Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Busilvex (busulfan) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01AB01

Updated on site: 05-Oct-2017

Ime zdravilaBusilvex
ATC kodaL01AB01
Substancabusulfan
ProizvajalecPierre Fabre Médicament

1.IME ZDRAVILA

Busilvex 6 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En ml koncentrata vsebuje 6 mg busulfana (60 mg v 10 ml).

Po redčenju: 1 ml raztopine vsebuje 0,5 mg busulfana.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

koncentrat za raztopino za infundiranje (sterilen koncentrat) bistra, brezbarvna raztopina

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Postopek z zdravilom Busilvex in nato s ciklofosfamidom (BuCy2) se uporablja kot pripravljalna terapija pred transplantacijo hematopoetskih progenitorskih celic (HPCT - Haematopoietic Progenitor Cell Transplantation) pri odraslih bolnikih, kadar ocenimo, da je ta kombinacija najboljša možnost.

Dajanje zdravila Busilvex po fludarabinu (FB) je indicirano kot pripravljalna terapija pred transplantacijo hematopoetskih progenitorskih celic (HPCT) pri odraslih bolnikih, ki so kandidati za zdravljenje z zmanjšano intenzivnostjo (RIC).

Postopek z zdravilom Busilvex in nato s ciklofosfamidom (BuCy4) ali melfalanom (BuMel) je indiciran za pripravljalno terapijo pred transplantacijo hematopoetskih progenitorskih celic pri pediatričnih bolnikih.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Uporabo zdravila Busilvex mora nadzorovati zdravnik, izkušen v pripravljalnih terapijah pred transplantacijo hematopoetskih progenitorskih celic.

Zdravilo Busilvex se daje pred transplantacijo hematopoetskih progenitorskih celic (HPCT).

Odmerjanje

Zdravilo Busilvex v kombinaciji s ciklofosfamidom ali melfalanom

Odrasli

Priporočeni odmerek in razpored uporabe busulfana:

-Odmerek 0,8 mg/kg telesne mase (TM) v obliki 2-urne infuzije vsakih 6 ur, 4 dni zaporedoma. Tako bolnik prejme skupno 16 odmerkov busulfana.

-Sledi ciklofosfamid 60 mg/kg/dan 2 dni vsaj 24 ur po 16. odmerku zdravila Busilvex (glejte poglavje 4.5).

Pediatrična populacija (0-17 let)

 

Priporočeni odmerki zdravila Busilvex so:

 

Dejanska telesna masa (kg)

Odmerek zdravila Busilvex (mg/kg)

< 9

1,0

9 do < 16

1,2

16 do 23

1,1

> 23 do

0,95

> 34

 

0,8

Temu sledijo:

-4 cikli po 50 mg/kg telesne mase (TM) ciklofosfamida (BuCy4) ali

-en odmerek 140 mg/m2 melfalana (BuMel),

ki se začnejo vsaj 24 ur po 16. odmerku zdravila Busilvex (glejte poglavje 4.5).

Busilvex se uporablja v obliki dveurne infuzije vsakih 6 ur 4 zaporedne dni, kar je skupaj 16 odmerkov pred uporabo ciklofosfamida ali melfalana in transplantacijo hematopoetskih progenitorskih celic (HPCT).

Starejši bolniki

Bolniki, starejši od 50 let (n = 23), so bili uspešno zdravljeni z zdravilom Busilvex brez prilagoditve odmerka. Vendar so za varno uporabo zdravila Busilvex pri bolnikih, starejših od 60 let, na voljo le omejeni podatki. Za starejše priporočamo uporabo enakega odmerka (glejte poglavje 5.2) kot za odrasle (< 50 let).

Zdravilo Busilvex v kombinaciji s fludarabinom (FB)

Odrasli

Priporočeni odmerek in razpored uporabe:

-fludarabin se daje kot 1-urna infuzija enkrat na dan v odmerku 30 mg/m², 5 dni zaporedoma, ali v odmerku 40 mg/m², 4 dni zaporedoma.

-Zdravilo Busilvex se daje v odmerku 3,2 mg/kg kot 3-urna infuzija enkrat na dan nemudoma po fludarabinu, 2 ali 3 dni zaporedoma.

Pediatrična populacija (od 0 do 17 let)

Varnost in učinkovitost zdravljenja s kombinacijo FB pri otrocih še nista bili dokazani.

Starejši bolniki

Uporaba kombinacije FB ni bila posebej preučena pri starejših bolnikih. Vendar je bilo v objavljenih študijah pripravljalna terapija s FB uporabljena pri več kot 500 bolnikih, starih ≥55 let. Izidi učinkovitosti so bili podobni kot pri mlajših bolnikih, Prilagoditev odmerka ni bila potrebna.

Debeli bolniki Odrasli

Pri debelih bolnikih je treba razmisliti o odmerku, ki temelji na prilagojeni idealni telesni masi (adjusted ideal body weight - AIBW).

Izračun idealne telesne mase (IBW):

IBW pri moških (kg) = 50 + 0,91 x (višina v cm - 152)

IBW pri ženskah (kg) = 45 + 0,91 x (višina v cm - 152)

Izračun prilagojene idealne telesne mase (AIBW): AIBW = IBW + 0,25 x (dejanska telesna masa - IBW)

Pediatrična populacija

Dokler ne bodo na voljo dodatni podatki, uporaba zdravila pri debelih otrocih in mladostnikih z indeksom BMI (masa (kg)/višina (m²)) nad 30 kg/m2 ni priporočljiva.

Bolniki z okvaro ledvic

Raziskave niso bile izvajane pri bolnikih z okvaro ledvic, ker pa se busulfan zmerno izloča z urinom, pri teh bolnikih odmerka ni priporočljivo spreminjati.

Vendar bodite previdni (glejte poglavji 4.8 in 5.2).

Bolniki z okvaro jeter

Raziskav zdravila Busilvex in busulfana pri bolnikih z okvaro jeter niso izvajali. Bodite previdni, zlasti pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila.

Zdravilo Busilvex morate pred uporabo razredčiti. Končna koncentracija busulfana mora biti približno 0,5 mg/ml. Zdravilo Busilvex morate intravensko infundirati skozi osrednji venski kateter.

Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Zdravila Busilvex ne smete uporabiti v obliki hitre intravenske injekcije, bolusa ali periferne injekcije.

Vsi bolniki morajo predhodno prejeti antikonvulzive, ki preprečijo epileptične napade, o katerih so poročali pri uporabi visokih odmerkov busulfana.

Antikonvulzive jim je priporočeno dajati od 12 ur pred odmerkom zdravila Busilvex do 24 ur po zadnjem odmerku.

V študijah pri odraslih in pediatrični populaciji so kot profilakso proti epileptičnim napadom bolniki preventivno prejemali fenitoin ali benzodiazepine (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Pred prvim odmerkom zdravila Busilvex morajo bolniki prejeti antiemetike in nadaljevati z njihovo uporabo po vnaprej določeni shemi odmerjanja, skladni z lokalno prakso, ves čas uporabe zdravila Busulfan.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Nosečnost (glejte poglavje 4.6).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Posledica zdravljenja z zdravilom Busilvex s priporočenim odmerkom in razporedom je globoka mielosupresija, ki se pojavlja pri vseh bolnikih. Razvije se lahko huda granulocitopenija, trombocitopenija, anemija ali katerakoli kombinacija naštetega. Med zdravljenjem ter do končne ozdravitve je potrebno pogosto pregledovati popolno krvno sliko, vključno z diferencialno sliko belih krvnih celic in trombocitov.

Za preprečevanje in nadzorovanje okužb v nevtropeničnem obdobju je treba pretehtati možnost preventivne ali empirične uporabe zdravil proti okužbam (bakterijskim, glivičnim in virusnim). Kadar so prisotne zdravstvene indikacije, je treba nuditi trombocitno ali eritrocitno podporo in uporabiti rastne faktorje, kot je granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF).

Pri odraslih se je absolutno število nevtrofilcev < 0,5 x 109/l pri mediano 4 dneh po transplantaciji pojavilo pri 100 % bolnikov in se je popravilo pri mediano 10 dneh po avtologni oziroma 13 dneh po alogenski transplantaciji (mediano trajanje nevtropenije je znašalo 6 oziroma 9 dni). Trombocitopenija (< 25 x 109/l ali zahtevana transfuzija trombocitov) se je pojavilo pri mediano 5-6 dneh pri 98 % bolnikov. Anemija (hemoglobin < 8,0 g/dl) se je pojavila pri 69 % bolnikov.

Pri pediatrični populaciji se je absolutno število nevtrofilcev < 0,5x109/l pri mediani 3 dni po transplantaciji pojavilo pri 100 % bolnikov in je trajalo 5 dni pri avtologni ter 18,5 dneva pri alogenski transplantaciji. Trombocitopenija (< 25 x 109/l ali taka, da je bila potrebna transfuzija trombocitov) se je pojavila pri 100 % bolnikov. Anemija (hemoglobin < 8,0 g/dl) se je pojavila pri 100 % bolnikov.

Pri otrocih s telesno maso < 9 kg je lahko od primera do primera upravičeno spremljanje zdravljenja, še posebej pri zelo majhnih otrocih in novorojenčkih (glejte poglavje 5.2).

Celice Fanconijeve anemije so preobčutljive na prečne povezovalce. Ni zadostnih kliničnih izkušenj z uporabo busulfana kot komponente pri pripravljalnem zdravljenju pred presajanjem hematopoetskih matičnih celic (HSCT - Haematopoietic Stem Cell Transplantation) pri otrocih s Fanconijevo anemijo, zato je treba Busilvex pri tej skupini bolnikov uporabljati previdno.

Okvara jeter

Raziskav zdravila Busilvex in busulfana pri bolnikih z okvaro jeter niso opravljali. Ker se busulfan v glavnem presnavlja v jetrih, je priporočljiva posebna previdnost pri uporabi zdravila Busilvex pri bolnikih z že okvarjeno jetrno funkcijo, zlasti pri tistih s hudo okvaro jeter. Priporočamo, da med zdravljenjem teh bolnikov 28 dni po transplantaciji redno pregledujete serumske transaminaze, alkalne fosfataze in bilirubin za zgodnje odkrivanje hepatotoksičnosti.

Poglavitni zaplet, ki se lahko pojavi med zdravljenjem z zdravilom Busilvex, je veno-okluzivna bolezen jeter. Bolniki, ki so bili podvrženi predhodni radiacijski terapiji, večji kot ali enaki trem ciklom kemoterapije, ali predhodni transplantaciji progenitorskih celic, so izpostavljeni večjemu tveganju (glejte poglavje 4.8).

Pri predhodni (manj kot 72 ur) ali sočasni uporabi paracetamola z zdravilom Busilvex morate biti previdni zaradi možne upočasnjene presnove busulfana (glejte poglavje 4.5).

Kot je dokumentirano v kliničnih raziskavah, se pri nobenem zdravljenem bolniku ni pojavila srčna tamponada ali katerakoli druga značilna srčna toksičnost, povezana z zdravilom Busilvex. Vendar je pri bolnikih, ki so prejemali Busilvex, potreben reden nadzor delovanja srca (glejte poglavje 4.8).

V raziskavah zdravila Busilvex je bil pri enem bolniku, ki je umrl, zabeležen pojav sindroma akutne dihalne stiske, ki ji je sledila respiratorna odpoved, povezana z intersticijsko fibrozo pljuč, vendar jasne etiologije niso identificirali. Poleg tega lahko busulfan izzove pljučno toksičnost, ki je lahko aditivna učinkom drugih citotoksičnih učinkovin. Zato morate biti pri bolnikih z anamnezo obsevanja pljuč ali medpljučnega prostora na ta pojav pozorni (glejte poglavje 4.8).

Med terapijo z zdravilom Busilvex je potreben občasen nadzor ledvične funkcije (glejte poglavje 4.8).

Pri zdravljenju z visokimi odmerki busulfana so poročali o epileptičnih napadih. Posebna previdnost pri uporabi priporočenega odmerka zdravila Busilvex je potrebna pri bolnikih z anamnezo epileptičnih napadov. Bolnikom je treba zagotoviti zadostno protikonvulzivno profilakso. Vsi podatki o zdravilu Busilvex v študijah pri odraslih in otrocih so bili pridobljeni pri sočasni uporabi fenitoina ali benzodiazepinov za profilakso epileptičnih napadov. Učinek teh protikonvulzivnih učinkovin na farmakokinetiko busulfana so raziskovali v študiji 2. faze (glejte poglavje 4.5).

Bolnika je treba opozoriti na povečano tveganje ponovne malignosti. Na podlagi podatkov o človeku je Mednarodna agencija za raziskave rakavih obolenj (International Agency for Research on Cancer (IARC)) uvrstila busulfan med človeške karcinogene. Svetovna zdravstvena organizacija (World Health Organisation) je ugotovila, da obstaja vzročno razmerje med izpostavljanjem busulfanu in rakom. Pri bolnikih z levkemijo, zdravljenih z busulfanom, se je razvilo mnogo različnih citoloških sprememb, pri nekaterih je nastal karcinom. Busulfan se obravnava kot levkemogen.

Plodnost

Busulfan lahko zmanjša plodnost. Zato ni priporočljivo, da moški, zdravljeni z zdravilom Busilvex, spočnejo otroka med zdravljenjem in do 6 mesecev pozneje. Priporočamo, da se pred zdravljenjem z zdravilom Busilvex posvetujejo o shranjevanju sperme z zamrznitvijo, kajti zaradi zdravljenja obstaja možnost ireverzibilne neplodnosti. Supresija jajčnikov in amenoreja s simptomi menopavze se pogosto pojavita pri bolnicah, ki so v predmenopavzalnem obdobju. Zdravljenje z busulfanom pri je pri dekletu pred adolescenco zaradi okvare jajčnikov preprečilo začetek pubertete. Pri moških bolnikih so poročali o impotenci, sterilnosti, azoospermiji in testikularni atrofiji. Topilo dimetilacetamid (DMA) prav tako lahko zmanjšuje plodnost. DMA zmanjšuje plodnost pri moških in ženskih glodavcih (glejte poglavji 4.6 in 5.3).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Specifičnega kliničnega preskušanja za oceno o medsebojni interakciji med intravensko uporabljenim busulfanom in itrakonazolom niso izvedli. Glede na objavljene raziskave pri odraslih ima lahko uporaba itrakonazola pri bolnikih, ki jemljejo visoke odmerke busulfana, za posledico zmanjšan očistek busulfana. Ko se itrakonazol uporablja kot profilaksa proti glivicam skupaj z intravensko uporabljenim busulfanom, je pri bolnikih treba spremljati znake toksičnosti busulfana.

Objavljene raziskave, opravljene na odraslih bolnikih, opisujejo možnost povezave ketobemidona (analgetik) z visokimi plazemskimi koncentracijami busulfana. Zato je pri kombinaciji teh dveh spojin priporočena posebna previdnost.

Poročali so, da lahko pri odraslih bolnikih, ki se zdravijo z BuCy2, časovni interval med zadnjim peroralnim odmerkom busulfana in prvim odmerkom ciklofosfamida vpliva na razvoj toksičnosti. Pri bolnikih, kjer je čas zakasnitve med zadnjim peroralnim odmerkom busulfana in prvim odmerkom ciklofosfamida > 24 ur, so opazili zmanjšano pojavnost veno-okluzivne bolezni jeter (Hepatic Veno- Occlusive Disease - HVOD) in drugih toksičnosti, povezanih z njuno uporabo.

Busulfan in fludarabin nimata skupne presnovne poti.

V objavljenih študijah pri uporabi zdravljenja FB pri odraslih niso ugotovili medsebojnega delovanja med intravenskim busulfanom in fludarabinom.

Pri pediatrični populaciji, zdravljeni z BuMel, so poročali, da uporaba melfalana manj kot 24 ur po zadnjem peroralnem odmerku busulfana lahko vpliva na nastanek toksičnosti.

Za paracetamol je značilno, da znižuje koncentracijo glutationa v krvi in tkivih in lahko zmanjša očistek busulfana, če se uporabljata v kombinaciji (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih, ki so sodelovali v kliničnih preskušanjih z intravensko uporabo busulfana so za preprečevanje epileptičnih napadov uporabili fenitoin ali benzodiazepine (glejte poglavji 4.2 in 4.4) Poročali so, da sočasna sistemska uporaba fenitoina pri bolnikih, ki prejemajo visoke peroralne odmerke busulfana, poveča očistek busulfana zaradi indukcije glutation-S-transferaze, medtem ko pri uporabi benzodiazepinov, kot so diazepam, klonazepam ali lorazepam za preprečevanje epileptičnih napadov pri visokih odmerkih busulfana, niso poročali o nikakršnih interakcijah.

V podatkih o zdravilu Busilvex ni bilo dokazov za indukcijski učinek fenitoina. Za oceno vpliva zdravljenja za preprečevanje epilepsije na farmakokinetiko intravensko uporabljenega busulfana so izvedli klinično preskušanje 2. faze. V tej študiji je 24 odraslih bolnikov prejelo klonazepam (0,025-0,03 mg/kg/dan z neprekinjenim intravenskim infundiranjem) kot antikonvulzivno terapijo,

farmakokinetične podatke teh bolnikov so primerjali s predhodno zbranimi podatki bolnikov, ki so prejemali fenitoin. Analiza podatkov z metodo populacijske farmakokinetike je pokazala, da ni razlik v očistku intravensko uporabljenega busulfana pri zdravljenju, ki temelji na fenotoinu ali klonazepamu, torej so pri obeh vrstah preprečevanja epileptičnih napadov bile dosežene podobne izpostavitve busulfanu v plazmi.

Ko so busulfan kombinirali z flukonazolom (protiglivična učinkovina) ali 5-HT3-antiemetiki, kot sta ondansetron ali granisetron, niso opazili interakcij.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

HPCT je kontraindicirana pri nosečnicah, zato je zdravilo Busilvex med nosečnostjo kontraindicirano. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (embriofetalno smrtnost in malformacije) (glejte poglavje 5.3).

Podatkov o uporabi busulfana ali DMA pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Poročali so o nekaj primerih prirojenih nepravilnosti pri nizkih peroralnih odmerkih busulfana, ki pa niso bili nujno

povezani z zdravilno učinkovino. Izpostavljenost v tretjem trimesečju bi lahko bila povezana s poslabšanim znotrajmaterničnim razvojem.

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi priporočamo, da med zdravljenjem in do 6 mesecev pozneje uporabljajo učinkovito kontracepcijo.

Dojenje

Ni znano, ali se busulfan in DMA izločata v materino mleko. Zaradi potencialne tumorogenosti busulfana, na katero kažejo študije pri ljudeh in živalih, je treba med zdravljenjem z busulfanom prekiniti dojenje.

Plodnost

Busulfan in DMA lahko zmanjšata plodnost pri moških in ženskah. Zato ni priporočljivo, da moški spočnejo otroka med zdravljenjem in do 6 mesecev po zdravljenju. Priporočamo, da se pred zdravljenjem posvetujejo o shranjevanju sperme z zamrznitvijo, kajti zaradi zdravljenja obstaja možnost ireverzibilne neplodnosti (glejte poglavje 4.4).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Podatek ni potreben.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Zdravilo Busilvex v kombinaciji s ciklofosfamidom ali melfalanom Pri odraslih

Informacije o neželenih učinkih so pridobljene iz dveh kliničnih preskušanj (n = 103) zdravila Busilvex. Resne toksičnosti, ki vključujejo hematološki, jetrni in respiratorni sistem, so smatrali kot pričakovane posledice pripravljalne terapije in transplantacijskega procesa. Te vključujejo infekcijo in reakcijo presadka proti gostitelju (graft-versus-host disease (GVHD)), ki sta glavna vzroka za obolevnost in smrtnost, zlasti v primeru alogenske HPCT, čeprav nista neposredno povezani.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Mielosupresija in imunosupresija sta zaželena terapevtska učinka pripravljalne terapije. Zato se je pri vseh bolnikih pojavila huda citopenija: levkopenija pri 96 %, trombocitopenija pri 94 % in anemija pri 88 %. Pri avtolognih in alogenskih bolnikih je bila mediana časa do nevtropenije 4 dni. Pri avtolognih in alogenskih bolnikih je bila mediana trajanja nevtropenije 6 in 9 dni.

Bolezni imunskega sistema

Podatki o pojavljanju akutne reakcije presadka proti gostitelju (acute graft-versus-host disease - aGVHD) so bili zbrani v raziskavi OMC-BUS-4 (alogenska) (n = 61). Skupno 11 bolnikov (18 %) je izkusilo aGVHD. Pojavnost aGVHD stopnje I-II je bila 13-odstotna (8/61), medtem ko je bila pojavnost stopnje III-IV 5-odstotna (3/61). Akutna GVHD je bila ocenjena kot resna pri 3 bolnikih. O kronični GVHD (cGVHD) so poročali, če je bila resna ali vzrok smrti. Poročali so, da je bila vzrok smrti pri 3 bolnikih.

Infekcijske in parazitske bolezni

39 % bolnikov (40/103) je izkusilo eno ali več epizod infekcij, od katerih jih je bilo 83 % (33/40) ocenjenih za blage ali zmerne. Pljučnica je bila smrtna pri 1 % (1/103) in smrtno nevarna pri 3 % bolnikov. Preostale infekcije so bile resne pri 3 % bolnikov. Zvišana telesna temperatura se je pojavila pri 87 % bolnikov in je bila ocenjena za blago/zmerno pri 84 % in resno pri 3 %. 47 % bolnikov je izkusilo mrzlico, ki je bila blaga/zmerna pri 46 % in resna pri 1 %.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

15 % resnih neželenih učinkov je vključevalo jetrno toksičnost. Znan možni zaplet pripravljalne terapije po transplantaciji je HVOD. Šest od 103 bolnikov (6 %) je izkusilo HVOD. Ta se je pojavila pri: 8,2 % (5/61) alogenskih bolnikov (smrtna pri 2 bolnikih) in 2,5 % (1/42) avtolognih bolnikov. Zaznali so tudi povišano vrednost bilirubina (n = 3) in povišano AST (n = 1). Dva od zgoraj naštetih štirih bolnikov z resno serumsko hepatotoksičnostjo sta bila med bolniki z diagnosticirano HVOD.

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Pri raziskavah zdravila Busilvex je bil izid akutnega sindroma dihalne stiske s posledično respiratorno odpovedjo, povezano z intersticijsko fibrozo pljuč, pri enem bolniku smrten.

Pediatrična populacija

Informacije o neželenih dogodkih so pridobljene iz pediatrične klinične študije (n = 55). Resne toksičnosti, ki vključujejo jetrni in respiratorni sistem, so smatrali kot pričakovane posledice pripravljalne terapije in transplantacijskega procesa.

Bolezni imunskega sistema

Podatki o pogostosti akutne reakcije presadka proti gostitelju (acute graft-versus-host disease – a-GVHD) so bili zbrani pri alogenskih bolnikih. Skupno 14 bolnikov (50 %) je imelo a-GVHD. Pogostost a-GVHD stopnje I-II je bila 46,4 % (13/28), medtem ko je bila pojavnost stopnje III-IV 3,6 % (1/28). O kronični GVHD so poročali le, če je bila vzrok smrti: en bolnik je umrl 13 mesecev po transplantaciji.

Infekcijske in parazitske bolezni

Infekcije (zabeleženo in nezabeleženo febrilno nevtropenijo) je imelo 89 % bolnikov (49/55). Pri 76 % bolnikov so poročali o blago do zmerno povečani telesni temperaturi.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:

O povečani ravni transaminaz tretje stopnje so poročali pri 24 % bolnikov.

Pri 15 % (4/27) bolnikov z avtologno in 7 % (2/28) bolnikov z alogensko transplantacijo so poročali o veno-okluzivni bolezni (VOD). V nobenem primeru VOD ni bila smrtna ali huda in v vseh primerih je izginila.

Zdravilo Busilvex v kombinaciji s fludarabinom (FB) Odrasli

Varnostni profil zdravila Busilvex v kombinaciji s fludarabinom (FB) je bil pripravljen s pregledom neželenih učinkov v objavljenih podatkih kliničnih preskušanj zdravljenja RIC. V teh študijah je skupno 1574 bolnikov prejelo kombinacijo FB kot pripravljalno zdravljenje z zmanjšano intenzivnostjo (reduced intensity conditioning - RIC) pred transplantacijo hematopoetskih progenitorskih celic.

Mielosupresija in imunosupresija sta bili želena terapevtska učinka pripravljalnega zdravljenja, zato se nista šteli za neželena učinka.

Infekcijske in parazitske bolezni

Pojavnost nalezljivih bolezni ali reaktivacije oportunističnih povzročiteljev nalezljivih bolezni v glavnem odraža imunsko stanje bolnika, ki prejema pripravljalno terapijo.

Najpogostejši infekcijski neželeni učinki so bili reaktivacija citomegalovirusa (CMV) [razpon: 30,7 %–80,0 %], virusa Epstein-Barr (EBV) [razpon: 2,3 %–61 %], bakterijske okužbe [razpon: 32,0 %–38,9 %] in virusne okužbe [razpon: 1,3 %–17,2 %].

Bolezni prebavil

Največja pogostnost navzee in bruhanja je bila 59,1 %, največja pogostnost stomatitisa pa 11 %.

Bolezni sečil

Domneva se, da so pripravljalne terapije s fludarabinom povezane z večjo pojavnostjo oportunističnih okužb po transplantaciji, kar je posledica imunosupresivnega učinka fludarabina. Pozni hemoragični cistitis, ki se pojavi 2 tedna po transplantaciji, je najverjetneje posledica virusne okužbe / reaktivacije. Hemoragični cistitis, vključno s hemoragičnim cistitisom zaradi virusne okužbe, so ugotovili pri 16 % do 18,1 % bolnikov.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

VOD so ugotovili pri 3,9 % do 15,4 % bolnikov.

S pregledom objavljenih podatkov kliničnih preskušanj so preiskali tudi z zdravljenjem povezano smrtnost in smrtnost, ki ni povezana s ponovitvijo bolezni (treatment-related mortality/non-relapse mortality [TRM/NRM]) do 100. dneva po transplantaciji. Upoštevali so smrti, ki so bile pripisljive sekundarnim neželenim učinkom po HPCT in niso bile povezane s ponovitvijo/napredovanjem obstoječega hematološkega malignega obolenja.

Najpogostejši vzroki objavljenih TRM/NRM so bili okužba/sepsa, GVHD, pljučne bolezni in odpoved organov.

Preglednica neželenih učinkov

Pogostost pojavljanja je opredeljena na naslednji način: zelo pogosti (1/10), pogosti (1/100, < 1/10), občasni (1/1.000, < 1/100) ali neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Neželeni učinki, ugotovljeni v obdobju trženja zdravila, so v preglednicah zabeleženi s pojavnostjo „neznana“.

Zdravilo Busilvex v kombinaciji s ciklofosfamidom ali melfalanom

Spodaj so po organskih sistemih in pogostnosti navedeni neželeni učinki, ugotovljeni pri odraslih in otrocih pri več kot enem osamljenem primeru. V vsaki pogostnosti skupini so neželeni učinki razvrščeni padajoče po resnosti.

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Neznana

 

 

 

 

pogostnost

Infekcijske in

rinitis

 

 

 

parazitske bolezni

faringitis

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

nevtropenija

 

 

 

limfatičnega sistema

trombocitopenija

 

 

 

 

febrilna nevtropenija

 

 

 

 

anemija

 

 

 

 

pancitopenija

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni imunskega

alergijska reakcija

 

 

 

sistema

 

 

 

 

Bolezni endokrinega

 

 

 

hipogonadizem

sistema

 

 

 

**

Presnovne in

anoreksija

hiponatriemija

 

 

prehranske motnje

hiperglikemija

 

 

 

 

hipokalciemija

 

 

 

 

hipokaliemija

 

 

 

 

hipomagneziemija

 

 

 

 

hipofosfatemija

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiatrične motnje

tesnoba

zmedenost

delirij

 

 

depresija

 

živčnost

 

 

nespečnost

 

halucinacije

 

 

 

 

vznemirjenost

 

Bolezni živčevja

glavobol

 

epileptični

 

 

omotica

 

napad

 

 

 

 

encefalopatija

 

 

 

 

cerebralna

 

 

 

 

hemoragija

 

 

 

 

 

 

Očesne bolezni

 

 

 

katarakta,

 

 

 

 

tanjšanje

 

 

 

 

roženice,

 

 

 

 

bolezni leče

 

 

 

 

***

Srčne bolezni

tahikardija

aritmija

ventrikularna

 

 

 

atrijska fibrilacija

ekstrasistola

 

 

 

kardiomegalija

bradikardija

 

 

 

perikardialni

 

 

 

 

izliv

 

 

 

 

perikarditis

 

 

Žilne bolezni

hipertenzija

 

femoralna

 

 

hipotenzija

 

arterijska

 

 

tromboza

 

tromboza

 

 

vazodilacija

 

sindrom

 

 

 

 

kapilarnega

 

 

 

 

prepuščanja

 

 

 

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega

dispneja

hiperventilacija

hipoksija

intersticijska

koša in

epistaksa

respiratorna

 

pljučna

mediastinalnega

kašelj

odpoved

 

bolezen

prostora

kolcanje

alveolarne

 

**

 

 

hemoragije

 

 

 

 

astma

 

 

 

 

atelektaza

 

 

 

 

plevralni izliv

 

 

Bolezni prebavil

stomatitis

hematemeza

gastrointestinal

 

 

diareja

ileus

na hemoragija

 

 

bolečine v trebuhu

ezofagitis

 

 

 

navzea

 

 

 

 

bruhanje

 

 

 

 

dispepsija

 

 

 

 

ascites

 

 

 

 

zaprtost

 

 

 

 

bolečina v zadnjiku

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika

hepatomegalija

veno-okluzivna

 

 

in žolčevodov

zlatenica

jetrna bolezen*

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in

izpuščaj

deskvamacija

 

 

podkožja

pruritis

kože eritem

 

 

 

alopecija

motnje

 

 

 

 

pigmentacije

 

 

Bolezni mišično-

mialgija

 

 

 

skeletnega sistema in

bolečine v hrbtu

 

 

 

vezivnega tkiva

artralgija

 

 

 

Bolezni sečil

disurija

hematurija

 

 

 

oligurija

zmerna ledvična

 

 

 

 

insuficienca

 

 

Motnje reprodukcije

 

predčasna

in dojk

 

menopavza

 

 

odpoved

 

 

jajčnikov**

Splošne težave in

astenija

 

spremembe na mestu

mrzlica

 

aplikacije

zvišana telesna

 

 

temperatura

 

 

bolečine v prsnem

 

 

košu

 

 

edem

 

 

generaliziran edem

 

 

bolečina

 

 

bolečina ali vnetje

 

 

na mestu injiciranja

 

 

mukozitis

 

Preiskave

povečane vrednosti

povišan dušik

 

transaminaz

sečnine v krvi

 

povečane vrednosti

zmanjšan iztisni

 

bilirubina

delež prekata

 

povečane vrednosti

 

 

GGT

 

 

povečane vrednosti

 

 

alkalnih fosfataz

 

 

povečanje telesne

 

 

mase

 

 

neobičajni zvoki pri

 

 

dihanju

 

 

povečane vrednosti

 

 

kreatinina

 

*veno-okluzivna jetrna bolezen je pogostejša pri pediatrični populaciji.

**objavljeno po začetku trženja, pri i.v. dajanju busulfana.

***objavljeno po začetku trženja, pri peroralnem jemanju busulfana.

Zdravilo Busilvex v kombinaciji s fludarabinom (FB)

Pojavnost vsakega neželenega učinka v spodnji preglednici je bila opredeljena z največjo pojavnostjo, ugotovljeno v objavljenih kliničnih preskušanjih zdravljenja RIC, v katerih je bila s kombinacijo FB zdravljena populacija natančno opredeljena, ne glede na razporede dajanja busulfana in cilje študij. Spodaj so po organskih sistemih in pogostnosti navedeni neželeni učinki, ugotovljeni pri več kot enem osamljenem primeru.

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Neznana pogostnost*

 

 

 

 

Infekcijske in

virusna okužba

invazivna glivna

možganski absces

parazitske bolezni

reaktivacija CMV

okužba

celulitis

 

reaktivacija EBV

okužba pljuč

sepsa

 

bakterijska okužba

 

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

 

febrilna

limfatičnega

 

 

nevtropenija

sistema

 

 

 

Presnovne in

hipoalbuminemija

 

anoreksija

prehranske motnje

neravnovesje elektrolitov

 

 

 

hiperglikemija

 

 

Psihiatrične motnje

 

 

vznemirjenost

 

 

 

zmedenost

 

 

 

halucinacije

Bolezni živčevja

 

glavobol

cerebralna

 

 

bolezni živčevja

hemoragija

 

 

[niso opredeljene

encefalopatija

 

 

drugje]

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

 

atrijska fibrilacija

 

 

 

 

Žilne bolezni

 

hipertenzija

 

 

 

 

 

Bolezni dihal,

 

pljučna hemoragija

respiratorna

prsnega koša in

 

 

odpoved

mediastinalnega

 

 

 

prostora

 

 

 

Bolezni prebavil

navzea

 

gastrointestinalna

 

bruhanje

 

hemoragija

 

diareja

 

 

 

stomatitis

 

 

Bolezni jeter,

veno-okluzivna jetrna bolezen

 

zlatenica

žolčnika in

 

 

bolezni jeter

žolčevodov

 

 

 

Bolezni kože in

 

izpuščaj

 

podkožja

 

 

 

Bolezni sečil

hemoragični cistitis**

ledvična bolezen

oligurija

 

 

 

 

Splošne težave in

 

 

astenija

spremembe na

mukozitis

 

edem

mestu aplikacije

 

 

bolečina

Preiskave

povečane vrednosti transaminaz

povečane vrednosti

povečane vrednosti

 

povečane vrednosti bilirubina

kreatinina

laktat-

 

povečane vrednosti alkalnih fosfataz

 

dehidrogenaze v

 

 

 

krvi

 

 

 

povečane vrednosti

 

 

 

sečne kisline v krvi

 

 

 

povečane vrednosti

 

 

 

sečnine v krvi

 

 

 

povečane vrednosti

 

 

 

GGT

 

 

 

povečanje telesne

 

 

 

mase

*objavljeno po začetku trženja

**vključno s hemoragičnim cistitisom zaradi virusne okužbe

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Glavni toksični učinek je huda mieloablacija in pancitopenija, vendar so lahko prizadeti tudi centralni živčni sistem, jetra, pljuča in prebavni trakt.

Razen transplantacije hematopoetskih progenitorskih celic ni znanega antidota za Busilvex. V odsotnosti transplantacije hematopoetskih progenitorskih celic bi priporočeni odmerek zdravila Busilvex povzročil prevelik odmerek busulfana. Hematološki status mora biti pod strogim nadzorom, in če je klinično nakazano, je treba poseči po učinkovitih podpornih ukrepih.

V dveh poročilih je omenjeno, da se busulfan dializira, zato je v primeru prevelikega odmerjanja primerno pretehtati možnost dialize. Ker pa se busulfan presnavlja s konjugacijo z glutationom, pride v poštev tudi uporaba glutationa.

Ne smemo spregledati dejstva, da preveliko odmerjanje zdravila Busilvex povzroči povečano izpostavljenost DMA. Glavni toksični učinki pri človeku so hepatotoksičnost in učinki v centralnem živčnem sistemu (CŽS). Spremembe v CŽS nastopijo pred katerimkoli hudim neželenim učinkom. Pri prevelikem odmerjanju DMA ni znanega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja uporabite splošno podporno nego.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Alkilsulfonati, Oznaka ATC: L01AB01

Mehanizem delovanja

Busulfan je učinkovita citotoksična in bifunkcionalna alkilirajoča učinkovina. V vodnem mediju sproščanje metansulfonatnih skupin povzroči nastanek ogljikovih ionov, ki lahko alkilirajo DNA. Ta biološki mehanizem je pomemben za njegov citotoksični učinek.

Klinična učinkovitost in varnost

Zdravilo Busilvex v kombinaciji s ciklofosfamidom Odrasli

Dokumentacija o varnosti in učinkovitosti zdravila Busilvex v kombinaciji s ciklofosfamidom v terapiji BuCy2 pred konvencionalno alogensko in/ali avtologno HPCT izhaja iz dveh kliničnih preskušanj (OMC-BUS-4 in OMC-BUS-3).

V drugi klinični fazi sta bili na bolnikih s hematološkimi obolenji, pri večini katerih je bolezen že napredovala, opravljeni dve enokraki, odprti, nekontrolirani raziskavi možnosti zdravljenja.

Vključene bolezni so bile akutna levkemija po prvi remisiji, v prvi ali naslednji ponovitvi, v prvi remisiji (veliko tveganje) ali napake v indukciji, kronična mieloidna levkemija v kronični ali napredovali fazi, primarna refraktarna ali rezistentna ponovljena Hodgkinsova bolezen ali ne-Hodgkinsov limfom ter mielodisplastični sindrom.

Bolniki so prejemali odmerke po 0,8 mg/kg busulfana vsakih 6 ur z infuzijo do skupno 16 odmerkov, ki so jim sledili odmerki 60 mg/kg ciklofosfamida enkrat dnevno dva dneva (terapija BuCy2). Primarni parametri učinkovitosti v teh raziskavah so bili mieloablacija, prijetje presadka, ponovitev bolezni in preživetje.

Pri obeh raziskavah so vsi bolniki prejeli terapevtski odmerek 16/16 zdravila Busilvex. Nihče od bolnikov ni prekinil terapije zaradi neželenih učinkov, povezanih z zdravilom Busilvex.

Vsi bolniki so izkusili hudo mielosupresijo. Čas za doseg absolutnega števila nevtrofilcev, večjega od 0,5 x 109/l , je bil pri alogenskih bolnikih (OMC-BUS-4) 13 dni (v razponu 9-29 dni), pri avtolognih bolnikih (OMC-BUS-3) pa 10 dni (v razponu 8-19 dni). Pri vseh bolnikih, ki jih je bilo mogoče ovrednotiti, je presaditev uspela brez primarne ali sekundarne zavrnitve presadka. Pri alogenskih bolnikih je bila celokupna smrtnost pri več kot 100 dnevih po transplantaciji 13-odstotna (8/61), smrtnost, ki ni bila povezana s ponovitvijo bolezni, pa 10-odstotna (6/61). V istem obdobju pa pri avtolognih prejemnikih ni bilo smrtnega primera.

Pediatrična populacija

Dokumentacija o varnosti in učinkovitosti zdravila Busilvex v kombinaciji s ciklofosfamidom v terapiji BuCy4 ali melfalanom v terapiji BuMel pred konvencionalnim alogensko in/ali avtologno HPCT izhaja iz kliničnega preskušanja F60002 IN 101 G0.

Bolniki so prejeli odmerke, omenjene v poglavju 4.2.

Pri vseh bolnikih je prišlo do izrazite mielosupresije. Čas, potreben, da je skupno število nevtrofilcev (Absolute Neutrophil Count – ANC) preseglo 0,5 x 109/l, je bil pri alogenskih bolnikih 21 dni (interval 12–47 dni), pri avtolognih bolnikih pa 11 dni (interval 10–15 dni). Pri vseh bolnikih je presaditev uspela brez primarne ali sekundarne zavrnitve presadka. Pri 93 % alogenskih bolnikov je prišlo do popolnega himerizma. V prvih 100 dneh po transplantaciji in do enega leta po transplantaciji ni bilo niti enega primera smrti, povezanega z zdravljenjem.

Zdravilo Busilvex v kombinaciji s fludarabinom (FB) Odrasli

Dokumentacija o varnosti in učinkovitosti zdravila Busilvex v kombinaciji s fludarabinom (FB) pred alogensko HPCT izhaja iz pregleda 7 objavljenih študij pri 731 bolnikih z mieloidnimi in limfoidnimi malignimi obolenji, v katerih so uporabili intravenski busulfan, ki je bil infundiran enkrat na dan namesto 4 odmerkov na dan.

Bolniki so prejeli pripravljalno terapijo na osnovi dajanja fludarabina, kateremu je nemudoma sledil enkratni dnevni odmerek 3,2 mg/kg busulfana, 2 ali 3 dni zaporedoma. Skupni odmerek busulfana na bolnika je bil med 6,4 mg/kg in 9,6 mg/kg.

Kombinacija FB je omogočila zadostno mieloablacijo, ki je bila modulirana z intenzivnostjo pripravljalne terapije, in sicer z različnim številom dni infundiranja busulfana. Stopnje hitrega in popolnega prijetja presadka so v večini študij ugotavljali pri 80–100 % bolnikov. V večini objavljenih študij so ugotavljali popolni donorski himerizem 30. dan po transplantaciji pri 90–100 % bolnikov. Dolgoročni izidi so potrdili, da se je učinkovitost ohranila brez nepričakovanih učinkov.

Na voljo so podatki nedavno zaključene prospektivne multicentrične študije 2. faze pri 80 bolnikih, starih od 18 do 65 let, z različnimi hematološkimi malignimi obolenji po alo-HCT s pripravljalno terapijo z zmanjšano intenzivnostjo kombinacije FB (3 dni prejemanja zdravila Busilvex). V tej študiji je prišlo do prijetja presadka pri vseh bolnikih razen enega po 15 dneh (mediana) (razpon 10–23) po alo-HCT. Kumulativna pojavnost obnove nevtrofilcev na 28. dan je bila 98,8 % (95-odstotni IZ 85,7– 99,6 %). Prijetje presajenih trombocitov se je zgodilo 9 dni (mediana) (razpon 1–16) po alo-HCT. Stopnja celokupnega preživetja po 2 letih je bila 61,9 % (95-odstotni IZ 51,1–72,7 %)]. Po 2 letih je bila kumulativna pojavnost NRM 11,3 % (95-odstotni IZ 5,5–19,3 %), stopnja ponovitve ali napredovanja po alo-HCT pa 43,8 % (95-odstotni IZ 31,1–55,7 %). Kaplan-Meierjeva ocena preživetja brez bolezni po 2 letih je bila 49,9 % (95-odstotni IZ 32,6–72,7).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Raziskovali so farmakokinetiko zdravila Busilvex. Podatki o biotransformaciji in izločanju temeljijo na peroralni uporabi busulfana.

Farmakokinetika pri odraslih

Absorpcija

Farmakokinetiko intravensko uporabljenega busulfana so preučevali na 124 bolnikih, ki jih je bilo možno oceniti, po 2-urni intravenski infuziji do skupno 16 odmerkov v obdobju 4 dni. Po intravenski infuziji busulfana so dosegli takojšnjo in popolno razpoložljivost odmerka. Med primerjavo plazemskih koncentracij odraslih bolnikov s peroralno in intravensko uporabo busulfana (odmerki

1 mg/kg in 0,8 mg/kg) so opazili podobno prisotnost učinkovine v krvi. Med farmakokinetično analizo, izvedeno na 102 bolnikih, so znotraj populacije ugotovili nizko inter- (CV = 21 %) in intravariabilnost (CV = 12 %) bolnikov pri izpostavljenosti busulfanu.

Porazdelitev

Končni volumen porazdelitve Vz je bil med 0,62 in 0,85 l/kg.

Koncentracije busulfana v cerebrospinalni tekočini lahko primerjamo s tistimi v plazmi, čeprav te koncentracije verjetno niso zadostne za protineoplastični učinek.

Reverzibilna vezava na plazemske beljakovine je bila približno 7-odstotna, medtem ko je bila ireverzibilna vezava, predvsem na albumin, približno 32-odstotna.

Biotransformacija

Busulfan se presnavlja predvsem s konjugacijo z glutationom (ki je lahko spontana ali pa pri njej sodeluje glutation-S-transferaza). Glutationski konjugat se nato z oksidacijo razgradi v jetrih. Noben od presnovkov naj ne bi pomembno prispeval k učinkovitosti ali toksičnosti.

Izločanje

Skupni plazemski očistek je bil med 2,25 in 2,74 ml/minuto/kg. Končna razpolovna doba je bila med 2,8 in 3,9 ure.

Približno 30 % uporabljenega odmerka se v 48 urah izloči z urinom, od tega 1 % kot nespremenjen busulfan. Izločanje z blatom je zanemarljivo. Vzrok za nepopoln izkoristek je lahko ireverzibilna vezava na beljakovine. Prispevek dolgoobstojnih presnovkov ni izključen.

Linearnost

Po intravenski uporabi busulfana v odmerkih do 1 mg/kg se opazili povečanje izpostavljenosti busulfanu, sorazmerno odmerku.

Za dajanje enkrat na dan so v primerjavi z dajanjem štirikrat na dan značilni višji vrh koncentracije, odsotnost kopičenja zdravila in obdobje izpiranja zdravila (brez koncentracij krožečega busulfana) med zaporednimi dajanji. Pregled literature omogoča primerjavo farmakokinetičnih nizov znotraj študije ali med študijami, ki pokaže nespremenjene, od odmerka neodvisne parametre farmakokinetike, ne glede na odmerjanje ali razpored dajanja. Izgleda, da dajanje priporočenega intravenskega odmerka busulfana bodisi kot en odmerek (3,2 mg/kg) bodisi 4 razdeljene infuzije (0,8 mg/kg) privede do enakovredne dnevne izpostavljenosti v plazmi s podobno variabilnostjo med osebami in pri isti osebi. Posledično se obvladovanje AUC intravenskega busulfana znotraj terapevtskih oken ne spremeni, zato je dokazana podobna ciljna učinkovitost obeh razporedov.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Literatura o busulfanu priporoča terapevtsko območje za AUC med 900 in 1.500 µmol/l.minuto na odmerjanje (enakovredno dnevni izpostavljenosti med 3.600 in 6.000 µmol/l.minuto). Med kliničnimi preskušanji z intravensko uporabo busulfana v odmerku 0,80 mg/kg štirikrat dnevno je bilo 90 % bolnikov pod zgornjo mejo površine pod krivuljo (1.500 µmol/l.minuto) in vsaj 80 % bolnikov je bilo znotraj ciljnega terapevtskega območja (900—1.500 µmol/.minuto). Podobna ciljna stopnja je dosegljiva z dnevno izpostavljenostjo od 3.600 do 6.000 µmol/l.minuto po intravenski uporabi busulfana v odmerku 3,2 mg/kg enkrat dnevno.

Posebne populacije

Okvara jeter ali ledvic

Ni ocene učinkov okvarjenega delovanja ledvic na delovanje intravensko uporabljenega busulfana. Ni ocene učinkov okvarjenega delovanja jeter na delovanje intravensko uporabljenega busulfana. Vendar pri tej skupini bolnikov obstaja povečano tveganje toksičnosti za jetra.

Po podatkih o intravenski uporabi busulfana pri bolnikih, starejših od 60 let, starost ne vpliva na očistek busulfana.

Pediatrična populacija

Pri otrocih, starih od < 6 mesecev do 17 let, so ugotovili stalno nihanje očistka v intervalu od 2,49 do 3,92 ml/minuto/kg. Končni razpolovni čas je bil od 2,26 do 2,52 h.

Odstopanja izpostavljenosti v plazmi so bila med bolniki manjša od 20 %, pri posameznih bolnikih pa manjša od 10 %.

Populacijska farmakokinetična analiza je bila izvedena na kohorti 205 otrokglede na telesno maso (3,6 do 62,5 kg) ter biološke in bolezenske značilnosti (maligne in ne maligne bolezni) in je zato reprezantativna za visoko heterogenost otrok, podvrženih HPTC. Ta študija je pokazala prevladujoč vpliv telesne mase na farmakokinetično variabilnost busulfana pri otrocih v primerjavi s vplivom telesne površine ali starosti.

Priporočeno odmerjanje zdravila pri otrocih je podrobno navedeno v poglavju 4.2 in omogoča da 70 % do 90 % otrok s telesno maso ≥9 kg doseže terapevtsko okno (900-1500 µmol/l.minuto). Pri otrocih s telesno maso < 9 kg je bila opažena večja variabilnost, ki je , da je 60 % otrok doseglo

terapevtsko okno (900-1500 µmol/l·min). Pri 40 % otrok z maso < 9 kg, ki niso dosegli ciljnih vrednosti, je bil AUC enakomerno porazdeljen pod ali nad ciljnimi omejitvami, to je 20 % < 900 in 20 % > 1500 µmol/l.minuto po 1 mg/kg. V tem smislu lahko pri otrocih telesne mase < 9 kg spremljanje plazemskih koncentracij busulfana (terapevtsko spremljanje zdravila) s ciljem uravnavanja odmerka izboljša ciljno učinkovitost busulfana, kar še posebej velja pri izjemno majhnih otrocih in novorojenčkih.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje:

Uspešna presaditev pri vseh bolnikih v preskušanjih druge faze kaže na ustreznost ciljnih vrednosti AUC. Pogostost veno-okluzivne bolezni ni bila povezana s preveliko izpostavljenostjo. Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje so opazili med stomatitisom in vrednostmi AUC pri avtolognih bolnikih, ter med bilirubinom in vrednostmi AUC pri analizi združenih podatkov avtolognih in alogenskih bolnikov.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Busulfan je mutagen in klastogen. Busulfan je bil mutagen pri bakteriji Salmonella typhimurium, vinski mušici (Drosophila melanogaster) in ječmenu. Busulfan je povzročil kromosomske aberacije in vitro (v celicah glodavcev in v človeških celicah) ter in vivo (pri glodavcih in človeku). V celicah bolnikov, ki so peroralno prejemali busulfan, so opazili različne kromosomske aberacije.

Busulfan sodi med snovi, ki so zaradi načina delovanja potencialno rakotvorne. IARC je na osnovi podatkov pri človeku uvrstila busulfan med rakotvorne snovi. WHO je ugotovila, da obstaja vzročno razmerje med izpostavljanjem busulfanu in rakom. Razpoložljivi podatki pri živalih potrjujejo rakotvorni potencial busulfana. Intravenska uporaba busulfana pri miših je pomembno povečala pojavnost tumorjev priželjca in jajčnikov.

Busulfan je teratogen pri podganah, miših in kuncih. Med malformacije in anomalije so sodile pomembne spremembe mišično-skeletnega sistema, pridobivanja telesne mase in velikosti. Pri brejih podganah je uporaba busulfana povzročila neplodnost moških in ženskih mladičev zaradi odsotnosti germinalnih celic v testisih in jajčnikih. Raziskave so pokazale, da busulfan povzroča neplodnost pri glodavcih. Busulfan je pri samicah podgan uničil oocite; pri samcih podgan in hrčkov je povzročil sterilnost.

Ponavljajoči odmerki DMA so povzročili znake jetrne toksičnosti; najprej je prišlo do povečanega izločanja serumskih encimov in nato do histopatoloških sprememb jetrnih celic. Višji odmerki lahko povzročijo nekrozo jeter. Okvare jeter lahko opazimo že po enkratni izpostavitvi visokemu odmerku.

DMA je teratogen pri podganah. Med organogenezo so odmerki DMA v višini 400 mg/kg/dan povzročili pomembne anomalije v razvoju. Med malformacije so sodile resne anomalije srca in/ali velikih žil: truncus arteriosus in odsotnost Botallovega voda, koarktacija pljučnega debla in pljučnih arterij, intraventrikularne okvare srca. Med preostale pogoste anomalije sodi volčje žrelo, ansarka in anomalije vretenc in reber. DMA zmanjšuje plodnost samcev in samic glodavcev. Enkratni subkutani odmerek v višini 2,2 g/kg v četrtem dnevu brejosti je prekinil brejost pri 100 % testiranih samic hrčkov. Pri podganah je 9-dnevno odmerjanje DMA v višini 450 mg/kg/dan povzročilo neaktivno spermatogenezo.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

dimetilacetamid makrogol 400

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja raziskav kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Pri uporabi zdravila Busilvex ne uporabljate polikarbonatnih brizg.

6.3Rok uporabnosti

Viale: 3 leta

Razredčena raztopina:

Kemijsko in fizikalno stabilnost med uporabo, po redčenju v 5-odstotni raztopini glukoze ali 0,9- odstotni raztopini natrijevega klorida (9 mg/ml) za injiciranje so dokazali za:

-8 ur (vključno s časom infuzije) po redčenju, če je bila raztopina shranjena pri temperaturi 20 °C ± 5 °C,

-12 ur po redčenju, če je bila raztopina shranjena pri temperaturi med 2 °C in 8 °C in nato 3 ure pri temperaturi 20 °C ± 5 °C (vključno s časom infuzije).

Z mikrobiološkega stališča bi morali zdravilo uporabiti takoj po redčenju. Če raztopine ne uporabite takoj, so čas in pogoji shranjevanja pred uporabo odgovornost uporabnika in ne bi smeli presegati zgoraj navedenih pogojev, če je redčenje opravljeno v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C).

Razredčene raztopine ne zamrzujte.

Za pogoje shranjevanja zdravila po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina ter posebna oprema za uporabo, dajanje ali implantacijo

10 ml koncentrata za raztopino za infundiranje v prozornih steklenih vialah (tipa I) z zamaškom iz butilne gume in vijolično aluminijasto snemno (flip-off) zaporko.

Skupno pakiranje vsebuje 8 vial (v 2 škatlah po 4).

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Priprava zdravila Busilvex

Upoštevati morate ustrezne postopke za ravnanje in odstranjevanje zdravil proti raku.

Vsi postopki prenašanja zahtevajo strogo upoštevanje aseptičnih pogojev, po možnosti uporabo laminarija.

Kot pri vseh citotoksičnih spojinah morate biti pri ravnanju z zdravilom Busilvex in njegovi pripravi previdni:

-Priporočena je uporaba rokavic in zaščitnih oblačil.

- Če zdravilo Busilvex ali razredčena raztopina zdravila Busilvex pride v stik s kožo ali sluznico, ju takoj temeljito sperite z vodo.

Izračun količine zdravila Busilvex, ki ga morate razredčiti, in redčila

Zdravilo Busilvex morate pred uporabo razredčiti z 0,9 % raztopino natrijevega klorida (9 mg/ml) ali 5 % raztopino glukoze za injiciranje.

Količina redčila mora biti desetkratna prostornina zdravila Busilvex. Tako bo končna koncentracija busulfana približno 0,5 mg/ml. Na primer:

Količino zdravila Busilvex in redčila lahko izračunamo na naslednji način: za bolnika, ki tehta Y kg:

Količina zdravila Busilvex:

Y (kg) x D (mg/kg)

———————— = A ml zdravila Busilvex, ki ga morate redčiti

6(mg/ml)

Y:telesna masa bolnika v kilogramih

D: odmerek zdravila Busilvex (glejte poglavje 4.2)

Količina redčila:

(A ml zdravila Busilvex) x (10) = B ml redčila

Za pripravo končne raztopine za infuzijo dodajte (A) ml zdravila Busilvex v (B) ml redčila (0,9 % raztopino natrijevega klorida (9 mg/ml) za injiciranje ali 5 % raztopino glukoze za injiciranje).

Priprava raztopine za infundiranje

Zdravilo Busilvex mora pripraviti usposobljen zdravstveni delavec ali delavka v sterilnih pogojih.

Z nepolikarbonatno brizgo, na kateri je nameščena igla:

-izračunano prostornino zdravila Busilvex morate odstraniti iz viale,

-vsebino brizge morate prestaviti v vrečko ali brizgo za intravensko uporabo, v katero ste že dali izračunano količino izbranega redčila. Busilvex morate vedno dodajati v redčilo, in ne redčila v Busilvex. Zdravila Busilvex ne smete dati v intravensko vrečko, v kateri ni 0,9 % raztopine natrijevega klorida (9 mg/ml) za injiciranje ali 5 % raztopina glukoze za injiciranje.

Vrečko morate temeljito premešati z nekajkratnim obračanjem .

Po redčenju 1 ml raztopine za infundiranje vsebuje 0,5 mg busulfana.

Razredčeno zdravilo Busilvex je prozorna, brezbarvna raztopina.

Navodila za uporabo

Pred in po vsaki infuziji izperite katetrsko cev s približno 5 mililitri 0,9 % raztopine natrijevega klorida (9 mg/ml) za injiciranje ali 5 % raztopine glukoze za injiciranje.

Preostalega zdravila ne smete izpirati v ceveh med uporabo, kajti hitre infuzije zdravila Busilvex še niso preizkusili in je ne priporočamo.

Infuzija celotnega predpisanega odmerka zdravila Busilvex mora trajati dve ali tri ure, odvisno od pripravljalne terapije.

Majhne količine lahko damo v dveh urah z električnimi brizgami. V teh primerih je treba uporabiti komplete za infundiranje z najmanjšim možnim lastnim volumnom (tj. 0,3-0,6 ml), ki jih pred dejanskim infundiranjem zdravila Busilvex napolnite z raztopino zdravila in nato izperete z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje ali raztopino glukoze (5 %) za injiciranje.

Zdravila Busilvex ne uporabljajte sočasno z drugo intravensko raztopino.

Pri uporabi zdravila Busilvex ne smete uporabljati polikarbonatnih brizg.

Samo za enkratno uporabo. Uporabiti smete samo bistro raztopino brez delcev.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material morate odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi za citotoksična zdravila.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Pierre Fabre Médicament

45, Place Abel Gance

F-92654 Boulogne Billancourt Cedex

Francija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/03/254/002

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 09. julij 2003

Datum zadnjega podaljšanja: 08. julij 2008

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

MM/LLLL

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept