Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bondronat (ibandronic acid) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - M05BA06

Updated on site: 05-Oct-2017

1.IME ZDRAVILA

Bondronat 2 mg koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala z 2 ml koncentrata za raztopino za infundiranje vsebuje 2 mg ibandronske kisline (v obliki natrijevega monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Koncentrat za raztopino za infundiranje

Bistra, brezbarvna raztopina

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Bondronat je indiciran pri odraslih za:

-preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (patološke frakture; zapleti, pri katerih je potrebno obsevanje ali kirurški poseg) pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh;

-zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije z metastazami ali brez njih.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Bolnikom, ki prejemajo zdravilo Bondronat, je treba izročiti navodilo za uporabo in opozorilno kartico za bolnika.

Zdravljenje z zdravilom Bondronat lahko vpelje le zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju raka.

Odmerjanje

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh

Priporočeni odmerek za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh je 6 mg v obliki intravenske injekcije in ga damo vsake 3 do 4 tedne. Odmerek infundiramo vsaj 15 minut.

Krajši čas infuzije (t.j. 15 min) se uporablja samo pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo ali blago ledvično okvaro. Podatkov, ki bi označevali uporabo krajšega časa infuzije pri bolnikih z očistkom kreatinina pod 50 ml/min, ni na voljo. Pri tej skupini bolnikov morajo predpisovalci upoštevati navodila za odmerjanje in način uporabe iz poglavja Bolniki z ledvično okvaro (glejte poglavje 4.2).

Zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije

Pred zdravljenjem z zdravilom Bondronat izvedemo ustrezno hidracijo bolnika z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9-%). Presoditi je treba o stopnji hiperkalciemije in tudi o tipu tumorja. V splošnem potrebujejo bolniki z osteolitičnimi metastazami v kosteh manjše odmerke kot bolniki s humoralnim tipom hiperkalciemije. Pri večini bolnikov s hudo hiperkalciemijo (korigirani kalcij v serumu* 3 mmol/l ali 12 mg/dl) zadošča enkratni odmerek 4 mg. Pri bolnikih z zmerno hiperkalciemijo (korigirani kalcij v serumu < 3 mmol/l ali < 12 mg/dl) je učinkovit odmerek 2 mg.

Največji odmerek, ki so ga dajali v kliničnih preskušanjih, je bil 6 mg, vendar ta odmerek ni prispeval

knadaljnjemu izboljšanju glede učinkovitosti.

*Opomba: koncentracije korigiranega kalcija v serumu izračunamo po naslednji formuli:

korigirani kalcij v serumu

=

koncentracija kalcija v serumu (mmol/l) – [0,02 x

(mmol/l)

 

albumin (g/l)] + 0,8

 

 

ali

korigirani kalcij v serumu

=

koncentracija kalcija v serumu (mg/dl) + 0,8 x [4 –

(mg/dl)

 

albumin (g/dl)]

Če želimo korigirani kalcij v serumu, izražen v mmol/l, pretvoriti v mg/dl, vrednost pomnožimo s 4.

V večini primerov lahko zvišane koncentracije kalcija v serumu znižamo na normalno vrednost v

7 dneh. Mediana časa do relapsa (ponovnega zvišanja korigiranega kalcija v serumu nad 3 mmol/l) je bila 18 do 19 dni pri 2 mg in 4 mg odmerkih. Mediana časa do relapsa je pri odmerku 6 mg znašala 26 dni.

Omejeno število bolnikov (50 bolnikov) je prejelo drugo infuzijo proti hiperkalciemiji. Ponovitev zdravljenja pride v poštev v primeru povratne hiperkalciemije ali nezadostne učinkovitosti.

Zdravilo Bondronat koncentrat za raztopino za infundiranje je treba aplicirati v obliki intravenske infuzije 2 uri.

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z jetrno okvaro

Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Bolniki z ledvično okvaro

Pri bolnikih z blago ledvično okvaro (CLcr 50 in < 80 ml/min) prilagajanje odmerkov ni potrebno. Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (CLcr 30 in < 50 ml/min) ali hudo ledvično okvaro (CLcr < 30 ml/min) z rakom dojke in metastazami v kosteh je treba upoštevati naslednja priporočila za odmerjanje, da se prepreči z okostjem povezane dogodke (glejte poglavje 5.2):

Očistek kreatinina

 

 

Odmerek

Volumen infuzije 1 in čas 2

(ml/min)

 

 

 

 

50 CLcr < 80

 

6 mg

(6 ml koncentrata za

100 ml v 15 minutah

 

 

raztopino za infundiranje)

 

 

 

 

30 CLcr < 50

 

4 mg

(4 ml koncentrata za

500 ml v 1 uri

 

 

raztopino za infundiranje)

 

 

 

 

< 30

 

2 mg

(2 ml koncentrata za

500 ml v 1 uri

 

 

raztopino za infundiranje)

 

 

 

 

10,9-% raztopina natrijevega klorida ali 5-% raztopina glukoze

2aplikacija vsake 3 do 4 tedne

15-minutne infuzije pri bolnikih z rakom, ki imajo očistek kreatinina < 50 ml/min, niso proučevali.

Starejša populacija (> 65 let)

Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Bondronat pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Način uporabe

Za intravensko uporabo.

Vsebino viale je treba uporabiti na naslednji način:

preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov – dodamo k 100 ml izotonične raztopine natrijevega klorida ali k 100 ml 5-% raztopine dekstroze in infundiramo najmanj 15 minut. Za bolnike z ledvično okvaro glejte tudi zgornji odstavek;

zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije –dodamo k 500 ml izotonične raztopine natrijevega klorida ali k 500 ml 5-% raztopine dekstroze in infundiramo 2 uri.

Za enkratno uporabo. Uporabi se lahko samo bistra raztopina, brez delcev. Koncentrat za raztopino za infundiranje Bondronat damo v obliki intravenske infuzije.

Paziti je treba, da koncentrata za raztopino za infundiranje zdravila Bondronat ne dajemo intraarterijsko ali paravensko, ker lahko to vodi v poškodbo tkiva.

4.3

Kontraindikacije

-

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

-

Hipokalciemija.

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolniki z motnjo kosti in presnovo mineralov

Pred začetkom zdravljenja metastatične bolezni kosti z zdravilom Bondronat je potrebno učinkovito zdraviti hipokalciemijo in druge motnje kosti in presnove mineralov.

Za vse bolnike je pomemben zadosten vnos kalcija in vitamina D. Če je vnos s hrano nezadosten, morajo bolniki prejeti dodatke kalcija ali vitamina D ali oboje.

Anafilaktična reakcija/šok

Pri bolnikih, zdravljenih z intravensko ibandronsko kislino, so poročali o primerih anafilaktične reakcije/šoku, vključno z dogodki s smrtnim izidom.

Pri dajanju intravenske injekcije zdravila Bondronat mora biti na voljo ustrezna medicinska podpora in nadzor. Če pride do pojava anafilaktične ali druge hude preobčutljivostne/alergijske reakcije, takoj prekinite z injiciranjem in začnite z ustreznim zdravljenjem.

Osteonekroza čeljustnic

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Bondronat za indikacije v onkologiji, so v obdobju po prihodu zdravila na trg zelo redko poročali o osteonekrozi čeljustnic (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih z nezaceljenimi odprtimi lezijami mehkih tkiv v ustih je treba odložiti začetek zdravljenja ali začetek novega ciklusa zdravljenja.

Pri bolnikih s spremljajočimi dejavniki tveganja je pred začetkom zdravljenja z zdravilom Bondronat priporočljivo opraviti zobozdravniški pregled z ustreznimi preventivnimi zobozdravstvenimi ukrepi in oceniti razmerje med koristmi in tveganji pri vsakem posameznem bolniku.

Pri oceni bolnikovega tveganja za razvoj osteonekroze čeljustnic je treba upoštevati naslednje dejavnike tveganja:

-potentnost zdravila, ki zavira resorpcijo kosti (večje tveganje pri visoko potentnih učinkovinah), pot uporabe (večje tveganje pri parenteralni uporabi) in kumulativni odmerek zdravila, ki zavira resorpcijo kosti;

-sočasna prisotnost raka ali drugih bolezni (na primer anemije, koagulopatije, okužbe), kajenje;

-sočasno zdravljenje: kortikosteroidi, kemoterapija, zaviralci angiogeneze, obsevanje glave in vratu;

-slaba ustna higiena, parodontalna bolezen, slabo prileganje proteze, zobozdravstvene bolezni v anamnezi, invazivni zobozdravstveni poseg, npr. izdrtje zoba.

Vsem bolnikom je treba naročiti, naj med zdravljenjem z zdravilom Bondronat skrbijo za dobro ustno higieno in redno opravljajo preglede pri zobozdravniku, v primeru simptomov v ustni votlini, kot so majavost zob, bolečina, oteklina, slabo celjenje ali izcedek iz ran, pa naj takoj obvestijo zdravnika. Invazivne zobozdravstvene posege se lahko med zdravljenjem opravi le po temeljitem razmisleku, zlasti se jim je treba izogibati v času blizu termina prejema zdravila Bondronat.

Za bolnike, pri katerih se razvije osteonekroza čeljustnic, morata načrt zdravljenja v tesnem sodelovanju pripraviti lečeči zdravnik in zobozdravnik oziroma oralni kirurg, ki ima izkušnje z zdravljenjem osteonekroze čeljustnic. Razmisliti je treba o začasni prekinitvi zdravljenja z zdravilom Bondronat, dokler se stanje ne popravi in zmanjša vpliv ostalih dejavnikov tveganja, če je to mogoče.

Osteonekroza zunanjega sluhovoda

Pri zdravljenju z difosfonati so poročali o osteonekrozi zunanjega sluhovoda, predvsem v povezavi z dolgotrajnim zdravljenjem. Možni dejavniki tveganja za osteonekrozo zunanjega sluhovoda vključujejo uporabo steroidov, kemoterapijo in/ali lokalne dejavnike tveganja, kot so okužbe ali poškodbe. O možnosti za osteonekrozo zunanjega sluhovoda je treba razmisliti pri bolnikih, ki prejemajo difosfonate in imajo simptome bolezni ušes, vključno s kroničnimi vnetji ušes.

Atipičen zlom stegnenice

Pri zdravljenju z difosfonati, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju osteoporoze, so poročali o atipičnih subtrohanternih zlomih stegnenice in zlomih diafize stegnenice. Ti prečni ali kratki poševni zlomi se lahko pojavljajo kjer koli na stegnenici, od mesta tik pod malim trohanterjem do tik nad suprakondilarno grčo. Zlomi so se pojavljali po minimalni poškodbi ali brez nje. Nekateri bolniki občutijo bolečino v stegnu ali dimljah, ki je pogosto povezana z značilnostmi stresnega zloma in se pojavi več tednov ali mesecev pred pojavom popolnega zloma stegnenice. Zlomi so pogosto obojestranski; zato je treba pri bolnikih, ki so utrpeli zlom srednjega dela stegnenice in se zdravijo z difosfonati, pregledati tudi kontralateralno stegnenico. Poročali so tudi o slabem celjenju teh zlomov. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z difosfonati do pregleda, na katerem bo ovrednoteno razmerje med koristmi in tveganji za posameznega bolnika.

Bolnikom je treba svetovati, naj v času zdravljenja z difosfonati sporočijo kakršne koli bolečine v stegnu, kolku ali dimljah, vsakega bolnika z navedenimi simptomi pa je treba pregledati glede nepopolnega zloma stegnenice.

Bolniki z ledvično okvaro

Klinične študije niso pokazale, da bi pri dolgotrajnem zdravljenju z zdravilom Bondronat prišlo do poslabšanja ledvične funkcije. Vseeno pa je glede na klinično oceno posameznega bolnika pri zdravljenju z zdravilom Bondronat priporočljivo spremljati delovanje ledvic, serumski kalcij, fosfat in magnezij (glejte poglavje 4.2).

Bolniki z jetrno okvaro

Ker za bolnike s težko insuficienco jeter klinični podatki niso na voljo, za to skupino bolnikov ne moremo dati priporočil o odmerjanju (glejte poglavje 4.2).

Bolniki z okvaro srca

Pri bolnikih z nevarnostjo srčnega popuščanja se je treba izogibati hiperhidraciji.

Bolniki z znano preobčutljivostjo na druge difosfonate

Previdnost je potrebna pri bolnikih z znano preobčutljivostjo na druge difosfonate.

Pomožne snovi z znanim učinkom

Zdravilo Bondronat je praktično brez natrija.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Presnovna medsebojna delovanja niso verjetna, ker ibandronska kislina pri ljudeh ne zavira glavnih jetrnih izoencimov P450, pri podganah pa ne spodbuja jetrnega citokroma P450 (glejte poglavje 5.2). Ibandronska kislina se izloča le z renalno ekskrecijo in ni podvržena biotransformaciji.

Pri sočasnem jemanju difosfonatov z aminoglikozidi je potrebna previdnost, ker lahko obe učinkovini znižata koncentracijo kalcija v serumu za daljše obdobje. Pozorni moramo biti tudi na možnost razvoja hipomagneziemije.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi ibandronske kisline pri nosečnicah. Študije na podganah so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Zato se zdravila Bondronat med nosečnostjo ne sme uporabljati.

Dojenje

Ni znano, ali se ibandronska kislina izloča v materino mleko. Študije na podganah v laktaciji so pokazale, da je po intravenskem dajanju v mleku prisotna majhna količina ibandronske kisline. Zdravila Bondronat se ne sme uporabljati med dojenjem.

Plodnost

O vplivu ibandronske kisline pri ljudeh ni podatkov. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah, v katerih so ibandronsko kislino dajali peroralno, je ta zmanjšala plodnost. V študijah pri podganah z uporabo intravenske poti je ibandronska kislina zmanjšala plodnost pri velikih dnevnih odmerkih (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Glede na farmakodinamske in farmakokinetične lastnosti ter poročane neželene učinke pričakujemo, da zdravilo Bondronat nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila zdravila

Najbolj resni neželeni učinki so anafilaktične reakcije/šok, atipični zlomi stegnenice, osteonekroza čeljustnic in vnetje oči (glejte odstavek “Opis izbranih neželenih učinkov” in poglavje 4.4). Zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije je najpogosteje povezano z zvišanjem telesne temperature. Manj pogosto poročajo o znižanju serumskega kalcija pod spodnjo mejo normale (hipokalciemija). V večini primerov posebno zdravljenje ni potrebno, simptomi izginejo po nekaj urah ali dneh.

Pri preprečevanju z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh je bilo zdravljenje najpogosteje povezano z astenijo, ki ji je sledilo zvišanje telesne temperature in glavobol.

Tabelarični prikaz neželenih učinkov

Preglednica 1 prikazuje neželene učinke iz ključne študije faze III (zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije: 311 bolnikov se je zdravilo z zdravilom Bondronat 2 mg ali 4 mg; preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh: 152 bolnikov se je zdravilo z zdravilom Bondronat 6 mg) in iz obdobja po prihodu zdravila na trg.

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti po MedDRA. Glede na pogostnost so neželeni učinki opredeljeni kot zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni

(≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), z neznano pogostnostjo (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri intravenskem dajanju zdravila Bondronat

Organski sistem

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Ni znano

Infekcijske in

okužba

cistitis, vaginitis,

 

 

 

parazitske

 

kandidoza v ustih

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

Benigne,

 

benigna kožna

 

 

 

maligne in

 

neoplazma

 

 

 

neopredeljene

 

 

 

 

 

novotvorbe

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

anemija,

 

 

 

limfatičnega

 

diskrazija krvi

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

 

preobčutljivost

poslabšanje

imunskega

 

 

 

,

astme

sistema

 

 

 

bronhospazem†,

 

 

 

 

 

angioedem†,

 

 

 

 

 

anafilaktična

 

 

 

 

 

reakcija/šok**

 

Bolezni

okvara ščitnice

 

 

 

 

endokrinega

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

Presnovne in

hipokalciemija**

hipofosfatemija

 

 

 

prehranske

 

 

 

 

 

motnje

 

 

 

 

 

Psihiatrične

 

motnje spanca,

 

 

 

motnje

 

anksioznost,

 

 

 

 

 

čustvena labilnost

 

 

 

Bolezni živčevja

glavobol,

cerebrovaskularna

 

 

 

 

omotica, motnje

bolezen, lezija

 

 

 

 

čuta za okus

živčnih korenov,

 

 

 

 

 

amnezija,

 

 

 

 

 

migrena,

 

 

 

 

 

nevralgija,

 

 

 

 

 

hipertonija,

 

 

 

 

 

hiperastezija,

 

 

 

 

 

parestezija okoli

 

 

 

 

 

ust, parozmija

 

 

 

Očesne bolezni

katarakta

 

vnetje oči**

 

 

Ušesne bolezni,

 

gluhota

 

 

 

vključno z

 

 

 

 

 

motnjami

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

kračni blok

srčnomišična

 

 

 

 

 

ishemija,

 

 

 

 

 

kardiovaskularna

 

 

 

 

 

bolezen,

 

 

 

 

 

palpitacije

 

 

 

Bolezni dihal,

faringitis

pljučni edem,

 

 

 

prsnega koša in

 

stridor

 

 

 

mediastinalnega

 

 

 

 

 

prostora

 

 

 

 

 

Organski sistem

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Ni znano

Bolezni

diareja,

gastroenteritis,

 

 

 

prebavil

bruhanje,

gastritis,

 

 

 

 

dispepsija,

ulceracija ust,

 

 

 

 

gastrointestinaln

disfagija, heilitis

 

 

 

 

a bolečina,

 

 

 

 

 

bolezen zob

 

 

 

 

Bolezni jeter,

 

holelitiaza

 

 

 

žolčnika in

 

 

 

 

 

žolčevodov

 

 

 

 

 

Bolezni kože in

bolezen kože,

osip, plešavost

 

Stevens-

 

podkožja

ehimoza

 

 

Johnsonov

 

 

 

 

 

sindrom†,

 

 

 

 

 

multiformni

 

 

 

 

 

eritem†, bulozni

 

 

 

 

 

dermatitis†

 

Bolezni

osteoartritis,

 

atipični

osteonekroza

 

mišično-

mialgija,

 

subtrohanterni

čeljustnic†**,

 

skeletnega

artralgija,

 

zlomi

osteonekroza

 

sistema in

bolezen sklepov,

 

stegnenice in

zunanjega

 

vezivnega tkiva

bolečina v kosteh

 

zlomi diafize

sluhovoda

 

 

 

 

stegnenice

(neželeni učinek

 

 

 

 

 

skupine

 

 

 

 

 

difosfonatov)

 

Bolezni sečil

 

zastajanje seča,

 

 

 

 

 

ledvična cista

 

 

 

Motnje

 

bolečine v

 

 

 

reprodukcije in

 

medenici

 

 

 

dojk

 

 

 

 

 

Splošne težave

pireksija, gripi

hipotermija

 

 

 

in spremembe

podobna

 

 

 

 

na mestu

bolezen**,

 

 

 

 

aplikacije

periferni edem,

 

 

 

 

 

astenija, žeja

 

 

 

 

Preiskave

zvišana γ-GT,

zvišane

 

 

 

 

zvišan kreatinin

koncentracije

 

 

 

 

 

alkalne fosfataze

 

 

 

 

 

v krvi, znižanje

 

 

 

 

 

telesne mase

 

 

 

Poškodbe in

 

poškodba,

 

 

 

zastrupitve in

 

bolečina na mestu

 

 

 

zapleti pri

 

injiciranja

 

 

 

posegih

 

 

 

 

 

**Glejte nadaljne

informacije spodaj

 

 

 

 

† ugotovljeni po prihodu zdravila na trg

 

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

Hipokalciemija

Zmanjšano renalno izločanje kalcija lahko spremlja padec koncentracije fosfata v serumu, kar pa ne zahteva zdravljenja. Serumske koncentracije kalcija lahko padejo do hipokalciemičnih vrednosti.

Gripi podobna bolezen

Pojavil se je gripi podobni sindrom, ki je vključeval vročino, mrzlico, bolečino v mišicah in/ali kosteh. V večini primerov posebno zdravljenje ni bilo potrebno in simptomi so izveneli po nekaj urah/dneh.

Osteonekroza čeljustnic

O osteonekrozi čeljustnic so poročali predvsem pri bolnikih z rakom, zdravljenih z zdravili, ki zavirajo resorpcijo kosti, kot je ibandronska kislina (glejte poglavje 4.4). Pri zdravljenju z ibandronsko kislino so poročali o primerih osteonekroze čeljustnic v obdobju po prihodu zdravila na trg.

Vnetje oči

Pri zdravljenju z ibandronsko kislino so poročali o vnetnih stanjih oči, kot so uveitis, episkleritis in skleritis. V nekaterih primerih ti dogodki niso prenehali, dokler niso ibandronske kisline ukinili.

Anafilaktična reakcija/šok

Pri bolnikih, zdravljenih z intravensko ibandronsko kislino, so poročali o primerih anafilaktične reakcije/šoku, vključno z dogodki s smrtnim izidom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Ni poročil o primerih akutnega prevelikega odmerjanja s koncentratom za raztopino za infundiranje Bondronat. Ker so v predkliničnih študijah z velikimi odmerki ugotovili, da so ledvice in jetra tarčni organi za toksičnost, je treba pri zdravljenju spremljati ledvično in jetrno funkcijo. Klinično pomembno hipokalciemijo je treba popraviti z intravenskim dajanjem kalcijevega glukonata.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti, difosfonati. Oznaka ATC: M05BA06

Ibandronska kislina pripada skupini difosfonatov, ki specifično delujejo na kosti. Selektivno delovanje difosfonatov na kostno tkivo temelji na njihovi veliki afiniteti do mineralizirane kosti. Difosfonati zavirajo osteoklastno aktivnost, natančen mehanizem pa še vedno ni jasen.

In vivo ibandronska kislina preprečuje eksperimentalno povzročeno razgradnjo kosti zaradi prekinitve gonadne funkcije, retinoidov, tumorjev ali ekstraktov tumorjev. Inhibicijo endogene resorpcije kosti so dokazali tudi s kinetičnimi raziskavami 45Ca in s sproščanjem radioaktivnega tetraciklina, predhodno vgrajenega v okostje.

Pri odmerkih, ki so bili precej višji od farmakološko učinkovitih odmerkov, ibandronska kislina ni vplivala na mineralizacijo kosti.

Za resorpcijo kosti zaradi maligne bolezni je značilna čezmerna resorpcija kosti, ki ni uravnotežena z ustrezno gradnjo kosti. Ibandronska kislina selektivno zavira osteoklastno aktivnost, zmanjšuje resorpcijo kosti in tako zmanjšuje zaplete pri okostju zaradi maligne bolezni.

Klinične študije zdravljenja tumorsko povzročene hiperkalciemije

Klinične študije hiperkalciemije zaradi malignosti so pokazale, da je za zaviralni učinek ibandronske kisline na tumorsko povzročeno osteolizo in še posebno na hiperkalciemijo, povzročeno s tumorjem, značilno znižanje serumskega kalcija in zmanjšano izločanje kalcija z urinom.

V razponih odmerkov, priporočenih za zdravljenje, so med kliničnimi preskušanji za bolnike, ki so pred začetkom zdravljenja imeli korigirani kalcij v serumu ≥ 3,0 mmol/l po ustrezni rehidraciji, ugotovili naslednje hitrosti odziva in intervale zaupanja.

odmerek

% bolnikov z

90-% interval

ibandronske

odgovorom

zaupanja

kisline

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Za te bolnike je bila pri teh odmerkih mediana časa do normokalciemije 4 do 7 dni. Mediana časa do relapsa (ponovnega zvišanja korigiranega kalcija v serumu nad 3,0 mmol/l) je bila 18 do 26 dni.

Klinične študije preprečevanja z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh

Klinične študije pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh so pokazale, da je zaviralni učinek na osteolizo kosti odvisen od odmerka, ki se izraža z označevalci resorpcije kosti ter da so dogodki, povezani z okostjem, odvisni od odmerka.

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh z zdravilom Bondronat 6 mg, danim intravensko, so raziskovali v randomiziranem s placebom kontroliranem preskušanju faze III, ki je potekala 96 tednov. Bolnice z rakom dojke in radiološko potrjenimi metastazami v kosteh so prejemale placebo (158 bolnic) ali 6 mg zdravila Bondronat (154 bolnic). Izsledki tega preskušanja so povzeti spodaj.

Primarni cilj raziskave učinkovitosti

Primarni cilj raziskave je bil stopnja hitrosti obolevnosti okostja (SMPR – skeletal morbidity period rate). Cilj raziskave je sestavljalo več, z okostjem povezanih, dogodkov (SRE – skeletal related event):

-zdravljenje kosti z obsevanjem zaradi fraktur/pretečih fraktur,

-operacija kosti za zdravljenje fraktur,

-vertebralne frakture,

-nevertebralne frakture.

Analiza SMPR je bila časovno omejena, za potencialno povezane dogodke so veljali vsi dogodki, ki so se pojavili enkrat ali večkrat v obdobju 12 tednov. Večkratne dogodke so zaradi analize upoštevali le enkrat. Podatki raziskave so pokazali signifikantno prednost zdravila Bondronat 6 mg, danega intravensko, pred placebom v zmanjšanju SRE, ki so jih merili s SMPR (p = 0,004). Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Bondronat 6 mg, je bilo število SRE značilno zmanjšano, tveganje za nastanek SRE pa 40 % manjše (relativno tveganje 0,6, p = 0,003) v primerjavi s placebom. Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 2.

Preglednica 2. Rezultati učinkovitosti (bolniki z rakom dojke in metastatično boleznijo kosti)

Vsi z okostjem povezani dogodki (SREs)

 

Placebo

Bondronat 6 mg

p-vrednost

 

n = 158

n = 154

 

 

 

 

 

SMPR (na bolnikovo leto)

1,48

1,19

p = 0,004

 

 

 

 

število dogodkov (na

3,64

2,65

p = 0,025

bolnika)

 

 

 

 

 

 

 

relativno tveganje SRE

-

0,60

p = 0,003

 

 

 

 

Sekundarni cilj raziskave učinkovitosti

V primerjavi s placebom se je pri zdravilu Bondronat 6 mg, danim intravensko, pokazalo statistično značilno izboljšanje rezultata pri bolečini v kosteh. Zmanjšanje bolečine je bilo skozi vso raziskavo pod vrednostjo pred začetkom zdravljenja v primerjavi s placebom, sočasno pa je bila značilno zmanjšana tudi uporaba analgezije. Poslabšanje kakovosti življenja je bilo pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Bondronat, v primerjavi s placebom značilno manjše. Preglednica 3 nudi tabelaričen pregled sekundarnih rezultatov učinkovitosti.

Preglednica 3. Sekundarni rezultati učinkovitosti (bolniki z rakom dojke in metastatično boleznijo kosti)

 

Placebo

Bondronat 6 mg

p-vrednost

 

n = 158

n = 154

 

bolečina v kosteh *

0,21

– 0,28

p < 0,001

 

 

 

 

uporaba analgezije *

0,90

0,51

p = 0,083

 

 

 

 

kakovost življenja *

– 45,4

–10,3

p = 0,004

 

 

 

 

* Povprečna sprememba od prve do zadnje ocene.

V primerjavi s placebom se je pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Bondronat, v urinu pojavilo statistično značilno izrazito zmanjšanje označevalcev kostne resorpcije (piridinolina in deoksipiridinolina).

V študiji so pri 130 bolnikih z metastatskim rakom dojke primerjali varnost dajanja infuzije zdravila Bondronat v času več kot 1 uro z dajanjem v času 15 minut. Pri kazalcih ledvične funkcije razlik niso opazili. Celoten profil neželenih dogodkov po 15 minutni infuziji je bil skladen z znanim varnostnim profilom pri daljši infuziji. V povezavi s 15 minutno infuzijo niso ugotovili novih varnostnih pomislekov.

15 minutne infuzije pri bolnikih z rakom, ki imajo očistek kreatinina < 50 ml/min, niso proučevali.

Pediatrična populacija (glejte poglavji 4.2 in 5.2)

Varnost in učinkovitost zdravila Bondronat pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Pri dvournih infuzijah 2, 4 in 6 mg ibandronske kisline so bili farmakokinetični parametri odvisni od velikosti odmerka.

Porazdelitev

Po prvotni sistemski izpostavljenosti se ibandronska kislina hitro veže v kostno tkivo ali pa se izloči prek ledvic. Pri ljudeh znaša navidezni terminalni volumen porazdelitve najmanj 90 l, količina odmerka, ki doseže kosti, je ocenjena na 40 do 50 % odmerka, ki je v krvnem obtoku. Vezava na plazemske beljakovine pri ljudeh je pri terapevtskih koncentracijah približno 87-%, zato so medsebojna delovanja z drugimi zdravili zaradi izpodrivanja malo verjetna.

Biotransformacija

Ni dokazov, da bi se ibandronska kislina pri ljudeh in živalih presnavljala.

Izločanje

Razpon opaženih navideznih razpolovnih časov je širok in odvisen od odmerka in občutljivosti metode. Navidezni terminalni razpolovni čas je v splošnem v razponu od 10 do 60 ur. Zgodnje plazemske koncentracije hitro padejo, 10 % največje vrednosti dosežejo 3 ure po intravenskem in 8 ur po peroralnem dajanju. Po intravenskem dajanju ibandronske kisline enkrat na 4 tedne 48 tednov bolnikom z metastatično boleznijo kosti sistemske kumulacije niso opazili.

Skupni očistek ibandronske kisline je nizek, povprečna vrednost znaša od 84 do 160 ml/min. Ledvični očistek (okoli 60 ml/min pri zdravih ženskah v postmenopavzi) znaša okoli 50 do 60 % celotnega očistka in je soroden kreatininskemu očistku. Razlika med navideznim celokupnim in ledvičnim očistkom kaže prevzem v kostno tkivo.

Poti izločanja ne vključujejo znanih kislinskih ali bazičnih transportnih sistemov, ki sodelujejo pri izločanju drugih zdravilnih učinkovin. Dodatno ibandronska kislina pri ljudeh ne zavira glavnih jetrnih izoencimov P450, pri podganah pa ne spodbuja jetrnega citokroma P450.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah

Spol

Biološka uporabnost in farmakokinetika ibandronske kisline sta pri moških in ženskah podobni.

Rasa

Za klinično pomembne medetnične razlike v biološki uporabnosti ibandronske kisline med Azijci in Kavkazijci ni dokazov. Na voljo je zelo malo podatkov za bolnike afriškega izvora.

Bolniki z ledvično okvaro

Izpostavljenost ibandronski kislini pri bolnikih z različnimi stopnjami ledvične okvare je povezana s kreatininskim očistkom (CLcr). Pri ljudeh s hudo ledvično okvaro (ocenjeno povprečje

CLcr = 21,2 ml/min) se je povprečna vrednost AUC0-24 h glede na odmerek povečala za 110 % v primerjavi z zdravimi prostovoljci. V kliničnem farmakološkem preskušanju WP18551 se je po enkratnem 6-mg odmerku, danem intravensko (15 minutna infuzija), povprečna vrednost AUC0-24 pri ljudeh z blago ledvično okvaro (ocenjeno povprečje CLcr = 68,1 ml/min) povečala za 14 %, pri ljudeh z zmerno ledvično okvaro (ocenjeno povprečje CLcr = 41,2 ml/min) pa za 86 % v primerjavi z zdravimi prostovoljci (ocenjeno povprečje CLcr = 120 ml/min). Povprečna Cmax se pri bolnikih z blago ledvično okvaro ni povečala, pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro pa se je povečala za 12 %. Pri bolnikih z blago ledvično okvaro (CLcr 50 in < 80 ml/min) prilagajanje odmerkov ni potrebno. Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (CLcr 30 in < 50 ml/min) ali hudo ledvično okvaro (CLcr

< 30 ml/min) z rakom dojke in metastazami v kosteh, ki se zdravijo zaradi preprečevanja z okostjem povezanih dogodkov, se priporoča prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.2).

Bolniki z jetrno okvaro (glejte poglavje 4.2)

Za bolnike z jetrno okvaro za ibandronsko kislino ni farmakokinetičnih podatkov. Jetra niso pomembna za očistek ibandronske kisline, ker se ne presnavlja, ampak izloča z renalno ekskrecijo in vstopanjem v kostno tkivo. Za bolnike z jetrno okvaro prilagajanje odmerkov ni potrebno. Vezava ibandronske kisline na beljakovine pri terapevtskih koncentracijah je približno 87-%, zato hipoproteinemija pri bolnikih s hudo jetrno okvaro verjetno ne povzroča klinično značilnih povišanj prostih plazemskih koncentracij.

Starejši bolniki (glejte poglavje 4.2)

Večvariantna analiza je pokazala, da starost med vsemi preizkušanimi farmakokinetičnimi parametri ni neodvisen dejavnik. Ker se ledvična funkcija z leti zmanjšuje, je to edini dejavnik, ki ga je treba upoštevati (glejte odstavek ledvične okvare).

Pediatrična populacija (glejte poglavji 4.2 in 5.1)

O uporabi zdravila Bondronat pri bolnikih, mlajših od 18 let, ni zadostnih podatkov.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinične učinke so opazili samo pri izpostavljenosti, ki je močno presegala največjo izpostavljenost pri človeku, kar kaže na majhen pomen za klinično uporabo. Kot pri drugih difosfonatih so bile ledvice primarni tarčni organ sistemske toksičnosti.

Mutagenost in kancerogeni potencial

Kancerogenega potenciala niso opazili. Študije genotoksičnosti niso pokazale genetske aktivnosti ibandronske kisline.

Vplivi na sposobnost za razmnoževanje

Po intravenskem zdravljenju z ibandronsko kislino pri podganah in kuncih niso opazili neposrednih škodljivih vplivov na plod ali teratogenih učinkov. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah s peroralnim dajanjem je vpliv na plodnost predstavljala povečana izguba pred vgnezditvijo pri odmerkih 1 mg/kg/dan ali večjih. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah z intravenskim dajanjem pa je ibandronska kislina zmanjšala število semenčic pri odmerkih 0,3 in

1 mg/kg/dan in zmanjšala plodnost samcev pri odmerku 1 mg/kg/dan in samic pri 1,2 mg/kg/dan. Neželeni učinki ibandronske kisline v študijah vplivov na sposobnost za razmnoževanje pri podganah so bili pričakovano značilni za to skupino zdravil (difosfonati). Vključujejo zmanjšano število vsaditvenih mest, motnje naravnega poroda (distocija), zvečano število visceralnih sprememb, pieloureterni sindrom in nepravilnosti zob pri potomcih podgan F1.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Natrijev klorid

Ocetna kislina (99 %)

Natrijev acetat

Voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Da bi se izognili možnim inkompatibilnostim, lahko koncentrat za raztopino za infundiranje Bondronat razredčimo le z izotonično raztopino natrijevega klorida ali 5-% raztopino glukoze.

Zdravila Bondronat ne smemo mešati z drugimi raztopinami, ki vsebujejo kalcij.

6.3Rok uporabnosti

5 let

Po rekonstituciji: 24 ur.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Zdravilo pred rekonstitucijo ne potrebuje posebnih pogojev shranjevanja.

Po rekonstituciji: shranjujte pri temperaturi med 2 °C in 8 °C (v hladilniku).

Z mikrobiološkega vidika moramo zdravilo uporabiti takoj. Če se zdravila ne uporabi takoj, je za trajanje in razmere shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik. V normalnih razmerah naj zdravila ne bi shranjevali dlje kot 24 ur pri 2 do 8 °C, razen če je bila priprava opravljena v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Zdravilo Bondronat je na voljo v škatlah, v katerih je 1 viala (2 ml viala iz stekla tipa I z zamaškom iz bromobutilne gume).

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Izpust farmacevtskih izdelkov v okolje je treba zmanjšati na najnižjo možno raven.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/96/012/004

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 25. junij 1996

Datum zadnjega podaljšanja: 25. junij 2006

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Bondronat 50 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 50 mg ibandronske kisline (v obliki natrijevega monohidrata).

Pomožne snovi z znanim učinkom:

vsebuje 88,1 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

Filmsko obložene tablete

Bele do sivo bele filmsko obložene tablete, podolgovate oblike z vgravirano oznako “L2” na eni strani in “IT” na drugi strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Bondronat je indiciran pri odraslih za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (patološke frakture; zapleti, pri katerih je potrebno obsevanje ali kirurški poseg) pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Bondronat lahko začne le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem raka.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je ena 50 mg filmsko obložena tableta na dan.

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z jetrno okvaro

Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Bolniki z ledvično okvaro

Pri bolnikih z blago ledvično okvaro (CLcr 50 in < 80 ml/min) prilagajanje odmerkov ni potrebno.

Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (CLcr 30 in < 50 ml/min) se priporoča prilagoditev odmerka na eno 50 mg filmsko obloženo tableto vsak drugi dan (glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (CLcr < 30 ml/min) je priporočeni odmerek ena 50 mg filmsko obložena tableta enkrat na teden. Glejte zgornja navodila za odmerjanje.

Starejša populacija(> 65 let)

Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Bondronat pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Tablete Bondronat je treba vzeti po postu prek noči (najmanj 6 ur) pred prvim zaužitjem hrane ali pijače v dnevu. Pred jemanjem tablet Bondronat se je prav tako treba izogibati jemanjem drugih zdravil in dodatkov (vključno s kalcijem). Po zaužitju tablete bolnik najmanj 30 minut ne sme zaužiti ničesar. Vodo lahko med zdravljenjem z zdravilom Bondronat pijemo kadar koli (glejte poglavje 4.5). Vode z visoko koncentracijo kalcija se ne sme uporabljati. Če obstaja skrb, da je v vodi iz pipe visok delež kalcija (trda voda), je pripočljivo uporabljati ustekleničeno vodo z nizko vsebnostjo mineralov.

-Tablete je treba pogoltniti cele s polnim kozarcem navadne vode (180 do 240 ml), bolnik mora pri tem stati ali sedeti pokončno.

-Po zaužitju zdravila Bondronat bolniki 60 minut ne smejo leči.

-Bolniki tablet ne smejo žvečiti, sesati ali drobiti, ker se lahko pojavi ulceracija žrela.

-Voda je edina tekočina, ki jo lahko bolnik zaužije z zdravilom Bondronat.

4.3 Kontraindikacije

-Preobčutljivost na ibandronsko kislino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

-Hipokalciemija.

-Nepravilnosti ezofagusa, ki upočasnjujejo praznjenje, kot sta zožitev ali ahalazija ezofagusa.

-Nezmožnost stanja ali pokončnega sedenja vsaj 60 minut.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolniki z motnjo kosti in presnovo mineralov

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Bondronat je potrebno učinkovito zdraviti hipokalciemijo in druge motnje kosti in presnove mineralov. Za vse bolnike je pomemben zadosten vnos kalcija in vitamina D. Če je vnos s hrano nezadosten, morajo bolniki prejeti dodatke kalcija, vitamina D ali oboje.

Draženje prebavil

Peroralno uporabljeni difosfonati lahko povzročijo lokalno draženje sluznice zgornjega dela prebavne cevi. Zaradi možnega draženja in poslabšanja osnovne bolezni je pri dajanju zdravila Bondronat bolnikom z aktivnimi težavami v zgornjem delu prebavne cevi (npr. Barrettov požiralnik, disfagija, druge bolezni ezofagusa, gastritis, duodenitis ali razjede) potrebna previdnost.

Pri bolnikih, zdravljenih s peroralnimi difosfonati, so poročali o neželenih dogodkih, kot so vnetje ezofagusa, razjede na ezofagusu in erozije ezofagusa. V nekaterih primerih so bili neželeni dogodki hudi in so zahtevali hospitalizacijo, redko pa so bili povezani s krvavitvijo ali spremljajočo zožitvijo ali perforacijo ezofagusa. Zdi se, da je tveganje za nastanek hudih neželenih dogodkov na ezofagusu večje pri bolnikih, ki zdravila ne jemljejo v skladu z navodili za odmerjanje in/ali tistih, ki nadaljujejo z jemanjem peroralnih difosfonatov tudi po pojavu simptomov, ki kažejo na draženje ezofagusa. Bolniki morajo biti posebej pozorni in zdravilo jemati v skladu z navodili za odmerjanje (glejte poglavje 4.2).

Zdravniki morajo biti pozorni na kakršne koli znake ali simptome, ki kažejo na možno ezofagalno reakcijo. Če se pri bolnikih med zdravljenjem z zdravilom Bondronat pojavijo disfagija, bolečina pri požiranju, retrosternalna bolečina ali pojav ali poslabšanje zgage, morajo zdravljenje z zdravilom Bondronat prekiniti in poiskati zdravniško pomoč.

Medtem ko v nadzorovanih kliničnih preskušanjih niso opazili povečanega tveganja pri uporabi peroralnih difosfonatov, so v obdobju trženja zdravila poročali o želodčnih razjedah in razjedah na dvanajstniku, med katerimi je bilo nekaj hudih primerov z zapleti.

Acetilsalicilna kislina in nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID)

Ker acetilsalicilno kislino, nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) in difosfonate povezujejo z gastrointestinalnim draženjem, je pri sočasnem jemanju teh zdravil potrebna previdnost.

Osteonekroza čeljustnic

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Bondronat za indikacije v onkologiji, so v obdobju po prihodu zdravila na trg zelo redko poročali o osteonekrozi čeljustnic (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih z nezaceljenimi odprtimi lezijami mehkih tkiv v ustih je treba odložiti začetek zdravljenja ali začetek novega ciklusa zdravljenja.

Pri bolnikih s spremljajočimi dejavniki tveganja je pred začetkom zdravljenja z zdravilom Bondronat priporočljivo opraviti zobozdravniški pregled z ustreznimi preventivnimi zobozdravstvenimi ukrepi in oceniti razmerje med koristmi in tveganji pri vsakem posameznem bolniku.

Pri oceni bolnikovega tveganja za razvoj osteonekroze čeljustnic je treba upoštevati naslednje dejavnike tveganja:

-potentnost zdravila, ki zavira resorpcijo kosti (večje tveganje pri visoko potentnih učinkovinah), pot uporabe (večje tveganje pri parenteralni uporabi) in kumulativni odmerek zdravila, ki zavira resorpcijo kosti;

-sočasna prisotnost raka ali drugih bolezni (na primer anemije, koagulopatije, okužbe), kajenje;

-sočasno zdravljenje: kortikosteroidi, kemoterapija, zaviralci angiogeneze, obsevanje glave in vratu;

-slaba ustna higiena, parodontalna bolezen, slabo prileganje proteze, zobozdravstvene bolezni v anamnezi, invazivni zobozdravstveni poseg, npr. izdrtje zoba.

Vsem bolnikom je treba naročiti, naj med zdravljenjem z zdravilom Bondronat skrbijo za dobro ustno higieno in redno opravljajo preglede pri zobozdravniku, v primeru simptomov v ustni votlini, kot so majavost zob, bolečina, oteklina, slabo celjenje ali izcedek iz ran, pa naj takoj obvestijo zdravnika. Invazivne zobozdravstvene posege se lahko med zdravljenjem opravi le po temeljitem razmisleku, zlasti se jim je treba izogibati v času blizu termina prejema zdravila Bondronat.

Za bolnike, pri katerih se razvije osteonekroza čeljustnic, morata načrt zdravljenja v tesnem sodelovanju pripraviti lečeči zdravnik in zobozdravnik oziroma oralni kirurg, ki ima izkušnje z zdravljenjem osteonekroze čeljustnic. Razmisliti je treba o začasni prekinitvi zdravljenja z zdravilom Bondronat, dokler se stanje ne popravi in zmanjša vpliv ostalih dejavnikov tveganja, če je to mogoče.

Osteonekroza zunanjega sluhovoda

Pri zdravljenju z difosfonati so poročali o osteonekrozi zunanjega sluhovoda, predvsem v povezavi z dolgotrajnim zdravljenjem. Možni dejavniki tveganja za osteonekrozo zunanjega sluhovoda vključujejo uporabo steroidov, kemoterapijo in/ali lokalne dejavnike tveganja, kot so okužbe ali poškodbe. O možnosti za osteonekrozo zunanjega sluhovoda je treba razmisliti pri bolnikih, ki prejemajo difosfonate in imajo simptome bolezni ušes, vključno s kroničnimi vnetji ušes.

Atipičen zlom stegnenice

Pri zdravljenju z difosfonati, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju osteoporoze, so poročali o atipičnih subtrohanternih zlomih stegnenice in zlomih diafize stegnenice. Ti prečni ali kratki poševni zlomi se lahko pojavljajo kjer koli na stegnenici, od mesta tik pod malim trohanterjem do tik nad suprakondilarno grčo. Zlomi so se pojavljali po minimalni poškodbi ali brez nje. Nekateri bolniki občutijo bolečino v stegnu ali dimljah, ki je pogosto povezana z značilnostmi stresnega zloma in se pojavi več tednov ali mesecev pred pojavom popolnega zloma stegnenice. Zlomi so pogosto obojestranski; zato je treba pri bolnikih, ki so utrpeli zlom srednjega dela stegnenice in se zdravijo z difosfonati, pregledati tudi kontralateralno stegnenico. Poročali so tudi o slabem celjenju teh zlomov.

Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z difosfonati do pregleda, na katerem bo ovrednoteno razmerje med koristmi in tveganji za posameznega bolnika.

Bolnikom je treba svetovati, naj v času zdravljenja z difosfonati sporočijo kakršnekoli bolečine v stegnu, kolku ali dimljah, vsakega bolnika z navedenimi simptomi pa je treba pregledati glede nepopolnega zloma stegnenice.

Ledvična funkcija

Med dolgotrajnim zdravljenjem z zdravilom Bondronat klinične raziskave niso pokazale poslabšanja ledvične funkcije. Glede na klinično oceno posameznega bolnika pa je ledvično funkcijo, serumske koncentracije kalcija, fosfata in magnezija pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Bondronat, priporočljivo spremljati.

Redka dedna intoleranca

Tablete Bondronat vsebujejo laktozo, zato jih ne smemo dajati bolnikom z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze in galaktoze.

Bolniki z znano preobčutljivostjo za druge difosfonate

Previdnost je potrebna pri bolnikih z znano preobčutljivostjo za druge difosfonate.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Medsebojno delovanje med zdravilom in hrano

Pripravki, ki vsebujejo kalcij in druge večvalentne katione (kot so aluminij, magnezij, železo), vključno z mlekom in hrano, lahko vplivajo na absorpcijo tablet Bondronat. Zato po peroralnem jemanju zdravila najmanj 30 minut takih pripravkov ali hrane ne smemo zaužiti.

Ko so tablete Bondronat jemali 2 uri po standardnem obroku, je bila biološka uporabnost zmanjšana za približno 75 %. Zato priporočamo, da bolnik zaužije tablete po postu prek noči (post naj traja najmanj 6 ur), po zaužitem odmerku pa naj počaka še najmanj 30 minut pred pitjem ali hranjenjem (glejte poglavje 4.2).

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Presnovna medsebojna delovanja niso verjetna, ker ibandronska kislina pri ljudeh ne zavira glavnih jetrnih izoencimov P450, pri podganah pa ne spodbuja jetrnega citokroma P450 (glejte poglavje 5.2). Ibandronska kislina se izloča le z renalno ekskrecijo in ni podvržena biotransformaciji.

Antagonisti histaminskih receptorjev H2 in zaviralci protonske črpalke

Pri zdravih moških prostovoljcih in ženskah v postmenopavzi je intravenski ranitidin povečal biološko uporabnost ibandronske kisline za 20 % (kar je znotraj normalne variabilnosti biološke uporabnosti ibandronske kisline). To je verjetno posledica zmanjšane kislosti želodca. Pri sočasnem jemanju zdravila Bondronat s H2-antagonisti ali drugimi zdravili, ki zvečajo pH želodca, pa prilagajanje odmerkov ni potrebno.

Acetilsalicilna kislina in nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID)

Ker acetilsalicilno kislino, nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) in difosfonate povezujejo z gastrointestinalnim draženjem, je pri sočasnem jemanju teh zdravil potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Aminoglikozidi

Pri sočasnem jemanju difosfonatov z aminoglikozidi je potrebna previdnost, ker lahko obe učinkovini znižata koncentracijo kalcija v serumu za daljše obdobje. Pozorni moramo biti tudi na možnost razvoja hipomagneziemije.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi ibandronske kisline pri nosečnicah. Študije na podganah so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Zato se zdravila Bondronat med nosečnostjo ne sme uporabljati.

Dojenje

Ni znano, ali se ibandronska kislina izloča v materino mleko. Študije na podganah v laktaciji so pokazale, da je po intravenskem dajanju v mleku prisotna majhna količina ibandronske kisline. Zdravila Bondronat se ne sme uporabljati med dojenjem.

Plodnost

O vplivu ibandronske kisline pri ljudeh ni podatkov. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah, v katerih so ibandronsko kislino dajali peroralno, je ta zmanjšala plodnost. V študijah pri podganah z uporabo intravenske poti je ibandronska kislina zmanjšala plodnost pri velikih dnevnih odmerkih (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Glede na farmakodinamske in farmakokinetične lastnosti ter poročane neželene učinke pričakujemo, da zdravilo Bondronat nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila zdravila

Najbolj resni neželeni učinki so anafilaktične reakcije/šok, atipični zlomi stegnenice, osteonekroza čeljustnic, draženje prebavil in vnetje oči (glejte odstavek “Opis izbranih neželenih učinkov” in poglavje 4.4). Zdravljenje je bilo najpogosteje povezano z znižanjem serumskega kalcija na pod spodnjo mejo normale (hipokalciemija), sledi dispepsija.

Tabelarični prikaz neželenih učinkov

Preglednica 1 prikazuje neželene učinke iz dveh ključnih študij faze III (preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh: 286 bolnikov se je zdravilo z zdravilom Bondronat 50 mg, dajanim peroralno) in iz obdobja po prihodu zdravila na trg.

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti po MedDRA. Glede na pogostnost so neželeni učinki opredeljeni kot zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni

(≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), z neznano pogostnostjo (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri peroralnem dajanju zdravila Bondronat

Organski

Zelo

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Ni znano

sistem

pogosti

 

 

 

 

 

Bolezni krvi

 

 

anemija

 

 

 

in

 

 

 

 

 

 

limfatičnega

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

 

 

preobčutljivost†,

poslabšanje

imunskega

 

 

 

 

bronhospazem†,

astme

sistema

 

 

 

 

angioedem†,

 

 

 

 

 

 

anafilaktična

 

 

 

 

 

 

reakcija/šok**

 

Presnovne

 

hipokalciemija

 

 

 

 

in

 

**

 

 

 

 

prehranske

 

 

 

 

 

 

motnje

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

parestezija,

 

 

 

živčevja

 

 

disgevzija

 

 

 

 

 

 

(motnje čuta

 

 

 

 

 

 

za okus)

 

 

 

Očesne

 

 

 

vnetje oči**

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

esofagitis,

krvavitev,

 

 

 

prebavil

 

bolečina v

razjeda na

 

 

 

 

 

trebuhu,

dvanajstniku,

 

 

 

 

 

dispepsija,

gastritis,

 

 

 

 

 

navzea

disfagija, suha

 

 

 

 

 

 

usta

 

 

 

Bolezni

 

 

pruritus

 

Stevens-

 

kože in

 

 

 

 

Johnsonov

 

podkožja

 

 

 

 

sindrom†,

 

 

 

 

 

 

multiformni

 

 

 

 

 

 

eritem†, bulozni

 

 

 

 

 

 

dermatitis†

 

Bolezni

 

 

 

atipični

osteonekroza

 

mišično-

 

 

 

subtrohanterni

čeljustnic†**,

 

skeletnega

 

 

 

zlomi

osteonekroza

 

sistema in

 

 

 

stegnenice in

zunanjega

 

vezivnega

 

 

 

zlomi diafize

sluhovoda

 

tkiva

 

 

 

stegnenice

(neželeni učinek

 

 

 

 

 

 

skupine

 

 

 

 

 

 

difosfonatov)

 

Bolezni sečil

 

 

azotemija

 

 

 

 

 

 

(uremija)

 

 

 

Organski

Zelo

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Ni znano

sistem

pogosti

 

 

 

 

 

Splošne

 

astenija

bolečina v

 

 

 

težave in

 

 

prsih, gripi

 

 

 

spremembe

 

 

podobna

 

 

 

na mestu

 

 

bolezen,

 

 

 

aplikacije

 

 

občutek

 

 

 

 

 

 

slabosti,

 

 

 

 

 

 

bolečina

 

 

 

Preiskave

 

 

zvišane

 

 

 

 

 

 

vrednosti

 

 

 

 

 

 

paratiroidnega

 

 

 

 

 

 

hormona v

 

 

 

 

 

 

krvi

 

 

 

**Glejte nadaljne informacije spodaj

 

 

 

 

† ugotovljeni po prihodu zdravila na trg

 

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

Hipokalciemija

Zmanjšano renalno izločanje kalcija lahko spremlja padec koncentracije fosfata v serumu, kar pa ne zahteva zdravljenja. Serumske koncentracije kalcija lahko padejo do hipokalciemičnih vrednosti.

Osteonekroza čeljustnic

O osteonekrozi čeljustnic so poročali predvsem pri bolnikih z rakom, zdravljenih z zdravili, ki zavirajo resorpcijo kosti, kot je ibandronska kislina (glejte poglavje 4.4). Pri zdravljenju z ibandronsko kislino so poročali o primerih osteonekroze čeljustnic v obdobju po prihodu zdravila na trg.

Vnetje oči

Pri zdravljenju z ibandronsko kislino so poročali o vnetnih stanjih oči, kot so uveitis, episkleritis in skleritis. V nekaterih primerih ti dogodki niso prenehali, dokler niso ibandronske kisline ukinili.

Anafilaktična reakcija/šok

Pri bolnikih, zdravljenih z ibandronsko kislino, dano intravensko, so poročali o primerih anafilaktične reakcije/šoku, vključno z dogodki s smrtnim izidom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Za ravnanje pri prevelikem odmerjanju z zdravilom Bondronat ni posebnih priporočil. Preveliko peroralno odmerjanje pa lahko povzroči neželene dogodke v zgornjem gastrointestinalnem traktu, kot so razdražen želodec, zgaga, ezofagitis, gastritis ali razjeda. Za vezavo zdravila Bondronat je treba zaužiti mleko ali antacide. Zaradi možnosti vzdraženja ezofagusa bruhanja ne smemo izzvati, bolnik pa mora ostati v povsem pokončnem položaju.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti, difosfonati. Oznaka ATC: M05BA06

Ibandronska kislina pripada skupini difosfonatov, ki specifično delujejo na kosti. Selektivno delovanje difosfonatov na kostno tkivo temelji na njihovi veliki afiniteti do mineralizirane kosti. Difosfonati zavirajo osteoklastno aktivnost, natančni mehanizem pa še vedno ni jasen.

In vivo ibandronska kislina preprečuje eksperimentalno povzročeno razgradnjo kosti zaradi prekinitve gonadne funkcije, retinoidov, tumorjev ali ekstraktov tumorjev. Inhibicijo endogene resorpcije kosti so dokazali tudi s kinetičnimi raziskavami 45Ca in s sproščanjem radioaktivnega tetraciklina, predhodno vgrajenega v okostje.

Pri odmerkih, ki so bili znatno višji od farmakološko učinkovitih odmerkov, ibandronska kislina ni vplivala na mineralizacijo kosti.

Za resorpcijo kosti zaradi maligne bolezni je značilna čezmerna resorpcija kosti, ki ni uravnotežena z ustrezno gradnjo kosti. Ibandronska kislina selektivno zavira osteoklastno aktivnost, zmanjšuje resorpcijo kosti in tako zmanjšuje zaplete pri okostju zaradi maligne bolezni.

Klinične študije pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh so pokazale, da je zaviralni učinek na osteolizo kosti odvisen od odmerka, ki se izraža z označevalci resorpcije kosti ter da so dogodki, povezani z okostjem, odvisni od odmerka.

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh s tabletami Bondronat 50 mg so raziskovali v dveh randomiziranih, s placebom kontroliranih preskušanjih faze III, ki so potekala 96 tednov. Bolnice z rakom dojke in radiološko potrjenimi metastazami v kosteh so prejemale placebo (277 bolnic) ali 50 mg zdravila Bondronat (278 bolnic). Izsledki teh preskušanj so povzeti spodaj.

Primarni cilj raziskave učinkovitosti

Primarni cilj raziskave je bil stopnja hitrosti obolevnosti okostja (SMPR – skeletal morbidity period rate). Cilj raziskave je sestavljalo več, z okostjem povezanih dogodkov (SRE – skeletal related event):

-zdravljenje kosti z obsevanjem zaradi fraktur/pretečih fraktur,

-operacija kosti za zdravljenje fraktur,

-vertebralne frakture,

-nevertebralne frakture.

Analiza SMPR je bila časovno omejena, za potencialno povezane dogodke so veljali vsi dogodki, ki so se pojavili enkrat ali večkrat v obdobju 12 tednov. Večkratni dogodki so bili za namen analize upoštevani le enkrat v kateremkoli 12-tedenskem obdobju. Združeni podatki teh študij so pokazali značilno prednost zdravila Bondronat 50 mg, danega peroralno, pred placebom v zmanjšanju SRE, ki so jih merili s SMPR (p = 0,041). V primerjavi s placebom je bilo tveganje za nastanek SRE pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Bondronat, za 38 % manjše (relativno tveganje 0,62, p = 0,003). Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 2.

Preglednica 2. Rezultati učinkovitosti (bolniki z rakom dojke z metastatično boleznijo kosti)

vsi z okostjem povezani dogodki (SREs)

 

Placebo

Bondronat 50 mg

p-vrednost

 

n = 277

n = 287

 

SMPR (na bolnikova

1,15

0,99

p = 0,041

leta)

 

 

 

 

 

 

 

relativno tveganje SRE

-

0,62

p = 0,003

 

 

 

 

Sekundarni cilji raziskave učinkovitosti

V primerjavi s placebom se je pri zdravilu Bondronat 50 mg pokazalo statistično značilno izboljšanje rezultata pri bolečinah v kosteh. Zmanjšanje bolečin je bilo skozi vso raziskavo pod vrednostjo pred začetkom zdravljenja v primerjavi s placebom, signifikantno pa je bila zmanjšana tudi uporaba analgezije. Poslabšanje kakovosti življenja in status učinka po klasifikaciji Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) sta bila pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Bondronat, v primerjavi s placebom značilno manjša. Koncentracije označevalca resorpcije kosti CTx (C-terminalni telopeptid, ki se sprosti s kolagena tipa I) v seču so bile v skupini zdravljeni z zdravilom Bondronat v primerjavi s placebom značilno znižane. Znižanje koncentracij CTx v seču je bilo značilno v korelaciji s primarnim ciljem raziskave učinkovitosti SMPR (Kendall-tau-b (p < 0,001)). Preglednica 3 nudi tabelaričen pregled sekundarnih rezultatov učinkovitosti.

Preglednica 3. Sekundarni rezultati učinkovitosti (bolniki z rakom dojke z metastatično boleznijo kosti)

 

Placebo

Bondronat 50 mg

p-vrednost

 

n = 277

n = 287

 

bolečina v kosteh *

0,20

– 0,10

p = 0,001

 

 

 

 

uporaba analgezije *

0,85

0,60

p = 0,019

 

 

 

 

kakovost življenja *

– 26,8

– 8,3

p = 0,032

 

 

 

 

status učinka po SZO*

0,54

0,33

p = 0,008

koncentracija CTx v

10,95

– 77,32

p = 0,001

seču**

 

 

 

 

 

 

 

*Povprečna sprememba od začetne do zadnje ocene.

**Mediana spremembe od začetne do zadnje ocene.

Pediatrična populacija (glejte poglavji 4.2 in 5.2)

Varnost in učinkovitost zdravila Bondronat pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po peroralnem jemanju je absorpcija ibandronske kisline v zgornjem delu gastrointestinalnega trakta hitra. Najvišje plazemske koncentracije so bile med postom dosežene v obdobju od 0,5 do 2 ur (mediana časa 1 ura), absolutna biološka uporabnost je bila okoli 0,6 %. Obseg absorpcije je pri sočasnem jemanju hrane ali pijače (druge kot voda) zmanjšan. Pri sočasnem jemanju ibandronske kisline s standardnim zajtrkom se biološka uporabnost zmanjša za okoli 90 % v primerjavi z biološko uporabnostjo, ki so jo opazili pri bolnikih po postu. Pri jemanju 30 minut pred obrokom je zmanjšanje biološke uporabnosti približno 30-%. Če vzamemo ibandronsko kislino 60 minut pred obrokom, biološka uporabnost ni pomembno zmanjšana.

Ko so tablete Bondronat dali 2 uri po standardnem obroku, se je biološka uporabnost zmanjšala za 75 %. Zato je priporočljivo, da bolnik vzame tablete po postu prek noči (post naj traja najmanj 6 ur), po vzetem odmerku pa mora miniti vsaj 30 minut, preden bolnik zaužije pijačo ali hrano (glejte poglavje 4.2).

Porazdelitev

Po prvotni sistemski izpostavljenosti se ibandronska kislina hitro veže v kostno tkivo ali pa se izloči skozi ledvice. Pri ljudeh znaša navidezni terminalni volumen porazdelitve najmanj 90 l, količina odmerka, ki doseže kosti, je ocenjena na 40 do 50 % odmerka, ki je v krvnem obtoku. Vezava na plazemske beljakovine pri ljudeh je pri terapevtskih koncentracijah približno 87-%, zato so medsebojna delovanja z drugimi zdravili zaradi izpodrivanja malo verjetna.

Biotransformacija

Ni dokazov, da bi se ibandronska kislina pri ljudeh in živalih presnavljala.

Izločanje

Absorbiran delež ibandronske kisline se iz sistemskega krvnega obtoka odstrani z absorpcijo v kostno tkivo (predvidoma 40 do 50 %), preostanek pa se nespremenjen izloči skozi ledvice. Neabsorbirani delež ibandronske kisline se izloči nespremenjen s fecesom.

Razpon opaženih navideznih razpolovnih časov je širok ter odvisen od odmerka in občutljivosti metode. Navidezni terminalni razpolovni čas je v splošnem v razponu od 10 do 60 ur. Zgodnje plazemske koncentracije hitro padejo, 10 % največje vrednosti dosežejo 3 ure po intravenskem dajanju in 8 ur po peroralnem dajanju.

Skupni očistek ibandronske kisline je nizek, povprečna vrednost znaša od 84 do 160 ml/min. Ledvični očistek (okoli 60 ml/min pri zdravih ženskah v postmenopavzi) znaša okoli 50 do 60 % celotnega očistka in je soroden kreatininskemu očistku. Razlika med navideznim celokupnim in ledvičnim očistkom kaže prevzem v kostno tkivo.

Poti izločanja ne vključujejo znanih kislinskih ali bazičnih transportnih sistemov, ki sodelujejo pri izločanju drugih zdravilnih učinkovin. Dodatno ibandronska kislina pri ljudeh ne zavira glavnih jetrnih izoencimov P450, pri podganah pa ne spodbuja jetrnega citokroma P450.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah

Spol

Biološka uporabnost in farmakokinetika ibandronske kisline sta pri moških in ženskah podobni.

Rasa

Za klinično pomembne medetnične razlike v biološki uporabnosti ibandronske kisline med Azijci in Kavkazijci ni dokazov. Na voljo je zelo malo podatkov za bolnike afriškega izvora.

Bolniki z ledvično okvaro

Izpostavljenost ibandronski kislini je pri bolnikih z različnimi stopnjami ledvične okvare povezana s kreatininskim očistkom (CLcr). Bolniki s hudo motnjo ledvičnega delovanja (CLcr ≤ 30 ml/min), ki so peroralno prejemali 10 mg ibandronske kisline na dan 21 dni, so imeli 2 do 3-krat višje plazemske koncentracije kot osebe z normalno ledvično funkcijo (CLcr ≥ 80 ml/min). Celokupni očistek ibandronske kisline je bil pri bolnikih s hudo ledvično okvaro zmanjšan na 44 ml/min v primerjavi s 129 ml/min pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo. Pri bolnikih z blago ledvično okvaro (CLcr

50 in < 80 ml/min) prilagajanje odmerkov ni potrebno. Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (CLcr

30 in < 50 ml/min) ali hudo ledvično okvaro (CLcr < 30 ml/min) se priporoča prilagajanje odmerkov (glejte poglavje 4.2).

Bolniki z jetrno okvaro (glejte poglavje 4.2)

Pri bolnikih z jetrno okvaro za ibandronsko kislino ni farmakokinetičnih podatkov. Jetra niso pomembna za očistek ibandronske kisline, ker se ne presnavlja, ampak izloča z renalno ekskrecijo in vstopanjem v kostno tkivo. Za bolnike z jetrno okvaro prilagajanje odmerkov ni potrebno. Vezava ibandronske kisline na beljakovine pri terapevtskih koncentracijah je približno 87-%, zato hipoproteinemija pri bolnikih s hudo jetrno okvaro verjetno ne povzroča klinično značilnih povišanj prostih plazemskih koncentracij.

Starejši bolniki (glejte poglavje 4.2)

Večvariantna analiza je pokazala, da starost med vsemi preskušanimi farmakokinetičnimi parametri ni neodvisen dejavnik. Ker se ledvična funkcija z leti zmanjšuje, je to edini dejavnik, ki ga je treba upoštevati (glejte odstavek ledvične okvare).

Pediatrična populacija (glejte poglavji 4.2 in 5.1)

O uporabi zdravila Bondronat pri bolnikih, mlajših od 18 let, ni podatkov.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinične učinke so opazili samo pri izpostavljenosti, ki je močno presegala največjo izpostavljenost pri človeku, kar kaže na majhen pomen za klinično uporabo. Kot pri drugih difosfonatih so bile ledvice primarni tarčni organ sistemske toksičnosti.

Mutagenost in kancerogeni potencial

Kancerogenega potenciala niso opazili. Študije genotoksičnosti niso pokazale genetske aktivnosti ibandronske kisline.

Vplivi na sposobnost za razmnoževanje:

Po intravenskem ali peroralnem zdravljenju z ibandronsko kislino pri podganah in kuncih niso opazili neposrednih škodljivih vplivov na plod ali teratogenih učinkov. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah s peroralnim dajanjem je vpliv na plodnost predstavljala povečana izguba pred vgnezditvijo pri odmerkih 1 mg/kg/dan ali večjih. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah z intravenskim dajanjem pa je ibandronska kislina zmanjšala število semenčic pri odmerkih 0,3 in 1 mg/kg/dan in zmanjšala plodnost samcev pri odmerku 1 mg/kg/dan in samic pri 1,2 mg/kg/dan. Neželeni učinki ibandronske kisline v študijah vplivov na sposobnost za razmnoževanje pri podganah so bili pričakovano značilni za to skupino zdravil (difosfonati). Vključujejo zmanjšano število vsaditvenih mest, motnje naravnega poroda (distocija), zvečano število visceralnih sprememb, pieloureterni sindrom in nepravilnosti zob pri potomcih podgan F1.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete: monohidrat laktoze povidon mikrokristalna celuloza krospovidon stearinska kislina

brezvoden koloidni silicijev dioksid

Obloga tablet: hipromeloza

titanov dioksid (E 171) smukec

makrogol 6000

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

5 let

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Filmsko obložene tablete Bondronat 50 mg so pakirane v pretisnih omotih (aluminij) po 7 tablet, na voljo so v škatlah z 28 ali 84 tabletami. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Izpust farmacevtskih izdelkov v okolje je treba zmanjšati na najnižjo možno raven.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/96/012/009

EU/1/96/012/010

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 25. junij 1996

Datum zadnjega podaljšanja: 25. junij 2006

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Bondronat 6 mg koncentrat za raztopino za infundiranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala s 6 ml koncentrata za raztopino za infundiranje vsebuje 6 mg ibandronske kisline (v obliki natrijevega monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

Koncentrat za raztopino za infundiranje.

Bistra, brezbarvna raztopina

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Bondronat je indiciran pri odraslih za:

-preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (patološke frakture, zapleti, pri katerih je potrebno obsevanje ali kirurški poseg) pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh;

-zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije z metastazami ali brez njih.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Bolnikom, ki prejemajo zdravilo Bondronat, je treba izročiti navodilo za uporabo in opozorilno kartico za bolnika.

Zdravljenje z zdravilom Bondronat lahko začnejo le zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem raka.

Odmerjanje

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh

Priporočeni odmerek za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh je 6 mg v obliki intravenske injekcije in ga damo vsake 3 do 4 tedne. Odmerek infundiramo vsaj 15 minut.

Krajši čas infuzije (t.j. 15 min) se uporablja samo pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo ali blago ledvično okvaro. Podatkov, ki bi označevali uporabo krajšega časa infuzije pri bolnikih z očistkom kreatinina pod 50 ml/min, ni na voljo. Pri tej skupini bolnikov morajo predpisovalci upoštevati navodila za odmerjanje in način uporabe iz poglavja Bolniki z ledvično okvaro (glejte poglavje 4.2).

Zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije

Pred zdravljenjem z zdravilom Bondronat izvedemo ustrezno hidracijo bolnika z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9-%). Presoditi je treba o stopnji hiperkalciemije in tudi o tipu tumorja. V splošnem potrebujejo bolniki z osteolitičnimi metastazami v kosteh manjše odmerke kot bolniki s humoralnim tipom hiperkalciemije. Pri večini bolnikov s hudo hiperkalciemijo (korigirani kalcij v serumu* 3 mmol/l ali 12 mg/dl) zadošča enkratni odmerek 4 mg. Pri bolnikih z zmerno hiperkalciemijo (korigirani kalcij v serumu < 3 mmol/l ali < 12 mg/dl) je učinkovit odmerek 2 mg.

Največji odmerek, ki so ga dajali v kliničnih preskušanjih, je bil 6 mg, vendar ta odmerek ni prispeval

knadaljnjemu izboljšanju glede učinkovitosti.

*Opomba: koncentracije korigiranega kalcija v serumu izračunamo po naslednji formuli:

korigirani kalcij v serumu

=

koncentracija kalcija v serumu (mmol/l) – [0,02 x

(mmol/l)

 

albumin (g/l)] + 0,8

 

 

ali

korigirani kalcij v serumu

=

koncentracija kalcija v serumu (mg/dl) + 0,8 x [4

(mg/dl)

 

– albumin (g/dl)]

Če želimo korigirani kalcij v serumu, izražen v mmol/l pretvoriti v mg/dl, vrednost pomnožimo s 4.

V večini primerov lahko zvišane koncentracije kalcija v serumu znižamo na normalno vrednost v

7 dneh. Mediana časa do relapsa (ponovnega zvišanja korigiranega kalcija v serumu nad 3 mmol/l) je bila 18 do 19 dni pri 2 mg in 4 mg odmerkih. Mediana časa do relapsa je pri odmerku 6 mg znašala 26 dni.

Omejeno število bolnikov (50 bolnikov) je prejelo drugo infuzijo proti hiperkalciemiji. Ponovitev zdravljenja pride v poštev v primeru povratne hiperkalciemije ali nezadostne učinkovitosti.

Zdravilo Bondronat koncentrat za raztopino za infundiranje je treba aplicirati v obliki intravenske infuzije 2 uri.

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z jetrno okvaro

Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Bolniki z ledvično okvaro

Pri bolnikih z blago ledvično okvaro (CLcr 50 in < 80 ml/min) prilagajanje odmerkov ni potrebno. Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (CLcr 30 in < 50 ml/min) ali hudo ledvično okvaro (CLcr < 30 ml/min) z rakom dojke in metastazami v kosteh je treba upoštevati naslednja priporočila za odmerjanje, da se prepreči z okostjem povezane dogodke (glejte poglavje 5.2):

Očistek kreatinina

 

 

Odmerek

Volumen infuzije 1 in čas 2

(ml/min)

 

 

 

 

50 CLcr < 80

 

6 mg

(6 ml koncentrata za

100 ml v 15 minutah

 

 

raztopino za infundiranje)

 

 

 

 

30 CLcr < 50

 

4 mg

(4 ml koncentrata za

500 ml v 1 uri

 

 

raztopino za infundiranje)

 

 

 

 

< 30

 

2 mg

(2 ml koncentrata za

500 ml v 1 uri

 

 

raztopino za infundiranje)

 

 

 

 

10,9-% raztopina natrijevega klorida ali 5-% raztopina glukoze

2aplikacija vsake 3 do 4 tedne

15-minutne infuzije pri bolnikih z rakom, ki imajo očistek kreatinina < 50 ml/min, niso proučevali.

Starejši bolniki (> 65 let)

Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Bondronat pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Način uporabe

Za intravensko uporabo.

Vsebino viale je treba uporabiti na naslednji način:

preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov – dodamo k 100 ml izotonične raztopine natrijevega klorida ali k 100 ml 5-% raztopine dekstroze in infundiramo najmanj 15 minut. Za bolnike z ledvično okvaro glejte tudi zgornji odstavek.

zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije – dodamo k 500 ml izotonične raztopine natrijevega klorida ali k 500 ml 5-% raztopine dekstroze in infundiramo 2 uri.

Za enkratno uporabo. Uporabi se lahko samo bistra raztopina, brez delcev. Koncentrat za raztopino za infundiranje Bondronat damo v obliki intravenske infuzije.

Paziti je treba, da koncentrata za raztopino za infundiranje zdravila Bondronat ne dajemo intraarterijsko ali paravensko, ker lahko to vodi v poškodbo tkiva.

4.3

Kontraindikacije

-

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

-

Hipokalciemija.

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolniki z motnjo kosti in presnovo mineralov

Pred začetkom zdravljenja metastatične bolezni kosti z zdravilom Bondronat je potrebno učinkovito zdraviti hipokalciemijo in druge motnje kosti in presnove mineralov.

Za vse bolnike je pomemben zadosten vnos kalcija in vitamina D. Če je vnos s hrano nezadosten, morajo bolniki prejeti dodatke kalcija ali vitamina D ali oboje.

Anafilaktična reakcija/šok

Pri bolnikih, zdravljenih z intravensko ibandronsko kislino, so poročali o primerih anafilaktične reakcije/šoku, vključno z dogodki s smrtnim izidom.

Pri dajanju intravenske injekcije zdravila Bondronat mora biti na voljo ustrezna medicinska podpora in nadzor. Če pride do pojava anafilaktične ali druge hude preobčutljivostne/alergijske reakcije, takoj prekinite z injiciranjem in začnite z ustreznim zdravljenjem.

Osteonekroza čeljustnic

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Bondronat za indikacije v onkologiji, so v obdobju po prihodu zdravila na trg zelo redko poročali o osteonekrozi čeljustnic (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih z nezaceljenimi odprtimi lezijami mehkih tkiv v ustih je treba odložiti začetek zdravljenja ali začetek novega ciklusa zdravljenja.

Pri bolnikih s spremljajočimi dejavniki tveganja je pred začetkom zdravljenja z zdravilom Bondronat priporočljivo opraviti zobozdravniški pregled z ustreznimi preventivnimi zobozdravstvenimi ukrepi in oceniti razmerje med koristmi in tveganji pri vsakem posameznem bolniku.

Pri oceni bolnikovega tveganja za razvoj osteonekroze čeljustnic je treba upoštevati naslednje dejavnike tveganja:

-potentnost zdravila, ki zavira resorpcijo kosti (večje tveganje pri visoko potentnih učinkovinah), pot uporabe (večje tveganje pri parenteralni uporabi) in kumulativni odmerek zdravila, ki zavira resorpcijo kosti;

-sočasna prisotnost raka ali drugih bolezni (na primer anemije, koagulopatije, okužbe), kajenje;

-sočasno zdravljenje: kortikosteroidi, kemoterapija, zaviralci angiogeneze, obsevanje glave in vratu;

-slaba ustna higiena, parodontalna bolezen, slabo prileganje proteze, zobozdravstvene bolezni v anamnezi, invazivni zobozdravstveni poseg, npr. izdrtje zoba.

Vsem bolnikom je treba naročiti, naj med zdravljenjem z zdravilom Bondronat skrbijo za dobro ustno higieno in redno opravljajo preglede pri zobozdravniku, v primeru simptomov v ustni votlini, kot so majavost zob, bolečina, oteklina, slabo celjenje ali izcedek iz ran, pa naj takoj obvestijo zdravnika. Invazivne zobozdravstvene posege se lahko med zdravljenjem opravi le po temeljitem razmisleku, zlasti se jim je treba izogibati v času blizu termina prejema zdravila Bondronat.

Za bolnike, pri katerih se razvije osteonekroza čeljustnic, morata načrt zdravljenja v tesnem sodelovanju pripraviti lečeči zdravnik in zobozdravnik oziroma oralni kirurg, ki ima izkušnje z zdravljenjem osteonekroze čeljustnic. Razmisliti je treba o začasni prekinitvi zdravljenja z zdravilom Bondronat, dokler se stanje ne popravi in zmanjša vpliv ostalih dejavnikov tveganja, če je to mogoče.

Osteonekroza zunanjega sluhovoda

Pri zdravljenju z difosfonati so poročali o osteonekrozi zunanjega sluhovoda, predvsem v povezavi z dolgotrajnim zdravljenjem. Možni dejavniki tveganja za osteonekrozo zunanjega sluhovoda vključujejo uporabo steroidov, kemoterapijo in/ali lokalne dejavnike tveganja, kot so okužbe ali poškodbe. O možnosti za osteonekrozo zunanjega sluhovoda je treba razmisliti pri bolnikih, ki prejemajo difosfonate in imajo simptome bolezni ušes, vključno s kroničnimi vnetji ušes.

Atipičen zlom stegnenice

Pri zdravljenju z difosfonati, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju osteoporoze, so poročali o atipičnih subtrohanternih zlomih stegnenice in zlomih diafize stegnenice. Ti prečni ali kratki poševni zlomi se lahko pojavljajo kjer koli na stegnenici, od mesta tik pod malim trohanterjem do tik nad suprakondilarno grčo. Zlomi so se pojavljali po minimalni poškodbi ali brez nje. Nekateri bolniki občutijo bolečino v stegnu ali dimljah, ki je pogosto povezana z značilnostmi stresnega zloma in se pojavi več tednov ali mesecev pred pojavom popolnega zloma stegnenice. Zlomi so pogosto obojestranski; zato je treba pri bolnikih, ki so utrpeli zlom srednjega dela stegnenice in se zdravijo z difosfonati, pregledati tudi kontralateralno stegnenico. Poročali so tudi o slabem celjenju teh zlomov. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z difosfonati do pregleda, na katerem bo ovrednoteno razmerje med koristmi in tveganji za posameznega bolnika.

Bolnikom je treba svetovati, naj v času zdravljenja z difosfonati sporočijo kakršne koli bolečine v stegnu, kolku ali dimljah, vsakega bolnika z navedenimi simptomi pa je treba pregledati glede nepopolnega zloma stegnenice.

Bolniki z ledvično okvaro

Klinične študije niso pokazale, da bi pri dolgotrajnem zdravljenju z zdravilom Bondronat prišlo do poslabšanja ledvične funkcije. Vseeno pa je glede na klinično oceno posameznega bolnika pri zdravljenju z zdravilom Bondronat priporočljivo spremljati delovanje ledvic, serumski kalcij, fosfat in magnezij (glejte poglavje 4.2).

Bolniki z jetrno okvaro

Ker za bolnike s težko insuficienco jeter klinični podatki niso na voljo, za to skupino bolnikov ne moremo dati priporočil o odmerjanju (glejte poglavje 4.2).

Bolniki z okvaro srca

Pri bolnikih z nevarnostjo srčnega popuščanja se je treba izogibati hiperhidraciji.

Bolniki z znano preobčutljivostjo na druge difosfonate

Previdnost je potrebna pri bolnikih z znano preobčutljivostjo na druge difosfonate.

Pomožne snovi z znanim učinkom

Zdravilo Bondronat je praktično brez natrija.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Presnovna medsebojna delovanja niso verjetna, ker ibandronska kislina pri ljudeh ne zavira glavnih jetrnih izoencimov P450, pri podganah pa ne spodbuja jetrnega citokroma P450 (glejte poglavje 5.2). Ibandronska kislina se izloča le z renalno ekskrecijo in ni podvržena biotransformaciji.

Pri sočasnem jemanju difosfonatov z aminoglikozidi je potrebna previdnost, ker lahko obe učinkovini znižata koncentracijo kalcija v serumu za daljše obdobje. Pozorni moramo biti tudi na možnost razvoja hipomagneziemije.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi ibandronske kisline pri nosečnicah. Študije na podganah so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Zato se zdravila Bondronat med nosečnostjo ne sme uporabljati.

Dojenje

Ni znano, ali se ibandronska kislina izloča v materino mleko. Študije na podganah v laktaciji so pokazale, da je po intravenskem dajanju v mleku prisotna majhna količina ibandronske kisline. Zdravila Bondronat se ne sme uporabljati med dojenjem.

Plodnost

O vplivu ibandronske kisline pri ljudeh ni podatkov. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah, v katerih so ibandronsko kislino dajali peroralno, je ta zmanjšala plodnost. V študijah pri podganah z uporabo intravenske poti je ibandronska kislina zmanjšala plodnost pri velikih dnevnih odmerkih (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Glede na farmakodinamske in farmakokinetične lastnosti ter poročane neželene učinke pričakujemo, da zdravilo Bondronat nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila zdravila

Najbolj resni neželeni učinki so anafilaktične reakcije/šok, atipični zlomi stegnenice, osteonekroza čeljustnic in vnetje oči (glejte odstavek “Opis izbranih neželenih učinkov” in poglavje 4.4). Zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije je najpogosteje povezano z zvišanjem telesne temperature. Manj pogosto poročajo o znižanju serumskega kalcija pod spodnjo mejo normale (hipokalciemija). V večini primerov posebno zdravljenje ni potrebno, simptomi izginejo po nekaj urah ali dneh.

Pri preprečevanju z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh je bilo zdravljenje najpogosteje povezano z astenijo, ki ji je sledilo zvišanje telesne temperature in glavobol.

Tabelarični prikaz neželenih učinkov

Preglednica 1 prikazuje neželene učinke iz ključne študije faze III (zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije: 311 bolnikov se je zdravilo z zdravilom Bondronat 2 mg ali 4 mg; preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh: 152 bolnikov se je zdravilo z zdravilom Bondronat 6 mg) in iz obdobja po prihodu zdravila na trg.

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti po MedDRA. Glede na pogostnost so neželeni učinki opredeljeni kot zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni

(≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), z neznano pogostnostjo (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri intravenskem dajanju zdravila Bondronat

Organski sistem

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Ni znano

Infekcijske in

okužba

cistitis, vaginitis,

 

 

 

parazitske

 

kandidoza v ustih

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

Benigne,

 

benigna kožna

 

 

 

maligne in

 

neoplazma

 

 

 

neopredeljene

 

 

 

 

 

novotvorbe

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

anemija,

 

 

 

limfatičnega

 

diskrazija krvi

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

 

preobčutljivost

poslabšanje

imunskega

 

 

 

,

astme

sistema

 

 

 

bronhospazem†,

 

 

 

 

 

angioedem†,

 

 

 

 

 

anafilaktična

 

 

 

 

 

reakcija/šok**

 

Bolezni

okvara ščitnice

 

 

 

 

endokrinega

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

Presnovne in

hipokalciemija

hipofosfatemija

 

 

 

prehranske

**

 

 

 

 

motnje

 

 

 

 

 

Psihiatrične

 

motnje spanca,

 

 

 

motnje

 

anksioznost,

 

 

 

 

 

čustvena labilnost

 

 

 

Bolezni živčevja

glavobol,

cerebrovaskularna

 

 

 

 

omotica, motnje

bolezen, lezija

 

 

 

 

čuta za okus

živčnih korenov,

 

 

 

 

 

amnezija,

 

 

 

 

 

migrena,

 

 

 

 

 

nevralgija,

 

 

 

 

 

hipertonija,

 

 

 

 

 

hiperastezija,

 

 

 

 

 

parestezija okoli

 

 

 

 

 

ust, parozmija

 

 

 

Očesne bolezni

katarakta

 

vnetje oči**

 

 

Ušesne bolezni,

 

gluhota

 

 

 

vključno z

 

 

 

 

 

motnjami

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

kračni blok

srčnomišična

 

 

 

 

 

ishemija,

 

 

 

 

 

kardiovaskularna

 

 

 

 

 

bolezen,

 

 

 

 

 

palpitacije

 

 

 

Bolezni dihal,

faringitis

pljučni edem,

 

 

 

prsnega koša in

 

stridor

 

 

 

mediastinalnega

 

 

 

 

 

prostora

 

 

 

 

 

Organski sistem

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Ni znano

Bolezni

diareja,

gastroenteritis,

 

 

 

prebavil

bruhanje,

gastritis,

 

 

 

 

dispepsija,

ulceracija ust,

 

 

 

 

gastrointestinaln

disfagija, heilitis

 

 

 

 

a bolečina,

 

 

 

 

 

bolezen zob

 

 

 

 

Bolezni jeter,

 

holelitiaza

 

 

 

žolčnika in

 

 

 

 

 

žolčevodov

 

 

 

 

 

Bolezni kože in

bolezen kože,

osip, plešavost

 

Stevens-

 

podkožja

ehimoza

 

 

Johnsonov

 

 

 

 

 

sindrom†,

 

 

 

 

 

multiformni

 

 

 

 

 

eritem†, bulozni

 

 

 

 

 

dermatitis†

 

Bolezni

osteoartritis,

 

atipični

osteonekroza

 

mišično-

mialgija,

 

subtrohanterni

čeljustnic†**,

 

skeletnega

artralgija,

 

zlomi

osteonekroza

 

sistema in

bolezen sklepov,

 

stegnenice in

zunanjega

 

vezivnega tkiva

bolečina v kosteh

 

zlomi diafize

sluhovoda

 

 

 

 

stegnenice

(neželeni učinek

 

 

 

 

 

skupine

 

 

 

 

 

difosfonatov)

 

Bolezni sečil

 

zastajanje seča,

 

 

 

 

 

ledvična cista

 

 

 

Motnje

 

bolečine v

 

 

 

reprodukcije in

 

medenici

 

 

 

dojk

 

 

 

 

 

Splošne težave

pireksija, gripi

hipotermija

 

 

 

in spremembe

podobna

 

 

 

 

na mestu

bolezen**,

 

 

 

 

aplikacije

periferni edem,

 

 

 

 

 

astenija, žeja

 

 

 

 

Preiskave

zvišana γ-GT,

zvišane

 

 

 

 

zvišan kreatinin

koncentracije

 

 

 

 

 

alkalne fosfataze

 

 

 

 

 

v krvi, znižanje

 

 

 

 

 

telesne mase

 

 

 

Poškodbe in

 

poškodba,

 

 

 

zastrupitve in

 

bolečina na mestu

 

 

 

zapleti pri

 

injiciranja

 

 

 

posegih

 

 

 

 

 

**Glejte nadaljne

informacije spodaj

 

 

 

 

† ugotovljeni po prihodu zdravila na trg

 

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

Hipokalciemija

Zmanjšano renalno izločanje kalcija lahko spremlja padec koncentracije fosfata v serumu, kar pa ne zahteva zdravljenja. Serumske koncentracije kalcija lahko padejo do hipokalciemičnih vrednosti.

Gripi podobna bolezen

Pojavil se je gripi podobni sindrom, ki je vključeval vročino, mrzlico, bolečino v mišicah in/ali kosteh. V večini primerov posebno zdravljenje ni bilo potrebno in simptomi so izveneli po nekaj urah/dneh.

Osteonekroza čeljustnic

O osteonekrozi čeljustnic so poročali predvsem pri bolnikih z rakom, zdravljenih z zdravili, ki zavirajo resorpcijo kosti, kot je ibandronska kislina (glejte poglavje 4.4). Pri zdravljenju z ibandronsko kislino so poročali o primerih osteonekroze čeljustnic v obdobju po prihodu zdravila na trg.

Vnetje oči

Pri zdravljenju z ibandronsko kislino so poročali o vnetnih stanjih oči, kot so uveitis, episkleritis in skleritis. V nekaterih primerih ti dogodki niso prenehali, dokler niso ibandronske kisline ukinili.

Anafilaktična reakcija/šok

Pri bolnikih, zdravljenih z intravensko ibandronsko kislino, so poročali o primerih anafilaktične reakcije/šoku, vključno z dogodki s smrtnim izidom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Ni poročil o primerih akutnega prevelikega odmerjanja s koncentratom za raztopino za infundiranje Bondronat. Ker so v predkliničnih študijah z velikimi odmerki ugotovili, da so ledvice in jetra tarčni organi za toksičnost, je treba pri zdravljenju spremljati ledvično in jetrno funkcijo. Klinično pomembno hipokalciemijo je treba popraviti z intravenskim dajanjem kalcijevega glukonata.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti, difosfonati. Oznaka ATC: M05BA06

Ibandronska kislina pripada skupini difosfonatov, ki specifično delujejo na kosti. Selektivno delovanje difosfonatov na kostno tkivo temelji na njihovi veliki afiniteti do mineralizirane kosti. Difosfonati zavirajo osteoklastno aktivnost, natančen mehanizem pa še vedno ni jasen.

In vivo ibandronska kislina preprečuje eksperimentalno povzročeno razgradnjo kosti zaradi prekinitve gonadne funkcije, retinoidov, tumorjev ali ekstraktov tumorjev. Inhibicijo endogene resorpcije kosti so dokazali tudi s kinetičnimi raziskavami 45Ca in s sproščanjem radioaktivnega tetraciklina, predhodno vgrajenega v okostje.

Pri odmerkih, ki so bili precej višji od farmakološko učinkovitih odmerkov, ibandronska kislina ni vplivala na mineralizacijo kosti.

Za resorpcijo kosti zaradi maligne bolezni je značilna čezmerna resorpcija kosti, ki ni uravnotežena z ustrezno gradnjo kosti. Ibandronska kislina selektivno zavira osteoklastno aktivnost, zmanjšuje resorpcijo kosti in tako zmanjšuje zaplete pri okostju zaradi maligne bolezni.

Klinične študije zdravljenja tumorsko povzročene hiperkalciemije

Klinične študije hiperkalciemije zaradi malignosti so pokazala, da je za zaviralni učinek ibandronske kisline na tumorsko povzročeno osteolizo in še posebno na hiperkalciemijo, povzročeno s tumorjem, značilno znižanje serumskega kalcija in zmanjšano izločanje kalcija z urinom.

V razponih odmerkov, priporočenih za zdravljenje, so med kliničnimi preskušanji za bolnike, ki so pred začetkom zdravljenja imeli korigirani kalcij v serumu ≥ 3,0 mmol/l po ustrezni rehidraciji, ugotovili naslednje hitrosti odziva in intervale zaupanja.

odmerek

% bolnikov z

90-% interval

ibandronske

odgovorom

zaupanja

kisline

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Za te bolnike je bil pri teh odmerkih mediana časa do normokalciemije 4 do 7 dni. Mediana časa do relapsa (ponovnega zvišanja korigiranega kalcija v serumu nad 3,0 mmol/l) je bila 18 do 26 dni.

Klinične študije preprečevanja z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh

Klinične študije pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh so pokazale, da je zaviralni učinek na osteolizo kosti odvisen od odmerka, ki se izraža z označevalci resorpcije kosti ter da so dogodki povezani z okostjem odvisni od odmerka.

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh z zdravilom Bondronat 6 mg, danim intravensko, so raziskovali v randomiziranem s placebom kontroliranim preskušanju faze III, ki je potekala 96 tednov. Bolnice z rakom dojke in radiološko potrjenimi metastazami v kosteh so prejemale placebo (158 bolnic) ali 6 mg zdravila Bondronat (154 bolnic). Izsledki tega preskušanja so povzeti spodaj.

Primarni cilj raziskave učinkovitosti

Primarni cilj raziskave je bil stopnja hitrosti obolevnosti okostja (SMPR – skeletal morbidity period rate). Cilj raziskave je sestavljalo več, z okostjem povezanih, dogodkov (SRE – skeletal related event):

-zdravljenje kosti z obsevanjem zaradi fraktur/preteče frakture,

-operacija kosti za zdravljenje fraktur,

-vertebralne frakture,

-nevertebralne frakture.

Analiza SMPR je bila časovno omejena, za potencialno povezane dogodke so veljali vsi dogodki, ki so se pojavili enkrat ali večkrat v obdobju 12 tednov. Večkratne dogodke so zaradi analize upoštevali le enkrat. Podatki raziskave so pokazali značilno prednost zdravila Bondronat 6 mg, danega intravensko, pred placebom v zmanjšanju SRE, ki so jih merili s SMPR (p = 0,004). Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Bondronat 6 mg, je bilo število SRE značilno zmanjšano, tveganje za nastanek SRE pa

40 % manjše (relativno tveganje 0,6, p = 0,003) v primerjavi s placebom. Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 2.

Preglednica 2. Rezultati učinkovitosti (bolniki z rakom dojke in metastatično boleznijo kosti)

Vsi z okostjem povezani dogodki (SREs)

 

Placebo

Bondronat 6 mg

p-vrednost

 

n = 158

n = 154

 

 

 

 

 

SMPR (na bolnikovo leto)

1,48

1,19

p = 0,004

 

 

 

 

število dogodkov (na

3,64

2,65

p = 0,025

bolnika)

 

 

 

 

 

 

 

relativno tveganje SRE

-

0,60

p = 0,003

 

 

 

 

Sekundarni cilj raziskave učinkovitosti

V primerjavi s placebom se je pri zdravilu Bondronat 6 mg, danim intravensko, pokazalo statistično značilno izboljšanje rezultata pri bolečini v kosteh. Zmanjšanje bolečine je bilo skozi vso raziskavo pod vrednostjo pred začetkom zdravljenja v primerjavi s placebom, sočasno pa je bila značilno zmanjšana tudi uporaba analgezije. Poslabšanje kakovosti življenja je bilo pri bolnikih zdravljenih z zdravilom Bondronat v primerjavi s placebom značilno manjše. Preglednica 3 nudi tabelaričen pregled sekundarnih rezultatov učinkovitosti.

Preglednica 3. Sekundarni rezultati učinkovitosti (bolniki z rakom dojke in metastatično boleznijo kosti)

 

Placebo

Bondronat 6 mg

p-vrednost

 

n = 158

n = 154

 

bolečina v kosteh *

0,21

– 0,28

p < 0,001

 

 

 

 

uporaba analgezije *

0,90

0,51

p = 0,083

 

 

 

 

kakovost življenja *

– 45,4

– 10,3

p = 0,004

 

 

 

 

*Povprečna sprememba od prve do zadnje ocene.

V primerjavi s placebom se je pri bolnikih zdravljenih z zdravilom Bondronat v urinu pojavilo statistično značilno izrazito zmanjšanje označevalcev kostne resorpcije (piridinolina in deoksipiridinolina).

V študiji so pri 130 bolnikih z metastatskim rakom dojke primerjali varnost dajanja infuzije zdravila Bondronat v času več kot 1 uro z dajanjem v času 15 minut. Pri kazalcih ledvične funkcije razlik niso opazili. Celoten profil neželenih dogodkov po 15 minutni infuziji je bil skladen z znanim varnostnim profilom pri daljši infuziji. V povezavi s 15 minutno infuzijo niso ugotovili novih varnostnih pomislekov.

15 minutne infuzije pri bolnikih z rakom, ki imajo očistek kreatinina < 50 ml/min, niso proučevali.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Bondronat pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Pri dvournih infuzijah 2, 4 in 6 mg ibandronske kisline so bili farmakokinetični parametri odvisni od velikosti odmerka.

Porazdelitev

Po prvotni sistemski izpostavljenosti se ibandronska kislina hitro veže v kostno tkivo ali pa se izloči prek ledvic. Pri ljudeh znaša navidezni terminalni volumen porazdelitve najmanj 90 l, količina odmerka, ki doseže kosti, je ocenjena na 40 do 50 % odmerka, ki je v krvnem obtoku. Vezava na plazemske beljakovine pri ljudeh je pri terapevtskih koncentracijah približno 87-%, zato so medsebojna delovanja z drugimi zdravili zaradi izpodrivanja malo verjetna.

Biotransformacija

Ni dokazov, da bi se ibandronska kislina pri ljudeh in živalih presnavljala.

Izločanje

Razpon opaženih navideznih razpolovnih časov je širok in odvisen od odmerka in občutljivosti metode. Navidezni terminalni razpolovni čas je v splošnem v razponu od 10 do 60 ur. Zgodnje plazemske koncentracije hitro padejo, 10 % največje vrednosti dosežejo 3 ure po intravenskem in 8 ur po peroralnem dajanju. Po intravenskem dajanju ibandronske kisline enkrat na 4 tedne 48 tednov bolnikom z metastatično boleznijo kosti sistemske kumulacije niso opazili.

Skupni očistek ibandronske kisline je nizek, povprečna vrednost znaša od 84 do 160 ml/min. Ledvični očistek (okoli 60 ml/min pri zdravih ženskah v postmenopavzi) znaša okoli 50 do 60 % celotnega očistka in je soroden kreatininskemu očistku. Razlika med navideznim celokupnim in ledvičnim očistkom kaže prevzem v kostno tkivo.

Poti izločanja ne vključujejo znanih kislinskih ali bazičnih transportnih sistemov, ki sodelujejo pri izločanju drugih zdravilnih učinkovin. Dodatno ibandronska kislina pri ljudeh ne zavira glavnih jetrnih izoencimov P450, pri podganah pa ne spodbuja jetrnega citokroma P450.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah

Spol

Biološka uporabnost in farmakokinetika ibandronske kisline sta pri moških in ženskah podobni.

Rasa

Za klinično pomembne medetnične razlike v biološki uporabnosti ibandronske kisline med Azijci in Kavkazijci ni dokazov. Na voljo je zelo malo podatkov za bolnike afriškega izvora.

Bolniki z ledvično okvaro

Izpostavljenost ibandronski kislini pri bolnikih z različnimi stopnjami ledvične okvare je povezana s kreatininskim očistkom (CLcr). Pri ljudeh s hudo ledvično okvaro (ocenjeno povprečje

CLcr = 21,2 ml/min) se je povprečna vrednost AUC0-24 h glede na odmerek povečala za 110 % v primerjavi z zdravimi prostovoljci. V kliničnem farmakološkem preskušanju WP18551 se je po enkratnem 6-mg odmerku, danem intravensko (15 minutna infuzija), povprečna vrednost AUC0-24 pri ljudeh z blago ledvično okvaro (ocenjeno povprečje CLcr = 68,1 ml/min) povečala za 14 %, pri ljudeh z zmerno ledvično okvaro (ocenjeno povprečje CLcr = 41,2 ml/min) pa za 86 % v primerjavi z zdravimi prostovoljci (ocenjeno povprečje CLcr = 120 ml/min). Povprečna Cmax se pri bolnikih z blago ledvično okvaro ni povečala, pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro pa se je povečala za 12 %. Pri bolnikih z blago ledvično okvaro (CLcr 50 in < 80 ml/min) prilagajanje odmerkov ni potrebno. Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (CLcr 30 in < 50 ml/min) ali hudo ledvično okvaro (CLcr

< 30 ml/min) z rakom dojke in metastazami v kosteh, ki se zdravijo zaradi preprečevanja z okostjem povezanih dogodkov, se priporoča prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.2).

Bolniki z jetrno okvaro (glejte poglavje 4.2)

Za bolnike z jetrno okvaro za ibandronsko kislino ni farmakokinetičnih podatkov. Jetra niso pomembna za očistek ibandronske kisline, ker se ne presnavlja, ampak izloča z renalno ekskrecijo in vstopanjem v kostno tkivo. Za bolnike z jetrno okvaro prilagajanje odmerkov ni potrebno. Vezava ibandronske kisline na beljakovine pri terapevtskih koncentracijah je približno 87-%, zato hipoproteinemija pri bolnikih s hudo jetrno okvaro verjetno ne povzroča klinično značilnih povišanj prostih plazemskih koncentracij.

Starejši bolniki (glejte poglavje 4.2)

Večvariantna analiza je pokazala, da starost med vsemi preizkušanimi farmakokinetičnimi parametri ni neodvisen dejavnik. Ker se ledvična funkcija z leti zmanjšuje, je to edini dejavnik, ki ga je treba upoštevati (glejte odstavek ledvične okvare).

Pediatrična populacija (glejte poglavji 4.2 in 5.1)

O uporabi zdravila Bondronat pri bolnikih, mlajših od 18 let, ni zadostnih podatkov.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinične učinke so opazili samo pri izpostavljenosti, ki je močno presegala največjo izpostavljenost pri človeku, kar kaže na majhen pomen za klinično uporabo. Kot pri drugih difosfonatih so bile ledvice primarni tarčni organ sistemske toksičnosti.

Mutagenost in kancerogeni potencial:

Kancerogenega potenciala niso opazili. Študije genotoksičnosti niso pokazale genetske aktivnosti ibandronske kisline.

Vplivi na sposobnost za razmnoževanje:

Po intravenskem zdravljenju z ibandronsko kislino pri podganah in kuncih niso opazili neposrednih škodljivih vplivov na plod ali teratogenih učinkov. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah s peroralnim dajanjem je vpliv na plodnost predstavljala povečana izguba pred vgnezditvijo pri odmerkih 1 mg/kg/dan ali večjih. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah z intravenskim dajanjem pa je ibandronska kislina zmanjšala število semenčic pri odmerkih 0,3 in

1 mg/kg/dan in zmanjšala plodnost samcev pri odmerku 1 mg/kg/dan in samic pri 1,2 mg/kg/dan. Neželeni učinki ibandronske kisline v študijah vplivov na sposobnost za razmnoževanje pri podganah so bili pričakovano značilni za to skupino zdravil (difosfonati). Vključujejo zmanjšano število vsaditvenih mest motnje naravnega poroda (distocija), zvečano število visceralnih sprememb, pieloureterni sindrom in nepravilnosti zob pri potomcih podgan F1.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Natrijev klorid

Ocetna kislina (99 %)

Natrijev acetat

Voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Da bi se izognili možnim inkompatibilnostim, lahko koncentrat za raztopino za infundiranje Bondronat razredčimo le z izotonično raztopino natrijevega klorida ali 5-% raztopino glukoze.

Zdravila Bondronat ne smemo mešati z drugimi raztopinami, ki vsebujejo kalcij.

6.3 Rok uporabnosti

5 let

Po rekonstituciji: 24 ur.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Zdravilo pred rekonstitucijo ne potrebuje posebnih pogojev shranjevanja.

Po rekonstituciji: shranjujte pri temperaturi med 2 °C in 8 °C (v hladilniku).

Z mikrobiološkega vidika moramo zdravilo uporabiti takoj. Če se zdravila ne uporabi takoj, je za trajanje in razmere shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik. V normalnih razmerah naj zdravila ne bi shranjevali dlje kot 24 ur pri 2 do 8 °C, razen če je bila priprava opravljena v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Zdravilo Bondronat je na voljo v škatlah, v katerih je 1, 5 ali 10 vial (6 ml viale iz stekla tipa I z zamaškom iz bromobutilne gume). Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Izpust farmacevtskih izdelkov v okolje je treba zmanjšati na najnižjo možno raven.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/96/012/011

EU/1/96/012/012

EU/1/96/012/013

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 25. junij 1996

Datum zadnjega podaljšanja: 25. junij 2006

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept