Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Caelyx (doxorubicin hydrochloride) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01DB

Updated on site: 05-Oct-2017

Ime zdravilaCaelyx
ATC kodaL01DB
Substancadoxorubicin hydrochloride
ProizvajalecJanssen-Cilag International N.V.

1.IME ZDRAVILA

Caelyx 2 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En ml zdravila Caelyx vsebuje 2 mg doksorubicinijevega klorida v pegiliranem liposomskem pripravku.

Caelyx, liposomski pripravek, je doksorubicinijev klorid, inkapsuliran v liposomih s površinsko vezanim metoksipolietilenglikolom (MPEG). Ta postopek, znan kot pegilacija, zavaruje liposome pred tem, da bi jih spoznal mononuklearni fagocitni sistem (MPS), kar podaljša njihovo zadrževanje v krvnem obtoku.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

koncentrat za raztopino za infundiranje

Suspenzija je sterilna, prosojna in rdeče barve.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Caelyx je indicirano za zdravljenje:

-Metastatskega raka dojk pri bolnicah s povečanim tveganjem za bolezni srca, v obliki monoterapije.

-Napredovalega raka jajčnikov, če predhodno zdravljenje s kemoterapijo na osnovi platine, indicirano za prvo linijo, pri bolnici ni bilo uspešno.

-V kombinaciji z bortezomibom za zdravljenje napredovalega diseminiranega plazmocitoma pri bolnikih, ki so pred tem že prejeli najmanj eno vrsto predhodnega zdravljenja in so bodisi že imeli presaditev kostnega mozga ali pa niso primerni zanjo.

-Z aidsom povezanega Kaposijevega sarkoma (KS) pri bolnikih z majhnim številom celic CD4 (< 200 limfocitov CD4/mm3) in razširjeno mukokutano ali visceralno boleznijo.

-Zdravilo Caelyx lahko uporabljate kot sistemsko kemoterapijo prve izbire ali kot kemoterapijo druge izbire pri bolnikih, ki imajo z aidsom povezan Kaposijev sarkom in bolezen, ki je napredovala kljub predhodni kombinirani sistemski kemoterapiji z vsaj dvema od naslednjih citostatikov: alkaloid vinke, bleomicin in standardni doksorubicin (ali kakšen drug antraciklin) ter pri tistih bolnikih, ki so slabo prenašali takšno predhodno kombinirano sistemsko kemoterapijo.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Caelyx smete uporabljati le pod nadzorom usposobljenega onkologa, specializiranega za dajanje citotoksičnih zdravil.

Zdravilo Caelyx ima zanj značilne farmakokinetične lastnosti in ga ne smete prosto zamenjevati z drugimi pripravki doksorubicinijevega klorida.

Odmerjanje

Rak dojk in rak jajčnikov

Zdravilo Caelyx se daje intravensko v odmerku 50 mg/m2 enkrat na vsake 4 tedne, dokler bolezen ne napreduje in bolnica dobro prenaša zdravljenje.

Diseminirani plazmocitom

Zdravilo Caelyx bolniku infundirajte v odmerku 30 mg/m² na 4. dan 3-tedenske sheme zdravljenja z bortezomibom v obliki 1-urne infuzije, ki jo dajte takoj po infuziji bortezomiba. Shema zdravljenja z bortezomibom sestoji iz infundiranja odmerkov po 1,3 mg/m² na 1., 4., 8. in 11. dan, na vsake 3 tedne. Infuzije navedenega odmerka ponavljajte dokler se bolnik zadovoljivo odziva na zdravljenje in ga dobro prenaša. Dajanje obeh zdravil na 4. dan se lahko odloži do 48 ur, če je to medicinsko potrebno. Med zaporednimi odmerki bortezomiba mora preteči najmanj 72 ur.

Z aidsom povezan Kaposijev sarkom

Zdravilo Caelyx dajte intravensko v odmerku 20 mg/m2 na vsaka dva do tri tedne. Presledki naj ne bodo krajši od 10 dni, ker ni mogoče izključiti kopičenja zdravila in posledične povečane toksičnosti. Za doseganje terapevtskega odziva je priporočljivo bolnike zdraviti dva do tri mesece. Zdravljenje nadaljujte, kolikor dolgo je potrebno za ohranitev terapevtskega odziva.

Za vse bolnike

Če se pojavijo zgodnji simptomi ali znaki infuzijske reakcije (glejte poglavji 4.4. in 4.8), infuzijo takoj prekinite, bolniku dajte ustrezno premedikacijo (antihistaminik in/ali kratkodelujoči kortikosteroid) in nato nadaljujte infuzijo z manjšo hitrostjo.

Smernice za prilagajanje odmerka zdravila Caelyx

Za obvladovanje neželenih učinkov, npr. palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPE), stomatitisa ali hematološke toksičnosti, lahko odmerek zdravila zmanjšate ali odložite njegovo dajanje. Smernice za prilagajanje odmerka zdravila Caelyx v primeru pojava teh neželenih učinkov so podane v spodnjih preglednicah. Stopnja toksičnosti, navedena v teh preglednicah, temelji na merilih NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria).

Preglednici za palmarno-plantarno eritrodizestezijo (preglednica 1) in stomatitis (preglednica 2) podajata shemo za prilagajanje odmerka, ki so jo uporabljali v kliničnih raziskavah zdravljenja raka dojk in raka jajčnikov (prilagoditev priporočenega 4-tedenskega kroga zdravljenja). Če se ti toksični učinki pojavijo pri bolnikih, ki imajo z aidsom povezan Kaposijev sarkom, lahko podobno prilagodite priporočeni 2- do 3-tedenski krog zdravljenja.

Preglednica za hematološko toksičnost (preglednica 3) podaja shemo za prilagajanje odmerka, uporabljeno v kliničnih študijah le pri zdravljenju bolnic z rakom dojk ali rakom jajčnikov. Prilagoditev odmerka za bolnike, ki imajo z aidsom povezan Kaposijev sarkom, je opisana v poglavju 4.8.

Preglednica 1.

Palmarno-plantarna eritrodizestezija

 

 

 

Teden po prejšnjem odmerku zdravila Caelyx

Trenutna ocena stopnje

4. teden

5. teden

6. teden

toksičnosti

 

 

 

Stopnja 1

Ponovite odmerek,

Ponovite odmerek,

Zmanjšajte odmerek

(blag eritem, otekanje ali

razen če ni bolnik prej

razen če ni bolnik prej

za 25%; vrnite se na

deskvamacija, ki ne ovira

imel kožne toksičnosti

imel kožne toksičnosti

4-tedenski presledek

vsakodnevnih dejavnosti)

3. ali 4. stopnje; v tem

3. ali 4. stopnje; v tem

 

 

 

primeru počakajte še

primeru počakajte še

 

 

 

en teden.

en teden.

 

Stopnja 2

Počakajte še en

Počakajte še en

Zmanjšajte odmerek

(eritem, deskvamacija ali

teden

teden

za 25%; vrnite se na

otekanje, ki ovira, a ne

 

 

4-tedenski presledek

preprečuje vsakodnevnih

 

 

 

telesnih dejavnosti; majhni

 

 

 

mehurji ali razjede s

 

 

 

premerom, manjšim od 2 cm)

 

 

 

Stopnja 3

 

Počakajte še en

 

Počakajte še en

 

Zdravljenje

(mehurji, razjede ali

 

teden

 

teden

 

prekinite

otekanje, ki ovirajo hojo ali

 

 

 

 

 

normalne vsakodnevne

 

 

 

 

 

dejavnosti; nošenje običajnih

 

 

 

 

 

oblačil ni mogoče)

 

 

 

 

 

 

Stopnja 4

 

Počakajte še en

 

Počakajte še en

 

Zdravljenje

(difuzni ali lokalni procesi, ki

teden

 

teden

 

prekinite

povzročajo infekcijske

 

 

 

 

 

 

zaplete; priklenjenost na

 

 

 

 

 

posteljo ali bolnišnično

 

 

 

 

 

zdravljenje)

 

 

 

 

 

 

Preglednica 2.

Stomatitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Teden po prejšnjem odmerku zdravila Caelyx

Trenutna ocena

 

 

4. teden

 

5. teden

 

6. teden

stopnje toksičnosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stopnja 1

 

 

Ponovite odmerek,

Ponovite odmerek,

 

Zmanjšajte odmerek

(neboleče razjede,

 

razen če ni bolnik prej

razen če ni bolnik prej

 

za 25%; vrnite se na

eritem ali blage

 

imel stomatitisa 3. ali 4.

imel stomatitisa 3. ali 4.

 

4-tedenski razmik ali

bolečine)

 

 

stopnje; v tem primeru

stopnje; v tem primeru

prenehajte s to terapijo -

 

 

 

počakajte še en teden.

počakajte še en teden.

 

po presoji zdravnika

Stopnja 2

 

 

Počakajte še en teden

Počakajte še en teden

 

Zmanjšajte odmerek

(boleč eritem, edem ali

 

 

 

 

 

 

za 25%; vrnite se na

razjede, vendar bolnik

 

 

 

 

 

 

4-tedenski razmik ali

lahko je)

 

 

 

 

 

 

prenehajte s to terapijo

 

 

 

 

 

 

 

 

– po presoji zdravnika

Stopnja 3

 

 

Počakajte še en teden

Počakajte še en teden

Zdravljenje prekinite

(boleč eritem, edem ali

 

 

 

 

 

 

 

razjede; bolnik ne more

 

 

 

 

 

 

 

jesti)

 

 

 

 

 

 

 

 

Stopnja 4

 

 

Počakajte še en teden

Počakajte še en teden

Zdravljenje prekinite

(potrebno parenteralno

 

 

 

 

 

 

 

ali enteralno hranjenje)

 

 

 

 

 

 

 

Preglednica 3. Hematološka toksičnost (absolutno število nevtrofilcev ali trombociti) ukrepanje pri bolnicah z rakom dojk ali jajčnikov

STOPNJA

ABSOLUTNO

TROMBOCITI

PRILAGODITEV

 

ŠTEVILO

 

 

 

NEVTROFILCEV

 

 

 

AŠN

 

 

Stopnja 1

1.500 - 1.900

75.000 - 150.000

Nadaljujte zdravljenje, ne da bi

 

 

 

zmanjšali odmerek.

Stopnja 2

1.000 - < 1.500

50.000 - < 75.000

Počakajte, da bo AŠN 1.500 in

 

 

 

število trombocitov 75.000;

 

 

 

nato ponovite odmerek, ne da bi

 

 

 

ga zmanjšali.

Stopnja 3

500 - < 1.000

25.000 - < 50.000

Počakajte, da bo AŠN 1.500 in

 

 

 

število trombocitov 75.000;

 

 

 

nato ponovite odmerek, ne da bi

 

 

 

ga zmanjšali.

Stopnja 4

< 500

< 25.000

Počakajte, da bo AŠN 1.500 in

 

 

 

število trombocitov 75.000;

 

 

 

nato zmanjšajte odmerek za 25%

 

 

 

ali nadaljujte s polnim odmerkom

in podporo z rastnim faktorjem.

Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki se zdravijo z zdravilom Caelyx v kombinaciji z bortezomibom in pri katerih se pojavi palmarno-plantarna eritrodisestezija (PPE) oziroma stomatitis, je treba odmerek zdravila Caelyx prilagoditi, kot je opisano v preglednicah 1 in 2 zgoraj. V preglednici 4 spodaj je podan načrt, ki so ga uporabljali za druge prilagoditve odmerka v kliničnem preskušanju zdravljenja bolnikov z diseminiranim plazmocitomom, ki prejemajo zdravilo Caelyx v kombinaciji z bortezomibom. Za podrobnejše informacije o odmerjanju bortezomiba in prilagajanju odmerka glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za bortezomib.

Preglednica 4. Prilagoditev odmerjanja pri zdravljenju z zdravilom Caelyx v kombinaciji z bortezomibom pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom

Stanje bolnika

Caelyx

bortezomib

Če se pojavi zvišana telesna

V tem krogu ne infundirajte

Zmanjšajte naslednji odmerek

temperatura ≥ 38C z

zdravila, če se to pojavi pred 4.

za 25%.

absolutnim številom

dnevom, po 4. dnevu pa

 

nevtrofilcev (AŠN)

bolniku zmanjšajte naslednji

 

< 1.000/mm3

odmerek za 25%.

 

Če je na kateri koli dan

V tem krogu ne infundirajte

Ne infundirajte, če v

infundiranja zdravila po 1.

zdravila, če se to pojavi pred 4.

posameznem krogu bolniku

dnevu posameznega kroga:

dnevom, po 4. dnevu pa

niste dali dveh ali več

- število trombocitov

bolniku zmanjšajte naslednji

odmerkov, mu zmanjšajte

< 25.000/mm3

odmerek za 25% v naslednjih

odmerek za 25% v naslednjih

- hemoglobin < 8 g/dl

krogih, če je bil odmerek

krogih.

- AŠN < 500/mm3

bortezomiba zmanjšan zaradi

 

 

hematološke toksičnosti.*

 

V primeru pojava

Ne infundirajte zdravila,

Ne infundirajte zdravila,

nehematološke toksičnosti 3.

dokler bolnik ne okreva do

dokler bolnik ne okreva do

ali 4. stopnje, povezane z

stopnje toksičnosti < 2, potem

stopnje toksičnosti < 2, potem

uporabo zdravila

pa pri vseh naslednjih

pa pri vseh naslednjih

 

odmerkih zmanjšajte velikost

odmerkih zmanjšajte velikost

 

njegovega odmerka za 25% .

njegovega odmerka za 25%.

Če se pojavi nevropatska

Prilagoditev odmerka zdravila

Za navodila glejte povzetek

bolečina ali periferna

ni potrebna .

glavnih značilnosti zdravila

nevropatija

 

za bortezomib.

*za dodatne informacije o odmerjanju bortezomiba in prilagoditvi odmerka glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za bortezomib

Bolniki z okvaro jeter

Farmakokinetika zdravila Caelyx, ugotovljena pri majhnem številu bolnikov s povečano koncentracijo celotnega bilirubina, se ne razlikuje od farmakokinetike pri bolnikih z normalnim celokupnim bilirubinom. Toda dokler še ni dodatnih izkušenj, morate odmerek zdravila Caelyx pri bolnikih z okvaro jeter zmanjšati glede na izkušnje kliničnih raziskav raka dojk in raka jajčnikov, in sicer: če je koncentracija bilirubina na začetku zdravljenja med 1,2 in 3,0 mg/dl, prvi odmerek zmanjšajte za 25%. Če je koncentracija bilirubina > 3,0 mg/dl, prvi odmerek zmanjšajte za 50%. Če bolnik prenese prvi odmerek brez povečanja koncentracije serumskega bilirubina ali jetrnih encimov, lahko odmerek za 2. krog povečate na naslednjo odmerno raven, tj. če je bil prvi odmerek zmanjšan za 25%, ga v 2. krogu povečajte na polni odmerek; če je bil prvi odmerek zmanjšan za 50%, ga v 2. krogu povečajte na 75% polnega odmerka. Odmerek smete v naslednjih krogih povečati do polnega odmerka, če bolnik to dobro prenaša. Zdravilo Caelyx lahko uporabite pri bolnikih z metastazami v jetrih in s sočasnim povečanjem koncentracije bilirubina in jetrnih encimov do 4-kratne zgornje meje normalnega razpona vrednosti. Pred uporabo zdravila Caelyx morate oceniti delovanje jeter z običajnimi kliničnimi laboratorijskimi testi, npr. ALT/AST, alkalno fosfatazo in bilirubinom.

Bolniki z okvaro ledvic

Ker se doksorubicin presnavlja v jetrih in izloča z žolčem, prilagoditev odmerka naj ne bi bila potrebna. Podatki populacijske farmakokinetike (v testiranem razponu očistka kreatinina od

30 do 156 ml/min) kažejo, da delovanje ledvic ne vpliva na ledvični očistek zdravila Caelyx. Podatki o farmakokinetiki zdravila pri bolnikih z očistkom kreatinina pod 30 ml/min niso na voljo.

Splenektomirani bolniki, ki imajo z aidsom povezan Kaposijev sarkom

Izkušenj z zdravilom Caelyx pri splenektomiranih bolnikih ni, zato zdravljenje teh bolnikov z zdravilom Caelyx ni priporočljivo.

Pediatrični bolnik

Izkušnje pri otrocih so omejene. Zdravljenje bolnikov, mlajših od 18 let, z zdravilom Caelyx ni priporočljivo.

Starostniki

Populacijska analiza kaže, da starost v preskušanem razponu (21 do 75 let) bistveno ne spremeni farmakokinetike zdravila Caelyx.

Način uporabe

Zdravilo Caelyx se uporablja v obliki intravenske infuzije. Za navodila o pripravi in posebnih previdnostnih ukrepih za ravnanje z zdravilom glejte poglavje 6.6.

Zdravila Caelyx ne smete dati v obliki bolusne injekcije ali nerazredčene raztopine. Priporočljivo je, da je infuzijska linija za zdravilo Caelyx prek stranskega nastavka priključena na intravensko infuzijo 5% (50 mg/ml) glukoze, da zagotovite dodatno razredčenje in na najmanjšo možno mero zmanjšate nevarnost tromboze in ekstravazacije. Infuzija lahko teče v periferno veno. Ne smete uporabljati linijskih filtrov. Zdravila Caelyx ne smete dajati intramuskularno ali subkutano (glejte poglavje 6.6).

Za odmerke < 90 mg: zdravilo Caelyx razredčite z 250 ml 5% (50 mg/ml) raztopine glukoze za infundiranje.

Za odmerke 90 mg: zdravilo Caelyx razredčite s 500 ml 5% (50 mg/ml) raztopine glukoze za infundiranje.

Rak dojke/rak jajčnikov/diseminirani plazmocitom

Da bi kar najbolj zmanjšali nevarnost infuzijskih reakcij, hitrost infuzije začetnega odmerka ne sme preseči 1 mg/minuto. Če se ne pojavi infuzijska reakcija, lahko naslednje infuzije zdravila Caelyx date v 60 minutah.

Pri bolnicah z infuzijsko reakcijo prilagodite način infundiranja zdravila, kot sledi:

5% celotnega odmerka infundirajte počasi v prvih 15 minutah. Če bolnica to dobro prenese in nima reakcije, lahko v naslednjih 15 minutah podvojite hitrost infuzije. Če to še vedno dobro prenaša, lahko infuzijo dokončate v naslednji uri, da bo skupni čas infundiranja 90 minut

Z aidsom povezan Kaposijev sarkom

Odmerek zdravila Caelyx razredčite z 250 ml 5% (50 mg/ml) raztopine glukoze za infundiranje in ga dajte bolniku v 30-minutni intravenski infuziji.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1.

Zdravila Caelyx ne smete uporabljati za zdravljenje z aidsom povezanega Kaposijevega sarkoma, ki bi ga bilo mogoče učinkovito zdraviti lokalno ali s sistemskim interferonom alfa.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zaradi razlik v farmakokinetičnih značilnostih in režimu odmerjanja, zdravila Caelyx ne smete prosto zamenjevati z drugimi zdravili z doksorubicinijevim kloridom.

Kardiotoksičnost

Pri vseh bolnikih, ki prejemajo zdravilo Caelyx, je priporočljivo rutinsko pogosto spremljanje EKG. Prehodne elektrokardiografske spremembe, npr. sploščenje valov T, znižanje veznice ST in benigne motnje srčnega ritma, ne zahtevajo nujno prenehanja zdravljenja z zdravilom Caelyx. Zmanjšanje kompleksa QRS pa velja za izrazitejši znak toksičnega učinka na srce. Če se pojavi ta sprememba, premislite o potrebi po endomiokardni biopsiji, ki je najbolj dokončna preiskava za ugotovitev okvare miokarda zaradi antraciklinov.

Bolj specifičen način ocenjevanja in spremljanja delovanja srca od EKG je merjenje iztisnega deleža levega prekata z ehokardiografijo ali, še bolje, z multiplo proženo angiografijo (Multiple Gated Angiography - MUGA). Takšen pregled je treba opraviti rutinsko še pred začetkom terapije z zdravilom Caelyx in ga med zdravljenjem redno ponavljati. Ocena delovanja levega prekata je nujna pred vsakim dodatnim dajanjem zdravila Caelyx, ki presega življenjski kumulativni odmerek antraciklinov 450 mg/m2.

Omenjene preiskave in postopke za oceno delovanja srca in njegovo spremljanje med zdravljenjem z antraciklini uporabljajte v naslednjem vrstnem redu: spremljanje EKG, merjenje iztisnega deleža levega prekata, endomiokardna biopsija. Če izvid pokaže možno okvaro srca v povezavi z zdravljenjem z zdravilom Caelyx, morate skrbno pretehtati koristnost nadaljnjega zdravljenja v primerjavi s tveganjem za okvaro miokarda.

Pri bolnikih s srčno boleznijo, ki zahteva zdravljenje, uporabite zdravilo Caelyx le, če koristi zdravljenja odtehtajo tveganje za bolnika.

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem srca, ki prejemajo zdravilo Caelyx, morate biti previdni.

Kadarkoli se pojavi sum na kardiomiopatijo, tj. če se iztisni delež levega prekata bistveno zmanjša glede na vrednost pred začetkom zdravljenja in/ali je iztisni delež levega prekata manjši od prognostično relevantne vrednosti (npr. < 45%), po potrebi opravite endomiokardno biopsijo in skrbno pretehtajte koristi nadaljnjega zdravljenja v primerjavi s tveganjem za ireverzibilno okvaro srca.

Kongestivno srčno popuščanje zaradi kardiomiopatije se lahko pojavi nenadoma in brez predhodnih EKG sprememb, lahko tudi več tednov po koncu zdravljenja.

Previdnost je potrebna tudi pri bolnikih, ki so prejemali druge antracikline. Pri celokupnem odmerku doksorubicinijevega klorida morate upoštevati tudi morebitno predhodno ali sočasno zdravljenje s kardiotoksičnimi spojinami, npr. z drugimi antraciklini ali antrakinoni ali npr. 5-fluorouracilom. Pri bolnikih, ki so jim predhodno obsevali mediastinum ali pri tistih, ki so sočasno zdravljeni s ciklofosfamidom, pa se lahko kardiotoksičnost pojavi že pri kumulativnih odmerkih antraciklina, manjših od 450 mg/m2.

Kardialni varnostni profil zdravila pri režimu odmerjanja, priporočenem za rak dojk in rak jajčnikov (50 mg/m2), je podoben kot pri odmerjanju 20 mg/m2 za bolnike, ki imajo z aidsom povezan Kaposijev sarkom (glejte poglavje 4.8).

Mielosupresija

Številni bolniki, zdravljeni z zdravilom Caelyx, imajo mielosupresijo že na začetku zdravljenja zaradi dejavnikov, kot so npr. obstoječa okužba s HIV, številna sočasna ali predhodno uporabljena zdravila ali pa infiltracija kostnega mozga. V osrednji raziskavi pri bolnicah z rakom jajčnikov, zdravljenih z odmerkom 50 mg/m2, je bila mielosupresija na splošno blaga do zmerna in reverzibilna ter ni bila povezana z epizodami okužb zaradi nevtropenije ali sepso. Poleg tega je bila v nadzorovani klinični raziskavi zdravila Caelyx v primerjavi s topotekanom incidenca z zdravljenjem povezane sepse bistveno manjša pri bolnicah z rakom jajčnikov, ki so prejemale zdravilo Caelyx, kot v skupini, ki je prejemala topotekan. Podobno majhno incidenco mielosupresije so ugotavljali tudi pri bolnicah z metastatskim rakom dojk v klinični raziskavi, v kateri so zdravilo Caelyx uporabili kot zdravljenje prve izbire. V nasprotju z izkušnjami pri bolnicah z rakom dojk ali rakom jajčnikov pa kaže, da je pri

bolnikih, ki imajo z aidsom povezan Kaposijev sarkom, ravno mielosupresija tisti neželeni učinek, ki omejuje odmerek (glejte poglavje 4.8). Zaradi nevarnosti mielosupresije morate med zdravljenjem z zdravilom Caelyx pogosto in redno opravljati preiskave krvne slike, vsaj pred vsakim odmerkom zdravila.

Dolgotrajna huda mielosupresija lahko vodi do sekundarnih okužb ali krvavitev.

V nadzorovanih kliničnih študijah pri z aidsom povezanem Kaposijevem sarkomu so bile oportunistične okužbe med zdravljenjem z zdravilom Caelyx očitno pogostejše kot med zdravljenjem s kombinacijo bleomicina in vinkristina. Bolniki in zdravniki se morajo tega zavedati in ustrezno ukrepati.

Sekundarne hematološke maligne bolezni

Tako kot med uporabo drugih antineoplastičnih zdravil, ki okvarijo DNK, so tudi pri bolnikih, ki so prejeli kombinirano zdravljenje z doksorubicinom, poročali o primerih sekundarne akutne mieloične levkemije in mielodisplazij. Zato je treba vse bolnike, zdravljene z doksorubicinom, hematološko nadzorovati.

Sekundarne neoplazme v ustni votlini

O zelo redkih primerih sekundarnega raka v ustni votlini so poročali pri bolnikih, ki so bili dalj časa (več kot eno leto) izpostavljeni zdravilu Caelyx ali pri bolnikih, ki so prejemali celokupni odmerek zdravila Caelyx, ki je bil večji od 720 mg/m2. Primere sekundarnega raka v ustni votlini so ugotovili tako med zdravljenjem z zdravilom Caelyx in še do 6 let po zadnjem odmerku. Bolnike je treba redno pregledovati na prisotnost razjed v ustni votlini ali zaradi kakršnega koli neprijetnega občutka v ustih, ki bi lahko kazal na sekundarno neoplazmo v ustih.

Infuzijske reakcije

Že nekaj minut po začetku infuzije zdravila Caelyx se lahko pojavijo resne in včasih celo življenje ogrožajoče infuzijske reakcije, za katere je značilen odziv alergijskega ali anafilaktoidnega tipa s simptomi kot so astma, rdečica, urtikarijski izpuščaj, bolečine v prsih, zvišana telesna temperatura, hipertenzija, tahikardija, pruritus, znojenje, težko dihanje, obrazni edem, mrzlica, bolečine v hrbtu, stiskanje v prsih in žrelu in/ali hipotenzija. Zelo redko se lahko v povezavi z infuzijskimi reakcijami pojavijo tudi konvulzije (glejte poglavje 4.8). Te simptome lahko običajno odpravimo z začasno prekinitvijo infuzije, običajno že brez dodatne terapije, kljub temu pa morate imeti vedno pri roki ustrezna zdravila za njihovo zdravljenje (npr. antihistaminike, kortikosteroide, adrenalin in antikonvulzive) in opremo za urgentno zdravljenje, pripravljeno za takojšnjo uporabo. Pri večini bolnikov se lahko kemoterapija z zdravilom Caelyx nadaljuje po pomiritvi vseh simptomov in se ti kasneje več ne bodo ponovili. Infuzijske reakcije se le redko ponovijo po prvem krogu kemoterapije. Da bi tveganje za njihov pojav zmanjšali na najmanjšo možno mero, začetnega odmerka ne smete infundirati hitreje kot 1 mg/min (glejte poglavje 4.2).

Diabetiki

Upoštevajte, da vsaka viala zdravila Caelyx vsebuje saharozo in da odmerek dajete v 5% (50 mg/ml) raztopini glukoze za infundiranje.

Za pogoste neželene učinke, ki so zahtevali prilagoditev odmerka ali ukinitev zdravila, glejte poglavje 4.8.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Formalnih raziskav medsebojnega delovanja zdravila Caelyx z drugimi zdravili ni bilo, le pri bolnicah z ginekološkimi malignomi so opravili kombinirane raziskave faze II s konvencionalnimi kemoterapevtiki. Med sočasno uporabo zdravil, za katera je znano, da medsebojno delujejo s standardnim doksorubicinijevim kloridom, je potrebna previdnost. Kot druga zdravila doksorubicinijevega klorida lahko tudi zdravilo Caelyx okrepi toksičnost drugih zdravil proti raku. Med kliničnimi raziskavami pri bolnikih s solidnimi tumorji (vključno z rakom dojk ali rakom jajčnikov), sočasno zdravljenih s ciklofosfamidom ali taksani, niso zasledili novih aditivnih toksičnih

učinkov. Pri bolnikih z aidsom so med uporabo standardnega doksorubicinijevega klorida opisali poslabšanje hemoragičnega cistitisa, ki ga je povzročila uporaba ciklofosfamida, in povečanje hepatotoksičnosti 6-merkaptopurina. Med sočasno uporabo drugih citotoksičnih zdravil, zlasti mielotoksičnih, je potrebna previdnost.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Sumijo, da, pri uporabi med nosečnostjo, doksorubicinijev klorid povzroča resne okvare ploda. Zdravila Caelyx ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno.

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi morate svetovati, naj ne zanosijo, medtem ko same ali njihov partner prejemajo zdravilo Caelyx in še šest mesecev po prenehanju zdravljenja z njim (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo Caelyx izloča v mleko pri ljudeh. Zaradi možnosti resnih neželenih učinkov pri dojenčku mora ženska pred začetkom zdravljenja z zdravilom Caelyx prenehati dojiti, ker se veliko zdravil, vključno z antraciklini, izloča v mleko pri ljudeh. Zdravstveni strokovnjaki priporočajo, naj s HIV okužene ženske v nobenem primeru ne dojijo, da se prepreči prenos HIV.

Plodnost

Učinka doksorubicinijevega klorida na plodnost pri človeku niso ocenjevali (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Caelyx nima vpliva ali ima le zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, vendar so v dosedanjih kliničnih študijah med njegovo uporabo v redkih primerih (< 5%) opažali omotico in zaspanost. Bolniki, pri katerih se pojavita ta dva neželena učinka, naj ne vozijo in ne upravljajo s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnosti zdravila

Najpogostejši neželeni učinek, o katerem so poročali v kliničnih raziskavah raka dojk ali jajčnikov (50 mg/m2 na vsake 4 tedne), je bila palmarno-plantarna eritrodizestezija (PPE). Splošna incidenca PPE je bila 44,0 do 46,1%. Ti učinki so bili večinoma blagi, o hujših primerih (3. stopnje) pa so poročali v 17 do 19,5% primerov. Incidenca smrtno nevarnih (4. stopnje) primerov je bila < 1%. PPE je redko povzročila dokončno ukinitev zdravila (3,7 do 7,0%). Za PPE je značilen boleč, makularen pordel kožni izpuščaj. Ta učinek se pri bolnikih običajno pojavi po dveh ali treh krogih zdravljenja. Izboljšanje običajno nastopi v enem do dveh tednih, v nekaterih primerih pa lahko traja tudi do 4 tedne ali celo dlje, da izpuščaj popolnoma mine. Za profilakso in zdravljenje PPE so uporabljali piridoksin v odmerku 50 do 150 mg na dan in kortikosteroide, vendar tovrstnega zdravljenja še niso ovrednotili v raziskavah faze III. Med drugimi načini za preprečevanje in zdravljenje PPE so hlajenje dlani in stopal s hladno vodo (namakanje, kopeli, plavanje), izogibanje prekomerni toploti ali topli vodi in skrb, da jih nič ne stiska (izogibanje nošenja nogavic, rokavic ali tesne obutve). Kaže, da je PPE predvsem povezana z režimom odmerjanja in jo lahko ublažite s podaljšanjem razmika med odmerki za

1 do 2 tedna (glejte poglavje 4.2), vendar je lahko ta reakcija pri nekaterih bolnikih huda in bolnika oslabi in lahko zahteva prekinitev zdravljenja. Pri bolnicah z rakom dojk in rakom jajčnikov so pogosto poročali tudi o stomatitisu oz. mukozitisu ter navzei, medtem ko je bil v programu raziskav z aidsom povezanega Kaposijevega sarkoma (20 mg/m2 na vsaka 2 tedna) najpogostejši neželeni učinek mielosupresija, večinoma v smislu levkopenije (glejte poglavje o z aidsom povezanem Kaposijevem sarkomu). O PPE so poročali pri 16% bolnikov z diseminiranim plazmocitomom, zdravljenih z zdravilom Caelyx v kombinaciji z bortezomibom. O PPE 3. stopnje so poročali pri 5% bolnikov, primerov s PPE 4. stopnje pa ni bilo. Najpogosteje poročani neželeni učinki (ki so bili povezani s prejemanjem zdravil in so se pojavili med zdravljenjem z njimi) pri zdravljenju z zdravilom Caelyx v

kombinaciji z bortezomibom so bili slabost (40%), driska (35%), nevtropenija (33%), trombocitopenija (29%), bruhanje (28%), utrujenost (27%) in zaprtje (22%).

Raziskava pri bolnicah z rakom dojk

509 bolnic z napredovalim rakom dojk, ki niso prejele predhodne kemoterapije za metastaze raka dojk, je bilo zdravljenih bodisi z zdravilom Caelyx (n=254) v odmerku 50 mg/m2 na vsake 4 tedne bodisi s standardnim (Opomba: ni v originalu vendar vsebinsko bistveno/Comment: not in the original, but essential for clarity) doksorubicinom (n=255) v odmerku 60 mg/m2 na vsake 3 tedne v klinični raziskavi faze III (I97-328). O naslednjih pogostih neželenih učinkih so poročali pogosteje pri standardnem doksorubicinu kot pri zdravilu Caelyx: navzea (53% za standardni doksorubicin in 37% za zdravilo Caelyx, za jakost 3. do 4. stopnje pa 5% in 3%), bruhanje (31% in 19%; 3. do 4. stopnja 4% in manj kot 1%), kakršna koli alopecija (66% in 20%), izrazita alopecija (54% in 7%) in nevtropenija (10% in 4%, 3. do 4. stopnja 8% in 2%).

O mukozitisu (23% in 13%, 3. do 4. stopnja 4% in 2%) in stomatitisu (22% in 15%, 3. do 4. stopnja 5% in 2%) so poročali pogosteje pri zdravilu Caelyx kot pri standardnem doksorubicinu. Povprečno trajanje najpogostejših hudih neželenih učinkov (3. do 4. stopnja) pri obeh skupinah je bilo 30 dni ali manj. Popoln seznam neželenih učinkov, o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Caelyx, je podan v preglednici 5.

Incidenca smrtno nevarnih (4. stopnja) hematoloških učinkov je bila < 1,0%, o sepsi pa so poročali pri 1% bolnikov. Podpora z dajanjem rastnega faktorja je bila potrebna pri 5,1% bolnikov, dajanje transfuzij pa pri 5,5% bolnikov (glejte poglavje 4.2).

Klinično pomembni nenormalni laboratorijski izvidi (3. in 4. stopnje) v tej skupini niso bili pogosti – o povečani koncentraciji celokupnega bilirubina so poročali pri 2,4% bolnikov, povečani koncentraciji AST pri 1,6% bolnikov in povečani koncentraciji ALT pri < 1% bolnikov, niso pa poročali o nobenem primeru klinično pomembnega povečanja koncentracije serumskega kreatinina.

Preglednica 5. Neželeni učinki, povezani z zdravljenjem, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih pri bolnicah z rakom dojk (50 mg/m2 vsake 4 tedne) (bolnice, zdravljene z zdravilom Caelyx), razporejeni po resnosti in organskih sistemih, skladno s priporočenimi izrazi po klasifikaciji MedDRA

zelo pogosti ( 1/10); pogosti ( 1/100, < 1/10); občasni ( 1/1.000, < 1/100)

CIOMS III

Neželeni učinki po

Rak dojk

Rak dojk

Rak dojk

organskih sistemih

Vse jakosti

stadij 3. ali 4. stopnje

n=404

 

n=254

n=254

(1-5%)

 

( 5%)

( 5%)

ki še niso bili poročani

 

 

 

v kliničnih

 

 

 

preskušanjih

Infekcijske in parazitske bolezni

 

 

pogosti

faringitis

 

folikulitis, glivične

 

 

 

okužbe, razjede

 

 

 

(neherpetične), okužba

 

 

 

zgornjih dihal

občasni

 

faringitis

 

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

pogosti

levkopenija, anemija,

levkopenija, anemija

trombocitemija

 

nevtropenija,

 

 

 

trombocitopenija

 

 

občasni

 

nevtropenija

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

zelo pogosti

anoreksija

 

 

pogosti

 

anoreksija

 

Bolezni živčevja

 

 

 

pogosti

parestezije

parestezije

periferna nevropatija

občasni

somnolenca

 

 

Očesne bolezni

 

 

 

pogosti

 

 

solzenje, zamegljen

 

 

 

vid

Srčne bolezni

 

 

 

pogosti

 

 

ventrikularne aritmije

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

pogosti

 

 

epistaksa

Bolezni prebavil

 

 

 

zelo pogosti

slabost, stomatitis,

 

 

 

bruhanje

 

 

pogosti

bolečine v trebuhu,

bolečine v trebuhu,

bolečine v ustih

 

zaprtje, driska,

driska, slabost,

 

 

dispepsija, razjede v

stomatitis

 

 

ustih

 

 

občasni

 

razjede v ustih, zaprtje,

 

 

 

bruhanje

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

zelo pogosti

PPE*, alopecija,

PPE*

 

 

izpuščaj

 

 

pogosti

suha koža, obarvanje

izpuščaj

bulozni izpuščaj,

 

kože, nenormalna

 

dermatitis,

 

pigmentacija kože,

 

eritematozni izpuščaj,

 

eritem

 

bolezni nohtov,

 

 

 

luskasta koža

občasni

 

nenormalna

 

 

 

pigmentacija kože,

 

 

 

eritem

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

pogosti

 

 

krči v nogah, bolečine

 

 

 

v kosteh, mišično-

 

 

 

skeletne bolečine

Motnje reprodukcije in dojk

 

 

pogosti

 

 

bolečine v dojkah

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

zelo pogosti

astenija, utrujenost,

 

 

 

mukozitis NOS

 

 

pogosti

šibkost, zvišana

astenija, mukozitis

edem, edem nog

 

telesna temperatura,

NOS

 

 

bolečine

 

 

občasni

 

utrujenost, šibkost,

 

 

 

bolečine

 

*palmarno-plantarna eritrodisestezija (sindrom prizadetosti rok in stopal).

Program zdravljenja raka jajčnikov

V kliničnih preskušanjih so 512 bolnic z rakom jajčnikov (podskupina 876 bolnic s solidnimi tumorji) zdravili z zdravilom Caelyx v odmerku 50 mg/m2. Za neželene učinke, o katerih so poročali pri bolnicah, zdravljenih z zdravilom Caelyx, glejte preglednico 6.

Preglednica 6. Neželeni učinki, povezani z zdravljenjem, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih pri bolnicah z rakom jajčnikov (50 mg/m2 vsake 4 tedne) (bolnice, zdravljene z zdravilom Caelyx), razporejeni po resnosti in organskih sistemih, skladno s priporočenimi izrazi po klasifikaciji MedDRA zelo pogosti ( 1/10); pogosti ( 1/100, < 1/10); občasni ( 1/1.000, < 1/100)

CIOMS III

Neželeni učinki po

Rak jajčnikov

Rak jajčnikov

Rak jajčnikov

organskih sistemih

Vse jakosti

stadij III/IV

n=512

 

n=512

n=512

(1-5%)

 

( 5% )

( 5%)

 

Infekcijske in parazitske bolezni

 

 

pogosti

faringitis

 

okužba, moniliaza ust,

 

 

 

herpes zoster, okužbe

 

 

 

sečil

občasni

 

faringitis

 

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

zelo pogosti

levkopenija, anemija,

nevtropenija

 

 

nevtropenija,

 

 

 

trombocitopenija

 

 

pogosti

 

levkopenija, anemija,

hipokromna anemija

 

 

trombocitopenija

 

Bolezni imunskega sistema

 

 

pogosti

 

 

alergijske reakcije

Presnovne in prehranske motnje

 

 

zelo pogosti

anoreksija

 

 

pogosti

 

 

dehidracija, kaheksija

občasni

 

anoreksija

 

Psihiatrične motnje

 

 

 

pogosti

 

 

tesnoba, depresija,

 

 

 

nespečnost

Bolezni živčevja

 

 

 

pogosti

parestezije,

 

glavobol, omotica,

 

somnolenca

 

nevropatija,

 

 

 

hipertonija

občasni

 

parestezije,

 

 

 

somnolenca

 

Očesne bolezni

 

 

 

pogosti

 

 

konjunktivitis

Srčne bolezni

 

 

 

pogosti

 

 

srčno-žilne bolezni

Žilne bolezni

 

 

 

pogosti

 

 

vazodilatacija

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

pogosti

 

 

dispneja, okrepljen

 

 

 

kašelj

Bolezni prebavil

zelo pogosti

zaprtje, driska, slabost,

 

 

 

stomatitis, bruhanje

 

 

pogosti

bolečine v trebuhu,

slabost, stomatitis,

razjede v ustih,

 

dispepsija, razjede v

bruhanje, bolečine v

ezofagitis, slabost in

 

ustih

trebuhu, driska

bruhanje, gastritis,

 

 

 

disfagija, suha usta,

 

 

 

napenjanje, gingivitis,

 

 

 

motnje okusa

občasni

 

zaprtje, dispepsija,

 

 

 

razjede v ustih

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

zelo pogosti

PPE*, alopecija,

PPE*

 

 

izpuščaj

 

 

pogosti

suha koža, obarvanje

alopecija, izpuščaj

vezikulobulozni

 

kože

 

izpuščaj, pruritus,

 

 

 

eksfoliativni

 

 

 

dermatitis, kožne

 

 

 

bolezni,

 

 

 

makulopapulozni

 

 

 

izpuščaj, potenje,

 

 

 

akne, kožne razjede

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

pogosti

 

 

bolečine v hrbtu,

 

 

 

mialgija

Bolezni sečil

 

 

 

pogosti

 

 

disurija

Motnje reprodukcije in dojk

 

 

pogosti

 

 

vaginitis

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

zelo pogosti

astenija, bolezni

 

 

 

sluznic

 

 

pogosti

zvišana telesna

astenija, bolezni

mrzlica, bolečine v

 

temperatura, bolečine

sluznic, bolečine

prsih, bolehnost,

 

 

 

periferni edem

občasni

 

zvišana telesna

 

 

 

temperatura

 

Preiskave

 

 

 

pogosti

 

 

hujšanje

*palmarno-plantarna eritrodisestezija (sindrom prizadetosti rok in stopal).

Mielosupresija je bila večinoma blaga ali zmerna in obvladljiva. V redkih primerih so opažali sepso, povezano z levkopenijo (< 1%). Redko je bila potrebna podpora z rastnim faktorjem (< 5%), transfuzijo pa je potrebovalo približno 15% bolnic (glejte poglavje 4.2).

V podskupini 410 bolnic z rakom jajčnikov so bili med klinično pomembnimi nenormalnimi laboratorijskimi izvidi, ki so se pojavili v kliničnih preskušanjih z zdravilom Caelyx, zvečanje koncentracije celokupnega bilirubina (običajno pri bolnikih z jetrnimi metastazami) (5%) in serumske koncentracije kreatinina (5%). O zvečanju koncentracije AST so poročali manj pogosto (< 1%).

Bolnice s solidnimi tumorji: v večji kohorti 929 bolnikov s solidnimi tumorji (vključno z rakom dojk in rakom jajčnikov), ki so jih zdravili pretežno z odmerkom 50 mg/m2 vsake 4 tedne, sta bila profil

neželenih učinkov zdravila in incidenca neželenih učinkov podobna kot pri bolnicah, zdravljenih v osrednjih preskušanjih raka dojk in raka jajčnikov.

Program zdravljenja diseminiranega plazmocitoma

Od 646 bolnikov z diseminiranim plazmocitomom, ki so prejeli najmanj eno vrsto predhodnega zdravljenja, jih je bilo skupaj 318 zdravljenih s kombinirano terapijo z zdravilom Caelyx v odmerku 30 mg/m2 v obliki enourne intravenske infuzije, dane na 4. dan po bortezomibu (le-tega pa so infundirali v odmerku 1,3 mg/m² v 1., 4., 8. in 11. dnevu na vsake tri tedne), oziroma z bortezomibom v monoterapiji v kliničnem preskušanju faze III. Za neželene učinke, poročane pri ≥ 5% bolnikov, zdravljenih z zdravilom Caelyx v kombinaciji z bortezomibom, glejte preglednico 7.

Nevtropenija, trombocitopenija in anemija so bili najpogosteje poročani hematološki učinki tako pri kombinirani terapiji z zdravilom Caelyx in bortezomibom kot pri monoterapiji z bortezomibom. Incidenca nevtropenije 3. in 4. stopnje je bila večja v skupini, ki je prejemala kombinirano zdravljenje kot v skupini, ki je prejemala monoterapijo (28% v primerjavi s 14%) in tudi incidenca trombocitopenije 3. in 4. stopnje je bila večja v skupini, ki je prejemala kombinirano zdravljenje kot v skupini za monoterapijo (22% v primerjavi s 14%), medtem ko je bila incidenca anemije podobna v obeh terapevtskih skupinah (7% v primerjavi s 5%).

O stomatitisu so poročali pogosteje v skupini, ki je prejemala kombinirano zdravljenje (16%) kot v skupini, ki je prejamala monoterapijo (3%), in večina primerov je bila po jakosti 2. stopnje ali manj. O stomatitisu 3. stopnje so poročali pri 2% bolnikov v skupini, ki je prejemala kombinirano zdravljenje, primerov stomatitisa 4. stopnje pa ni bilo.

O slabosti in bruhanju so poročali pogosteje v skupini za kombinirano zdravljenje (40% in 28%) kot v skupini za monoterapijo (32% in 15%), po jakosti pa sta bila večinoma 1. ali 2. stopnje.

Zdravljenje z enim ali obema zdraviloma so zaradi pojava neželenih učinkov ukinili pri 38% bolnikov. Pogosti neželeni učinki, ki so vodili do ukinitve zdravljenja z bortezomibom in zdravilom Caelyx, so bili med drugim: PPE, nevralgija, periferna nevropatija, periferna senzorična nevropatija, trombocitopenija, zmanjšana iztisna frakcija srca in utrujenost.

Preglednica 7. Z zdravljenjem povezani neželeni učinki, poročani v kliničnem preskušanju pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom (zdravljenih z zdravilom Caelyx 30 mg/m2 v kombinaciji z bortezomibom na vsake 3 tedne), razvrščeni po jakosti ter po organskih sistemih, skladno s priporočenimi izrazi po klasifikaciji MedDRA

zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1.000, < 1/100)

CIOMS III

Neželeni učinki,

Vse jakosti

3. ali 4. stopnje**

Vse jakosti

razvrščeni po

n=318

n=318

n=318

organskih sistemih

( 5%)

( 5% )

(1-5)

Infekcijske in parazitske bolezni

 

 

pogosti

herpes simpleks,

herpes zoster

pljučnica,

 

herpes zoster

 

nazofaringitis, okužbe

 

 

 

zgornjih dihal,

 

 

 

kandidiaza v ustni

 

 

 

votlini

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

zelo pogosti

anemija, nevtropenija,

nevtropenija,

 

 

trombocitopenija

trombocitopenija

 

pogosti

levkopenija

anemija,

febrilna nevtropenija,

 

 

levkopenija

limfopenija

Presnovne in prehranske motnje

zelo pogosti

anoreksija

 

 

pogosti

zmanjšan tek

anoreksija

dehidracija,

 

 

 

hipokaliemija,

 

 

 

hiperkaliemija,

 

 

 

hipomagneziemija,

 

 

 

hiponatriemija,

občasni

 

zmanjšan tek

hipokalciemija

 

 

Psihiatrične motnje

 

 

 

pogosti

nespečnost

 

tesnoba

Bolezni živčevja

 

 

 

zelo pogosti

periferna senzorična

 

 

 

nevropatija, nevralgija,

 

 

 

glavobol

 

 

pogosti

periferna nevropatija,

nevralgija,

letargija, hipoestezija,

 

nevropatija,

periferna nevropatija,

sinkopa, disestezija

 

parestezije,

nevropatija

 

 

polinevropatija,

 

 

 

omotica, disgevzija

 

 

občasni

 

glavobol, periferna

 

 

 

senzorična nevropatija,

 

 

 

parestezije, omotica

 

Očesne bolezni

 

 

 

pogosti

 

 

konjunktivitis

Žilne bolezni

 

 

 

pogosti

 

 

hipotenzija, ortostatska

 

 

 

hipotenzija, zariplost,

 

 

 

hipertenzija, flebitis

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

pogosti

dispneja

 

kašelj, epistaksa,

 

 

 

dispneja pri naporu

občasni

 

dispneja

 

Bolezni prebavil

 

 

 

zelo pogosti

slabost, driska,

 

 

 

bruhanje, zaprtje,

 

 

 

stomatitis

 

 

pogosti

bolečine v trebuhu,

slabost, driska,

bolečine v zgornjem

 

dispepsija

bruhanje, stomatitis

delu trebuha, ulkusi v

 

 

 

ustih, suha usta,

 

 

 

disfagija, aftozni

 

 

 

stomatitis

občasni

 

zaprtje, trebušne

 

 

 

bolečine, dispepsija

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

zelo pogosti

PPE*, izpuščaj

 

 

 

 

 

 

pogosti

suha koža

PPE*

pruritus, papulozni

 

 

 

izpuščaj, alergijski

 

 

 

dermatitis, eritem,

 

 

 

hiperpigmentacija

 

 

 

kože, petehije,

 

 

 

alopecija,

 

 

 

medikamentozni

 

 

 

izpuščaj

Občasni

 

izpuščaj

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

pogosti

bolečine v udih

 

artralgija, mialgija,

 

 

 

mišični krči, šibkost

 

 

 

mišic, mišičnoskeletne

 

 

 

bolečine,

 

 

 

mišičnoskeletne

 

 

 

bolečine v prsih

Motnje reprodukcije in dojk

 

 

pogosti

 

 

eritem skrotuma

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

zelo pogosti

astenija, utrujenost,

 

 

 

pireksija

 

 

pogosti

 

astenija,

periferni edem,

 

 

utrujenost

mrzlica, gripi podobna

 

 

 

bolezen, občutek

 

 

 

bolehnosti,

 

 

 

hipertermija

Občasni

 

pireksija

 

Preiskave

 

 

 

pogosti

zmanjšana telesna

 

zvišana vrednost

 

masa

 

aspartat

 

 

 

aminotransferaze,

 

 

 

zmanjšana iztisna

 

 

 

frakcija srca, zvišana

 

 

 

vrednost kreatinina v

 

 

 

krvi, zvišana vrednost

 

 

 

alanin

 

 

 

aminotransferaze

*Palmarno-plantarna eritrodisestezija (sindrom rok in stopal).

**Neželeni učinki 3. ali 4. stopnje so navedeni s termini pogostnosti za neželene učinke vseh jakosti s splošno incidenco ≥ 5% (glejte neželene učinke, naštete v prvem stolpcu).

Raziskave pri bolnikih, ki imajo z aidsom povezan Kaposijev sarkom

Klinične študije pri teh bolnikih z zdravilom Caelyx v odmerku 20 mg/m2 kažejo, da je najpogostnejši neželeni učinek, povezan z zdravilom, mielosupresija in se pojavlja zelo pogosto (pojavila se je pri približno polovici bolnikov).

Levkopenija je najpogostnejši neželeni učinek zdravila Caelyx v tej populaciji; ugotavljali so tudi nevtropenijo, anemijo in trombocitopenijo. Ti učinki se lahko pojavijo zgodaj med zdravljenjem. Zaradi hematoloških toksičnih učinkov je lahko potrebno zmanjšanje odmerka ali prekinitev oz. odložitev zdravljenja. Zdravljenje z zdravilom Caelyx začasno prekinite pri bolnikih, ki imajo absolutno število nevtrofilcev < 1.000/mm3 in/ali število trombocitov < 50.000/mm3. Kot sočasno zdravljenje za izboljšanje krvne slike lahko v primeru zmanjšanja absolutnega števila nevtrofilcev na < 1.000/mm3 med naslednjimi krogi uporabite G-CSF (ali GM-CSF). Hematološki toksični učinki pri

bolnicah z rakom jajčnikov so manj resni kot pri bolnikih, ki imajo z aidsom povezan Kaposijev sarkom (glejte poglavje o bolnicah z rakom jajčnikov).

Neželeni učinki na dihala so bili v kliničnih študijah z zdravilom Caelyx pogosti in bi lahko bili povezani z oportunističnimi okužbami pri bolnikih z aidsom. Pri bolnikih s Kaposijevim sarkomom se po prejemanju zdravila Caelyx pojavljajo oportunistične okužbe in so pogoste pri bolnikih z imunsko pomanjkljivostjo zaradi HIV. V kliničnih študijah so bile najpogostnejše oportunistične okužbe kandidiaza, okužba s citomegalovirusom, herpes simpleks, pljučnica zaradi okužbe s Pneumocystis carinii in kompleks Mycobacterium avium.

Preglednica 8. Neželeni učinki, ki so jih opažali pri bolnikih, ki imajo z aidsom povezan Kaposijev sarkom, razporejeni po kategorijah pogostnosti v skladu s CIOMS III

zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100, < 1/10); občasni (≥ 1/1.000, < 1/100)

Infekcijske in parazitske bolezni

pogosti

moniliaza ust

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

zelo pogosti

nevtropenija, anaemija, levkopenija

pogosti

trombocitopenija

Presnovne in prehranske motnje

 

pogosti

anoreksija

Psihiatrične motnje

 

občasni

zmedenost

Bolezni živčevja

 

pogosti

omotica

občasni

parestezija

Očesne bolezni

 

pogosti

retinitis

Žilne bolezni

 

pogosti

vazodilatacija

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

pogosti

dispneja

Bolezni prebavil

 

zelo pogosti

navzea

pogosti

driska, stomatitis, bruhanje, razjede v ustih,

 

bolečina v trebuhu, glositis, zaprtje, navzea in

 

bruhanje

Bolezni kože in podkožja

 

pogosti

alopecija, izpuščaj

občasni

palmarno-plantarna eritrodisestezija (PPE)

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

pogosti

astenija, zvišana telesna temperatura, akutne, z

 

infuzijo povezane reakcije

Preiskave

 

pogosti

izguba telesne mase

Med drugimi, redkejšimi (< 5%) neželenimi učinki so bile preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktičnimi reakcijami. V obdobju trženja zdravila so pri tej populaciji poročali o redkih primerih z buloznim izpuščajem.

Pogosto ( 5%) so se pojavljali klinično pomembni nenormalni laboratorijski izvidi, vključno z zvišanjem koncentracije alkalne fosfataze ter zvišanjem koncentracije AST in bilirubina, za katera menijo, da sta posledica osnovne bolezni in ne uporabe zdravila Caelyx. Redkeje (< 5%) so poročali o znižanju koncentracije hemoglobina in števila trombocitov. Z levkopenijo povezano sepso so opazili redko (< 1%). Nekateri od teh nenormalnih laboratorijskih izvidov so lahko posledica okužbe s HIV in ne uporabe zdravila Caelyx.

Vsi bolniki

100 od 929 bolnikov (10,8%) s solidnimi tumorji je imelo med zdravljenjem z zdravilom Caelyx infuzijsko reakcijo, kot jo opredeljujejo naslednji izrazi Costart: alergijska reakcija, anafilaktoidna reakcija, astma, edem obraza, hipotenzija, vazodilatacija, urtikarija, bolečine v hrbtu, bolečine v prsih, mrzlica, zvišana telesna temperatura, hipertenzija, tahikardija, dispepsija, slabost, omotica, dispneja, faringitis, izpuščaj, srbenje, znojenje, reakcija na mestu injekcije in medsebojno delovanje zdravil. O dokončni prekinitvi zdravljenja so poročali redko, t.j. le pri 2% bolnikov. Pri bolnicah z rakom dojk so poročali o podobni incidenci infuzijskih reakcij (12,4%) in prekinitve zdravljenja (1,5%). Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki so prejemali zdravilo Caelyx v kombinaciji z bortezomibom, so o infuzijskih reakcijah poročali s 3% pogostnostjo. Pri bolnikih s Kaposijevim sarkomom, povezanim z aidsom, so bili za infuzijske reakcije značilni rdečica, težko dihanje, edem obraza, glavobol, mrzlica, bolečine v hrbtu, tiščanje v prsih in žrelu in/ali hipotenzija in te lahko pričakujete v 5 do 10% primerov. Zelo redko se lahko v povezavi z infuzijskimi reakcijami pojavijo tudi konvulzije. Pri vseh bolnikih so se infuzijske reakcije pojavile predvsem med prvo infuzijo. Začasna prekinitev infundiranja običajno odpravi te simptome, ne da bi bilo potrebno dodatno zdravljenje. Pri skoraj vseh bolnikih lahko zdravljenje z zdravilom Caelyx nadaljujete, ko izginejo vsi simptomi, in ti se potem ne ponovijo. Infuzijske reakcije se po prvem krogu zdravljenja z zdravilom Caelyx ponovijo le redko (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Caelyx, so poročali o mielosupresiji, povezani z anemijo, trombocitopeniji, levkopeniji in redko febrilni nevtropeniji.

Pri bolnikih, ki so prejemali ponavljajoče se infuzije standardnega doksorubicinijevega klorida, je bil opisan stomatitis; o njem so pogosto poročali tudi pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Caelyx. Zaradi stomatitisa ni bilo treba predčasno prekiniti zdravljenja in prilagoditev odmerka zdravila praviloma ni potrebna, razen če stomatitis negativno vpliva na zmožnost bolnika za uživanje hrane. V tem primeru lahko razmik med odmerki podaljšate za 1 do 2 tedna ali pa zmanjšate odmerek zdravila (glejte poglavje 4.2).

Zdravljenje z doksorubicinom v kumulativnem življenjskem odmerku > 450 mg/m2 ali v manjšem odmerku pri bolnikih z dejavniki tveganja za bolezni srca je povezano s povečano incidenco kongestivnega srčnega popuščanja. Pri devetih od desetih bolnikov, ki so imeli z aidsom povezani Kaposijev sarkom in so prejeli kumulativni odmerek zdravila Caelyx nad 460 mg/m2, endomiokardna biopsija ni pokazala nobenih znakov antraciklinske kardiomiopatije. Priporočeni odmerek zdravila Caelyx za bolnike, ki imajo z aidsom povezani Kaposijev sarkom, je 20 mg/m2 na vsaka dva do tri tedne. Za dosego kumulativnega odmerka (> 400 mg/m2), pri katerem bi kardiotoksičnost pri teh bolnikih postala problem, bi bilo potrebnih več kot 20 krogov zdravljenja z zdravilom Caelyx v obdobju 40 do 60 tednov.

Dodatno so endomiokardno biopsijo opravili tudi pri 8 bolnikih s solidnimi tumorji s kumulativnimi odmerki antraciklinov od 509 do 1.680 mg/m2. Razpon stopnje kardiotoksičnosti po Billinghamu je bil od 0 do 1,5, kar pomeni odsotnost kardiotoksičnosti ali le blago kardiotoksičnost.

V osrednji raziskavi faze III, v kateri so zdravilo Caelyx primerjali s standardnim doksorubicinom, je 58 od 509 (11,4%) randomiziranih preiskovancev (od tega jih je bilo 10 zdravljenih z zdravilom Caelyx v odmerku 50 mg/m2 na vsake 4 tedne in 48 s standardnim doksorubicinom v odmerku

60 mg/m2 na vsake 3 tedne) izpolnjevalo kriterije kardiotoksičnosti po protokolu, med zdravljenjem in/ali med spremljanjem po zdravljenju. Kardiotoksičnost je bila opredeljena kot zmanjšanje za

20 točk ali več od začetne vrednosti, če je iztisni delež levega prekata (LVEF) v mirovanju ostal v normalnem razponu vrednosti, ali zmanjšanje za 10 točk ali več, če je iztisni delež levega prekata

postal nenormalen (manjši od spodnje meje normale). Pri nobenem od 10 bolnikov, ki so prejemali zdravilo Caelyx s kardiotoksičnostjo po merilih LVEF, se niso pojavili znaki ali simptomi kongestivnega srčnega popuščanja. Nasprotno pa so se pri 10 od 48 bolnikov, ki so prejemali standardni doksorubicin s kardiotoksičnostjo po merilih LVEF pojavili tudi znaki in simptomi kongestivnega srčnega popuščanja.

Pri bolnikih s solidnimi tumorji, vključno s podskupino bolnic z rakom dojk ali rakom jajčnikov, zdravljenih z odmerkom 50 mg/m2 na krog z življenjskimi kumulativnimi odmerki antraciklinov do 1.532 mg/m2, je bila incidenca klinično pomembne disfunkcije srca majhna. Pri 418 bolnikih, zdravljenih z zdravilom Caelyx v odmerku 50 mg/m2 na krog, pri katerih so opravili meritev vrednosti iztisnega deleža levega prekata na začetku raziskave in vsaj eno kontrolno meritev s slikanjem MUGA, jih je 88 prejelo kumulativni odmerek antraciklina > 400 mg/m2- to je količina, ki je bila pri standardnih pripravkih doksorubicina povezana z večjim tveganjem za pojav kardiovaskularne toksičnosti. Le 13 od teh 88 bolnikov (15%) je imelo vsaj eno klinično pomembno spremembo LVEF, kar je bilo opredeljeno kot LVEF manjši od 45% ali zmanjšanje LVEF za vsaj 20 točk glede na vrednost na začetku raziskave. Poleg tega je le 1 bolnik (ki je dobil kumulativni odmerek antraciklina 944 mg/m2) prekinil zdravljenje v raziskavi zaradi kliničnih simptomov kongestivnega srčnega popuščanja.

Kot velja tudi za druga antineoplastična zdravila, ki poškodujejo DNK, so tudi pri bolnikih, ki so prejemali kombinirano zdravljenje z doksorubicinom, opisali primere sekundarnih akutnih mieloičnih levkemij in mielodisplazij. Zato morate vse bolnike, zdravljene z doksorubicinom, hematološko nadzorovati.

Čeprav so o lokalni nekrozi po ekstravazaciji poročali zelo redko, zdravilo Caelyx velja za dražečo snov. Raziskave pri živalih kažejo, da uporaba liposomskega pripravka doksorubicinijevega klorida zmanjša nevarnost ekstravazacijske poškodbe. Če se pojavijo kakršni koli znaki ali simptomi ekstravazacije (npr. občutek zbadanja, eritem), je treba infundiranje nemudoma prekiniti in infuzijo nastaviti na drugi veni. Približno 30-minutno polaganje ledu na mesto ekstravazacije lahko pomaga ublažiti lokalno reakcijo. Zdravila Caelyx ne smete dajati intramuskularno ali subkutano.

Pri bolnikih, ki so imeli kožno reakcijo na predhodno obsevanje, se je med uporabo zdravila Caelyx, kožna reakcija redko ponovno pojavila.

Izkušnje v obdobju trženja zdravila

Neželeni učinki, ugotovljeni v obdobju trženja zdravila Caelyx, so opisani v preglednici 9. Pogostnosti so opredeljene po naslednji konvenciji:

zelo pogosti

1/10

pogosti

1/100 in < 1/10

občasni

1/1.000 in < 1/100

redki

1/10.000, < 1/1.000

zelo redki

< 1/10.000, vključno s posameznimi primeri

Preglednica 9. Neželeni učinki ugotovljeni v obdobju trženja zdravila Caelyx

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

zelo redki

sekundarne neoplazme v ustih1

Žilne bolezni

 

občasni

venski trombembolizem, vključno s

 

tromboflebitisom, vensko trombozo in pljučno

 

embolijo

Bolezni kože in podkožja

 

zelo redki

multiformni eritem, Stevens Johnson sindrom in

 

toksična epidermalna nekroliza

1O primerih sekundarnega raka v ustni votlini so poročali pri bolnikih, ki so bili dalj časa (več kot eno leto)

izpostavljeni zdravilu Caelyx ali pri bolnikih, ki so prejemali skupni odmerek zdravila Caelyx, ki je bil večji od 720 mg/m2 (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Akutno preveliko odmerjanje doksorubicinijevega klorida poslabša toksične učinke: mukozitis, levkopenijo in trombopenijo. Zdravljenje akutnega predoziranja pri močno mielosuprimiranih bolnikih obsega bolnišnično zdravljenje z antibiotiki, transfuzijami trombocitov in granulocitov ter simptomatskim zdravljenjem mukozitisa.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: citotoksična zdravila (antraciklinski antibiotiki in sorodne učinkovine), oznaka ATC: L01DB01.

Mehanizem delovanja

Učinkovina zdravila Caelyx je doksorubicinijev klorid, ki je citotoksičen antraciklinski antibiotik, pridobljen iz Streptomyces peucetius var. caesius. Natančen mehanizem protitumorskega delovanja doksorubicina ni znan. Na splošno menijo, da je večina citotoksičnih učinkov posledica zavore sinteze DNA, RNA in beljakovin. Do zavore verjetno pride zaradi vrivanja antraciklina med sosednje bazne pare dvojne vijačnice DNA, kar prepreči njeno razvitje, potrebno za podvojitev.

Klinična učinkovitost in varnost

Randomizirano raziskavo faze III, v kateri so zdravilo Caelyx primerjali s standardnim doksorubicinom pri bolnikih z metastatskim rakom dojk, je zaključilo 509 bolnikov. Cilj raziskave, določen v protokolu, t.j. pokazati, da zdravilo Caelyx ni slabše od standardnega doksorubicina, je bil dosežen. Razmerje med tveganji (HR) za preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) je bilo 1,00 (95% interval zaupanja za HR= 0,82 do 1,22). Terapevtski HR za PFS, korigiran z upoštevanjem prognostičnih spremenljivk, je bil v skladu z vrednostjo PFS za populacijo, ki naj bi jo zdravili ("intent-to-treat").

Primarna analiza kardiotoksičnosti je pokazala, da je tveganje za kardialne sopojave kot funkcija kumulativnega odmerka antraciklina bistveno manjše pri zdravilu Caelyx kot pri standardnem doksorubicinu (HR = 3,16, p < 0,001). Pri kumulativnih odmerkih, večjih od 450 mg/m2, ni bilo pri zdravilu Caelyx nobenih kardialnih sopojavov.

Pri 474 bolnicah z epitelijskim rakom jajčnikov, pri katerih prvo zdravljenje s platinsko kemoterapijo ni bilo uspešno, so opravili primerjalno študijo faze III, v kateri so primerjali zdravilo Caelyx in topotekan. Ugotovili so ugoden učinek zdravila v smislu daljšega skupnega preživetja pri bolnicah, zdravljenih z zdravilom Caelyx, od tistega pri bolnicah, zdravljenih s topotekanom, kot je pokazala vrednost razmerja med tveganji (HR) 1,216 (95% IZ; 1,000, 1,478), p=0,050. Stopnje preživetja za Caelyx po 1 letu so bile 56, %, po 2 letih 34,7% in po 3 letih 20,2%, v primerjavi z ustreznimi stopnjami za topotekan, ki so bile 54,0%, 23,6% in 13,2%.

V podskupini bolnic z rakom, ki se je odzival na platinsko kemoterapijo, pa je bila ta razlika večja: razmerje med tveganji (HR) je bilo 1,432 (95% IZ; 1,066, 1,923), p=0,017. Stopnje preživetja za Caelyx so bile po 1 letu 74,1%, po 2 letih 51,2% in po 3 letih 28,4%, v primerjavi z ustreznimi stopnjami za topotekan, ki so bile 66,2%, 31,0% in 17,5%.

Terapija je bila podobna v podskupini bolnic z rakom, ki se ni odzival na platinsko kemoterapijo: razmerje med tveganji (HR) je bilo 1,069 (95% IZ; 0,823, 1,387), p=0,618. Stopnje preživetja za Caelyx so bile po 1 letu 41,5%, po 2 letih 21,1% in po 3 letih 13,8%, v primerjavi z ustreznimi stopnjami za topotekan, ki so bile 43,2%, 17,2% in 9,5%.

Pri 646 bolnikih je bila opravljena randomizirana, odprta, multicentrična študija faze III pri vzporednih skupinah za primerjavo varnosti in učinkovitosti kombinirane terapije z zdravilom Caelyx in bortezomibom in monoterapije z bortezomibom pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki so prejeli najmanj eno predhodno terapijo in pri katerih bolezen ni napredovala med prejemanjem antraciklinske terapije. Opazno je bilo bistveno izboljšanje kar zadeva primarni končni rezultat, ki je bil čas do napredovanja bolezni (TTP) pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s kombinirano terapijo z zdravilom Caelyx in bortezomibom, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali bortezomib v monoterapiji; to so ugotovili na podlagi zmanjšanja tveganja (RR) za 35% (95% interval zaupanja IZ; od 21 do 47%), p < 0,0001 na osnovi 407 TTP dogodkov. Pri bolnikih, ki so prejemali monoterapijo z bortezomibom, je znašala mediana vrednost TTP 6,9 mesecev, pri tistih, ki so prejemali kombinirano terapijo z zdravilom Caelyx in bortezomibom pa je bila 8,9 mesecev. S protokolom določena vmesna analiza (na osnovi 249 TTP dogodkov) je vodila do predčasne prekinitve študije kar zadeva ugotavljanje učinkovitosti. Vmesna analiza je pokazala zmanjšanje tveganja za TTP za 45% (95% IZ; od 29 do 57%), p < 0,0001. Mediana vrednost TTP je znašala 6,5 mesecev pri bolnikih, ki so prejemali monoterapijo z bortezomibom, v primerjavi z vrednostjo 9,3 mesece pri tistih, ki so prejemali kombinirano terapijo z zdravilom Caelyx in bortezomibom. Ti rezultati, ki sicer še niso bili zreli, pa so sestavljali s protokolom opredeljeno končno analizo. Končna analiza celokupnega preživetja (OS) po medianem spremljanju bolnikov 8,6 let ni pokazala pomembne razlike v OS med obema skupinama zdravljenja. Za bolnike, zdravljene samo z bortezomibom, je bilo mediano OS 30,8 mesecev (95% IZ; 25,2-36,5 mesecev) za bolnike, zdravljene z zdravilom Caelyx v kombinaciji z bortezomibom, pa

33,0 mesecev (95% IZ; 28,9-37,1 meseca).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Zdravilo Caelyx je pegiliran liposomski pripravek doksorubicinijevega klorida, ki v krvnem obtoku ostane dolgo časa. Pegilirani liposomi vsebujejo površinsko vezane delce hidrofilnega polimera metoksipolietilenglikola (MPEG). Te linearne skupine MPEG segajo s površine liposomov in oblikujejo zaščitno prevleko, ki zmanjšuje medsebojno delovanje med lipidno dvoplastno membrano in sestavinami plazme. To liposomom z zdravilom Caelyx omogoči, da dlje časa krožijo v krvnem obtoku. Pegilirani liposomi so dovolj majhni (povprečni premer je približno 100 nm), da nespremenjeni preidejo (ekstravazirajo) skozi okvarjene žile, ki oskrbujejo tumorje s krvjo. Znake prodiranja pegiliranih liposomov iz krvnih žil in njihovega vstopa ter kopičenja v tumorjih so opažali pri miših s karcinomskimi tumorji kolona C-26 in pri transgenskih miših z lezijami, podobnimi Kaposijevemu sarkomu. Pegilirani liposomi imajo tudi lipidni matriks majhne permeabilnosti in notranji vodni pufrski sistem, ki skupaj ohranjata doksorubicinijev klorid inkapsuliran, dokler liposomi krožijo v krvi.

Farmakokinetika zdravila Caelyx v plazmi pri ljudeh se bistveno razlikuje od farmakokinetike, opisane v literaturi za standardne pripravke doksorubicinijevega klorida. V manjših odmerkih (10 do 20 mg/m2) ima Caelyx linearno farmakokinetiko, v odmernem območju od 10 do 60 mg/m2 pa je njegova farmakokinetika nelinearna. Standardni doksorubicinijev klorid se izdatno porazdeli po tkivih (volumen porazdelitve: od 700 do 1.100 l/m2) in ima hiter eliminacijski očistek (24 to 73 l/uro/m2). V nasprotju s tem pa kaže farmakokinetični profil zdravila Caelyx, da je zdravilo v glavnem omejeno na volumen žilne tekočine in da je očistek doksorubicina iz krvi odvisen od liposomskega nosilca. Doksorubicin postane razpoložljiv, ko liposomi ekstravazirajo in preidejo v tkivni prostor.

V ekvivalentnih odmerkih sta plazemska koncentracija in vrednost AUC za Caelyx, ki predstavljata predvsem pegiliran liposomski doksorubicinijev klorid (vsebuje 90% do 95% izmerjenega doksorubicina), bistveno večja kot pri standardnih pripravkih doksorubicinijevega klorida.

Zdravila Caelyx ne smete prosto zamenjevati z drugimi pripravki doksorubicinijevega klorida.

Populacijska farmakokinetika

Farmakokinetiko zdravila Caelyx so ovrednotili po načelih populacijske farmakokinetike pri 120 bolnikih iz 10 različnih kliničnih raziskav. Farmakokinetiko zdravila Caelyx v odmernem območju od 10 do 60 mg/m2 najbolje opiše dvoprostorni nelinearni model z vnosom ničelnega reda in Michaelis- Mentenovim izločanjem. Srednja vrednost intrinzičnega očistka zdravila Caelyx je 0,030 l/uro/m2 (razpon od 0,008 do 0,152 l/uro/m2), srednja vrednost osrednjega volumna porazdelitve pa 1,93 l/m2 (razpon od 0,96 do 3,85 l/m2), kar se približuje volumnu plazme. Navidezni razpolovni čas je od 24 do 231 ur, srednja vrednost pa je 73,9 ur.

Bolnice z rakom dojk

Farmakokinetika zdravila Caelyx, ugotovljena pri 18 bolnicah z rakom dojk, je bila podobna farmakokinetiki pri večji populaciji 120 bolnikov z različnimi vrstami raka. Srednja vrednost intrinzičnega očistka je bila 0,016 l/uro/m2 (razpon od 0,008 do 0,027 l/uro/m2), srednja vrednost osrednjega volumna porazdelitve pa 1,46 l/m2 (razpon od 1,10 do 1,64 l/m2). Srednja vrednost navideznega razpolovnega časa je bila 71,5 ur (razpon od 45,2 do 98,5 ur).

Bolnice z rakom jajčnikov

Farmakokinetika zdravila Caelyx, ugotovljena pri 11 bolnicah z rakom jajčnikov, je bila podobna farmakokinetiki pri večji populaciji 120 bolnikov z različnimi vrstami raka. Srednja vrednost intrinzičnega očistka je bila 0,021 l/uro/m2 (razpon od 0,009 do 0,041 l/uro/m2), srednja vrednost osrednjega volumna porazdelitve pa 1,95 l/m2 (razpon od 1,67 do 2,40 l/m2). Srednja vrednost navideznega razpolovnega časa je bila 75,0 ur (razpon od 36,1 do 125 ur).

Bolniki, ki imajo z aidsom povezan Kaposijev sarkom

Plazemsko farmakokinetiko zdravila Caelyx so ovrednotili pri 23 bolnikih s Kaposijevim sarkomom, ki so prejeli po en odmerek 20 mg/m2 v 30-minutni infuziji. Farmakokinetični parametri zdravila Caelyx (v prvi vrsti za pegiliran liposomski doksorubicinijev klorid in majhno koncentracijo neinkapsuliranega doksorubicinijevega klorida), ugotovljeni po odmerku 20 mg/m2, so prikazani v preglednici 10.

Preglednica 10. Farmakokinetični parametri zdravila Caelyx pri bolnikih s Kaposijevim sarkomom, povezanim z aidsom

Srednja vrednost ± standardna napaka

Parameter

20 mg/m2 (n=23)

 

 

 

 

Največja koncentracija v plazmi* (μg/ml)

8,34

±

0,49

Plazemski očistek (l/h/m2)

0,041

±

0,004

Volumen porazdelitve (l/m2)

2,72 ± 0,120

AUC (μg/ml∙h)

590,00 ± 58,7

λ1

razpolovni čas (h)

5,2

±

1,4

λ2

razpolovni čas (h)

55,0 ± 4,8

*izmerjeno na koncu 30-minutne infuzije

5.3Predklinični podatki o varnosti

V raziskavah pri živalih z večkratnimi odmerki je bil toksični profil zdravila Caelyx videti zelo podoben profilu pri ljudeh, ki so dlje časa prejemali infuzije standardnega doksorubicinijevega klorida. Inkapsuliranost doksorubicinijevega klorida v pegiliranih liposomih pri zdravilu Caelyx povzroči, da imajo ti učinki drugačno jakost, kar je opisano v nadaljevanju.

Kardiotoksičnost

Raziskave pri kuncih so pokazale, da je kardiotoksičnost zdravila Caelyx manjša kot pri standardnih pripravkih doksorubicinijevega klorida.

Dermalna toksičnost

V raziskavah večkratnega dajanja zdravila Caelyx podganam in psom so pri klinično relevantnih odmerkih opažali resna kožna vnetja in nastajanje razjed. Pri psih so pojavljanje in stopnjo jakosti teh lezij omilili z zmanjšanjem odmerka ali s podaljšanjem časovnega razmika med odmerki. Podobne kožne lezije, ki jih opisujejo kot palmo-plantarno eritrodizestezijo, so opažali tudi pri bolnikih po dolgotrajnih intravenskih infuzijah (glejte poglavje 4.8).

Anafilaktoidni odziv

Med toksikološkimi raziskavami uporabe večkratnih odmerkov zdravila pri psih so po uporabi pegiliranih liposomov (placeba) opažali akutni odziv s hipotenzijo, bledico sluznic, slinjenjem, emezo in obdobjem hiperaktivnosti, ki sta ji sledili hipoaktivnost in letargija. Podoben, a manj močan odziv je bil zabeležen tudi pri psih, zdravljenih z zdravilom Caelyx in standardnim doksorubicinom.

Stopnjo hipotenzivnega učinka je zmanjšala premedikacija z antihistaminiki. Vendar odziv ni bil smrtno nevaren in psi so si po prekinitvi zdravljenja hitro opomogli.

Lokalna toksičnost

Raziskave subkutane tolerance za zdravilo kažejo, da zdravilo Caelyx v primerjavi s standardnim doksorubicinijevim kloridom po morebitni ekstravazaciji povzroči manj lokalnega draženja oz. poškodbe tkiva.

Mutagenost in kancerogenost

Čeprav z zdravilom Caelyx niso opravili raziskav mutagenosti in kancerogenosti, je doksorubicinijev klorid, farmakološka učinkovina v zdravilu Caelyx, mutagen in kancerogen. Pegilirani placebo liposomi niso ne mutageni ne genotoksični.

Reprodukcijska toksičnost

Zdravilo Caelyx je pri miših po enkratnem odmerku 36 mg/kg povzročilo blago do zmerno atrofijo jajčnikov in mod. Pri podganah sta se po večkratnih odmerkih 0,25 mg/kg/dan pojavili zmanjšana teža mod in hipospermija, pri psih pa so po večkratnih odmerkih 1 mg/kg/dan ugotavljali difuzno degeneracijo semenskih kanalov in izrazito zmanjšanje spermatogeneze (glejte poglavje 4.6).

Nefrotoksičnost

Študija je pokazala, da je zdravilo Caelyx v enkratnem intravenskem odmerku, večjem od dvakratnika kliničnega odmerka, toksično za ledvice pri opicah. Ledvično toksičnost pa so opažali tudi pri manjših enkratnih odmerkih doksorubicin klorida pri podganah in kuncih. Ker ovrednotenje podatkovne baze o varnosti zdravila Caelyx za bolnike v postmarketinškem obdobju ni pokazalo bistvene nefrotoksične obremenitve zaradi jemanja zdravila Caelyx, omenjeni izsledki pri opicah morda niso pomembni za oceno tveganja pri bolnikih.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

α-(2-[1,2-distearoil-sn-glicero(3)fosfooksi]etilkarbamoil)-ω-metoksipoli(oksietilen)-40 natrijeva sol (MPEG-DSPE)

popolnoma hidrogeniran sojin fosfatidilholin (HSPC) holesterol

amonijev sulfat saharoza histidin

voda za injekcije klorovodikova kislina natrijev hidroksid

6.2Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3Rok uporabnosti

20 mesecev

Po razredčenju:

-Zdravilo je med uporabo kemično in fizikalno stabilno 24 ur pri temperaturi 2 °C do 8 °C.

-Z mikrobiološkega stališča velja, da je treba zdravilo uporabiti takoj. Če se ne uporabi takoj, čas in pogoje shranjevanja pred uporabo z lastno odgovornostjo določi uporabnik na lastno odgovornost, vendar ne sme presegati 24 ur pri temperaturi 2 °C do 8 °C.

-Delno porabljene viale morate zavreči.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C).

Ne zamrzujte.

Za pogoje shranjevanja raztopljenega zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Viale (steklo tipa I) s silikoniziranim sivim brombutilnim zamaškom in aluminijasto zaporko, ki vsebujejo po 10 ml (20 mg) ali 25 ml (50 mg) uporabnega volumna.

Zdravilo Caelyx je na voljo v škatlah z eno ali desetimi vialami. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Ne uporabljajte pripravka, ki kaže znake obarjanja ali vsebuje kakršnekoli druge vidne delce.

Z raztopino zdravila Caelyx morate ravnati previdno. Pri delu uporabljajte rokavice. Če pride zdravilo Caelyx v stik s kožo ali sluznico, jo takoj in temeljito umijte z milom in vodo. Za ravnanje s tem zdravilom in odstranjevanje ostankov zdravila veljajo enaka pravila kot za druga zdravila proti raku, oboje pa mora biti opravljeno v skladu z lokalnimi predpisi.

Določite odmerek zdravila Caelyx, ki ga mora bolnik prejeti (glede na priporočeni odmerek in bolnikovo telesno površino). Izvlecite ustrezni volumen zdravila Caelyx v sterilno brizgo. Ker zdravilo Caelyx ne vsebuje nobenega konzervansa ali bakteriostatika, morate postopek opraviti strogo aseptično. Ustrezni odmerek zdravila Caelyx morate pred dajanjem razredčiti v 5% (50 mg/ml) raztopini glukoze za infundiranje. Za odmerke < 90 mg zdravilo Caelyx razredčite v 250 ml, za odmerke 90 mg pa v 500 ml. Odmerek lahko infundirate v 60 ali 90 minutah, kakor je podrobno opisano v poglavju 4.2.

Uporaba katerega koli drugega vehikla kot 5% (50 mg/ml) raztopine glukoze za infundiranje oz. prisotnost kakršnegakoli bakteriostatika, npr. benzil alkohola, lahko povzroči obarjanje zdravila Caelyx.

Priporočljivo je, da je infuzijska linija za zdravilo Caelyx prek stranskega nastavka priključena na intravensko infuzijo 5% (50 mg/ml) glukoze. Infuzija lahko teče v periferno veno. Zdravila ne smete uporabljati z linijskimi filtri.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/96/011/001

EU/1/96/011/002

EU/1/96/011/003

EU/1/96/011/004

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum prve pridobitve: 21. junij 1996

Datum zadnjega podaljšanja : 19. maj 2006

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMEA) http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept