega mehurja (BOO – bladder outlet obstruction), ki so jemali mirabegron, in pri bolnikih, ki so sočasno z antimuskariniki za zdravljenje PASM jemali mirabegron, poročali o zastoju urina. V kontrolirani klinični študiji pri bolnikih z BOO, zdravljenih z zdravilom Betmiga, ni bilo dokazanega povečanega zadrţevanja urina; vendar pa je treba pri bolnikih s klinično pomembnim BOO zdravilo Betmiga uporabljati previdno. Zdravilo Betmiga je potrebno uporabljati previdno tudi pri bolnikih, ki jemljejo antimuskarinska zdravila za zdravljenje PASM.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Podatki in vitro

Transport in presnova mirabegrona potekata po več poteh. Mirabegron je substrat citokroma P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butirilholinesteraze, uridin-difosfo-glukuronoziltransferaz (UGT), iztočnega transporterja P-glikoproteina (P-gp) in vtočnih transporterjev organskih kationov (OCT) OCT1, OCT2 in OCT3. Študije mirabegrona s človeškimi jetrnimi mikrosomi in rekombinantnimi človeškimi encimi CYP so pokazale, da mirabegron zmerno in od časa odvisno zavira CYP2D6 in da šibko zavira

CYP3A. V velikih koncentracijah je zavrl transport zdravil s P-gp.

Podatki in vivo

Polimorfizem CYP2D6

Genetski polimorfizem CYP2D6 ima minimalni vpliv na povprečno plazemsko izpostavljenost mirabegronu (glejte poglavje 5.2). Medsebojnega delovanja mirabegrona z znanim zaviralcem CYP2D6 ni pričakovati in ni bilo raziskano. Med uporabo mirabegrona z zaviralci CYP2D6 ali pri bolnikih, ki so slabi metabolizatorji s CYP2D6, njegovega odmerka ni treba prilagoditi.

Medsebojno delovanje zdravil

Vpliv sočasne uporabe zdravil na farmakokinetiko mirabegrona in vpliv mirabegrona na farmakokinetiko sočasno uporabljenih zdravil so raziskali v študijah enkratnega in večkratnih odmerkov. Večino medsebojnih delovanj med zdravili so raziskali z odmerkom 100 mg mirabegrona v tabletah OCAS (Oral Controlled Absorption System). Za študije medsebojnega delovanja mirabegrona z metoprololom in metforminom so uporabili odmerek 160 mg mirabegrona v tabletah s takojšnjim sproščanjem.

Med mirabegronom in zdravili, ki zavirajo, inducirajo ali so substrati enega od izoencimov CYP ali transporterjev, ni pričakovati drugih klinično pomembnih medsebojnih delovanj razen zaviralnega učinka mirabegrona na presnovo substratov CYP2D6.

Vpliv zaviralcev encimov

Pri zdravih prostovoljcih se je izpostavljenost mirabegronu (AUC) v prisotnosti močnega zaviralca

CYP3A/P-gp ketokonazola povečala za 1,8-krat. V primeru uporabe zdravila Betmiga skupaj z zaviralci CYP3A in/ali P-gp odmerka ni treba prilagoditi. A za bolnike z blago do zmerno okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije od 30 do 89 ml/min/1,73 m2) ali blago okvaro jeter (Child-Pugh A), ki sočasno prejemajo močne zaviralce CYP3A, npr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir ali klaritromicin, je priporočeni odmerek 25 mg enkrat na dan s hrano ali brez nje (glejte poglavje 4.2).

Zdravilo Betmiga ni priporočljivo za bolnike s hudo okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije od 15 do 29 ml/min/1,73 m2) in bolnike z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B), ki sočasno prejemajo močne zaviralce CYP3A (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Vpliv induktorjev encimov

Snovi, ki inducirajo CYP3A ali P-gp, zmanjšajo koncentracijo mirabegrona v plazmi. Med uporabo mirabegrona s terapevtskimi odmerki rifampicina ali drugih induktorjev CYP3A ali P-gp odmerka mirabegrona ni treba prilagoditi.

Vpliv mirabegrona na substrate CYP2D6

Pri zdravih prostovoljcih je zaviralna moč mirabegrona na CYP2D6 zmerna; aktivnost CYP2D6 se obnovi v 15 dneh po prenehanju uporabe mirabegrona. Večkratno odmerjanje mirabegrona IR enkrat na dan je povzročilo 90 % povečanje Cmax in 229 % povečanje AUC enega samega odmerka metoprolola. Večkratno odmerjanje mirabegrona enkrat na dan je povzročilo 79 % povečanje Cmax in 241 % povečanje AUC enega samega odmerka dezipramina.

Previdnost je potrebna, če je mirabegron uporabljen sočasno z zdravili, ki imajo ozek terapevtski indeks in se v pomembni meri presnavljajo s CYP2D6, npr. s tioridazinom, antiaritmiki skupine 1C

(npr. s flekainidom, propafenonom) ali tricikličnimi antidepresivi (npr. z imipraminom, dezipraminom). Previdnost je potrebna tudi, če je mirabegron uporabljen sočasno s substrati

CYP2D6, katerih odmerek je individualno titriran.

Vpliv mirabegrona na transporterje

Mirabegron je šibek zaviralec P-gp. Pri zdravih prostovoljcih je za 29 % povečal Cmax in za 27 % AUC digoksina, ki je substrat P-gp. Bolnikom, ki začenjajo s sočasno uporabo zdravila Betmiga in digoksina, je treba uvodoma predpisati najmanjši odmerek digoksina. Kontrolirati je treba koncentracijo digoksina v serumu in izvide uporabiti za titriranje odmerka digoksina, da bi dosegli

ţeleni klinični učinek. Če je zdravilo Betmiga uporabljeno v kombinaciji z občutljivimi substrati P-gp, npr. z dabigatranom, je treba upoštevati moţnost zavrtja P-gp z mirabegronom.

Druga medsebojna delovanja

Med sočasno uporabo mirabegrona s terapevtskimi odmerki solifenacina, tamsulozina, varfarina, metformina ali kombiniranih peroralnih kontraceptivov z etinilestradiolom in levonorgestrelom niso opazili klinično pomembnih medsebojnih delovanj. Prilagoditev odmerka ni priporočljiva.

Večjo izpostavljenost mirabegronu, nastalo zaradi medsebojnega delovanja zdravil, lahko spremlja zvišana srčna frekvenca.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

O uporabi zdravila Betmiga pri nosečnicah je malo podatkov. Študije na ţivalih so pokazale škodljive učinke na sposobnost razmnoţevanja (glejte poglavje 5.3). Uporaba zdravila Betmiga med nosečnostjo in pri ţenskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije, ni priporočljiva.

Dojenje

Mirabegron se pri glodalcih izloča v mleku, zato je mogoče predvidevati, da je v materinem mleku prisoten tudi pri človeku (glejte poglavje 5.3). Študij za oceno vpliva mirabegrona na nastajanje mleka

pri človeku, njegove prisotnosti v materinem mleku pri človeku in njegovih vplivov na dojenega otroka niso izvedli. Zdravila Betmiga se med obdobjem dojenja ne sme uporabljati.

Plodnost

Pri ţivalih niso ugotovili z zdravljenjem povezanih vplivov mirabegrona na plodnost (glejte poglavje

5.3). Vpliv mirabegrona na plodnost pri človeku ni ugotovljen.

4.7Vpliv na sposobnost voţnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Betmiga nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost voţnje in upravljanja s stroji.

4.8Neţeleni učinki

Povzetek varnostnih značilnosti

Varnost zdravila Betmiga so ocenili pri 8433 bolnikih s prekomerno aktivnim sečnim mehurjem. Od teh jih je 5648 prejelo vsaj en odmerek mirabegrona v fazi kliničnega programa 2./3. faze,

622 bolnikov pa je zdravilo Betmiga prejemalo vsaj 1 leto (365 dni). V treh 12-tedenskih dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah 3. faze je 88 % bolnikov dokončalo zdravljenje z zdravilom Betmiga; 4 % bolnikov so zdravljenje prekinili zaradi neţelenih učinkov. Večina neţelenih učinkov je bila blagih do zmernih.

Najpogostejša neţelena učinka poročana med uporabo 50 mg zdravila Betmiga v treh 12-tedenskih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah 3. faze sta bila tahikardija in okuţbe sečil. Pri bolnikih, ki so prejemali 50 mg zdravila Betmiga, je bila pogostnost tahikardije 1,2 %. Tahikardija je povzročila prekinitev zdravljenja pri 0,1 % bolnikov, zdravljenih s 50 mg zdravila Betmiga. Pri bolnikih, ki so prejemali 50 mg zdravila Betmiga, je bila pogostnost okuţb sečil 2,9 %. Okuţbe sečil niso povzročile prekinitve zdravljenja pri nobenem od bolnikov, zdravljenih s 50 mg zdravila Betmiga. Resni neţeleni učinek je bila atrijska fibrilacija (0,2 %).

Neţeleni učinki, opaţeni med 1-letno (dolgoročno) študijo, kontrolirano z zdravilno učinkovino (antimuskarinik), so bili podobne vrste in podobno izraziti kot neţeleni učinki, opaţeni v treh 12- tedenskih dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah 3. faze.

Tabelarični povzetek neţelenih učinkov

Spodnja preglednica prikazuje neţelene učinke, opaţene z zdravilom mirabegron v treh 12-tedenskih dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah 3. faze.

Pogostnost neţelenih učinkov je opredeljena takole: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do

< 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neţeleni učinki navedeni po padajoči resnosti.

MedDRA

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Neznana

Organski

 

 

 

 

pogostnost

sistem

 

 

 

 

(ni mogoče

 

 

 

 

 

oceniti iz

 

 

 

 

 

razpoloţljivi

 

 

 

 

 

h podatkov)

Infekcijske in

okuţba sečil

okuţba

 

 

 

parazitske

 

noţnice

 

 

 

bolezni

 

cistitis

 

 

 

Psihiatrične

 

 

 

 

nespečnost*

motnje

 

 

 

 

 

Očesne bolezni

 

 

edem vek

 

 

Srčne bolezni

tahikardija

palpitacije

 

 

 

 

 

atrijska

 

 

 

 

 

fibrilacija

 

 

 

Ţilne bolezni

 

 

 

hipertenzivn

 

 

 

 

 

a kriza*

 

Bolezni

navzea*

dispepsija

edem ustnic

 

 

prebavil

zaprtje*

gastritis

 

 

 

 

driska*

 

 

 

 

Bolezni koţe

 

urtikarija

levkocitoklastičn

 

 

in podkoţja

 

izpuščaj

i vaskulitis

 

 

 

 

makularen

purpura

 

 

 

 

izpuščaj

angioedem*

 

 

 

 

papulozen

 

 

 

 

 

izpuščaj

 

 

 

 

 

srbenje

 

 

 

Bolezni

 

oteklost

 

 

 

mišično-

 

sklepov

 

 

 

skeletnega

 

 

 

 

 

sistema in

 

 

 

 

 

vezivnega

 

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

Motnje

 

vulvovaginalni

 

 

 

reprodukcije in

 

pruritus

 

 

 

dojk

 

 

 

 

 

Preiskave

 

zvišan krvni

 

 

 

 

 

tlak

 

 

 

 

 

zvišanje GGT

 

 

 

 

 

zvišanje AST

 

 

 

 

 

zvišanje ALT

 

 

 

Bolezni sečil

 

 

zastajanje urina*

 

 

Bolezni

glavobol*

 

 

 

 

ţivčevja

vrtoglavica*

 

 

 

 

*opazili so jih v obdobju trţenja zdravila

Poročanje o domnevnih neţelenih učinkih

Poročanje o domnevnih neţelenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neţelenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Zdravim prostovoljcem so mirabegron dajali v enkratnih odmerkih do 400 mg. Pri tem odmerku so zabeleţeni neţeleni učinki obsegali palpitacije (1 od 6 preiskovancev) in povečanje srčne frekvence nad 100 utripov na minuto (3 od 6 preiskovancev). Večkratni odmerki mirabegrona do 300 mg na dan 10 dni so pri zdravih prostovoljcih povzročili povečanje srčne frekvence in zvišanje sistoličnega krvnega tlaka.

Zdravljenje prevelikega odmerjanja mora biti simptomatsko in podporno. V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo kontrolirati srčno frekvenco, krvni tlak in EKG.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za bolezni sečil, urospazmolitiki, oznaka ATC: G04BD12.

Mehanizem delovanja

Mirabegron je močan in selektiven agonist adrenergičnih receptorjev beta 3. Mirabegron sprosti gladke mišice sečnega mehurja v izoliranem podganjem in človeškem tkivu, poveča koncentracijo cikličnega adenozin monofosfata (cAMP) v tkivu podganjega sečnega mehurja in sprosti mehur v funkcijskih modelih podganjega sečnega mehurja. Mirabegron v podganjih modelih prekomerne aktivnosti sečnega mehurja poveča povprečno izpraznjeno količino urina na mikcijo in zmanjša pogostnost nemikcijskih kontrakcij, ne da bi vplival na tlak med praznjenjem ali količino rezidualnega urina. V opičjem modelu je mirabegron zmanjšal pogostnost praznjenja. Ti rezultati kaţejo, da mirabegron s stimulacijo adrenergičnih receptorjev beta 3 v sečnem mehurju izboljša shranjevanje urina.

Med fazo shranjevanja urina, ko se urin nabira v mehurju, prevladuje simpatična ţivčna stimulacija. Iz ţivčnih končičev se sprošča noradrenalin. To povzroči predvsem aktiviranje adrenergičnih receptorjev beta v mišičju mehurja in s tem sprostitev gladkih mišic mehurja. Med fazo praznjenja urina je mehur preteţno pod nadzorom parasimpatičnega ţivčevja. Acetilholin, ki se sprošča iz medeničnih ţivčnih končičev, spodbuja holinergične receptorje M2 in M3 in tako izzove krčenje mehurja. Aktivacija poti M2 zavre tudi zvišanje cAMP, izzvano preko adrenergičnih receptorjev beta 3. Zato stimulacija adrenergičnih receptorjev beta 3 ne bi smela motiti praznjenja. To so potrdili pri podganah z delno zaporo sečnice, kjer je mirabegron zmanjšal pogostnost nemikcijskih kontrakcij, ne da bi vplival na količino izpraznjenega urina na mikcijo, na tlak med praznjenjem ali na rezidualno količino urina.

Farmakodinamični učinki

Urodinamika

Med 12-tedensko uporabo odmerkov 50 mg in 100 mg na dan pri moških s simptomi spodnjih sečil (LUTS – lower urinary tract symptoms) in obstrukcijo iztoka iz mehurja (BOO) zdravilo Betmiga ni vplivalo na cistometrične parametre. Izkazalo se je za varnega in bolniki so ga dobro prenašali. Učinke mirabegrona na največji pretok in na tlak detruzorja med največjim pretokom so ocenili v tej urodinamski študiji 200 moških s simptomi LUTS in BOO. Uporaba 50 mg oz. 100 mg mirabegrona na dan 12 tednov ni neugodno vplivala na največji pretok ali na tlak detruzorja med največjim pretokom. V tej študiji pri moških bolnikih z LUTS/BOO, je bila prilagojena povprečna sprememba (SE) volumna (ml) po praznjenju urina od začetka do konca zdravljenja 0,55 (10,702) za placebo, 17,89 (10,190) za mirabegron 50 mg in 30,77 (10,598) za mirabegron 100 mg.

Vpliv na interval QT

Zdravilo Betmiga v odmerkih 50 mg ali 100 mg ni vplivalo na interval QT, individualno korigiran za srčno frekvenco (interval QTcI), ovrednoten bodisi po spolu bodisi po celotni skupini.

Podrobna študija QT (TQT – Thorough QT Study) je zajela 164 zdravih prostovoljcev in 153 zdravih prostovoljk, povprečno starih 33 let. Ocenila je vpliv večkratne peroralne uporabe mirabegrona v indiciranem odmerku (50 mg enkrat na dan) in v dveh supraterapevtskih odmerkih (100 mg in 200 mg enkrat na dan) na interval QTcI. Izpostavljenost med uporabo supraterapevtskih odmerkov je bila pribliţno 2,6-krat oz. 6,5-krat večja kot med uporabo terapevtskega odmerka. Kot pozitivna kontrola je bil uporabljen en 400-mg odmerek moksifloksacina. Vsako raven odmerka mirabegrona in moksifloksacina so ocenili v ločenem terapevtskem kraku; vsak krak je vključeval kontrolo s placebom (vzporedni navzkriţni načrt študije). Ne pri moških ne pri ţenskah, ki so prejeli 50 mg in 100 mg mirabegrona, zgornja meja enostranskega 95 % intervala zaupanja za interval QTcI ni ob nobenem času presegla 10 milisekund za največjo časovno usklajeno povprečno razliko v primerjavi s placebom. Pri ţenskah, ki so prejele odmerek 50 mg mirabegrona, je bila povprečna razlika intervala

QTcI v primerjavi s placebom po 5 urah 3,67 milisekund (zgornja meja enostranskega 95 % IZ 5,72 milisekunde). Pri moških je bila razlika 2,89 ms (zgornja meja enostranskega 95 % IZ

4,90 milisekunde). Z odmerkom 200 mg mirabegrona interval QTcI pri moških ni ob nobenem času presegel 10 milisekund, pri ţenskah pa je zgornja meja enostranskega 95 % intervala zaupanja presegla 10 milisekund v obdobju od 0,5 do 6 ur; največjo razliko v primerjavi s placebom so zabeleţili po 5 urah, ko je bil povprečni učinek 10,42 milisekund (zgornja meja enostranskega 95 % IZ 13,44 milisekunde). Rezultati za QTcF in QTcIf so se skladali z rezultati za QTcI.

V tej študiji TQT je mirabegron v raziskanem razponu odmerkov od 50 mg do 200 mg povečal srčno frekvenco na EKG odvisno od odmerka. Največja povprečna razlika srčne frekvence v primerjavi s placebom je pri zdravih preiskovancih segala od 6,7 utripov na minuto s 50 mg mirabegrona do

17,3 utripov na minuto z 200 mg mirabegrona.

Vpliv na srčno frekvenco in krvni tlak pri bolnikih s prekomerno aktivnim sečnim mehurjem (PASM)

Pri bolnikih s PASM (povprečna starost 59 let) ki so v treh 12-tedenskih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah 3. faze prejemali 50 mg zdravila Betmiga enkrat na dan, so v primerjavi s placebom ugotovili povečanje povprečne razlike srčne frekvence za pribliţno 1 utrip na minuto in sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka za pribliţno 1 mmHg ali manj. Spremembe srčne frekvence in krvnega tlaka so po prenehanju zdravljenja reverzibilne.

Vpliv na očesni tlak

Mirabegron v odmerku 100 mg enkrat na dan pri zdravih osebah po 56 dneh uporabe ni zvišal očesnega tlaka. V študiji 1. faze so pri 310 zdravih preiskovancih ocenili vpliv zdravila Betmiga na očesni tlak z Goldmanovo aplanacijsko tonometrijo. Odmerek 100 mg mirabegrona je bil neinferioren placebu, kar zadeva primarni opazovani dogodek terapevtske razlike, tj. povprečno spremembo posameznikovega povprečnega očesnega tlaka od izhodišča do 56. dneva. Zgornja meja dvostranskega 95 % IZ za terapevtsko razliko med 100 mg mirabegrona in placebom je bila 0,3 mmHg.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost zdravila Betmiga so ocenili v treh 12-tedenskih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih

študijah 3. faze za zdravljenje prekomerno aktivnega sečnega mehurja s simptomi urgentne mikcije in pogostnosti, z inkontinenco ali brez nje. Študije so zajele bolnice (72 %) in bolnike (28 %) s povprečno starostjo 59 let (razpon: od 18 do 95 let). Študijska populacija je obsegala pribliţno 48 % oseb, ki predhodno niso prejemale antimuskarinskih zdravil, in pribliţno 52 % oseb, predhodno ţe zdravljenih z antimuskarinskimi zdravili. V eni študiji je 495 bolnikov prejemalo kontrolno zdravilno učinkovino (tolterodin v obliki s podaljšanim sproščanjem).

Soprimarna opazovana dogodka učinkovitosti sta bila (1) sprememba povprečnega števila epizod inkontinence na 24 ur od izhodišča do konca zdravljenja in (2) spremembe povprečnega števila mikcij na 24 ur (na podlagi 3-dnevnega dnevnika mikcij) od izhodišča do konca zdravljenja. Mirabegron je oba soprimarna opazovana dogodka in sekundarne opazovane dogodke izboljšal statistično značilno bolj kot placebo (glejte preglednico 1 in 2).

Preglednica 1: Soprimarna opazovana dogodka in izbrani sekundarni končni dogodki učinkovitosti na koncu zdravljenja zbranih študij

 

 

Študije kumulativno

 

 

(046, 047, 074)

 

Placebo

 

Mirabegron

Parameter

 

 

50 mg

Povprečno število epizod inkontinence na 24 ur (FAS-I) (soprimarni)

n

 

Povprečna izhodiščna vrednost

2,73

 

2,71

Povprečna sprememba od izhodišča†

-1,10

 

-1,49

Povprečna razlika od placeba† (95% IZ)

--

 

-0,40 (-0,58, -0,21)

Vrednost p

--

 

< 0,001#

Povprečno število mikcij na 24 ur (FAS) (soprimarni)

 

 

n

 

Povprečna izhodiščna vrednost

11,58

 

11,70

Povprečna sprememba od izhodišča†

-1,20

 

-1,75

Povprečna razlika od placeba† (95% IZ)

--

 

-0,55 (-0,75, -0,36)

Vrednost p

--

 

< 0,001#

Povprečna količina urina na mikcijo (ml) (FAS) (sekundarni)

n

 

Povprečna izhodiščna vrednost

159,2

 

159,0

Povprečna sprememba od izhodišča†

9,4

 

21,4

Povprečna razlika od placeba† (95% IZ)

--

 

11,9 (8,3, 15,5)

Vrednost p

--

 

< 0,001#

Povprečna raven urgentnih mikcij (FAS) (sekundarni)

 

 

n

 

Povprečna izhodiščna vrednost

2,39

 

2,42

Povprečna sprememba od izhodišča†

-0,15

 

-0,26

Povprečna razlika od placeba† (95% IZ)

--

 

-0,11 (-0,16, -0,07)

Vrednost p

--

 

< 0,001#

Povprečno število epizod urgentne inkontinence na 24 ur (FAS-I) (sekundarni)

n

 

Povprečna izhodiščna vrednost

2,42

 

2,42

Povprečna sprememba od izhodišča†

-0,98

 

-1,38

Povprečna razlika od placeba† (95% IZ)

--

 

-0,40 (-0,57, -0,23)

Vrednost p

--

 

< 0,001#

Povprečno število epizod urgentne mikcije 3. ali 4. stopnje na 24 ur (FAS) (sekundarni)

n

Povprečna izhodiščna vrednost

5,61

5,80

Povprečna sprememba od izhodišča†

-1,29

-1,93

Povprečna razlika od placeba† (95% IZ)

--

-0,64 (-0,89, -0,39)

Vrednost p

--

< 0,001#

Zadovoljstvo z zdravljenjem – vizualna analogna skala (FAS) (sekundarni)

n

Povprečna izhodiščna vrednost

4,87

4,82

Povprečna sprememba od izhodišča†

1,25

2,01

Povprečna razlika od placeba† (95% IZ)

--

0,76 (0,52, 1,01)

Vrednost p

--

< 0,001*

Kumulativno prikazane študije obsegajo študijo 046 (EU/Avstralija), 047 (Severna Amerika [SA]) in 074 (EU/SA).

† Povprečje po metodi najmanjših kvadratov, korigirano za izhodiščno vrednost, spol in študijo. * Statistično značilno superiorno v primerjavi s placebom pri stopnji 0,05 in brez korekcije za večkratne primerjave.

# Statistično značilno superiorno v primerjavi s placebom pri stopnji 0,05 in s korekcijo za večkratne primerjave.

FAS: celotni nabor za analizo (FAS – Full Analysis Set) obsega vse randomizirane bolnike, ki so vzeli vsaj 1 odmerek dvojno slepo dodeljenega raziskovanega zdravila ter so imeli meritev mikcije v izhodiščnem dnevniku ter vsaj 1 poizhodiščni dnevnik z meritvijo mikcije.

FAS-I: podnabor celotnega nabora za analizo obsega bolnike, ki so imeli v izhodiščnem dnevniku vsaj

1 epizodo inkontinence. IZ: interval zaupanja

Preglednica 2:

Soprimarna opazovana dogodka in izbrani sekundarni končni dogodki

 

 

učinkovitosti na koncu zdravljenja za študije 046, 047 in 074

 

 

 

 

 

Študija 046

 

Študija 047

 

Študija 074

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parameter

Placeb

Mirabegro

 

Tolterodin

Placeb

Mirabegro

 

Placeb

 

Mirabegro

 

n

 

o

 

o

 

 

o

 

ER 4 mg

n 50 mg

 

 

n 50 mg

 

50 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povprečno število epizod inkontinence na 24 ur (FAS-I) (soprimarni)

 

 

 

n

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izhodiščna

2,67

2,83

 

2,63

3,03

2,77

 

2,43

 

2,51

vrednost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sprememba od

-1,17

-1,57

 

-1,27

-1,13

-1,47

 

-0,96

 

-1,38

izhodišča†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

razlika od

--

-0,41

 

-0,10

--

-0,34

 

--

 

-0,42

placeba†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95 % interval

--

(-0,72,

 

(-0,42, 0,21)

--

(-0,66,

 

--

 

(-0,76,

zaupanja

-0,09)

 

-0,03)

 

 

-0,08)

 

 

 

 

 

 

 

Vrednost p

--

0,003#

 

0,11

--

0,026#

 

--

 

0,001#

Povprečno število mikcij na 24 ur (FAS) (soprimarni)

 

 

 

 

 

 

n

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izhodiščna

11,71

11,65

 

11,55

11,51

11,80

 

11,48

 

11,66

vrednost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sprememba od

-1,34

-1,93

 

-1,59

-1,05

-1,66

 

-1,18

 

-1,60

izhodišča†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

razlika od

--

-0,60

 

-0,25

--

-0,61

 

--

 

-0,42

placeba†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95 % interval

--

(-0,90,

 

(-0,55, 0,06)

--

(-0,98,

 

--

 

(-0,76,

zaupanja

-0,29)

 

-0,24)

 

 

-0,08)

 

 

 

 

 

 

 

Vrednost p

--

< 0,001#

 

0,11

--

0,001#

 

--

 

0,015#

Povprečna količina urina na mikcijo (ml) (FAS) (sekundarni)

 

 

 

 

 

n

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izhodiščna

156,7

161,1

 

158,6

157,5

156,3

 

164,0

 

159,3

vrednost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sprememba od

12,3

24,2

 

25,0

7,0

18,2

 

8,3

 

20,7

izhodišča†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

razlika od

--

11,9

 

12,6

--

11,1

 

--

 

12,4

placeba†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95 % interval

--

(6,3, 17,4)

 

(7,1, 18,2)

--

(4,4, 17,9)

 

--

 

(6,3, 18,6)

zaupanja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrednost p

--

< 0,001#

 

< 0,001*

--

0,001#

 

--

 

< 0,001#

Povprečna raven urgentnih mikcij (FAS) (sekundarni)

 

 

 

 

 

 

n

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izhodiščna

2,37

2,40

 

2,41

2,45

2,45

 

2,36

 

2,41

vrednost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povprečna

-0,22

-0,31

 

-0,29

-0,08

-0,19

 

-0,15

 

-0,29

 

 

Študija 046

 

Študija 047

Študija 074

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parameter

Placeb

Mirabegro

 

Tolterodin

Placeb

Mirabegro

Placeb

Mirabegro

 

n

 

o

o

 

o

 

ER 4 mg

n 50 mg

n 50 mg

 

50 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sprememba od

 

 

 

 

 

 

 

 

izhodišča†

 

 

 

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

 

 

razlika od

--

-0,09

 

-0,07

--

-0,11

--

-0,14

placeba†

 

 

 

 

 

 

 

 

95 % interval

--

(-0,17,

 

(-0,15, 0,01)

--

(-0,18,

--

(-0,22,

zaupanja

-0,02)

 

-0,04)

-0,06)

 

 

 

 

 

Vrednost p

--

0,018*

 

0,085

--

0,004*

--

< 0,001‡

Povprečno število epizod urgentne inkontinence na 24 ur (FAS-I) (sekundarni)

 

 

n

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

 

 

izhodiščna

2,43

2,52

 

2,37

2,56

2,42

2,24

2,33

vrednost

 

 

 

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

 

 

sprememba od

-1,11

-1,46

 

-1,18

-0,89

-1,32

-0,95

-1,33

izhodišča†

 

 

 

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

 

 

razlika od

--

-0,35

 

-0,07

--

-0,43

--

-0,39

placeba†

 

 

 

 

 

 

 

 

95 % interval

--

(-0,65,

 

(-0,38, 0,23)

--

(-0,72,

--

(-0,69,

zaupanja

-0,05)

 

-0,15)

-0,08)

 

 

 

 

 

Vrednost p

--

0,003*

 

0,26

--

0,005*

--

0,002‡

Povprečno število epizod urgentne mikcije 3. ali 4. stopnje na 24 ur (FAS) (sekundarni)

 

n

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

 

 

izhodiščna

5,78

5,72

 

5,79

5,61

5,90

5,42

5,80

vrednost

 

 

 

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

 

 

sprememba od

-1,65

-2,25

 

-2,07

-0,82

-1,57

-1,35

-1,94

izhodišča†

 

 

 

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

 

 

razlika od

--

-0,60

 

-0,42

--

-0,75

--

-0,59

placeba†

 

 

 

 

 

 

 

 

95 % interval

--

(-1,02,

 

(-0,84,

--

(-1,20,

--

(-1,01,

zaupanja

-0,18)

 

-0,00)

-0,30)

-0,16)

 

 

 

 

Vrednost p

--

0,005*

 

0,050*

--

0,001*

--

0,007‡

Zadovoljstvo z zdravljenjem – vizualna analogna skala (FAS) (sekundarni)

n

Povprečna

 

 

 

 

 

 

 

izhodiščna

4,11

3,95

3,87

5,5

5,4

5,13

5,13

vrednost

 

 

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

 

sprememba od

1,89

2,55

2,44

0,7

1,5

1,05

1,88

izhodišča†

 

 

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

 

razlika od

--

0,66

0,55

--

0,8

--

0,83

placeba†

 

 

 

 

 

 

 

95 % interval

--

(0,25, 1,07)

(0,14, 0,95)

--

(0,4, 1,3)

--

(0,41, 1,25)

zaupanja

 

 

 

 

 

 

 

Vrednost p

--

0,001*

0,008*

--

< 0,001*

--

< 0,001*

† Povprečje po metodi najmanjših kvadratov, korigirano za izhodiščno vrednost, spol in geografsko regijo.

* Statistično značilno superiorno v primerjavi s placebom pri stopnji 0,05 in brez korekcije za večkratne primerjave.

# Statistično značilno superiorno v primerjavi s placebom pri stopnji 0,05 in s korekcijo za večkratne primerjave.

‡ Ni statistično značilno superiorno v primerjavi s placebom pri stopnji 0,05 in s korekcijo za večkratne primerjave.

FAS: celotni nabor za analizo (FAS – Full Analysis Set) obsega vse randomizirane bolnike, ki so vzeli vsaj 1 odmerek dvojno slepo dodeljenega raziskovanega zdravila ter so imeli meritev mikcije v izhodiščnem dnevniku ter vsaj 1 poizhodiščni dnevnik z meritvijo mikcije.

FAS-I: podnabor celotnega nabora za analizo obsega bolnike, ki so imeli v izhodiščnem dnevniku vsaj

1 epizodo inkontinence.

Zdravilo Betmiga 50 mg enkrat na dan je bilo učinkovito ob prvem času merjenja 4. teden in je ostalo učinkovito med celotnim 12-tedenskim obdobjem zdravljenja. Randomizirana dolgoročna študija, kontrolirana z zdravilno učinkovino, je pokazala, da se je učinkovitost ohranila med 1-letnim obdobjem zdravljenja.

Subjektivno izboljšanje mer zdravstvene kakovosti življenja

V treh 12-tedenskih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah 3. faze je zdravljenje simptomov PASM z mirabegronom enkrat na dan v primerjavi s placebom statistično značilno izboljšalo zadovoljstvo z zdravljenjem in moteči vpliv simptomov (meri zdravstvene kakovosti ţivljenja).

Učinkovitost pri bolnikih s predhodnim antimuskarinskim zdravljenjem PASM ali brez njega

Učinkovitost je bila dokazana tako pri bolnikih s PASM, ki so predhodno prejemali antimuskarinsko zdravljenje, kot pri tistih, ki ga niso. Poleg tega se je mirabegron izkazal za učinkovitega pri bolnikih, ki so predhodno antimuskarinsko zdravljenje PASM končali zaradi nezadostne učinkovitosti (glejte preglednico 3).

Preglednica 3: Soprimarni opazovani dogodki učinkovitosti pri bolnikih, ki so zaradi PASM predhodno prejemali antimuskarinsko zdravljenje

 

 

Študije kumulativno

 

 

 

 

 

 

(046, 047, 074)

 

Študija 046

 

 

 

Placebo

Mirabegron

Placebo

Mirabegron

 

Tolterodin

Parameter

 

 

50 mg

 

50 mg

 

ER 4 mg

Bolniki s predhodnim antimuskarinskim zdravljenjem PASM

 

 

 

 

 

 

 

 

Povprečno število epizod inkontinence na 24 ur (FAS-I)

 

 

 

 

n

 

 

Povprečna izhodiščna vrednost

 

2,93

2,98

2,97

3,31

 

2,86

Povprečna sprememba od

 

-0,92

-1,49

-1,00

-1,48

 

-1,10

izhodišča†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povprečna razlika od placeba†

 

--

-0,57

--

-0,48

 

-0,10

95 % interval zaupanja

 

--

(-0,81, -0,33)

--

(-0,90, -0,06)

 

(-0,52, 0,32)

Povprečno število mikcij na 24 ur (FAS)

 

 

 

 

 

n

 

 

Povprečna izhodiščna vrednost

 

11,53

11,78

11,90

11,85

 

11,76

Povprečna sprememba od

 

-0,93

-1,67

-1,06

-1,74

 

-1,26

izhodišča†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povprečna razlika od placeba†

 

--

-0,74

--

-0,68

 

-0,20

95 % interval zaupanja

 

--

(-1,01, -0,47)

--

(-1,12, -0,25)

 

(-0,64, 0,23)

Bolniki s predhodnim antimuskarinskim zdravljenjem PASM, ki so to zdravljenje končali

zaradi nezadostne učinkovitosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povprečno število pojavov inkontinence na 24 ur (FAS-I)

 

 

 

 

n

 

 

Povprečna izhodiščna vrednost

 

3,03

2,94

3,15

3,50

 

2,63

Povprečna sprememba od

 

-0,86

-1,56

-0,87

-1,63

 

-0,93

izhodišča†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povprečna razlika od placeba†

 

--

-0,70

--

-0,76

 

-0,06

95 % interval zaupanja

 

--

(-1,01, -0,38)

--

(-1,32, -0,19)

 

(-0,63, 0,50)

Povprečno število mikcij na 24 ur (FAS)

 

 

 

 

 

n

 

 

Povprečna izhodiščna vrednost

 

11,60

11,67

11,89

11,49

 

11,99

Povprečna sprememba od

 

-0,86

-1,54

-1,03

-1,62

 

-1,11

izhodišča†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povprečna razlika od placeba†

 

--

-0,67

--

-0,59

 

-0,08

95 % interval zaupanja

 

--

(-0,99, -0,36)

--

(-1,15, -0,04)

 

(-0,64, 0,47)

Kumulativno prikazane študije obsegajo študijo 046 (Evropa/Avstralija), 047 (Severna Amerika) in 074 (Evropa/Severna Amerika).

† Povprečje po metodi najmanjših kvadratov, korigirano za izhodiščno vrednost, spol, študijo, podskupino, in podskupino za študije kumulativno ter povprečje po metodi najmanjših kvadratov, korigirano za izhodiščno vrednost, spol, geografsko regijo, podskupino in podskupino interakcij zdravljenja za študijo 046.

FAS: celotni nabor za analizo (FAS – Full Analysis Set) obsega vse randomizirane bolnike, ki so vzeli vsaj 1 odmerek dvojno slepo dodeljenega raziskovanega zdravila ter so imeli meritev mikcije v izhodiščnem dnevniku ter vsaj 1 poizhodiščni dnevnik z meritvijo mikcije.

FAS-I: podnabor celotnega nabora za analizo obsega bolnike, ki so imeli v izhodiščnem dnevniku vsaj

1 epizodo inkontinence.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odloţila obvezo za predloţitev rezultatov študij z zdravilom Betmiga za vse skupine pediatrične populacije pri "Zdravljenju idiopatskega prekomerno aktivnega sečnega mehurja" in "Zdravljenju nevrogene prekomerne aktivnosti detruzorja" (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po peroralni uporabi pri zdravih prostovoljcih se je mirabegron absorbiral tako, da je bila največja koncentracija v plazmi (Cmax) doseţena v 3 do 4 urah. Absolutna biološka uporabnost se je povečala z

29 % pri odmerku 25 mg na 35 % pri odmerku 50 mg. Povprečna Cmax in AUC sta se v razponu odmerkov povečali več kot sorazmerno odmerku. V celotni populaciji moških in ţensk je 2-kratno

povečanje odmerka s 50 mg na 100 mg mirabegrona povečalo Cmax za pribliţno 2,9-krat in AUCtau za pribliţno 2,6-krat, 4-kratno povečanje odmerka s 50 mg na 200 mg mirabegrona pa je povečalo Cmax za pribliţno 8,4-krat in AUCtau za pribliţno 6,5-krat. Koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja je doseţena v 7 dneh uporabe mirabegrona enkrat na dan. Po uporabi enkrat na dan je plazemska izpostavljenost mirabegronu v stanju dinamičnega ravnovesja pribliţno dvakrat tolikšna kot po enkratnem odmerku.

Vpliv hrane na absorpcijo

Sočasna uporaba 50-mg tablete z zelo mastnim obrokom je zmanjšala Cmax mirabegrona za 45 % in njegovo AUC za 17 %. Malo masten obrok je zmanjšal Cmax mirabegrona za 75 % in njegovo AUC za 51 %. V študijah 3. faze je bil mirabegron uporabljen tako s hrano kot brez nje in dokazali so, da je varen in učinkovit. Zato se lahko mirabegron v priporočenem odmerku uporabi s hrano ali brez nje.

Porazdelitev

Mirabegron se izdatno porazdeli. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss) je pribliţno 1670 l. Mirabegron je (pribliţno 71 %) vezan na beljakovine v človeški plazmi in ima zmerno afiniteto za albumin in alfa-1-kisli glikoprotein. Mirabegron se porazdeli v eritrocite. In vitro je bila koncentracija 14C-mirabegrona v eritrocitih pribliţno 2-krat večja kot v plazmi.

Biotransformacija

Mirabegron se presnovi po več poteh, ki vključujejo dealkilacijo, oksidacijo, (neposredno) glukuronidacijo in amidno hidrolizo. Mirabegron je po enem odmerku 14C-mirabegrona glavna snov v obtoku. V človeški plazmi so ugotovili dva presnovka; oba sta glukuronida 2. faze in predstavljata

16 % in 11 % celotne izpostavljenosti. Ta presnovka nista farmakološko aktivna.

Na podlagi in vitro študij ni verjetno, da bi mirabegron zaviral presnovo sočasno uporabljenih zdravil, ki jih presnavljajo encimi citokroma P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 in

CYP2E1. Mirabegron namreč v klinično pomembnih koncentracijah ni zaviral aktivnosti teh encimov.

Prav tako ni induciral CYP1A2 ali CYP3A. Transporta zdravil z OCT mirabegron predvidoma ne zavre klinično pomembno.

Študije in vitro sicer kaţejo vlogo CYP2D6 in CYP3A4 v oksidativni presnovi mirabegrona, toda rezultati in vivo kaţejo, da imata ta izoencima v celotnem odstranjevanju majhno vlogo. Študije in vitro in ex vivo so pokazale, da so v presnovo mirabegrona poleg CYP3A4 in CYP2D6 vključene še butirilholinesteraza, UGT in morda alkoholna dehidrogenaza (ADH).

Polimorfizem CYP2D6

Mirabegron so preučili pri zdravih osebah, ki so genotipsko slabi metabolizatorji substratov CYP2D6 (to je nadomestni kazalnik zavrtja CYP2D6). Po enkratnem odmerku 160 mg mirabegrona s takojšnjim sproščanjem je bila povprečna Cmax pri teh preiskovancih za 14 % večja, AUCinf pa za 19 % večja kot pri dobrih metabolizatorjih. To kaţe, da genetski polimorfizem CYP2D6 le malo vpliva na povprečno plazemsko izpostavljenost mirabegronu. Medsebojnega delovanja mirabegrona z znanim zaviralcem CYP2D6 ni pričakovati in ni bilo raziskano. Med uporabo mirabegrona z zaviralci CYP2D6 ali pri bolnikih, ki so slabi metabolizatorji s CYP2D6, njegovega odmerka ni treba prilagoditi.

Izločanje

Celotni telesni očistek (CLtot) iz plazme je pribliţno 57 l/h. Terminalni eliminacijski razpolovni čas

(t1/2) je pribliţno 50 ur. Ledvični očistek (CLR) je pribliţno 13 l/h in pomeni skoraj 25 % CLtot.

Izločanje mirabegrona skozi ledvice poteka predvsem z aktivno tubularno sekrecijo, obenem z glomerularno filtracijo. Izločanje nespremenjenega mirabegrona v urinu je odvisno od odmerka in sega od pribliţno 6,0 % po dnevnem odmerku 25 mg do 12,2 % po dnevnem odmerku 100 mg. Po uporabi 160 mg 14C-mirabegrona pri zdravih prostovoljcih se je pribliţno 55 % radioaktivnosti pojavilo v urinu in 34 % v blatu. Na račun nespremenjenega mirabegrona je šlo 45 % radioaktivnosti v urinu; to kaţe na prisotnost presnovkov. Večina radioaktivnosti v blatu je šla na račun nespremenjenega mirabegrona.

Starost

Cmax in AUC mirabegrona in njegovih presnovkov sta bili po večkratnih peroralnih odmerkih pri starejših prostovoljcih (≥ 65 let) podobni kot pri mlajših (18-45 let).

Spol

Cmax in AUC sta pribliţno 40 % do 50 % večja pri ţenskah kot pri moških. Razlike Cmax in AUC med spoloma so posledica razlik v telesni masi in biološki uporabnosti.

Rasa

Rasa ne vpliva na farmakokinetiko mirabegrona.

Okvara ledvic

Pri prostovoljcih z blago okvaro ledvic (eGFR-MDRD od 60 do 89 ml/min/1,73 m2 po) sta bili

povprečna Cmax in AUC zdravila Betmiga po enkratnem odmerku 100 mg za 6 % (Cmax) oz. 31 %

(AUC) večji kot pri prostovoljcih z normalnim delovanjem ledvic. Pri prostovoljcih z zmerno okvaro

ledvic (eGFR-MDRD od 30 do 59 ml/min/1,73 m2) je bila Cmax za 23 % večja in AUC za 66 % večja. Pri prostovoljcih s hudo okvaro ledvic (eGFR-MDRD od 15 do 29 ml/min/1,73 m2) je bila povprečna

Cmax za 92 % večja in AUC za 118 % večja. Mirabegron ni raziskan pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic (GFR < 15 ml/min/1,73 m2 in bolnikih, ki potrebujejo hemodializo).

Okvara jeter

Pri prostovoljcih z blago okvaro jeter (Child-Pugh A) sta bili povprečna Cmax in AUC zdravila Betmiga po enkratnem odmerku 100 mg mirabegrona za 9 % (Cmax) oz. 19 % (AUC) večji kot pri prostovoljcih z normalnim delovanjem jeter. Pri prostovoljcih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) je bila povprečna Cmax 175 % večja in povprečna AUC 65 % večja. Mirabegron ni raziskan pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Ugotovitve predkliničnih študij o ciljnih organih toksičnosti se skladajo s kliničnimi opaţanji. Pri podganah so ugotovili prehodno zvišanje jetrnih encimov in spremembe hepatocitov (nekrozo in zmanjšanje glikogenskih delcev). Pri podganah, kuncih, psih in opicah so ugotovili povečanje srčne frekvence. Študije genotoksičnosti in kancerogenosti in vivo niso pokazale genotoksičnega ali kancerogenega potenciala.

Med uporabo subletalnih odmerkov (ekvivalent človeškega odmerka je bil več kot 19-krat večji od največjega priporočenega odmerka pri človeku (MHRD – maximum human recommended dose)) niso opazili nobenega vpliva na plodnost. Glavne ugotovitve fetalno embriorazvojnih študij na kuncih, pri 36-krat večji sistemski izpostavljenosti kot pri MHRD, so vključevale malformacije srca (razširjena aorta, kardiomegalija). Poleg tega so pri sistemski izpostavljenosti, ki je bila 14-krat večja kot pri

MHRD, pri kuncih opazili malformacije pljuč (odsotnost dodatnega reţnja v pljučih) in povečanje izgub po presaditvi, medtem ko so pri podganah pri sistemski izpostavljenosti, ki je bila 22-krat višja kot pri MHRD, opazili reverzibilne učinke na okostenelost (valovita rebra, zapoznela osifikacija, zmanjšano število okostenelih reber, dlančnic ali stopalnic). Embriofetalno toksičnost so opazili pri odmerkih, ki so bili povezani s toksičnostjo za mater. Kardiovaskularne malformacije, ki so jih opazili pri kuncih so bile posredovane preko aktivacije adrenergičnih receptorjev beta 1.

Farmakokinetične študije z radioaktivno označenim mirabegronom so pokazale, da se matična spojina in/ali njeni presnovki izločajo v mleku podgan v koncentraciji, ki je pribliţno 1,7-krat večja od koncentracije v plazmi 4 ure po uporabi (glejte poglavje 4.6).

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomoţnih snovi

Jedro tablete makrogoli hidroksipropilceluloza butilhidroksitoluen magnezijev stearat

Filmska obloga Betmiga 25 mg tablete s podaljšanim sproščanjem hipromeloza

makrogol

rumeni ţelezov oksid (E172) rdeči ţelezov oksid (E172)

Filmska obloga Betmiga 50 mg tablete s podaljšanim sproščanjem hipromeloza

makrogol

rumeni ţelezov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

Rok uporabnosti po prvem odprtju plastenke: 6 mesecev

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Alu-Alu pretisni omoti v škatlah, ki vsebujejo 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 ali 200 tablet.

HDPE plastenke s polipropilenskimi (PP) zaporkami s sistemom zapiranja, varnim pred otroci, in s sušilnim sredstvom iz silikagela, ki vsebujejo 90 tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nizozemska

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

EU/1/12/809/001 – 018

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 20. december 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{DD/MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept