Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bosulif (bosutinib (as monohydrate)) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XE14

Updated on site: 05-Oct-2017

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Bosulif 100 mg filmsko obložene tablete

Bosulif 500 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Bosulif 100 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 100 mg bosutiniba (v obliki monohidrata).

Bosulif 500 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 500 mg bosutiniba (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Bosulif 100 mg filmsko obložene tablete

rumene, ovalne, bikonveksne filmsko obložene tablete, z oznako “Pfizer”na eni strani in “100” na drugi strani

Bosulif 500 mg filmsko obložene tablete

rdeče, ovalne, bikonveksne filmsko obložene tablete, z oznako “Pfizer”na eni strani in “500” na drugi strani

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Bosulif je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov v kronični fazi, pospešeni fazi in blastni fazi kronične mieloične levkemije s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+ KML), ki so bili predhodno zdravljeni z enim ali več zaviralci tirozin-kinaze (TKI(s) – Tyrosine Kinase Inhibitor(s)) in pri katerih zdravljenje z imatinibom, nilotinibom ali dasatinibom ni primerno.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem bolnikov s KML.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 500 mg bosutiniba enkrat na dan. V kliničnih preskušanjih se je zdravljenje z bosutinibom nadaljevalo do napredovanja bolezni ali dokler bolnik zdravljenja ni več mogel prenašati.

Prilagajanje odmerka

V kliničnem preskušanju 2. faze pri odraslih bolnikih s predhodno zdravljeno Ph+ levkemijo je bilo dovoljeno povečanje odmerka na 600 mg enkrat na dan s hrano, in sicer pri bolnikih, pri katerih se niso pojavili hudi ali dolgotrajni zmerni neželeni učinki, v katerihkoli spodaj navedenih okoliščinah.

Do povečanja odmerka na 600 mg bosutiniba je prišlo pri skupno 85 bolnikih (15,2 %), ki so začeli zdravljenje z odmerkom, manjšim ali enakim 500 mg (n = 558).

Okoliščine za povečanje odmerka

-nezmožnost doseči popoln hematološki odziv (CHR – Complete Haematologic Response) do

8.tedna

-nezmožnost doseči popoln citogenetski odziv (CCyR – Complete Cytogenetic Response) do

12.tedna

Odmerkov, večjih od 600 mg na dan, niso preučevali in se jih zato ne sme uporabljati.

Prilagajanje odmerka zaradi neželenih učinkov

Prilagajanje odmerka zaradi nehematoloških neželenih učinkov

Če pride do klinično pomembne zmerne ali hude nehematološke toksičnosti, je treba zdravljenje z bosutinibom prekiniti; ko toksični učinki izzvenijo, se sme zdravljenje nadaljevati z odmerkom

400 mg enkrat na dan. Če je to klinično primerno, je treba razmisliti o ponovnem povečanju odmerka na 500 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.4).

Povečane vrednosti jetrnih transaminaz: Če pride do povečanja vrednosti jetrnih transaminaz, ki presega 5-kratnik zgornje meje normale (ZMN), je treba zdravljenje z bosutinibom prekiniti, dokler ne pride do izboljšanja na ≤ 2,5-kratnik ZMN; nato se sme zdravljenje nadaljevati z odmerkom 400 mg enkrat na dan. Če okrevanje traja dlje kot 4 tedne, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z bosutinibom. Če pride do povečanja vrednosti transaminaz ≥ 3-kratnik ZMN ob sočasnem povečanju vrednosti bilirubina > 2-kratnik ZNM in alkalne fosfataze za < 2-kratnik ZMN, je treba zdravljenje z bosutinibom prekiniti (glejte poglavje 4.4).

Diareja: Če se pojavi diareja stopnje 3-4 po merilih NCI za poenoteno terminologijo neželenih dogodkov (NCI CTCAE – National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), je treba zdravljenje z bosutinibom prekiniti; ko pride do izboljšanja na stopnjo ≤ 1, se sme zdravljenje nadaljevati z odmerkom 400 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.4).

Prilagajanje odmerka zaradi hematoloških neželenih učinkov

Zmanjšanje odmerkov je priporočljivo pri hudi ali dolgotrajni nevtropeniji in trombocitopeniji, kot je opisano v preglednici 1:

Preglednica 1 - Prilagajanje odmerka pri nevtropeniji in trombocitopeniji

 

ANCa < 1,0 x 109/l

Zdravljenje z bosutinibom prekinite, dokler ni ANC 1,0 x 109/l

 

in/ali

in število trombocitov 50 x 109/l.

 

Če pride do izboljšanja v roku 2 tednov, zdravljenje nadaljujte z

 

število trombocitov < 50 x 109/l

 

enakim odmerkom bosutiniba. Če število krvnih celic ostane

 

 

majhno > 2 tedna, je treba odmerek zmanjšati za 100 mg in

 

 

nadaljevati z zdravljenjem.

 

 

Če se ponovno pojavi citopenija, je po izboljšanju treba odmerek

 

 

zmanjšati za 100 mg in nadaljevati z zdravljenjem.

 

 

Odmerkov, manjših od 300 mg na dan, niso preučevali.

a

ANC = absolutno število nevtrofilcev (Absolute Neutrophil Count)

 

Posebne populacije

 

Starejši bolniki (65 let ali več)

Pri starejših niso potrebna posebna priporočila glede odmerjanja. Ker so podatki glede uporabe pri starejših omejeni, je pri teh bolnikih potrebna previdnost.

Okvara ledvic

Bolniki s serumskim kreatininom > 1,5-kratnik ZMN so bili iz študij KML izključeni. Med študijami so pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro ledvic opazili povečanje izpostavljenosti (AUC).

Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina [CrCL – Creatinine Clearance] od 30 do

50 ml/min, izračunan po Cockroft-Gaultovi formuli) je priporočeni odmerek bosutiniba 400 mg na dan (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (CrCL < 30 ml/min, izračunan po Cockroft-Gaultovi formuli) je priporočeni odmerek bosutiniba 300 mg na dan (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pri bolnikih, pri katerih se niso pojavili hudi ali dolgotrajni zmerni neželeni učinki, je v spodaj navedenih okoliščinah treba pretehtati možnost povečanja odmerka na 500 mg enkrat na dan pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic oziroma na 400 mg enkrat na dan pri bolnikih s hudo okvaro ledvic.

Okoliščine za povečanje odmerka

-nezmožnost doseči CHR do 8. tedna

-nezmožnost doseči CCyR do 12. tedna

Srčne bolezni

Bolniki z nenadzorovano ali klinično pomembno boleznijo srca (npr. nedavni miokardni infarkt, kongestivno srčno popuščanje ali nestabilna angina pektoris) so bili iz kliničnih študij izključeni. Pri bolnikih s klinično pomembnimi srčnimi boleznimi je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Nedavne ali obstoječe klinično pomembne bolezni prebavil

Bolniki z nedavno ali obstoječo klinično pomembno boleznijo prebavil (npr. hudo bruhanje in/ali diareja) so bili iz kliničnih študij izključeni. Pri bolnikih z nedavno ali obstoječo klinično pomembno boleznijo prebavil je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost bosutiniba pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Bosulif je treba jemati peroralno, enkrat na dan, s hrano (glejte poglavje 5.2). Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ne sme dobiti dodatnega, temveč naj vzame običajni predpisani odmerek naslednji dan.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Okvara jeter (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Nenormalno delovanje jeter

Zdravljenje z bosutinibom je povezano s povečanjem vrednosti serumskih transaminaz (ALT, AST).

Vrednosti transaminaz so se običajno povečale zgodaj po začetku zdravljenja (pri > 80 % bolnikov, pri katerih je prišlo do povečanih vrednosti transaminaz katerekoli stopnje, je do prvega dogodka prišlo v prvih treh mesecih). Bolniki, ki prejemajo bosutinib, morajo opraviti teste delovanja jeter, in sicer pred začetkom zdravljenja, enkrat na mesec v prvih 3 mesecih zdravljenja, potem pa kot je klinično indicirano.

Pri bolnikih s povečanimi vrednostmi transaminaz je treba začasno prekiniti zdravljenje z bosutinibom (pri tem je treba upoštevati zmanjšanje odmerka po izboljšanju na stopnjo 1 ali na izhodiščno vrednost) in/ali dokončno ukiniti zdravljenje z bosutinibom. Povečane vrednosti transaminaz, še zlasti ob sočasnem povečanju vrednosti bilirubina, so lahko zgodnji znak z zdravilom povzročenih poškodb jeter; te bolnike je treba ustrezno obravnavati (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Diareja in bruhanje

Zdravljenje z bosutinibom je povezano z diarejo in bruhanjem, zato je pri bolnikih z nedavno ali obstoječo klinično pomembno boleznijo prebavil to zdravilo treba uporabljati previdno in šele po skrbni oceni koristi in tveganj, saj so bili ti bolniki iz kliničnih študij izključeni. Bolnike z diarejo in bruhanjem je treba obravnavati z uporabo standardnega zdravljenja, ki vključuje antidiaroike ali antiemetike in/ali nadomeščanje tekočine. Poleg tega se lahko te dogodke obvladuje tudi z začasno prekinitvijo jemanja bosutiniba, zmanjšanjem odmerka in/ali ukinitvijo bosutiniba (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Antiemetik domperidon lahko podaljša interval QT (QTc) in povzroči aritmijo torsade de pointes”, zato se je treba sočasni uporabi z domperidonom izogibati. Uporablja se lahko le, če druga zdravila niso učinkovita. V tem primeru je obvezna individualna ocena razmerja med koristjo in tveganjem, bolnike pa je treba spremljati glede pojava podaljšanja QTc.

Mielosupresija

Zdravljenje z bosutinibom je povezano z mielosupresijo, ki je opredeljena kot anemija, nevtropenija in trombocitopenija. Popolno krvno sliko je treba preveriti enkrat na teden v prvem mesecu zdravljenja, potem pa enkrat na mesec ali kot je klinično indicirano. Mielosupresijo naj se/se lahko obvladuje z začasno prekinitvijo jemanja bosutiniba, zmanjšanjem odmerka in/ali ukinitvijo bosutiniba (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Zastajanje tekočine

Zdravljenje z bosutinibom je lahko povezano z zastajanjem tekočine, vključno s perikardialnim izlivom, plevralnim izlivom in pljučnim edemom. Bolnike je treba spremljati in obravnavati z uporabo standardnega zdravljenja. Poleg tega se lahko te dogodke obvladuje tudi z začasno prekinitvijo jemanja bosutiniba, zmanjšanjem odmerka in/ali ukinitvijo bosutiniba (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Serumska lipaza

Opazili so povečane vrednosti serumske lipaze. Pri bolnikih z anamnezo pankreatitisa priporočajo previdnost. V primeru, da povečane vrednosti lipaze spremljajo tudi trebušni simptomi, je treba z jemanjem bosutiniba prekiniti in z ustreznimi diagnostičnimi metodami izključiti pankreatitis (poglavje 4.2).

Okužbe

Bosutinib lahko poveča nagnjenost bolnikov k bakterijskim, glivičnim, virusnim ali protozojskim okužbam.

Proaritmični potencial

Opazili so podaljšanje QTc brez spremljajoče aritmije, ocenjeno z avtomatskim čitalcem. Bosutinib je treba uporabljati previdno pri bolnikih z anamnezo ali predispozicijo za podaljšanje QTc, pri bolnikih z nenadzorovano ali klinično pomembno srčno boleznijo (vključno z nedavnim miokardnim infarktom, kongestivnim srčnim popuščanjem, nestabilno angino pektoris ali klinično pomembno bradikardijo) ali pri bolnikih, ki jemljejo zdravila, za katera je znano, da podaljšujejo QTc (npr. antiaritmiki in druge učinkovine, ki lahko podaljšajo QTc [poglavje 4.5]). Prisotnost hipokaliemije in hipomagneziemije lahko ta učinek še okrepi.

Priporočajo spremljanje vpliva na QTc ter elektrokardiogram (EKG) pred začetkom zdravljenja z bosutinibom in kadar je to klinično potrebno. Pred začetkom zdravljenja z bosutinibom je treba odpraviti hipokaliemijo ali hipomagneziemijo, med zdravljenjem pa redno spremljati vrednosti kalija in magnezija v krvi.

Okvara ledvic

Pri bolnikih s KML lahko zdravljenje z bosutinibom povzroči klinično pomembno poslabšanje delovanja ledvic. Pri bolnikih, ki so bili v kliničnih študijah zdravljeni z bosutinibom, so opazili, da sčasoma pride do zmanjšanja ocenjene hitrosti glomerulne filtracije (eGFR – estimated Glomerular Filtration Rate). V globalnih kliničnih preskušanjih 1./2. faze z eno skupino so pri bolnikih s predhodno zdravljenimi Ph+ levkemijami in Ph+ levkemijami napredovalega stadija opazili mediano zmanjšanje eGFR od izhodišča za: 5,29 ml/min/1,73 m2 po 3 mesecih; 7,11 ml/min/1,73 m2 po

6 mesecih in 10,92 ml/min/1,73 m2 po 36 mesecih. Pri bolnikih s KML, ki se še niso zdravili, je bilo mediano zmanjšanje eGFR od izhodišča: 5,06 ml/min/1,73 m2 po 3 mesecih; 7,65 ml/min/1,73 m2 po 6 mesecih in 15,62 ml/min/1,73 m2 po 48 mesecih. Pred začetkom zdravljenja z bosutinibom je pomembno oceniti delovanje ledvic in ga med zdravljenjem pozorno spremljati, zlasti pri bolnikih z obstoječo okvaro ledvic ali bolnikih z dejavniki tveganja za motnjo delovanja ledvic, vključno s sočasno uporabo potencialno nefrotoksičnih zdravil, kot so diuretiki, zaviralci ACE, antagonisti angiotenzinskih receptorjev in nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID).

V študiji okvare ledvic se je pri preskušancih z zmerno in hudo okvaro delovanja ledvic povečevala izpostavljenost bosutinibu. Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic je priporočljivo zmanjšati odmerek (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Bolniki s serumskim kreatininom > 1,5-kratnik ZMN so bili iz študij KML izključeni. S populacijsko farmakokinetično analizo so med študijami pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro ledvic na začetku zdravljenja opazili povečanje izpostavljenosti (AUC) (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Klinični podatki pri bolnikih s KML z zmerno okvaro ledvic, ki prejemajo povečan odmerek 600 mg bosutiniba, so zelo omejeni (n = 3).

Hude kožne reakcije

Bosutinib lahko povzroči hude kožne reakcije, kot sta Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza. Zdravljenje z bosutinibom je treba trajno prekiniti pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem pojavi huda kožna reakcija.

Sindrom lize tumorja

Zaradi možnosti pojava sindroma lize tumorja (TLS – Tumour Lysis Syndrome) je pred začetkom zdravljenja z bosutinibom priporočljivo korigirati klinično pomembno dehidracijo in visoke ravni sečne kisline (glejte poglavje 4.8).

Reaktivacija hepatitisa B

Pri bolnikih, ki so kronični prenašalci tega virusa, se je pojavila reaktivacija hepatitisa B (HBV), potem ko so ti bolniki prejeli zaviralce tirozin-kinaze BCR-ABL. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida.

Pred začetkom zdravljenja z bosutinibom je bolnike treba testirati glede okužbe s HBV. Pri bolnikih s pozitivno serologijo na HBV (vključno z bolniki z aktivno boleznijo) in bolnikih s pozitivnim testom na HBV med zdravljenjem, se je treba pred začetkom zdravljenja posvetovati s strokovnjaki za obolenja jeter in zdravljenje HBV. Prenašalce HBV, pri katerih je potrebno zdravljenje z bosutinibom, je treba med zdravljenjem in nekaj mesecev po njegovem zaključku skrbno spremljati glede pojava znakov in simptomov aktivne okužbe s HBV (glejte poglavje 4.8).

Zaviralci CYP3A

Sočasni uporabi bosutiniba z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A se je treba izogibati, ker povečajo plazemsko koncentracijo bosutiniba (glejte poglavje 4.5).

Priporočljivo je, da izberemo drugo sočasno zdravilo (če je možno), ki nima potenciala za zaviranje CYP3A oz. je njegov tovrstni potencial minimalen.

Če je treba med zdravljenjem z bosutinibom uporabiti močan ali zmeren zaviralec CYP3A, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z bosutinibom ali o zmanjšanju odmerka bosutiniba.

Induktorji CYP3A

Sočasni uporabi bosutiniba z močnimi ali zmernimi induktorji CYP3A se je treba izogibati, ker zmanjšajo plazemsko koncentracijo bosutiniba (glejte poglavje 4.5).

Vpliv hrane

Izogibati se je treba izdelkom iz grenivke, vključno z grenivkinim sokom, ter drugi hrani, za katero je znano, da zavira CYP3A (glejte poglavje 4.5).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Vpliv drugih zdravil na bosutinib

Zaviralci CYP3A

Sočasni uporabi bosutiniba skupaj z močnimi zaviralci CYP3A (kot so med drugim itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, boceprevir, telaprevir, izdelki iz grenivke, vključno z grenivkinim sokom) ali zmernimi zaviralci CYP3A (kot so med drugim flukonazol, ciprofloksacin, eritromicin, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, krizotinib, imatinib) se je treba izogibati, ker povečajo plazemsko koncentracijo bosutiniba.

Sočasna uporaba blagih zaviralcev CYP3A skupaj z bosutinibom zahteva previdnost.

Priporočljivo je, da se za sočasno uporabo izbere drugo zdravilo, ki nima potenciala oziroma ima minimalen potencial za zaviranje CYP3A.

Če je treba med zdravljenjem z bosutinibom uporabiti močan ali zmeren zaviralec CYP3A, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z bosutinibom ali o zmanjšanju odmerka bosutiniba.

V študiji pri 24 zdravih preskušancih, ki so na tešče prejeli 5 dnevnih odmerkov po 400 mg ketokonazola (močnega zaviralca CYP3A) skupaj z enkratnim odmerkom 100 mg bosutiniba, je ketokonazol v primerjavi z uporabo bosutiniba samega povečal Cmax bosutiniba za 5,2-krat ter AUC bosutiniba v plazmi za 8,6-krat.

V študiji pri 20 zdravih preskušancih, ki so na poln želodec prejeli enkratni odmerek 125 mg aprepitanta (zmernega zaviralca CYP3A) skupaj z enkratnim odmerkom 500 mg bosutiniba, je aprepitant v primerjavi z uporabo bosutiniba samega povečal Cmax bosutiniba za 1,5-krat ter AUC bosutiniba v plazmi za 2,0-krat.

Induktorji CYP3A

Sočasni uporabi bosutiniba skupaj z močnimi induktorji CYP3A (kot so med drugim karbamazepin, fenitoin, rifampicin, šentjanževka) ali zmernimi induktorji CYP3A (kot so med drugim bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) se je treba izogibati, ker zmanjšajo plazemsko koncentracijo bosutiniba.

Na podlagi velikega zmanjšanja izpostavljenosti bosutinibu, do katerega je prišlo pri sočasni uporabi z rifampicinom, povečanje odmerka bosutiniba pri sočasni uporabi z močnimi ali zmernimi induktorji CYP3A najverjetneje ne bo v zadostni meri nadomestilo zmanjšane izpostavljenosti.

Pri sočasni uporabi bosutiniba z blagimi induktorji CYP3A je potrebna previdnost.

Po sočasni uporabi enkratnega odmerka bosutiniba s 6 dnevnimi odmerki po 600 mg rifampicina se je izpostavljenost bosutinibu (Cmax in AUC v plazmi) pri 24 zdravih preskušancih, ki so zdravili vzeli na poln želodec, zmanjšala na 14 % (Cmax) in 6 % (AUC) v primerjavi z vrednostmi, ko je bil 500 mg odmerek bosutiniba uporabljen samostojno.

Zaviralci protonske črpalke (PPIs Proton Pump Inhibitors)

Pri sočasni uporabi bosutiniba s PPIs je potrebna previdnost. Razmisliti je treba o uporabi kratkodelujočih antacidov kot alternativi za PPIs; če je le mogoče, mora biti čas jemanja bosutiniba in antacidov ločen (npr. bosutinib zjutraj in antacidi zvečer). In vitro bosutinib izkazuje topnost v vodi, ki je odvisna od pH. Pri sočasni uporabi enkratnega peroralnega odmerka bosutiniba (400 mg) z večkratnimi peroralnimi odmerki lansoprazola (60 mg) v študiji pri 24 zdravih preskušancih, ki so zdravili vzeli na tešče, sta se Cmax in AUC bosutiniba zmanjšali na 54 % in 74 % v primerjavi z vrednostmi, ko je bil bosutinib (400 mg) uporabljen samostojno.

Vpliv bosutiniba na druga zdravila

V študiji pri 27 zdravih preskušancih, ki so na poln želodec prejeli enkratni odmerek 500 mg bosutiniba z enkratnim odmerkom 150 mg dabigatraneteksilata v obliki mesilata (substrat P-glikoproteina [P-gp]), bosutinib v primerjavi z uporabo dabigatraneteksilata v obliki mesilata samega ni povzročil povečanja Cmax ali AUC dabigatrana v plazmi. Rezultati študije kažejo, da bosutinib ne kaže klinično pomembnih zaviralnih učinkov P-gp.

Študija in vitro je pokazala, da je pri terapevtskih odmerkih majhna verjetnost za medsebojno delovanje z drugimi zdravili, ki bi se pojavilo zaradi z bosutinibom povzročene indukcije metabolizma zdravil, ki so substrati CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4.

Študije in vitro so pokazale, da je pri terapevtskih odmerkih majhna verjetnost za medsebojno delovanje z drugimi zdravili, ki bi se pojavilo zaradi z bosutinibom povzročenega zaviranja metabolizma zdravil, ki so substrati CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A4/5.

Antiaritmiki in druge učinkovine, ki lahko podaljšujejo interval QT

Bosutinib je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki imajo podaljšan interval QT ali pa lahko pri njih do tega pride, vključno z bolniki, ki jemljejo antiaritmike, kot so amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin in sotalol, ali druga zdravila, ki lahko povzročijo podaljšanje intervala QT, kot so klorokin, halofantrin, klaritromicin, domperidon, haloperidol, metadon in moksifloksacin (glejte poglavje 4.4).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, da med zdravljenjem z bosutinibom uporabljajo učinkovito kontracepcijo in naj med zdravljenjem ne zanosijo. Bolnice je treba obvestiti, da lahko bruhanje in diareja zmanjšata učinkovitost peroralnih kontraceptivov, saj preprečujeta popolno absorbcijo.

Nosečnost

Podatki o uporabi bosutiniba pri nosečnicah so omejeni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Bosutiniba ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo ali pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije. Če se bosutinib uporablja v času nosečnosti ali če bolnica zanosi med jemanjem bosutiniba, jo je treba seznaniti z možno nevarnostjo za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se bosutinib in njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Študija na podganah s [14C] radioaktivno označenim bosutinibom je pokazala izločanje radioaktivno označenega bosutiniba v živalsko mleko (glejte poglavje 5.3). Možnega tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti. Med zdravljenjem z bosutinibom je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Predklinični izsledki kažejo, da lahko bosutinib pri ljudeh zmanjša sposobnost razmnoževanja in plodnost (glejte poglavje 5.3.).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Bosutinib nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Vendar če se pri bolniku med jemanjem bosutiniba pojavijo omotica, utrujenost, motnje vida ali drugi neželeni učinki, ki bi lahko vplivali na sposobnost vožnje ali upravljanja strojev, bolnik ne sme opravljati teh dejavnosti, vse dokler so prisotni neželeni učinki.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Skupno 870 bolnikov s Ph+ levkemijo je prejelo vsaj 1 odmerek bosutiniba kot samostojno zdravilo. Tem bolnikom so bodisi na novo odkrili Ph+ KML v kronični fazi bodisi so bili neodzivni ali niso prenašali predhodnega zdravljenja Ph+ KML v kronični, pospešeni ali blastni fazi ali Ph+ akutne limfoblastne levkemije (ALL). Od teh bolnikov jih je 248 iz klinične študije 3. faze pri predhodno nezdravljenih bolnikih s KML, 570 in 52 pa jih je iz 2 kliničnih študij 1./2. faze pri predhodno zdravljenih bolnikih s Ph+ levkemijami. Mediana trajanja zdravljenja je bila 16,6 meseca (razpon: 0,03 do 30,4 meseca), 11 mesecev (razpon: 0,03 do 55,1 meseca) in 5,5 meseca (razpon: 0,3 do 30,4 meseca), upoštevajoč vrstni red študij v prejšnjem stavku.

Pri 848 (97,5 %) bolnikih so poročali o najmanj enem neželenem učinku katerekoli stopnje toksičnosti. Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri 20 % bolnikov, so bili diareja (78,5 %), navzea (42,1 %), trombocitopenija (38,5 %), bruhanje (37,1 %), bolečine v trebuhu (33,4 %), izpuščaj (32,4 %), anemija (27,4 %), pireksija (23,4 %) in povečane vrednosti alanin-aminotransferaze (ALT – Alanine Aminotransferase) (22,3 %). Pri 531 (61,0 %) bolnikih so poročali o najmanj 1 neželenem učinku stopnje 3 ali 4. Neželeni učinki stopnje 3 ali 4, o katerih so poročali pri 5 % bolnikov, so bili trombocitopenija (25,4 %), anemija (12,3 %), nevtropenija (11,5 %), povečane vrednosti ALT (10,2 %), diareja (9,1 %), izpuščaj (6,1 %), povečane vrednosti

lipaze (5,2 %) in povečane vrednosti aspartat-aminotransferaze (AST – Aspartate Aminostransferase) (5,0 %).

Preglednica neželenih učinkov

V kliničnih študijah z bosutinibom so pri bolnikih poročali o naslednjih neželenih učinkih (preglednica 2). Ti predstavljajo oceno podatkov o neželenih učinkih, zbranih pri 870 bolnikih z novo odkrito Ph+ KML v kronični fazi ali bolnikih s Ph+ KML v kronični, pospešeni ali blastni fazi ali s Ph+ ALL, ki so bili neodzivni ali pa niso prenašali predhodnega zdravljenja; vsi ti bolniki so prejeli vsaj 1 odmerek bosutiniba kot samostojno zdravilo. Neželeni učinki so našteti glede na organski sistem in pogostnost. Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena na naslednji način: zelo pogosti

( 1/10), pogosti ( 1/100 do < 1/10), občasni ( 1/1.000 do < 1/100), redki ( 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 2 - Neželeni učinki bosutiniba

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinki

Vse stopnje

stopnja 3

stopnja 4

 

 

 

št. (%)

št. (%)

št. (%)

Infekcijske in

zelo pogosti

okužba dihala

(11,4)

4 (0,5)

parazitske

pogosti

pljučnicab

(5,2)

21 (2,4)

5 (0,6)

bolezni

 

gripa

(5,4)

2 (0,2)

 

 

bronhitis

(3,1)

1 (0,1)

 

 

nazofaringitis

(9,3)

Benigne,

občasni

sindrom lize tumorja*

4 (0,5)

2 (0,2)

maligne in

 

 

 

 

 

 

neopredeljene

 

 

 

 

 

 

novotvorbe

 

 

 

 

 

 

(vključno s

 

 

 

 

 

 

cistami in polipi)

 

 

 

 

 

 

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinki

Vse stopnje

stopnja 3

stopnja 4

 

 

 

št. (%)

št. (%)

št. (%)

Bolezni krvi in

zelo pogosti

trombocitopenija

335 (38,5)

127 (14,6)

94 (10,8)

limfatičnega

 

nevtropenija

141 (16,2)

67 (7,7)

33 (3,8)

sistema

 

anemija

238 (27,4)

82 (9,4)

25 (2,9)

 

 

levkopenija

(10,8)

31 (3,6)

8 (0,9)

 

pogosti

febrilna nevtropenija

(1,5)

8 (0,9)

3 (0,3)

 

občasni

granulocitopenija

2 (0,2)

2 (0,2)

Bolezni

pogosti

preobčutljivost na

(1,4)

7 (0,8)

imunskega

 

učinkovino

 

 

 

 

sistema

občasni

anafilaktični šok

2 (0,2)

2 (0,2)

Presnovne in

zelo pogosti

zmanjšan apetit

109 (12,5)

4 (0,5)

prehranske

pogosti

dehidracija

(2,3)

2 (0,2)

motnje

 

hiperkaliemija

(2,6)

2 (0,2)

1 (0,1)

 

 

hipofosfatemija

(6,2)

18 (2,1)

Bolezni živčevja

zelo pogosti

glavobol

148 (17,0)

9 (1,0)

3 (0,3)

 

pogosti

omotica

(8,5)

2 (0,2)

 

 

disgevzija

(2,1)

Ušesne bolezni,

občasni

tinitus

8 (0,9)

vključno z

 

 

 

 

 

 

motnjami

 

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

pogosti

perikardialni izliv

(1,8)

2 (0,2)

1 (0,1)

 

 

podaljšanje intervala

(1,1)

1 (0,1)

 

 

QT na

 

 

 

 

 

 

elektrokardiogramuc

 

 

 

 

 

občasni

perikarditis

1 (0,1)

1 (0,1)

Žilne bolezni

pogosti

hipertenzijad

(5,5)

14 (1,6)

Bolezni dihal,

zelo pogosti

kašelj

125 (14,4)

prsnega koša in

 

 

 

 

 

 

pogosti

dispneja

(9,4)

15 (1,7)

3 (0,3)

mediastinalnega

 

 

 

 

 

 

 

plevralni izliv

(6,0)

14 (1,6)

1 (0,1)

prostora

 

 

 

 

 

občasni

odpoved dihanja

5 (0,6)

1 (0,1)

1 (0,1)

 

 

akutni pljučni edem

3 (0,3)

1 (0,1)

1 (0,1)

 

 

pljučna hipertenzija

4 (0,5)

1 (0,1)

Bolezni prebavil

zelo pogosti

diareja

683 (78,5)

78 (9,0)

1 (0,1)

 

 

bruhanje

323 (37,1)

25 (2,9)

 

 

navzea

366 (42,1)

10 (1,1)

 

 

bolečina v trebuhue

291 (33,4)

15 (1,7)

 

pogosti

gastritis

(2,9)

3 (0,3)

1 (0,1)

 

občasni

akutni pankreatitis

3 (0,3)

2 (0,2)

1 (0,1)

 

 

krvavitev v

6 (0,7)

5 (0,6)

 

 

prebavilihf

 

 

 

 

Bolezni jeter,

zelo pogosti

povečane vrednosti

194 (22,3)

79 (9,1)

10 (1,1)

žolčnika in

 

alanin-

 

 

 

 

žolčevodov

 

aminotransferaze

 

 

 

 

 

 

povečane vrednosti

160 (18,4)

41 (4,7)

3 (0,3)

 

 

aspartat-

 

 

 

 

 

 

aminotransferaze

 

 

 

 

 

pogosti

hepatotoksičnostg

(1,7)

5 (0,6)

1 (0,1)

 

 

nenormalno

(3,1)

8 (0,9)

3 (0,3)

 

 

delovanje jeter

 

 

 

 

 

 

povečane vrednosti

(3,8)

8 (0,9)

 

 

bilirubina v krvi

 

 

 

 

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinki

Vse stopnje

stopnja 3

stopnja 4

 

 

 

št. (%)

št. (%)

št. (%)

 

 

povečane vrednosti

(3,3)

7 (0,8)

 

 

gama-

 

 

 

 

 

 

glutamiltransferaze

 

 

 

 

 

občasni

poškodba jeter

2 (0,2)

1 (0,1)

1 (0,1)

Bolezni kože in

zelo pogosti

izpuščajh

282 (32,4)

51 (5,9)

2 (0,2)

podkožja

pogosti

urtikarija

(3,0)

2 (0,2)

1 (0,1)

 

 

akne

(2,9)

 

 

pruritus

(8,2)

3 (0,3)

 

občasni

multiformni eritem

1 (0,1)

1 (0,1)

 

 

eksfoliativni izpuščaj

6 (0,7)

1 (0,1)

 

 

izpuščaj zaradi

5 (0,6)

1 (0,1)

 

 

zdravila

 

 

 

 

 

neznana

Stevens-Johnsonov

---

 

---

---

 

 

sindrom in toksična

 

 

 

 

 

 

epidermalna

 

 

 

 

 

 

nekroliza*

 

 

 

 

Bolezni mišično-

zelo pogosti

artralgija

(11,0)

3 (0,3)

skeletnega

pogosti

mialgija

(5,6)

3 (0,3)

sistema in

 

bolečina v hrbtu

(8,3)

7 (0,8)

1 (0,1)

vezivnega tkiva

 

 

 

 

 

 

Bolezni sečil

pogosti

odpoved ledvic

(1,5)

2 (0,2)

1 (0,1)

 

občasni

akutna odpoved

7 (0,8)

3 (0,3)

1 (0,1)

 

 

ledvic

 

 

 

 

 

 

okvara ledvic

8 (0,9)

1 (0,1)

Splošne težave

zelo pogosti

pireksija

204 (23,4)

6 (0,7)

1 (0,1)

in spremembe

 

edemi

100 (11,5)

1 (0,1)

na mestu

 

utrujenostj

169 (19,4)

14 (1,6)

1 (0,1)

aplikacije

pogosti

bolečina v prsnem

(7,0)

4 (0,5)

1 (0,1)

 

 

košuk

 

 

 

 

 

 

bolečina

(4,7)

5 (0,6)

 

 

astenija

(9,9)

7 (0,8)

2 (0,2)

Preiskave

pogosti

povečane vrednosti

(8,7)

41 (4,7)

4 (0,5)

 

 

lipaze

 

 

 

 

 

 

povečane vrednosti

(4,8)

2 (0,2)

 

 

kreatinina v krvi

 

 

 

 

 

 

povečane vrednosti

(3,6)

7 (0,8)

 

 

amilaze v krvi

 

 

 

 

 

 

povečane vrednosti

(3,2)

3 (0,3)

2 (0,2)

 

 

kreatin-fosfokinaze v

 

 

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

Združeni so naslednji

izrazi:

 

 

 

 

 

aokužba dihal, okužba zgornjih dihal, okužba spodnjih dihal, virusna okužba zgornjih dihal, virusna okužba dihal

bpljučnica, bronhopnevmonija, primarna atipična pljučnica, lobarna pljučnica

cpodaljšanje QTc na elektrokardiogramu, sindrom dolgega QTc

džilne hipertenzivne bolezni, zvišan krvni tlak

ebolečine v trebuhu, bolečine v zgornjem predelu trebuha, bolečine v spodnjem predelu trebuha, neprijeten občutek v trebuhu, napetost ali togost v trebuhu, bolečina v prebavilih

fkrvavitev v prebavilih, krvavitev v želodcu, krvavitev v zgornjem delu prebavil

ghepatotoksičnost, toksični hepatitis, citolitični hepatitis

hizpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, makulozni izpuščaj, srbeč izpuščaj, generaliziran izpuščaj, papulozni izpuščaj

iedem, edem obraza, lokaliziran edem, periferni edem

jutrujenost, splošno slabo počutje

kbolečina v prsnem košu, tiščanje v prsnem košu

*neželeni učinki, ugotovljeni v obdobju trženja zdravila

Opis izbranih neželenih učinkov

Spodaj vključeni opisi temeljijo na populaciji 870 bolnikov za oceno varnosti, ki so prejeli vsaj

1 odmerek bosutiniba bodisi v študiji 3. faze pri bolnikih z novo odkrito Ph+ KML v kronični fazi bodisi v študijah 1./2. faze z eno skupino, v katerih so bili vključeni bolniki s Ph+ KML v kronični, pospešeni ali blastni fazi ali s Ph+ akutno limfoblastno levkemijo (ALL), ki so bili neodzivni ali pa niso prenašali predhodnega zdravljenja.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Od 224 (26 %) bolnikov, pri katerih so poročali o neželenem učinku anemiji, jih je 5 prekinilo z jemanjem bosutiniba zaradi anemije. Pri teh bolnikih je do največje toksičnosti stopnje 1 ali 2 prišlo pri 125 (56 %) bolnikih, stopnje 3 pri 76 (34 %) bolnikih in stopnje 4 pri 23 (10 %) bolnikih. Pri teh bolnikih je bila mediana časa do prvega dogodka 28 dni (razpon: 1 do 658 dni), mediana trajanja dogodka pa je bila 12 dni (razpon: 1 do 502 dni).

Od 135 (16 %) bolnikov, pri katerih so poročali o neželenem učinku nevtropeniji, jih je 13 prekinilo z jemanjem bosutiniba zaradi nevtropenije. Pri 37 (27 %) bolnikih je prišlo do največje stopnje 1 ali 2. Do največje toksičnosti nevtropenije stopnje 3 je prišlo pri 66 (49 %) bolnikih, do stopnje 4 pa pri 32 (24 %) bolnikih. Mediana časa do prvega dogodka je bila 56 dni (razpon: 2 do 840 dni), mediana trajanja dogodka pa je bila 14 dni (razpon: 1 do 454 dni).

Od 326 (38 %) bolnikov, pri katerih so poročali o neželenem učinku trombocitopeniji, jih je 29 (9 %) prekinilo z jemanjem bosutiniba zaradi trombocitopenije. Pri 115 (35 %) bolnikih je prišlo do največje stopnje 1 ali 2. Do največje toksičnosti trombocitopenije stopnje 3 je prišlo pri 124 (38 %) bolnikih, do stopnje 4 pa pri 87 (27 %) bolnikih. Pri bolnikih z neželenim učinkom trombocitopenijo je bila mediana časa do prvega dogodka 28 dni (razpon: 1 do 968 dni), mediana trajanja dogodka pa je bila 14 dni (razpon: 1 do 666 dni).

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pri bolnikih, pri katerih so poročali o neželenih učinkih povečanih vrednosti ALT ali AST (vse stopnje), je bila mediana časa do pojava, opažena v študiji, 28 dni, z razponom 6 do 841 dni za ALT ter 1 do 680 za AST. Mediana trajanja dogodka je znašala 15 dni (razpon: 1 do 336 dni) za ALT in 14 dni (razpon: 1 do 595 dni) za AST.

V celotnem razvojnem programu je do sočasnega povečanja vrednosti transaminaz ≥ 3-kratnik ZMN ter bilirubina > 2-kratnik ZMN z alkalno fosfatazo < 2-kratnik ZMN brez očitnega vzroka prišlo pri 1/1.209 (< 0,1 %) preskušancev, ki so se zdravili z bosutinibom. Do te ugotovitve je prišlo v študiji bosutiniba v kombinaciji z letrozolom pri bolnici z metastatskim rakom dojk.

Reaktivacija hepatitisa B

V zvezi z zaviralci tirozin-kinaze BCR-ABL so poročali o reaktivaciji hepatitisa B. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida (glejte poglavje 4.4).

Bolezni prebavil

Od 681 (78 %) bolnikov, ki so imeli diarejo, jih je 665 imelo z zdravilom povezan nastanek diareje in 8 bolnikov je zaradi diareje prekinilo zdravljenje z bosutinibom. 461 (68 %) bolnikov so sočasno zdravili z zdravili za zdravljenje diareje. Pri 89 % bolnikov je diareja dosegla največjo toksičnost stopnje 1 ali 2, pri 11 % bolnikov stopnje 3; pri 1 bolniku (< 1 %) pa stopnje 4. Med bolniki z diarejo je bila mediana časa do prvega dogodka 2 dni (razpon: 1 do 594 dni), mediana trajanja diareje katerekoli stopnje pa je bila 2 dni (razpon: 1 do 910 dni).

Med 681 bolniki z diarejo je bilo pri 104 (15 %) bolnikih zdravljenje prekinjeno; od teh jih je 98 (94 %) ponovno začelo jemati bosutinib. Od teh, ki so začeli s ponovnim jemanjem zdravila, jih 95

(97 %) ni doživelo ponovnega pojava diareje ali ni prekinilo z jemanjem bosutiniba zaradi ponovnega pojava diareje.

Srčne bolezni

Pri treh bolnikih (0,3 %) se je pojavilo podaljšanje QTcF (večje od 500 ms). Pri osmih bolnikih

(0,9 %), vključno z dvema od tistih, pri katerih je bilo podaljšanje QTcF večje od 500 ms, je prišlo do podaljšanja QTcF za več kot 60 ms glede na izhodišče. Bolniki, ki so imeli na začetku študije nenadzorovano ali hudo bolezen srca, vključno s podaljšanjem QTc, niso bili vključeni v klinične študije (glejte poglavji 5.1 in 5.3).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Izkušnje s prevelikim odmerjanjem bosutiniba v kliničnih študijah so omejene le na posamezne primere. Bolnike, ki so vzeli prevelik odmerek bosutiniba, je treba spremljati in uvesti ustrezno podporno zdravljenje.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci proteinskih kinaz; oznaka ATC: L01XE14

Mehanizem delovanja

Bosutinib sodi v farmakološko skupino zdravil, imenovanih zaviralci kinaze. Bosutinib zavira nenormalno kinazo Bcr-Abl, ki pospešuje KML. Študije na modelih kažejo, da se bosutinib veže na kinazno domeno Bcr-Abl. Bosutinib je tudi zaviralec kinaz iz družine Src, vključno s Src, Lyn, in Hck, minimalno pa zavira tudi receptor PDGF in c-Kit.

V študijah in vitro bosutinib zavira proliferacijo in preživetje trajnih celičnih linij KML, celičnih linij Ph+ ALL in primarnih, primitivnih celic KML, pridobljenih od bolnikov. Bosutinib je zaviral 16 od 18 oblik Bcr-Abl, odpornih na imatinib, izraženih v mieloidnih celičnih linijah glodavcev. Zdravljenje z bosutinibom je zmanjšalo velikost tumorjev KML, ki so rasli na golih miših, ter pri glodavcih zaviralo rast mieloidnih tumorjev, ki so izražali na imatinib odporne oblike Bcr-Abl. Bosutinib zavira tudi receptorske tirozin-kinaze c-Fms, receptorje EphA in EphB, kinaze iz družine Trk, kinaze iz družine Axl, kinaze iz družine Tec, nekatere člane družine ErbB, nereceptorske tirozin-kinaze Csk, serin/treonin-kinaze iz družine Ste20 in dve proteinski kinazi, odvisni od kalmodulina.

Farmakodinamični učinki

Učinek uporabe 500 mg bosutiniba na QTc so ocenili v randomizirani, dvojno slepi (glede na bosutinib), navzkrižni, s placebom ter moksifloksacinom (uporabljenim odprto) nadzorovani študiji z enkratnim odmerkom pri zdravih preskušancih.

Podatki iz študije kažejo, da bosutinib pri zdravih preskušancih, ki so prejemali priporočeni odmerek 500 mg na dan skupaj s hrano, in v okoliščinah, ki povzročijo supraterapevtske plazemske koncentracije, ne podaljša QTc. Po uporabi enkratnega peroralnega 500 mg odmerka bosutiniba (terapevtski odmerek) ter 500 mg bosutiniba skupaj s 400 mg ketokonazola (za dosego supraterapevtskih koncentracij bosutiniba) pri zdravih preskušancih je bila zgornja meja enostranskega 95 % intervala zaupanja (IZ) okoli povprečne spremembe QTc manj kot 10 ms pri vseh časovnih točkah po odmerku; poleg tega niso opazili neželenih učinkov, ki bi kazali na podaljšanje QTc.

V študiji pri preskušancih z okvarjenim delovanjem jeter so opazili povečano pogostnost podaljšanja QTc za > 450 ms skupaj z zmanjševanjem delovanja jeter. V klinični študiji 1./2. faze pri bolnikih s predhodno zdravljenimi Ph+ levkemijami so pri 6 (1,1 %) od 562 bolnikov opazili spremembe QTcF > 60 ms v primerjavi z izhodiščem. V klinični študiji 3. faze pri bolnikih z novo odkrito

Ph+ KML v kronični fazi so pri 2 (0,8 %) od 248 bolnikov, ki so prejemali bosutinib, opazili spremembe QTcF > 60 ms v primerjavi z izhodiščem. Proaritmičnega potenciala bosutiniba ni mogoče izključiti.

Klinična učinkovitost

Klinična študija pri KML (pri bolnikih, ki so na imatinib neodzivni ali ga niso prenašali) v kronični fazi, pospešeni fazi ali blastni fazi

Izvedli so enoskupinsko, odprto, multicentrično preskušanje 1./2. faze, v katerem so ocenjevali učinkovitost in varnost bosutiniba 500 mg enkrat na dan pri bolnikih s KML, ki so na imatinib neodzivni ali ga niso prenašali; preskušanje je imelo ločene kohorte za kronično, pospešeno ali blastno fazo; bolniki so bili predhodno zdravljeni z 1 zaviralcem tirozin-kinaze (TKI – Tyrosine Kinase Inhibitor) (imatinib) ali več kot 1 TKI (imatinib, ki mu je sledil dasatinib in/ali nilotinib).

V preskušanju je 570 bolnikov prejemalo bosutinib; v to število so bili vključeni bolniki s KML v kronični fazi, ki so bili predhodno zdravljeni z 1 TKI (imatinib), bolniki s KML v kronični fazi, ki so bili predhodno zdravljeni z imatinibom in vsaj še 1 dodatnim TKI (dasatinib in/ali nilotinib), bolniki s KML v pospešeni ali blastni fazi, ki so bili predhodno zdravljeni z 1 TKI (imatinib) in bolniki s

Ph+ ALL, ki so bili predhodno zdravljeni z vsaj 1 TKI (imatinib).

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil pomembni citogenetski odziv (MCyR – Major Cytogenetic Response) ob 24. tednu pri bolnikih s KML v kronični fazi, neodzivnih na imatinib, ki so bili predhodno zdravljeni le z 1 TKI (imatinib). Drugi opazovani dogodki učinkovitosti so vključevali kumulativno stopnjo MCyR, čas do nastopa in trajanje MCyR ter čas do nastopa in trajanje popolnega hematološkega odziva (CHR – Complete Haematologic Response) pri bolnikih s KML v kronični fazi, ki so bili predhodno zdravljeni le z 1 TKI (imatinib). Za bolnike, ki so bili predhodno zdravljeni z imatinibom in vsaj še 1 dodatnim TKI, so opazovani dogodki vključevali kumulativno stopnjo MCyR, čas do nastopa in trajanje MCyR ter čas do nastopa in trajanje CHR. Za bolnike s KML v pospešeni ali blastni fazi, ki so bili predhodno zdravljeni z vsaj 1 TKI (imatinib), so opazovani dogodki vključevali kumulativni celokupni hematološki odziv (OHR – Overall Haematologic Response) ter čas do nastopa in trajanje OHR. Drugi opazovani dogodki so vključevali transformacijo v pospešeno/blastno fazo, preživetje brez napredovanja bolezni ter celokupno preživetje v vseh kohortah.

Kronična faza

Rezultati o učinkovitosti pri bolnikih s Ph+ KML v kronični fazi, ki so bili predhodno zdravljeni z imatinibom in vsaj še enim dodatnim TKI (minimalno obdobje spremljanja 25 mesecev in mediana trajanja zdravljenja 8,6 meseca) ter pri bolnikih s Ph+ KML v kronični fazi, ki so bili predhodno zdravljeni le z imatinibom (minimalno obdobje spremljanja 24 mesecev in mediana trajanja zdravljenja 22,1 meseca) so predstavljeni v preglednici 3. Rezultati o učinkovitosti pri podskupini bolnikov, zajeti v odobreni indikaciji, so opisani spodaj.

Ocenili so učinkovitost pri bolnikih, ki so jih identificirali med populacijo v 1./2. fazi in pri katerih zdravljenje z imatinibom samim ali imatinibom ter 1 ali obema TKI druge generacije (dasatinib in nilotinib) ni bilo uspešno in za katere (glede na sočasno prisotne bolezni, anamnezo neprenašanja TKI ali mutacijo BCR-ABL, ki je povzročila neodzivnost) preostali odobreni TKI niso primerna terapevtska možnost. Od 52 identificiranih bolnikov jih je bilo 36 v podpopulaciji s KML v kronični fazi (od tega jih je 21 predhodno prejemalo po 2 TKI, 15 pa po 1 TKI).

Od 21 bolnikov s KML v kronični fazi, ki so se zdravili z bosutinibom po nastopu neučinkovitosti zdravljenja z imatinibom ter enim dodatnim TKI druge generacije, je 9 bolnikov doseglo MCyR ali boljši izid, vključno z dvema bolnikoma s popolnim molekularnim odzivom (CMR – Complete Molecular Response), 1 bolnikom s pomembnim molekularnim odzivom (MMR – Major Molecular Response), 4 bolniki s CCyR in 2 bolnikoma z delnim citogenetskim odzivom (PCyR – Partial Cytogenetic Response); trajanje zdravljenja je presegalo 24 tednov. Poleg tega je 7 drugih bolnikov, ki

so prejemali bosutinib, doseglo CHR. Med 9 bolniki z MCyR ali boljšim izidom je trajanje MCyR segalo od 8 do 204 tednov, trajanje zdravljenja pa od 35 do več kot 215 tednov.

15 bolnikov, ki so izpolnjevali te kriterije, je prejemalo imatinib in nobenega drugega TKI druge generacije. Od teh 15 bolnikov, pri katerih je obstajala neizpolnjena klinična potreba in ki so predhodno prejemali samo imatinib, je 9 bolnikov pri zdravljenju z bosutinibom doseglo MCyR ali boljši izid, vključno s 3 bolniki s CMR, 1 bolnikom z MMR, 4 bolniki s CCyR in 1 bolnikom s PCyR; trajanje MCyR je segalo od 12 do 155 tednov, trajanje zdravljenja pa od 24 do več kot 197 tednov.

Bolniki s KML v pospešeni ali blastni fazi

Rezultati o učinkovitosti pri bolnikih s Ph+ KML v pospešeni fazi (minimalno obdobje spremljanja 12 mesecev in mediana trajanja zdravljenja 10 mesecev) ter pri bolnikih s Ph+ KML v blastni fazi (minimalno obdobje spremljanja 18 mesecev in mediana trajanja zdravljenja 2,8 meseca) so predstavljeni v preglednici 3. Rezultati o učinkovitosti pri podskupini bolnikov, zajeti v odobreni indikaciji, so opisani spodaj.

V študiji je obstajala podpopulacija 16 bolnikov v napredovali fazi (5 bolnikov s KML v pospešeni fazi, 11 bolnikov s KML v blastni fazi), pri katerih zdravljenje z imatinibom samim ali imatinibom ter 1 ali obema TKI druge generacije (dasatinib in nilotinib) ni bilo uspešno in za katere (glede na sočasno prisotne bolezni, anamnezo neprenašanja TKI ali mutacijo BCR-ABL, ki je povzročila neodzivnost) preostali odobreni TKI niso primerna terapevtska možnost. Pri 4 od 5 bolnikov v pospešeni fazi je trajanje zdravljenja znašalo od 46 do 114 tednov, z odzivi, ki so vključevali CMR (1 bolnik), CCyR

(2 bolnika) in pomembni hematološki odziv (MaHR – Major Haematologic Response) (1 bolnik); 1 bolnik še vedno ostaja na zdravljenju. Od 11 bolnikov s KML v blastni fazi so 3 bolniki ostali na

zdravljenju več kot 24 tednov s pomembnimi odzivi (2 bolnika s CCyR in 1 bolnik z MaHR); trajanje zdravljenja je znašalo od 46 do 118 tednov, 1 bolnik še vedno ostaja na zdravljenju.

Preglednica 3 – Rezultati učinkovitosti pri predhodno zdravljenih bolnikih s KML v kronični in napredovali fazi*

 

Ph+ KML v

Ph+ KML v

pospešena faza,

blastna faza,

 

kron. fazi,

kron. fazi,

predhodno

predhodno

 

predhodno

predhodno

zdravljenje vsaj

zdravljenje vsaj

 

zdravljenje

zdravljenje z

z imatinibom

z imatinibom

 

samo z

imatinibom in

 

 

 

imatinibom

dasatinibom ali

 

 

 

 

nilotinibom

 

 

kumulativni citogenetski

n = 266

n = 110

n = 69

n = 54

odziva

59,0

40,9

34,8

29,6

MCyR, %

(95 % IZ)

(52,9; 65,0)

(31,6; 50,7)

(23,7; 47,2)

(18,0; 43,6)

CCyR, %

48,1

31,8

24,6

20,4

(95 % IZ)

(42,0; 54,3)

(23,3; 41,4)

(15,1; 36,5)

(10,6; 33,5)

čas do MCyR, samo pri

12,3 (12,1; 12,9)

12,3 (12,0; 22,3)

12 (8,1; 12,3)

8,2 (4,3; 12,1)

odzivnih bolnikihb, tedni

 

 

 

 

(95 % IZ)

 

 

 

 

trajanje MCyRb

n = 157

n = 45

n = 24

n = 16

K-M po 1 letu, %

76,5

74,0

62,4

7,9

(95 % IZ)

(68,5; 82,7)

(56,9; 85,1)

(38,6; 79,1)

(0,5; 29,8)

K-M po 2 letih, %

76,5

70,9

N/Ac

N/Ac

(95 % IZ)

(68,5; 82,7)

(53,5; 82,8)

 

 

mediana, tedni (95 % IZ)

N/R

N/R

73,0 (36,1; N/E)

28,9 (11,9; 29,6)

kumulativni hematološki

 

 

 

 

odzivd

n = 287

n = 115

n = 69

n = 60

celokupni, % (95 % IZ)

N/A

N/A

55,1 (42,6; 67,1)

28,3(17,5; 41,4)

pomembni, % (95 % IZ)

N/A

N/A

46,4 (34,3; 58,8)

18,3 (9,5; 30,4)

popolni, % (95 % IZ)

85,0 (80,4; 88,9)

73,0 (64,0; 80,9)

34,8 (23,7; 47,2)

15,0 (7,1; 26,6)

 

Ph+ KML v

Ph+ KML v

pospešena faza,

blastna faza,

 

kron. fazi,

kron. fazi,

predhodno

predhodno

 

predhodno

predhodno

zdravljenje vsaj

zdravljenje vsaj

 

zdravljenje

zdravljenje z

z imatinibom

z imatinibom

 

samo z

imatinibom in

 

 

 

imatinibom

dasatinibom ali

 

 

 

 

nilotinibom

 

 

čas do OHR, samo pri

N/A

N/A

8,9

odzivnih bolnikih, tedni

 

 

(11,1; 12,1)

(4,1; 12,0)

(95 % IZ)

 

 

 

 

trajanje CHR/OHRe

n = 244

n = 84

n = 38

n = 17

K-M po 1 letu, %

84,6

72,6

80,0

25,0

(95 % IZ)

(79,0; 88,8)

(60,7; 81,5)

(60,5; 90,5)

(7,8; 47,2)

K-M po 2 letih, %

72,1

67,4

N/Ac

N/Ac

(95 % IZ)

(65,2; 77,8)

(54,9; 77,2)

 

 

mediana, tedni

N/R

N/R

N/R

31,5

(95 % IZ)

 

 

 

(28,9; 48,0)

transformacija v

n = 288

n = 118

n = 63

N/A

pospešeno/blastno fazof

 

transformacija med

 

zdravljenjem, n

 

 

 

 

preživetje brez

n = 288

n = 119

n = 76

n = 64

napredovanja boleznig

91,3

78,3

64,9

14,4

K-M po 1 letu, %

(95 % IZ)

(86,8; 94,3)

(67,9; 85,6)

(51,8; 75,3)

(6,0; 26,4)

K-M po 2 letih, %

80,6

75,1

N/Ac

N/Ac

(95 % IZ)

(74,3; 85,4)

(64,2; 83,1)

 

 

mediana, meseci

N/R

N/R

22,1

5,5

(95 % IZ)

 

 

(14,6; N/E)

(3,2; 8,3)

celokupno preživetjeg

n = 288

n = 119

n = 76

n = 64

K-M po 1 letu, %

96,8

91,4

76,0

43,8

(95 % IZ)

(94,0; 98,3)

(84,6; 95,3)

(64,7; 84,2)

(31,3; 55,6)

K-M po 2 letih, %

90,6

84,0

N/Ac

N/Ac

(95 % IZ)

(86,5; 93,5)

(75,8; 89,6)

 

 

mediana, meseci

N/R

N/R

N/R

11,1 (8,9; 19,8)

(95 % IZ)

 

 

 

 

* Za rezultate učinkovitosti pri podskupini bolnikov, zajeti v odobreni indikaciji, glejte besedilo zgoraj.

Datum zajema podatkov: 15. februar 2012 za kronično fazo in predhodno zdravljenje z imatinibom in vsaj enim drugim TKI ter 28. marec 2011 za pospešeno, blastno in kronično fazo in predhodno zdravljenje samo z imatinibom.

Okrajšave: K-M = Kaplan-Meier, N/A = navedba smiselno ni potrebna (not applicable), N/R = ni bilo doseženo (not reached), N/E = ni mogoče oceniti (not estimable), IZ = interval zaupanja, MCyR = pomembni citogenetski odziv (Major Cytogenetic Response), CCyR = popolni citogenetski odziv (Complete Cytogenetic Response), OHR = celokupni hematološki odziv (Overall Haematologic Response), CHR = popolni hematološki odziv (Complete Haematologic Response).

Merila za citogenetski odziv: pomembni citogenetski odziv je vključeval popolne (0 % Ph+ metafaz iz kostnega mozga ali < 1 % pozitivnih celic iz fluorescenčne “in situ” hibridizacije [FISH]) ali delne (1 %-35 %) citogenetske odzive. Citogenetski odzivi so temeljili na odstotku Ph+ metafaz med >/= 20 metafaznih celic v vsakem vzorcu kostnega mozga. Analizo FISH (>/= 200 celic) je bilo mogoče uporabiti za poznejše citogenetske ocene v primeru, da ne bi bilo na voljo >/= 20 metafaz.

Celokupni hematološki odziv (OHR) = pomembni hematološki odziv (popolni hematološki odziv + ni nobenega dokaza za levkemijo) ali vrnitev v kronično fazo. Vsi odzivi so bili potrjeni po 4 tednih. Popolni hematološki odziv (CHR) za KML v pospešeni in blastni fazi: število belih krvnih celic manjše od ali enako zgornji meji normale (ZMN), število trombocitov večje od ali enako 100.000/mm3 in manjše od 450.000/mm3, absolutno število nevtrofilcev (ANC) večje od ali enako 1,0 x 109/l, odsotnost blastocitov ali promielocitov v periferni krvi, manj kot 5 % mielocitov + metamielocitov v kostnem mozgu, manj kot 20 % bazofilcev v periferni krvi in odsotnost ekstramedularnih dejavnikov. Ni nobenega dokaza za levkemijo: izpolnjena so vsa druga merila za CHR, z izjemo tega, da je lahko prisotna trombocitopenija (število trombocitov večje od ali enako 20.000/mm3 in manjše od 100.000/mm3) in/ali nevtropenija (ANC večje od ali enako 0,5 x 109/l in manjše od 1,0 x 109/l).

Vrnitev v kronično fazo = izginotje značilnosti, ki določajo pospešeno ali blastno fazo, vendar je bolezen še vedno v kronični fazi.

aVključuje bolnike (n) z veljavno oceno na začetku študije. Pri bolnikih v kronični fazi analize tistim bolnikom, ki so se na začetku odzvali in pri katerih se je odziv ohranil tudi pozneje, omogočajo, da se jih obravnava kot odzivne. Najkrajše obdobje spremljanja (čas od uporabe prvega odmerka pri zadnjem bolniku do datuma zajema podatkov) je znašalo 24 mesecev pri kronični fazi, zdravljeni samo z imatinibom;

25 mesecev pri kronični fazi, zdravljeni z imatinibom in vsaj še enim drugim TKI; 12 mesecev pri pospešeni fazi in 18 mesecev pri blastni fazi.

bPri bolnikih v kronični fazi, vključuje bolnike (n), ki so dosegli ali ohranili MCyR.

cPri bolnikih v pospešeni in blastni fazi podatki za obdobje 2 let niso na voljo, ker je najkrajše obdobje spremljanja znašalo 12 oziroma 18 mesecev.

dVelikost vzorca (n) vključuje bolnike z veljavno hematološko oceno na začetku študije. Te analize tistim bolnikom, ki so se na začetku odzvali in pri katerih se je odziv ohranil tudi pozneje, omogočajo, da se jih obravnava kot odzivne.

eVključuje bolnike (n), ki so dosegli ali ohranili CHR (pri bolnikih v kronični fazi) in OHR (pri bolnikih v pospešeni in blastni fazi).

fVključno z bolniki (n) z najmanj 1 poznejšo hematološko oceno.

gVključno z bolniki (n), ki so prejeli vsaj en odmerek bosutiniba.

Na osnovi omejenih kliničnih podatkov iz študije 1./2. faze so določene znake klinične aktivnosti opazili pri bolnikih z mutacijami Bcr-Abl (glejte preglednico 4).

Preglednica 4 – Odziv glede na status mutacij Bcr-Abl ob začetku študije pri KML v kronični fazi (populacija, ki jo je bilo mogoče oceniti): pred zdravljenjem z imatinibom in dasatinibom in/ali nilotinibom (tretja linija)

status mutacij Bcr-Abl ob začetku študije

incidenca ob začetku

MCyR dosežen ali ohranjen

 

študije

odzivni bolniki/je mogoče

 

n (%)a

ocenitib (%)

 

 

 

n =

mutacija ocenjena

86 (100,0)

32/82

(39,0)

ni mutacije

(53,5)

18/45

(40,0)

vsaj 1 mutacija

(46,5)

14/37

(37,8)

 

 

 

 

mutacije, neodzivne na dasatinib

(11,6)

1/9 (11,1)

E255K/V

(2,3)

F317L

(9,3)

1/7 (14,3)

mutacije, neodzivne na nilotinibc

(14,0)

7/12 (58,3)

Y253H

(7,0)

5/6 (83,3)

E255K/V

(2,3)

F359C/V

(5,8)

3/5 (60,0)

Datum zajema podatkov: 15. februar 2012

Okrajšave: MCyR = pomembni citogenetski odziv (Major Cytogenetic Response)

Opomba: Mutacije ob izhodišču so ugotovili, preden je bolnik prejel prvi odmerek preučevanega zdravila.

aOdstotek temelji na številu bolnikov z oceno mutacij na začetku študije.

bPopulacija, ki jo je bilo mogoče oceniti, vključuje bolnike z veljavno oceno bolezni na začetku študije.

c1 preskušanec je imel več kot eno mutacijo v tej kategoriji.

En bolnik z mutacijo E255V, ki je bil predhodno zdravljen z nilotinibom, je kot najboljši odziv dosegel CHR.

Testiranje in vitro je pokazalo, da ima bosutinib omejeno aktivnost proti mutacijama T315I in V299L. Klinične aktivnosti pri bolnikih s temi mutacijami torej ni pričakovati.

Klinična študija pri KML v kronični fazi, ki predhodno ni bila zdravljena

Izvedli so mednarodno, multicentrično, randomizirano, odprto, primerjalno študijo 3. faze pri bolnikih z novo odkrito Ph+ KML v kronični fazi, v kateri so ocenjevali učinkovitost in varnost. Bolnike so v

razmerju 1:1 randomizirali bodisi v skupino, ki se je zdravila z 500 mg bosutiniba enkrat na dan, bodisi v skupino, ki se je zdravila s 400 mg imatiniba enkrat na dan.

Primarni opazovani dogodek v študiji je bila primerjava popolnega citogenetskega odziva (CCyR) po 1 letu pri bolnikih z novo odkrito Ph+ KML v kronični fazi, ki so prejemali bosutinib, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali imatinib. Primarni opazovani dogodek ni bil dosežen. Drugi opazovani dogodki učinkovitosti so bili ocena pomembnega molekularnega odziva (MMR), ocena trajanja CCyR, CHR in MMR ter ocena časa za transformacijo v pospešeno fazo/blastno fazo.

Populacijo, ki so jo želeli zdraviti (ITT – Intended To Treat), je sestavljalo 250 bolnikov, ki so jih randomizirali na prejemanje bosutiniba, in 252 bolnikov, ki so jih randomizirali na prejemanje imatiniba. Randomizacija bolnikov je bila stratificirana na podlagi ocene po Sokalu in geografske regije.

Po najmanj 24 mesecih po prvem obisku zadnjega bolnika in mediani trajanja zdravljenja

27,51 meseca je 62,9 % bolnikov v skupini z bosutinibom in 71,3 % bolnikov v skupini z imatinibom še vedno prejemalo zdravljenje v prvi liniji. Rezultati učinkovitosti so predstavljeni v preglednici 5. Na osnovi teh rezultatov pozitivno razmerje med koristmi in tveganji za uporabo bosutiniba pri bolnikih s predhodno nezdravljeno KML v kronični fazi ni bilo ugotovljeno.

Preglednica 5 – Rezultati učinkovitosti pri bolnikih z novo odkrito KML v kronični fazi (populacija ITT)

 

bosutinib

imatinib

p-vrednosta

 

(n = 250)

(n = 252)

 

CCyR, % (95 % IZ)

 

 

 

pri 24 mesecihb

57,6 (51,5; 63,7)

65,1 (59,2; 71,0)

0,081

pri 12 mesecihc

70,0 (64,3; 75,7)

67,9 (62,1; 73,6)

0,601

kumulativni CCyRb

78,8 (73,7; 83,9)

81,0 (76,1; 85,8)

0,546

MMRd, % (95 % IZ)

 

 

 

pri 24 mesecihb

46,8 (40,6; 53,0)

41,3 (35,2; 47,3)

0,205

pri 12 mesecihb

39,2 (33,1; 45,3)

25,4 (20,0; 30,8)

< 0,001

kumulativni MMRb

61,2 (55,2; 67,2)

52,0 (45,8; 58,2)

0,035

mediana časa do MMR,

36,0 (35,4; 36,3)

48,3 (48,1; 59,7)

0,004

samo pri odzivnih

bolnikih, tednib (95 % IZ)

 

 

 

K-M ocena OS pri 24

97,4 (94,3; 98,8)

94,7 (91,0; 96,9)

n/a

mesecihb, % (95 % IZ)

aAnalize so bile stratificirane glede na skupino tveganja po Sokalu (majhno, zmerno, veliko) in regijo. Vse p- vrednosti so dvostranske.

bDatum zajema podatkov: 26. september 2011, najkrajše obdobje spremljanja: 24 mesecev

cDatum zajema podatkov: 31. avgust 2010, najkrajše obdobje spremljanja: 12 mesecev

dMMR (3 log občutljivost) je opredeljen kot [(kopije BCR/kopije Abl)IS] </= 0,001 in kopije ABL >/= 3.000;

CMR (4,5 log občutljivost) je opredeljen kot [(kopije BCR/kopije Abl)IS] </= 0,000032 in kopije ABL >/= 25.614

Prilagoditve za večkratno testiranje niso opravili.

Okrajšave: n/a = ni na voljo (not available), IZ = interval zaupanja, CCyR = popolni citogenetski odziv (Complete Cytogenetic Response), MMR = pomembni molekularni odziv (Major Molecular Response), CMR = popolni molekularni odziv (Complete Molecular Response), IS = mednarodna lestvica (International Scale).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Bosulif za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju KML (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Pogojno dovoljenje za promet

Zdravilo je pridobilo tako imenovano “pogojno dovoljenje za promet”. To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu.

Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po zaužitju enkratnega odmerka bosutiniba (500 mg) skupaj s hrano pri zdravih preskušancih je bila absolutna biološka uporabnost 34 %. Absorpcija je bila relativno počasna, z mediano časa do največje koncentracije (tmax) 6 ur. Povprečna vrednost ± SD Cmax je znašala 112 ± 29 ng/ml, povprečna vrednost AUC pa je znašala 2.740 ± 790 ng*h/ml. Bosutinib izkazuje od odmerka odvisno naraščanje AUC in

Cmax v razponu odmerkov od 200 do 600 mg. Hrana je povečala Cmax bosutiniba za 1.8-krat, AUC pa za 1,7-krat v primerjavi z jemanjem na tešče. Po 15 dneh dnevnega odmerjanja 500 mg tablet

bosutiniba skupaj s hrano pri bolnikih s KML je povprečna vrednost Cmax znašala 200 ± 12 ng/ml, povprečna vrednost AUC pa je znašala 3.650 ± 425 ng*h/ml. Topnost bosutiniba je odvisna od pH, absorpcija pa je zmanjšana pri povečanih vrednostih pH v želodcu (glejte poglavje 4.5).

Porazdelitev

Po zaužitju enkratnega 500 mg odmerka bosutiniba skupaj s hrano je povprečni navidezni volumen porazdelitve bosutiniba znašal 9.560 ± 3.030 l, kar kaže na to, da se bosutinib v veliki meri porazdeli v ekstravaskularno tkivo.

Bosutinib se je in vitro (94 %) ter ex vivo pri zdravih preskušancih (96 %) v veliki meri vezal na človeške plazemske beljakovine; vezava ni bila odvisna od koncentracije.

Biotransformacija

Študije in vitro ter in vivo so pokazale, da je bosutinib (izhodna spojina) pri ljudeh pretežno podvržen presnovi v jetrih. Po zaužitju enkratnega ali večkratnih odmerkov bosutiniba (400 ali 500 mg) pri ljudeh so bili poglavitni presnovki v obtoku oksidekloriniran (M2) in N-demetiliran (M5) bosutinib, skupaj z bosutinib N-oksidom (M6) kot manj pomembnim presnovkom v obtoku. Sistemska izpostavljenost N-demetiliranemu presnovku je znašala 25 % izhodne spojine, izpostavljenost oksidekloriniranemu presnovku pa 19 % izhodne spojine. Vsi trije presnovki so izkazovali aktivnost, ki je znašala 5 % aktivnosti bosutiniba pri Src-preoblikovanem preskusu sidriščno neodvisnega razraščanja fibroblastov. V blatu sta bila bosutinib in N-demetiliran bosutinib glavni z zdravilom povezani sestavini. Študije in vitro z mikrosomi človeških jeter so pokazale, da je glavni izoencim citokroma P450, ki je udeležen pri presnovi bosutiniba, CYP3A4, študije medsebojnega delovanja zdravil pa so pokazale, da imata ketokonazol in rifampicin izrazit vpliv na farmakokinetiko bosutiniba (glejte poglavje 4.5). Presnavljanja bosutiniba s CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ali 3A5 niso ugotovili.

Izločanje

Po zaužitju enkratnega peroralnega 500 mg odmerka bosutiniba skupaj s hrano je povprečni razpolovni čas izločanja znašal približno 34 ur, povprečni očistek (Cl/F) pa je bil 197 ± 57 l/h. V študiji masne porazdelitve peroralno zaužitega bosutiniba se je povprečno 94,6 % celotnega odmerka izločilo v 9 dneh; glavna pot izločanja je bila blato (91,3 %), medtem ko se je z urinom izločilo 3,29 % odmerka. Petinsedemdeset odstotkov odmerka se je izločilo v 96 urah. Izločanje nespremenjenega bosutiniba v urin je bilo majhno tako pri zdravih preskušancih kot pri tistih z napredovalimi malignimi čvrstimi tumorji, in sicer približno 1 % odmerka.

Posebne populacije

Okvara jeter: Zaužitje 200 mg odmerka bosutiniba skupaj s hrano so ocenjevali v kohorti

18 preskušancev z okvaro jeter (razred A, B, in C po Child-Pughu) ter pri 9 primerljivih zdravih preskušancih. Pri razredih A, B, in C po Child-Pughu se je vrednost Cmax bosutiniba v plazmi povečala za 2,4-krat, 2-krat, in 1,5-krat, vrednost AUC v plazmi pa za 2,3-krat,

2-krat, in 1,9-krat. Vrednost t1/2 bosutiniba se je pri bolnikih z okvaro jeter v primerjavi z zdravimi preskušanci povečala.

Okvara ledvic: V študiji okvare ledvic je 26 bolnikov z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic in

8 ujemajočih se zdravih prostovoljcev prejelo enkratni odmerek 200 mg bosutiniba s hrano. Okvara ledvic je bila opredeljena kot vrednost očistka kreatinina (CrCl, izračunana po Cockcroft-Gaultovi formuli) < 30 ml/min (huda okvara ledvic), 30 CrCl 50 ml/min (zmerna okvara ledvic) ali

50 < CrCl 80 ml/min (blaga okvara ledvic). Pri preskušancih z zmerno okvaro ledvic se je vrednost AUC povečala za 35 %, pri preskušancih s hudo okvaro ledvic pa za 60 % v primerjavi z zdravimi prostovoljci. V skupini z zmerno okvaro ledvic se je največja izpostavljenost Cmax povečala za 28 %, v skupini s hudo okvaro ledvic pa za 34 %. Pri preskušancih z blago okvaro ledvic se izpostavljenost bosutinibu ni povečala. Pri preskušancih z okvaro ledvic je bil razpolovni čas izločanja bosutiniba podoben kot pri zdravih preskušancih.

Na osnovi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja predvidevajo, da bo vrednost AUC pri odmerku 400 mg na dan pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic in 300 mg na dan pri bolnikih s hudo okvaro ledvic podobna vrednosti pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, ki prejemajo 500 mg na dan.

Starost, spol in rasa: Formalnih študij, ki bi ocenile vpliv teh demografskih faktorjev, niso opravili. Populacijske farmakokinetične analize pri bolnikih s Ph+ levkemijo ali z malignimi čvrstimi tumorji so pokazale, da starost, spol, telesna masa in rasa nimajo klinično pomembnih vplivov.

Pediatrična populacija: Zdravila Bosulif še niso raziskovali pri otrocih, mlajših od 18 let.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Zdravilo Bosulif so ocenjevali v študijah farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti, vpliva na sposobnost razmnoževanja in fototoksičnosti.

Farmakološka varnost

Bosutinib ni vplival na dihalne funkcije. V študiji osrednjega živčnega sistema (OŽS) so pri podganah, ki so prejemale bosutinib, opazili zmanjšano velikost zenic in motnje hoje. Ravni brez opaznega učinka (NOEL – No Observed Effect Level) za velikost zenic niso določili, raven brez opaznega učinka pri motnjah hoje pa se je pojavila pri izpostavljenosti, ki je bila > 8-krat večja od izpostavljenosti pri bolnikih s KML, ki so prejemali 500 mg odmerek. Aktivnost bosutiniba pri hERG testih in vitro kaže na možnost podaljšanja repolarizacije srčnih ventriklov (QTc). V študiji peroralne uporabe bosutiniba na psih bosutinib ni povzročil sprememb v krvnem tlaku, nenormalnih atrijskih ali ventrikularnih aritmij ali podaljšanj intervalov PR, QRS ali QTc na EKG, in sicer pri do 2-krat večji izpostavljenosti (primerjava Cmax in na podlagi nevezane frakcije pri posamezni vrsti) od klinične izpostavljenosti pri 500 mg odmerku. Opazili so zapoznelo pospešeno bitje srca. V študiji intravenskega odmerjanja na psih so opazili prehodno pospešeno bitje srca in znižanje krvnega tlaka ter minimalno podaljšanje QTc (< 10 ms), in sicer pri 4,2 do 14,6-krat večji izpostavljenosti od klinične izpostavljenosti pri 500 mg odmerku. O povezavi med opaženimi učinki in uporabo zdravila ni dokončnih zaključkov.

Toksičnost pri ponavljajočih odmerkih

Študije toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, ki so na podganah trajale do 6 mesecev in na psih do 9 mesecev, so pokazale, da je primarni ciljni organ toksičnosti bosutiniba prebavni sistem. Klinični znaki toksičnosti so vključevali spremembe blata in so bili povezani z zmanjšanim vnosom hrane in zmanjšanjem telesne mase, kar je občasno privedlo do smrti ali elektivne evtanazije.

Histopatološko so opazili razširjenost lumna, hiperplazijo čašastih celic prebavnega trakta, krvavitve, erozije in edeme prebavnega trakta, sinusno eritrocitozo in krvavitve v mezenteričnih limfnih vozlih. Pri podganah se je pokazalo, da so ciljni organ tudi jetra. Toksičnost je vključevala povečanje mase jeter v povezavi s hipertrofijo jeter, do katere je prišlo brez povečanih vrednosti jetrnih encimov ali mikroskopskih znakov hepatocelularne citotoksičnosti; pomen za človeka ni znan. Primerjava izpostavljenosti med vrstami je pokazala, da je bila izpostavljenost pri 6-mesečnih študijah toksičnosti na podganah in 9-mesečnih študijah na psih, ki ni povzročila neželenih učinkov, podobna ali rahlo večja od izpostavljenosti pri ljudeh po večkratnih odmerkih 500 mg bosutiniba.

Genotoksičnost

V študijah genotoksičnosti na bakterijskih sistemih in vitro ter na sistemih sesalcev in vitro in in vivo, z metabolično aktivacijo ali brez nje, niso zasledili nobenega dokaza za mutageni potencial bosutiniba.

Vpliv na sposobnost razmnoževanja in vpliv na razvoj

V študiji plodnosti na podganah je prišlo do rahlega zmanjšanja plodnosti pri samcih. Pri samicah so opazili povečanje resorpcije zarodkov in zmanjšanje števila implantacij in zarodkov, sposobnih za življenje. Odmerki, pri katerih niso opazili neželenih učinkov na razmnoževanje, so pri samcih

(30 mg/kg/dan) znašali 0,5-kratnik in pri samicah (3 mg/kg/dan) 0,2-kratnik izpostavljenosti pri človeku, ki je posledica kliničnega odmerka 500 mg (na podlagi nevezane AUC pri posamezni vrsti).

Izpostavljenost ploda radioaktivno označenemu bosutinibu med nosečnostjo je bila dokazana v študiji prenosa prek posteljice na brejih podganah Sprague-Dawley. Stopnja, pri kateri se še niso pojavili opazni neželeni učinki (NOAEL – No-Observed Adverse Effect Level), ki vplivajo na razvoj pri podganah, se je pojavila pri izpostavljenosti, ki je enaka 1,2-kratni izpostavljenosti pri človeku pri 500 mg odmerku. V študiji škodljivih vplivov na razvoj pri kuncih so pri odmerkih, toksičnih za mater, opazili anomalije zarodka (fuzija prsnice, dva zarodka sta imela številne visceralne nepravilnosti) in rahlo zmanjšanje telesne mase zarodka. Izpostavljenost pri največjem testiranem odmerku na kuncih (10 mg/kg), pri kateri se niso pojavili neželeni učinki na zarodek, je bila enaka 0,7-kratni izpostavljenosti pri človeku pri 500 mg odmerku (na podlagi nevezane AUC pri posamezni vrsti).

Po zaužitju enkratnega peroralnega odmerka (10 mg/kg) [14C] radioaktivno označenega bosutiniba pri doječih podganah Sprague-Dawley se je radioaktivnost izločila v živalsko mleko že v 0,5 ure po odmerku. Koncentracija radioaktivnosti v mleku je bila do 8-krat večja kot v plazmi. To je omogočilo, da so se v plazmi dojenih mladičev pojavile merljive koncentracije radioaktivnosti.

Kancerogenost

V dveletni študiji kancerogenosti na podganah bosutinib ni bil kancerogen.

Fototoksičnost

Bosutinib je pokazal sposobnost za absorpcijo svetlobe v območjih UV-B in UV-A; porazdeli se v kožo in uvealni trakt pigmentiranih podgan. Vendar pa bosutinib ni pokazal potenciala za fototoksičnost na koži ali očeh pri pigmentiranih podganah, ki so bile bosutinibu izpostavljene v prisotnosti UV sevanja, pri stopnji izpostavljenosti, ki je vsaj 8-krat večja kot pri ljudeh, ki so prejemali 500 mg odmerek.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

jedro tablete

mikrokristalna celuloza (E460) premreženi natrijev karmelozat (E468) poloksamer 188

povidon (E1201) magnezijev stearat (E470b)

filmska obloga polivinilalkohol titanov dioksid (E171) makrogol 3350 smukec (E553b)

Dodatno za Bosulif 100 mg filmsko obložene tablete rumeni železov oksid (E172)

Dodatno za Bosulif 500 mg filmsko obložene tablete rdeči železov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

4 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Bosulif 100 mg filmsko obložene tablete

Bel, neprozoren, troslojni PVC/ACLAR/PVC pretisni omot, zapečaten s folijo na potisk, ki vsebuje 14 ali 15 tablet.

Ena škatla vsebuje 28 ali 30 tablet (2 pretisna omota) ali 112 tablet (8 pretisnih omotov).

Bosulif 500 mg filmsko obložene tablete

Bel, neprozoren, troslojni PVC/ACLAR/PVC pretisni omot, zapečaten s folijo na potisk, ki vsebuje 14 ali 15 tablet.

Ena škatla vsebuje 28 ali 30 tablet (2 pretisna omota).

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Pfizer Ltd

Ramsgate Road

Sandwich, Kent CT13 9NJ

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Bosulif 100 mg filmsko obložene tablete

EU/1/13/818/001

EU/1/13/818/002

EU/1/13/818/005

Bosulif 500 mg filmsko obložene tablete

EU/1/13/818/003

EU/1/13/818/004

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 27. marec 2013

Datum zadnjega podaljšanja: 7. januar 2016

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept