Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Izberi jezik

Capecitabine SUN (capecitabine) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Ime zdravilaCapecitabine SUN
ATC kodaL01BC06
Substancacapecitabine
ProizvajalecSun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

1. IME ZDRAVILA

Kapecitabin SUN 150 mg filmsko obložene tablete.

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 150 mg kapecitabina.
Pomožne snovi z znanim učinkom:
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 20.69 mg brezvodne laktoze. Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

Filmsko obložena tableta.

Kapecitabin SUN 150 mg filmsko obložene tablete so svetlo breskove barve, valne, bikonveksne

oblike, velikost 11.5 mm x 5.7 mm, z oznako “150” na eni strani in brez znake na drugi strani.

 

 

za

promet

4.

KLINIČNI PODATKI

 

 

 

 

4.1

Terapevtske indikacije

 

 

Kapecitabin je indiciran za adjuvantno zdravljenje bolnik po operaciji raka kolona stadija III (Dukes

C) (glejte poglavje 5.1).

 

dovoljenja

 

 

Kapecitabin je indiciran za zdravljenje metastatske oblike kolorektalnega raka (glejte poglavje 5.1).

 

č

 

Kapecitabin je indiciran za prvo linijo zdr vevljenja napredovalega raka želodca v kombinaciji s shemo

na osnovi platine (glejte poglavje 5.1).

 

 

nima

 

 

zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalo ali metastatsko obliko raka dojk po neuspešnem zdravljenju s taksani in antraciklinsko kemoterapijo ali za zdravljenje bolnikov, pri katerih nadaljnje zdravljenje z antraciklini ni indicirano.

Kapecitabin je v kombinaciji z docetakselom (glejte poglavje 5.1) indiciran za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovaloZdraviloali metastatsko obliko raka dojk po neuspešni citotoksični kemoterapiji. Predhodno zdravljenje naj bi vključevalo antraciklin. Kapecitabin je indiciran tudi kot monoterapija za

4.2Odmerjanje in način uporabe

Kapecitabin lahko predpiše le zdravnik z ustreznim znanjem in izkušnjami z uporabo zdravil za zdravljenje novotvorb. Skrbno spremljanje med. prvim ciklom zdravljenja je priporočljivo za vse bolnike.

Če bolezen napreduje ali bolnik ne prenaša toksičnosti, je treba zdravljenje prekiniti. Standardni in zmanjšani odmerki so za začetni odmerek kapecitabina 1.250 mg/m2 glede na telesno površino izračunani v preglednici 1, za 1.000 mg/m2 pa v preglednici 2.

Odmerjanje

Priporočeno odmerjanje (glejte poglavje 5.1):

Samostojno zdravljenje

Rak kolona in kolorektalni rak ter rak dojk

Odmerek kapecitabina

Priporočeni začetni odmerek kapecitabina za samostojno adjuvantno zdravljenje raka kolona, metastatskega kolorektalnega raka ali lokalno napredovalega ali metastatskega raka dojk je

1.250 mg/m2 dvakrat na dan (zjutraj in zvečer; celokupni dnevni odmerek znaša 2.500 mg/m2) 14 dni, sledi 7-dnevni premor. Adjuvantno zdravljenje bolnikov z rakom kolona stadija III se priporoča

6 mesecev.

Zdravljenje s kombinacijo zdravil

Rak kolona, kolorektalni rak in rak želodca

Pri zdravljenju s kombinacijo zdravil je treba priporočeni začetni odmerek kapecitabina zmanjšati na 800 do 1.000 mg/m2, kadar ga dajemo dvakrat na dan 14 dni, čemur sledi 7-dnevni premor, ali na 625 mg/m2 dvakrat na dan, če ga dajemo neprekinjeno (glejte poglavje 5.1). Za kombinacijo z irinotekanom je priporočeni začetni odmerek 800 mg/m2, kadar ga dajemo dvakrat na dan 14 dni, čemur sledi 7-dnevni premor, irinotekan pa damo 1. dan v odmerku 200 mg/m2. Vključitev bevacizumaba v kombinacijo nima vpliva na začetni odmerek kapecitabina. Premedikacijo za ohranitev primerne hidracije in preprečitev bruhanja za bolnike, ki prejemajo kombinacijo kapecitabina in cisplatina, začnemo dajati preden dobijo cisplatin, v skladu s povzetkom glavnih

značilnosti za cisplatin. Pri kombiniranem zdravljenju s kapecitabinom ter oksaliplatinom se priporoča

premedikacija z antiemetiki v skladu s povzetkom glavnih značilnosti za oksaliplatin. Adjuvantno

promet

zdravljenje bolnikov z rakom kolona stadija III se priporoča 6 mesecev.

Rak dojk

Priporočeni začetni odmerek kapecitabina v kombinaciji z docetakselom za zdravljenje metastatskega

raka dojk je 1.250 mg/m dvakrat na dan 14 dni, sledi 7-dnevni premor,za odmerek docetaksela pa je

75 mg/m2 vsake 3 tedne v obliki enourne intravenske infuzije. Bolniki, ki se sočasno zdravijo s kapecitabinom in docetakselom, morajo v skladudovoljenjas povzetkom gl vnih značilnosti zdravila za

docetaksel začeti prejemati premedikacijo s peroralnim kortikosteroidom, kot je deksametazon, preden prejmejo docetaksel.

Preglednica 1. Standardni in zmanjšani odmerki glede na telesno površino za začetni odmerek

kapecitabina 1.250 mg/m2.

č

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ve

 

 

 

 

 

Odmerek 1.250 mg/m (dvakrat na dan)

 

 

 

 

 

 

 

 

Polni odmerek

Število 150- in/ali

Zmanjšani odmerek

Zmanjšani odmerek

 

 

 

 

 

 

(75 %)

(50 %)

 

1.250 mg/mnima500-mg tablet za

 

 

 

posamezno dajanje

950 mg/m2

625 mg/m2

 

 

 

(zdravilo se daje

 

 

 

 

 

zjutraj in zvečer)

 

 

Telesna površina

Enkratni

 

150 mg

 

500 mg

Enkratni odmerek

Enkratni odmerek

Zdravilo

 

 

 

 

 

 

 

(m )

 

 

 

 

 

(mg)

(mg)

odmerek (mg)

 

 

 

 

≤ 1,26

1.500

 

-

 

 

1.150

1,27-1,38

1.650

 

 

 

1.300

1,39-1,52

1.800

 

 

 

1.450

1,53-1,66

2.000

 

-

 

 

1.500

1.000

1,67-1,78

2.150

 

 

 

1.650

1.000

1,79-1,92

2.300

 

 

 

1.800

1.150

1,93-2,06

2.500

 

-

 

 

1.950

1.300

2,07-2,18

2.650

 

 

 

2.000

1.300

≥ 2,19

2.800

 

 

 

2.150

1.450

Preglednica 2. Standardni in zmanjšani odmerki glede na telesno površino za začetni odmerek kapecitabina 1.000 mg/m2.

 

 

Odmerek 1.000 mg/m2 (dvakrat na dan)

 

 

Polni odmerek

Število 150- in/ali

Zmanjšani odmerek

Zmanjšani odmerek

 

1.000 mg/m2

500-mg tablet za

 

(75 %)

(50 %)

 

 

posamezno dajanje

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

(zdravilo se daje

 

 

 

 

 

 

zjutraj in zvečer)

 

 

 

 

Telesna

Enkratni odmerek

150 mg

500 mg

Enkratni odmerek

Enkratni odmerek

površina (m2)

(mg)

 

 

 

(mg)

(mg)

≤ 1,26

1.150

 

1,27–1,38

1.300

 

1.000

1,39–1,52

1.450

 

1.100

1,53–1,66

1.600

 

1.200

1,67–1,78

1.750

 

1.300

1,79–1,92

1.800

 

1.400

1,93–2,06

2.000

-

 

1.500

1.000

 

 

 

 

 

 

promet

 

2,07–2,18

2.150

 

1.600

1.050

≥ 2,19

2.300

 

1.750

1.100

Prilagajanje odmerjanja med zdravljenjem

 

 

za

 

 

Splošno

 

 

dovoljenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Toksičnost zaradi jemanja kapecitabina lahko obravnavamo s simptomatičnim zdravljenjem ali spremembo odmerka (prekinitev zdravljenja ali zmanjšan odmerka) ali z obema ukrepoma. Ko je odmerek zmanjšan, ga pozneje ne smemo več zvečati. Pri toksičnosti, za katero lečeči zdravnik meni, da ne bo postala resnejša ali življenjsko ogrožajoča, kot npr. alopecija, sprememba okusa, spremembe

na nohtih, lahko zdravljenje nadaljujemo z enakim odmerkom brez zmanjšanja ali prekinitve. Bolniki, ki jemljejo kapecitabin, morajo biti obveščeničglede takojšnje prekinitve zdravljenja, če se pojavijo zmerne ali hude toksičnosti. Opuščenih odmverkov kapecitabina zaradi toksičnosti ne nadomeščamo. Sledijo priporočila za prilagajanje odmerkov pri toksičnosti.

Preglednica 3. Shema za zmanjšanje odmerka pri zdravljenju s kapecitabinom (3-tedenski cikli ali

 

 

neprekinjeno zdravljenje)nima .

 

 

Stopnja toksičnosti*

Pr agoditev odmerka med ciklom

Prilagoditev odmerka za

 

 

 

 

 

zdravljenja

naslednji cikel/odmerek

 

 

 

 

 

 

(% začetnega odmerka)

 

Stopnja 1

Zdravilo

vzdrževanje odmerka

vzdrževanje odmerka

 

Stopnja 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. pojav

 

prekinitev, dokler ni dosežena stopnja

100 %

 

 

 

 

 

 

 

2. pojav

 

 

 

75 %

 

3. pojav

 

 

 

50 %

 

4. pojav

 

dokončna prekinitev zdravljenja

/

 

Stopnja 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. pojav

 

prekinitev, dokler ni dosežena stopnja

75 %

 

 

 

 

 

 

 

2. pojav

 

 

 

50 %

 

3. pojav

 

dokončna prekinitev zdravljenja

/

 

Stopnja 4

 

 

 

 

 

1. pojav

 

dokončna prekinitev zdravljenja

50 %

 

 

 

 

 

ali

 

 

 

 

 

 

 

 

Stopnja toksičnosti*

Prilagoditev odmerka med ciklom

Prilagoditev odmerka za

 

zdravljenja

naslednji cikel/odmerek

 

 

(% začetnega odmerka)

 

če zdravnik meni, da je njegovo

 

 

nadaljevanje najboljše za bolnika,

 

 

prekinitev, dokler ni dosežena stopnja

 

 

 

-2. pojav

dokončna prekinitev zdravljenja

/

* Glede na skupne kriterije toksičnosti skupine za klinična preskušanja Kanadskega državnega inštituta za raka (NCIC CTG

– National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group) (verzija 1) ali skupne kriterije za terminologijo neželenih dogodkov (CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events) programa za vrednotenje zdravljenja raka državnega inštituta za raka ZDA, verzija 4. Za sindrom roka-noga in hiperbilirubinemijo glejte poglavje 4.4.

Hematološki neželeni učinki

Bolnikov, ki imajo pred zdravljenjem število nevtrofilcev < 1,5 x 109/l in/ali število trombocitov

< 100 x 109/l, ne zdravimo s kapecitabinom. Če laboratorijski izvid med ciklom zdravljenja pokaže, da se je število nevtrofilcev znižalo pod 1,0 x 109/l ali da se je število trombocitov znižalo pod 75 x 109/l, je treba zdravljenje s kapecitabinom prekiniti.

Prilagajanje odmerkov zaradi toksičnosti, kadar se kapecitabin uporablja z drugimi zdravili v

3-tedenskih ciklih

 

Kadar se kapecitabin uporablja z drugimi zdravili v 3-tedenskih ciklih, je eba odmerke zaradi

toksičnosti prilagajati v skladu z zgornjo preglednico 3 za kapecitabin in v skladu s primernim

povzetkom glavnih značilnosti za drugo zdravilo oz. druga zdravila.

promet

za

 

Kadar je na začetku cikla zdravljenja indicirano odloženo zdravl enje s kapecitabinom ali drugim

zdravilom oz. drugimi zdravili, je treba odložiti zdravljenje z obema oz. vsemi, dokler niso

vzpostavljeni pogoji za ponovno zdravljenje z obema zdraviloma oz. vsemi zdravili.

Prilagajanje odmerkov zaradi toksičnosti, kadar se kapecitabin uporablja neprekinjeno v kombinaciji z drugimi zdravili

Kadar se med ciklom zdravljenja pojavijo toksičn sti, za katere lečeči zdravnik meni, da niso

povezane s kapecitabinom, je zdravljenje s kapecitabinomdovoljenjatreba nadaljevati, odmerek drugega zdravila

 

 

 

č

pa prilagoditi v skladu s primernim povzetkom glavnih značilnosti zdravila.

 

 

 

ve

Če je treba zdravljenje z drugim zdravilom oz. drugimi zdravili dokončno prekiniti, se lahko

zdravljenje s kapecitabinom nadaljuje, ko so izpolnjeni pogoji za nadaljevanje zdravljenja z

kapecitabinom.

 

nima

 

 

 

 

Ta nasvet velja za vse indikac je in za vse posebne skupine bolnikov.

 

Zdravilo

 

 

Kadar se kapecitabin uporablja neprekinjeno v kombinaciji z drugimi zdravili, je treba odmerke zaradi toksičnosti prilagajati v skladu z zgornjo preglednico 3 za kapecitabin in v skladu s primernim povzetkom glavnih značilnosti za drugo oz. druga zdravila.

Prilagajanje odmerjanja pri posebnih skupinah bolnikov

Jetrna okvara

Za bolnike z jetrno okvaro ni na razpolago dovolj podatkov o varnosti in učinkovitosti za navodila o prilagajanju odmerka. O okvari zaradi ciroze ali hepatitisa ni podatkov.

Ledvična okvara

Kapecitabin je kontraindiciran pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina pod 30 ml/min (Cockcroft in Gault) na začetku zdravljenja). Pogostnost pojavov neželenih učinkov stopnje 3 ali 4 pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina 30 do 50 ml/min na začetku zdravljenja) je v primerjavi s preostalimi skupinami povečana. Bolnikom z zmerno ledvično okvaro in začetnim odmerkom 1.250 mg/m2 je priporočljivo zmanjšati odmerek na 75 %. Odmerka ni treba prilagajati za bolnike z zmerno ledvično okvaro in začetnim odmerkom 1.000 mg/m2. Bolnikom z blago ledvično

okvaro (očistek kreatinina 51 do 80 ml/min na začetku zdravljenja) začetnega odmerka ni treba prilagajati. Če se pri bolniku med zdravljenjem pojavijo neželeni dogodki stopnje 2, 3 ali 4, ga je priporočljivo skrbno nadzorovati in takoj prekiniti zdravljenje, nadaljnje odmerke pa prilagoditi v skladu z zgornjo preglednico 3. Če se izračunani kreatininski očistek med zdravljenjem zmanjša pod 30 ml/min, je treba zdravljenje s kapecitabinom ukiniti. Priporočila za prilagajanje odmerkov pri ledvični okvari veljajo za samostojno in kombinirano zdravljenje (glejte tudi spodnji odstavek Starejši bolniki).

Starejši bolniki

Zanje prilagajanje začetnega odmerka pri samostojnem zdravljenju s kapecitabinom ni potrebno. Pri bolnikih, starih 60 let ali več, so bili z zdravljenjem povezani neželeni učinki stopnje 3 ali 4 bolj pogosti kot pri mlajših bolnikih.

Kadar so kapecitabin uporabljali z drugimi zdravili, so imeli starejši bolniki (stari 65 let ali več) v primerjavi z mlajšimi več neželenih učinkov stopnje 3 in 4, vključno s tistimi, ki so povzročili ukinitev zdravila. Priporočljivo je skrbno spremljanje bolnikov, starih 60 let ali več.

-V kombinaciji z docetakselom: pri bolnikih, starih 60 let ali več, so opazili večjo pogostnost z zdravljenjem povezanih neželenih učinkov stopnje 3 ali 4 ter z zdravljenjem povezanih resnih

neželenih učinkov (glejte poglavje 5.1). Za bolnike, stare 60 let ali več, je priporočljivo začetni odmerek kapecitabina zmanjšati na 75 % (950 mg/m2 dvakrat na prometdan). Če se pri bolnikih, starih 60 let ali več, med zdravljenjem z zmanjšanim odmerkom kapecitabina v kombinaciji z docetakselom toksičnost ne pojavi, lahko odmerek kapecitabina previdno zvečamo na

1.250 mg/m2 dvakrat na dan.

Pediatrična populacija

za

Način uporabe

Smotrne uporabe kapecitabina pri pediatrični populacijidovoljenjaza indik cije raka kolona, kolorektalnega raka, raka želodca ali dojk, ni.

Tablete zdravila Kapecitabin SUN je treba pogoltniti z vodo 30 minutah po obroku.

4.3

Kontraindikacije

č

-

Preobčutljivost na zdravilno učinkovinove ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

 

ali fluorouracil.

 

-

Hude ali nepričakovane reakc je na zdravljenje s fluoropirimidinom v preteklosti.

-

Znano pomanjkanje dihidropirimidinnima

dehidrogenaze (DPD) (glejte poglavje 4.4).

-

Zdravilo

 

Nosečnost in dojenje.

 

-

Pri bolnikih s hudo le kopenijo, nevtropenijo ali trombocitopenijo.

-

Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro.

 

-

Pri bolnikih s hu ledvično okvaro (očistek kreatinina pod 30 ml/min).

-

Zdravljenje s sorivudinom ali kemično podobnimi učinkovinami, kot je brivudin (glejte

 

poglavje 4.5).

 

-Če obstajajo kontraindikacije za katero od zdravil, ki se uporablja v kombinaciji, se tega zdravila ne sme uporabljati.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Med toksičnosti, ki lahko omejijo odmerjanje, uvrščajo drisko, bolečino v trebuhu, slabost, stomatitis in sindrom roka-noga (reakcija na dlaneh in podplatih, palmarno-plantarna eritrodisestezija). Večina neželenih učinkov je reverzibilnih in ne zahteva dokončne prekinitve zdravljenja, vendar je včasih treba odmerjanje začasno prekiniti ali zmanjšati.

Driska. Bolnike, pri katerih se pojavi huda driska, je treba skrbno opazovati in jim v primeru dehidracije nadomeščati tekočino in elektrolite. Priporočljivo je standardno zdravljenje (npr. z loperamidom). Driska stopnje 2 je po NCIC CTC opredeljena kot povečana potreba po izpraznitvi črevesa 4- do 6-krat na dan ali kot nočne povečane potrebe po izpraznitvi črevesa. Driska stopnje 3 pomeni 7 do 9 potreb po izpraznitvi črevesa na dan ali inkontinenco in malabsorpcijo. Driska stopnje 4

pomeni 10 ali več izpraznitev črevesa na dan ali močne krvave driske ali potrebo po parenteralni hidraciji. Odmerek je treba zmanjšati, kot je to potrebno (glejte poglavje 4.2).

Dehidracija. Dehidracijo moramo preprečiti ali popraviti takoj na začetku. Bolniki, ki imajo anoreksijo, astenijo, navzejo, drisko ali bruhajo, lahko hitro dehidrirajo. Dehidracija lahko povzroči akutno ledvično odpoved, še posebno pri bolnikih z že obstoječim okrnjenim delovanjem ledvic ali kadar kapecitabin dajemo sočasno z nefrotoksičnimi zdravili. Akutna ledvična odpoved, ki nastopi zaradi dehidracije, je lahko smrtna. Če se pojavi dehidracija stopnje 2 ali več, je treba zdravljenje s kapecitabinom takoj prekiniti in bolnika hidrirati. Dokler se bolniku stanje popolnoma ne popravi in niso vsi sprožitveni dejavniki pod nadzorom oz. niso odstranjeni, ne smemo pričeti s ponovnim zdravljenjem. Odmerke prilagajamo, kot je to potrebno (glejte poglavje 4.2) glede na neželeni dogodek, ki je povzročil dehidracijo.

Sindrom roka-noga. Sindrom je znan tudi pod imenom kožna reakcija na roki in nogi, palmarno- plantarna eritrodisestezija ali s kemoterapijo povzročena rdečina okončin. Sindrom 1. stopnje se kaže kot otrplost, disestezija ali parestezija, mravljinčenje, neboleče otekanje ali rdečina rok in nog ali obojih okončin oziroma kot neugodje, ki ne vpliva na bolnikove normalne dejavnosti.

Za sindrom 2. stopnje so značilni boleča rdečina in otekanje rok ali nog ali obojih okončin oziroma

neugodje, ki že vpliva na bolnikove vsakodnevne dejavnosti.

promet

 

Za 3. stopnjo so značilni vlažno luščenje kože, nastajanje razjed in mehurjev na koži in huda bolečina v rokah ali nogah ali obojih okončinah ali pa hudo neugodje, ki bolniku onemogoča opravljanje njegovih vsakodnevnih dejavnosti. Če se pojavi sindrom 2. ali 3. stopnje, je treba jemanje kapecitabina

prekiniti, dokler simptomi ne ponehajo oziroma se ne zmanjšajo naza1. stopnjo. Po pojavu 3. stopnje

moramo nadaljnje odmerke kapecitabina zmanjšati. Kadar kapecitabin in cisplatin uporabljamo v kombinaciji, ni priporočljiva uporaba vitamina B6dovoljenja(piridoksin ) za simptomatično ali sekundarno profilaktično zdravljenje sindroma roka-noga. Objavljena poročila navajajo, da piridoksin lahko

zmanjša učinkovitost cisplatina. Obstajajo dokazi, da d kspantenol učinkovit pri preprečevanju sindroma roka-noga pri bolnikih, zdravljenih s kapecitabinom.

Kardiotoksičnost. Kardiotoksičnost, povezana z z ravljenjem s fluoropirimidinom, vključuje miokardni infarkt, angino pektoris, motnje ritma,č kardiogeni šok, nenadno smrt in elektrokardiografske spremembe (vključnovez z lo redkimi primeri podaljšanja intervala QT). Ti neželeni učinki so pogostejši pri bolnikih, ki so že imeli koronarno srčno bolezen. Pri bolnikih, ki so jemali kapecitabin, so se pojavilenimasrčne aritmije (vključno z ventrikularno fibrilacijo, torsade de pointes in bradikardijo), angina pektoris, miokardni infarkt, srčno popuščanje in kardiomiopatija.

Bolnike, ki imajo v anamnezi pomembno srčno bolezen, aritmije in angino pektoris, je treba obravnavati posebnoZdravilopozorno (glejte poglavje 4.8).

Hipokalciemija ali hipe kalciemija. Med zdravljenjem s kapecitabinom so opazili hipokalciemijo ali hiperkalciemijo. Pri bolnikih, ki imajo hipokalciemijo ali hiperkalciemijo pred začetkom zdravljenja, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.8).

Bolezni centralnega ali perifernega živčnega sistema. Pri bolnikih, ki imajo bolezen centralnega ali perifernega živčevja, npr. metastaze v možganih ali nevropatijo, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.8).

Sladkorna bolezen ali elektrolitske motnje. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali elektrolitskimi motnjami je potrebna previdnost, ker se njihovo stanje med zdravljenjem s kapecitabinom lahko poslabša.

Antikoagulantno zdravljenje s kumarinskimi derivati. V raziskavi interakcij z zdravili so pri jemanju enkratnega odmerka varfarina ugotovili pomembno povečanje povprečne AUC S-varfarina (+ 57 %). Rezultati kažejo na interakcijo, ki je verjetno posledica zaviranja izoencimskega sistema citokroma P450 2C9 s kapecitabinom. Bolnikom, ki sočasno prejemajo kapecitabin in peroralni kumarinski antikoagulant, je treba skrbno spremljati antikoagulantni odziv (INR ali protrombinski čas) ter ustrezno prilagajati odmerek antikoagulanta (glejte poglavje 4.5).

Jetrna okvara. Podatkov o varnosti in učinkovitosti zdravila pri bolnikih z jetrno okvaro ni. Zato moramo uporabo kapecitabina pri bolnikih z blago do zmerno motnjo delovanja jeter, ne glede na to, ali imajo zasevek v jetrih ali ne, pazljivo spremljati. Jemanje kapecitabina moramo prekiniti, če se pojavi zvišanje ravni bilirubina nad 3,0-kratno zgornjo referenčno vrednost ali če se poveča aktivnost jetrnih aminotransferaz (ALT, AST) nad 2,5-kratno zgornjo referenčno vrednost. Samostojno zdravljenje s kapecitabinom lahko nadaljujemo, ko se vrednosti bilirubina znižajo pod 3,0-kratno zgornjo referenčno vrednost oziroma ko je aktivnost jetrnih aminotransferaz zmanjšana na manj kot 2,5-kratno zgornjo referenčno vrednost.

Ledvična okvara. Pogostnost pojavov neželenih učinkov stopnje 3 ali 4 pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina 30 do 50 ml/min) je v primerjavi s preostalo populacijo povečana (glejte poglavji 4.2 in 4.3).

Pomanjkanje dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD). Redko, nepričakovano, hudo toksičnost (npr. stomatitis, drisko, nevtropenijo in nevrotoksičnost), povezano s 5-FU, pripisujemo pomanjkanju aktivnosti DPD. Povezave med zmanjšano vrednostjo DPD in povečanimi, potencialno smrtnimi toksičnimi učinki 5-FU tako ni mogoče izključiti.

Bolnike z znanim pomanjkanjem DPD ne smemo zdraviti s kapecitabinom (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih, pri katerih pomanjkanje DPD ni znano in jih zdravimo s kapecitabinom, se lahko pojavijo življensko ogrožujoče toksičnosti, ki se izrazijo kot akutno prekomerno odmerjanje (glejte poglavje 4.9). V primeru akutne toksičnosti stopnje 2-4 je treba zdravljenje nemudoma prekiniti,

dokler se opažena toksičnost ne odpravi. O trajni ukinitvi zdravljenja je treba razmisliti glede na

klinično oceno začetka, trajanja in resnosti opaženih toksičnosti.

za

promet

 

 

 

njihovim zdravljenjem je treba pričeti, kot je klinično ustr zno.

Oftalmološki neželeni učinki. Bolnike je treba skrbnodovoljenjaspremljati z radi oftalmoloških neželenih učinkov, kot sta keratitis in okvare roženice, še posebej, če so v preteklosti že imeli bolezni oči. Z

Hude kožne reakcije. Kapecitabin lahko izzove hude kožne reakcije, kot sta Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza. Kapecitabin treba trajno ukiniti pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem pojavi huda kožna reakcija.č

Pomožne snovi. Zdravilo vsebuje brezvodnovelaktozo kot pomožno snov, zato ga ne smemo dajati bolnikom z redko dedno intoleranconimaza galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze.

4.5 MedsebojnoZdravilodelovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Substrati citokroma P-450 2C9: razen z varfarinom, formalnih študij medsebojnega delovanja med kapecitabinom in drugimi substrati CYP2C9 niso izvedli. Previdnost je potrebna, kadar kapecitabin dajemo skupaj s substrati 2C9 (npr. fenitoinom). Glejte tudi spodnji odstavek o medsebojnem delovanju s kumarinskimi antikoagulanti in poglavje 4.4.

Kumarinski antikoagulanti: pri bolnikih, ki so kapecitabin jemali sočasno s kumarinskimi antikoagulanti, kot sta varfarin in fenprokomon, so se pojavili spremenjeni testi koagulacije ali krvavitve ali oboje. Ti učinki so se pojavili v nekaj dneh do celo nekaj mesecev po začetku zdravljenja s kapecitabinom, v nekaterih primerih celo čez en mesec po prenehanju zdravljenja s kapecitabinom. V klinični raziskavi farmakokinetičnih interakcij je po odmerku 20 mg varfarina zdravljenje s kapecitabinom povečalo AUC S-varfarina za 57 %, vrednost INR pa je narasla za 91 %. Ker na presnovo R-varfarina ni bilo vpliva, ti rezultati nakazujejo, da kapecitabin zavira izoencim 2C9, ne vpliva pa na izoencima 1A2 in 3A4. Bolnike, ki jemljejo antikoagulante kumarinskega tipa sočasno s kapecitabinom, moramo pazljivo spremljati in meriti njihove koagulacijske parametre (protrombinski čas ali INR) ter odmerek antikoagulanta ustrezno prilagajati.

Fenitoin: med sočasnim jemanjem kapecitabina in fenitoina so v posameznih primerih opazili povečanje koncentracij fenitoina v plazmi, ki so povzročile simptome zastrupitve s fenitoinom. Pri bolnikih, ki jemljejo fenitoin sočasno s kapecitabinom, je treba redno nadzirati povečane koncentracije fenitoina v plazmi.

Folinska/folna kislina: kombinacijska študija kapecitabina in folinske kisline je pokazala, da ta nima velikega vpliva na farmakokinetične lastnosti kapecitabina in njegovih presnovkov, pač pa vpliva na njegove farmakodinamične lastnosti. Zaradi folinske kisline se lahko poveča toksičnost kapecitabina: največji prenosljivi odmerek kapecitabina samega med intermitentnim dajanjem je 3.000 mg/m2 na dan, skupaj s folinsko kislino 30 mg peroralno dvakrat na dan pa 2.000 mg/m2. Povečana toksičnost je lahko pomembna, ko shemo 5-FU/LV zamenjamo s kapecitabinom. To je lahko pomembno tudi pri jemanju dodatkov s folno kislino pri pomanjkanju folatov zaradi podobnosti med folinsko in folno kislino.

Sorivudin in analogi: opisali so klinično pomembno medsebojno delovanje med sorivudinom in 5-FU, ki je rezultat sorivudinovega zaviranja dihidropirimidin dehidrogenaze. To medsebojno delovanje, ki poveča toksičnost fluoropirimidina, je lahko smrtno. Kapecitabina ne smemo jemati sočasno s

sorivudinom ali kemično podobnimi analogi, kot je brivudin (glejte poglavje 4.3). Med zaključkom promet

zdravljenja s sorivudinom ali kemično podobnimi analogi, kot je brivudin, in zač kom zdravljenja s kapecitabinom mora biti vsaj 4-tedenski premor.

Antacid: proučevali so vpliv antacida, ki vsebuje aluminijev hidroksid in magnezijev hidroksid, na

farmakokinetiko kapecitabina. V plazmi so opazili majhno povečanjezakoncentracij kapecitabina in

enega presnovka (5´-DFCR); na preostale tri glavne presnovke (5´-DFUR, 5-FU in FBAL) pa ni

vplival.

dovoljenja

 

Alopurinol: medsebojna delovanja so opazili med 5-FU in alupurinolom. Učinkovitost 5-FU se lahko zmanjša. Sočasnemu jemanju alopurinola in kapecitabina se treba izogibati.

Interferon alfa: pri sočasnem jemanju kapecitabina z interferonom alfa (3 mio i. e./m2 na dan) je bil

 

č

 

največji prenosljivi odmerek kapecitabina 2.000 mg/m na dan, pri jemanju samega kapecitabina pa

 

ve

3.000 mg/m2 na dan.

 

 

 

Radioterapija: največji prenosljivinimaod erek kapecitabina samega pri intermitentnem dajanju je 3.000 mg/m2 na dan, v kombinaciji z radioterapijo za rak danke pa je največji prenosljivi odmerek

kapecitabina 2.000 mg/m2 na dan z uporabo neprekinjene sheme ali dnevnim dajanjem od ponedeljka do petka med 6-tedenskoZdravilorad oterapijo.

Oksaliplatin: klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti kapecitabinu ali njegovim presnovkom, prosti platini ali celokupni platini, ni bilo, ko so kapecitabin dajali v kombinaciji z oksaliplatinom ali v kombinaciji z oksaliplatinom in bevacizumabom.

Bevacizumab: klinično pomembnega vpliva bevacizumaba na farmakakokinetične parametre kapecitabina ali njegovih presnovkov v prisotnosti oksaliplatina ni bilo.

Interakcije s hrano

V vseh kliničnih preskušanjih so bolniki jemali kapecitabin v 30 minutah po obroku. Trenutni podatki o varnosti in učinkovitosti zdravila priporočajo jemanje kapecitabina s hrano, ki zmanjša hitrost absorpcije kapecitabina (glejte poglavje 5.2).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi / kontracepcija pri moških in ženskah

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati naj ne zanosijo, medtem ko se zdravijo s kapecitabinom. Če bolnica med zdravljenjem s kapecitabinom zanosi, ji je treba razložiti možno tveganje za plod. Med zdravljenjem je treba uporabljati učinkovito metodo kontracepcije.

Nosečnost

Študij o jemanju kapecitabina pri nosečnicah niso opravili. Predvidevamo, da lahko kapecitabin povzroči okvare ploda, če bi ga ženske jemale med nosečnostjo. V študijah vpliva na sposobnost razmnoževanja pri živalih je jemanje kapecitabina povzročilo teratogenost in odmrtje zarodka. Te ugotovitve so posledica učinkov derivatov fluoropirimidina. Kapecitabina med nosečnostjo ni dovoljeno jemati.

Dojenje

Ni znano, ali se kapecitabin izloča v človeško mleko. Pri miših v laktaciji so v mleku našli precej kapecitabina in njegovih presnovkov. Med zdravljenjem s kapecitabinom je treba dojenje prekiniti.

Plodnost

Podatkov o vplivu kapecitabina na plodnost ni. V ključnih študijah s kapecitabinom so sodelovale ženske v rodni dobi in moški, če so se strinjali, da bodo uporabljali sprejemljivo metodo kontracepcije, da bi preprečili nosečnost v času študije in primernem obdobju po njej.

V študijah na živalih so ugotovili vpliv na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

4.8 Neželeni učinki

promet

za

Povzetek varnostnega profila

Kapecitabin ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Kapecitabin lahko povzroči omotico, utrujenost in slabost.

Celokupni varnostni profil kapecitabina temelji nadovoljenjapodatkih, zbranih od več kot 3.000 bolnikov pri

samostojnem zdravljenju s kapecitabinom ali pri zdravljenju s kapecitabinom v kombinaciji z različnimi kemoterapijami pri več indikacijah. Varn stni profil samostojnega zdravljenja s kapecitabinom je podoben pri populaciji z metastatskim rakom dojk, metastatskim kolorektalnim rakom in pri bolnikih na adjuvantnem zdravljenjuč raka kolona. Za podrobnosti o glavnih študijah, vključno z njihovimi načrti in glavnimi izslvedki o učinkovitosti, glejte poglavje 5.1.

Najpogostejši in/ali klinično pomenimabni, z zdravljenjem povezani neželeni učinki, o katerih so poročali, so bili bolezni prebavil (zlasti driska, slabost, bruhanje, bolečina v trebuhu, stomatitis), sindrom roka-noga (palmarno-plantarna eritrodisestezija), utrujenost, astenija, anoreksija, kardiotoksičnost, poslabšanjeZdraviloedvične disfunkcije pri bolnikih z že obstoječo motnjo ledvičnega delovanja in tromboza/embolizem.

Povzetek neželenih učinkov, prikazan v preglednicah

Neželeni učinki, ki so po mnenju raziskovalca morda, verjetno ali nejasno povezani z jemanjem kapecitabina, so navedeni v preglednici 4 za samostojno zdravljenje s kapecitabinom in v preglednici 5 za dajanje kapecitabina v kombinaciji z različnimi kemoterapijami pri več indikacijah. Neželeni učinki so razvrščeni po njihovi pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Samostojno zdravljenje s kapecitabinom

Preglednica 4 našteva neželene učinke, povezane s samostojnim zdravljenjem s kapecitabinom, ki so jih zbrali z analizo podatkov o varnosti v treh glavnih kliničnih študijah pri več kot 1.900 bolnikih (študije M66001, SO14695 in SO14796). Neželene učinke so v skupine razvrstili glede na njihovo pogostnost, pri tem so upoštevali celokupno incidenco iz analize podatkov o varnosti.

Preglednica 4. Povzetek z zdravljenjem povezanih neželenih učinkov, o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z monoterapijo s kapecitabinom.

Organski sistem

 

 

Zelo pogosti

 

 

Pogosti

Občasni

Redki/zelo redki

 

 

 

Vse stopnje

 

 

Vse stopnje

Hudi in/ali življenjsko

(izkušnje po

 

 

 

 

 

prihodu zdravila

 

 

 

 

 

 

 

 

ogrožajoči (stopnja 34)

na trg)

 

 

 

 

 

 

 

 

ali klinično pomembni

 

Infekcijske in

 

-

 

okužba z virusom

sepsa, okužba sečil,

 

parazitske

 

 

 

herpesa,

 

celulitis, tonzilitis,

 

bolezni

 

 

 

nazofaringitis,

faringitis, oralna

 

 

 

 

 

okužba spodnjih dihal

kandidoza, gripa,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gastroenteritis, glivična

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okužba, okužba, zobni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

absces

 

Benigne, maligne

 

-

 

-

 

 

 

lipom

 

in neopredeljene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

novotvorbe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

-

 

nevtropenija, anemija

febrilna nevtropenija,

 

limfatičnega

 

 

 

 

 

 

 

pancitopenija,

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

promet

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocitopenija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocitopenija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

levkopenija, he litična

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anemija, zvišano

 

 

 

 

 

 

 

 

 

internacionalno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

normalizir no

 

motnje

 

 

 

mase

 

 

razmerje/podaljšanza

 

 

 

 

 

dovoljenjaapetita, podhranjenost,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

protrombinski čas

 

Bolezni

 

-

 

-

 

 

 

preobčutljivost

 

imunskega

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in

 

anoreksija

dehidracija,

sladkorna bolezen,

 

prehranske

 

 

 

zmanjšanje telesne

hipokaliemija, motnje

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

 

 

 

 

 

ve

 

hipertrigliceridemija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiatrične

 

-

 

nespečnost, depresija

stanje zmedenosti,

 

motnje

 

 

nima

 

 

 

panični napad,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

depresivno razpoloženje,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zmanjšan libido

 

Očesne bolezni

 

Zdravilo-

povečano solzenje,

zmanjšana ostrina vida,

stenoza solznega

Bolezni živčevja

 

-

 

glavobol, letargija,

afazija, motnje spomina,

toksična

 

 

 

 

omotica, parestezija,

ataksija, sinkopa, motnje

levkoencefalopatija

 

 

 

 

motnje okusa

ravnotežja, motnje

(zelo redki)

 

 

 

 

 

 

 

 

zaznavanja, periferna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nevropatija

 

 

 

 

 

konjunktivitis, vnetje

diplopija

voda (redki),

 

 

 

 

oči

 

 

 

 

bolezni roženice

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(redki), keratitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(redki), keratitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

punctata (redki)

Ušesne bolezni,

 

-

 

-

 

 

 

vrtoglavica, bolečina v

 

vključno z

 

 

 

 

 

 

 

ušesih

 

motnjami

 

 

 

 

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

-

 

-

 

 

 

nestabilna angina

ventrikularna

 

 

 

 

 

 

 

 

pektoris, angina pektoris,

fibrilacija (redki),

 

 

 

 

 

 

 

 

miokardna ishemija,

podaljšanje

 

 

 

 

 

 

 

 

atrijska fibrilacija,

intervala QT

 

 

 

 

 

 

 

 

aritmija, tahikardija,

(redki), torsade de

 

 

 

 

 

 

 

 

sinusna tahikardija,

pointes (redki),

 

 

 

 

 

 

 

 

palpitacije

bradikardija (redki),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vazospazem (redki)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski sistem

 

Zelo pogosti

Pogosti

 

Občasni

Redki/zelo redki

 

 

Vse stopnje

Vse stopnje

Hudi in/ali življenjsko

(izkušnje po

 

 

prihodu zdravila

 

 

 

 

 

ogrožajoči (stopnja 34)

na trg)

 

 

 

 

 

ali klinično pomembni

 

Žilne bolezni

 

-

 

tromboflebitis

globoka venska

 

 

 

 

 

 

tromboza, hipertenzija,

 

 

 

 

 

 

petehija, hipotenzija,

 

 

 

 

 

 

vročinski oblivi, mrzle

 

 

 

 

 

 

okončine

 

 

Bolezni dihal,

 

-

 

dispneja, epistaksa,

pljučna embolija,

 

prsnega koša in

 

 

 

kašelj, rinoreja

pnevmotoraks,

 

mediastinalnega

 

 

 

 

hemoptiza, astma,

 

prostora

 

 

 

 

dispneja ob naporu

 

Bolezni prebavil

 

driska, bruhanje,

krvavitev iz prebavil,

črevesna obstrukcija,

 

 

 

slabost,

 

zaprtje, bolečina v

ascites, enteritis,

 

 

 

stomatitis,

 

zgornjem delu

gastritis, disfagija,

 

 

 

bolečina v

 

trebuha, dispepsija,

bolečina v spodnjem delu

 

 

 

trebuhu

 

flatulenca, suha usta

trebuha, ezofagitis,

 

 

 

 

 

 

nelagodje v trebuhu,

 

 

 

 

 

 

gastroezofagealna

 

 

 

 

 

 

refluksna bolezen,

 

 

 

 

 

 

kolitis, kri v blatu

 

Bolezni jeter,

 

-

 

hiperbilirubinemija,

zlatenica

promet

odpoved jeter

žolčnika in

 

 

 

nenormalni testi

 

za

(redki), holestatični

 

 

 

 

 

žolčevodov

 

 

 

jetrne funkcije

 

 

hepatitis (redki)

Bolezni kože in

 

palmarno-

 

kožni izpuščaj,

žul , r zjede na koži,

eritematozni lupus s

podkožja

 

plantarna

 

alopecija, eritem,

kožni izpuščaj, urtikarija,

spremembami na

 

 

eritrodisestezija

suha koža, pruritus,

fotosenzitivne reakcije,

koži (redki), hude

 

 

 

 

hiperpigmentacija

palmarni eritem, oteklost

kožne reakcije, kot

 

 

 

 

kože, makulozni

obraza, purpura, kožna

sta Stevens-

 

 

 

 

izpuščaj, luščenje

reakcija po obsevanju

Johnsonov sindrom

 

 

 

 

kože, dermatitis,dovoljenja

 

 

in toksična

 

 

 

 

motnje pigmentacije,č

 

 

 

epidermalna

 

 

 

 

spremembe na nohtih

 

 

 

nekroliza (zelo

 

 

 

 

ve

 

 

 

redki) (glejte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

poglavje 4.4

Bolezni mišično-

 

-

 

bolečina v udih,

zatekanje sklepov,

 

skeletnega

 

 

nimabolečina v hrbtu,

bolečina v kosteh,

 

sistema in

 

 

 

artralgija

obrazna bolečina,

 

vezivnega tkiva

 

 

 

 

mišično-skeletna togost,

 

 

 

 

 

 

mišična šibkost

 

Bolezni sečil

 

-

 

-

hidronefroza, urinarna

 

 

 

Zdravilo

 

 

inkontinenca, hematurija,

 

 

 

 

 

nikturija, zvišan kreatinin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

v krvi

 

 

 

Motnje

 

-

 

-

vaginalna krvavitev

 

reprodukcije in

 

 

 

 

 

 

 

 

dojk

 

 

 

 

 

 

 

 

Splošne težave in

 

utrujenost,

 

pireksija, periferni

edem, mrazenje, bolezen,

 

spremembe na

 

astenija

 

edem, bolehnost,

podobna gripi, rigor,

 

mestu aplikacije

 

 

 

bolečina v prsnem

zvišana telesna

 

 

 

 

 

košu

temperatura

 

Kapecitabin v kombinaciji z drugimi zdravili

Preglednica 5 našteva neželene učinke, povezane z uporabo kapecitabina v kombinaciji z različnimi kemoterapijami pri več indikacijah, ki temeljijo na podatkih o varnosti, zbranih pri več kot

3.000 bolnikih. Neželene učinke so v skupine (zelo pogosto ali pogosto) razvrstili glede na največjo incidenco, ki so jo opazili v katerem izmed glavnih kliničnih preskušanj. Dodani so samo, če so jih opazili poleg neželenih učinkov, opaženih pri samostojnem zdravljenju s kapecitabinom, ali pa so jih opazili pogosteje (spadajo v višjo skupino po pogostnosti) kot pri samostojnem zdravljenju s

kapecitabinom (glejte preglednico 4). Občasni neželeni učinki, o katerih so poročali pri zdravljenju s kapecitabinom v kombinaciji z drugimi zdravili, so skladni s tistimi, o katerih so poročali pri samostojnem zdravljenju s kapecitabinom ali pri samostojnem zdravljenju z zdravilom iz kombinacije (v literaturi in/ali povzetku glavnih značilnosti zdravila).

Nekatere neželene učinke pogosto opazijo pri zdravljenju z zdravilom iz kombinacije (npr. periferno senzorično nevropatijo pri docetakselu ali oksaliplatinu, hipertenzijo pri bevacizumabu); vseeno pa njihovega poslabšanja pri zdravljenju s kapecitabinom ne moremo izključiti.

Preglednica 5. Povzetek neželenih učinkov, povezanih z uporabo kapecitabina v kombinaciji z drugimi zdravili, o katerih so poročali poleg neželenih učinkov, opaženih pri samostojnem zdravljenju s kapecitabinom ali pa so jih opazili pogosteje (spadajo v višjo skupino po pogostnosti) kot pri samostojnem zdravljenju s kapecitabinom.

Organski sistem

 

Zelo pogosti

 

 

Pogosti

 

Redki/zelo redki

 

 

 

Vse stopnje

 

 

Vse stopnje

 

(izkušnje po prihodu

 

 

 

 

 

 

zdravila na trg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijske in

 

-

 

 

 

 

herpes zoster, okužba sečil, oralna

 

parazitske bolezni

 

 

 

 

 

 

kandidoza, okužba zgornjih dihal,

 

 

 

 

 

 

 

 

rinitis, gripa, +okužba, oralni

 

 

 

 

 

 

 

 

herpes

 

 

 

Bolezni krvi in

 

+nevtropenija,

 

 

depresija kostnega mozga,

 

limfatičnega sistema

+levkopenija, +anemija,

 

 

+febrilna nevtropenija

promet

 

 

 

+zvišana telesna

 

 

 

za

 

 

 

 

temperatura z

 

 

dovoljenja

 

 

 

 

nevtropenijo,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocitopenija

 

 

 

 

 

 

Bolezni imunskega

-

 

 

 

 

preobčut ivost

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in

 

zmanjšan apetit

 

 

hip kaliemija, hiponatriemija,

 

prehranske motnje

 

 

 

č

 

hipomagneziemija, hipokalcemija,

 

 

 

 

 

 

 

hiperglikemija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiatrične motnje

-

 

 

 

 

motnje spanja, tesnoba

 

 

Bolezni živčevja

 

parestezija, disestezija,ve

 

nevtrotoksičnost, tremor,

 

 

 

 

 

nima

 

 

nevralgija, preobčutljivostne

 

 

 

periferna nevropatija,

 

 

 

 

 

periferna senzorična

 

 

reakcije, hipestezija

 

 

 

 

nevropatija, disgevzija,

 

 

 

 

 

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

glavob

 

 

 

 

 

 

 

 

Očesne bolezni

 

po ečano solzenje

 

 

motnje vida, suho oko, bolečina v

 

 

 

 

 

 

 

 

očeh, poslabšan vid, zamegljen

 

 

 

 

 

 

 

 

vid

 

 

 

Ušesne bolezni,

 

-

 

 

 

 

tinitus, hipakuza

 

 

 

vključno z motnjami

 

 

 

 

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

-

 

 

 

 

atrijska fibrilacija, srčna

 

 

 

 

 

 

 

 

ishemija/infarkt

 

 

 

Žilne bolezni

 

edem v spodnjih

 

 

napadi rdečice, hipotenzija,

 

 

 

okončinah, hipertenzija,

 

hipertenzivna kriza, vročinski

 

 

 

+embolizem in tromboza

 

oblivi, flebitis

 

 

 

Bolezni dihal,

 

boleče žrelo, disestezija

 

kolcanje, bolečina v žrelu/grlu,

 

prsnega koša in

 

v žrelu

 

 

 

 

hripavost

 

 

 

mediastinalnega

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prostora

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski sistem

 

 

 

Zelo pogosti

 

 

 

Pogosti

Redki/zelo redki

 

 

 

 

 

Vse stopnje

 

 

 

Vse stopnje

(izkušnje po prihodu

 

 

 

 

 

 

 

 

zdravila na trg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

zaprtje, dispepsija

 

krvavitev iz zgornjih prebavil,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

razjede v ustih, gastritis,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

abdominalna distenzija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gastroezofagealna refluksna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bolezen, bolečina v ustih,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

disfagija, rektalna krvavitev,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bolečina v spodnjem abdomnu,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oralna disestezija, oralna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

parestezija, oralna hipestezija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nelagodje v trebuhu

 

 

Bolezni jeter,

 

 

-

 

 

 

nenormalno delovanje jeter

 

 

žolčnika in

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

žolčevodov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in

 

 

alopecija, spremembe na

hiperhidroza, eritematozni

 

 

podkožja

 

 

nohtih

 

 

izpuščaj, urtikarija, nočno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

znojenje

 

 

 

 

Bolezni mišično-

 

 

mialgija, artralgija,

 

bolečina v čeljusti, mišični

 

 

skeletnega sistema

 

bolečina v ekstremitetah

spazmi, trizmus, mišična šibk st

 

 

in vezivnega tkiva

 

 

 

 

 

 

promet

 

 

Bolezni sečil

 

 

-

 

 

 

hematurija, proteinurija, zmanjšan

akutna ledvična

 

 

 

 

 

 

 

 

ledvični očistek kre tinina,

odpoved, ki nastopi

 

 

 

 

 

 

 

 

disurija

 

za

zaradi dehidracije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(redki)

 

Splošne težave in

 

 

pireksija, šibkost,

 

vnetje sluz

ic, bolečina v

 

 

spremembe na mestu

 

+letargija, temperaturna

okončinah, bolečina, mrazenje,

 

 

aplikacije

 

 

intoleranca

 

bolečina v prsnem košu, bolezen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p

bna gripi, +zvišana telesna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

temperatura, z infuzijo povezana

 

 

 

 

 

 

 

 

č

dovoljenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcija, reakcija na mestu

 

 

 

 

 

 

 

 

ve

injiciranja, bolečina na mestu

 

 

 

 

 

 

 

 

infundiranja, bolečina na mestu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

injiciranja

 

 

 

 

Poškodbe in

 

 

-

 

nima

 

kontuzija

 

 

 

 

zastrupitve ter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zapleti pri posegih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pri vsakem terminu so pri določitvi pogostnosti upoštevali neželene učinke vseh stopenj. Za termine,

označene s "+", so pri določitvi pogostnosti upoštevali le neželene učinke stopnje 3 ali 4. Neželeni

učinki so dodani gle

e na največjo pogostnost, ki so jo opazili v katerem koli glavnem preskušanju s

kombinacijo zdravil.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

Sindrom roka-noga (glejte poglavje 4.4)

Če so bolniki kapecitabin prejemali v odmerku 1.250 mg/m2 dvakrat na dan od 1. do 14. dneva vsake 3 tedne, je bila pogostnost vseh stopenj sindroma roka-noga v preskušanjih, pri katerih so bolniki prejemali le kapecitabin (študije adjuvantnega zdravljenja pri raku kolona, zdravljenja metastatskega kolorektalnega raka in raka dojk), 53- do 60-%, pogostnost v skupini z metastatskim rakom dojk, ki je prejemala kapecitabin v kombinaciji z docetakselom, pa je bila 63-%. Če so bolniki kapecitabin prejemali v odmerku 1.000 mg/m2 dvakrat na dan 1. do 14. dan vsake 3 tedne v kombinaciji z drugimi zdravili, je bila pogostnost vseh stopenj sindroma roka-noga 22- do 30-%.

Meta-analiza 14 kliničnih preskušanj s podatki od več kot 4.700 bolnikov, zdravljenih s kapecitabinom samim ali v kombinaciji z različnimi shemami kemoterapije pri več indikacijah (rak kolona, kolorektalni rak, rak želodca in rak dojk) je pokazala, da se je sindrom roka-noga (vseh stopenj) pojavil pri 2.066 bolnikih (43 %). Mediana časa do pojava tega sindroma je bila 239 dni po začetku

zdravljenja s kapecitabinom [95-% interval zaupanja; 201, 288]. Z večjim tveganjem za razvoj sindroma roka-noga so bile statistično značilno povezane naslednje sospremenljivke, povzete iz vseh študij: večji začetni odmerek kapecitabina (grami), manjši kumulativni odmerek kapecitabina (0,1*kg), večji odmerek v prvih šestih tednih, daljše zdravljenje (tedni), višja starost (v korakih po 10 let), ženski spol, dobro stanje zmogljivosti po ECOG ob vključitvi (0 v primerjavi z ≥ 1).

Driska (glejte poglavje 4.4)

Kapecitabin lahko povzroči drisko. Opazili so jo pri do 50 % bolnikov.

Meta-analiza 14 kliničnih preskušanj s podatki od več kot 4.700 bolnikov, zdravljenih s kapecitabinom, je pokazala, da so bile z večjim tveganjem za razvoj driske statistično značilno povezane naslednje sospremenljivke, povzete iz vseh študij: večji začetni odmerek kapecitabina (grami), daljše zdravljenje (tedni), višja starost (v korakih po 10 let) in ženski spol. Sospremenljivki: večji kumulativni odmerek kapecitabina (0,1*kg) in večji odmerek v prvih šestih tednih, pa sta bili statistično značilno povezani z manjšim tveganjem za razvoj driske.

Kardiotoksičnost (glejte poglavje 4.4)

Poleg neželenih učinkov, opisanih v preglednicah 4 in 5, so bili s samostojnim zdravljenjem s kapecitabinom povezani naslednji neželeni učinki, katerih incidenca je bila manjša od 0,1 %: kardiomiopatija, srčno popuščanje, nenadna smrt in ventrikularne ekstrasistole. Ti temeljijo na skupni analizi kliničnih podatkov o varnosti, zbranih iz sedmih kliničnih preskušanj, ki so vključevala

949 bolnikov (klinična preskušanja metastatskega kolorektalnega raka in metastatskega raka dojk, 2

faze III in 5 faze II).

 

za

promet

 

 

Encefalopatija

dovoljenja

 

 

 

Poleg neželenih učinkov, opisanih v preglednicah 4 in 5, in podlagi zgoraj omenjene skupne analize iz kliničnih podatkov o varnosti iz sedmih kliničnih preskušanj, je bila tudi encefalopatija povezana z samostojno uporabo kapecitabina, in sicer z incidenc , manjšo kot 0,1 %.

Posebne skupine bolnikov

č

Starejši bolniki (glejte poglavje 4.2)

 

Analiza varnostnih podatkov pri bolnikih, vestarih 60 let ali več, ki so bili zdravljeni le s kapecitabinom,

in tistih, ki so prejemali kapecitabinnimav kombinaciji z docetakselom, je pokazala, da je pogostnost z zdravljenjem povezanih neželenih uč nkov stopnje 3 in 4 ter z zdravljenjem povezanih resnih neželenih učinkov večja kot pri bolnikih, mlajših od 60 let. Bolniki, stari 60 let ali več, zdravljeni s kapecitabinom in docetakseZdraviloom, so v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 60 let, zaradi neželenih učinkov v večjem številu zgodaj prekinili zdravljenje.

Meta-analiza 14 kliničnih preskušanj s podatki od več kot 4.700 bolnikov, zdravljenih s kapecitabinom, je pokazala, da je bila višja starost (v korakih po 10 let) statistično značilno povezana z večjim tveganjem za razvoj sindroma roka-noga in driske ter manjšim tveganjem za razvoj nevtropenije, če povzamemo vse študije.

Spol

Meta-analiza 14 kliničnih preskušanj s podatki od več kot 4.700 bolnikov, zdravljenih s kapecitabinom, je pokazala, da je bil ženski spol statistično značilno povezan z večjim tveganjem za razvoj sindroma roka-noga in driske ter manjšim tveganjem za razvoj nevtropenije, če povzamemo vse študije.

Bolniki z ledvično okvaro (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.2)

Analiza varnostnih podatkov pri bolnikih z ledvično okvaro, ki so jih zdravili samo s kapecitabinom (zaradi kolorektalnega raka) je pokazala, da je incidenca z zdravljenjem povezanih neželenih učinkov stopnje 3 in 4 pri teh bolnikih večja, kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (36 % pri bolnikih brez ledvične okvare, n = 268, v primerjavi z 41 % pri bolnikih z blago ledvično okvaro,

n = 257, in 54 % pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro, n = 59) (glejte poglavje 5.2). Bolnikom z zmerno ledvično okvaro je bilo pogosteje treba zmanjšati odmerek (44 %) kot bolnikom brez ledvične

okvare (33 %) in bolnikom z blago ledvično okvaro (32 %). Poleg tega so ti zgodaj prekinili zdravljenje v večjem številu (21 % med prvima dvema cikloma) v primerjavi z bolniki brez ledvične okvare (5 %) in bolniki z blago ledvično okvaro (8 %).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V*.

4.9 Preveliko odmerjanje

Znaki akutnega prevelikega odmerjanja so slabost, bruhanje, driska, mukozitis, vzdraženje prebavil in krvavitve ter depresija kostnega mozga. Zdravljenje prevelikega odmerjanja mora vključevati standardne terapevtske in podporne medicinske postopke, ki so namenjeni zdravljenju trenutnih kliničnih simptomov in preprečevanju nadaljnjih zapletov.

5.

FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

 

promet

 

 

5.1

Farmakodinamične lastnosti

za

 

 

 

 

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, antimetaboliti, analogi

pirimidinskih baz, oznaka ATC: L01BC06

dovoljenja

 

Kapecitabin je necitotoksičen fluoropirimidinski karbamat obliki prekurzorja citotoksične učinkovine 5-fluorouracila (5-FU). Kapecitabin se aktivira prek več encimov (glejte poglavje 5.2). Encim timidin fosforilaza, ki v zadnjem postopku pret ori kapecitabin v 5-FU, se nahaja v tumorskih tkivih, v manjših količinah ga najdemo tudi v normalnih tkivih. V ksenografskih modelih raka pri ljudeh je imel kapecitabin v kombinaciji z docetakselomč sinergistični učinek, kar je lahko povezano z uravnavanjem timidin fosforilaze zaradi docvetaksela.

Obstajajo dokazi, da presnova 5-FUnimav anabolični poti zavira reakcijo metiliranja deoksiuridinske kisline v timidinsko kislino, s čimer ovira sintezo deoksiribonukleinske kisline (DNA). Vgraditev

5-FU zavira tudi sintezo RNA in proteinov. Ker sta RNA in DNA bistveni za rast in delitev celice, povzroči 5-FU pomanjkanjeZdravilot midina, kar izzove neuravnoteženo rast in smrt celice. Učinki pomanjkanja DNA in RNA so najopaznejši v celicah, ki se hitreje delijo in hitreje presnavljajo 5-FU.

Rak kolona in kolorektalni rak

Samostojno adjuvantno zdravljenje s kapecitabinom pri raku kolona

Podatki iz multicentričnega, randomiziranega, kontroliranega kliničnega preskušanja faze III pri bolnikih z rakom kolona stadija III (Dukes C) podpirajo uporabo kapecitabina za adjuvantno zdravljenje bolnikov z rakom kolona (študija X-ACT, M66001). V tem preskušanju so randomizirali 1.987 bolnikov v zdravljenje s kapecitabinom (1.250 mg/m2 dvakrat na dan 2 tedna, sledil je enotedenski premor, dobili so 3-tedenske cikluse v 24 tednih) ali s 5-FU in levkovorinom (shema Mayo: 20 mg/m2 levkovorina intravensko, sledilo je 425 mg/m2 5-FU v obliki intravenskega bolusa vsakih 28 dni – na prvi do peti dan 24 tednov). Glede na preživetje brez bolezni v populaciji po protokolu je bil kapecitabin vsaj ekvivalenten intravenskemu 5-FU/LV (razmerje ogroženosti 0,92; 95-% interval zaupanja 0,80−1,06). V celotni randomizirani populaciji so analize zdravljenja s kapecitabinom v primerjavi s 5-FU/LV v preživetju brez bolezni pokazale razmerje ogroženosti 0,88 (95-% interval zaupanja 0,77-1,01; p = 0,068), v celokupnem preživetju pa 0,86 (95-% interval zaupanja 0,74-1,01; p = 0,060). Mediana spremljanja v času analize je bila 6,9 leta. V vnaprej načrtovani multivariantni Coxovi analizi so dokazali superiornost kapecitabina v primerjavi s 5-FU/LV v obliki bolusa. V načrtu statistične analize so bili za vključitev v model vnaprej določeni naslednji dejavniki: starost, čas od operacije do randomizacije, spol, izhodiščna vrednost karcinoembrionalnega antigena (CEA), izhodiščno stanje bezgavk, država. V c lo ni randomizirani populaciji je bil kapecitabin superioren v primerjavi s 5-FU/LV v preživetju brez bolezni (razmerje

ogroženosti 0,849; 95-% interval zaupanja 0,739-0,976; p = 0,0212), kot tudi v celokupnem preživetju

(razmerje ogroženosti 0,828; 95-% interval zaupanja 0,705-0,971; p = 0,0203).

Kombinirano adjuvantno zdravljenje pri raku kolona

za

promet

 

 

 

Podatki iz multicentričnega, randomiziranega, kontroliranega kliničnega preskušanja faze III pri

dovoljenja

 

 

bolnikih z rakom kolona stadija III (Dukes C) podpirajo uporabo kapecitabina v kombinaciji z oksaliplatinom (shema XELOX) za adjuvantno zdravljen raka kolona (preskušanje NO16968). V tem preskušanju so 944 bolnikov randomizirali v zdravljenje s kapecitabinom (1.000 mg/m2 dvakrat na dan 2 tedna, sledil je enotedenski premor; te 3-tedenske cikluse so ponavljali 24 tednov) v kombinaciji z oksaliplatinom (130 mg/m2 v 2-urni infuziji 1. an vsake 3 tedne); 942 bolnikov so randomizirali v zdravljenje s 5-FU in levkovorinom v obliki bolusa.č V primarni analizi preživetja brez bolezni v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti (ITT,veintent-to-treat), je bila shema XELOX signifikantno superiorna v primerjavi s 5-FU/LV (razmerje ogroženosti 0,80; 95-% interval zaupanja 0,69-0,93;

p = 0,0045). Delež triletnega preživetjanimabrez bolezni je bil 71 % za shemo XELOX v primerjavi s

67 % za 5-FU/LV. Analiza preživetja brez ponovitve bolezni (sekundarni cilj preskušanja) te rezultate

zmanjšanje tveganja za smrt. Delež celokupnega petletnega preživetja je bil 78 % za shemo XELOX v primerjavi s 74 % za 5-FU/LV. Podatki o učinkovitosti temeljijo na mediani časa opazovanja

podpira; razmerje ogroženosti je bilo 0,78 za shemo XELOX v primerjavi s 5-FU/LV (95-% interval zaupanja 0,67-0,92;Zdravilop = 0,0024). Shema XELOX je pokazala trend k večjemu celokupnemu preživetju z razmerjem ogroženosti 0,87 (95-% interval zaupanja 0,72-1,05; P = 0,1486), kar pomeni 13 %

59 mesecev za celokupno preživetje ter 57 mesecev za preživetje brez bolezni. Delež prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bil v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti (ITT), v skupini s shemo kombiniranega zdravljenja XELOX višji (21 %) v primerjavi s skupino z monoterapijo s 5- FU/LV (9 %).

Samostojno zdravljenje s kapecitabinom pri metastatskem kolorektalnem raku

Podatki dveh enako zasnovanih multicentričnih, randomiziranih, kontroliranih preskušanj faze III (SO14695, SO14796) podpirajo uporabo kapecitabina v prvi liniji zdravljenja metastatskega kolorektalnega raka. V teh študijah so 603 randomizirane bolnike zdravili s kapecitabinom v tritedenskem ciklu jemanja 1.250 mg/m2/dvakrat na dan 14 dni, čemur je sledil enotedenski premor, 604 randomizirane bolnike pa s 5-FU in levkovorinom (shema Mayo: 20 mg/m2 levkovorina intravensko, sledilo je 425 mg/m2 5-FU v obliki intravenskega bolusa vsakih 28 dni - na prvi do peti dan). Celokupen odgovor v randomiziranih skupinah (raziskovalčeva ocena) je bil 25,7 % (kapecitabin) v primerjavi s 16,7 % (shema Mayo); p < 0,0002. Mediana časa do napredovanja bolezni je bila 140 dni (kapecitabin) v primerjavi s 144 dnevi (shema Mayo). Mediana preživetja je bila

392 dni (kapecitabin) v primerjavi s 391 dnevi (shema Mayo). Trenutno še nimamo podatkov o

Preglednica 6.

primerjavi samostojnega zdravljenja s kapecitabinom s kombiniranim zdravljenjem v okviru prvega zdravljenja.

Kombinirano zdravljenje v prvi liniji metastatskega kolorektalnega raka

Podatki iz multicentrične, randomizirane, kontrolirane klinične študije faze III (NO16966) podpirajo uporabo kapecitabina v kombinaciji z oksaliplatinom ali v kombinaciji z oksaliplatinom in bevacizumabom v prvi liniji zdravljenja metastatskega kolorektalnega raka. Študija je bila sestavljena iz dveh delov: začetnega dela iz dveh skupin, v katerem so 634 bolnikov randomizirali v dve različni skupini zdravljenja, po shemi XELOX ali shemi FOLFOX-4, in poznejšega dela s faktorskim načrtom 2x2 v katerem so 1.401 bolnika randomizirali v štiri različne skupine zdravljenja, XELOX in placebo, FOLFOX-4 in placebo, XELOX in bevacizumab ter FOLFOX-4 in bevacizumab. Glejte preglednico 6 za sheme zdravljenja.

Sheme zdravljenja v študiji NO16966 (metastatski kolorektalni rak).

 

 

Zdravljenje

Začetni odmerek

 

Shema zdravljenja

 

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

oksaliplatin

85 mg/m2 i.v. 2 h

oksaliplatin 1. dan, vsake 2 tedna

ali

 

 

200 mg/m2 i.v. 2 h

levkovorin 1. in 2. dan, vsake

FOLFOX-4 +

 

levkovorin

2 tedna

 

 

bevacizumab

 

 

400 mg/m2 i.v. bolus,

5-fluorouracil i.v. bolus/infuzija,

 

 

5-fluorouracil

oboje 1. in 2. dan, vsake 2 tedna

 

 

sledi 600 mg/m2 i.v.

 

 

 

promet

 

 

 

22 h

 

 

 

placebo ali

5 mg/kg i.v. 30–90 min

1. dan, pred FOLFOX-4, vsake

 

 

bevacizumab

 

za

 

 

 

 

2 tedna

XELOX

 

oksaliplatin

130 mg/m2 i.v. 2 h

oksaliplatin 1. dan, vsake 3 tedne

ali

 

kapecitabin

1.000 mg/m2 peroralno

kapecitabin peroralno dvakrat na

XELOX +

 

 

dvakrat na dan

dan 2 tedna (sledi 1-tedenski

 

 

dovoljenja

premor)

bevacizumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo ali

7,5 mg/kg i. . 30-90 min

1. dan, pred XELOX, vsake 3 tedne

 

 

bevacizumab

č

 

 

 

 

ve

 

 

 

 

 

 

 

5-fluorouracil:

i.v. injekcija v bolusu neposredno po levkovorinu

 

 

Ne-inferiornost zdravljenja, ki vsebujenimaXELOX v primerjavi z zdravljenjem, ki vsebuje FOLFOX-4 v celokupni primerjavi,Zdraviloje bila kazana glede na preživetje brez napredovanja bolezni v primerni populaciji bolnikov in popu aciji bolnikov, ki so jo nameravali zdraviti (glejte preglednico 7). Glede

na rezultate za celokupno preživetje je zdravljenje po shemi XELOX enakovredno zdravljenju po shemi FOLFOX-4 (glejte preglednico 7). Primerjava zdravljenja po shemi XELOX v kombinaciji z bevacizumabom in zdravljenja po shemi FOLFOX-4 v kombinaciji z bevacizumabom je bila vnaprej določena eksploratorna analiza. V tej primerjavi podskupin je bilo preživetje brez napredovanja bolezni v skupini, ki se je zdravila po shemi XELOX v kombinaciji z bevacizumabom, podobno kot v skupini, ki se je zdravila po shemi FOLFOX-4 v kombinaciji z bevacizumabom (razmerje ogroženosti 1,01; 97,5-% interval zaupanja 0,84-1,22). Mediana spremljanja v času primarne analize v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti, je bila 1,5 leta; podatki iz analize po dodatnem enoletnem spremljanju so prav tako vključeni v preglednico 7. Analiza preživetja brez napredovanja bolezni ob zdravljenju (on- treatment progression-free survival) ni potrdila rezultata celotne analize preživetja brez napredovanja bolezni in celokupnega preživetja: razmerje ogroženosti za zdravljenje po shemi XELOX v primerjavi s FOLFOX-4 je bilo 1,24 (97,5-% interval zaupanja 1,07-1,44). Čeprav je analiza občutljivosti pokazala, da na preživetje brez napredovanja bolezni ob zdravljenju vplivajo razlike med odmerjanji v shemah zdravljenja in čas ocene tumorja, popolne razlage tega rezultata niso našli.

Preglednica 7. Glavni rezultati o učinkovitosti za analizo ne-inferiornosti v študiji NO16966.

OSNOVNA ANALIZA

XELOX/XELOX + P/ XELOX + BEVACIZUMAB

FOLFOX-4/FOLFOX-4 + P/ FOLFOX-4 +

(EPP*: n = 967; ITT**: n = 1.017)

BEVACIZUMAB

 

 

 

 

(EPP*: n = 937; ITT**: n = 1.017)

Populacija

Mediana časa do dogodka (dnevi)

 

Razmerje

 

 

 

 

 

ogroženosti

 

 

 

 

(97,5-% CI)

Parameter: Preživetje brez napredovanja bolezni

 

 

 

 

EPP

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

ITT

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

Parameter: Celokupno preživetje

 

 

 

 

EPP

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

ITT

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

DODATNO ENOLETNO SPREMLJANJE

 

 

Populacija

Mediana časa do dogodka (dnevi)

 

Razmerje

 

 

 

 

 

ogroženosti

 

 

 

 

(97,5-% CI)

Parameter: Preživetje brez napredovanja bolezni

 

 

 

 

EPP

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

ITT

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

Parameter: Celokupno preživetje

 

 

 

 

EPP

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

ITT

 

0,99 (0,88; 1,12)

 

*EPP = primerna populacija bolnikov (eligible patient population); **ITT = populacija bolnikov, ki so jih nameravali zdraviti

(intent-to-treat population); CI = interval zaupanja (confidence interval); P = placebo

promet

V randomizirani, kontrolirani študiji faze III (CAIRO) so proučevalizaučinek uporabe kapecitabina v začetnem odmerku 1.000 mg/m2 2 tedna vsake 3dovoljenjatedne v kombinaciji z irinotekanom v prvi liniji zdravljenja bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom. V skupino, ki je prejela zaporedno

zdravljenje (n = 410) in skupino, ki je prejela kombinaci o zdravil (n = 410), so randomizirali 820

bolnikov. Zaporedno zdravljenje je vključevalo zdra ljenje s kapecitabinom (1.250 mg/m2 dvakrat na dan 14 dni) v prvi liniji, z irinotekanom (350 mg/m2 1. dan) drugi liniji in s kombinacijo

kapecitabina (1.000 mg/m2 dvakrat na dan 14 dni) in oksaliplatina (130 mg/m2 1. dan) v tretji liniji.

 

ve

dvakrat na

Zdravljenje s kombinacijo zdravil je vključ valoč zdravljenje s kapecitabinom (1.000 mg/m2

dan 14 dni) in irinotekanom (250 mg/m2 1. dan) (XELIRI) v prvi liniji ter kapecitabinom

 

nima

 

 

(1.000 mg/m2 dvakrat na dan 14 dni) in oksaliplatinom (130 mg/m2 1. dan) v drugi liniji. Vsi cikli zdravljenja so bili dani v intervalih po 3 tedne. V prvi liniji zdravljenja je bila mediana preživetja brez

incidenco gastrointestin lnih toksičnosti in nevtropenije med zdravljenjem s shemo XELIRI v prvi liniji (26 % za XELIRI in 11 % za kapecitabin v prvi liniji).

napredovanja bolezni v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti, 5,8 meseca (95-% interval zaupanja 5,1−6,2 meseca) zaZdravilosamostojno zdravljenje s kapecitabinom in 7,8 meseca (95-% interval zaupanja 7,0−8,3 meseca; p = 0,0002) za zdravljenje s shemo XELIRI. To pa je bilo povezano s povečano

Shemo XELIRI so pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom primerjali s 5-FU + irinotekanom (FOLFIRI) v treh randomiziranih študijah. Shema XELIRI je vključevala zdravljenje s kapecitabinom 1.000 mg/m2 dvakrat na dan od 1. do 14. dne v tritedenskih ciklih v kombinaciji z irinotekanom

250 mg/m2 1. dan. V največji študiji (BICC-C) so bolnike randomizirali, da so kot odprto zdravljenje prejeli FOLFIRI (n = 144), 5-FU v bolusu (mIFL) (n = 145) ali XELIRI (n = 141). Dodatno so jih randomizirali v dvojno slepo zdravljenje s celekoksibom ali placebom. Mediana preživetja brez napredovanja bolezni je bila 7,6 meseca za FOLFIRI, 5,9 meseca za mIFL (p = 0,004) za primerjavo s FOLFIRI) in 5,8 meseca za XELIRI (p = 0,015). Mediana celokupnega preživetja je bila 23,1 meseca za FOLFIRI, 17,6 meseca za mIFL (p = 0,09) in 18,9 meseca za XELIRI (p = 0,27). Bolniki, zdravljeni s XELIRI, so imeli več gastrointestinalnih toksičnosti v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s FOLFIRI (driska 48 % za XELIRI in 14 % za FOLFIRI).

V študiji EORTC so bolnike randomizirali, da so kot odprto zdravljenje prejeli FOLFIRI (n = 41) ali XELIRI (n = 44) in jih dodatno randomizirali v dvojno slepo zdravljenje s celekoksibom ali placebom. Mediana preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) in celokupnega preživetja (OS) je bila krajša za XELIRI v primerjavi s FOLFIRI (PFS 5,9 v primerjavi z 9,6 meseca in OS 14,8 v primerjavi z 19,9

meseca). Dodatno so pri bolnikih, ki so prejemali shemo XELIRI, pogosteje poročali o driski (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

V študiji, ki jo je objavil Škof s sodelavci, so bolnike randomizirali v FOLFIRI ali XELIRI. Celokupni odgovor je bil 49 % v skupini s XELIRI in 48 % v skupini s FOLFIRI (p = 0,76). Na koncu zdravljenja je bilo 37 % bolnikov v skupini s XELIRI in 26 % bolnikov v skupini s FOLFIRI brez znakov bolezni (p = 0,56). Toksičnost je bila med obema zdravljenjema primerljiva z izjemo nevtropenije, o kateri so pri bolnikih zdravljenih s FOLFIRI poročali pogosteje.

Iz rezultatov zgoraj omenjenih treh študij je Monatgnani s sodelavci pripravil skupno analizo randomiziranih študij, ki so za zdravljenje metastatskega kolorektalnega raka primerjale shemi FOLFIRI in XELIRI. Signifikantno zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni je bilo povezano s FOLFIRI (razmerje ogroženosti 0,76; 95-% interval zaupanja, 0,62–0,95; p < 0,01), kar lahko delno pripišemo slabemu prenašanju sheme XELIRI.

Podatki iz randomizirane klinične študije (Souglakos s sodelavci, 2012), ki je primerjala FOLFIRI + bevacizumab s XELIRI + bevacizumab, niso pokazali signifikantne razlike med zdravljenjema v preživetju brez napredovanja bolezni ali celokupnem preživetju. Bolnike so randomizirali, da so prejeli FOLFIRI in bevacizumab (skupina A, n = 167) ali XELIRI in bevacizumab (skupina B, n = 166). Pri skupini B so v shemi XELIRI uporabili kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrat na dan 14 dni in irinotekan 250 mg/m2 1. dan. Mediana preživetja brez napredovanja bolezni je bila za FOLFIRI- bevacizumab 10,0 in za XELIRI-bevacizumab 8,9 meseca; p = 0,64, celokupno preživetje za

Podatki multicentrične, randomizirane, kontrolirane študije faze II (AIO KRK 0604) podpirajo

FOLFIRI-bevacizumab je bilo 25,7 in za XELIRI-bevacizumab 27,5 meseca;

= 0,55, odgovor je bil

45,5 % za FOLFIRI-bevacizumab in 39,8 % za XELIRI-bevacizum b; promet= 0,32. Pri bolnikih,

zdravljenih s XELIRI + bevacizumabom, so poročali o signifikantnozavečji incidenci driske, febrilne

nevtropenije in kožnih reakcij roka-noga kot pri bolnikih, zdravl enih s FOLFIRI + bevacizumabom.

Signifikantno več je bilo tudi odlogov zdravljenja, zmanjša odmerka in prekinitev zdravljenja.

dovoljenja

uporabo kapecitabina v začetnem odmerku 800 mg/m2 2 tedna vsake 3 tedne v kombinaciji z irinotekanom in bevacizumabom v prvi liniji zdravljenja bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom. Randomizirali so 120 bolnikov v spremenjenoč shemo XELIRI: kapecitabin (800 mg/m dvakrat na dan dva tedna, čemur je sledil 7ve-dn vni premor), irinotekan (200 mg/m2 v 30-minutni infuziji 1. dan vsake 3 tedne) in bevacizumab (7,5 mg/kg v 30 do 90-minutni infuziji 1. dan vsake 3 tedne). V zdravljenje s kapecitabinom (1.000 mg/m2 dvakrat na dan dva tedna, čemur je sledil 7-

dnevni premor), oksaliplatinom (130nimamg/m2 v 2-urni infuziji 1. dan vsake 3 tedne) in bevacizumabom (7,5 mg/kg v 30 do 90-minutni infuziji 1. dan vsake 3 tedne) pa so randomizirali 127 bolnikov. Odgovori na zdravljenje so po povprečnem trajanju spremljanja študijske populacije 26,2 meseca prikazani v preglednici 8.

Preglednica 8. Glavni rezultati o učinkovitosti za študijo AIO KRK.

 

 

Zdravilo

 

 

 

shema XELOX + bevacizumab

spremenjena shema

razmerje ogroženosti

 

 

XELIRI + bevacizumab

95-% CI

 

(ITT: n = 127)

(ITT: n = 120)

p vrednost

Preživetje brez napredovanja bolezni po 6 mesecih

 

 

ITT

76 %

84 %

-

95-% CI

69 – 84 %

77 – 90 %

 

Mediana preživetja brez napredovanja bolezni

 

 

ITT

10,4 meseca

12,1 meseca

0,93

95-% CI

9,0 – 12,0

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

 

 

 

p = 0,30

Mediana celokupnega preživetja

 

 

ITT

24,4 meseca

25,5 meseca

0,90

95-% CI

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

 

 

 

p = 0,45

ITT = populacija bolnikov, ki so jih nameravali zdraviti (intent-to-treat population); CI = interval zaupanja (confidence interval)

Kombinirano zdravljenje v drugi liniji metastatskega kolorektalnega raka

Podatki iz multicentrične, randomizirane, kontrolirane klinične študije faze III (NO16967) podpirajo uporabo kapecitabina v kombinaciji z oksaliplatinom v drugi liniji zdravljenja metastatskega kolorektalnega raka. V tem preskušanju je bilo 627 bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom, ki so prej prejeli zdravljenje z irinotekanom v kombinaciji s fluoropirimidini v prvi liniji zdravljenja, randomiziranih v zdravljenje po shemi XELOX ali FOLFOX-4. Odmerjanje zdravljenja po shemah XELOX in FOLFOX-4 (brez dodatka placeba ali bevacizumaba) je opisano v preglednici 6. Zdravljenje po shemi XELOX je bilo ne-inferiorno zdravljenju po shemi FOLFOX-4 glede na preživetje brez napredovanja bolezni v populaciji po protokolu in populaciji, ki so jo nameravali zdraviti (glejte preglednico 9). Glede na rezultate za celokupno preživetje je zdravljenje po shemi XELOX enakovredno zdravljenju po shemi FOLFOX-4 (glejte preglednico 9). Mediana spremljanja v času primarne analize v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti, je bila 2,1 leta; podatki iz analize po dodatnih 6 mesecih spremljanja so prav tako vključeni v preglednico 9.

Preglednica 9. Glavni rezultati o učinkovitosti za analizo ne-inferiornosti v študiji NO16967.

OSNOVNA ANALIZA

 

 

 

XELOX

 

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

 

(PPP*: n = 251; ITT**: n = 313)

 

 

 

(PPP*: n = 252; ITT**: n = 314)

 

 

Populacija

 

Mediana časa do dogodka (dnevi)

 

 

Razmerje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ogroženosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95-% CI)

 

 

Parameter: Preživetje brez napredovanja bolezni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

promet

1,03 (0,87; 1,24)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

Parameter: Celokupno preživetje

 

 

 

 

 

za

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

 

 

DODATNO ŠESTMESEČNO SPREMLJANJE

 

 

 

 

 

 

Populacija

 

Mediana časa do dogodka (dnevi)

 

 

Razmerje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ogroženosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95-% CI)

 

 

Parameter: Preživetje brez napredovanja bolezni

 

 

dovoljenja

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

č

 

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parameter: Celokupno preživetje

 

ve

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

 

 

*PPP = populacija

po protokolu (per-protocol population); **ITT = populacija, ki so jo nameravali zdraviti (intent-to-treat

population), CI = interval zaupanja (co fidence interval)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nima

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Napredovali rak želodca

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Podatki iz multicentričneg , randomiziranega, kontroliranega kliničnega preskušanja faze III pri bolnikih z napredovalim rakom želodca podpirajo uporabo kapecitabina v prvi liniji zdravljenja napredovalega raka želodca (ML17032). V tem preskušanju so 160 bolnikov randomizirali v zdravljenje s kapecitabinom (1.000 mg/m2 dvakrat na dan 2 tedna, sledil je 7-dnevni premor) in cisplatinom (80 mg/m2, v 2-urni infuziji vsake 3 tedne). V zdravljenje s 5-FU (800 mg/m2 na dan, v kontinuirani infuziji od 1. do 5. dne vsake 3 tedne) in cisplatinom (80 mg/m2, v 2-urni infuziji 1. dan, vsake 3 tedne) pa so skupno randomizirali 156 bolnikov. Kapecitabin je bil v kombinaciji s cisplatinom neinferioren kombinaciji 5-FU in cisplatina glede na preživetje brez napredovanja bolezni v analizi po protokolu (razmerje ogroženosti 0,81; 95-% interval zaupanja 0,63-1,04). Mediana preživetja brez napredovanja bolezni je bila 5,6 meseca (kapecitabin + cisplatin) v primerjavi s

5,0 meseca (5-FU + cisplatin). Razmerje ogroženosti za trajanje preživetja (celokupnega) je bilo podobno razmerju ogroženosti za preživetje brez napredovanja bolezni (razmerje ogroženosti 0,85; 95-% interval zaupanja 0,64-1,13). Mediana trajanja preživetja je bila 10,5 meseca

(kapecitabin + cisplatin) v primerjavi z 9,3 meseca (5-FU + cisplatin).

Podatki iz randomizirane, multicentrične študije faze III, ki je primerjala kapecitabin s 5-FU in oksaliplatin s cisplatinom pri bolnikih z napredovalim rakom želodca, podpirajo uporabo kapecitabina v prvi liniji zdravljenja napredovalega raka želodca (REAL-2). V tem preskušanju sta bila

1.002 bolnika randomizirana v eno od naslednjih štirih skupin po 2x2 faktorskem načrtu:

Rak dojk

-ECF: epirubicin (50 mg/m2 kot bolus 1. dan vsake 3 tedne), cisplatin (60 mg/m2 v 2-urni infuziji

1.dan vsake 3 tedne) in 5-FU (200 mg/m2 na dan v kontinuirani infuziji skozi centralni venski kateter);

-ECX: epirubicin (50 mg/m2 kot bolus 1. dan vsake 3 tedne), cisplatin (60 mg/m2 v 2-urni infuziji

1.dan vsake 3 tedne) in kapecitabin (625 mg/m2 dvakrat na dan neprekinjeno);

-EOF: epirubicin (50 mg/m2 kot bolus 1. dan vsake 3 tedne), oksaliplatin (130 mg/m2 v 2-urni infuziji 1. dan vsake tri tedne) in 5-FU (200 mg/m2 na dan v kontinuirani infuziji skozi centralni venski kateter);

-EOX: epirubicin (50 mg/m2 kot bolus 1. dan vsake 3 tedne), oksaliplatin (130 mg/m2 v 2-urni infuziji 1. dan vsake tri tedne) in kapecitabin (625 mg/m2 dvakrat na dan neprekinjeno).

Analiza primarne učinkovitosti pri populaciji po protokolu je za celokupno preživetje dokazala, da so sheme osnovane na kapecitabinu neinferiorne shemam osnovanim na 5-FU (razmerje ogroženosti 0,86; 95-% interval zaupanja 0,80-0,99), sheme osnovane na oksaliplatinu pa neinferiorne shemam osnovanim na cisplatinu (razmerje ogroženosti 0,92; 95-% interval zaupanja 0,80-1,10). Mediana celokupnega preživetja je bila 10,9 meseca pri shemah osnovanih na kapecitabinu in 9,6 meseca pri shemah, osnovanih na 5-FU. Mediana celokupnega preživetja je bila 10,0 meseca pri shemah osnovanih na cisplatinu in 10,4 meseca pri shemah, osnovanih na oksaliplatinu.

Kapecitabin se za zdravljenje napredovalega raka želodca uporablja tudi v k mbinaciji z

oksaliplatinom. Študije s samostojnim zdravljenjem s kapecitabinom kažejo na to, da je kapecitabin

učinkovit pri napredovalem raku želodca.

 

za

promet

 

 

 

 

 

Rak kolona, kolorektalni rak in napredovali rak želodca: meta- liza

 

 

dovoljenja

 

 

 

Meta-analiza šestih kliničnih preskušanj (študije SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,

M17032) podpira zamenjavo 5-FU s kapecitabinom pri zdravljenju raka prebavil, samostojno ali v kombinaciji z drugimi zdravili. Skupna analiza je zajela 3.097 bolnikov, katerih zdravljenje je

vključevalo kapecitabin, in 3.074 bolnikov, katerih zdravljenje vključevalo 5-FU. Mediana

celokupnega preživetja je bila pri bolnikih, katerih zdravljenje je vključevalo kapecitabin, 703 dni (95-% interval zaupanja; 671; 745); pri bolnikih,č katerih zdravljenje je vključevalo 5-FU, pa 683 dni

(95-% interval zaupanja; 646; 715). Razmerjeveogroženosti za celokupno preživetje je bilo 0,94 (95-% interval zaupanja; 0,89; 1,00, p = 0,0489), kar kaže, da je zdravljenje, ki vključuje kapecitabin, neinferiorno zdravljenju, ki vključujenima5-FU.

Kombinirano zdravljenjeZdravilos kapecitabinom in docetakselom pri lokalno napredovali ali metastatski

obliki raka dojk

Podatki kontroliranega, randomiziranega, multicentričnega kliničnega preskušanja faze III podpirajo uporabo kapecitabina kombinaciji z docetakselom za zdravljenje lokalne napredovale ali metastatske oblike raka dojk po neuspeli citotoksični antraciklinski kemoterapiji. 255 bolnikov, randomizirano vključenih v preskušanje, je prejemalo zdravljenje s kapecitabinom (1.250 mg/m2 dvakrat na dan

2 tedna, sledil je enotedenski premor, in docetaksel 75 mg/m2 v obliki enourne intravenske infuzije vsake 3 tedne). 256 bolnikov, randomizirano vključenih v preskušanje, je prejemalo le docetaksel (100 mg/m2 v obliki enourne intravenske infuzije vsake 3 tedne). Daljše preživetje je bilo v skupini bolnikov, ki je prejemala kombinirano zdravljenje kapecitabina in docetaksela (p = 0,0126). Mediana preživetja v skupini, ki je prejemala kapecitabin in docetaksel, je bila 442 dni, v skupini, ki je jemala le docetaksel, pa 352 dni. Celokupni objektivni odziv celotne vključene populacije je bil po oceni raziskovalca 41,6 % v skupini, ki je jemala kapecitabin in docetaksel, ter 29,7 % v skupini, ki je jemala le docetaksel (p = 0,0058). Čas do napredovanja bolezni je bil v skupini, ki je jemala kapecitabin in docetaksel, daljši (p < 0,0001). Mediana časa do napredovanja bolezni v skupini, ki je jemala kapecitabin in docetaksel, je bila 186 dni, v skupini, ki je jemala le docetaksel, pa 128 dni.

Samostojno zdravljenje s kapecitabinom po neuspešnem zdravljenju s kemoterapijo, ki je vključevala taksane in antracikline ter zdravljenje bolnikov, za katere antraciklini niso indicirani

Podatki dveh multicentričnih kliničnih preskušanj faze II podpirajo samostojno uporabo kapecitabina za zdravljenje bolnikov po neuspelem zdravljenju s taksani in neuspelem zdravljenju z antraciklinsko kemoterapijo ter pri bolnikih, kjer antraciklini niso indicirani. V preskušanjih je bilo 236 bolnikov zdravljenih s kapecitabinom (odmerek 1.250 mg/m2 dvakrat na dan 2 tedna, sledi en teden premora). Celotni objektivni odziv po oceni raziskovalca je bil v prvem preskušanju 20-%, v drugem pa 25-%. Mediana časa do napredovanja bolezni je bila v prvem preskušanju 93, v drugem pa 98 dni. Mediana preživetja je bila 384 in 373 dni.

Vse indikacije

Meta-analiza 14 kliničnih preskušanj s podatki od več kot 4.700 bolnikov, zdravljenih s kapecitabinom samim ali kapecitabinom v kombinaciji z različnimi shemami kemoterapije pri več indikacijah (rak kolona, kolorektalni rak, rak želodca in rak dojk) je pokazala, da so imeli bolniki, ki so Se zdravili s kapecitabinom pri katerih se je razvil sindrom roka-noga, daljše celokupno preživetje v primerjavi z bolniki, ki niso imeli tega sindroma; mediana celokupnega preživetja je bila 1.100 dni (95-% interval zaupanja; 1.007; 1.200) v primerjavi s 691 dnevi (95-% interval zaupanja 638; 754) z razmerjem ogroženosti 0,61 (95-% interval zaupanja; 0,56; 0,66).

Pediatrična populacija

promet

Evropska agencija za zdravila je opustila zahtevo za predložitev rezultatov študij z referenčno zdravilo, ki vsebuje kapecitabinom v vseh podskupinah pediatrične po ulacije z adenokarcinomom

kolona in rektuma, želodčnim adenokarcinomom in rakom dojk (glejte poglavje 4.2 za podatke o

pediatrični uporabi).

za

 

5.2 Farmakokinetične lastnosti

 

Farmakokinetiko kapecitabina so ocenjevali v odmerkihdovoljenjad 502 do 3.514 mg/m2/dan. Parametri

kapecitabina, 5´-deoksi-5-fluorocitidina (5´-DFCR) in 5´-deoksi-5-fluorouridina (5´-DFUR), ki so jih

izmerili prvi in štirinajsti dan, so bili podobni. AUC 5-FU bila od 30 do 35 % višja štirinajstega dne. Če zmanjšamo odmerek kapecitabina, se sistemskač izpostavljenost 5-FU zaradi nelinearne farmakokinetike aktivnega presnovka zmanjšave bolj kot sorazmerno z odmerkom.

Absorpcija

Po peroralnem zaužitju se kapecitabnimaabsorbira hitro in v velikem obsegu, nato pa se v velikem

obsegu pretvori v presnovka 5´-DFCR in 5´-DFUR. Jemanje s hrano zmanjša hitrost absorpcije kapecitabina, kar paZdraviloima le neznaten vpliv na AUC 5´-DFUR in na AUC presnovka 5-FU. Pri odmerku 1.250 mg/m2 ob jemanju po obroku so bile na 14. dan največje plazemske koncentracije

(Cmax v μg/ml) za kapecitabin, 5´-DFCR, 5´-DFUR, 5-FU in FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 in 5,46. Časi do dosega največje plazemske koncentracije (Tmax v urah) so bili 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 in 3,34. Vrednosti AUC0-∞ μg•h/ml so znašale 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 in 36,3.

Porazdelitev

Študije in vitro na človeški plazmi so pokazale, da se na proteine (v glavnem na albumin) veže 54 % kapecitabina, 10 % 5´-DFCR, 62 % 5´-DFUR in 10 % 5-FU.

Biotransformacija

Kapecitabin se najprej pretvori z jetrno karboksilesterazo v 5´-DFCR, ta pa se prek citidin deaminaze, ki se nahaja v jetrih in tumorskih tkivih, naprej pretvori v 5´-DFUR. Nadaljnja katalitska aktivacija 5´-DFUR poteka s timidin fosforilazo. Encime, ki so vpleteni v katalitsko aktivacijo, najdemo v tumorskih tkivih, v majhnih koncentracijah pa tudi v zdravih tkivih. Postopna encimska biotransformacija kapecitabina v 5-FU daje večje koncentracije v tumorskih tkivih. Pri kolorektalnih tumorjih je generacija 5-FU močno lokalizirana v tumorskih stromalnih celicah. Po peroralnem zaužitju kapecitabina je pri bolnikih s kolorektalnim rakom razmerje koncentracij 5-FU v kolorektalnih tumorjih znašalo v primerjavi s sosednjimi tkivi 3,2 (območje 0,9 do 8,0). Razmerje koncentracij 5-FU v tumorjih v primerjavi s plazmo je bilo 21,4 (območje 3,9 do 59,9, n = 8), razmerje med zdravimi tkivi in plazmo pa 8,9 (območje 3,0 do 25,8, n = 8). Aktivnost timidin fosforilaze je

štirikrat večja v primarnih kolorektalnih tumorjih kot v sosednjih zdravih tkivih. Imunohistokemične študije kažejo, da se timidin fosforilaza večinoma nahaja v tumorskih stromalnih celicah.

5-FU se nadalje presnovi z encimom dihidropirimidin dehidrogenazo (DPD) v precej manj toksični dihidro-5-fluorouracil (FUH2). Dihidropirimidinaza cepi pirimidinski obroč, pri čemer nastane 5- fluoro-ureidopropionska kislina (FUPA). Na koncu beta-ureido-propionaza cepi FUPA v alfa-fluoro- beta-alanin (FBAL), ki se izloči z urinom. Na hitrost pretvorbe ključno vpliva dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD). Pomanjkanje DPD lahko vodi do povečane toksičnosti kapecitabina (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Izločanje

Razpolovne dobe izločanja (t1/2 v urah) kapecitabina, 5´-DFCR, 5´-DFUR, 5-FU in FBAL so bile 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 in 3,23. Kapecitabin in njegovi presnovki se izločajo pretežno z urinom. Kar 95,5 % zaužitega odmerka kapecitabina se izloči z urinom, z blatom pa le 2,6 % odmerka. Glavni presnovek, ki se izloča z urinom, je FBAL, katerega delež je 57 % zaužitega odmerka. Približno 3 % kapecitabina se izločijo nespremenjeni.

Kombinirano zdravljenje

promet

Raziskave faze I, ki so ocenjevale učinek kapecitabina na farmakokinetiko doc taksela ali paklitaksela in obratno, niso pokazale vplivov kapecitabina na farmakokinetiko docetaksela ali paklitaksela (Cmax in AUC). Prav tako niso pokazale vplivov docetaksela ali paklitaksela na farmakokinetiko 5´-DFUR.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah

za

 

Populacijsko farmakokinetično študijo so opravili po zdravljenju 505 bolnikov s kolorektalnim rakom, ki so prejemali 1.250 mg/m2 kapecitabina dvakratdovoljenjana dan. Spol, prisotnost ali odsotnost zasevkov v

jetrih, splošno bolnikovo stanje, celokupni bilirubin, serumski albumin, AST in ALT niso statistično značilno vplivali na farmakokinetiko 5´-DFUR, 5-FU in FBAL.

Bolniki z jetrno okvaro zaradi zasevkov v jetrih: glede na farmakokinetično študijo pri bolnikih z rakom, ki imajo blago ali zmerno jetrno okvaro zaradi zasevkov jetrih, je biološka uporabnost kapecitabina in izpostavljenost 5-FU lahko poveč ana v primerjavi z bolniki brez okvare. Za bolnike s hudo jetrno okvaro farmakokinetičnih podatkovve ni.

Bolniki z ledvično okvaro: glede nanimafar akokinetično študijo pri bolnikih, ki imajo blago do hudo ledvično okvaro, ni dokazov za vpl v kreatininskega očistka na farmakokinetiko zdravila in 5-FU.

Kreatininski očistek je vplival na sistemsko izpostavljenost 5´-DFUR (35-% povečanje AUC, kreatininski očistekZdravilozmanjšan za 50 %) in FBAL (114-% povečanje AUC in padec kreatinskega očistka za 50 %). FBAL je presnovek brez antiproliferativnega učinka.

Starejši bolniki: na osnovi podatkov populacijske farmakokinetične študije, ki je zajela bolnike z velikim razponom letih (27 do 86 let) in 234 bolnikov (46 %), starih 65 let ali starejših, so ugotovili, da starost ne vpliva na farmakokinetiko 5´-DFUR in 5-FU. AUC za FBAL je z leti naraščala (20-% povečanje v letih daje 15-% povečanje AUC za FBAL). Razlog za povečanje je verjetno sprememba ledvičnega delovanja.

Etnični dejavniki: po peroralnem dajanju 825 mg/m2 kapecitabina dvakrat na dan 14 dni so japonski bolniki (n = 18) imeli približno 36 % nižjo Cmax in 24 % nižjo AUC kapecitabina kakor kavkaški bolniki (n = 22). Japonski bolniki so imeli v primerjavi s kavkaškimi bolniki prav tako približno 25 % nižjo Cmax in 34 % nižjo AUC za FBAL. Klinični pomen teh razlik ni poznan. Značilnih razlik v izpostavljenosti drugim presnovkom (5´-DFCR, 5´-DFUR in 5-FU) ni bilo.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V študijah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih je dnevno jemanje kapecitabina pri opicah cynomolgus in miših povzročilo toksične učinke na gastrointestinalni, limfni in krvni sistem, ki so sicer tipični za fluoropirimidine. Toksičnost je bila reverzibilna. Opazili so tudi toksični učinek kapecitabina na kožo, znan kot degenerativne/regresivne spremembe. Kapecitabin ni toksično

učinkoval na jetra in centralni živčni sistem. Toksično delovanje na srce in ožilje (podaljšanje intervalov PR in QT) so opazili pri opicah cynomolgus po intravenskem dajanju (100 mg/kg), po večkratnem peroralnem dajanju (1.379 mg/m2/dan) pa ne.

Dveletna študija pri miših ni pokazala kancerogenega delovanja kapecitabina.

Med standardnimi študijami plodnosti so pri mišjih samicah, ki so prejemale kapecitabin, opazili poslabšanje plodnosti, ki je po prenehanju jemanja izzvenelo. Pri mišjih samcih pa so se v 13-tedenski študiji pojavile atrofične in degenerative spremembe na reproduktivnih organih, ki so po prenehanju jemanja kapecitabina izginile (glejte poglavje 4.6).

V študijah o embriotoksičnosti in teratogenosti pri miših so opazili od odmerka odvisno povečanje odmrtja ploda in teratogenost. Pri višjih odmerkih so opice povrgle, zasledili so tudi pogin zarodka. Dokazov o teratogenosti ni bilo.

Kapecitabin in vitro pri bakterijah (Amesov test) ali celicah sesalcev (kitajski hrček V79/HPRT,

metoda genske mutacije) ni bil mutagen. Podobno kakor drugi nukleozidni analogi, kot je 5-FU, je bil

kapecitabin v človeških limfocitih klastogen (in vitro), mikronukleozni test (in vivo) v celicah

kostnega mozga miši pa je imel pozitivno tendenco.

promet

 

6.FARMACEVTSKI PODATKI

makrogol,

6.1

Seznam pomožnih snovi

 

 

dovoljenja

za

 

 

 

 

Jedro tablete:

 

 

 

smukec (E553b),

 

 

 

brezvodna laktoza,

 

 

 

premrežen natrijev karmelozat (E468),

 

 

hipromeloza (E464),

 

č

 

mikrokristalna celuloza (E460),

 

 

 

 

 

magnezijev stearat (E572)

 

 

 

nima

ve

 

 

Filmska obloga:

 

 

 

 

 

hipromeloza (E464),

 

 

 

titanov dioksid (E171),

 

 

 

laktoza monohidrat,

 

 

 

 

6.2

InkompatibilnostiZdravilo

 

 

 

 

rumeni železov oksid (E172) in rdeči železov oksid (E172).

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

2 leti.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Alu/Alu pretisni omot vsebuje 10 filmsko obloženih tablet. Vsaka škatla vsebuje 60 filmsko obloženih tablet (6 pretisnih omotov po 10 tablet).

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nizozemska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/13/831/001

9.

 

 

promet

DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z

 

ZDRAVILOM

za

 

Datum prve odobritve: 21 junij 2013

 

 

 

10.

čdovoljenja

 

 

DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

 

 

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMA) http://www.ema.europa.eu.

 

nima

ve

Zdravilo

 

 

 

1. IME ZDRAVILA
Kapecitabin SUN 500 mg filmsko obložene tablete.
2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 500 mg kapecitabina.
Pomožne snovi z znanim učinkom:
Ena filmisko obložena tableta vsebuje 68.95 mg brezvodne laktoze. Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

Filmsko obložena tableta

velikost 17.5 mm x 8.7 mm, z oznako “500” na eni strani in brez ozn ke na drugi strani.

Kapecitabin SUN 150 mg filmsko obložene tablete so breskove barve, ovalne, bikonveksne oblike,

za

promet

 

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Kapecitabin je indiciran za adjuvantno zdravljenje bolnikov po operaciji raka kolona stadija III (Dukes

C) (glejte poglavje 5.1).

č

dovoljenja

 

 

 

 

 

Kapecitabin je indiciran za zdravljenje metastatskeve

oblike kolorektalnega raka (glejte poglavje 5.1).

Kapecitabin je indiciran za prvo lnimajo zdravljenja napredovalega raka želodca v kombinaciji s shemo

na osnovi platine (glejte poglavje 5.1).

Kapecitabin je v kombinZdravilociji z docetakselom (glejte poglavje 5.1) indiciran za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalo ali metastatsko obliko raka dojk po neuspešni citotoksični kemoterapiji.

Predhodno zdravljenje naj bi vključevalo antraciklin. Kapecitabin je indiciran tudi kot monoterapija za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalo ali metastatsko obliko raka dojk po neuspešnem zdravljenju s taksani in antraciklinsko kemoterapijo ali za zdravljenje bolnikov, pri katerih nadaljnje zdravljenje z antraciklini ni indicirano.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Kapecitabin lahko predpiše le zdravnik z ustreznim znanjem in izkušnjami z uporabo zdravil za zdravljenje novotvorb. Skrbno spremljanje med. prvim ciklom zdravljenja je priporočljivo za vse bolnike.

Če bolezen napreduje ali bolnik ne prenaša toksičnosti, je treba zdravljenje prekiniti. Standardni in zmanjšani odmerki so za začetni odmerek kapecitabina 1.250 mg/m2 glede na telesno površino izračunani v preglednici 1, za 1.000 mg/m2 pa v preglednici 2.

Odmerjanje

Priporočeno odmerjanje (glejte poglavje 5.1):

Odmerek kapecitabina

Samostojno zdravljenje

Rak kolona in kolorektalni rak ter rak dojk

Priporočeni začetni odmerek kapecitabina za samostojno adjuvantno zdravljenje raka kolona, metastatskega kolorektalnega raka ali lokalno napredovalega ali metastatskega raka dojk je

1.250 mg/m2 dvakrat na dan (zjutraj in zvečer; celokupni dnevni odmerek znaša 2.500 mg/m2) 14 dni, sledi 7-dnevni premor. Adjuvantno zdravljenje bolnikov z rakom kolona stadija III se priporoča

6 mesecev.

Zdravljenje s kombinacijo zdravil

Rak kolona, kolorektalni rak in rak želodca

Pri zdravljenju s kombinacijo zdravil je treba priporočeni začetni odmerek kapecitabina zmanjšati na 800 do 1.000 mg/m2, kadar ga dajemo dvakrat na dan 14 dni, čemur sledi 7-dnevni premor, ali na 625 mg/m2 dvakrat na dan, če ga dajemo neprekinjeno (glejte poglavje 5.1). Za kombinacijo z irinotekanom je priporočeni začetni odmerek 800 mg/m2, kadar ga dajemo dvakrat na dan 14 dni, čemur sledi 7-dnevni premor, irinotekan pa damo 1. dan v odmerku 200 mg/m2. Vključitev

premedikacija z antiemetiki v skladu s povzetkom glavnih značilnosti za oksaliplatin. Adjuvantno zdravljenje bolnikov z rakom kolona stadija III se priporoča 6 mesecev.

bevacizumaba v kombinacijo nima vpliva na začetni odmerek kapecitabina. Premedikacijo za ohranitev primerne hidracije in preprečitev bruhanja za bolnike, ki prejemajo kombinacijo kapecitabina in cisplatina, začnemo dajati preden dobijo cisplatin, v skladu s povzetkom glavnih značilnosti za cisplatin. Pri kombiniranem zdravljenju s kapecitabinomprometter oksalipla inom se priporoča

Rak dojk

 

za

Priporočeni začetni odmerek kapecitabina v kombinaciji z docetakselom za zdravljenje metastatskega

 

čdovoljenja

 

raka dojk je 1.250 mg/m2 dvakrat na dan 14 dni, sledi 7-dnevni premor, odmerek docetaksela pa je 75 mg/m2 vsake 3 tedne v obliki enourne intravenske infuzije. Bolniki, ki se sočasno zdravijo s kapecitabinom in docetakselom, morajo v skladu s povzetkom glavnih značilnosti zdravila za

docetaksel začeti prejemati premedikacijo s peroralnim k rtikosteroidom, kot je deksametazon, preden prejmejo docetaksel.

Preglednica 1. Standardni in zmanjšani odmerkive

glede na telesno površino za začetni odmerek

kapecitabina 1.250

g/m2.

 

 

 

 

 

nima

Odmerek 1.250 mg/m2 (dvakrat na dan)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Polni odmerek

Število 150-in/ali

Zmanjšani odmerek

Zmanjšani odmerek

 

 

 

500-mg tablet za

(75 %)

(50 %)

 

 

 

posamezno dajanje

 

 

 

1.250 mg/m2

(zdravilo se daje

950 mg/m2

625 mg/m2

 

Zdravilo

 

zjutraj in zvečer)

 

 

Telesna površina

Enkratni

 

150 mg

 

500 mg

Enkratni odmerek

Enkratni odmerek

(m2)

odmerek (mg)

 

 

 

 

(mg)

(mg)

≤ 1,26

1.500

 

 

-

 

1.150

1,27–1,38

1.650

 

 

 

1.300

1,39–1,52

1.800

 

 

 

1.450

1,53–1,66

2.000

 

 

-

 

1.500

1.000

1,67–1,78

2.150

 

 

 

1.650

1.000

1,79–1,92

2.300

 

 

 

1.800

1.150

1,93–2,06

2.500

 

 

-

 

1.950

1.300

2,07–2,18

2.650

 

 

 

2.000

1.300

≥ 2,19

2.800

 

 

 

2.150

1.450

Preglednica 2. Standardni in zmanjšani odmerki glede na telesno površino za začetni odmerek kapecitabina 1.000 mg/m2.

 

 

Odmerek 1.000 mg/m2 (dvakrat na dan)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Polni odmerek

Število 150-in/ali

 

Zmanjšani odmerek

 

 

Zmanjšani odmerek

 

 

500-mg tablet za

 

 

(75 %)

 

 

(50 %)

 

 

posamezno dajanje

 

 

 

 

 

 

 

 

1.000 mg/m2

(zdravilo se daje

 

 

750 mg/m2

 

 

500 mg/m2

 

 

zjutraj in zvečer)

 

 

 

 

 

 

 

Telesna

Enkratni odmerek

150 mg

500 mg

 

Enkratni odmerek

 

 

Enkratni odmerek

površina (m2)

(mg)

 

 

 

 

(mg)

 

 

(mg)

≤ 1,26

1.150

 

 

 

 

1,27–1,38

1.300

 

 

1.000

 

 

1,39–1,52

1.450

 

 

1.100

 

 

1,53–1,66

1.600

 

 

1.200

 

 

1,67–1,78

1.750

 

 

1.300

 

 

1,79–1,92

1.800

 

 

1.400

 

 

1,93–2,06

2.000

-

 

 

1.500

 

 

1.000

2,07–2,18

2.150

 

 

1.600

 

 

1.050

≥ 2,19

2.300

 

 

1.750

 

 

1.100

 

 

 

 

 

 

 

promet

 

 

 

Prilagajanje odmerjanja med zdravljenjem

 

 

 

za

 

 

Splošno

 

 

dovoljenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Toksičnost zaradi jemanja kapecitabina lahko obravnavamo s simptomatičnim zdravljenjem ali

spremembo odmerka (prekinitev zdravljenja ali zmanjšan

odmerka) ali z obema ukrepoma. Ko je

odmerek zmanjšan, ga pozneje ne smemo več zvečati. Pri toksičnosti, za katero lečeči zdravnik meni, da ne bo postala resnejša ali življenjsko ogrožajoča, kot npr. alopecija, sprememba okusa, spremembe

na nohtih, lahko zdravljenje nadaljujemo z enakim odmerkom brez zmanjšanja ali prekinitve. Bolniki, ki jemljejo kapecitabin, morajo biti obveščeničglede takojšnje prekinitve zdravljenja, če se pojavijo zmerne ali hude toksičnosti. Opuščenih odmverkov kapecitabina zaradi toksičnosti ne nadomeščamo. Sledijo priporočila za prilagajanje odmerkov pri toksičnosti.

Preglednica 3. Shema za zmanjšanje odmerka pri zdravljenju s kapecitabinom (3-tedenski cikli ali

 

 

neprekinjeno zdravljenje).

 

 

 

 

 

nima

 

Stopnja toksičnosti*

Pr ag ditev odmerka med ciklom

Prilagoditev odmerka za

 

 

 

 

zdravljenja

naslednji cikel/odmerek

 

 

 

 

 

(% začetnega odmerka)

Stopnja 1

Zdravilo

vzdrževanje odmerka

vzdrževanje odmerka

Stopnja 2

 

 

 

 

 

 

 

 

1. pojav

 

prekinitev, dokler ni dosežena stopnja

100 %

 

 

 

 

 

2. pojav

 

 

 

75 %

 

 

 

 

 

3. pojav

 

 

 

50 %

 

 

 

 

-4. pojav

 

dokončna prekinitev zdravljenja

/

Stopnja 3

 

 

 

 

 

 

 

 

1. pojav

 

prekinitev, dokler ni dosežena stopnja

75 %

 

 

 

 

 

2. pojav

 

 

 

50 %

 

 

 

 

3. pojav

 

dokončna prekinitev zdravljenja

/

Stopnja 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stopnja toksičnosti*

Prilagoditev odmerka med ciklom

Prilagoditev odmerka za

 

zdravljenja

naslednji cikel/odmerek

 

 

(% začetnega odmerka)

1. pojav

dokončna prekinitev zdravljenja

50 %

 

ali

 

 

če zdravnik meni, da je njegovo

 

 

nadaljevanje najboljše za bolnika,

 

 

prekinitev, dokler ni dosežena stopnja

 

 

 

2. pojav

dokončna prekinitev zdravljenja

/

* Glede na skupne kriterije toksičnosti skupine za klinična preskušanja Kanadskega državnega inštituta za raka (NCIC CTG

– National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group) (verzija 1) ali skupne kriterije za terminologijo neželenih dogodkov (CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events) programa za vrednotenje zdravljenja raka državnega inštituta za raka ZDA, verzija 4. Za sindrom roka-noga in hiperbilirubinemijo glejte poglavje 4.4.

Hematološki neželeni učinki

Bolnikov, ki imajo pred zdravljenjem število nevtrofilcev < 1,5 x 109/l in/ali število trombocitov

< 100 x 109/l, ne zdravimo s kapecitabinom. Če laboratorijski izvid med ciklom zdravljenja pokaže, da

se je število nevtrofilcev znižalo pod 1,0 x 109/l ali da se je število trombocitov znižalo pod 75 x 109/l,

je treba zdravljenje s kapecitabinom prekiniti.

promet

 

Prilagajanje odmerkov zaradi toksičnosti, kadar se kapecitabin uporablja z drugimi zdravili v 3-tedenskih ciklih

Kadar se kapecitabin uporablja z drugimi zdravili v 3-tedenskih ciklih,za je treba odmerke zaradi toksičnosti prilagajati v skladu z zgornjo preglednico 3 za kapecitabin in v skladu s primernim povzetkom glavnih značilnosti za drugo zdravilo oz. druga zdravila.

Kadar je na začetku cikla zdravljenja indicirano odloženo zdravljenje s kapecitabinom ali drugim

zdravilom oz. drugimi zdravili, je treba odložiti zdra ljenje z obema oz. vsemi, dokler niso

vzpostavljeni pogoji za ponovno zdravljenje z obema zdraviloma oz. vsemi zdravili.

 

 

 

dovoljenja

Kadar se med ciklom zdravljenja pojavijo toksičnosti, za katere lečeči zdravnik meni, da niso

povezane s kapecitabinom, je zdravljenje s kapecitabinom treba nadaljevati, odmerek drugega zdravila

 

 

 

ve

pa prilagoditi v skladu s primernim povzetkom glavnih značilnosti zdravila.

Če je treba zdravljenje z drugim zdravilom oz. drugimi zdravili dokončno prekiniti, se lahko

 

 

nima

 

zdravljenje s kapecitabinom nadaljuje, ko so izpolnjeni pogoji za nadaljevanje zdravljenja s

kapecitabinom.

 

 

 

Ta nasvet velja za vse indikacije in za vse posebne skupine bolnikov.

 

Zdravilo

 

 

Prilagajanje odmerkov zaradi toksičnosti, kadar se kapecitabin uporablja neprekinjeno v kombinaciji z drugimi zdravili

Kadar se kapecitabin uporablja neprekinjeno v kombinaciji z drugimi zdravili, je treba odmerke zaradi toksičnosti prilagajati v skladu z zgornjo preglednico 3 za kapecitabin in v skladu s primernim povzetkom glavnih značilnosti za drugo oz. druga zdravila.

Prilagajanje odmerjanja pri posebnih skupinah bolnikov

Jetrna okvara

Za bolnike z jetrno okvaro ni na razpolago dovolj podatkov o varnosti in učinkovitosti za navodila o prilagajanju odmerka. O okvari zaradi ciroze ali hepatitisa ni podatkov.

Ledvična okvara

Kapecitabin je kontraindiciran pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina pod 30 ml/min (Cockcroft in Gault) na začetku zdravljenja). Pogostnost pojavov neželenih učinkov stopnje 3 ali 4 pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina 30 do 50 ml/min na začetku zdravljenja) je v primerjavi s preostalimi skupinami povečana. Bolnikom z zmerno ledvično okvaro in začetnim

odmerkom 1.250 mg/m2 je priporočljivo zmanjšati odmerek na 75 %. Odmerka ni treba prilagajati za bolnike z zmerno ledvično okvaro in začetnim odmerkom 1.000 mg/m2. Bolnikom z blago ledvično okvaro (očistek kreatinina 51 do 80 ml/min na začetku zdravljenja) začetnega odmerka ni treba prilagajati. Če se pri bolniku med zdravljenjem pojavijo neželeni dogodki stopnje 2, 3 ali 4, ga je priporočljivo skrbno nadzorovati in takoj prekiniti zdravljenje, nadaljnje odmerke pa prilagoditi v skladu z zgornjo preglednico 3. Če se izračunani kreatininski očistek med zdravljenjem zmanjša pod 30 ml/min, je treba zdravljenje s kapecitabinom ukiniti. Priporočila za prilagajanje odmerkov pri ledvični okvari veljajo za samostojno in kombinirano zdravljenje (glejte tudi spodnji odstavek Starejši bolniki).

Starejši bolniki

Zanje prilagajanje začetnega odmerka pri samostojnem zdravljenju s kapecitabinom ni potrebno. Pri bolnikih, starih 60 let ali več, so bili z zdravljenjem povezani neželeni učinki stopnje 3 ali 4 bolj pogosti kot pri mlajših bolnikih.

Kadar so kapecitabin uporabljali z drugimi zdravili, so imeli starejši bolniki (stari 65 let ali več) v primerjavi z mlajšimi več neželenih učinkov stopnje 3 in 4, vključno s tistimi, ki so povzročili ukinitev zdravila. Priporočljivo je skrbno spremljanje bolnikov, starih 60 let ali več.

-

V kombinaciji z docetakselom: pri bolnikih, starih 60 let ali več, so opazili večjo pogostnost z

 

 

 

promet

 

zdravljenjem povezanih neželenih učinkov stopnje 3 ali 4 ter z zdravljenj povezanih resnih

 

neželenih učinkov (glejte poglavje 5.1). Za bolnike, stare 60 let ali več, je priporočljivo začetni

 

odmerek kapecitabina zmanjšati na 75 % (950 mg/m2 dvakrat na dan). Če se pri bolnikih, starih

 

60 let ali več, med zdravljenjem z zmanjšanim odmerkom kapecitabina v kombinaciji z

 

docetakselom toksičnost ne pojavi, lahko odmerek kapecitabina previdno zvečamo na

 

1.250 mg/m2 dvakrat na dan.

za

 

Pediatrična populacijadovoljenja

Smotrne uporabe kapecitabina pri pediatrični populaciji za indikacije raka kolona, kolorektalnega raka, raka želodca ali dojk, ni.

Način uporabe

č

 

4.3 Kontraindikacije

ve

Tablete zdravila Kapecitabin SUN je treba pogoltniti z vodo 30 minutah po obroku.

-Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, ali fluorouracil.

-Hude ali nepričakovaneZdraviloreakcije na zdravljenje s fluoropirimidinom v preteklosti.

-Znano pomanjkanje dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) (glejte poglavje 4.4).

-Nosečnost in dojenje.

-Pri bolnikih s hu levkopenijo, nevtropenijo ali trombocitopenijo.

-Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro.

-Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina pod 30 ml/min).nima

-Zdravljenje s sorivudinom ali kemično podobnimi učinkovinami, kot je brivudin (glejte poglavje 4.5).

-Če obstajajo kontraindikacije za katero od zdravil, ki se uporablja v kombinaciji, se tega zdravila ne sme uporabljati.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Med toksičnosti, ki lahko omejijo odmerjanje, uvrščajo drisko, bolečino v trebuhu, slabost, stomatitis in sindrom roka-noga (reakcija na dlaneh in podplatih, palmarno-plantarna eritrodisestezija). Večina neželenih učinkov je reverzibilnih in ne zahteva dokončne prekinitve zdravljenja, vendar je včasih treba odmerjanje začasno prekiniti ali zmanjšati.

Driska. Bolnike, pri katerih se pojavi huda driska, je treba skrbno opazovati in jim v primeru dehidracije nadomeščati tekočino in elektrolite. Priporočljivo je standardno zdravljenje (npr. z loperamidom). Driska stopnje 2 je po NCIC CTC opredeljena kot povečana potreba po izpraznitvi

črevesa 4- do 6-krat na dan ali kot nočne povečane potrebe po izpraznitvi črevesa. Driska stopnje 3 pomeni 7 do 9 potreb po izpraznitvi črevesa na dan ali inkontinenco in malabsorpcijo. Driska stopnje 4 pomeni 10 ali več izpraznitev črevesa na dan ali močne krvave driske ali potrebo po parenteralni hidraciji. Odmerek je treba zmanjšati, kot je to potrebno (glejte poglavje 4.2).

Dehidracija. Dehidracijo moramo preprečiti ali popraviti takoj na začetku. Bolniki, ki imajo anoreksijo, astenijo, navzejo, drisko ali bruhajo, lahko hitro dehidrirajo. Dehidracija lahko povzroči akutno ledvično odpoved, še posebno pri bolnikih z že obstoječim okrnjenim delovanjem ledvic ali kadar kapecitabin dajemo sočasno z nefrotoksičnimi zdravili. Akutna ledvična odpoved, ki nastopi zaradi dehidracije, je lahko smrtna. Če se pojavi dehidracija stopnje 2 ali več, je treba zdravljenje s kapecitabinom takoj prekiniti in bolnika hidrirati. Dokler se bolniku stanje popolnoma ne popravi in niso vsi sprožitveni dejavniki pod nadzorom oz. niso odstranjeni, ne smemo pričeti s ponovnim zdravljenjem. Odmerke prilagajamo, kot je to potrebno (glejte poglavje 4.2) glede na neželeni dogodek, ki je povzročil dehidracijo.

Sindrom roka-noga. Sindrom je znan tudi pod imenom kožna reakcija na roki in nogi, palmarno-

Za sindrom 2. stopnje so značilni boleča rdečina in otekanje rok ali nog ali obojih okončin oziroma neugodje, ki že vpliva na bolnikove vsakodnevne dejavnosti.

plantarna eritrodisestezija ali s kemoterapijo povzročena rdečina okončin. Sindrom 1. stopnje se kaže kot otrplost, disestezija ali parestezija, mravljinčenje, neboleče otekanje ali rdečina rok in nog ali obojih okončin oziroma kot neugodje, ki ne vpliva na bolnikove normalneprometdejavnos i.

Za 3. stopnjo so značilni vlažno luščenje kože, nastajanje razjed in mehurjev na koži in huda bolečina

v rokah ali nogah ali obojih okončinah ali pa hudo neugodje, ki bolnikuza onemogoča opravljanje

kombinaciji, ni priporočljiva uporaba vitamina B6 (piridoksina) za simptomatično ali sekundarno profilaktično zdravljenje sindroma roka-noga. Objavljena poročila navajajo, da piridoksin lahko zmanjša učinkovitost cisplatina. Obstajajo dokazi, da dekspantenol učinkovit pri preprečevanju sindroma roka-noga pri bolnikih, zdravljenih s kapecitabinom.

njegovih vsakodnevnih dejavnosti. Če se pojavi sindrom 2. ali 3. stopnje, je treba jemanje kapecitabina prekiniti, dokler simptomi ne ponehajo oziroma sedovoljenjane zmanjša na 1. stopnjo. Po pojavu 3. stopnje moramo nadaljnje odmerke kapecitabina zmanjšati. Kadar kapecitabin in cisplatin uporabljamo v

Kardiotoksičnost.več

Kardiotoksičnost, povezana z zdravljenjem s fluoropirimidinom, vključuje miokardni infarkt, angino pektoris, motnje ritma, kardiogeni šok, nenadno smrt in elektrokardiografske spremembe nima(vključno z zelo redkimi primeri podaljšanja intervala QT). Ti neželeni učinki so pogostejši pri bolnikih, ki so že imeli koronarno srčno bolezen. Pri bolnikih, ki so jemali kapecitabin, so se pojavile srčne aritmije (vključno z ventrikularno fibrilacijo, torsade de pointes in bradikardijo),Zdraviloang na pektoris, miokardni infarkt, srčno popuščanje in kardiomiopatija. Bolnike, ki imajo v anamnezi pomembno srčno bolezen, aritmije in angino pektoris, je treba obravnavati posebno pozorno (glejte poglavje 4.8).

Hipokalciemija ali hiperkalciemija. Med zdravljenjem s kapecitabinom so opazili hipokalciemijo ali hiperkalciemijo. Pri bolnikih, ki imajo hipokalciemijo ali hiperkalciemijo pred začetkom zdravljenja, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.8).

Bolezni centralnega ali perifernega živčnega sistema. Pri bolnikih, ki imajo bolezen centralnega ali perifernega živčevja, npr. metastaze v možganih ali nevropatijo, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.8).

Sladkorna bolezen ali elektrolitske motnje. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali elektrolitskimi motnjami je potrebna previdnost, ker se njihovo stanje med zdravljenjem s kapecitabinom lahko poslabša.

Antikoagulantno zdravljenje s kumarinskimi derivati. V raziskavi interakcij z zdravili so pri jemanju enkratnega odmerka varfarina ugotovili pomembno povečanje povprečne AUC S-varfarina (+ 57 %). Rezultati kažejo na interakcijo, ki je verjetno posledica zaviranja izoencimskega sistema citokroma P450 2C9 s kapecitabinom. Bolnikom, ki sočasno prejemajo kapecitabin in peroralni kumarinski

antikoagulant, je treba skrbno spremljati antikoagulantni odziv (INR ali protrombinski čas) ter ustrezno prilagajati odmerek antikoagulanta (glejte poglavje 4.5).

Jetrna okvara. Podatkov o varnosti in učinkovitosti zdravila pri bolnikih z jetrno okvaro ni. Zato moramo uporabo kapecitabina pri bolnikih z blago do zmerno motnjo delovanja jeter, ne glede na to, ali imajo zasevek v jetrih ali ne, pazljivo spremljati. Jemanje kapecitabina moramo prekiniti, če se pojavi zvišanje ravni bilirubina nad 3,0-kratno zgornjo referenčno vrednost ali če se poveča aktivnost jetrnih aminotransferaz (ALT, AST) nad 2,5-kratno zgornjo referenčno vrednost. Samostojno zdravljenje s kapecitabinom lahko nadaljujemo, ko se vrednosti bilirubina znižajo pod 3,0-kratno zgornjo referenčno vrednost oziroma ko je aktivnost jetrnih aminotransferaz zmanjšana na manj kot 2,5-kratno zgornjo referenčno vrednost.

Ledvična okvara. Pogostnost pojavov neželenih učinkov stopnje 3 ali 4 pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina 30 do 50 ml/min) je v primerjavi s preostalo populacijo povečana (glejte poglavji 4.2 in 4.3).

Pomanjkanje dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD). Redko, nepričakovano, hudo toksičnost (npr.

stomatitis, drisko, nevtropenijo in nevrotoksičnost), povezano s 5-FU, pripisujemo pomanjkanju promet

aktivnosti DPD. Povezave med zmanjšano vrednostjo DPD in povečanimi, pot ncialno smrtnimi toksičnimi učinki 5-FU tako ni mogoče izključiti.

Bolnike z znanim pomanjkanjem DPD ne smemo zdraviti s kapecitabinom (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih, pri katerih pomanjkanje DPD ni znano in jih z zdravimo s ka ecitabinom, se lahko pojavijo

življensko ogrožujoče toksičnosti, ki se izrazijo kot akutno prekomerno odmerjanje (glejte poglavje

4.9). V primeru akutne toksičnosti stopnje 2-4 je treba zdravljenje nemudoma prekiniti, dokler se

opažena toksičnost ne odpravi. O trajni ukinitvi zdravljenja

 

za

treba razmisliti glede na klinično oceno

začetka, trajanja in resnosti opaženih toksičnosti.

 

 

Oftalmološki neželeni učinki. Bolnike je treba skrbno spremljati zaradi oftalmoloških neželenih

učinkov, kot sta keratitis in okvare roženice, še posebej, če so

preteklosti že imeli bolezni oči. Z

njihovim zdravljenjem je treba pričeti, kot je klinično ustrezno.

 

č

dovoljenja

 

Hude kožne reakcije. Kapecitabin lahko izzo hude kožne reakcije, kot sta Stevens-Johnsonov

sindrom in toksična epidermalna nekroliza.veKapecitabin je treba trajno ukiniti pri bolnikih, pri katerih

se med zdravljenjem pojavi huda kožna reakcija.

 

 

nima

 

 

 

4.5 Medsebojno elovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Pomožne snovi. Zdravilo vsebuje brezvodno laktozo kot pomožno snov, zato ga ne smemo dajati bolnikom z redko dednoZdravilointo eranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze.

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Substrati citokroma P-450 2C9: razen z varfarinom, formalnih študij medsebojnega delovanja med kapecitabinom in drugimi substrati CYP2C9 niso izvedli. Previdnost je potrebna, kadar kapecitabin dajemo skupaj s substrati 2C9 (npr. fenitoinom). Glejte tudi spodnji odstavek o medsebojnem delovanju s kumarinskimi antikoagulanti in poglavje 4.4.

Kumarinski antikoagulanti: pri bolnikih, ki so kapecitabin jemali sočasno s kumarinskimi antikoagulanti, kot sta varfarin in fenprokomon, so se pojavili spremenjeni testi koagulacije ali krvavitve ali oboje. Ti učinki so se pojavili v nekaj dneh do celo nekaj mesecev po začetku zdravljenja s kapecitabinom, v nekaterih primerih celo čez en mesec po prenehanju zdravljenja s kapecitabinom. V klinični raziskavi farmakokinetičnih interakcij je po odmerku 20 mg varfarina zdravljenje s kapecitabinom povečalo AUC S-varfarina za 57 %, vrednost INR pa je narasla za 91 %. Ker na presnovo R-varfarina ni bilo vpliva, ti rezultati nakazujejo, da kapecitabin zavira izoencim 2C9, ne

vpliva pa na izoencima 1A2 in 3A4. Bolnike, ki jemljejo antikoagulante kumarinskega tipa sočasno s kapecitabinom, moramo pazljivo spremljati in meriti njihove koagulacijske parametre (protrombinski čas ali INR) ter odmerek antikoagulanta ustrezno prilagajati.

Fenitoin: med sočasnim jemanjem kapecitabina in fenitoina so v posameznih primerih opazili povečanje koncentracij fenitoina v plazmi, ki so povzročile simptome zastrupitve s fenitoinom. Pri bolnikih, ki jemljejo fenitoin sočasno s kapecitabinom, je treba redno nadzirati povečane koncentracije fenitoina v plazmi.

Folinska/folna kislina: kombinacijska študija kapecitabina in folinske kisline je pokazala, da ta nima velikega vpliva na farmakokinetične lastnosti kapecitabina in njegovih presnovkov, pač pa vpliva na njegove farmakodinamične lastnosti. Zaradi folinske kisline se lahko poveča toksičnost kapecitabina: največji prenosljivi odmerek kapecitabina samega med intermitentnim dajanjem je 3.000 mg/m2 na dan, skupaj s folinsko kislino 30 mg peroralno dvakrat na dan pa 2.000 mg/m2. Povečana toksičnost je lahko pomembna, ko shemo 5-FU/LV zamenjamo s kapecitabinom. To je lahko pomembno tudi pri jemanju dodatkov s folno kislino pri pomanjkanju folatov zaradi podobnosti med folinsko in folno kislino.

Sorivudin in analogi: opisali so klinično pomembno medsebojno delovanje med sorivudinom in 5-FU, ki je rezultat sorivudinovega zaviranja dihidropirimidin dehidrogenaze. To edsebojno delovanje, ki poveča toksičnost fluoropirimidina, je lahko smrtno. Kapecitabina ne smemo jemati sočasno s

sorivudinom ali kemično podobnimi analogi, kot je brivudin (glejte poglavje 4.3). Med zaključkom

 

 

promet

zdravljenja s sorivudinom ali kemično podobnimi analogi, kot je brivudin, in začetkom zdravljenja s

kapecitabinom mora biti vsaj 4-tedenski premor.

za

 

Antacid: proučevali so vpliv antacida, ki vsebujedovoljenjaaluminijev hidroksid in magnezijev hidroksid, na

farmakokinetiko kapecitabina. V plazmi so opazili majhno povečanje koncentracij kapecitabina in enega presnovka (5´-DFCR); na preostale tri glavne presnovke (5´-DFUR, 5-FU in FBAL) pa ni vplival.

Alopurinol: medsebojna delovanja so opazili čmed 5-FU in alupurinolom. Učinkovitost 5-FU se lahko zmanjša. Sočasnemu jemanju alopurinola invekapecitabina se je treba izogibati.

Interferon alfa: pri sočasnem jemanju kapecitabina z interferonom alfa (3 mio i. e./m2 na dan) je bil

največji prenosljivi odmerek kapec tabina 2.000 mg/m2 na dan, pri jemanju samega kapecitabina pa

3.000 mg/m2 na dan.

 

nima

Zdravilo

 

Radioterapija: največji prenosljivi odmerek kapecitabina samega pri intermitentnem dajanju je

3.000 mg/m2 na dan,

kombinaciji z radioterapijo za rak danke pa je največji prenosljivi odmerek

kapecitabina 2.000 mg/m2 na dan z uporabo neprekinjene sheme ali dnevnim dajanjem od ponedeljka do petka med 6-tedensko radioterapijo.

Oksaliplatin: klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti kapecitabinu ali njegovim presnovkom, prosti platini ali celokupni platini, ni bilo, ko so kapecitabin dajali v kombinaciji z oksaliplatinom ali v kombinaciji z oksaliplatinom in bevacizumabom.

Bevacizumab: klinično pomembnega vpliva bevacizumaba na farmakakokinetične parametre kapecitabina ali njegovih presnovkov v prisotnosti oksaliplatina ni bilo.

Interakcije s hrano

V vseh kliničnih preskušanjih so bolniki jemali kapecitabin v 30 minutah po obroku. Trenutni podatki o varnosti in učinkovitosti zdravila priporočajo jemanje kapecitabina s hrano, ki zmanjša hitrost absorpcije kapecitabina (glejte poglavje 5.2).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi / kontracepcija pri moških in ženskah

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati naj ne zanosijo, medtem ko se zdravijo s kapecitabinom. Če bolnica med zdravljenjem s kapecitabinom zanosi, ji je treba razložiti možno tveganje za plod. Med. zdravljenjem je treba uporabljati učinkovito metodo kontracepcije.

Nosečnost

Študij o jemanju kapecitabina pri nosečnicah niso opravili. Predvidevamo, da lahko kapecitabin povzroči okvare ploda, če bi ga ženske jemale med nosečnostjo. V študijah vpliva na sposobnost razmnoževanja pri živalih je jemanje kapecitabina povzročilo teratogenost in odmrtje zarodka. Te ugotovitve so posledica učinkov derivatov fluoropirimidina. Kapecitabina med nosečnostjo ni dovoljeno jemati.

Dojenje

Ni znano, ali se kapecitabin izloča v človeško mleko. Pri miših v laktaciji so v mleku našli precej kapecitabina in njegovih presnovkov. Med zdravljenjem s kapecitabinom je treba dojenje prekiniti.

Plodnost

Podatkov o vplivu kapecitabina na plodnost ni. V ključnih študijah z kapecitabinom so sodelovale

ženske v rodni dobi in moški, če so se strinjali, da bodo uporabljali sprejemljivo metodo kontracepcije,

da bi preprečili nosečnost v času študije in primernem obdobju po njej.

promet

 

V študijah na živalih so ugotovili vpliv na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Kapecitabin ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Kapecitabin lahko

povzroči omotico, utrujenost in slabost.

 

za

 

 

4.8 Neželeni učinki

 

dovoljenja

Povzetek varnostnega profila

 

 

 

Celokupni varnostni profil kapecitabina temelji na podatkih, zbranih od več kot 3.000 bolnikov pri

 

č

 

samostojnem zdravljenju s kapecitabinom ali pri zdravljenju s kapecitabinom v kombinaciji z

različnimi kemoterapijami pri več indik cijah.ve Varnostni profil samostojnega zdravljenja s

kapecitabinom je podoben pri populacijinimaz metastatskim rakom dojk, metastatskim kolorektalnim rakom in pri bolnikih na adjuvantnem zdravljenju raka kolona. Za podrobnosti o glavnih študijah, vključno z njihovimi načrti in glavnimi izsledki o učinkovitosti, glejte poglavje 5.1.

Najpogostejši in/aliZdraviloklinično pomembni, z zdravljenjem povezani neželeni učinki, o katerih so poročali, so bili bolezni p ebavil (zlasti driska, slabost, bruhanje, bolečina v trebuhu, stomatitis), sindrom roka-noga (palmarno-plantarna eritrodisestezija), utrujenost, astenija, anoreksija, kardiotoksičnost, poslabšanje ledvične disfunkcije pri bolnikih z že obstoječo motnjo ledvičnega delovanja in tromboza/embolizem.

Povzetek neželenih učinkov, prikazan v preglednicah

Neželeni učinki, ki so po mnenju raziskovalca morda, verjetno ali nejasno povezani z jemanjem kapecitabina, so navedeni v preglednici 4 za samostojno zdravljenje s kapecitabinom in v preglednici 5 za dajanje kapecitabina v kombinaciji z različnimi kemoterapijami pri več indikacijah. Neželeni učinki so razvrščeni po njihovi pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Samostojno zdravljenje s kapecitabinom

Preglednica 4 našteva neželene učinke, povezane s samostojnim zdravljenjem s kapecitabinom, ki so jih zbrali z analizo podatkov o varnosti v treh glavnih kliničnih študijah pri več kot 1.900 bolnikih (študije M66001, SO14695 in SO14796). Neželene učinke so v skupine razvrstili glede na njihovo pogostnost, pri tem so upoštevali celokupno incidenco iz analize podatkov o varnosti.

Preglednica 4. Povzetek z zdravljenjem povezanih neželenih učinkov, o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z monoterapijo s kapecitabinom.

Organski sistem

 

 

Zelo pogosti

 

 

Pogosti

Občasni

Redki/zelo redki

 

 

 

Vse stopnje

 

 

Vse stopnje

Hudi in/ali življenjsko

(izkušnje po

 

 

 

 

 

prihodu zdravila

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ogrožajoči (stopnja 3-4)

na trg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ali klinično pomembni

 

Infekcijske in

 

-

 

 

okužba z virusom

sepsa, okužba sečil,

 

parazitske

 

 

 

 

herpesa,

 

celulitis, tonzilitis,

 

bolezni

 

 

 

 

nazofaringitis,

faringitis, oralna

 

 

 

 

 

 

okužba spodnjih dihal

kandidoza, gripa,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gastroenteritis, glivična

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okužba, okužba, zobni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

absces

 

Benigne, maligne

 

-

 

 

-

 

 

 

lipom

 

in neopredeljene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

novotvorbe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

-

 

 

nevtropenija, anemija

febrilna nevtropenija,

 

limfatičnega

 

 

 

 

 

 

 

 

promet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pancitopenija,

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocitopenija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocitopenija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

levkopenija, hemolitična

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anemija, zvišano

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

internacion lno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

normaliziranoza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dovoljenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

razmerje/podaljšan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

protrombinski čas

 

Bolezni

 

-

 

 

-

 

 

 

preobčutljivost

 

imunskega

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in

 

anoreksija

 

dehidracija,

sladkorna bolezen,

 

prehranske

 

 

 

 

 

 

č

 

hipokaliemija, motnje

 

 

 

 

 

zmanjšanje telesne

 

motnje

 

 

 

 

 

ve

 

apetita, podhranjenost,

 

 

 

 

 

mase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipertrigliceridemija

 

Psihiatrične

 

-

 

nima

 

 

 

stanje zmedenosti,

 

 

 

 

nespečnost, depresija

 

motnje

 

 

 

 

 

 

 

 

panični napad,

 

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

depresivno razpoloženje,

 

 

 

 

 

 

 

 

nevropatija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zmanjšan libido

 

Bolezni živčevja

 

-

 

 

glavobol, letargija,

afazija, motnje spomina,

toksična

 

 

 

 

 

omotica, parestezija,

ataksija, sinkopa, motnje

levkoencefalopatija

 

 

 

 

 

motnje okusa

ravnotežja, motnje

(zelo redki)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zaznavanja, periferna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Očesne bolezni

 

-

 

 

povečano solzenje,

zmanjšana ostrina vida,

stenoza solznega

 

 

 

 

 

konjunktivitis, vnetje

diplopija

voda (redki),

 

 

 

 

 

oči

 

 

 

 

bolezni roženice

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(redki), keratitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(redki), keratitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

punctata (redki)

Ušesne bolezni,

 

-

 

 

-

 

 

 

vrtoglavica, bolečina v

 

vključno z

 

 

 

 

 

 

 

 

ušesih

 

motnjami

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

-

 

 

-

 

 

 

nestabilna angina

ventrikularna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pektoris, angina pektoris,

fibrilacija (redki),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

miokardna ishemija,

podaljšanje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

atrijska fibrilacija,

intervala QT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aritmija, tahikardija,

(redki), torsade de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sinusna tahikardija,

pointes (redki),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

palpitacije

bradikardija (redki),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski sistem

Zelo pogosti

 

Pogosti

Občasni

Redki/zelo redki

 

Vse stopnje

 

Vse stopnje

Hudi in/ali življenjsko

(izkušnje po

 

 

prihodu zdravila

 

 

 

 

 

ogrožajoči (stopnja 3-4)

na trg)

 

 

 

 

 

ali klinično pomembni

 

 

 

 

 

 

 

 

vazospazem (redki)

 

 

 

 

 

 

Žilne bolezni

-

 

tromboflebitis

globoka venska

 

 

 

 

 

 

tromboza, hipertenzija,

 

 

 

 

 

 

petehija, hipotenzija,

 

 

 

 

 

 

vročinski oblivi, mrzle

 

 

 

 

 

 

okončine

 

 

Bolezni dihal,

-

 

dispneja, epistaksa,

pljučna embolija,

 

prsnega koša in

 

 

kašelj, rinoreja

pnevmotoraks,

 

mediastinalnega

 

 

 

 

hemoptiza, astma,

 

prostora

 

 

 

 

dispneja ob naporu

 

Bolezni prebavil

driska, bruhanje,

krvavitev iz prebavil,

črevesna obstrukcija,

 

 

slabost,

 

zaprtje, bolečina v

ascites, enteritis,

 

 

stomatitis,

 

zgornjem delu

gastritis, disfagija,

 

 

bolečina v

 

trebuha, dispepsija,

bolečina v spodnjem d lu

 

 

trebuhu

 

flatulenca, suha usta

trebuha, ezofagitis,

 

 

 

 

 

 

nelagodje v ebuhu,

 

 

 

 

 

 

gastroezofagealna

 

 

 

 

 

 

 

promet

 

 

 

 

 

 

refluksn bolezen,

 

 

 

 

 

 

kolitis, kri v blatu

 

 

 

 

 

 

za

 

 

Bolezni jeter,

-

 

hiperbilirubinemija,

zl tenica

 

odpoved jeter

žolčnika in

 

 

nenormalni testi

 

 

(redki), holestatični

žolčevodov

 

 

jetrne funkcije

 

 

hepatitis (redki)

Bolezni kože in

palmarno-

 

kožni izpuščaj,

žulj, razjede na koži,

eritematozni lupus s

podkožja

plantarna

 

alopecija, eritem,

kožni izpuščaj, urtikarija,

spremembami na

 

eritrodisestezija

suha koža, pruritus,

fotosenzitivne reakcije,

koži (redki), hude

 

 

 

hiperpigmentacijadovoljenjapalmarni eritem, oteklost

kožne reakcije, kot

 

 

 

kože, makuloznič

obraza, purpura, kožna

sta Stevens-

 

 

 

izpuščaj, luščenje

reakcija po obsevanju

Johnsonov sindrom

 

 

 

 

ve

 

 

in toksična

 

 

 

kože, dermatitis,

 

 

 

 

 

otnje pigmentacije,

 

 

epidermalna

 

 

 

spremembe na nohtih

 

 

nekroliza (zelo

 

 

nima

 

 

 

redki) (glejte

 

 

 

 

 

 

 

poglavje 4.4)

Bolezni mišično-

-

 

bolečina v udih,

zatekanje sklepov,

 

skeletnega

Zdravilo

 

bolečina v hrbtu,

bolečina v kosteh,

 

sistema in

 

artralgija

obrazna bolečina,

 

vezivnega tkiva

 

 

 

mišično-skeletna togost,

 

 

 

 

 

mišična šibkost

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni sečil

-

 

-

 

hidronefroza, urinarna

 

 

 

 

 

 

inkontinenca, hematurija,

 

 

 

 

 

 

nikturija, zvišan kreatinin

 

 

 

 

 

 

v krvi

 

 

Motnje

-

 

-

 

vaginalna krvavitev

 

reprodukcije in

 

 

 

 

 

 

 

dojk

 

 

 

 

 

 

 

Splošne težave in

utrujenost,

 

pireksija, periferni

edem, mrazenje, bolezen,

 

spremembe na

astenija

 

edem, bolehnost,

podobna gripi, rigor,

 

mestu aplikacije

 

 

bolečina v prsnem

zvišana telesna

 

 

 

 

košu

temperatura

 

Kapecitabin v kombinaciji z drugimi zdravili

Preglednica 5 našteva neželene učinke, povezane z uporabo kapecitabina v kombinaciji z različnimi kemoterapijami pri več indikacijah, ki temeljijo na podatkih o varnosti, zbranih pri več kot

3.000 bolnikih. Neželene učinke so v skupine (zelo pogosto ali pogosto) razvrstili glede na največjo incidenco, ki so jo opazili v katerem izmed glavnih kliničnih preskušanj. Dodani so samo, če so jih

opazili poleg neželenih učinkov, opaženih pri samostojnem zdravljenju s kapecitabinom, ali pa so jih opazili pogosteje (spadajo v višjo skupino po pogostnosti) kot pri samostojnem zdravljenju s kapecitabinom (glejte preglednico 4). Občasni neželeni učinki, o katerih so poročali pri zdravljenju s kapecitabinom v kombinaciji z drugimi zdravili, so skladni s tistimi, o katerih so poročali pri samostojnem zdravljenju s kapecitabinom ali pri samostojnem zdravljenju z zdravilom iz kombinacije (v literaturi in/ali povzetku glavnih značilnosti zdravila).

Nekatere neželene učinke pogosto opazijo pri zdravljenju z zdravilom iz kombinacije (npr. periferno senzorično nevropatijo pri docetakselu ali oksaliplatinu, hipertenzijo pri bevacizumabu); vseeno pa njihovega poslabšanja pri zdravljenju s kapecitabinom ne moremo izključiti.

Preglednica 5. Povzetek neželenih učinkov, povezanih z uporabo kapecitabina v kombinaciji z drugimi zdravili, o katerih so poročali poleg neželenih učinkov, opaženih pri samostojnem zdravljenju s kapecitabinom ali pa so jih opazili pogosteje (spadajo v višjo skupino po pogostnosti) kot pri samostojnem zdravljenju s kapecitabinom.

Organski sistem

 

Zelo pogosti

 

 

Pogosti

Redki/zelo redki

 

 

 

Vse stopnje

 

 

Vse stopnje

(izkušnje po prihodu

 

 

 

 

 

zdravila na trg)

Infekcijske in

 

-

 

 

 

herpes zoster, okužba sečil,

 

parazitske bolezni

 

 

 

 

 

oralna kandidoza, okužba

 

 

 

 

 

 

 

zgornjih dihal, rinitis, gripa,

 

 

 

 

 

 

 

+okužba, oralni her es

 

 

 

 

 

 

 

promet

 

Bolezni krvi in

 

 

+nevtropenija,

 

 

depresija kostnega mozga,

 

limfatičnega sistema

 

+levkopenija, +anemija,

 

+febrilna nevtropenijaza

 

 

 

 

+zvišana telesna

 

 

dovoljenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

temperatura z

 

 

 

 

 

 

 

nevtropenijo,

 

 

 

 

 

 

 

trombocitopenija

 

 

 

Bolezni imunskega

-

 

 

 

pre bčutljivost

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in

 

zmanjšan apetit

č

 

hipokaliemija, hiponatriemija,

 

prehranske motnje

 

 

 

hipomagneziemija,

 

 

 

 

ve

 

hipokalcemija, hiperglikemija

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiatrične motnje

-

 

 

 

motnje spanja, tesnoba

 

Bolezni živčevja

 

parestezija, disestezija,

 

nevtrotoksičnost, tremor,

 

 

 

periferna evropatija,

 

 

nevralgija, preobčutljivostne

 

 

 

perifernanimasenzorična

 

 

reakcije, hipestezija

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

 

nevr patija, disgevzija,

 

 

 

 

 

gla obol

 

 

 

 

Očesne bolezni

 

povečano solzenje

 

 

motnje vida, suho oko,

 

 

 

 

 

 

 

bolečina v očeh, poslabšan

 

 

 

 

 

 

 

vid, zamegljen vid

 

Ušesne bolezni,

 

-

 

 

 

tinitus, hipakuza

 

vključno z motnjami

 

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

-

 

 

 

atrijska fibrilacija, srčna

 

 

 

 

 

 

 

ishemija/infarkt

 

Žilne bolezni

 

edem v spodnjih

 

 

napadi rdečice, hipotenzija,

 

 

 

okončinah, hipertenzija,

 

hipertenzivna kriza, vročinski

 

 

 

+embolizem in tromboza

 

oblivi, flebitis

 

Bolezni dihal, prsnega

boleče žrelo, disestezija v

 

kolcanje, bolečina v

 

koša in

 

žrelu

 

 

žrelu/grlu, hripavost

 

mediastinalnega

 

 

 

 

 

 

 

prostora

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

 

zaprtje, dispepsija

 

 

krvavitev iz zgornjih prebavil,

 

 

 

 

 

 

 

razjede v ustih, gastritis,

 

 

 

 

 

 

 

abdominalna distenzija,

 

 

 

 

 

 

 

gastroezofagealna refluksna

 

 

 

 

 

 

 

bolezen, bolečina v ustih,

 

 

 

 

 

 

 

disfagija, rektalna krvavitev,

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski sistem

Zelo pogosti

 

 

Pogosti

Redki/zelo redki

 

 

Vse stopnje

 

 

Vse stopnje

(izkušnje po prihodu

 

 

 

 

zdravila na trg)

 

 

 

 

bolečina v spodnjem

 

 

 

 

 

abdomnu, oralna disestezija,

 

 

 

 

 

oralna parestezija, oralna

 

 

 

 

 

hipestezija, nelagodje v

 

 

 

 

 

trebuhu

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika

-

 

nenormalno delovanje jeter

 

 

in žolčevodov

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in

alopecija, spremembe na

 

hiperhidroza, eritematozni

 

 

podkožja

nohtih

 

izpuščaj, urtikarija, nočno

 

 

 

 

 

znojenje

 

 

 

Bolezni mišično-

mialgija, artralgija,

 

bolečina v čeljusti, mišični

 

 

skeletnega sistema in

bolečina v ekstremitetah

 

spazmi, trizmus, mišična

 

 

vezivnega tkiva

 

 

šibkost

 

 

 

Bolezni sečil

-

 

hematurija, proteinurija,

akutna ledvična

 

 

 

 

zmanjšan ledvični očistek

odpoved, ki nastopi

 

 

 

 

kreatinina, disurija

zaradi dehidracije

 

 

 

 

 

 

(redki)

 

Splošne težave in

pireksija, šibkost,

 

vnetje sluznic, bolečina v

 

 

spremembe na mestu

+letargija, temperaturna

 

okončinah, bolečina,

 

 

aplikacije

intoleranca

 

mrazenje, bolečina v snem

 

 

 

 

 

košu, bolezen podobna gripi,

 

 

 

 

 

+

promet

 

 

 

 

 

zvišana telesna temperatura, z

 

 

 

 

 

infuzijo povez zana reakcija,

 

 

 

 

 

reakcija na mestu injiciranja,

 

 

 

 

 

bolečina

mestu

 

 

 

 

 

infundiranja, bolečina na

 

 

 

 

 

mestu injiciranja

 

 

Poškodbe in

-

 

kontuzija

 

 

 

zastrupitve ter zapleti

č

dovoljenja

 

 

pri posegih

 

 

 

+Pri vsakem terminu so pri določitvi pogostnosti upoštevali neželene učinke vseh stopenj. Za termine,

označene s "+", so pri določitvi pogostnostiveupoštevali le neželene učinke stopnje 3 ali 4. Neželeni

učinki so dodani glede na največjo pogostnost, ki so jo opazili v katerem koli glavnem preskušanju s kombinacijo zdravil.

Opis izbranih neželenihZdravilouč nkov

nima

Sindrom roka-noga (glejte poglavje 4.4)

Če so bolniki kapecitabin prejemali v odmerku 1.250 mg/m2 dvakrat na dan od 1. do 14. dneva vsake 3 tedne, je bila pogostnost vseh stopenj sindroma roka-noga v preskušanjih, pri katerih so bolniki prejemali le kapecitabin (študije adjuvantnega zdravljenja pri raku kolona, zdravljenja metastatskega kolorektalnega raka in raka dojk), 53- do 60-%, pogostnost v skupini z metastatskim rakom dojk, ki je prejemala kapecitabin v kombinaciji z docetakselom, pa je bila 63-%. Če so bolniki kapecitabin prejemali v odmerku 1.000 mg/m2 dvakrat na dan 1. do 14. dan vsake 3 tedne v kombinaciji z drugimi zdravili, je bila pogostnost vseh stopenj sindroma roka-noga 22- do 30-%.

Meta-analiza 14 kliničnih preskušanj s podatki od več kot 4.700 bolnikov, zdravljenih s kapecitabinom samim ali v kombinaciji z različnimi shemami kemoterapije pri več indikacijah (rak kolona, kolorektalni rak, rak želodca in rak dojk) je pokazala, da se je sindrom roka-noga (vseh stopenj) pojavil pri 2.066 bolnikih (43 %). Mediana časa do pojava tega sindroma je bila 239 dni po začetku zdravljenja s kapecitabinom [95-% interval zaupanja; 201, 288]. Z večjim tveganjem za razvoj sindroma roka-noga so bile statistično značilno povezane naslednje sospremenljivke, povzete iz vseh študij: večji začetni odmerek kapecitabina (grami), manjši kumulativni odmerek kapecitabina (0,1*kg), večji odmerek v prvih šestih tednih, daljše zdravljenje (tedni), višja starost (v korakih po

10 let), ženski spol, dobro stanje zmogljivosti po ECOG ob vključitvi (0 v primerjavi z ≥ 1).

Driska (glejte poglavje 4.4)

Kapecitabin lahko povzroči drisko. Opazili so jo pri do 50 % bolnikov.

Meta-analiza 14 kliničnih preskušanj s podatki od več kot 4.700 bolnikov, zdravljenih s kapecitabinom, je pokazala, da so bile z večjim tveganjem za razvoj driske statistično značilno povezane naslednje sospremenljivke, povzete iz vseh študij: večji začetni odmerek kapecitabina (grami), daljše zdravljenje (tedni), višja starost (v korakih po 10 let) in ženski spol. Sospremenljivki: večji kumulativni odmerek kapecitabina (0,1*kg) in večji odmerek v prvih šestih tednih, pa sta bili statistično značilno povezani z manjšim tveganjem za razvoj driske.

Kardiotoksičnost (glejte poglavje 4.4)

Poleg neželenih učinkov, opisanih v preglednicah 4 in 5, so bili s samostojnim zdravljenjem s kapecitabinom povezani naslednji neželeni učinki, katerih incidenca je bila manjša od 0,1 %: kardiomiopatija, srčno popuščanje, nenadna smrt in ventrikularne ekstrasistole. Ti temeljijo na skupni analizi kliničnih podatkov o varnosti, zbranih iz sedmih kliničnih preskušanj, ki so vključevala

949 bolnikov (klinična preskušanja metastatskega kolorektalnega raka in metastatskega raka dojk, 2 faze III in 5 faze II).

Encefalopatija

promet

 

 

Poleg neželenih učinkov, opisanih v preglednicah 4 in 5, in na podlagi zgoraj

enjene skupne analize

iz kliničnih podatkov o varnosti iz sedmih kliničnih preskušanj, je bila tudi encefalopatija povezana z samostojno uporabo kapecitabina, in sicer z incidenco, manjšo kot 0,1 %.

Posebne skupine bolnikov

 

 

za

 

 

 

Starejši bolniki (glejte poglavje 4.2)

 

 

 

Analiza varnostnih podatkov pri bolnikih, starih 60 let

i v č, ki so bili zdravljeni le s kapecitabinom,

in tistih, ki so prejemali kapecitabin v kombinaciji z d

cetakselom, je pokazala, da je pogostnost z

 

dovoljenja

 

zdravljenjem povezanih neželenih učinkov stopnje 3 in 4 ter z zdravljenjem povezanih resnih neželenih učinkov večja kot pri bolnikih, mlajših od 60 let. Bolniki, stari 60 let ali več, zdravljeni s kapecitabinom in docetakselom, so v primerjavičz bolniki, mlajšimi od 60 let, zaradi neželenih učinkov v večjem številu zgodaj prekinili zdravljenje.ve

Meta-analiza 14 kliničnih preskušanjnimas podatki od več kot 4.700 bolnikov, zdravljenih s kapecitabinom, je pokazala, da je b la višja starost (v korakih po 10 let) statistično značilno povezana z večjim tveganjem za razvoj sindroma roka-noga in driske ter manjšim tveganjem za razvoj nevtropenije, če povzamemoZdravilovse študije.

Spol

Meta-analiza 14 kliničnih preskušanj s podatki od več kot 4.700 bolnikov, zdravljenih s kapecitabinom, je pokazala, da je bil ženski spol statistično značilno povezan z večjim tveganjem za razvoj sindroma roka-noga in driske ter manjšim tveganjem za razvoj nevtropenije, če povzamemo vse študije.

Bolniki z ledvično okvaro (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.2)

Analiza varnostnih podatkov pri bolnikih z ledvično okvaro, ki so jih zdravili samo s kapecitabinom (zaradi kolorektalnega raka) je pokazala, da je incidenca z zdravljenjem povezanih neželenih učinkov stopnje 3 in 4 pri teh bolnikih večja, kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (36 % pri bolnikih brez ledvične okvare, n = 268, v primerjavi z 41 % pri bolnikih z blago ledvično okvaro,

n = 257, in 54 % pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro, n = 59) (glejte poglavje 5.2). Bolnikom z zmerno ledvično okvaro je bilo pogosteje treba zmanjšati odmerek (44 %) kot bolnikom brez ledvične okvare (33 %) in bolnikom z blago ledvično okvaro (32 %). Poleg tega so ti zgodaj prekinili zdravljenje v večjem številu (21 % med prvima dvema cikloma) v primerjavi z bolniki brez ledvične okvare (5 %) in bolniki z blago ledvično okvaro (8 %).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Rak kolona in kolorektalni rak

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V*.

4.9 Preveliko odmerjanje

Znaki akutnega prevelikega odmerjanja so slabost, bruhanje, driska, mukozitis, vzdraženje prebavil in krvavitve ter depresija kostnega mozga. Zdravljenje prevelikega odmerjanja mora vključevati standardne terapevtske in podporne medicinske postopke, ki so namenjeni zdravljenju trenutnih kliničnih simptomov in preprečevanju nadaljnjih zapletov.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, antimetaboliti, analogi

pirimidinskih baz, oznaka ATC: L01BC06

promet

 

Kapecitabin je necitotoksičen fluoropirimidinski karbamat v obliki prekurz rja citotoksične učinkovine 5-fluorouracila (5-FU). Kapecitabin se aktivira prek več encimov (glejte poglavje 5.2).

Encim timidin fosforilaza, ki v zadnjem postopku pretvori kapecitabinza v 5-FU, se nahaja v tumorskih

tkivih, v manjših količinah ga najdemo tudi v normalnih tkivih. V ksenografskih modelih raka pri ljudeh je imel kapecitabin v kombinaciji z docetakselomdovoljenjasinergistični učinek, kar je lahko povezano z uravnavanjem timidin fosforilaze zaradi docetaksela.

Obstajajo dokazi, da presnova 5-FU v anabolični poti zavira reakcijo metiliranja deoksiuridinske kisline v timidinsko kislino, s čimer ovira sintezo de ksiribonukleinske kisline (DNA). Vgraditev 5-FU zavira tudi sintezo RNA in proteinov. Ker sta RNA in DNA bistveni za rast in delitev celice, povzroči 5-FU pomanjkanje timidina, kar izzoveč neuravnoteženo rast in smrt celice. Učinki pomanjkanja DNA in RNA so najopaznejšivecelicah, ki se hitreje delijo in hitreje presnavljajo 5-FU.

Samostojno adjuvantno zdravljenjenimas kapecitabinom pri raku kolona

Podatki iz multicentričnega,Zdravilorandomiziranega, kontroliranega kliničnega preskušanja faze III pri bolnikih z rakom kolona stadija III (Dukes C) podpirajo uporabo kapecitabina za adjuvantno zdravljenje bolnikov z akom kolona (študija X-ACT, M66001). V tem preskušanju so randomizirali 1.987 bolnikov v zdravljenje s kapecitabinom (1.250 mg/m2 dvakrat na dan 2 tedna, sledil je enotedenski premor, dobili so 3-tedenske cikluse v 24 tednih) ali s 5-FU in levkovorinom (shema Mayo: 20 mg/m2 levkovorina intravensko, sledilo je 425 mg/m2 5-FU v obliki intravenskega bolusa vsakih 28 dni- na prvi do peti dan 24 tednov). Glede na preživetje brez bolezni v populaciji po protokolu je bil kapecitabin vsaj ekvivalenten intravenskemu 5-FU/LV (razmerje ogroženosti 0,92; 95-% interval zaupanja 0,80-1,06). V celotni randomizirani populaciji so analize zdravljenja s kapecitabinom v primerjavi s 5-FU/LV v preživetju brez bolezni pokazale razmerje ogroženosti 0,88 (95-% interval zaupanja 0,77-1,01; p = 0,068), v celokupnem preživetju pa 0,86 (95-% interval zaupanja 0,74-1,01; p = 0,060). Mediana spremljanja v času analize je bila 6,9 leta. V vnaprej načrtovani multivariantni Coxovi analizi so dokazali superiornost kapecitabina v primerjavi s 5-FU/LV v obliki bolusa. V načrtu statistične analize so bili za vključitev v model vnaprej določeni naslednji dejavniki: starost, čas od operacije do randomizacije, spol, izhodiščna vrednost karcinoembrionalnega antigena (CEA), izhodiščno stanje bezgavk, država. V celotni randomizirani populaciji je bil kapecitabin superioren v primerjavi s 5-FU/LV v preživetju brez bolezni (razmerje ogroženosti 0,849; 95-% interval zaupanja 0,739-0,976; p = 0,0212), kot tudi v celokupnem preživetju (razmerje ogroženosti 0,828; 95-% interval zaupanja 0,705-0,971; p = 0,0203).

Kombinirano adjuvantno zdravljenje pri raku kolona

Podatki iz multicentričnega, randomiziranega, kontroliranega kliničnega preskušanja faze III pri bolnikih z rakom kolona stadija III (Dukes C) podpirajo uporabo kapecitabina v kombinaciji z oksaliplatinom (shema XELOX) za adjuvantno zdravljenje raka kolona (preskušanje NO16968). V tem preskušanju so 944 bolnikov randomizirali v zdravljenje s kapecitabinom (1.000 mg/m2 dvakrat na dan 2 tedna, sledil je enotedenski premor; te 3-tedenske cikluse so ponavljali 24 tednov) v kombinaciji z oksaliplatinom (130 mg/m2 v 2-urni infuziji 1. dan vsake 3 tedne); 942 bolnikov so randomizirali v zdravljenje s 5-FU in levkovorinom v obliki bolusa. V primarni analizi preživetja brez bolezni v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti (ITT, intent-to-treat), je bila shema XELOX signifikantno superiorna v primerjavi s 5-FU/LV (razmerje ogroženosti 0,80; 95-% interval zaupanja 0,69-0,93;

p = 0,0045). Delež triletnega preživetja brez bolezni je bil 71 % za shemo XELOX v primerjavi s

67 % za 5-FU/LV. Analiza preživetja brez ponovitve bolezni (sekundarni cilj preskušanja) te rezultate podpira; razmerje ogroženosti je bilo 0,78 za shemo XELOX v primerjavi s 5-FU/LV (95-% interval zaupanja 0,67-0,92; p = 0,0024). Shema XELOX je pokazala trend k večjemu celokupnemu preživetju z razmerjem ogroženosti 0,87 (95-% interval zaupanja 0,72-1,05; P = 0,1486), kar pomeni 13 % zmanjšanje tveganja za smrt. Delež celokupnega petletnega preživetja je bil 78 % za shemo XELOX v primerjavi s 74 % za 5-FU/LV. Podatki o učinkovitosti temeljijo na mediani časa opazovanja 59 mesecev za celokupno preživetje ter 57 mesecev za preživetje brez bolezni. Delež prekinitev

zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bil v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti (ITT), v skupini s

 

promet

shemo kombiniranega zdravljenja XELOX višji (21 %) v primerjavi s skupino z monoterapijo s 5-

FU/LV (9 %).

 

Samostojno zdravljenje s kapecitabinom pri metastatskem kolorektalnem raku

Podatki dveh enako zasnovanih multicentričnih, randomiziranih, kontroliranihza preskušanj faze III (SO14695, SO14796) podpirajo uporabo kapecitabina v prvi liniji dravljenja metastatskega kolorektalnega raka. V teh študijah so 603 randomizirane bolnike zdravili s kapecitabinom v

tritedenskem ciklu jemanja 1.250 mg/m2/dvakratdovoljenjana dan 14 i, čemur je sledil enotedenski premor, 604 randomizirane bolnike pa s 5-FU in levkovorinom (sh ma Mayo: 20 mg/m2 levkovorina

intravensko, sledilo je 425 mg/m2 5-FU v obliki intravenskega bolusa vsakih 28 dni – na prvi do peti

dan). Celokupen odgovor v randomiziranih skupinah (raziskovalčeva ocena) je bil 25,7 %

(kapecitabin) v primerjavi s 16,7 % (shema Mayo); p < 0,0002. Mediana časa do napredovanja bolezni

č

 

je bila 140 dni (kapecitabin) v primerjavi s 144 dnevi (shema Mayo). Mediana preživetja je bila

392 dni (kapecitabin) v primerjavi s 391 dn i (shema Mayo). Trenutno še nimamo podatkov o

nima

s kombiniranim zdravljenjem v okviru prvega

primerjavi samostojnega zdravljenja s k pecitabinomve

zdravljenja.

Kombinirano zdravljenjeZdraviloprvi liniji metastatskega kolorektalnega raka

Podatki iz multicentrične, randomizirane, kontrolirane klinične študije faze III (NO16966) podpirajo uporabo kapecitabina v kombinaciji z oksaliplatinom ali v kombinaciji z oksaliplatinom in bevacizumabom v prvi liniji zdravljenja metastatskega kolorektalnega raka. Študija je bila sestavljena iz dveh delov: začetnega dela iz dveh skupin, v katerem so 634 bolnikov randomizirali v dve različni skupini zdravljenja, po shemi XELOX ali shemi FOLFOX-4, in poznejšega dela s faktorskim načrtom 2x2 v katerem so 1.401 bolnika randomizirali v štiri različne skupine zdravljenja, XELOX in placebo, FOLFOX-4 in placebo, XELOX in bevacizumab ter FOLFOX-4 in bevacizumab. Glejte preglednico 6 za sheme zdravljenja.

Preglednica 6. Sheme zdravljenja v študiji NO16966 (metastatski kolorektalni rak).

 

 

Zdravljenje

Začetni odmerek

Shema zdravljenja

FOLFOX-4

 

oksaliplatin

85 mg/m2 i.v. 2 h

oksaliplatin 1. dan, vsake 2 tedna

ali

 

 

200 mg/m2 i.v. 2 h

 

 

FOLFOX-4 +

 

levkovorin

levkovorin 1. in 2. dan, vsake

bevacizumab

 

 

400 mg/m2 i.v. bolus,

2 tedna

 

 

 

5-fluorouracil

 

 

 

 

sledi 600 mg/m2 i.v.

5-fluorouracil i.v. bolus/infuzija,

 

 

 

 

 

 

22 h

 

 

 

oboje 1. in 2. dan, vsake 2 tedna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo ali

5 mg/kg i.v. 30–90 min

1. dan, pred FOLFOX-4, vsake

 

 

bevacizumab

 

2 tedna

 

XELOX

 

oksaliplatin

130 mg/m2 i.v. 2 h

oksaliplatin 1. dan, vsake 3 tedne

ali

 

kapecitabin

1.000 mg/m2 peroralno

kapecitabin peroralno dvakrat na

 

dvakrat na dan

XELOX +

 

 

dan 2 tedna (sledi 1-tedenski

 

 

 

bevacizumab

 

 

 

premor)

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo ali

7,5 mg/kg i.v. 30-90 min

1. dan, pred XELOX, vsake

 

 

bevacizumab

 

3 tedne

 

 

 

 

 

promet

5-fluorouracil:

i.v. injekcija v bolusu neposredno po levkovorinu

 

 

Ne-inferiornost zdravljenja, ki vsebuje XELOX v primerjavi z zdravljenjem,za

ki vsebuje FOLFOX-4 v

celokupni primerjavi, je bila dokazana glede na preživetjedovoljenjabrez napredovanja bolezni v primerni

populaciji bolnikov in populaciji bolnikov, ki so jo nameravali zdraviti (glejte preglednico 7). Glede na rezultate za celokupno preživetje je zdravljenje po shemi XELOX enakovredno zdravljenju po shemi FOLFOX-4 (glejte preglednico 7). Primerjava zdravljenja po shemi XELOX v kombinaciji z

bevacizumabom in zdravljenja po shemi FOLFOX-4

kombinaciji z bevacizumabom je bila vnaprej

določena eksploratorna analiza. V tej primerjavi po skupin je bilo preživetje brez napredovanja

bolezni v skupini, ki se je zdravila po shemi XELOXč

v kombinaciji z bevacizumabom, podobno kot v

ve

 

skupini, ki se je zdravila po shemi FOLFOX-4 v kombinaciji z bevacizumabom (razmerje ogroženosti 1,01; 97,5-% interval zaupanja 0,84nima-1,22). Mediana spremljanja v času primarne analize v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti, je bila 1,5 leta; podatki iz analize po dodatnem enoletnem spremljanju so prav tako vključeni v preglednico 7. Analiza preživetja brez napredovanja bolezni ob zdravljenju (on- treatment progressionZdravilo-free survival) potrdila rezultata celotne analize preživetja brez napredovanja bolezni in celokupnega prež vetja: razmerje ogroženosti za zdravljenje po shemi XELOX v primerjavi s FOLFOX-4 je bilo 1,24 (97,5-% interval zaupanja 1,07-1,44). Čeprav je analiza občutljivosti pokazala, da na preživetje brez napredovanja bolezni ob zdravljenju vplivajo razlike med odmerjanji v shemah zdravljenja in čas ocene tumorja, popolne razlage tega rezultata niso našli.

Preglednica 7. Glavni rezultati o učinkovitosti za analizo ne-inferiornosti v študiji NO16966.

OSNOVNA ANALIZA

XELOX/XELOX + P/ XELOX + BEVACIZUMAB

FOLFOX-4/FOLFOX-4 + P/ FOLFOX-

(EPP*: n = 967; ITT**: n = 1.017)

4 + BEVACIZUMAB

 

 

(EPP*: n = 937; ITT**: n = 1.017)

Populacija

Mediana časa do dogodka (dnevi)

Razmerje

 

 

 

 

ogroženosti

 

 

 

(97,5-% CI)

Parameter: Preživetje brez napredovanja bolezni

 

 

 

EPP

1,05 (0,94; 1,18)

 

ITT

1,04 (0,93; 1,16)

 

Parameter: Celokupno preživetje

 

 

 

EPP

0,97 (0,84; 1,14)

 

ITT

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

DODATNO ENOLETNO SPREMLJANJE

 

 

Populacija

Mediana časa do dogodka (dnevi)

Razmerje

 

 

 

 

ogroženosti

 

 

 

(97,5-% CI)

 

 

 

 

Parameter: Preživetje brez napredovanja bolezni

EPP

1,02 (0,92; 1,14)

ITT

1,01 (0,91; 1,12)

Parameter: Celokupno preživetje

 

 

EPP

1,00 (0,88; 1,13)

ITT

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP = primerna populacija bolnikov (eligible patient population); **ITT = populacija bolnikov, ki so jih nameravali zdraviti (intent-to-treat population); CI = interval zaupanja (confidence interval); P = placebo

V randomizirani, kontrolirani študiji faze III (CAIRO) so proučevali učinek uporabe kapecitabina v začetnem odmerku 1.000 mg/m2 2 tedna vsake 3 tedne v kombinaciji z irinotekanom v prvi liniji zdravljenja bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom. V skupino, ki je prejela zaporedno zdravljenje (n = 410) in skupino, ki je prejela kombinacijo zdravil (n = 410), so randomizirali 820 bolnikov. Zaporedno zdravljenje je vključevalo zdravljenje s kapecitabinom (1.250 mg/m2 dvakrat na dan 14 dni) v prvi liniji, z irinotekanom (350 mg/m2 1. dan) v drugi liniji in s kombinacijo kapecitabina (1.000 mg/m2 dvakrat na dan 14 dni) in oksaliplatina (130 mg/m2 1. dan) v tretji liniji. Zdravljenje s kombinacijo zdravil je vključevalo zdravljenje s kapecitabinom (1.000 mg/m2 dvakrat na dan 14 dni) in irinotekanom (250 mg/m2 1. dan) (XELIRI) v prvi liniji ter kapecitabinom

(1.000 mg/m2 dvakrat na dan 14 dni) in oksaliplatinom (130 mg/m2 1. dan) v drugi liniji. Vsi cikli zdravljenja so bili dani v intervalih po 3 tedne. V prvi liniji zdravljenja je bila mediana preživetja brez napredovanja bolezni v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti, 5,8 meseca (95-% interval zaupanja 5,1−6,2 meseca) za samostojno zdravljenje s kapecitabinom in 7,8 meseca (95-% interval zaupanja

7,0−8,3 meseca; p = 0,0002) za zdravljenje s shemo XELIRI. To pa je bilo povezano s povečano

incidenco gastrointestinalnih toksičnosti in nevtropenije med zdravljenjempromets shemo XELIRI v prvi

liniji (26 % za XELIRI in 11 % za kapecitabin v prvi liniji).

za

dovoljenja

 

Shemo XELIRI so pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom primerjali s 5-FU + irinotekanom (FOLFIRI) v treh randomiziranih študijah. Shema XELIRI vključevala zdravljenje s kapecitabinom 1.000 mg/m2 dvakrat na dan od 1. do 14. dne v tritedenskih ciklih v kombinaciji z irinotekanom

250 mg/m2 1. dan. V največji študiji (BICC-C) so bolnike randomizirali, da so kot odprto zdravljenje

prejeli FOLFIRI (n = 144), 5-FU v bolusu (mIFL) (n = 145) ali XELIRI (n = 141). Dodatno so jih randomizirali v dvojno slepo zdravljenje s celekoksibomč ali placebom. Mediana preživetja brez

napredovanja bolezni je bila 7,6 meseca zaveFOLFIRI, 5,9 meseca za mIFL (p = 0,004) za primerjavo s FOLFIRI) in 5,8 meseca za XELIRI (p = 0,015). Mediana celokupnega preživetja je bila 23,1 meseca za FOLFIRI, 17,6 meseca za mIFLnima(p = 0,09) in 18,9 meseca za XELIRI (p = 0,27). Bolniki,

zdravljeni s XELIRI, so imeli več gastrointestinalnih toksičnosti v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s

FOLFIRI (driska 48 % za XELIRI in 14 % za FOLFIRI).

V študiji EORTC soZdravilobolnike randomizirali, da so kot odprto zdravljenje prejeli FOLFIRI (n = 41) ali XELIRI (n = 44) in jih dod tno randomizirali v dvojno slepo zdravljenje s celekoksibom ali placebom.

Mediana preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) in celokupnega preživetja (OS) je bila krajša za XELIRI v primerjavi s FOLFIRI (PFS 5,9 v primerjavi z 9,6 meseca in OS 14,8 v primerjavi z 19,9 meseca). Dodatno so pri bolnikih, ki so prejemali shemo XELIRI, pogosteje poročali o driski (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

V študiji, ki jo je objavil Škof s sodelavci, so bolnike randomizirali v FOLFIRI ali XELIRI. Celokupni odgovor je bil 49 % v skupini s XELIRI in 48 % v skupini s FOLFIRI (p = 0,76). Na koncu zdravljenja je bilo 37 % bolnikov v skupini s XELIRI in 26 % bolnikov v skupini s FOLFIRI brez znakov bolezni (p = 0,56). Toksičnost je bila med obema zdravljenjema primerljiva z izjemo nevtropenije, o kateri so pri bolnikih zdravljenih s FOLFIRI poročali pogosteje.

Iz rezultatov zgoraj omenjenih treh študij je Monatgnani s sodelavci pripravil skupno analizo randomiziranih študij, ki so za zdravljenje metastatskega kolorektalnega raka primerjale shemi FOLFIRI in XELIRI. Signifikantno zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni je bilo povezano s FOLFIRI (razmerje ogroženosti 0,76; 95-% interval zaupanja, 0,62–0,95; p < 0,01), kar lahko delno pripišemo slabemu prenašanju sheme XELIRI.

Podatki iz randomizirane klinične študije (Souglakos s sodelavci, 2012), ki je primerjala FOLFIRI + bevacizumab s XELIRI + bevacizumab, niso pokazali signifikantne razlike med zdravljenjema v preživetju brez napredovanja bolezni ali celokupnem preživetju. Bolnike so randomizirali, da so

prejeli FOLFIRI in bevacizumab (skupina A, n = 167) ali XELIRI in bevacizumab (skupina B, n = 166). Pri skupini B so v shemi XELIRI uporabili kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrat na dan 14 dni in irinotekan 250 mg/m2 1. dan. Mediana preživetja brez napredovanja bolezni je bila za FOLFIRI- bevacizumab 10,0 in za XELIRI-bevacizumab 8,9 meseca; p = 0,64, celokupno preživetje za FOLFIRI-bevacizumab je bilo 25,7 in za XELIRI-bevacizumab 27,5 meseca; p = 0,55, odgovor je bil 45,5 % za FOLFIRI-bevacizumab in 39,8 % za XELIRI-bevacizumab; p = 0,32. Pri bolnikih, zdravljenih s XELIRI + bevacizumabom, so poročali o signifikantno večji incidenci driske, febrilne nevtropenije in kožnih reakcij roka-noga kot pri bolnikih, zdravljenih s FOLFIRI + bevacizumabom. Signifikantno več je bilo tudi odlogov zdravljenja, zmanjšanj odmerka in prekinitev zdravljenja.

Podatki multicentrične, randomizirane, kontrolirane študije faze II (AIO KRK 0604) podpirajo uporabo kapecitabina v začetnem odmerku 800 mg/m2 2 tedna vsake 3 tedne v kombinaciji z irinotekanom in bevacizumabom v prvi liniji zdravljenja bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom. Randomizirali so 120 bolnikov v spremenjeno shemo XELIRI: kapecitabin (800 mg/m2 dvakrat na dan dva tedna, čemur je sledil 7-dnevni premor), irinotekan (200 mg/m2 v 30-minutni infuziji 1. dan vsake 3 tedne) in bevacizumab (7,5 mg/kg v 30 do 90-minutni infuziji 1. dan vsake 3 tedne). V zdravljenje s kapecitabinom (1.000 mg/m2 dvakrat na dan dva tedna, čemur je sledil 7-

dnevni premor), oksaliplatinom (130 mg/m2 v 2-urni infuziji 1. dan vsake 3 tedne) in bevacizumabom (7,5 mg/kg v 30 do 90-minutni infuziji 1. dan vsake 3 tedne) pa so randomizirali 127 bolnikov. Odgovori na zdravljenje so po povprečnem trajanju spremljanja študijske populacije 26,2 meseca prikazani v preglednici 8.

Preglednica 8. Glavni rezulati učinkovitosti za študijo AIO KRK.

 

promet

 

 

 

 

 

shema XELOX + bevacizumab

 

spremenjena shema

razmerje ogroženosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

za

 

95-% CI

 

 

 

 

 

 

 

 

XELIRI + bevacizumab

 

 

 

(ITT: n = 127)

 

 

(ITT: = 120)

 

p vrednost

Preživetje brez napredovanja bolezni po 6 mesecih

 

 

 

 

 

ITT

 

 

 

76 %

 

 

84 %

 

-

95-% CI

 

 

69 – 84 %

 

 

77 – 90 %

 

 

 

 

 

 

 

Mediana preživetja brez napredovanja bolezni

dovoljenja

 

 

ITT

 

 

10,4 meseca

č

 

12,1 meseca

 

0,93

95-% CI

 

 

9,0 – 12,0

 

10,8 – 13,2

 

0,82 – 1,07

 

 

 

 

 

 

ve

 

 

 

 

p = 0,30

Mediana celokupnega preživetja

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT

 

 

24,4 meseca

 

 

25,5 meseca

 

0,90

95-% CI

 

 

19,3 – 30,7

 

 

21,0 – 31,0

 

0,68 – 1,19

 

 

 

 

 

nima

 

 

 

 

 

p = 0,45

ITT = populacija

bolnikov, ki so jih nameravali zdraviti (intent-to-treat population); CI = interval zaupanja

(confidence interval)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombinirano zdravljenje

drugi liniji metastatskega kolorektalnega raka

 

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

 

 

Podatki iz multicentrične, randomizirane, kontrolirane klinične študije faze III (NO16967) podpirajo uporabo kapecitabina v kombinaciji z oksaliplatinom v drugi liniji zdravljenja metastatskega kolorektalnega raka. V tem preskušanju je bilo 627 bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom, ki so prej prejeli zdravljenje z irinotekanom v kombinaciji s fluoropirimidini v prvi liniji zdravljenja, randomiziranih v zdravljenje po shemi XELOX ali FOLFOX-4. Odmerjanje zdravljenja po shemah XELOX in FOLFOX-4 (brez dodatka placeba ali bevacizumaba) je opisano v preglednici 6. Zdravljenje po shemi XELOX je bilo ne-inferiorno zdravljenju po shemi FOLFOX-4 glede na preživetje brez napredovanja bolezni v populaciji po protokolu in populaciji, ki so jo nameravali zdraviti (glejte preglednico 9). Glede na rezultate za celokupno preživetje je zdravljenje po shemi XELOX enakovredno zdravljenju po shemi FOLFOX-4 (glejte preglednico 9). Mediana spremljanja v času primarne analize v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti, je bila 2,1 leta; podatki iz analize po dodatnih 6 mesecih spremljanja so prav tako vključeni v preglednico 9.

Preglednica 9. Glavni rezultati o učinkovitosti za analizo ne-inferiornosti v študiji NO16967.

OSNOVNA ANALIZA

 

XELOX

 

FOLFOX-4

(PPP*: n = 251; ITT**: n = 313)

(PPP*: n = 252; ITT**: n = 314)

Populacija

Mediana časa do dogodka (dnevi)

 

Razmerje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ogroženosti

 

 

 

(95-% CI)

Parameter: Preživetje brez napredovanja bolezni

 

 

PPP

1,03 (0,87; 1,24)

ITT

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Celokupno preživetje

 

 

PPP

1,07 (0,88; 1,31)

ITT

1,03 (0,87; 1,23)

 

DODATNO ŠESTMESEČNO SPREMLJANJE

 

Populacija

Mediana časa do dogodka (dnevi)

Razmerje

 

 

 

ogroženosti

 

 

 

(95-% CI)

Parameter: Preživetje brez napredovanja bolezni

 

 

PPP

1,04 (0,87; 1,24)

ITT

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Celokupno preživetje

 

 

PPP

1,05 (0,88; 1,27)

ITT

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP = populacija po protokolu (per-protocol population); **ITT = populacija, ki so jo nameravali zdraviti (intent-to-treat population), CI = interval zaupanja (confidence interval)

promet

Napredovali rak želodca

 

Podatki iz multicentričnega, randomiziranega, kontroliranega kliničnega preskušanja faze III pri bolnikih z napredovalim rakom želodca podpirajo uporabo kapecitabina v vi liniji zdravljenja

napredovalega raka želodca (ML17032). V tem preskušanju so 160 bolnikov randomizirali v zdravljenje s kapecitabinom (1.000 mg/m dvakrat na dan 2 tedna, zasledil je 7-dnevni premor) in cisplatinom (80 mg/m2, v 2-urni infuziji vsake 3 tedne). V zdravljenje s 5-FU (800 mg/m2 na dan, v kontinuirani infuziji od 1. do 5. dne vsake 3 tedne) in cisplatinom (80 mg/m2, v 2-urni infuziji 1. dan, vsake 3 tedne) pa so skupno randomizirali 156 bolnikov. Kapecitabin je bil v kombinaciji s cisplatinom neinferioren kombinaciji 5-FU in cisplatina g ede na preživetje brez napredovanja bolezni v analizi po protokolu (razmerje ogroženosti 0,81; 95-% interval zaupanja 0,63-1,04). Mediana

preživetja brez napredovanja bolezni je bila 5,6 meseca (kapecitabin + cisplatin) v primerjavi s

5,0 meseca (5-FU + cisplatin). Razmerje ogroženosti za trajanje preživetja (celokupnega) je bilo

 

 

 

dovoljenja

podobno razmerju ogroženosti za preživetje brezč napredovanja bolezni (razmerje ogroženosti 0,85;

95-% interval zaupanja 0,64-1,13). Mediana trajanja preživetja je bila 10,5 meseca

 

 

 

ve

(kapecitabin + cisplatin) v primerjavi z 9,3 meseca (5-FU + cisplatin).

Podatki iz randomizirane, multice

tr čne študije faze III, ki je primerjala kapecitabin s 5-FU in

oksaliplatin s cisplatinom pri b

lnikihnimaz napredovalim rakom želodca, podpirajo uporabo kapecitabina

v prvi liniji zdravljenja napredovalega raka želodca (REAL-2). V tem preskušanju sta bila

1.002 bolnika randomizir na

eno od naslednjih štirih skupin po 2x2 faktorskem načrtu:

-

ECF: epirubicin (50 mg/m2 kot bolus 1. dan vsake 3 tedne), cisplatin (60 mg/m2 v 2-urni infuziji

 

Zdravilo

 

1. dan vsake 3 tedne) in 5-FU (200 mg/m na dan v kontinuirani infuziji skozi centralni venski

 

kateter);

 

 

-

ECX: epirubicin (50 mg/m2 kot bolus 1. dan vsake 3 tedne), cisplatin (60 mg/m2 v 2-urni infuziji

 

1. dan vsake 3 tedne) in kapecitabin (625 mg/m2 dvakrat na dan neprekinjeno);

-

EOF: epirubicin (50 mg/m2 kot bolus 1. dan vsake 3 tedne), oksaliplatin (130 mg/m2 v 2-urni

 

infuziji 1. dan vsake tri tedne) in 5-FU (200 mg/m2 na dan v kontinuirani infuziji skozi centralni

 

venski kateter);

 

 

-

EOX: epirubicin (50 mg/m2 kot bolus 1. dan vsake 3 tedne), oksaliplatin (130 mg/m2 v 2-urni

 

infuziji 1. dan vsake tri tedne) in kapecitabin (625 mg/m2 dvakrat na dan neprekinjeno).

Analiza primarne učinkovitosti pri populaciji po protokolu je za celokupno preživetje dokazala, da so sheme osnovane na kapecitabinu neinferiorne shemam osnovanim na 5-FU (razmerje ogroženosti 0,86; 95-% interval zaupanja 0,80-0,99), sheme osnovane na oksaliplatinu pa neinferiorne shemam osnovanim na cisplatinu (razmerje ogroženosti 0,92; 95-% interval zaupanja 0,80-1,10). Mediana celokupnega preživetja je bila 10,9 meseca pri shemah osnovanih na kapecitabinu in 9,6 meseca pri shemah, osnovanih na 5-FU. Mediana celokupnega preživetja je bila 10,0 meseca pri shemah osnovanih na cisplatinu in 10,4 meseca pri shemah, osnovanih na oksaliplatinu.

Kapecitabin se za zdravljenje napredovalega raka želodca uporablja tudi v kombinaciji z oksaliplatinom. Študije s samostojnim zdravljenjem s kapecitabinom kažejo na to, da je kapecitabin učinkovit pri napredovalem raku želodca.

Rak kolona, kolorektalni rak in napredovali rak želodca: meta-analiza

Meta-analiza šestih kliničnih preskušanj (študije SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podpira zamenjavo 5-FU s kapecitabinom pri zdravljenju raka prebavil, samostojno ali v kombinaciji z drugimi zdravili. Skupna analiza je zajela 3.097 bolnikov, katerih zdravljenje je vključevalo kapecitabin, in 3.074 bolnikov, katerih zdravljenje je vključevalo 5-FU. Mediana celokupnega preživetja je bila pri bolnikih, katerih zdravljenje je vključevalo kapecitabin, 703 dni (95-% interval zaupanja; 671; 745); pri bolnikih, katerih zdravljenje je vključevalo 5-FU, pa 683 dni (95-% interval zaupanja; 646; 715). Razmerje ogroženosti za celokupno preživetje je bilo 0,94 (95-% interval zaupanja; 0,89; 1,00, p = 0,0489), kar kaže, da je zdravljenje, ki vključuje kapecitabin, neinferiorno zdravljenju, ki vključuje 5-FU.

Rak dojk

Kombinirano zdravljenje s kapecitabinom in docetakselom pri lokalno napredovali ali metastatski obliki raka dojk

Podatki kontroliranega, randomiziranega, multicentričnega kliničnega preskušanja faze III podpirajo uporabo kapecitabina v kombinaciji z docetakselom za zdravljenje lokalne napredovale ali metastatske

promet

oblike raka dojk po neuspeli citotoksični antraciklinski kemoterapiji.za255 bolnikov, randomizirano

vključenih v preskušanje, je prejemalo zdravljenje s kapecitabinom (1.250 mg/m2 dvakrat na dan 2 tedna, sledil je enotedenski premor, in docetakseldovoljenja75 mg/m2 obliki enourne intravenske infuzije

vsake 3 tedne). 256 bolnikov, randomizirano vključenih v preskušanje, je prejemalo le docetaksel (100 mg/m2 v obliki enourne intravenske infuzije vsake 3 t dne). Daljše preživetje je bilo v skupini bolnikov, ki je prejemala kombinirano zdravljenje kapecitabina in docetaksela (p = 0,0126). Mediana preživetja v skupini, ki je prejemala kapecitabin in cetaksel, bila 442 dni, v skupini, ki je jemala le docetaksel, pa 352 dni. Celokupni objektivni o ziv celotne vključene populacije je bil po oceni raziskovalca 41,6 % v skupini, ki je jemala kapecitabinč in docetaksel, ter 29,7 % v skupini, ki je jemala le docetaksel (p = 0,0058). Čas do naprve dovanja bolezni je bil v skupini, ki je jemala kapecitabin in docetaksel, daljši (p < 0,0001). Mediana časa do napredovanja bolezni v skupini, ki je jemala kapecitabin in docetaksel,nimaje bila 186 dni, v skupini, ki je jemala le docetaksel, pa 128 dni.

Samostojno zdravljenje s kapecitabinom po neuspešnem zdravljenju s kemoterapijo, ki je vključevala taksane in antraciklineZdraviloter zdravljenje bolnikov, za katere antraciklini niso indicirani

Podatki dveh multicentričnih kliničnih preskušanj faze II podpirajo samostojno uporabo kapecitabina za zdravljenje bolnikov po neuspelem zdravljenju s taksani in neuspelem zdravljenju z antraciklinsko kemoterapijo ter pri bolnikih, kjer antraciklini niso indicirani. V preskušanjih je bilo 236 bolnikov zdravljenih s kapecitabinom (odmerek 1.250 mg/m2 dvakrat na dan 2 tedna, sledi en teden premora). Celotni objektivni odziv po oceni raziskovalca je bil v prvem preskušanju 20-%, v drugem pa 25-%. Mediana časa do napredovanja bolezni je bila v prvem preskušanju 93, v drugem pa 98 dni. Mediana preživetja je bila 384 in 373 dni.

Vse indikacije

Meta-analiza 14 kliničnih preskušanj s podatki od več kot 4.700 bolnikov, zdravljenih s kapecitabinom samim ali kapecitabinom v kombinaciji z različnimi shemami kemoterapije pri več indikacijah (rak kolona, kolorektalni rak, rak želodca in rak dojk) je pokazala, da so imeli bolniki, ki so Se zdravili s kapecitabinom pri katerih se je razvil sindrom roka-noga, daljše celokupno preživetje v primerjavi z bolniki, ki niso imeli tega sindroma; mediana celokupnega preživetja je bila 1.100 dni (95-% interval zaupanja; 1.007; 1.200) v primerjavi s 691 dnevi (95-% interval zaupanja 638; 754) z razmerjem ogroženosti 0,61 (95-% interval zaupanja; 0,56; 0,66).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je opustila zahteve za predložitev rezultatov študij z referenčno zdravilo, ki vsebuje capebitabinom v vseh podskupinah pediatrične populacije z adenokarcinomom

kolona in rektuma, želodčnim adenokarcinomom in rakom dojk (glejte poglavje 4.2 za podatke o pediatrični uporabi).

4.7 Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetiko kapecitabina so ocenjevali v odmerkih od 502 do 3.514 mg/m2/dan. Parametri kapecitabina, 5´-deoksi-5-fluorocitidina (5´-DFCR) in 5´-deoksi-5-fluorouridina (5´-DFUR), ki so jih izmerili prvi in štirinajsti dan, so bili podobni. AUC 5-FU je bila od 30 do 35 % višja štirinajstega dne. Če zmanjšamo odmerek kapecitabina, se sistemska izpostavljenost 5-FU zaradi nelinearne farmakokinetike aktivnega presnovka zmanjša bolj kot sorazmerno z odmerkom.

Absorpcija

Po peroralnem zaužitju se kapecitabin absorbira hitro in v velikem obsegu, nato pa se v velikem obsegu pretvori v presnovka 5´-DFCR in 5´-DFUR. Jemanje s hrano zmanjša hitrost absorpcije kapecitabina, kar pa ima le neznaten vpliv na AUC 5´-DFUR in na AUC presnovka 5-FU. Pri odmerku 1.250 mg/m2 ob jemanju po obroku so bile na 14. dan največje plazemske koncentracije

(Cmax v μg/ml) za kapecitabin, 5´-DFCR, 5´-DFUR, 5-FU in FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 in 5,46. Časi

do dosega največje plazemske koncentracije (Tmax v urah) so bili 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 in 3,34.

Vrednosti AUC0-∞ v μg•h/ml so znašale 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 in 36,3.

promet

 

Porazdelitev

Študije in vitro na človeški plazmi so pokazale, da se na proteine (v glavnem na albumin) veže 54 %

kapecitabina, 10 % 5´-DFCR, 62 % 5´-DFUR in 10 % 5-FU.

Biotransformacija

dovoljenja

za

Kapecitabin se najprej pretvori z jetrno karboksilesterazo v 5´-DFCR, ta pa se prek citidin deaminaze, ki se nahaja v jetrih in tumorskih tkivih, naprej pretvori v 5´-DFUR. Nadaljnja katalitska aktivacija 5´-DFUR poteka s timidin fosforilazo. Encime, ki so vpleteni v katalitsko aktivacijo, najdemo v tumorskih tkivih, v majhnih koncentracijah pa tudi zdravih tkivih. Postopna encimska biotransformacija kapecitabina v 5-FU daje večje koncentracije tumorskih tkivih. Pri kolorektalnih tumorjih je generacija 5-FU močno lokaliziranačv tumorskih stromalnih celicah. Po peroralnem zaužitju kapecitabina je pri bolnikih s kolorvektalnim rakom razmerje koncentracij 5-FU v kolorektalnih tumorjih znašalo vnimaprimerj vi s sosednjimi tkivi 3,2 (območje 0,9 do 8,0). Razmerje koncentracij 5-FU v tumorjih v pri erjavi s plazmo je bilo 21,4 (območje 3,9 do 59,9, n = 8), razmerje med zdravimi tkivi in plazmo pa 8,9 (območje 3,0 do 25,8, n = 8). Aktivnost timidin fosforilaze je

štirikrat večja v primarnih kolorektalnih tumorjih kot v sosednjih zdravih tkivih. Imunohistokemične študije kažejo, da seZdravilotimidin fosforilaza večinoma nahaja v tumorskih stromalnih celicah.

5-FU se nadalje presnovi z encimom dihidropirimidin dehidrogenazo (DPD) v precej manj toksični dihidro-5-fluorouracil (FUH2). Dihidropirimidinaza cepi pirimidinski obroč, pri čemer nastane 5-fluoro-ureidopropionska kislina (FUPA). Na koncu beta-ureido-propionaza cepi FUPA v alfa- fluoro-beta-alanin (FBAL), ki se izloči z urinom. Na hitrost pretvorbe ključno vpliva dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD). Pomanjkanje DPD lahko vodi do povečane toksičnosti kapecitabina (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Izločanje

Razpolovne dobe izločanja (t1/2 v urah) kapecitabina, 5´-DFCR, 5´-DFUR, 5-FU in FBAL so bile 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 in 3,23. Kapecitabin in njegovi presnovki se izločajo pretežno z urinom. Kar 95,5 % zaužitega odmerka kapecitabina se izloči z urinom, z blatom pa le 2,6 % odmerka. Glavni presnovek, ki se izloča z urinom, je FBAL, katerega delež je 57 % zaužitega odmerka. Približno 3 % kapecitabina se izločijo nespremenjeni.

Kombinirano zdravljenje

Raziskave faze I, ki so ocenjevale učinek kapecitabina na farmakokinetiko docetaksela ali paklitaksela in obratno, niso pokazale vplivov kapecitabina na farmakokinetiko docetaksela ali paklitaksela (Cmax in AUC). Prav tako niso pokazale vplivov docetaksela ali paklitaksela na farmakokinetiko 5´-DFUR.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah

Populacijsko farmakokinetično študijo so opravili po zdravljenju 505 bolnikov s kolorektalnim rakom, ki so prejemali 1.250 mg/m2 kapecitabina dvakrat na dan. Spol, prisotnost ali odsotnost zasevkov v jetrih, splošno bolnikovo stanje, celokupni bilirubin, serumski albumin, AST in ALT niso statistično značilno vplivali na farmakokinetiko 5´-DFUR, 5-FU in FBAL.

Bolniki z jetrno okvaro zaradi zasevkov v jetrih: glede na farmakokinetično študijo pri bolnikih z rakom, ki imajo blago ali zmerno jetrno okvaro zaradi zasevkov v jetrih, je biološka uporabnost kapecitabina in izpostavljenost 5-FU lahko povečana v primerjavi z bolniki brez okvare. Za bolnike s hudo jetrno okvaro farmakokinetičnih podatkov ni.

Bolniki z ledvično okvaro: glede na farmakokinetično študijo pri bolnikih, ki imajo blago do hudo ledvično okvaro, ni dokazov za vpliv kreatininskega očistka na farmakokinetiko zdravila in 5-FU. Kreatininski očistek je vplival na sistemsko izpostavljenost 5´-DFUR (35-% povečanje AUC, kreatininski očistek zmanjšan za 50 %) in FBAL (114-% povečanje AUC in padec kreatinskega očistka za 50 %). FBAL je presnovek brez antiproliferativnega učinka.

Starejši bolniki: na osnovi podatkov populacijske farmakokinetične študije, ki je zajela bolnike z velikim razponom v letih (27 do 86 let) in 234 bolnikov (46 %), starih 65 let ali s arejših, so ugotovili, da starost ne vpliva na farmakokinetiko 5´-DFUR in 5-FU. AUC za FBAL je z leti naraščala (20-% povečanje v letih daje 15-% povečanje AUC za FBAL). Razlog za povečanje je verjetno sprememba

ledvičnega delovanja.

promet

 

Etnični dejavniki: po peroralnem dajanju 825 mg/m2 kapecitabina dvakrat na dan 14 dni so japonski

 

za

bolniki (n = 18) imeli približno 36 % nižjo Cmax in 24 % nižjo AUC kapecitabina kakor kavkaški

dovoljenja

 

bolniki (n = 22). Japonski bolniki so imeli v primerjavi s kavkaškimi bolniki prav tako približno 25 % nižjo Cmax in 34 % nižjo AUC za FBAL. Klinični pomen t h razlik ni poznan. Značilnih razlik v izpostavljenosti drugim presnovkom (5´-DFCR, 5´-DFUR in 5-FU) ni bilo.

4.8 Predklinični podatki o varnosti

 

č

 

V študijah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih je dnevno jemanje kapecitabina pri opicah

cynomolgus in miših povzročilo toksične učinkeve

na gastrointestinalni, limfni in krvni sistem, ki so

sicer tipični za fluoropirimidine. Toksičnostnima je bila reverzibilna. Opazili so tudi toksični učinek kapecitabina na kožo, znan kot degenerativne/regresivne spremembe. Kapecitabin ni toksično

Dveletna študija pri miših ni pokazala kancerogenega delovanja kapecitabina.

učinkoval na jetra in centralni živčni sistem. Toksično delovanje na srce in ožilje (podaljšanje intervalov PR in QT)Zdraviloso opaz pri opicah cynomolgus po intravenskem dajanju (100 mg/kg), po večkratnem peroralnem dajanju (1.379 mg/m2/dan) pa ne.

Med standardnimi študijami plodnosti so pri mišjih samicah, ki so prejemale kapecitabin, opazili poslabšanje plodnosti, ki je po prenehanju jemanja izzvenelo. Pri mišjih samcih pa so se v 13-tedenski študiji pojavile atrofične in degenerative spremembe na reproduktivnih organih, ki so po prenehanju jemanja kapecitabina izginile (glejte poglavje 4.6).

V študijah o embriotoksičnosti in teratogenosti pri miših so opazili od odmerka odvisno povečanje odmrtja ploda in teratogenost. Pri višjih odmerkih so opice povrgle, zasledili so tudi pogin zarodka. Dokazov o teratogenosti ni bilo.

Kapecitabin in vitro pri bakterijah (Amesov test) ali celicah sesalcev (kitajski hrček V79/HPRT, metoda genske mutacije) ni bil mutagen. Podobno kakor drugi nukleozidni analogi, kot je 5-FU, je bil kapecitabin v človeških limfocitih klastogen (in vitro), mikronukleozni test (in vivo) v celicah kostnega mozga miši pa je imel pozitivno tendenco.

-FARMACEVTSKI PODATKI

4.9 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete: smukec (E553b), brezvodna laktoza,

premrežen natrijev karmelozat (E468), hipromeloza (E464),

mikrokristalna celuloza (E460), magnezijev stearat (E572)

Filmska obloga: hipromeloza (E464), titanov dioksid (E171), laktoza monohidrat, makrogol,

rumeni železov oksid (E172) in rdeči železov oksid (E172).

4.10

Inkompatibilnosti

 

 

Navedba smiselno ni potrebna.

 

 

4.11

Rok uporabnosti

 

dovoljenja

2 leti.

 

 

 

 

 

4.12

Posebna navodila za shranjevanje

 

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.

 

 

6.5

Vrsta ovojnine in vsebina

č

 

 

 

ve

 

Alu/Alu pretisni omot vsebuje10 filmsko obloženih tablet. Vsaka obloženih tablet (12 pretisnih omotovnimapo 10 tablet).

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.Zdravilo

- IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nizozemska

za

promet

 

škatla vsebuje 120 filmsko

-ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/13/831/002

-DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum prve odobritve: 21 junij 2013

-DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMA) http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

za

promet

 

 

čdovoljenja

 

 

 

 

 

 

nima

ve

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

 

 

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept