Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Busulfan Fresenius Kabi (busulfan) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01AB01

Updated on site: 05-Oct-2017

Ime zdravilaBusulfan Fresenius Kabi
ATC kodaL01AB01
Substancabusulfan
ProizvajalecFresenius Kabi Oncology Plc.

1.IME ZDRAVILA

Busulfan Fresenius Kabi 6 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En ml koncentrata vsebuje 6 mg busulfana (60 mg v 10 ml).

Po redčenju: 1 ml raztopine vsebuje 0,5 mg busulfana.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Koncentrat za raztopino za infundiranje (sterilen koncentrat).

Bistra, brezbarvna, viskozna raztopina.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Postopek z busulfanom in nato s ciklofosfamidom (BuCy2) se uporablja kot pripravljalna terapija pred transplantacijo hematopoetskih progenitorskih celic (HPCT - Haematopoietic Progenitor Cell Transplantation) pri odraslih bolnikih, kadar ocenimo, da je ta kombinacija najboljša možnost.

Busulfan po fludarabinu (FB) je indiciran kot pripravljalno zdravljenje pred transplantacijo hematopoetskih progenitorskih celic (HPCT) pri odraslih bolnikih, ki so kandidati za pripravljalno shemo zmanjšane intenzivnosti (RIC - reduced-intensity conditioning).

Postopek z busulfanom in nato s ciklofosfamidom (BuCy4) ali melfalanom (BuMel) se uporablja kot pripravljalna terapija pred transplantacijo hematopoetskih progenitorskih celic pri pediatričnih bolnikih.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Uporabo busulfana mora nadzorovati zdravnik, izkušen v pripravljalnih terapijah pred transplantacijo hematopoetskih progenitorskih celic.

Busulfan se daje pred transplantacijo hematopoetskih progenitorskih celic (HPCT).

Odmerjanje

Busulfan v kombinaciji s ciklofosfamidom ali melfalanom

Odrasli

Priporočeni odmerek in razpored uporabe busulfana:

-0,8 mg/kg telesne mase (TM) v obliki 2-urne infuzije vsakih 6 ur, 4 dni zaporedoma. Tako bolnik prejme skupno 16 odmerkov busulfana.

-sledi ciklofosfamid 60 mg/kg/dan 2 dni, vsaj 24 ur po 16. odmerku busulfana (glejte poglavje 4.5).

Pediatrična populacija (0-17 let)

 

Priporočeni odmerki busulfana so:

 

Dejanska telesna masa (kg)

Odmerek busulfana (mg/kg)

< 9

1,0

9 do 16

1,2

16 do 23

1,1

23 do 34

0,95

 

Dejanska telesna masa (kg)

Odmerek busulfana (mg/kg)

> 34

0,8

Temu sledijo:

-4 cikli po 50 mg/kg telesne mase (TM) ciklofosfamida (BuCy4) ali

-en odmerek 140 mg/m2 melfalana (BuMel),

ki se začnejo vsaj 24 ur po 16. odmerku busulfana (glejte poglavje 4.5).

Busulfan se uporablja v obliki 2-urne infuzije na 6 ur, 4 zaporedne dni, kar je skupaj 16 odmerkov pred uporabo ciklofosfamida ali melfalana in pred transplantacijo hematopoetskih progenitorskih celic.

Starejši bolniki

Bolniki, starejši od 50 let (n = 23), so bili uspešno zdravljeni z busulfanom brez prilagoditve odmerka. Vendar so za varno uporabo busulfana pri bolnikih, starejših od 60 let, na voljo le omejeni podatki. Za starejše priporočamo uporabo enakega odmerka (glejte poglavje 5.2) kot za odrasle (< 50 let).

Busulfan v kombinaciji s fludarabinom (FB)

Odrasli

Priporočeni odmerek in razpored uporabe sta:

-Fludarabin v enourni infuziji v enkratnem dnevnem odmerku 30 mg/m2, 5 dni zapored ali 40 mg/m2, 4 dni zapored.

-Busulfan je treba uporabiti v enkratnem dnevnem odmerku 3,2 mg/kg v 3-urni infuziji, takoj po fludarabinu, 2 ali 3 dni zapored.

Pediatrična populacija (0-17 let)

Varnost in učinkovitost sheme FB pri pediatrični populaciji nista ugotovljeni.

Starejši bolniki

Uporaba sheme FB ni posebej raziskana pri starejših bolnikih. Vendar objave o pripravljalnih shemah FB poročajo o več kot 500 bolnikih, starih ≥ 55 let; dosežena učinkovitost je bila podobna kot pri mlajših bolnikih. Prilagoditev odmerka ni bila potrebna.

Debeli bolniki Odrasli

Pri debelih bolnikih je treba razmisliti o odmerku, ki temelji na prilagojeni idealni telesni masi (AIBW - Adjusted Ideal Body Weight).

Izračun idealne telesne mase (IBW):

IBW pri moških (kg) = 50 + 0,91 x (višina v cm - 152)

IBW pri ženskah (kg) = 45 + 0,91 x (višina v cm - 152)

Izračun prilagojene idealne telesne mase (AIBW):

AIBW = IBW + 0,25 x (dejanska telesna masa - IBW)

Pediatrična populacija

Dokler ne bodo na voljo dodatni podatki, uporaba tega zdravila pri debelih otrocih in mladostnikih z indeksom BMI (masa (kg)/višina (m2)) > 30 kg/m2 ni priporočljiva.

Bolniki z okvaro ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic raziskave niso bile izvedene, ker pa se busulfan zmerno izloča z urinom, pri teh bolnikih odmerka ni priporočljivo spreminjati.

Vseeno je potrebna previdnost (glejte poglavji 4.8 in 5.2).

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter raziskave busulfana niso bile izvedene.

Bodite previdni, zlasti pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila

To zdravilo je potrebno pred uporabo razredčiti. Končna koncentracija busulfana mora biti približno 0,5 mg/ml. Busulfan je potrebno dajati intravensko, skozi osrednji venski kateter.

Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Busulfana ne smete uporabiti v obliki hitre intravenske injekcije, bolusa ali periferne injekcije. Vsi bolniki morajo predhodno prejeti antikonvulzive, ki preprečijo epileptične napade, o katerih so poročali pri uporabi visokih odmerkov busulfana.

Antikonvulzive je priporočeno dajati od 12 ur pred odmerkom busulfana do 24 ur po zadnjem odmerku.

V študijah pri odrasli in pediatrični populaciji so bolniki kot profilakso proti epileptičnim napadom preventivno prejemali fenitoin ali benzodiazepine (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Pred prvim odmerkom busulfana morajo bolniki prejeti antiemetike in nadaljevati z njihovo uporabo po vnaprej določeni shemi odmerjanja, skladni z lokalno prakso, ves čas uporabe busulfana.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Nosečnost (glejte poglavje 4.6).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Posledica zdravljenja z busulfanom v priporočenem odmerku in razporedu je globoka mielosupresija, ki se pojavlja pri vseh bolnikih. Razvije se lahko huda granulocitopenija, trombocitopenija, anemija ali katera koli kombinacija naštetega. Med zdravljenjem ter do končne ozdravitve je potrebno pogosto nadzorovati celotno krvno sliko, vključno z diferencialno sliko belih krvnih celic in trombocitov.

Za preprečevanje in nadzorovanje okužb tekom nevtropeničnega obdobja, je priporočljiva preventivna ali empirična uporaba zdravil proti okužbam (bakterijskim, glivičnim in virusnim). V primeru zdravstvenih indikacij je potrebno nuditi trombocitno ali eritrocitno podporo in uporabiti rastne faktorje, kot je granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF).

Pri odraslih se je absolutno število nevtrofilcev < 0,5 x 109/l mediano 4 dni po transplantaciji pojavilo pri 100 % bolnikov in se je popravilo mediano 10 dni po avtologni oziroma 13 dni po alogenski transplantaciji (mediano trajanje nevtropenije je znašalo 6 oziroma 9 dni).

Trombocitopenija (< 25 x 109/l ali zahtevana transfuzija trombocitov) se je pojavila mediano 5-6 dni pri 98 % bolnikov. Anemija (hemoglobin < 8,0 g/dl) se je pojavila pri 69 % bolnikov.

Pri pediatrični populaciji se je absolutno število nevtrofilcev < 0,5x109/l mediano 3 dni po transplantaciji pojavilo pri 100 % bolnikov in je trajalo 5 dni pri avtologni ter 18,5 dneva pri alogenski transplantaciji. Trombocitopenija (< 25 x 109/l ali zahtevana transfuzija trombocitov) se je pojavila pri 100 % bolnikov. Anemija (hemoglobin < 8,0 g/dl) se je pojavila pri 100 % bolnikov.

Pri otrocih s telesno maso < 9 kg je lahko od primera do primera upravičeno spremljanje zdravljenja, še posebej pri zelo majhnih otrocih in novorojenčkih (glejte poglavje 5.2).

Celice Fanconijeve anemije so preobčutljive na prečne povezovalce. Ni zadostnih kliničnih izkušenj z uporabo busulfana kot komponente pri pripravljalnem zdravljenju pred presajanjem hematopoetskih matičnih celic (HSCT), pri otrocih s Fanconijevo anemijo, zato je treba busulfan pri tej skupini bolnikov uporabljati previdno.

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter raziskav busulfana niso opravljali. Ker se busulfan v glavnem presnavlja v jetrih, je priporočljiva posebna previdnost pri uporabi busulfana pri bolnikih z že okvarjeno jetrno funkcijo, zlasti pri tistih s hudo okvaro jeter.

Priporočamo, da se med zdravljenjem teh bolnikov 28 dni po transplantaciji redno kontrolira serumske transaminaze, alkalno fosfatazo in bilirubin, za zgodnje odkrivanje hepatotoksičnosti.

Poglavitni zaplet, ki se lahko pojavi med zdravljenjem z busulfanom, je veno-okluzivna bolezen jeter. Bolniki, ki so bili podvrženi predhodni radiacijski terapiji, večji ali enaki trem ciklom kemoterapije, ali predhodni transplantaciji progenitorskih celic, so izpostavljeni večjemu tveganju (glejte poglavje 4.8).

Pri predhodni (manj kot 72-urni) ali sočasni uporabi paracetamola z busulfanom morate biti previdni zaradi možne zmanjšane presnove busulfana (glejte poglavje 4.5).

Kot je dokumentirano v kliničnih raziskavah, se pri nobenem zdravljenem bolniku ni pojavila srčna tamponada ali katera koli druga značilna srčna toksičnost, povezana z busulfanom. Vendar je pri bolnikih, ki so prejemali busulfan, potreben reden nadzor delovanja srca (glejte poglavje 4.8).

V raziskavah busulfana je bil pri enem bolniku, ki je umrl, zabeležen pojav sindroma akutne dihalne stiske, ki ji je sledila respiratorna odpoved, povezana z intersticijsko pljučno fibrozo, vendar jasne etiologije niso identificirali. Poleg tega lahko busulfan izzove pljučno toksičnost, ki je lahko aditivna učinkom drugih citotoksičnih učinkovin. Zato morate biti pri bolnikih z anamnezo obsevanja pljuč ali medpljučnega prostora na ta pojav pozorni (glejte poglavje 4.8).

Med terapijo z busulfanom je potreben občasen nadzor ledvične funkcije (glejte poglavje 4.8).

Pri zdravljenju z visokimi odmerki busulfana so poročali o epileptičnih napadih. Posebna previdnost pri uporabi priporočenega odmerka busulfana je potrebna pri bolnikih z anamnezo epileptičnih napadov. Bolnikom je potrebno zagotoviti primerno antikonvulzivno profilakso. Vsi podatki o busulfanu v študijah pri odraslih in otrocih so bili pridobljeni pri sočasni uporabi fenitoina ali benzodiazepinov, kot profilakso pred epileptičnimi napadi. Učinek teh protikonvulzivnih učinkovin na farmakokinetiko busulfana so raziskovali v študiji II. faze (glejte poglavje 4.5).

Bolnika je treba opozoriti na povečano tveganje ponovne malignosti. Na podlagi podatkov o ljudeh, je Mednarodna agencija za raziskave rakavih obolenj (International Agency for Research on Cancer (IARC)) uvrstila busulfan med človeške kancerogene. Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) je ugotovila, da obstaja vzročna povezava med izpostavljenostjo busulfanu in rakom. Pri bolnikih z levkemijo, ki so bili zdravljeni z busulfanom, se je razvilo mnogo različnih citoloških sprememb, pri nekaterih je nastal karcinom. Busulfan se obravnava kot levkemogen.

Plodnost

Busulfan lahko zmanjša plodnost. Zato ni priporočljivo, da moški, zdravljeni z busulfanom, zaplodijo otroka med zdravljenjem in do 6 mesecev po zdravljenju. Priporočljivo je, da se moški pred zdravljenjem z busulfanom posvetujejo glede shranitve semena z zamrznitvijo, saj zaradi zdravljenja obstaja možnost trajne neplodnosti.

Supresija jajčnikov in amenoreja s simptomi menopavze se pogosto pojavita pri bolnicah, ki so v predmenopavzalnem obdobju. Zdravljenje z busulfanom je pri dekletu pred adolescenco zaradi okvare jajčnikov preprečilo začetek pubertete. Pri moških bolnikih so poročali o impotenci, sterilnosti, azoospermiji in testikularni atrofiji. Topilo dimetilacetamid (DMA) prav tako lahko zmanjšuje plodnost. DMA zmanjšuje plodnost pri samcih in samicah glodavcev (glejte poglavji 4.6 in 5.3).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Specifičnih kliničnih preskušanj za oceno medsebojne interakcije med intravensko uporabljenim busulfanom in itrakonazolom niso izvedli. Glede na objavljene raziskave pri odraslih ima lahko uporaba itrakonazola pri bolnikih, ki jemljejo visoke odmerke busulfana, za posledico zmanjšan očistek

busulfana. Ko se itrakonazol uporablja preventivno proti glivicam skupaj z intravensko uporabljenim busulfanom, je pri bolnikih treba spremljati znake toksičnosti busulfana.

Objavljene raziskave, opravljene na odraslih bolnikih, opisujejo možnost povezave med ketobemidonom, (analgetik) in visokimi plazemskimi koncentracijami busulfana. Zato je pri kombinaciji teh dveh spojin priporočena posebna previdnost.

Poročali so, da lahko pri odraslih bolnikih, ki se zdravijo z BuCy2, časovni interval med zadnjim peroralnim odmerkom busulfana in prvim odmerkom ciklofosfamida vpliva na razvoj toksičnosti. Pri bolnikih, kjer je bil čas zakasnitve med zadnjim peroralnim odmerkom busulfana in prvim odmerkom ciklofosfamida večji 24 ur, so opazili zmanjšano pojavnost veno-okluzivne bolezni jeter (Hepatic Veno- Occlusive Disease - HVOD) in drugih toksičnosti, povezanih z njuno uporabo.

Busulfan in fludarabin nimata nobene skupne poti presnove.

V objavljenih študijah s shemo FB pri odraslih niso zabeležili nobenega medsebojnega delovanja med intravenskim busulfanom in fludarabinom.

Pri pediatrični populaciji, zdravljeni z BuMel, so poročali, da uporaba melfalana manj kot 24 ur po zadnjem peroralnem odmerku busulfana lahko vpliva na nastanek toksičnosti.

Za paracetamol je značilno, da znižuje koncentracijo glutationa v krvi in tkivih in lahko zmanjša očistek busulfana, če se uporabljata v kombinaciji (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih, ki so sodelovali v kliničnih preskušanjih z intravensko uporabo busulfana, so za preprečevanje epileptičnih napadov uporabili fenitoin ali benzodiazepine (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Poročali so, da sočasna sistemska uporaba fenitoina pri bolnikih, ki prejemajo visoke peroralne odmerke busulfana, poveča očistek busulfana zaradi indukcije glutation-S-transferaze,medtem ko pri uporabi benzodiazepinov, kot so diazepam, klonazepam ali lorazepam, za preprečevanje epileptičnih napadov pri visokih odmerkih busulfana, niso poročali o nikakršnih interakcijah.

V podatkih o busulfanu ni bilo dokazov za indukcijski učinek fenitoina.

Za oceno vpliva zdravljenja za preprečevanje epilepsije na farmakokinetiko intravensko uporabljenega busulfana so izvedli klinično preskušanje 2. faze. V tej študiji je 24 odraslih bolnikov prejelo klonazepam (0,025-0,03 mg/kg/dan z neprekinjeno intravensko infunzijo) kot antikonvulzivno terapijo; farmakokinetične podatke teh bolnikov so primerjali s predhodno zbranimi podatki bolnikov, ki so prejemali fenitoin. Analiza podatkov z metodo populacijske farmakokinetike je pokazala, da ni razlik v očistku intravensko uporabljenega busulfana pri zdravljenju, ki temelji na fenitoinu ali klonazepamu, torej so pri obeh vrstah preprečevanja epileptičnih napadov bile dosežene podobne izpostavitve busulfanu v plazmi.

Ko so busulfan kombinirali z flukonazolom (protiglivična učinkovina) ali 5-HT3-antiemetiki, kot sta ondansetron ali granisetron, niso opazili interakcij.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

HPCT je kontraindicirana pri nosečnicah, zato je busulfan kontraindiciran med nosečnostjo. Študije na živalih so pokazale toksičen vpliv na sposobnost razmnoževanja (embriofetalna smrtnost in malformacije) (glejte poglavje 5.3).

Podatkov o uporabi busulfana ali DMA pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Poročali so o nekaj primerih prirojenih nepravilnosti pri nizkih peroralnih odmerkih busulfana, ki pa niso bili nujno povezani z zdravilno učinkovino. Izpostavljenost v tretjem trimesečju bi lahko bila povezana s poslabšanim znotrajmaterničnim razvojem.

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi priporočamo, da med zdravljenjem in še do 6 mesecev po zdravljenju uporabljajo učinkovito kontracepcijo.

Dojenje

Ni znano, ali se busulfan in DMA izločata v materino mleko. Zaradi potencialne tumorogenosti busulfana, na katero kažejo študije pri ljudeh in živalih, je treba med zdravljenjem z busulfanom prekiniti dojenje.

Plodnost

Busulfan in DMA lahko zmanjšata plodnost pri moških in ženskah. Zato ni priporočljivo, da moški zaplodijo otroka med zdravljenjem in še do 6 mesecev po zdravljenju. Priporočamo, da se pred zdravljenjem posvetujejo o shranitvi semena z zamrznitvijo, ker zaradi zdravljenja obstaja možnost trajne neplodnosti (glejte poglavje 4.4).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Podatek ni potreben.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Busulfan v kombinaciji s ciklofosfamidom ali melfalanom Odrasli

Informacije o neželenih učinkih so pridobljene iz dveh kliničnih preskušanj (n = 103) busulfana. Resne toksične učinke, ki vplivajo na hematološki, jetrni in respiratorni sistem, so upoštevali kot pričakovane posledice pripravljalne terapije in transplantacijskega procesa. Te vključujejo infekcijo in reakcijo presadka proti gostitelju (graft-versus-host disease (GVHD)), ki sta glavna vzroka za obolelost in smrtnost, zlasti v primeru alogenske HPCT, čeprav nista neposredno povezana.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema:

Mielosupresija in imunosupresija sta zaželena terapevtska učinka pripravljalne terapije. Zato se je pri vseh bolnikih pojavila huda citopenija: levkopenija pri 96 %, trombocitopenija pri 94 % in anemija pri 88 %. Pri avtolognih in alogenskih bolnikih je bil mediani čas do nevtropenije 4 dni. Pri avtolognih in alogenskih bolnikih je bila mediana trajanja nevtropenije 6 in 9 dni.

Bolezni imunskega sistema:

Podatki o pojavljanju akutne reakcije presadka proti gostitelju (acute graft-versus-host disease - aGVHD) so bili zbrani v raziskavi OMC-BUS-4 (alogenska) (n = 61). Skupno 11 bolnikov (18 %) je izkusilo aGVHD. Pojavnost aGVHD stopnje I-II je bila 13 % (8/61), medtem ko je bila pojavnost stopnje III-IV 5 % (3/61). Akutna GVHD je bila ocenjena kot resna pri 3 bolnikih. O kronični GVHD (cGVHD) so poročali, če je bila resna ali vzrok smrti; poročali so, da je bila vzrok smrti pri 3 bolnikih.

Infekcijske in parazitske bolezni:

39 % bolnikov (40/103) je izkusilo eno ali več epizod infekcij, od katerih jih je bilo 83 % (33/40) ocenjenih za blago ali zmerno. Pljučnica je bila smrtna pri 1 % (1/103) in smrtno nevarna pri 3 % bolnikov. Preostale infekcije so bile resne pri 3 % bolnikov. Zvišana telesna temperatura se je pojavila pri 87 % bolnikov in je bila ocenjena za blago/zmerno pri 84 % in resno pri 3 %. 47 % bolnikov je izkusilo mrzlico, ki je bila blaga/zmerna pri 46 % in resna pri 1 %.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:

15 % resnih neželenih učinkov je vključevalo jetrno toksičnost. Znan možni zaplet pripravljalne terapije po transplantaciji je HVOD. Šest od 103 bolnikov (6 %) je izkusilo HVOD. Ta se je pojavila pri: 8,2 % (5/61) alogenskih bolnikov (smrtna pri 2 bolnikih) in 2,5 % (1/42) avtolognih bolnikov. Zaznali so tudi povišano vrednost bilirubina (n = 3) in povišano AST (n = 1). Dva od zgoraj naštetih štirih bolnikov z resno serumsko hepatotoksičnostjo sta bila med bolniki z diagnosticirano HVOD.

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora:

Pri raziskavah busulfana je bil pojav akutnega sindroma dihalne stiske s posledično respiratorno odpovedjo, povezano z intersticijsko fibrozo pljuč, pri enem bolniku smrten.

Pediatrična populacija

Informacije o neželenih učinkih so pridobljene iz pediatrične klinične študije (n = 55). Resne toksične učinke, ki vplivajo na jetrni in respiratorni sistem, so smatrali kot pričakovane posledice pripravljalne terapije in transplantacijskega procesa.

Bolezni imunskega sistema:

Podatki o pojavnosti akutne reakcije presadka proti gostitelju (acute graft-versus-host disease – aGVHD) so bili zbrani pri alogenskih bolnikih (n = 28). Skupno 14 bolnikov (50 %) je izkusilo aGVHD. Pojavnost aGVHD stopnje I-II je bila 46,4 % (13/28), medtem ko je bila pojavnost stopnje III- IV 3,6 % (1/28). O kronični GVHD so poročali le, če je bila vzrok smrti: 1 bolnik je umrl 13 mesecev po transplantaciji.

Infekcijske in parazitske bolezni:

Infekcije (zabeleženo in nezabeleženo febrilno nevtropenijo) je imelo 89 % bolnikov (49/55). Pri 76 % bolnikov so poročali o blago/zmerno povišani telesni temperaturi.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:

O povišani ravni transaminaz 3 stopnje so poročali pri 24 % bolnikov.

Pri 15 % (4/27) bolnikov z avtologno in pri 7 % (2/28) bolnikov z alogensko transplantacijo so poročali o veno-okluzivni bolezni (VOD). V nobenem primeru VOD ni bila smrtna ali huda in v vseh primerih je izginila.

Busulfan v kombinaciji s fludarabinom (FB) Odrasli

Varnostne značilnosti busulfana v kombinaciji s fludarabinom (FB) so raziskali s pregledom neželenih učinkov, opisanih v objavljenih podatkih kliničnih preskušanj, v katerih so uporabljali pripravljalno shemo zmanjšane intenzivnosti (RIC). V teh študijah je skupno 1.574 bolnikov dobivalo FB v pripravljalni shemi RIC pred transplantacijo hematopoetskih progenitorskih celic.

Želena terapevtska učinka pripravljalne sheme sta bila mielosupresija in imunosupresija, ki zato nista bila obravnavana kot neželena učinka.

Infekcijske in parazitske bolezni:

Pojav okužb ali reaktivacije oportunističnih okužb je v glavnem odsev imunskega stanja bolnikov, ki prejemajo pripravljalno shemo.

Najpogostejši infekcijski neželeni učinki so bili reaktivacija citomegalovirusa (CMV) [razpon: 30,7- 80,0 %], reaktivacija virusa Epstein-Barr (EBV) [razpon: 2,3-61 %], bakterijske okužbe [razpon: 32,0- 38,9 %] in virusne okužbe [razpon: 1,3-17,2 %].

Bolezni prebavil:

Največja pogostnost navzee in bruhanja je bila 59,1 % in največja pogostnost stomatitisa 11 %.

Bolezni sečil:

Domnevno naj bi bile pripravljalne sheme s fludarabinom po transplantacijah povezane z višjo incidenco oportunističnih okužb, ker fludarabin deluje imunosupresivno. Pozni hemoragični cistitis, ki se pojavi 2 tedna po transplantaciji, je verjetno povezan z virusno okužbo/reaktivacijo virusa. O hemoragičnem cistitisu, vključno s hemoragičnim cistitisom povzročenim z virusno okužbo, so poročali pri 16 do 18,1 %.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:

O veno-okluzivni bolezni so poročali v razponu med 3,9 in 15,4 %.

Prav tako so s pregledom objavljenih podatkov kliničnih preskušanj proučili z zdravljenjem povezano umrljivost/umrljivost, nepovezano s ponovitvijo bolezni (ZPU/UNP), zabeleženo do dneva + 100 po transplantaciji. Obravnavali so jo kot smrt, ki bi jo bilo mogoče pripisati sekundarnim neželenim učinkom po HPCT in nepovezano z recidivom/napredovanjem osnovne maligne hematološke bolezni.

Najpogostejši vzroki zabeleženih ZPU/UNP so bili okužba/sepsa, bolezen presadka proti gostitelju, pljučne bolezni in odpovedi organov.

Pregled neželenih učinkov v preglednici

Pogostnost pojavljanja je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) ali neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Neželeni učinki iz raziskav v obdobju trženja zdravila so v preglednicah prikazani z incidenco "neznana pogostnost".

Busulfan v kombinaciji s ciklofosfamidom ali melfalanom

Neželeni učinki pri odraslih in pediatričnih bolnikih, o katerih so poročali pri več kot enem primeru, so po organskih sistemih in po pogostnosti razvrščeni spodaj. V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni po padajoči resnosti.

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Neznana

 

 

 

 

pogostnost

Infekcijske in

rinitis

 

 

 

parazitske bolezni

faringitis

 

 

 

Bolezni krvi in

nevtropenija

 

 

 

limfatičnega sistema

trombocitopenija

 

 

 

 

febrilna

 

 

 

 

nevtropenija

 

 

 

 

anemija

 

 

 

Bolezni imunskega

alergijska reakcija

 

 

 

sistema

 

 

 

 

Bolezni endokrinega

 

 

 

Hipogonadizem**

sistema

 

 

 

 

Presnovne in

anoreksija

hiponatriemija

 

 

prehranske motnje

hiperglikemija

 

 

 

 

hipokalcemija

 

 

 

 

hipokaliemija

 

 

 

 

hipomagneziemija

 

 

 

 

hipofosfatemija

 

 

 

Psihiatrične motnje

tesnoba

zmedenost

delirij

 

 

depresija

 

živčnost

 

 

nespečnost

 

halucinacije

 

 

 

 

vznemirjenost

 

 

 

 

 

 

Bolezni živčevja

glavobol

 

epileptični napad

 

 

omotica

 

encefalopatija

 

 

 

 

cerebralna

 

 

 

 

hemoragija

 

Očesne bolezni

 

 

 

katarakta

 

 

 

 

tanjšanje roženice

 

 

 

 

bolezni leče***

Srčne bolezni

tahikardija

aritmija

ventrikularna

 

 

 

atrijska

ekstrasistola

 

 

 

fibrilacija

bradikardija

 

 

 

kardiomegalija

 

 

 

 

perikardialni

 

 

Žilne bolezni

hipertenzija

 

femoralna

 

 

hipotenzija

 

arterijska

 

 

tromboza

 

tromboza

 

 

vazodilacija

 

sindrom

 

 

 

 

kapilarnega

 

 

 

 

prepuščanja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Neznana

 

 

 

 

pogostnost

Bolezni dihal, prsnega

dispneja

hiperventilacija

hipoksija

Intersticijska

koša in mediastinalnega

epistaksa

respiratorna

 

bolezen pljuč**

prostora

kašelj

odpoved

 

 

 

kolcanje

alveolarne

 

 

 

 

hemoragije

 

 

 

 

astma

 

 

 

 

atelektaza

 

 

 

 

plevralni izliv

 

 

Bolezni prebavil

stomatitis

hematemeza

gastrointestinalna

 

 

diareja

ileusa

hemoragija

 

 

bolečina v trebuhu

ezofagitis

 

 

 

navzea

 

 

 

 

bruhanje

 

 

 

 

dispepsija

 

 

 

 

ascites

 

 

 

 

zaprtost

 

 

 

 

bolečina v zadnjiku

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika

hepatomegalija

veno-okluzivna

 

 

in žolčevodov

zlatenica

jetrna bolezen*

 

 

Bolezni kože in

izpuščaj

deskvamacija

 

 

podkožja

pruritis

kože

 

 

 

alopecija

eritem

 

 

 

 

motnje

 

 

 

 

pigmentacije

 

 

Bolezni mišično-

mialgija

 

 

 

skeletnega sistema in

bolečina v hrbtu

 

 

 

vezivnega tkiva

artralgija

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni sečil

disurija

hematurija

 

 

 

oligurija

zmerna ledvična

 

 

 

 

insuficienca

 

 

Motnje reprodukcije in

 

 

 

predčasna

dojk

 

 

 

menopavza

 

 

 

 

odpoved

 

 

 

 

jajčnikov**

Splošne težave in

astenija

 

 

 

spremembe na mestu

mrzlica

 

 

 

aplikacije

povišana telesna

 

 

 

 

temperatura

 

 

 

 

bolečina v prsnem

 

 

 

 

košu

 

 

 

 

edem

 

 

 

 

generaliziran edem

 

 

 

 

bolečina

 

 

 

 

bolečina ali vnetje

 

 

 

 

na mestu injiciranja

 

 

 

 

mukozitis

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Neznana

 

 

 

 

pogostnost

Preiskave

povišane vrednosti

povišan dušik

 

 

 

transaminaz

sečnine v krvi

 

 

 

povišane vrednosti

zmanjšan iztisni

 

 

 

bilirubina

delež prekata

 

 

 

povišane vrednosti

 

 

 

 

GGT

 

 

 

 

povišane vrednosti

 

 

 

 

alkalnih fosfataz

 

 

 

 

povečanje telesne

 

 

 

 

mase

 

 

 

 

neobičajni zvoki pri

 

 

 

 

dihanju

 

 

 

 

povišane vrednosti

 

 

 

 

kreatinina

 

 

 

*veno-okluzivna jetrna bolezen je pogostejša pri pediatrični populaciji

**objavljeno v obdobju, ko je zdravilo že na trgu, pri intravenskem dajanju busulfana

***objavljeno v obdobju, ko je zdravilo že na trgu, pri peroralnem jemanju busulfana

Busulfan v kombinaciji s fludarabinom (FB)

Incidenca vsakega neželenega učinka, prikazanega v naslednji preglednici, je opredeljena glede na najvišjo incidenco, opaženo v objavljenih kliničnih preskušanjih s shemo RIC, kjer je bila s FB zdravljena populacija jasno identificirana, ne glede na uporabljeno shemo odmerjanja busulfana ali na opazovane dogodke. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri več kot enem primeru, so po organskih sistemih in po pogostnosti razvrščeni spodaj.

Organski sistem

Zelo pogosti

 

Pogosti

Neznana pogostnost*

 

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske

virusna okužba,

 

invazivna glivična

možganski absces,

bolezni

reaktivacija CMV,

 

okužba, okužba pljuč

celulitis, sepsa

 

reaktivacija EBV,

 

 

 

 

bakterijska okužba

 

 

 

Bolezni krvi in

 

 

 

febrilna nevtropenija

limfatičnega sistema

 

 

 

 

Presnovne in prehranske

hipoalbuminemija,

 

 

anoreksija

motnje

motnje elektrolitov,

 

 

 

 

hiperglikemija

 

 

 

Psihiatrične motnje

 

 

 

agitiranost, stanje

 

 

 

 

zmedenosti, halucinacije

Bolezni živčevja

 

 

glavobol, bolezni

možganska krvavitev,

 

 

 

živčevja [nerazvrščene

encefalopatija

 

 

 

drugje]

 

Srčne bolezni

 

 

 

atrijska fibrilacija

 

 

 

 

 

Žilne bolezni

 

 

hipertenzija

 

 

 

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega

 

 

pljučna krvavitev

respiratorna odpoved

koša in mediastinalnega

 

 

 

 

prostora

 

 

 

 

Bolezni prebavil

navzea, bruhanje,

 

 

gastrointestinalna

 

driska, stomatitis

 

 

krvavitev

Bolezni jeter, žolčnika

veno-okluzivna bolezen

 

 

zlatenica, bolezni jeter

in žolčevodov

jeter

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in

 

izpuščaj

 

podkožja

 

 

 

Bolezni sečil

hemoragični cistitis**

ledvična motnja

oligurija

 

 

 

 

Splošne težave in

mukozitis

 

astenija, edemi, bolečina

spremembe na mestu

 

 

 

aplikacije

 

 

 

Preiskave

povišanje transaminaz,

povišanje kreatinina

povišanje laktat-

 

povišanje bilirubina,

 

dehidrogenaze v krvi,

 

povišanje alkalne

 

povišanje sečne kisline v

 

fosfataze

 

krvi, povišanje sečnine v

 

 

 

krvi, povišanje GGT,

 

 

 

povečanje telesne mase

*objavljeno v obdobju, ko je zdravilo že na trgu

**vključuje hemoragični cistitis, povzročen z virusno okužbo

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Glavna toksična učinka sta huda mieloablacija in pancitopenija, vendar so lahko prizadeti tudi centralni živčni sistem, jetra, pljuča in prebavni trakt.

Razen transplantacije hematopoetskih progenitorskih celic ni znanega antidota za busulfan.

V odsotnosti transplantacije hematopoetskih progenitorskih celic bi priporočeni odmerek busulfana povzročil prevelik odmerek busulfana. Hematološki status mora biti pod strogim nadzorom, in če je klinično nakazano, je treba poseči po učinkovitih podpornih ukrepih.

V dveh poročilih je omenjeno, da se busulfan dializira, zato je v primeru prevelikega odmerjanja primerno pretehtati tudi možnost dialize. Ker pa se busulfan presnavlja s konjugacijo z glutationom, je smiselno uporabiti tudi glutation.

Preveliko odmerjanje busulfana povzroči tudi povečano izpostavljenost DMA. Glavni toksični učinki pri človeku so hepatotoksičnost in učinki na centralni živčni sistem (CŽS). Spremembe v CŽS nastopijo pred katerim koli hudim neželenim učinkom. Pri prevelikem odmerjanju DMA ni znanega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja uporabite splošno podporno nego.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antineoplastična zdravila, alkilirajoča zdravila, alkilsulfonati, oznaka ATC: L01AB01

Mehanizem delovanja

Busulfan je močna citotoksična in bifunkcionalno alkilirajoča učinkovina. V vodnem mediju sproščanje metansulfonatnih skupin povzroči nastanek ogljikovih ionov, ki lahko alkilirajo DNA. Ta biološki mehanizem je pomemben za njegov citotoksični učinek.

Klinična učinkovitost in varnost

Busulfan v kombinaciji s ciklofosfamidom

Odrasli

Dokumentacija o varnosti in učinkovitosti busulfana v kombinaciji s ciklofosfamidom v terapiji BuCy2 pred konvencionalno alogensko in/ali avtologno HPCT izhaja iz dveh kliničnih preskušanj (OMC-BUS- 4 in OMC-BUS-3).

V drugi klinični fazi sta bili na bolnikih s hematološkimi obolenji, pri večini katerih je bolezen že napredovala, opravljeni dve eno-kraki, odprti, nekontrolirani raziskavi možnosti zdravljenja.

Vključene bolezni so bile: akutna levkemija po prvi remisiji, v prvi ali naslednji ponovitvi, v prvi remisiji (veliko tveganje) ali napake v indukciji, kronična mieloidna levkemija v kronični ali napredovali fazi, primarna refraktarna ali rezistentna ponovljena Hodgkinsova bolezen ali ne- Hodgkinsov limfom ter mielodisplastični sindrom.

Bolniki so prejemali odmerke po 0,8 mg/kg busulfana, na vsakih 6 ur z infuzijo, do skupno 16 odmerkov, ki so jim sledili odmerki 60 mg/kg ciklofosfamida enkrat dnevno, 2 dni (terapija BuCy2). Primarni parametri učinkovitosti v teh raziskavah so bili mieloablacija, prijetje presadka, ponovljivost in preživetje. Pri obeh raziskavah so vsi bolniki prejeli terapevtski odmerek 16/16 busulfana. Nihče od bolnikov ni prekinil terapije zaradi neželenih učinkov, povezanih z busulfanom.

Vsi bolniki so izkusili hudo mielosupresijo. Čas za dosego absolutnega števila nevtrofilcev, večjega od 0,5 x 109/l , je bil pri alogenskih bolnikih (OMC-BUS-4) 13 dni (v razponu 9-29 dni), pri avtolognih bolnikih (OMC-BUS-3) pa 10 dni (v razponu 8-19 dni). Pri vseh bolnikih, ki jih je bilo mogoče ovrednotiti, je presaditev uspela brez primarne ali sekundarne zavrnitve presadka. Pri alogenskih bolnikih je bila celokupna smrtnost pri več kot 100 dnevih po transplantaciji 13-odstotna (8/61), smrtnost, ki ni bila povezana s ponovitvijo bolezni, pa 10-odstotna (6/61). V istem obdobju pa pri avtolognih prejemnikih ni bilo smrtnega primera.

Pediatrična populacija

Dokumentacija o varnosti in učinkovitosti busulfana v kombinaciji s ciklofosfamidom v terapiji BuCy4 ali melfalanom v terapiji BuMel pred konvencionalnim alogensko in/ali avtologno HPCT izhaja iz kliničnega preskušanja F60002 IN 101 G0.

Bolniki so prejeli odmerke, omenjene v poglavju 4.2.

Vsi bolniki so izkusili hudo mielosupresijo. Čas za dosego absolutnega števila nevtrofilcev, večjega od 0,5 x 109/l, je bil pri alogenskih bolnikih 21 dni (v razponu 12-47 dni), pri avtolognih bolnikih pa 11 dni (v razponu 10-15 dni). Pri vseh bolnikih je presaditev uspela brez primarne ali sekundarne zavrnitve presadka. Pri 93 % alogenskih bolnikov je prišlo do popolnega himerizma. V prvih 100 dneh po transplantaciji in do enega leta po transplantaciji ni bilo niti enega primera smrti, povezanega z zdravljenjem.

Busulfan v kombinaciji s fludarabinom (FB)

Odrasli

Dokumentacija o varnosti in učinkovitosti busulfana v kombinaciji s fludarabinom (FB) pred homologno transplantacijo hematopoetskih progenitorskih celic izvira iz pregleda literature 7 objavljenih študij, ki so zajele 731 bolnikov z mieloičnimi in limfatičnimi malignomi in so uporabljale intravensko infundirani busulfan enkrat dnevno, namesto štirih odmerkov na dan.

Bolniki so prejemali pripravljalno shemo na podlagi uporabe fludarabina, ki mu je takoj sledil enkraten dnevni odmerek 3,2 mg/kg busulfana, v 2 ali 3 dneh zapored. Celotni odmerek busulfana na bolnika je bil med 6,4 mg/kg in 9,6 mg/kg.

Kombinacija s FB je omogočila zadostno mieloablacijo, modulirano z intenzivnostjo pripravljalne sheme s spreminjanjem števila dni infundiranja busulfana. V večini študij so poročali o hitri in popolni vsaditvi pri od 80 do 100 % bolnikov. Večina objav je poročala o popolnem donorskem himerizmu na dan + 30 pri od 90 do 100 % bolnikov. Dolgoročni izidi so potrdili, da se je učinkovitost ohranila brez nepričakovanih učinkov.

Na voljo so podatki nedavno dokončane prospektivne multicentrične študije 2. faze, ki je vključevala 80 bolnikov v starosti od 18 do 65 let, z diagnosticiranimi različnimi hematološkimi malignomi, in opravljeno homologno transplantacijo hematopoetskih celic s pripravljalno shemo FB zmanjšane intenzivnosti (3 dnevi busulfana). V tej študiji je do vsaditve (engraftment) prišlo pri vseh bolnikih, razen pri enem, in sicer po mediano 15 dneh (razpon: od 10 do 23) po homologni transplantaciji hematopoetskih celic. Kumulativna incidenca okrevanja nevtrofilcev na 28. dan je bila 98,8 % (95 % IZ: od 85,7 do 99,9 %). Vsaditev trombocitov se je pojavila mediano 9 dni (razpon: od 1 do 16) po homologni transplantaciji hematopoetskih celic.

Dveletni delež celokupnega preživetja je bil 61,9 % (95 % IZ: od 51,1 do 72,7 %). Po dveh letih je bila kumulativna incidenca UNP 11,3 % (95 % IZ: od 5,5 do 19,3 %) in recidiva ali napredovanja od homologne transplantacije hematopoetskih celic 43,8 % (95 % IZ: od 31,1 do 55,7 %). Ocena 2-letnega preživetja brez bolezni (DFS) po Kaplan-Meierju je bila 49,9 % (95 % IZ: od 32,6 do 72,7 %).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Raziskovali so farmakokinetiko busulfana. Podatki o biotransformaciji in izločanju temeljijo na peroralni uporabi busulfana.

Farmakokinetika pri odraslih

Absorpcija

Farmakokinetiko intravensko uporabljenega busulfana so preučevali pri 124 bolnikih, ki jih je bilo možno oceniti, po 2-urni intravenski infuziji, do skupno 16 odmerkov v obdobju 4 dni. Po intravenski infuziji busulfana so dosegli takojšnjo in popolno razpoložljivost odmerka. Med primerjavo plazemskih koncentracij po peroralni in intravenski uporabi busulfana, pri odraslih bolnikih (odmerek 1 mg/kg in 0,8 mg/kg) so opazili podobno prisotnost učinkovine v krvi. Med farmakokinetično analizo, izvedeno pri 102 bolnikih, so znotraj populacije ugotovili nizko inter- (CV = 21 %) in intravariabilnost (CV = 12 %) bolnikov pri izpostavitvi busulfanu.

Porazdelitev

Končni volumen porazdelitve Vz je bil med 0,62 in 0,85 l/kg.

Koncentracije busulfana v cerebrospinalni tekočini lahko primerjamo s tistimi v plazmi, čeprav te koncentracije verjetno niso zadostne za antineoplastični učinek.

Reverzibilna vezava na plazemske beljakovine je bila približno 7 %, medtem ko je bila ireverzibilna vezava, predvsem na albumin, približno 32 %.

Biotransformacija

Busulfan se presnavlja predvsem preko konjugacije z glutationom (spontano ali pa pod vplivom glutation-S-transferaze). Glutationski konjugat se nato z oksidacijo razgradi v jetrih. Noben od presnovkov naj ne bi pomembno prispeval k učinkovitosti ali toksičnosti.

Izločanje

Skupni plazemski očistek je bil med 2,25 in 2,74 ml/min/kg. Končni razpolovni čas je bil med 2,8 in 3,9 ure.

Približno 30 % uporabljenega odmerka se v 48 urah izloči z urinom, od tega 1 % v obliki nespremenjenega busulfana. Izločanje z blatom je zanemarljivo. Vzrok za nepopoln izkoristek je lahko ireverzibilna vezava na beljakovine. Prispevek dolgoobstojnih presnovkov ni izključen.

Linearnost/Nelinearnost

Po intravenski uporabi busulfana v odmerkih do 1 mg/kg so dokazali, da je izpostavljenost busulfanu naraščala sorazmerno z odmerkom.

V primerjavi s shemo odmerjanja štirikrat na dan, dosega shema odmerjanja enkrat dnevno višjo najvišjo koncentracijo, je ne spremlja kopičenje zdravila in ima obdobje izpiranja (brez koncentracije busulfana v obtoku) med zaporednimi uporabami. Pregled literature omogoča primerjavo farmakokinetičnih zaporedij, opravljenih bodisi znotraj ene študije, bodisi med študijami, in je pokazal nespremenjene, od odmerka neodvisne, farmakokinetične parametre, ne glede na odmerjanje ali

razpored uporabe. Zdi se, da je priporočeni odmerek intravenskega busulfana v posamezni infuziji (3,2 mg/kg) ali v 4 deljenih infuzijah (0,8 mg/kg) zagotovil enakovredno dnevno izpostavljenost v plazmi, s podobno inter- in intraindividualno variabilnostjo. Zato se nadzor AUC intravenskega busulfana znotraj terapevtskega okna ni spremenil, prikazana pa je bila podobna ciljna zmogljivost obeh razporedov.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Literatura o busulfanu priporoča terapevtsko AUC območje med 900 in 1.500 µmol/l·min, na uporabo (kar ustreza dnevni izpostavljenosti med 3.600 in 6.000 µmol/l. minuto). Med kliničnimi preskušanji z intravensko uporabo busulfana v odmerku 0,80 mg/kg, štirikrat dnevno, je bilo 90 % bolnikov pod zgornjo mejo AUC (površine pod krivuljo) (1.500 µmol/l·min) in vsaj 80 % bolnikov je bilo znotraj ciljnega terapevtskega območja (med 900 in 1.500 µmo/l·min). Podoben ciljni delež je bil dosežen z dnevno izpostavljenostjo od 3.600 do 6.000 µmol/l. minuto, po uporabi intravenskega busulfana v odmerku 3,2 mg/kg, enkrat na dan.

Posebne populacije

Okvara jeter ali ledvic

Učinki okvare ledvic na delovanje intravensko uporabljenega busulfana še niso bili ocenjeni.

Učinki okvare jeter na delovanje intravensko uporabljenega busulfana še niso bili ocenjeni. Vendar pa pri tej skupini bolnikov obstaja povečano tveganje toksičnosti za jetra.

Glede na razpoložljive podatke o intravenski uporabi busulfana pri bolnikih, starejših od 60 let, starost ne vpliva na očistek busulfana.

Pediatrična populacija

Pri otrocih, starih manj od 6 mesecev do 17 let, so ugotovili stalno nihanje očistka v intervalu med 2,49 in 3,92 ml/min/kg. Končni razpolovni čas je bil med 2,26 in 2,52 h.

Odstopanja pri izpostavljenosti v plazmi so bila med bolniki manjša od 20 %, pri posameznem bolniku pa manjša od 10 %.

Populacijska farmakokinetična analiza je bila izvedena pri skupini 205 otrok , z ustrezno zastopanostjo glede na telesno maso (3,6-62,5 kg) ter glede na biološke in bolezenske značilnosti (maligne in benigne bolezni) in je zato reprezentativna za visoko heterogenost otrok, podvrženih HPTC. Ta študija je pokazala prevladujoč vpliv telesne mase v primerjavi s vplivom telesne površine ali starosti, na farmakokinetično variabilnost busulfana pri otrocih.

Priporočeno odmerjanje zdravila pri otrocih je podrobno navedeno v poglavju 4.2 in omogoča, da od 70 % do 90 % otrok s telesno maso ≥9 kg doseže terapevtsko okno (900-1500 µmol/l·min). Pri otrocih s telesno maso < 9 kg je bila opažena večja variabilnost, ki je povzročila, da je 60 % otrok doseglo terapevtsko okno (900-1500 µmol/l·min). Pri 40 % otrok z maso < 9 kg, izven ciljnega območja, je bil AUC enakomerno porazdeljen pod ali nad ciljnimi omejitvami, to je 20 % < 900 in 20 % >

1500 µmol/l·min po odmerku 1 mg/kg. Zaradi tega je priporočljivo pri otrocih s telesno maso < 9 kg spremljati plazemske koncentracije busulfana (terapevtsko spremljanje zdravila), ker lahko z uravnavanjem odmerka izboljšamo ciljno učinkovitost busulfana, kar še posebej velja za izjemno majhne otroke in novorojenčke.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Uspešna presaditev pri vseh bolnikih v preskušanjih II. faze kaže na ustreznost ciljnih vrednosti AUC. Pogostnost veno-okluzivne bolezni (VOD) ni bila povezana s preveliko izpostavljenostjo. FK/FD razmerje so opazili med stomatitisom in vrednostmi AUC pri avtolognih bolnikih, ter med povišanjem vrednosti bilirubina in vrednostmi AUC pri analizi združenih podatkov avtolognih in alogenskih bolnikov.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Busulfan je mutagen in klastogen. Busulfan je bil mutagen pri bakteriji Salmonella typhimurium, vinski mušici (Drosophila melanogaster) in ječmenu. Busulfan je povzročil kromosomske aberacije in vitro (pri celicah glodavcev in pri človeških celicah) ter in vivo (pri glodavcih in človeku). V celicah bolnikov, ki so peroralno prejemali busulfan, so opazili različne kromosomske aberacije.

Busulfan sodi med snovi, ki so zaradi načina delovanja potencialno rakotvorne. IARC je na osnovi podatkov pri človeku uvrstila busulfan med rakotvorne snovi. WHO je ugotovila, da obstaja vzročno razmerje med izpostavljenostjo busulfanu in rakom. Razpoložljivi podatki pri živalih potrjujejo rakotvorni potencial busulfana. Intravenska uporaba busulfana pri miših je pomembno povečala pojavnost tumorjev priželjca in jajčnikov.

Busulfan je teratogen pri podganah, miših in kuncih. Med malformacije in anomalije so sodile pomembne spremembe mišično-skeletnega sistema, pridobivanje na telesni masi in velikosti. Pri brejih podganah je uporaba busulfana povzročila neplodnost moških in ženskih mladičev zaradi odsotnosti germinalnih celic v testisih in jajčnikih. Raziskave so pokazale, da busulfan povzroča neplodnost pri glodavcih. Busulfan je pri samicah podgan uničil oocite; pri samcih podgan in hrčkov pa je povzročil neplodnost.

Ponavljajoči odmerki DMA so povzročili znake jetrne toksičnosti; najprej je prišlo do povečanega izločanja serumskih encimov in nato do histopatoloških sprememb jetrnih celic. Višji odmerki lahko povzročijo jetrno nekrozo. Okvare jeter lahko opazimo že po enkratni izpostavitvi visokemu odmerku.

DMA je teratogen pri podganah. Med organogenezo so odmerki DMA 400 mg/kg/dan povzročili pomembne anomalije v razvoju. Med malformacije so sodile resne anomalije srca in/ali velikih žil: truncus arteriosis in odsotnost Botallovega voda, koarktacija pljučnega debla in pljučnih arterij ter intraventrikularne okvare srca. Med preostale pogoste anomalije sodi volčje žrelo, ansarka in anomalije vretenc ter reber. DMA zmanjšuje plodnost samcev in samic pri glodavcih. Enkratni subkutani odmerek 2,2 g/kg v četrtem dnevu brejosti je prekinil brejost pri 100 % testiranih samic hrčkov. Pri podganah je 9-dnevno odmerjanje DMA v odmerku 450 mg/kg/dan povzročilo neaktivno spermatogenezo.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

dimetilacetamid makrogol 400

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Pri uporabi busulfana ne smete uporabljati polikarbonatnih brizg.

6.3Rok uporabnosti

Viale

18 mesecev

Razredčena raztopina

Kemijska in fizikalna stabilnost med uporabo, po redčenju s 5 % raztopino glukoze ali 0,9 % raztopino natrijevega klorida (9 mg/ml) za injiciranje, sta dokazani:

-do 8 ur (vključno s časom infuzije) po redčenju, če je bila raztopina shranjena pri temperaturi 25 °C ± 2 °C,

-do 12 ur po redčenju, če je bila raztopina shranjena pri temperaturi med 2 in 8 °C in nato 3 ure pri temperaturi 25 °C ± 2 °C (vključno s časom infuzije).

Z mikrobiološkega stališča je potrebno zdravilo uporabiti takoj po redčenju.

Če raztopine ne uporabite takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika in običajno ne smejo presegati zgoraj omenjenih pogojev, če je redčenje opravljeno v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C).

Razredčene raztopine ne zamrzujte.

Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

10 ml koncentrata za raztopino za infundiranje v prozornih, brezbarvnih steklenih vialah (steklo tipa I) s teflonsko prevlečenim gumijastim zamaškom in zapečatenih z aluminijsko snemno (flip-off) zaporko.

Pakiranje

Skupno pakiranje, ki vsebuje 8 vial (8 škatel z eno vialo).

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Priprava zdravila Busulfan Fresenius Kabi

Upoštevati morate ustrezne postopke za ravnanje in odstranjevanje zdravil proti raku.

Vsi postopki prenašanja zdravila zahtevajo strogo upoštevanje aseptičnih postopkov, po možnosti uporabo komore z vertikalnim laminarnim pretokom zraka.

Kot pri vseh citotoksičnih spojinah, morate biti pri ravnanju z busulfanom in pri njegovi pripravi previdni:

-Priporočena je uporaba rokavic in zaščitnih oblačil.

-Če koncentrat ali razredčena raztopina busulfana pride v stik s kožo ali sluznico, ju je takoj potrebno temeljito sprati z vodo.

Izračun količine zdravila Busulfan Fresenius Kabi, ki ga morate razredčiti, in tekočine za redčenje

Zdravilo Busulfan Fresenius Kabi je potrebno pred uporabo razredčiti z 0,9 % raztopino natrijevega klorida za injiciranje (9 mg/ml) ali s 5 % raztopino glukoze za injiciranje.

Količina redčila mora biti desetkratni volumen zdravila Busulfan Fresenius Kabi. Tako zagotovimo končno koncentracijo busulfana približno 0,5 mg/ml. Na primer:

Količino zdravila Busulfan Fresenius Kabi in redčila za uporabo lahko izračunamo na naslednji način: za bolnika, ki tehta Y kg:

Količina zdravila Busulfan Fresenius Kabi:

(Y (kg) x D (mg/kg)) / (6 (mg/kg)) = A ml zdravila Busulfan Fresenius Kabi , ki ga morate redčiti

Y: telesna masa bolnika v kilogramih

D: odmerek busulfana (glejte poglavje 4.2)

Količina redčila:

(A ml zdravila Busulfan Fresenius Kabi) x (10) = B ml redčila

Za pripravo končne raztopine za infundiranje dodajte (A) ml zdravila Busulfan Fresenius Kabi v (B) ml redčila (0,9 % raztopina natrijevega klorida za injiciranje (9 mg/ml) ali 5 % raztopina glukoze za injiciranje).

Priprava raztopine za infundiranje

Zdravilo Busulfan Fresenius Kabi mora pripraviti usposobljen zdravstveni delavec/delavka v sterilnih pogojih. Z ne-polikarbonatno brizgo, na kateri je nameščena igla:

-izračunan volumen zdravila Busulfan Fresenius Kabi morate odstraniti iz viale,

-vsebino brizge morate prestaviti v vrečko (ali brizgo) za intravensko uporabo, v katero ste prej že dali izračunano količino izbranega redčila. Zdravilo Busulfan Fresenius Kabi morate vedno dodajati v redčilo in ne redčila v zdravilo Busulfan Fresenius Kabi. Zdravila Busulfan Fresenius Kabi ne smete dati v intravensko vrečko, v kateri ni 0,9 % raztopine natrijevega klorida za injiciranje (9 mg/ml) ali 5 % raztopine glukoze za injiciranje.

Vrečko z razredčeno raztopino morate temeljito premešati z nekajkratnim obračanjem.

Po redčenju 1 ml raztopine za infundiranje vsebuje 0,5 mg busulfana.

Razredčeno zdravilo Busulfan Fresenius Kabi je prozorna, brezbarvna raztopina.

Navodila za uporabo

Pred in po vsaki infuziji izperite katetrsko cev s približno 5 ml 0,9 % raztopine natrijevega klorida za injiciranje (9 mg/ml) ali 5 % raztopine glukoze za injiciranje.

Preostalega zdravila ne smete izpirati v ceveh med uporabo, saj hitre infuzije busulfana še niso preizkusili in ni priporočena.

Infuzija celotnega predpisanega odmerka busulfana mora trajati dve ali tri ure, odvisno od pripravljalne sheme.

Majhne količine lahko damo v dveh urah s črpalko na brizgo. V tem primeru je treba uporabiti komplete za infundiranje z najmanjšim možnim volumnom za izpiranje (tj. 0,3-0,6 ml), pri katerih najprej sistem splaknemo z majhno količino busulfana pred dejanskim infundiranjem busulfana (izpiranje), in nato po končanem infundiranju sistem splaknemo z 0,9 % raztopino natrijevega klorida za injiciranje (9 mg/ml) ali s 5 % raztopino glukoze za injiciranje.

Busulfan se ne sme uporabljati sočasno z drugimi intravenskimi raztopinami.

Pri uporabi busulfana se ne sme uporabljati polikarbonatnih brizg.

Samo za enkratno uporabo. Uporabiti smete le bistro raztopino, brez delcev.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi za citotoksična zdravila.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road, Bordon

Hampshire, GU35 0NF

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/14/951/001

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 22.07.2014

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

MM/LLLL

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept