Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Izberi jezik

Cabometyx (cabozantinib s-malate) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XE26

Updated on site: 05-Oct-2017

Ime zdravilaCabometyx
ATC kodaL01XE26
Substancacabozantinib s-malate
ProizvajalecIpsen Pharma

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

CABOMETYX 20 mg filmsko obložene tablete

CABOMETYX 40 mg filmsko obložene tablete

CABOMETYX 60 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

CABOMETYX 20 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje kabozantinib (S)-malat, kar ustreza 20 mg kabozantiniba.

Pomožne snovi z znanim učinkom

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 15,54 mg laktoze.

CABOMETYX 40 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje kabozantinib (S)-malat, kar ustreza 40 mg kabozantiniba.

Pomožne snovi z znanim učinkom

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 31,07 mg laktoze.

CABOMETYX 60 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje kabozantinib (S)-malat, kar ustreza 60 mg kabozantiniba.

Pomožne snovi z znanim učinkom

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 46,61 mg laktoze.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

CABOMETYX 20 mg filmsko obložene tablete

Tablete so rumene, okrogle brez razdelilne zareze, z vtisom "XL" na eni strani in "20" na drugi strani tablete.

CABOMETYX 40 mg filmsko obložene tablete

Tablete so rumene, trikotne brez razdelilne zareze, z vtisom "XL" na eni strani in "40" na drugi strani tablete.

CABOMETYX 60 mg filmsko obložene tablete

Tablete so rumene, ovalne brez razdelilne zareze, z vtisom "XL" na eni strani in "60" na drugi strani tablete.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo CABOMETYX je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim karcinomom ledvičnih celic (KLC) po predhodnem ciljnem zdravljenju z endotelijskim rastnim faktorjem v žilah (VEGF, vascular endothelial growth factor).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom CABOMETYX mora uvesti zdravnik z izkušnjami v uporabi zdravil za zdravljenje raka.

Odmerjanje

Zdravilo CABOMETYX (kabozantinib) tablete in COMETRIQ (kabozantinib) kapsule nista bioekvivalentni, zato se ju ne sme prosto zamenjevati (glejte poglavje 5.2). Če mora bolnik preiti z zdravljenja s kapsulami kabozantiniba na tablete kabozantiniba, mora nadaljevati z odmerkom zdravila CABOMETYX do 60 mg ali s trenutnim odmerkom zdravila COMETRIQ (kar je nižje).

Priporočeni odmerek zdravila CABOMETYX je 60 mg enkrat na dan. Zdravljenje je treba nadaljevati tako dolgo, dokler bolnik več nima kliničnih koristi od terapije ali do pojava nesprejemljive toksičnosti.

Pri sumu na neželene reakcije na zdravilo bo morda treba zdravljenje z zdravilom CABOMETYX začasno prekiniti in/ali zmanjšati odmerek (glejte preglednico 1). Če je treba odmerek zmanjšati, se priporoča zmanjšanje na 40 mg na dan in nato na 20 mg na dan. Prekinitev odmerka se priporoča pri obravnavi toksičnosti 3. ali višje stopnje 3 po CTCAE (common terminology criteria for adverse events) ali nevzdržnih toksičnosti 2. stopnje. Zmanjšanje odmerka se priporoča za dogodke, ki bi lahko, če bi trajali dlje časa, postali resni ali nevzdržni.

Če bolnik odmerek izpusti, naj pozabljenega odmerka ne vzame, če je do naslednjega odmerka manj kot

12 ur.

Preglednica 1: Priporočena prilagoditev odmerka zdravila CABOMETYX pri neželenih učinkih

Neželeni učinki in resnost

Prilagajanje zdravljenja

 

 

Neželeni učinki 1. stopnje in 2. stopnje, ki

Prilagoditev odmerjanja običajno ni potrebna.

jih bolnik prenaša in jih je možno

Razmisliti je možno o dodatni podporni oskrbi, kot je indicirano.

enostavno obravnavati

 

 

 

Neželeni učinki 2. stopnje, ki jih bolnik

Zdravljenje prekinite, dokler neželeni učinki ne izzvenijo do

ne prenaša in jih ni mogoče obravnavati z

≤1. stopnje.

zmanjšanjem odmerka ali podporno

Dodati je možno podporno oskrbo, kot je indicirano.

oskrbo

 

 

Razmisliti je možno o nadaljevanju z zmanjšanim odmerkom.

 

 

Neželeni učinki 3. stopnje (razen klinično

Zdravljenje prekinite, dokler neželeni učinki ne izzvenijo do

nepomembne laboratorijske

≤1. stopnje.

nepravilnosti)

Dodati je možno podporno oskrbo, kot je indicirano.

 

 

Nadaljevanje z zmanjšanim odmerkom.

 

 

Neželeni učinki 4. stopnje (razen klinično

Prekinite zdravljenje.

nepomembne laboratorijske

Uvedba ustrezne zdravniške oskrbe.

nepravilnosti)

 

 

Če neželeni učinki izzvenijo do ≤1. stopnje, nadaljujte z

 

zmanjšanim odmerkom.

 

Če neželeni učinki ne izzvenijo, trajno prenehajte z uporabo

 

zdravila CABOMETYX.

 

 

Opomba: Stopnje toksičnosti po različici 4.0 enotnih meril za neželene dogodke Nacionalnega onkološkega inštituta (NCI-CTCAE v4, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Sočasna uporaba z drugimi zdravili

Pri sočasni uporabi z drugimi zdravili, ki so močni zaviralci CYP3A4, je potrebna previdnost, kronično uporabo z zdravili, ki so močni induktorji CYP3A4, pa je treba preprečiti (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Razmisliti je treba o sočasni uporabi alternativnih zdravil, ki CYP3A4 ne inducirajo in ne zavirajo ali pa inducirajo in zavirajo le neznatno.

Posebne populacije

Starejši bolniki

Ni posebnih priporočil za prilagoditev odmerka pri uporabi kabozantiniba za starejše bolnike (≥ 65 let).

Rasa

Pri nebelcih je le malo izkušenj s kabozantinibom.

Bolniki z ledvično okvaro

Pri bolnikih z blago ali zmerno ledvično okvaro je treba kabozantinib uporabljati previdno.

Uporaba kabozantiniba se ne priporoča pri bolnikih s hudo ledvično okvaro, saj varnost in učinkovitost pri tej populaciji nista bili dokazani.

Bolniki z jetrno okvaro

Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro je priporočeni odmerek kabozantiniba 40 mg enkrat na dan. Pri bolnikih je treba spremljati neželene dogodke in po potrebi razmisliti o prilagoditvi odmerka ali prekinitvi dajanja (glejte poglavje 4.2). Uporaba kabozantiniba se ne priporoča pri bolnikih s hudo jetrno okvaro, saj varnost in učinkovitost pri tej populaciji nista bili dokazani.

Bolniki s srčno okvaro

Podatkov pri bolnikih s srčno okvaro je malo. Posebnih priporočil za odmerjanje ni mogoče dati.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost kabozantiniba pri otrocih, starih < 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo CABOMETYX se jemlje peroralno. Tablete je treba pogoltniti cele in jih ni dovoljeno drobiti.

Bolnikom je treba naročiti, naj vsaj 2 uri pred uporabo zdravila CABOMETYX in 1 uro po tem ničesar ne jedo.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Ker se lahko večina dogodkov pojavi zgodaj v teku zdravljenja, mora zdravnik bolnika v prvih osmih tednih zdravljenja skrbno spremljati, da oceni, ali je treba odmerek prilagoditi. Dogodki, ki se običajno pojavijo zgodaj, vključujejo hipokalciemijo, hipokaliemijo, trombocitopenijo, hipertenzijo, sindrom palmarno- plantarne eritrodisestezije (PPES, palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome) proteinurijo in gastrointestinalne (GI) dogodke (bolečine v trebuhu, vnetje sluznice, zaprtje, driska, bruhanje).

Zaradi neželenega učinka je bil odmerek zmanjšan pri 59,8 % in dajanje prekinjeno pri 70 % bolnikov, zdravljenih s kabozantinibom, v osrednjem kliničnem preskušanju. Dve zmanjšanji odmerka sta bili potrebni pri 19,3 % bolnikov. Mediani čas do prvega zmanjšanja odmerka je bil 55 dni, do prve prekinitve odmerka pa 38 dni.

Perforacije in fistule

Pri uporabi kabozantiniba so opazili resne gastrointestinalne perforacije in fistule, ki so včasih bile smrtne. Bolnike, ki imajo vnetno bolezen črevesja (npr. Crohnovo bolezen, ulcerozni kolitis, peritonitis, divertikulitis ali apendicitis), ki imajo tumorsko infiltracijo prebavil ali so imeli pred posegom na prebavilih zaplete (zlasti v povezavi z zapoznelim ali nepopolnim celjenjem), je treba pred uvedbo zdravljenja s kabozantinibom skrbno oceniti, nato pa natančno spremljati za pojav simptomov perforacij in fistul, vključno z abscesi. Trajna ali ponavljajoča driska med zdravljenjem je lahko dejavnik tveganja za nastanek analne fistule. Uporabo kabozantiniba je treba pri bolnikih, pri katerih se pojavi gastrointestinalna perforacija ali fistula, ki je ni možno ustrezno obravnavati, prekiniti.

Trombembolični dogodki

Pri uporabi kabozantiniba, so opazili dogodke venske trombembolije, vključno s pljučno embolijo in dogodke arterijske trombembolije. Kabozantinib je treba pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje ali imajo te dogodke v anamnezi, uporabljati previdno. Z uporabo kabozantiniba je treba prenehati pri bolnikih, pri katerih se razvije akutni miokardni infarkt ali drugi klinično pomembni znaki zapletov arterijske trombembolije.

Krvavitev

Pri uporabi kabozantiniba so opazili hude krvavitve. Bolnike z anamnezo hude krvavitve pred uvedbo zdravljenja je treba pred uvedbo zdravljenja s kabozantinibom skrbno oceniti. Kabozantiniba se ne sme dajati bolnikom, ki hudo krvavijo, ali pri katerih obstaja tveganje za hudo krvavitev.

Zapleti z ranami

Pri uporabi kabozantiniba so opazili zaplete z ranami. Zdravljenje s kabozantinibom je treba ustaviti vsaj 28 dni pred načrtovanim kirurškim posegom, vključno z zobozdravstvenim, če je mogoče. Odločitev o

nadaljevanju zdravljenja s kabozantinibom po kirurškem posegu mora temeljiti na klinični presoji ustreznega celjenja rane. Kabozantinib je treba ukiniti pri bolnikih z zapleti s celjenjem rane, zaradi katerih je potrebna zdravniška pomoč.

Hipertenzija

Pri uporabi kabozantiniba so opazili hipertenzijo. Pred uvedbo kabozantiniba je treba dobro obvladati krvni tlak. Med zdravljenjem s kabozantinibom je treba vse bolnike spremljati za pojav hipertenzije in jih po potrebi zdraviti s standardnimi antihipertenzivi. V primeru trdovratne hipertenzije kljub uporabi antihipertenzivov je treba odmerek kabozantiniba zmanjšati. Z uporabo kabozantiniba je treba prenehati, če je hipertenzija resna ali trdovratna kljub zdravljenju z antihipertenzivi in zmanjšanjem odmerka kabozantiniba. V primeru hipertenzijske krize je treba zdravljenje s kabozantinibom prekiniti.

Sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije

Pri uporabi kabozantiniba so opazili sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije (PPES, Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome). Pri resni PPES je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja s kabozantinibom.

Nadaljevanje zdravljenja s kabozantinibom naj se začne z nižjim odmerkom, ko se PPES umiri do 1. stopnje.

Proteinurija

Pri uporabi kabozantiniba so opazili proteinurijo. V času zdravljenja s kabozantinibom je treba redno spremljati beljakovine v urinu. Pri bolnikih, pri katerih se razvije nefrotični sindrom, je treba z uporabo kabozantiniba prenehati.

Sindrom posteriorne reverzibilne levkoencefalopatije

Z uporabo kabozantiniba so opazili sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS, Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome), znan tudi kot sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome). Na ta sindrom je treba pomisliti pri vseh bolnikih s

številnimi prisotnimi simptomi, vključno z epileptičnimi napadi, glavobolom, motnjami vida, zmedenostjo ali spremenjenim mentalnim delovanjem. Pri bolnikih z RPLS je treba z zdravljenjem s kabozantinibom prenehati.

Podaljšanje intervala QT

Kabozantinib je treba uporabljati previdno pri bolnikih s podaljšanjem intervala QT v anamnezi, pri bolnikih, ki jemljejo antiaritmike, in pri bolnikih z relevantno obstoječo boleznijo srca, bradikardijo ali elektrolitskimi motnjami. Pri uporabi kabozantiniba je treba med zdravljenjem razmisliti o periodičnem spremljanju z EKG- jem in nadzor elektrolitov (kalcij, kalij in magnezij v serumu).

Induktorji in zaviralci CYP3A4

Kabozantinib je substrat CYP3A4. Sočasna uporaba kabozantiniba z močnim zaviralcem CYP3A4, ketokonazolom, je povzročila povečanje izpostavljenosti kabozantiniba v plazmi. Pri uporabi kabozantiniba z učinkovinami, ki so močni zaviralci CYP3A4, je potrebna previdnost. Sočasna uporaba kabozantiniba z močnim induktorjem CYP3A4, rifampicinom, je povzročila zmanjšanje izpostavljenosti kabozantiniba v plazmi. Zato se je treba kronični uporabi učinkovin, ki so močni induktorji CYP3A4, skupaj s kabozantinibom, izogniti (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Substrati P-glikoproteina

Kabozantinib je bil zaviralec (IC50 = 7,0 μM), ne pa tudi substrat prenašalskih aktivnosti P-glikoproteina (P-gp) v sistemu dvosmernega testa z uporabo celic MDCK-MDR1. Zato kabozantinib morda lahko poveča koncentracije sočasno uporabljenih substratov P-gp v plazmi. Bolnike je treba opozoriti na uporabo substratov P-gp (npr. feksofenadina, aliskirena, ambrisentana, dabigatran eteksilata, digoksina, kolhicina, maraviroka, posakonazola, ranolazina, saksagliptina, sitagliptina, talinolola, tolvaptana) sočasno s kabozantinibom (glejte poglavje 4.5).

Zaviralci MRP2

Dajanje zaviralcev MRP2 lahko povzroči povečanje koncentracij kabozantiniba v plazmi. Zato je potrebna pri sočasni uporabi zaviralcev MRP2 (npr. ciklosporin, efavirenz, emtricitabin) previdnost (glejte poglavje 4.5).

Opozorila v zvezi s pomožnimi snovmi

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Učinek drugih zdravil na kabozantinib

Zaviralci in induktorji CYP3A4

Dajanje močnega zaviralca CYP3A4 ketokonazola (400 mg na dan 27 dni) zdravim prostovoljcem je povzročila zmanjšan očistek kabozantiniba (za 29 %) in povečano izpostavljenost kabozantinibu v plazmi po enem odmerku (AUC) za 38 %. Zato je potrebna pri sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4

(npr. ritonavirja, itrakonazola, eritromicina, klaritromicina, soka grenivke) s kabozantinibom previdnost.

Dajanje močnega induktorja CYP3A4 rifampicina (600 mg na dan 31 dni) zdravim prostovoljcem je povzročila povečan očistek kabozantiniba (za 4,3-krat) in zmanjšano izpostavljenost kabozantinibu v plazmi po enem odmerku (AUC) za 77 %. Kronični sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampicina, fenobarbitala ali pripravkov zeliščnega izvora iz šentjanževke [Hypericum perforatum]) s kabozantinibom se je treba zato izogniti.

Zdravila, ki spreminjajo vrednost pH v želodcu

Sočasno dajanje zaviralca protonske črpalke esomeprazola (40 mg na dan za 6 dni), z enkratnim odmerkom 100 mg kabozantiniba, zdravim prostovoljcem ni povzročila klinično značilnih učinkov na izpostavljenost kabozantinibu v plazmi (AUC). Pri sočasni uporabi zdravil, ki spreminjajo vrednost pH v želodcu (tj. zaviralci protonske črpalke, antagonisti receptorjev H2 in antacidi) odmerka kabozantiniba ni treba prilagajati.

Zaviralci MRP2

Podatki in vitro kažejo, da je kabozantinib substrat MRP2. Zato lahko dajanje zaviralcev MRP2 povzroči povečanje koncentracije kabozantiniba v plazmi.

Snovi, ki sekvestirajo žolčne soli

Snovi, ki sekvestirajo žolčne soli, kot sta holestiramin in holestagel, lahko medsebojno vplivajo s kabozantinibom in vplivajo na absorpcijo (ali reabsorpcijo), kar lahko zmanjša izpostavljenost (glejte poglavje 5.2). Klinični pomen te možne interakcije ni znan.

Učinek kabozantiniba na druga zdravila

Učinka kabozantiniba na farmakokinetiko kontraceptivnih steroidov niso preučili. Ker ni mogoče zagotoviti nespremenjenega učinka kontraceptiva, se priporoča dodatna kontracepcijska metoda, kot je pregradna metoda.

Substrati P-glikoproteina

Kabozantinib je bil zaviralec (IC50 = 7,0 μM), ne pa tudi substrat prenašalskih aktivnosti P-glikoproteina (P-gp) v sistemu dvosmernega testa z uporabo celic MDCK-MDR1. Zato kabozantinib morda lahko poveča koncentracije sočasno uporabljenih substratov P-gp v plazmi. Osebe je treba opozoriti na uporabo substratov P-gp (npr. feksofenadina, aliskirena, ambrisentana, dabigatran eteksilata, digoksina, kolhicina, maraviroka, posakonazola, ranolazina, saksagliptina, sitagliptina, talinolola, tolvaptana) sočasno s kabozantinibom.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi / kontracepcija pri moških in ženskah

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, da v času zdravljenja s kabozantinibom ne smejo zanositi. Zanositev morajo preprečiti tudi ženske partnerice moških bolnikov, ki uporabljajo kabozantinib. Med zdravljenjem in še vsaj 4 mesece po končanju terapije morajo tako bolniki in bolnice kot tudi njihovi partnerji uporabljati zanesljiv način kontracepcije. Ker se morda peroralni kontraceptivi ne obravnavajo kot "zanesljiv način

kontracepcije", jih je treba uporabiti skupaj s še eno metodo, na primer pregradno metodo (glejte poglavje 4.5).

Nosečnost

Študij pri nosečnicah, ki bi uporabljale kabozantinib, niso izvedli. Študije na živalih so pokazale učinke na zarodek/plod in teratogene učinke (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Kabozantiniba ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če zdravljenje s kabozantinibom ni nujno potrebno zaradi kliničnega stanja ženske.

Dojenje

Ni znano, ali se kabozantinib in/ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Ker lahko kabozantinib škoduje dojenčku, matere med zdravljenjem s kabozantinibom in še 4 mesece po končanju terapije ne smejo dojiti.

Plodnost

Podatkov o vplivu na plodnost pri ljudeh ni. Na podlagi predkliničnih izsledkov o varnosti lahko zdravljenje s kabozantinibom predstavlja tveganje za plodnost pri moških in ženskah (glejte poglavje 5.3). Tako ženskam kot moškim je treba svetovati, da se posvetujejo in pred zdravljenjem razmislijo o ukrepih za ohranitev plodnosti.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Kabozantinib ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Z uporabo kabozantiniba so povezani neželeni učinki, kot so utrujenost in šibkost. Zato je potrebna pri vožnji ali upravljanju strojev previdnost.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najbolj pogosti resni neželeni učinki, povezani s kabozantinibom, so bolečine v trebuhu (3 %), plevralni izliv (3 %), driska (2 %) in navzea (2 %). Najpogostejši neželeni učinki katere koli stopnje (pojavili so se pri vsaj 25 % bolnikov) vključujejo drisko (74 %), utrujenost (56 %), navzeo (50 %), zmanjšan apetit (46 %), sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije (PPES) (42 %), hipertenzijo (37 %), bruhanje (32 %), zmanjšanje telesne mase (31 %) in konstipacijo (25 %).

Neželeni učinki v obliki preglednice

Neželeni učinki v preglednici 2 so razvrščeni po dogovoru MedDRA po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti temeljijo na vseh stopnjah in so opredeljene kot: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do

< 1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100). Znotraj vsake skupine pogostosti so neželeni učinki na zdravilo navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 2: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri kabozantinibu

Organski sistem po

Zelo pogosti

 

Pogosti

Občasni

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske

 

 

absces

 

bolezni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

anemija

 

 

 

limfatičnega sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni endokrinega

hipotiroidizem

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in

zmanjšan apetit,

 

dehidracija

 

prehranske motnje

hipofosfatemija,

 

 

 

 

hipoalbuminemija,

 

 

 

 

hipomagneziemija,

 

 

 

 

hiponatriemija,

 

 

 

 

hipokaliemija,

 

 

 

 

hiperkaliemija,

 

 

 

 

hipokalciemija,

 

 

 

 

hiperbilirubinemija

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni živčevja

disgevzija, glavobol,

 

 

konvulzije

 

omotica

 

 

 

 

 

 

 

 

Ušesne bolezni,

 

 

tinitus

 

vključno z motnjami

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Žilne bolezni

hipertenzija

 

pljučna embolija

 

 

 

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega

disfonija, dispneja, kašelj

 

 

 

koša in mediastinalnega

 

 

 

 

prostora

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

driska, navzea, bruhanje,

 

bolečina zgornjega dela

analna fistula,

 

stomatitis, konstipacija,

 

trebuha,

pankreatitis

 

bolečine v trebuhu,

 

gastroezofagealna

 

 

dispepsija

 

refluksna bolezen,

 

 

 

 

hemoroidi

 

 

 

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika

 

 

 

holestatični hepatitis

in žolčevodov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in

sindrom

 

pruritus, alopecija

 

podkožja

palmarnoplantarne

 

 

 

 

eritrodisestezije, izpuščaj,

 

 

 

 

suha koža

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni mišično-

bolečine v okončinah,

 

 

osteonekroza čeljusti

skeletnega sistema in

mišični spazmi, artralgija

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni sečil

proteinurija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski sistem po

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Splošne težave in

utrujenost, vnetje

periferni edem

 

spremembe na mestu

sluznice, astenija

 

 

aplikacije

 

 

 

 

 

 

 

Preiskave

zmanjšanje telesne mase,

 

 

 

zvišanje vrednosti ALT,

 

 

 

AST in ALP v serumu,

 

 

 

zvišanje vrednosti

 

 

 

kreatinina, zvišanje

 

 

 

vrednosti trigliceridov,

 

 

 

hiperglikemija,

 

 

 

hipoglikemija,

 

 

 

limfopenija, nevtropenija,

 

 

 

trombocitopenija,

 

 

 

povečana vrednost GGT,

 

 

 

povečana vrednost

 

 

 

amilaze, povečana

 

 

 

vrednost holesterola v

 

 

 

krvi, povečana vrednost

 

 

 

lipaze

 

 

 

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

Podatki za naslednje reakcije temeljijo na bolnikih, ki so peroralno jemali zdravilo Cabometyx 60 mg enkrat na dan v osrednji študiji KLC (poglavje 5.1).

Gastrointestinalna (GI) perforacija

O GI perforacijah so poročali pri 0,9 % bolnikov, zdravljenih s kabozantinibom (3/331). Dogodki so bili 2. ali 3. stopnje. Mediana časa do napredovanja je bila 10,0 tednov. Perforacije, ki so se končale s smrtjo bolnika, so se pojavile v kliničnem programu kabozantiniba.

Fistule

O fistulah so poročali pri 1,2 % (4/331) bolnikov, zdravljenih s kabozantinibom, in so vključevale analne fistule pri 0,6 % (2/331) bolnikov, zdravljenih s kabozantinibom. En dogodek je bil 3. stopnje; ostali dogodki so bili 2. stopnje. Mediana časa do napredovanja je bila 30,3 tednov.

Krvavitev

Incidenca dogodkov hude krvavitve (≥ 3. stopnje) je bila 2,1 % pri bolnikih s KLC, zdravljenih s kabozantinibom (7/331). Mediana časa do napredovanja je bila 20,9 tednov. Krvavitve, ki so se končale s smrtjo bolnika, so se pojavile v kliničnem programu kabozantiniba.

Sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalo-patije (RPLS)

V teh študiji niso poročali o nobenem primeru RPLS, vendar so o RPLS poročali v drugih kliničnih študijah.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je

naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Specifičnega zdravljenja za prevelik odmerek kabozantiniba ni, možnih simptomov prevelikega odmerjanja pa niso določili.

V primeru suma na preveliki odmerek je treba zdravljenje s kabozantinibom ustaviti in uvesti podporno zdravljenje. Presnovne klinične laboratorijske parametre je treba spremljati vsaj tedensko ali kot je klinično ustrezno, da se ocenijo možne spremembe v trendih. Neželene učinke, povezane s prevelikim odmerjanjem, je treba zdraviti simptomatsko.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci proteinske kinaze, oznaka ATC: L01XE26.

Mehanizem delovanja

Kabozantinib je majhna molekula, ki zavira več receptorjev tirozin-kinaze (RTK), ki povzročajo rast tumorja in angiogenezo, patološko preoblikovanje kosti, odpornost na zdravilo in metastatsko napredovanje raka.

Ocenili so zaviralno aktivnost kabozantiniba pri različnih kinazah in ugotovili, da zavira receptorje MET

(receptorski protein za hepatocitni rastni faktor) in VEGF (humani vaskularni endotelijski rastni faktor). Poleg tega kabozantinib zavira druge tirozin-kinaze, vključno z receptorjem GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptorjem faktorja matičnih celic (KIT), TRKB, Fms-ju podobno tirozin-kinazo-3 (FLT3) in TIE-2.

Farmakodinamični učinki

Kabozantinib kaže od odmerka odvisno zaviranje rasti tumorja, regresijo tumorja in/ali zaviranje metastaz v številnih predkliničnih tumorski modelih.

Elektrofiziologija srca

V kontroliranih kliničnih študijah pri bolnikih z medularnim rakom ščitnice so opazili zvišanje od izhodišča popravljenega intervala QT z metodo po Fridericiju (QTcF) za 10 – 15 ms na 29. dan (vendar ne na 1. dan) po uvedbi zdravljenja s kabozantinibom (odmerek 140 mg enkrat na dan). Ta učinek ni povezan s spremembo morfologije oblike zobcev srca ali novimi ritmi. Nobena oseba, ki ni bila zdravljena s kabozantinibom v tej študiji, ni imela potrjenega QTcF > 500 ms, niti ga ni imela nobena oseba, zdravljena s kabozantinibom v študiji KLC (pri odmerku 60 mg).

Klinična učinkovitost in varnost

Klinični podatki pri karcinomu ledvičnih celic

Varnost in učinkovitost zdravila CABOMETYX so ocenili v randomizirani, odprti, multicentrični študiji

3. faze. Bolniki (N = 658) z napredovalim KLC s kompomento svetle celice, ki so pred tem prejeli vsaj 1 predhodni zaviralec receptorskih tirozin-kinaz VEGF (VEGFR TKI), so bili randomizirani (1 : 1) za prejemanje zdravila CABOMETYX (N = 330) ali everolimusa (N = 328). Bolniki so lahko pred tem prejemali druge oblike terapij, vključno s citokini in protitelesi, ki ciljajo VEGF, receptorje programirane smrti 1 (PD-1) ali njihove ligande. Bolniki z zdravljenimi metastazami v možganih so bili vključeni. Preživetje brez napredovanja (PFS, progression-free survival) je slepo ocenila neodvisna radiološka

komisija, primarno analizo pa so izvedli pri prvih 375 randomiziranih osebah. Sekundarne opazovane točke učinkovitosti so bile primerjava splošne stopnje odziva (ORR, objective response rate) in splošno preživetje

(OS, overall survival). Tumorja so prvih 12 mesecev ocenjevali vsakih 8 tednov, nato pa vsakih 12 tednov.

Izhodiščne demografske značilnosti in značilnosti bolezni so bile v kraku z zdravilom CABOMETYX podobne tistim v kraku z everolimusom. Večina bolnikov je bila moških (75 %) z mediano starosti 62 let. Enainsedemdeset odstotkov (71 %) je pred tem prejelo le en VEGFR TKI; 41 % bolnikov je prejelo sunitinib

kot edini prejšnji VEGFR TKI. Po kriterijih Centra za zdravljenje raka Memorial Sloan (Memorial Sloan

Kettering Cancer Center) za prognostično kategorijo obetov je bilo 46 % z ugodnim (0 dejavnikov tveganja), 42 % s srednje ugodnim (1 dejavnik tveganja) in 13 % s slabim obetom (2 ali 3 dejavniki tveganja).

Štiriinpetdeset odstotkov (54 %) bolnikov je imelo 3 organe ali več z metastatsko boleznijo, vključno s pljuči

(63 %), bezgavkami (62 %), jetri (29 %) in kostmi (22 %). Mediano trajanje zdravljenja je bilo 7,6 meseca (razpon 0,3 do 20,5) za bolnike, ki so dobivali zdravilo CABOMETYX, in 4,4 meseca (razpon 0,21 do 18,9) za bolnike, ki so dobivali everolimus.

Za zdravilo CABOMETYX je bilo dokazano statistično značilno izboljšanje PFS v primerjavi z everolimusom (slika 1 in preglednica 3). Načrtovana vmesna analiza OS je bila opravljena v času analize PFS in ni dosegla vmesne meje za statistično značilnost (HR = 0,68 [0,51; 0,90], p = 0,006). V nadaljnji nenačrtovani vmesni analizi OS je bilo statistično značilno izboljšanje dokazano za bolnike, randomizirane za zdravilo CABOMETYX, v primerjavi z everolimusom (mediana 21,4 meseca v primerjavi s 16,5 meseca; HR = 0,66 [0,53; 0,83], p = 0,0003; slika 2).

Raziskovalne analize PFS in OS v populaciji ITT so pokazale tudi skladne rezultate v korist zdravila

CABOMETYX v primerjavi z everolimusom za različne podskupine glede na starost (< 65 v primerjavi z ≥ 65, spol, skupino tveganja MSKCC (ugoden, srednje ugoden, slab), status ECOG (0 v primerjavi z 1), čas od diagnoze do randomizacije (< 1 leto v primerjavi z ≥ 1 leto), status MET za tumor (visok v primerjavi z nizkim v primerjavi z neznanim), metastaze v kosteh (odsotnost v primerjavi s prisotnostjo), visceralne metastaze (odsotnost v primerjavi s prisotnostjo), visceralne in kostne metastaze (odsotnost v primerjavi s prisotnostjo), število predhodnih VEGFR-TKI (1 v primerjavi z ≥ 2), trajanje prvega VEGFR-TKI

(≤ 6 mesecev v primerjavi z > 6 mesecev).

Izsledki stopnje objektivnega odziva so povzete v preglednici 4.

Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni, po oceni neodvisne radiološke komisije (prvih 375 randomizacij)

aiv napredovanjal

S rvu

rf ee

rg preživetjae ss brezio -n

o Pf or

P r o b a b ility

Verjetnost

Število, pri katerem obstaja

tveganje: No. at Risk

CABOMETYXCABOMETYX

Everolimus

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

1 2

1 5

1 8

 

 

 

MMesecio n th s

 

 

 

Preglednica 3: Povzetek izsledkov PFS po oceni neodvisne radiološke komisije

 

Populacija za primarno analizo

Populacija z namenom

 

PFS

 

zdravljenja

Končna točka

CABOMETYX

 

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

 

N = 187

 

N = 188

N = 330

N = 328

Mediana PFS (95-

7,4 (5,6; 9,1)

 

3,8 (3,7; 5,4)

7,4 (6,6; 9,1)

3,9 (3,7; 5,1)

% IZ), meseci

 

 

 

 

 

HR (95-% IZ), p-

0,58 (0,45; 0,74), p < 0,0001

0,51 (0,41; 0,62), p < 0,0001

-vrednost1

 

 

 

 

 

1 stratificirani test log-rank

Slika 2: Krivulja celokupnega preživetja po lestvici Kaplan-Meier

preživetja

S u r v iv a l

Verjetnost celokupnega

P r o b a b ility o f O v e r a ll

Število, pri katerem obstaja tveganje:

CABOMETYX Everolimus

330 328

CABOMETYX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

C A B O M E T Y X

 

 

 

 

 

 

 

 

E v e ro lim u s

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus

 

 

 

 

 

 

 

 

1 2

1 5

1 8

2 1

2 4

2 7

3 0

 

 

 

 

MeseciM o n th s

 

 

 

 

 

Preglednica 4: Povzetek izsledkov ORR neodvisnih radioloških komisij (IRC, independent radiology committee review) in pregled raziskovalca

 

Primarna analiza ORR populacije

ORR za pregled raziskovalca

 

z namenom zdravljenja (IRC)

populacije z namenom zdravljenja

Končna točka

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

 

N = 330

N = 328

N = 330

N = 328

ORR (le delni

17 % (13 %,

3 % (2 %, 6 %)

24 % (19 %,

4 % (2 %, 7 %)

odzivi) (95-% IZ)

22 %)

 

29 %)

 

p--vrednost1

p < 0,0001

p < 0,0001

Delni odziv

17 %

3 %

24 %

4 %

Mediana časa do

1,91 (1,6; 11,0)

2,14 (1,9; 9,2)

1,91 (1,3; 9,8)

3,50 (1,8; 5,6)

prvega odziva,

 

 

 

 

meseci (95-% IZ)

 

 

 

 

Stabilna bolezen

65 %

62 %

63 %

63 %

ob najboljšem

 

 

 

 

odzivu

 

 

 

 

Napredujoča

12 %

27 %

9 %

27 %

bolezen ob

 

 

 

 

najboljšem odzivu

 

 

 

 

1 test hi-kvadrat

 

 

 

 

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom CABOMETYX za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje karcinoma ledvic ali karcinom ledvične ponvice (razen za nefroblastom, nefroblastomatozo, sarkom svetlih celic, mezoblastni nefrom, renalni medularni karcinom in rabdoidni tumor ledvic) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po peroralni uporabi kabozantiniba so najvišje koncentracije kabozantiniba v plazmi dosežene 2 do 3 ure po odmerku. Po uporabi kažejo profili plazemske koncentracije kabozantiniba glede na čas drugi vrh absorpcije približno 24 ur po dajanju, kar kaže, da je lahko kabozantinib predmet enterohepatične recirkulacije.

Ponavljajoče se dnevno odmerjanje kabozantiniba v odmerku 140 mg za 19 dni je povzročilo približno 4- do 5-kratno povprečno kopičenje kabozantiniba (na podlagi AUC) v primerjavi z uporabo enega odmerka; stanje dinamičnega ravnovesja se doseže na približno 15. dan.

Obrok z visoko vsebnostjo maščob je pri zdravih prostovoljcih, ki so dobili en peroralni odmerek 140 mg kabozantiniba zmerno zvišal vrednosti Cmax in AUC (41 % oz. 57 %) v primerjavi s stanjem na tešče. Ni informacij o natančnem učinku hrane, če se uporabi 1 uro po dajanju kabozantiniba.

Bioekvivalentnosti med kapsulami kabozantiniba in obliko v tabletah za en 140 mg odmerek pri zdravih prostovoljcih ni uspelo dokazati. Opazili so 19-% povečanje Cmax pri obliki s tabletami (zdravilo CABOMETYX) v primerjavi s kapsulami (zdravilo COMETRIQ). Manj kot 10-% razliko za AUC so opazili za tablete kabozantiniba (zdravilo CABOMETYX) in kapsule (zdravilo COMETRIQ).

Porazdelitev

Kabozantinib se in vitro v človeški plazmi močno veže na beljakovine (≥ 99,7 %). Na podlagi farmakokinetičnega modela populacije je volumen porazdelitve Vz) približno 349 l (SE: ± 2,7 %). Pri osebah z blago ali zmerno okvaro ledvic ali jeter vezava na beljakovine ni bila spremenjena.

Biotransformacija

Kabozantinib se in vivo presnavlja. V plazmi so bili prisotni štirje presnovki po izpostavitvah (AUC), večjih kot 10 % izhodiščne spojine: XL184-N-oksid, produkt cepitve XL184 amida, XL184 monohidroksi sulfat in produkt cepitve 6-desmetil amida sulfat. Dva nekonjugirana presnovka (XL184-N-oksid in produkt cepitve XL184 amida), ki imata < 1 % ciljne zaviralne učinkovitosti kinaze izhodiščnega kabozantiniba, vsak predstavljata < 10 % skupne z zdravilom povezane izpostavljenosti v plazmi.

Kabozantinib je in vitro substrat presnove CYP3A4, kot nevtralizirajoče protitelo za nastanek presnovka XL184 N-oksida, ki ga zavre CYP3A4 za > 80 %, v inkubaciji mikrosomov človeških jeter, kataliziranega z NADPH; nasprotno pa nevtralizirajoča protitelesa za CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 in CYP2E1 niso vplivala na nastanek presnovka kabozantiniba. Nevtralizirajoče protitelo za CYP2C9 je pokazalo minimalni učinek na nastanek presnovka kabozantiniba (tj. zmanjšanje za < 20 %).

Izločanje

V farmakokinetični analizi populacije kabozantiniba s podatki, zbranimi pri 318 bolnikih s KLC, in

63 zdravih prostovoljcih je bil končni razpolovni čas kabozantiniba v plazmi po peroralni uporabi odmerkov 60 mg, 40 mg in 20 mg približno 99 ur. Povprečni očistek (CL/F) v stanju dinamičnega ravnovesja je bil ocenjen na 2,2 l/uro. V 48-dnevnem obdobju zbiranja po enem odmerku 14C-kabozantiniba pri zdravih prostovoljcih se je približno 81 % skupne uporabljene radioaktivnosti izločilo z blatom (54 %) in urinom (27 %).

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Ledvična okvara

Rezultati študij pri bolnikih z okvaro ledvic kažejo, da so razmerja geometričnega povprečja LS za kabozantinib v plazmi, Cmax in AUC0-inf za 19 % oz. 30 % višje za osebe z blago okvaro ledvic (90-% IZ za Cmax 91,60 % do 155,51 %; AUC0-inf 98,79 % do 171,26 %) ter 2 % oz. 6 do 7 % višje (90-% IZ za

Cmax 78,64 % do 133,52 %; AUC0-inf 79,61 % do 140,11 %), za osebe z zmerno okvaro ledvic v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic. Bolnikov s hudo okvaro ledvic niso preučevali.

Okvara jeter

Rezultati študije pri bolnikih z okvaro jeter kažejo, da se je izpostavljenost (AUC0-inf) povečala za 81 % oz.

63 % pri osebah z blago oz. zmerno jetrno okvaro (90-% IZ za AUC0-inf): 121,44 % do 270,34 % za blago in

107,37 % do 246,67 % za zmerno). Bolnikov s hudo okvaro jeter niso preučevali.

Rasa

Podatki, na podlagi katerih bi bilo mogoče ugotoviti razlike v farmakokinetiki na podlagi rase, niso na voljo.

5.3Predklinični podatki o varnosti

V kliničnih študijah niso opazili neželenih učinkov, opazili pa so jih v študijah na živalih pri stopnjah izpostavljenosti, ki so bile podobne stopnjam klinične izpostavljenosti. Možen pomen za klinično uporabo je naslednji:

V študijah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih pri podganah in psih, ki so trajale do 6 mesecev, so bili ciljni organi za toksičnost prebavila, kostni mozeg, limfoidno tkivo, ledvice, tkivo nadledvične žleze in rodila. Raven brez vidnega neželenega učinka (NOAEL, no observed adverse effect level) za te izsledke je bila pod ravnmi klinične izpostavljenosti pri nameravanih terapevtskih odmerkih pri ljudeh.

Kabozantinib ni kazal mutagenega ali klastogenega potenciala v standardnemu nizu genotoksičnih testov. Kabozantinib v mišjem modelu rasH2 ni bil kancerogen pri nekoliko večji izpostavljenosti od nameravane terapevtske izpostavljenosti ljudi.

Študije plodnosti pri podganah so pokazale zmanjšano plodnost pri samcih in samicah. Nadalje so pri pasjih samcih pri ravneh izpostavljenosti, nižjih kot so ravni klinične izpostavljenosti pri človeku pri nameravanemu terapevtskemu odmerku, opazili hipospermatogenezo.

Študije razvoja zarodka-plodu so opravili pri podganah in kuncih. Pri podganah je kabozantinib povzročil izgubo po vsaditvi, edeme zarodka, razcepljeno nebo/zajčjo ustnico, dermalno aplazijo in upognjen ali nerazvit rep. Pri kuncih je kabozantinib povzročil spremembe mehkega tkiva pri zarodku (zmanjšano velikost vranice, majhen ali manjkajoč vmesni pljučni lobus) in večjo incidenco skupnih malformacij pri plodu. NOAEL za toksičnost embria-zarodka in izsledki o teratogenosti so bili pod ravnmi klinične izpostavljenosti pri ljudeh pri nameravanih terapevtskih odmerkih.

Pri mladih podganah (primerljivo z > 2-letno pediatrično populacijo), ki so dobivale kabozantinib, so se pokazali zvišani parametri belih krvnih celic, znižana hematopoeza, pubertetni/nezrel ženski reprodukcijski sistem (brez zakasnitve odpiranja nožnice), nenormalnosti zobovja, zmanjšana mineralna vsebnost in gostota kosti, pigmentacija jeter in hiperplazija žolčevoda. Kaže, da so izsledki v maternici/jajčnikih in zmanjšana hematopoeza prehodni, medtem ko so učinki na kostne parametre in pigmentacijo jeter trajni. Ocenitve mladih podgan (primerljivo z < 2-letno pediatrično populacijo) so pokazale podobne izsledke za zdravljenje, vendar kaže, da je občutljivost za toksičnost zaradi kabozantiniba pri primerljivih ravneh odmerkov večja.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete mikrokristalna celuloza brezvodna laktoza hidroksipropilceluloza

premreženi natrijev karmelozat brezvodni koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat

Filmska obloga hipromeloza 2910 titanov dioksid (E171) triacetin

rumeni železov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omot PVC/PCTFE z aluminijasto folijo, skozi katero se potisne tableta; vsebuje 7 filmsko obloženih tablet. Ena škatla vsebuje 4 pretisne omote z 28 filmsko obloženimi tabletami.

Plastenka iz HDPE z za otroke varno zaporko iz polipropilena in tremi vsebniki sušilnega sredstva. Vsaka plastenka vsebuje 30 filmsko obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt Francija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

CABOMETYX 20 mg filmsko obložene tablete

EU/1/16/1136/001

EU/1/16/1136/002

CABOMETYX 40 mg filmsko obložene tablete

EU/1/16/1136/003

EU/1/16/1136/004

CABOMETYX 60 mg filmsko obložene tablete

EU/1/16/1136/005

EU/1/16/1136/006

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept