Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Celsentri (maraviroc) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - J05AX09

Updated on site: 05-Oct-2017

Ime zdravilaCelsentri
ATC kodaJ05AX09
Substancamaraviroc
ProizvajalecViiV Healthcare UK Limited  

1.IME ZDRAVILA

CELSENTRI 25 mg filmsko obložene tablete

CELSENTRI 75 mg filmsko obložene tablete

CELSENTRI 150 mg filmsko obložene tablete

CELSENTRI 300 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

CELSENTRI 25 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 25 mg maraviroka.

Pomožne snovi z znanim učinkom: ena 25 mg filmsko obložena tableta vsebuje 0,14 mg sojinega lecitina.

CELSENTRI 75 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg maraviroka.

Pomožne snovi z znanim učinkom: ena 75 mg filmsko obložena tableta vsebuje 0,42 mg sojinega lecitina.

CELSENTRI 150 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 150 mg maraviroka.

Pomožne snovi z znanim učinkom: ena 150 mg filmsko obložena tableta vsebuje 0,84 mg sojinega lecitina.

CELSENTRI 300 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 300 mg maraviroka.

Pomožne snovi z znanim učinkom: ena 300 mg filmsko obložena tableta vsebuje 1,68 mg sojinega lecitina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

CELSENTRI 25 mg filmsko obložene tablete

Modra, bikonveksna, ovalna filmsko obložena tableta, velika približno 4,6 mm x 8,0 mm, z vtisnjeno oznako "MVC 25".

CELSENTRI 75 mg filmsko obložene tablete

Modra, bikonveksna, ovalna filmsko obložena tableta, velika približno 6,74 mm x 12,2 mm, z vtisnjeno oznako "MVC 75".

CELSENTRI 150 mg filmsko obložene tablete

Modra, bikonveksna, ovalna filmsko obložena tableta, velika približno 8,56 mm x 15,5 mm z oznako "MVC 150".

CELSENTRI 300 mg filmsko obložene tablete

Modra, bikonveksna, ovalna filmsko obložena tableta, velika približno 10,5 mm x 19,0 mm, z vtisnjeno oznako "MVC 300".

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo CELSENTRI je v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili indicirano za uporabo pri odraslih, mladostnikih in otrocih, starih 2 leti ali več in s telesno maso vsaj 10 kg, okuženih le z ugotovljivim CCR5-tropnim HIV-1, ki so že bili zdravljeni (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem okužbe s HIV.

Odmerjanje

Pred uporabo zdravila CELSENTRI je treba potrditi, da je prisoten le CCR5-tropni HIV-1 (tj. da ni ugotovljen CXCR4- ali dualno/mešano-tropni virus); za potrditev je treba uporabiti ustrezno validirano in občutljivo metodo odkrivanja ter svež vzorec krvi. V kliničnih študijah zdravila

CELSENTRI so uporabljali Monogramov preskus Trofile (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Tropizma virusa ni mogoče varno predvideti na podlagi anamneze o terapiji ali na podlagi ocene shranjenih vzorcev.

Za zdaj ni podatkov o ponovni uporabi zdravila CELSENTRI pri bolnikih, pri katerih je trenutno ugotovljiv samo CCR5-tropni HIV-1, imajo pa anamnezo o neuspehu zdravljenja z zdravilom CELSENTRI (ali drugimi antagonisti CCR5) s CXCR4- ali dualno/mešano-tropnim virusom. Za virološko suprimirane bolnike ni podatkov o prehodu z zdravil iz druge protiretrovirusne skupine na zdravilo CELSENTRI. V poštev pridejo druge možnosti zdravljenja.

Odrasli

Priporočeni odmerek zdravila CELSENTRI je 150 mg (z močnim zaviralcem CYP3A, z ali brez močnega induktorja CYP3A), 300 mg (brez močnih zaviralcev ali induktorjev CYP3A) ali 600 mg dvakrat na dan (z močnim induktorjem CYP3A, brez močnega zaviralca CYP3A), odvisno od interakcij s sočasnim protiretrovirusnim zdravljenjem ali z drugimi zdravili (glejte poglavje 4.5).

Otroci, starejši od 2 let in s telesno maso vsaj 10 kg

Priporočeni odmerek zdravila CELSENTRI mora temeljiti na telesni masi (kg) in ne sme preseči priporočenega odmerka za odrasle. Če otrok ne more zanesljivo pogoltniti tablet zdravila CELSENTRI, mu je treba predpisati peroralno raztopino (20 mg/ml) (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila CELSENTRI peroralna raztopina).

Priporočeni odmerek zdravila CELSENTRI se razlikuje glede na medsebojna delovanja s sočasnim protiretrovirusnim zdravljenjem in drugimi zdravili. Za ustrezno odmerjanje za odrasle bolnike glejte poglavje 4.5.

Številna zdravila zaradi medsebojnega delovanja močno vplivajo na izpostavljenost maraviroku. Pred določitvijo odmerka zdravila CELSENTRI glede na telesno maso skrbno preglejte preglednico 2 v poglavju 4.5, da boste natančno določili ustrezen odmerek za odrasle. Ustrezen pediatrični odmerek lahko potem razberete iz preglednice 1, spodaj. Če ste še vedno negotovi, se posvetujte s farmacevtom.

Preglednica 1: Priporočena shema odmerjanja pri otrocih, starih 2 leti ali več in s telesno maso vsaj 10 kg

 

 

Odmerek zdravila CELSENTRI pri otrocih glede na telesno

Odmerjanje

Sočasna zdravila

 

maso

 

 

 

od 20 do

 

od 30 do

 

za odrasle*

od 10 do

 

vsaj

 

manj kot 30

 

manj kot

 

 

manj kot 20 kg

 

40 kg

 

 

 

kg

 

40 kg

 

 

zdravilo

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI z

 

 

 

 

 

150 mg

zdravili, ki so

 

75 mg

 

100 mg

150 mg

močni zaviralci

50 mg

 

dvakrat na

dvakrat na

 

dvakrat na

dvakrat na

CYP3A (z

dvakrat na dan

 

dan

dan

 

dan

dan

induktorjem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A ali brez

 

 

 

 

 

 

njega)

 

 

 

 

 

 

zdravilo

 

 

 

 

 

300 mg

CELSENTRI z

Podatkov v podporo tem

 

300 mg

300 mg

zdravili, ki niso

 

dvakrat na

 

dvakrat na

dvakrat na

močni zaviralci ali

odmerkom ni.

 

dan

 

dan

dan

močni induktorji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zdravilo

Podatkov v podporo tem odmerkom ni in zdravilo CELSENTRI ni

600 mg

CELSENTRI z

priporočeno za otroke, ki sočasno jemljejo zdravila z medsebojnim

zdravili, ki so

dvakrat na

delovanjem, zaradi katerih bi bil pri odraslih potreben odmerek

induktorji CYP3A

dan

(brez močnega

600 mg dvakrat na dan.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zaviralca CYP3A)

 

 

 

 

 

*Na podlagi medsebojnih delovanj zdravil (glejte poglavje 4.5).

Posebne populacije

Starejši

Izkušnje pri bolnikih, starejših od 65 let, so omejene (glejte poglavje 5.2), zato je treba pri tej populaciji zdravilo CELSENTRI uporabljati previdno.

Okvara ledvic

Pri odraslih bolnikih z očistkom kreatinina <80 mL/min, ki hkrati jemljejo močne zaviralce CYP3A4, je potrebno interval odmerjanja maraviroka prilagoditi na 150 mg enkrat na dan (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Primeri zdravilnih učinkovin z močnim zaviralnim učinkom na CYP3A4:

z ritonavirjem okrepljeni zaviralci proteaz (razen kombinacije tipranavir/ritonavir),

kobicistat,

itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin in telitromicin,

telaprevir in boceprevir.

Pri odraslih bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min), ki jemljejo močne zaviralce CYP3A4, je treba zdravilo CELSENTRI uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Podatkov, ki bi omogočili priporočilo specifičnega odmerka pri pediatričnih bolnikih z okvaro ledvic, ni. Zato je treba zdravilo CELSENTRI pri tej populaciji uporabljati previdno.

Okvara jeter

Podatkov pri odraslih bolnikih z okvaro jeter je malo in podatkov, ki bi omogočili priporočilo specifičnega odmerka za pediatrične bolnike, ni. Zato je treba zdravilo CELSENTRI pri bolnikih z okvaro jeter uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija (otroci, mlajši od 2 let ali s telesno maso manj kot 10 kg)

Varnost in učinkovitost zdravila CELSENTRI pri otrocih, mlajših od 2 let oziroma s telesno maso manj kot 10 kg, še nista bili dokazani (glejte poglavje 5.2). Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Peroralna uporaba.

Zdravilo CELSENTRI je mogoče jemati s hrano ali brez nje.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino, arašide ali sojo ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Čeprav se je izkazalo, da učinkovita virusna supresija s protiretrovirusno terapijo bistveno zmanjša tveganje spolnega prenosa, preostalega tveganja ni mogoče izključiti. V skladu z nacionalnimi smernicami je treba sprejeti previdnostne ukrepe za preprečevanje prenosa.

Bolezni jeter

Varnost in učinkovitost maraviroka nista specifično raziskani pri bolnikih s pomembno osnovno boleznijo jeter.

V povezavi z maravirokom so bili opisani primeri hepatotoksičnosti in jetrne odpovedi z alergijskimi značilnostmi. Poleg tega so v študijah predhodno zdravljenih, s HIV okuženih bolnikov, ob maraviroku zabeležili več neželenih učinkov na jetra, niso pa se v celoti povečali nenormalni izvidi testov jetrne funkcije 3. oz. 4. stopnje po ACTG (glejte poglavje 4.8). Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov, zabeležene pri še nezdravljenih bolnikih, so bile občasne in po terapevtskih skupinah uravnotežene (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih z obstoječo disfunkcijo jeter, vključno s kroničnim aktivnim hepatitisom, se lahko med kombinirano protiretrovirusno terapijo pogosteje pojavijo nepravilnosti delovanja jeter, zato morate takšne bolnike nadzorovati skladno z običajno prakso.

Prekinitev uporabe maraviroka pride močno v poštev pri bolnikih z znaki ali simptomi akutnega hepatitisa, zlasti če obstaja sum na preobčutljivost za zdravilo ali so jetrne transaminaze zvišane v kombinaciji z izpuščajem ali drugimi sistemskimi simptomi možne preobčutljivosti (npr. srbeč izpuščaj, eozinofilija ali zvišanje IgE).

O bolnikih sočasno okuženih z virusom hepatitisa B in/ali hepatitisa C je malo podatkov (glejte poglavje 5.1). Pri zdravljenju teh bolnikov je potrebna previdnost. V primeru sočasnega protivirusnega zdravljenja hepatitisa B in/ali C glejte tudi ustrezne informacije o teh zdravilih.

Izkušnje pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem jeter so omejene, zato je treba maravirok v tej populaciji uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Hude kožne in preobčutljivostne reakcije

Pri bolnikih, ki so jemali maravirok, so bile opisane preobčutljivostne reakcije, vključno s hudimi in potencialno smrtno nevarnimi; večinoma so se pojavile sočasno z drugimi zdravili, ki so prav tako povezana s takšnimi reakcijami. Med temi reakcijami so bile izpuščaj, zvišana telesna temperatura ter

včasih moteno delovanje organov in odpoved jeter. Če se pojavijo znaki ali simptomi hudih kožnih ali preobčutljivostnih reakcij, nemudoma nehajte uporabljati maravirok in druga sumljiva zdravila. Kontrolirati je treba klinično stanje in pomembne laboratorijske izvide krvi ter uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.

Srčno-žilna varnost

O uporabi maraviroka pri bolnikih s hudimi srčnožilnimi boleznimi so na voljo le omejeni podatki, zato je pri zdravljenju teh bolnikov z maravirokom potrebna posebna previdnost. V ključnih študijah že zdravljenih bolnikov so bili dogodki koronarne bolezni srca pogostejši pri bolnikih, ki so prejemali maravirok, kot pri tistih, ki so prejemali placebo (11 med 609 bolnikov let v primerjavi z 0 med 111 bolnikov let spremljanja). Med še nezdravljenimi bolniki je bil delež takšnih dogodkov z maravirokom podobno majhen kot s primerjalnim zdravilom (efavirenz).

Posturalna hipotenzija

Ko so maravirok uporabili v študijah pri zdravih prostovoljcih v odmerkih, večjih od priporočenih, so zabeležili primere simptomatske posturalne hipotenzije pogosteje kot pri placebu. Previdnost je potrebna v primeru uporabe maraviroka pri bolnikih, sočasno zdravljenih s kakšnim zdravilom, ki znižuje krvni tlak. Maravirok je treba previdno uporabljati tudi pri bolnikih s hudo insuficeno ledvic in tistih z dejavniki tveganja za posturalno hipotenzijo ali z njeno anamnezo. Bolniki s sočasnimi kardiovaskularnimi boleznimi imajo lahko večje tveganje za kardiovaskularne neželene učinke, ki jih izzove posturalna hipotenzija.

Okvara ledvic

Bolniki s hudo insuficienco ledvic, ki dobivajo močne zaviralce CYP3A ali okrepljene zaviralce proteaz in maravirok, imajo lahko večje tveganje posturalne hipotenzije. To tveganje je posledica možnega povečanja največje koncentracije maraviroka, če je maravirok pri teh bolnikih uporabljen hkrati z močnimi zaviralci CYP3A ali okrepljenimi zaviralci proteaz.

Sindrom imunske obnove

Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki imajo v času uvedbe kombinirane protiretrovirusne terapije (KPRT) hudo imunsko pomanjkljivost, se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali rezidualne oportunistične patogene ter povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Ponavadi so takšne reakcije opažali v prvih nekaj tednih ali mesecih po začetku KPRT. Pomembni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali fokalne okužbe z mikobakterijami in pljučnica s

Pneumocystis jiroveci (včasih imenovana Pneumocystis carinii). Vsak simptom vnetja, ki se pojavi, je treba oceniti in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno. Poročajo, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske bolezni (kot je Gravesova bolezen); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja.

Tropizem

Maravirok je treba uporabljati kot del kombinirane protiretrovirusne sheme. Maravirok je treba optimalno uporabljati z drugimi protiretrovirusnimi zdravili, na katera je občutljiv bolnikov virus (glejte poglavje 5.1).

Maravirok naj bi uporabljali le, če je z ustrezno validirano in občutljivo metodo (glejte poglavja 4.1,

4.2 in 5.1) ugotovljen CCR5-tropni HIV-1 (tj. ni odkrit CXCR4- ali dualno/mešano-tropni virus). V kliničnih študijah maraviroka so uporabljali Monogramov preskus Trofile. Tropizma virusa ni mogoče predvideti na podlagi anamneze o terapiji ali na podlagi shranjenih vzorcev.

Pri bolnikih z okužbo s HIV-1 sčasoma pride do sprememb v tropizmu virusa. Zdravljenje je torej treba začeti v kratkem času po testu tropizma.

Ugotovljeno je, da je odpornost predhodno neodkritih CXCR4-tropnih virusov iz manjšinske virusne populacije proti drugim skupinam protiretrovirusnih zdravil podobna kot odpornost CCR5-tropnih virusov.

Na osnovi izsledkov klinične študije pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni, maraviroka pri tej populaciji ni priporočeno uporabljati (glejte poglavje 5.1).

Prilagoditev odmerka

Zdravnik mora poskrbeti za ustrezno prilagoditev odmerka maraviroka, kadar je le-ta uporabljen sočasno z močnimi zaviralci in/ali induktorji CYP3A4; takšna sočasna uporaba namreč lahko vpliva na koncentracijo maraviroka in njegove terapevtske učinke (glejte poglavji 4.2 in 4.5). Prosimo, glejte tudi ustrezne povzetke glavnih značilnosti zdravila za druga protiretrovirusna zdravila, uporabljena v kombinaciji.

Osteonekroza

Čeprav se smatra, da je etiologija multifaktorska (vključuje uporabo kortikosteroidov, uživanje alkohola, hudo imunosupresijo in višji indeks telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali predvsem pri bolnikih z napredovalo okužbo s HIV in/ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombinirani protiretrovirusni terapiji (KPRT). Bolnikom je treba povedati, da naj se posvetujejo s svojim zdravnikom, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave pri gibanju.

Potencialni vpliv na imunost

Antagonisti CCR5 lahko potencialno oslabijo imunski odziv na določene okužbe. To je treba upoštevati pri zdravljenju okužb, kot so aktivna tuberkuloza in invazivne glivične okužbe. V ključnih študijah je bila incidenca okužb, značilnih za aids, podobna med kraki z maravirokom ter s placebom.

Sojin lecitin

Zdravilo CELSENTRI vsebuje sojin lecitin.

Če je bolnik preobčutljiv za arašide ali sojo, zdravila CELSENTRI ne sme uporabljati.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Maravirok je substrat citokroma P450 CYP3A4. Sočasna uporaba maraviroka z zdravili, ki inducirajo CYP3A4, lahko zmanjša koncentracijo maraviroka in njegove terapevtske učinke. Sočasna uporaba maraviroka z zdravili, ki zavirajo CYP3A4, lahko poveča koncentracijo maraviroka v plazmi. V primeru sočasne uporabe maraviroka z močnimi zaviralci in/ali induktorji CYP3A4 je priporočljivo prilagoditi odmerek maraviroka. Dodatne podrobnosti o sočasni uporabi zdravil so navedene spodaj

(glejte preglednico 2).

Študije na človeških jetrnih mikrosomih in rekombinantnih encimskih sistemih so pokazale, da maravirok v klinično pomembnih koncentracijah ne zavira nobenega od pomembnih encimov P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A4). Maravirok ni klinično pomembno vplival na farmakokinetiko midazolama, peroralnih kontraceptivov etinilestradiola in levonorgestrela, ali na razmerje med 6β-hidroksikortizolom in kortizolom v urinu, kar kaže na odsotnost zaviranja ali indukcije CYP3A4 in vivo. Pri višji izpostavljenosti maraviroku ni mogoče izključiti potencialnega zaviranja CYP2D6. Na podlagi podatkov in vitro in kliničnih podatkov ima maravirok majhen potencial za vpliv na farmakokinetiko sočasno uporabljenih zdravil.

Na račun ledvičnega očistka gre približno 23 % celotnega očistka maraviroka, kadar je le-ta uporabljen brez zaviralcev CYP3A4. Ker so vpleteni pasivni in aktivni procesi, obstaja možnost za kompeticijo pri izločanju z drugimi učinkovinami, ki se izločajo skozi ledvice. Vendar sočasna

uporaba maraviroka s tenofovirjem (substrat za ledvično izločanje) in kotrimoksazolom (vsebuje trimetoprim, zaviralec ledvičnega transporta kationov) ni vplivala na farmakokinetiko maraviroka.

Poleg tega sočasna uporaba maraviroka z lamivudinom/zidovudinom ni pokazala, da bi maravirok vplival na farmakokinetiko lamivudina (ki se izloči predvsem skozi ledvice) ali zidovudina (presnova, ki ne poteka s P450, in izločanje skozi ledvice). Maravirok in vitro zavira P-glikoprotein (IC50 je 183 µM). Vendar pa maravirok in vivo ne vpliva pomembno na farmakokinetiko digoksina. Ni mogoče izključiti, da maravirok poveča izpostavljenost substratu P-glikoproteina dabigatran-eteksilatu.

Preglednica 2: Medsebojno delovanje in priporočeni odmerki za odraslea skupaj z drugimi zdravili

Zdravila po

Učinki na koncentracijo zdravilne

 

Priporočila glede sočasne

terapevtskih področjih

učinkovine

 

uporabe pri odraslih

(v študiji uporabljeni

Če ni navedeno drugače, gre za

 

 

odmerek zdravila

spremembo geometrijskih sredin

 

 

CELSENTRI)

 

 

 

PROTIMIKROBNE UČINKOVINE

 

 

Protiretrovirusna zdravila

 

 

Farmakokinetični spodbujevalci

 

 

Kobicistat

Interakcij niso raziskali.

 

Če je zdravilo CELSENTRI

 

 

 

uporabljeno sočasno s

 

Kobicistat je močan zaviralec CYP3A.

 

kobicistatom, je treba njegov

 

 

 

odmerek zmanjšati na 150 mg

 

 

 

dvakrat na dan.

Zaviralci nukleozidne in nukleotidne reverzne transkriptaze (NRTI)

 

 

Lamivudin 150 mg

Lamivudin AUC12: ↔ 1,13

 

Pomembno medsebojno delovanje

dvakrat na dan

Lamivudin Cmax: ↔ 1,16

 

ni ugotovljeno/pričakovano.

(maravirok 300 mg

Koncentracija maraviroka ni bila merjena,

 

Zdravilo CELSENTRI 300 mg

dvakrat na dan)

učinki niso pričakovani.

 

dvakrat na dan in nukleozidne

Tenofovir 300 mg

Maravirok AUC12: ↔ 1,03

 

zaviralce reverzne transkriptaze je

enkrat na dan

Maravirok Cmax: ↔ 1,03

 

mogoče uporabljati sočasno brez

(maravirok 300 mg

Koncentracija tenofovirja ni bila merjena,

 

prilagoditve odmerka.

dvakrat na dan)

učinki niso pričakovani.

 

 

Zidovudin 300 mg

Zidovudin AUC12: ↔ 0,98

 

 

dvakrat na dan

Zidovudin Cmax: ↔ 0,92

 

 

(maravirok 300 mg

Koncentracija maraviroka ni bila merjena,

 

 

dvakrat na dan)

učinki niso pričakovani.

 

 

Zaviralci integraze

 

 

 

Elvitegravir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)

 

Kot posamezna zdravilna

150/100 mg enkrat na

Maravirok Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)

 

učinkovina je elvitegravir indiciran

dan

Maravirok C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)

 

samo v kombinaciji z zaviralci

(maravirok 150 mg

 

 

proteaz, okrepljenimi z

dvakrat na dan)

Elvitegravir AUC24: ↔ 1,07 (0,96-1,18)

 

ritonavirjem.

 

Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)

 

 

 

Elvitegravir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26)

 

Ni pričakovati, da bi elvitegravir

 

 

 

kot tak klinično pomembno vplival

 

 

 

na izpostavljenost maraviroku.

 

 

 

Opaženi učinek pripisujejo

 

 

 

ritonavirju.

 

 

 

Odmerek zdravila CELSENTRI je

 

 

 

treba prilagoditi skladno s

 

 

 

priporočili za sočasno zdravljenje s

 

 

 

kominacijo zaviralec proteaz

 

 

 

(PI)/ritonavir (glejte zaviralci HIV

 

 

 

proteaz (PI)).

Raltegravir 400 mg

Maravirok AUC12: ↓ 0,86

Ni klinično pomembnih

dvakrat na dan

Maravirok Cmax: ↓ 0,79

medsebojnih učinkov.

(marivarok 300 mg

Raltegravir AUC12: ↓ 0,63

Zdravilo CELSENTRI 300 mg

dvakrat na dan)

dvakrat na dan je mogoče

 

Raltegravir Cmax: ↓ 0,67

uporabljati sočasno z

 

Raltegravir C12: ↓ 0,72

raltegravirjem brez prilagoditve

 

 

odmerka.

Nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI)

 

Efavirenz 600 mg

Maravirok AUC12: ↓ 0,55

Če je zdravilo CELSENTRI

enkrat na dan

Maravirok Cmax: ↓ 0,49

uporabljeno sočasno z

(maravirok 100 mg

Koncentracija efavirenza ni bila merjena,

efavirenzom, brez drugega

dvakrat na dan)

učinki niso pričakovani.

močnega zaviralca CYP3A4, je

 

 

treba njegov odmerek povečati na

 

 

600 mg dvakrat na dan.

 

 

Za kombinacijo z efavirenzem in

 

 

zaviralci proteaz glejte priporočilo

 

 

navedeno ločeno spodaj.

Etravirin 200 mg

Maravirok AUC12: ↓ 0,47

Etravirin je odobren samo za

dvakrat na dan

Maravirok Cmax: ↓ 0,40

uporabo z okrepljenimi zaviralci

(maravirok 300 mg

 

proteaz. Za kombinacije z

dvakrat na dan)

Etravirin AUC12: ↔ 1,06

etravirinom in zaviralci proteaz

 

Etravirin Cmax: ↔ 1,05

glejte spodaj.

 

Etravirin C12: ↔ 1,08

 

Nevirapin 200 mg

Maravirok AUC12: ↔ v primerjavi s

Primerjava izpostavljenosti pri

dvakrat na dan

kontrolnimi osebami iz preteklosti

kontrolnih osebah iz preteklosti

(maravirok 300 mg

Maravirok Cmax: ↑ v primerjavi s

kaže, da je mogoče zdravilo

enkraten odmerek)

kontrolnimi osebami iz preteklosti

CELSENTRI 300 mg dvakrat na

 

Koncentracija nevirapina ni bila merjena,

dan uporabljati sočasno z

 

učinki niso pričakovani.

nevirapinom brez prilagoditve

 

 

odmerka.

Zaviralci HCV proteaz

 

 

Boceprevir 800 mg

Maravirok AUC12 ↑ 3,02 (2,53; 3,59)

Maravirok 150 mg dvakrat na dan

trikrat na dan

Maravirok Cmax: ↑ 3,33 (2,54; 4,36)

ob sočasni uporabi z

(maravirok 150 mg

Maravirok C12: ↑ 2,78 (2,40; 3,23)

boceprevirjem.

dvakrat na dan)

Sočasna uporaba maraviroka ne vpliva na

 

 

koncentracijo boceprevirja (na podlagi

 

 

podatkov iz preteklosti in poti izločanja

 

 

boceprevirja).

 

Telaprevir 750 mg

Maravirok AUC12 ↑ 9,49 (7,94; 11,34)

Maravirok 150 mg dvakrat na dan

trikrat na dan

Maravirok Cmax: ↑ 7,81 (5,92; 10,32)

ob sočasni uporabi s telaprevirjem.

(maravirok 150 mg

Maravirok C12: ↑ 10,17 (8,73-11,85)

 

dvakrat na dan)

Sočasna uporaba maraviroka ne vpliva na

 

 

koncentracijo telaprevirja (na podlagi

 

 

podatkov iz preteklosti in poti izločanja

 

 

telaprevirja).

 

 

 

 

Zaviralci HIV proteaz (PI)

 

Atazanavir 400 mg

Maravirok AUC12: ↑ 3,57

Če je zdravilo CELSENTRI

enkrat na dan

Maravirok Cmax: ↑ 2,09

uporabljeno sočasno z zaviralcem

(maravirok 300 mg

Koncentracija atanazavirja ni bila merjena,

proteaz, je treba njegov odmerek

dvakrat na dan)

učinki niso pričakovani.

zmanjšati na 150 mg dvakrat na

Atazanavir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↑ 4,88

dan; izjema je uporaba v

300 mg/100 mg enkrat

Maravirok Cmax: ↑ 2,67

kombinaciji s

na dan

Koncentraciji atanazavirja/ritonavirja nista

tipranavirjem/ritonavirjem: v tem

(maravirok 300 mg

bili merjeni, učinki niso pričakovani.

primeru mora biti odmerek

dvakrat na dan)

 

zdravila CELSENTRI 300 mg

Lopinavir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↑ 3,95

dvakrat na dan.

400 mg/100 mg dvakrat

Maravirok Cmax: ↑ 1,97

 

na dan

Koncentraciji lopinavirja/ritonavirja nista

 

(maravirok 300 mg

bili merjeni, učinki niso pričakovani.

 

dvakrat na dan)

 

 

Sakvinavir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↑ 9,77

 

1000 mg/100 mg

Maravirok Cmax: ↑ 4,78

 

dvakrat na dan

Koncentraciji sakvinavirja/ritonavirja nista

 

(maravirok 100 mg

bili merjeni, učinki niso pričakovani.

 

dvakrat na dan)

 

 

Darunavir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↑ 4,05

 

600 mg/100 mg dvakrat

Maravirok Cmax: ↑ 2,29

 

na dan

Koncentracija darunavirja/ritonavirja se je

 

(maravirok 150 mg

ujemala s podatki iz preteklosti.

 

dvakrat na dan)

 

 

Nelfinavir

Podatki o sočasni uporabi z nelfinavirjem

 

 

so omejeni. Nelfinavir je močan zaviralec

 

 

CYP3A4 in pričakovati je mogoče

 

 

zvišanje koncentracije maraviroka.

 

Indinavir

Podatki o sočasni uporabi z indinavirjem

 

 

so omejeni. Indinavir je močan zaviralec

 

 

CYP3A4. Analiza populacijske

 

 

farmakokinetike v študijah 3. faze kaže, da

 

 

zmanjšanje odmerka maraviroka med

 

 

sočasno uporabo z indinavirjem omogoči

 

 

ustrezno izpostavljenost maraviroku.

 

Tipranavir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg dvakrat

Maravirok Cmax: ↔ 0,86

 

na dan

Koncentracija tipranavirja/ritonavirja je

 

(maravirok 150 mg

bila skladna s podatki iz preteklosti.

 

dvakrat na dan)

 

 

Fosamprenavir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↑ 2,49

Sočasna uporaba ni priporočljiva.

700 mg/100 mg dvakrat

Maravirok Cmax: ↑ 1,52

Opaženo bistveno zmanjšanje Cmin

na dan

Maravirok C12: ↑ 4,74

amprenavirja lahko pri bolnikih

(maravirok 300

Amprenavir AUC12: ↓ 0,65

povzroči virološki neodziv.

mg dvakrat na dan)

 

 

Amprenavir Cmax: ↓ 0,66

 

 

Amprenavir C12: ↓ 0,64

 

 

Ritonavir AUC12: ↓ 0,66

 

 

Ritonavir Cmax: ↓ 0,61

 

 

Ritonavir C12: ↔ 0,86

 

 

 

 

Nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI) + zaviralci proteaz (PI)

Efavirenz 600 mg

Maravirok AUC12: ↑ 2,53

Če je zdravilo CELSENTRI

enkrat na dan +

Maravirok Cmax: ↑ 1,25

uporabljeno sočasno z

lopinavir/ritonavir

Koncentracije efavirenza in

efavirenzom in zaviralcem proteaz,

400 mg/100 mg dvakrat

lopinavirja/ritonavirja niso bile merjene,

je treba njegov odmerek zmanjšati

na dan

učinki niso pričakovani.

na 150 mg dvakrat na dan (izjema

(maravirok 300 mg

 

je sočasna uporaba s

dvakrat na dan)

 

tipranavirjem/ritonavirjem, kjer

Efavirenz 600 mg

Maravirok AUC12: ↑ 5,00

mora biti odmerek 600 mg dvakrat

enkrat na dan +

Maravirok Cmax: ↑ 2,26

na dan).

sakvinavir/ritonavir

Koncentracije efavirenza in

Sočasna uporaba zdravila

1000 mg/100 mg

sakvinavirja/ritonavirja niso bile merjene,

dvakrat na dan

učinki niso pričakovani.

CELSENTRI in

(maravirok 100 mg

 

fosamprenavirja/ritonavirja ni

dvakrat na dan)

 

priporočljiva.

Efavirenz in

Ni raziskano. Glede na obseg zavrtja z

 

atazanavir/ritonavir ali

atazanavirjem/ritonavirjem ali

 

darunavir/ritonavir

darunavirjem/ritonavirjem brez efavirenza

 

 

je mogoče pričakovati večjo

 

 

izpostavljenost.

 

Etravirin in

Maravirok AUC12: ↑ 3,10

Če je zdravilo CELSENTRI

darunavir/ritonavir

Maravirok Cmax: ↑ 1,77

uporabljeno sočasno z etravirinom

(maravirok 150 mg

 

in zaviralcem proteaz, je treba

dvakrat na dan)

Etravirin AUC12: ↔ 1,00

njegov odmerek zmanjšati na 150

 

Etravirin Cmax: ↔ 1,08

mg dvakrat na dan .

 

Etravirin C12: ↓ 0,81

Sočasna uporaba zdravila

 

 

 

Darunavir AUC12: ↓ 0,86

CELSENTRI in

 

Darunavir Cmax: ↔ 0,96

fosamprenavirja/ritonavirja ni

 

Darunavir C12: ↓ 0,77

priporočljiva.

 

Ritonavir AUC12: ↔ 0,93

 

 

Ritonavir Cmax: ↔ 1,02

 

 

Ritonavir C12: ↓ 0,74

 

Etravirin in

Ni raziskano. Glede na obseg zavrtja z

 

lopinavir/ritonavir,

lopinavirjem/ritonavirjem,

 

sakvinavir/ritonavir ali

sakvinavirjem/ritonavirjem ali

 

atazanavir/ritonavir

atazanavirjem/ritonavirjem brez etravirina

 

 

je mogoče pričakovati večjo

 

 

izpostavljenost.

 

ANTIBIOTIKI

 

 

Sulfametoksazol/

Maravirok AUC12: ↔ 1,11

Zdravilo CELSENTRI 300 mg

trimetoprim

Maravirok Cmax: ↔ 1,19

dvakrat na dan je mogoče

800 mg/160 mg dvakrat

Koncentraciji

uporabljati sočasno s

na dan

sulfametoksazola/trimetoprima nista bili

sulfametoksazolom/trimetoprimom

(maravirok 300 mg

merjeni, učinki niso pričakovani.

brez prilagoditve odmerka.

dvakrat na dan)

 

 

Rifampicin 600 mg

Maravirok AUC: ↓ 0,37

Če je zdravilo CELSENTRI

enkrat na dan

Maravirok Cmax: ↓ 0,34

uporabljeno sočasno z

(maravirok 100 mg

Koncentracija rifampicina ni bila merjena,

rifampicinom, brez močnega

dvakrat na dan)

učinki niso pričakovani.

zaviralca CYP3A4, je treba njegov

 

 

odmerek povečati na 600 mg

 

 

dvakrat na dan. Ta prilagoditev

 

 

odmerka ni raziskana pri bolnikih

 

 

s HIV. Glejte tudi poglavje 4.4.

Rifampicin + efavirenz

Kombinacija obeh induktorjev ni

Sočasna uporaba zdravila

 

raziskana. Obstaja lahko tveganje za

CELSENTRI ter rifampicina in

 

suboptimalno koncentracijo z izgubo

efavirenza ni priporočljiva.

 

virološkega odziva in pojavom odpornosti.

 

Rifabutin + zaviralci

Ni raziskano. Rifabutin velja za šibkejši

Če je zdravilo CELSENTRI

proteaz

induktor kot rifampicin. Med kombinirano

uporabljeno sočasno z rifabutinom

 

uporabo rifabutina z zaviralci proteaz, ki

in zaviralcem proteaz, je treba

 

so močni zaviralci CYP3A4, je mogoče

njegov odmerek zmanjšati na 150

 

pričakovati neto zaviralen učinek na

mg dvakrat na dan; izjema je

 

maravirok.

sočasna uporaba s

 

 

tipranavirjem/ritonavirjem: v tem

 

 

primeru mora biti odmerek 300 mg

 

 

dvakrat na dan. Glejte tudi

 

 

poglavje 4.4.

 

 

Sočasna uporaba zdravila

 

 

CELSENTRI in

 

 

fosamprenavirja/ritonavirja ni

 

 

priporočljiva.

Klaritromicin,

Ni raziskano; ker pa sta oba močna

Med sočasno uporabo zdravila

telitromicin

zaviralca CYP3A4, je mogoče pričakovati

CELSENTRI s klaritromicinom

 

zvišanje koncentracije maraviroka.

oz. telitromicinom je treba njegov

 

 

odmerek zmanjšati na 150 mg

 

 

dvakrat na dan.

ANTIEPILEPTIKI

 

 

Karbamezepin,

Ni raziskano, vendar so močni induktorji

Če je zdravilo CELSENTRI

fenobarbital,

CYP3A4, zato je mogoče pričakovati

uporabljeno sočasno s

fenitoin

znižanje koncentracije maraviroka.

karbamazepinom, fenobarbitalom

 

 

ali fenitoinom, brez močnega

 

 

zaviralca CYP3A4, je treba

 

 

odmerek zdravila CELSENTRI

 

 

povečati na 600 mg dvakrat na

 

 

dan.

ANTIMIKOTIKI

 

 

Ketokonazol 400 mg

Maravirok AUCtau: ↑ 5,00

Med sočasno uporabo zdravila

enkrat na dan

Maravirok Cmax: ↑ 3,38

CELSENTRI s ketokonazolom je

(maravirok 100 mg

Koncentracija ketokonazola ni bila

treba odmerek zdravila

dvakrat na dan)

merjena, učinki niso pričakovani.

CELSENTRI zmanjšati na 150 mg

 

 

dvakrat na dan.

Itrakonazol

Ni raziskano. Itrakonazol je močan

Med sočasno uporabo zdravila

 

zaviralec CYP3A4 in pričakovati je

CELSENTRI z itrakonazolom je

 

mogoče povečanje izpostavljenosti

treba odmerek zdravila

 

maraviroku.

CELSENTRI zmanjšati na 150 mg

 

 

dvakrat na dan.

Flukonazol

Flukonazol velja za zmeren zaviralec

Zdravilo CELSENTRI 300 mg

 

CYP3A4. Študije populacijske

dvakrat na dan je treba uporabljati

 

farmakokinetike kažejo, da odmerka

previdno, če je uporabljen sočasno

 

maraviroka ni treba prilagajati.

s flukonazolom.

PROTIVIRUSNA ZDRAVILA

 

Zdravila proti virusu

Pegilirani interferon in ribavirin nista

Zdravilo CELSENTRI 300 mg

hepatitisa C

raziskana; medsebojno delovanje ni

dvakrat na dan je mogoče

 

pričakovano.

uporabljati sočasno s pegiliranim

 

 

interferonom ali ribavirinom brez

 

 

prilagoditve odmerka.

ZLORABA ZDRAVIL

 

 

Metadon

Ni raziskano, medsebojno delovanje ni

Zdravilo CELSENTRI 300 mg

 

pričakovano.

dvakrat na dan je mogoče

 

 

uporabljati sočasno z metadonom

 

 

brez prilagoditve odmerka.

Buprenorfin

Ni raziskano, medsebojno delovanje ni

 

pričakovano.

 

 

Zdravilo CELSENTRI 300 mg dvakrat na dan je mogoče uporabljati sočasno z buprenorfinom brez prilagoditve odmerka.

ZDRAVILA ZA ZNIŽEVANJE

RAVNI LIPIDOV

Statini

Ni raziskano, medsebojno delovanje ni

 

pričakovano.

 

 

Zdravilo CELSENTRI 300 mg dvakrat na dan je mogoče uporabljati sočasno s statini brez prilagoditve odmerka.

ANTIARITMIKI

Digoksin 0,25 mg

Digoksin. AUCt: ↔ 1,00

Zdravilo CELSENTRI 300 mg

enkraten odmerek

Digoksin. Cmax: ↔ 1,04

dvakrat na dan in digoksin je

(maravirok 300 mg

Koncentracija maraviroka ni bila merjena,

mogoče uporabljati sočasno brez

dvakrat na dan)

medsebojno delovanje ni pričakovano.

prilagoditve odmerka.

 

 

Vpliv maraviroka na digoksin v

 

 

odmerku 600 mg 2-krat na dan ni

 

 

raziskan.

PERORALNI KONTRACEPTIVI

 

Etinilestradiol

Etinilestradiol. AUCt: ↔ 1,00

Zdravilo CELSENTRI 300 mg

30 mikrogramov enkrat

Etinilestradiol. Cmax: ↔ 0,99

dvakrat na dan je mogoče

na dan

Koncentracija maraviroka ni bila merjena,

uporabljati sočasno z

(maravirok 100 mg

medsebojno delovanje ni pričakovano.

etinilestradiolom brez prilagoditve

dvakrat na dan)

 

odmerka.

Levonorgestrel 150

Levonorgestrel. AUC12: ↔ 0,98

Zdravilo CELSENTRI 300 mg

mikrogramov enkrat na

Levonorgestrel. Cmax: ↔ 1,01

dvakrat na dan je mogoče

dan

Koncentracija maraviroka ni bila merjena,

uporabljati sočasno z

(maravirok 100 mg

medsebojno delovanje ni pričakovano.

levonorgestrelom brez prilagoditve

dvakrat na dan)

 

odmerka.

SEDATIVI

 

 

Benzodiazepini

 

 

Midazolam 7,5 mg

Midazolam. AUC: ↔ 1,18

Zdravilo CELSENTRI 300 mg

enkraten odmerek

Midazolam. Cmax: ↔ 1,21

dvakrat na dan je mogoče

(maravirok 300 mg

Koncentracija maraviroka ni bila merjena,

uporabljati sočasno z

dvakrat na dan)

medsebojno delovanje ni pričakovano.

midazolamom brez prilagoditve

 

 

odmerka.

ZDRAVILA RASTLINSKEGA IZVORA

 

Šentjanževka

Pričakovati je mogoče, da sočasna uporaba

Sočasna uporaba maraviroka in

(Hypericum

maraviroka in šentjanževke bistveno zniža

šentjanževke ali pripravkov, ki

perforatum)

koncentracijo maraviroka. To lahko

vsebujejo šentjanževko, ni

 

povzroči suboptimalno raven maraviroka,

priporočljiva.

 

izgubo virološkega odziva in možen pojav

 

 

odpornosti proti maraviroku.

 

a Glejte preglednico 1 za priporočila o odmerjanju maraviroka pri pediatričnih bolnikih v primeru sočasne uporabe s protiretrovirusnim zdravljenjem in drugimi zdravili.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi maraviroka pri nosečnicah je malo. Vpliv maraviroka na nosečnost ni znan. Študije na živalih so pri večji izpostavljenosti pokazale reproduktivno toksičnost. Pri raziskanih vrstah je bila primarna farmakološka aktivnost (afiniteta za CCR5 receptor) omejena (glejte poglavje 5.3).

Maravirok je med nosečnostjo dovoljeno uporabiti le v primeru, da pričakovane koristi upravičujejo možno tveganje za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se maravirok pri človeku izloča v materino mleko. Razpoložljivi toksikološki podatki pri živalih kažejo na obsežno izločanje maraviroka v mleko. Pri raziskanih vrstah je bila primarna farmakološka aktivnost (afiniteta za CCR5 receptor) omejena (glejte poglavje 5.3). Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti.

Priporočljivo je, da ženske okužene z virusom HIV v nobenem primeru ne dojijo, saj s tem preprečijo prenos virusa HIV.

Plodnost

O vplivu maraviroka na plodnost pri ljudeh ni podatkov. Pri podganah ni bilo neželenih učinkov na plodnost pri samcih ali samicah (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Maravirok ima lahko manjši vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom je treba povedati, da je bilo med zdravljenjem z maravirokom zabeleženo pojavljanje omotice. Pri razmisleku o bolnikovi sposobnosti vožnje, kolesarjenja ali upravljanja strojev je treba upoštevati bolnikovo klinično stanje in značilnosti neželenih učinkov maraviroka.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Odrasli

Ocena z zdravljenjem povezanih neželenih učinkov temelji na podatkih dobljenih v dveh študijah faze

2b/3 pri že zdravljenih odraslih bolnikih (MOTIVATE 1 in MOTIVATE 2) in eni študiji pri še nezdravljenih odraslih bolnikih (MERIT), okuženih s CCR5-tropnim virusom HIV-1 (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Najpogosteje opisani neželeni učinki v študijah faze 2b/3 so bili navzea, driska, utrujenost in glavobol. Ti neželeni učinki so bili pogosti (≥ 1/100 do < 1/10).

Preglednica neželenih učinkov

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostnosti so opredeljene kot zelo pogosto (≥ 1/10), pogosto (≥ 1/100 do < 1/10), občasno (≥ 1/1.000 do < 1/100), redko (≥1/10.000 do <1/1.000) ali neznano (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Spodaj navedeni neželeni učinki in laboratorijske nepravilnosti niso prilagojeni glede na izpostavljenost.

Preglednica 3: Neželeni učinki, opaženi v kliničnih preskušanjih ali v obdobju trženja

Organski sistem

Neželeni učinek

Pogostnost

Infekcijske in parazitske bolezni

pljučnica, kandidoza požiralnika

občasni

Benigne, maligne in neopredeljene

rak žolčevoda, difuzni velikocelični

redki

novotvorbe (vključno s cistami in

limfom B, Hodgkinova bolezen,

 

polipi)

metastaze v kosteh, metastaze v jetrih,

 

 

metastaze v peritoneju, rak

 

 

nazofarinksa, karcinom požiralnika

 

Bolezni krvi in limfatičnega

anemija

pogosti

sistema

pancitopenija, granulocitopenija

redki

Presnovne in prehranske motnje

anoreksija

pogosti

Psihiatrične motnje

depresija, nespečnost

pogosti

Bolezni živčevja

konvulzije in konvulzivne motnje

občasni

Srčne bolezni

angina pektoris

redki

Žilne bolezni

posturalna hipotenzija

občasni

 

(glejte poglavje 4.4)

 

Bolezni prebavil

bolečine v trebuhu, flatulenca, navzea

pogosti

Bolezni jeter, žolčnika in

zvišanje alanin-aminotransferaze,

pogosti

žolčevodov

zvišanje aspartat-aminotransferaze

 

 

hiperbilirubinemija,

občasni

 

zvišanje gama-glutamiltransferaze

 

 

toksični hepatitis, odpoved jeter, ciroza

redki

 

jeter, zvišanje alkalne fosfataze v krvi

 

 

jetrna odpoved z alergijskimi

zelo redki

 

značilnostmi

 

Bolezni kože in podkožja

izpuščaj

pogosti

 

Stevens-Johnsonov sindrom/toksična

redki/neznana

 

epidermalna nekroliza

 

Bolezni mišično-skeletnega

miozitis,

občasni

sistema in vezivnega tkiva

zvišanje kreatin-fosfokinaze v krvi

 

 

atrofija mišic

redki

Bolezni sečil

odpoved ledvic, proteinurija

občasni

Splošne težave in spremembe na

astenija

pogosti

mestu aplikacije

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

 

 

Poročali so o pozni obliki preobčutljivostnih reakcij, ki so se praviloma pojavile v 2-6 tednih po začetku zdravljenja in so obsegale izpuščaj, zvišano telesno temperaturo, eozinofilijo in jetrne reakcije

(glejte tudi poglavje 4.4). Kožne in jetrne reakcije se lahko pojavijo kot same ali v kombinaciji.

Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki imajo v času uvedbe kombinirane protiretrovirusne terapije (KPRT) hudo imunsko pomanjkljivost, se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročajo o avtoimunskih boleznih (kot je Gravesova bolezen); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja

(glejte poglavje 4.4).

Poročali so o primerih osteonekroze, predvsem pri bolnikih s splošno priznanimi dejavniki tveganja, napredovalo okužbo s HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombinirani protiretrovirusni terapiji (KPRT). Pogostnost le-teh je neznana (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o primerih sinkope povzročene zaradi posturalne hipotenzije.

Laboratorijske nepravilnosti

Preglednica 4 prikazuje nenormalnosti 3. in 4. stopnje (merila ACTG), ki so imele incidenco ≥ 1 %, na podlagi največje spremembe vrednosti laboratorijskih preiskav, ne glede na izhodiščne vrednosti.

Preglednica 4: Nenormalnosti 3. in 4. stopnje (merila ACTG), ki so imele incidenco ≥ 1 %, na podlagi največje spremembe vrednosti laboratorijskih preiskav, ne glede na izhodiščne vrednosti; študiji MOTIVATE 1 in MOTIVATE 2 (kumulativna analiza, do 48 tednov)

 

 

Maravirok 300 mg

Placebo + OOT

Laboratorijski parameter

Meja

dvakrat na dan

 

 

 

+ OOT

 

 

 

n = 421*

n = 207*

 

 

(%)

(%)

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

 

Aspartat-aminotransferaza

> 5,0 x ZNM

4,8

2,9

Alanin-aminotransferaza

> 5,0 x ZNM

2,6

3,4

Celotni bilirubin

> 5,0 x ZNM

5,5

5,3

Bolezni prebavil

 

 

 

Amilaza

> 2,0 x ZNM

5,7

5,8

Lipaza

> 2,0 x ZNM

4,9

6,3

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

Absolutno število nevtrofilcev

< 750/mm3

4,3

1,9

ZNM: zgornja normalna meja

 

 

 

OOT: optimizirana osnovna terapija

* Odstotki temeljijo na celotnem številu bolnikov, ovrednotenih za vsak laboratorijski parameter.

Študije MOTIVATE so bile podaljšane po 96 tednih z opazovalno fazo do 5 let, da bi ocenili dolgoročno varnost maraviroka. Dolgoročna varnost/opazovani dogodki (LTS/SE – The Long Term safety/Selected Endpoints) so vključevali smrtne izide, dogodke značilne za AIDS, odpoved jeter, miokardni infarkt/srčno ishemijo, maligne bolezni, rabdomializo in druge hude okužbe pri uporabi maraviroka. Pri osebah, ki so prejemale maravirok v tej opazovalni fazi, je bila incidenca teh opazovanih dogodkov v skladu z incidenco, opaženo v prejšnjih obdobjih opazovanja v študijah.

Pri še nezdravljenih bolnikih je bila incidenca laboratorijskih nenormalnosti 3. in 4. stopnje po merilih ACTG v terapevtski skupini z maravirokom in v terapevtski skupini z efavirenzem podobna.

Pediatrična populacija

Značilnosti neželenih učinkov pri pediatričnih bolnikih temeljijo na 48-tedenskih podatkih o varnosti iz študije A4001031 v kateri so 103 s HIV-1 okužene in predhodno že zdravljene bolnike, stare od 2 do 18 let, zdravili z maravirokom dvakrat na dan ob optimizirani osnovni terapiji (OOT). V celoti so bile varnostne značilnosti pri pediatričnih bolnikih podobne kot v kliničnih študijah pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Simptomi

Največji aplicirani odmerek v kliničnih študijah je bil 1.200 mg. Neželeni učinek, ki je omejeval odmerek, je bila posturalna hipotenzija.

Podaljšanje intervala QT so pri psih oz. opicah opažali ob koncentracijah v plazmi, ki so bile 6-krat oz. 12-krat tolikšne, kot so pričakovane pri ljudeh ob uporabi največjega priporočenega odmerka 300 mg dvakrat na dan. Vendar pa v kliničnih študijah 3. faze, v katerih so uporabljali priporočeni odmerek maraviroka, in v specifični farmakokinetični študiji za oceno potenciala maraviroka za podaljšanje intervala QT, niso ugotovili klinično pomembnega podaljšanja QT v primerjavi s placebom + OOT.

Vodenje

Specifičnega antidota za preveliko odmerjanje maraviroka ni. Zdravljenje prevelikega odmerjanja mora obsegati splošne podporne ukrepe, vključno s tem, da bolnik leži, in natančno oceno bolnikovih vitalnih znakov, krvnega tlaka in EKG.

Če je indicirano, lahko za odstranitev neabsorbiranega maraviroka uporabimo bruhanje ali izpiranje želodca. Kot pomoč za odstranitev neabsorbiranega zdravila je mogoče uporabiti aktivno oglje.

Maravirok je zmerno vezan na beljakovine, zato lahko pri njegovem odstranjevanju koristi dializa. Nadaljnje vodenje mora potekati po priporočilih nacionalnega centra za zastrupitve, če so na voljo.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, druga zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, oznaka ATC: J05AX09

Mehanizem delovanja

Maravirok sodi v terapevtsko skupino, imenovano antagonisti CCR5. Selektivno se veže na humani kemokinski receptor CCR5 in tako CCR5-tropnemu HIV-1 prepreči vstop v celice.

Protivirusno delovanje in vitro

Maravirok in vitro ne deluje proti virusom, ki lahko kot soreceptor za vstop uporabijo CXCR4 (duotropni ali CXCR4-tropni virusi; v nadaljevanju: "uporabniki CXCR4"). Za serum prilagojena vrednost EC90 v 43 primarno HIV-1 kliničnih izolatih je bila 0,57 (0,06–10,7) ng/ml, brez bistvenih sprememb med različnimi testiranimi podvrstami. Protivirusno delovanje maraviroka proti HIV-2 ni ocenjeno. Za podrobnosti glejte farmakološko poglavje Evropskega javnega poročila o oceni zdravila

(EPAR) CELSENTRI, ki je dostopno na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMA).

Maravirok, uporabljen v celični kulturi z drugimi protiretrovirusnimi zdravili, ni bil antagonističen s celo vrsto nukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze, nenukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze, zaviralci proteaz ali zaviralcem fuzije HIV enfuvirtidom.

Odpornost

Virusi se lahko delovanju maraviroka izmaknejo na 2 načina: s selekcijo virusov, ki lahko kot vstopni soreceptor uporabijo CXCR4 (virusi uporabniki CXCR4), ali selekcijo virusov, ki še naprej uporabljajo izključno CCR5 (CCR5-tropni virusi).

In vitro

In vitro so z zaporedno pasažo dveh CCR5-tropnih virusov (0 laboratorijskih sevov, 2 klinična izolata) selekcionirali variante HIV-1 z manjšo občutljivostjo za maravirok. Proti maraviroku odporni virusi so ostali CCR5-tropni in sprememba iz CCR5-tropnega virusa v virus uporabnik CXCR4 se ni pojavila.

Fenotipska odpornost

Za viruse, odporne proti maraviroku, so bile fenotipsko značilne krivulje odziva na koncentracijo, ki v preskusih z zaporednimi razredčenji maraviroka niso dosegle 100 % zavrtja. Tradicionalna IZ50/IZ90- kratna sprememba ni bila uporabna za merjenje fenotipske odpornosti, ker so bile te vrednosti včasih nespremenjene kljub bistveno zmanjšani občutljivosti.

Genotipska odpornost

Ugotovljeno je bilo kopičenje mutacij v ovojničnem glikoproteinu gp120 (virusna beljakovina, ki se veže na soreceptor CCR5). Položaj mutacij se med različnimi izolati ni skladal. Zato pomen teh mutacij za občutljivost za maravirok pri drugih virusih ni znana.

Navzkrižna odpornost in vitro

V celični kulturi so bili za maravirok občutljivi klinični izolati HIV-1, odporni proti nukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze, nenukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze, zaviralcem proteaz in enfuvirtidu. Proti maraviroku odporni virusi, ki so se pojavili in vitro, so ostali občutljivi za zaviralec fuzije enfuvirtid in zaviralec proteaz sakvinavir.

In vivo

Predhodno zdravljeni bolniki

V ključnih študijah (MOTIVATE 1 in MOTIVATE 2) je od presejanja do izhodišča (obdobje od 4 do

6 tednov) pri 7,6 % bolnikov prišlo do spremembe tropizma od CCR5-tropizma v CXCR4-tropizem ali dualni/mešani tropizem.

Neuspeh z virusom uporabnikom CXCR4

Ob neuspehu terapije so virus uporabnik CXCR4 ugotovili pri približno 60 % preiskovancev, pri katerih zdravljenje z maravirokom ni bilo uspešno, in pri 6 % preiskovancev, pri katerih se je neuspeh zdravljenja pojavil v kraku s placebom + OOT. Da bi raziskali verjetni izvir virusa uporabnika CXCR4 med zdravljenjem, so opravili podrobno klonsko analizo virusov 20 reprezentativnih preiskovancev (16 preiskovancev iz kraka z maravirokom in 4 preiskovancev iz kraka s placebom + OOT), pri katerih so ob neuspehu terapije ugotovili virus uporabnik CXCR4. Analiza je pokazala, da je virus CXCR4 vzniknil iz predobstoječega, izhodiščno neodkritega rezervoarja uporabnikov CXCR4 in ni nastal zaradi mutacije izhodiščno prisotnega CCR5-tropnega virusa. Analiza tropizma po neuspehu terapije z maravirokom ob virusu uporabniku CXCR4 pri bolnikih s CCR5 virusom v izhodišču, je pokazala, da se je med več kot 35 dnevnim spremljanjem populacija virusov povrnila v CCR5-tropizem pri 33 od 36 bolnikov.

Na podlagi razpoložljivih podatkov kaže, da je ob neuspehu z virusom uporabnikom CXCR4 odpornost proti drugim protiretrovirusnim zdravilom podobna kot izhodiščno v CCR5-tropni populaciji. Zato je treba pri izbiri terapije predpostaviti, da je vzorec odpornosti med virusi, ki so del predhodno neodkrite populacije uporabnikov CXCR4 (tj. manjšinske populacije virusov), enak kot v CCR5-tropni populaciji.

Neuspeh s CCR5-tropnim virusom

Fenotipska odpornost: Med bolniki, ki so imeli ob neuspehu zdravljenja z maravirokom CCR5-tropni virus, je imelo 22 od 58 bolnikov virus z zmanjšano občutljivostjo za maravirok. Pri preostalih 36 bolnikih ni bilo znakov za virus z zmanjšano občutljivostjo, kot so ugotovile eksploracijske virološke analize v reprezentativni skupini. Ta skupina je imela značilnosti, ki ustrezajo nizki komplianci (nizke in spremenljive ravni zdravila ter pogosto izračunana visoka rezidualna občutljivost OOT). Pri neuspešno zdravljenih bolnikih, ki so imeli samo R5 virus, lahko maravirok smatramo kot še vedno učinkovit, če je največji delež zaviranja (maximal percentage inhibition, MPI) ≥95% (meritev z metodo PhenoSense Entry). Preostale in vivo aktivnosti virusov z MPI vrednostmi <95% niso določili.

Genotipska odpornost

Zaradi visoke variabilnosti zaporedja V3-zanke in majhnega števila analiziranih vzorcev trenutno ne moremo domnevati, da je prišlo do ključne mutacije V3-zanke.

Pediatrična populacija

V analizi podatkov ob 48. tednu (N = 103) so ne-CCR5-tropni virus ob virološkem neodzivu odkrili pri 5/23 (22 %) preiskovancih. Dodaten preiskovanec je imel ob virološkem neodzivu CCR5-tropni virus z zmanjšano občutljivostjo za maravirok, ki pa se ni ohranil do konca zdravljenja. Preiskovanci z virološkim neodzivom so bili na splošno po vsem sodeč slabo kompliantni tako z maravirokom kot z osnovnimi protiretrovirusnimi učinkovinami svojih terapevtskih shem. V celoti so bili mehanizmi odpornosti proti maraviroku v tej, predhodno že zdravljeni pediatrični populaciji podobni kot so jih opažali pri odraslih.

Klinični rezultati

Študije pri CCR5-tropnih, predhodno že zdravljenih bolnikih

Klinično učinkovitost delovanja maraviroka (v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili) na raven HIV RNA v plazmi in število celic CD4+ so raziskali v dveh ključnih randomiziranih dvojno slepih multicentričnih študijah (MOTIVATE 1 in MOTIVATE 2, n = 1076 ) pri bolnikih, okuženih s CCR5-tropnim HIV-1 (ugotovljeno z Monogramovim preskusom Trofile).

Bolniki, ki so bili primerni za ti študiji, so bili predhodno izpostavljeni vsaj 3 skupinam protiretrovirusnih zdravil [≥ 1 nukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze, ≥ 1 nenukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze, ≥ 2 zaviralcem proteaz in/ali enfurvirtidu] ali so imeli dokumentirano odpornost proti vsaj enemu pripadniku vsake od teh skupin. Bolniki so bili v razmerju 2:2:1 randomizirani na maravirok 300 mg (enakovrednost odmerka) enkrat na dan, dvakrat na dan ali placebo v kombinaciji z optimizirano osnovno terapijo (OOT), ki je obsegala od 3 do 6 protiretrovirusnih zdravil (izključujoč nizkoodmerni ritonavir). Optimizirana osnovna terapija je bila izbrana glede na anamnezo o preiskovančevi terapiji ter meritve izhodiščne genotipske in fenotipske odpornosti virusov.

Preglednica 5: Demografske in izhodiščne značilnosti bolnikov (kumulativno za študiji MOTIVATE 1 in MOTIVATE 2)

 

Maravirok 300 mg

Placebo + OOT

Demografske in izhodiščne značilnosti

dvakrat na dan

 

 

+ OOT

 

 

n = 426

n = 209

Starost (leta)

 

46,3

45,7

(Razpon, leta)

21–73

29–72

Moški

89,7 %

88,5 %

Rasa (belci/črnci/drugi)

85,2 % / 12 % / 2,8 %

85,2 % / 12,4 % /

 

 

 

2,4 %

Povprečna izhodiščna vrednost HIV-1 RNA

 

4,85

4,86

(log10 kopij/ml)

 

 

 

Mediano izhodiščno število celic CD4+ (celic/mm3)

 

166,8

171,3

(razpon, celic/mm3)

(2,0–820,0)

(1,0–675,0)

Presejalno virusno breme > 100.000 kopij/ml

(42,0 %)

84 (40,2 %)

Izhodiščno število celic CD4+ ≤ 200 celic/mm3

(58,7 %)

118 (56,5 %)

Število (odstotek) bolnikov s seštevkom GSS:

 

 

 

(23,9 %)

51 (24,4 %)

(32,4 %)

53 (25,4 %)

80 (18,8 %)

41 (19,6 %)

≥ 3

(24,4 %)

59 (28,2 %)

Preskus odpornosti GeneSeq

 

 

 

V obe ključni klinični študiji je bilo vključenih le malo bolnikov iz drugih etničnih skupin razen belcev, zato je podatkov za te populacije bolnikov zelo malo.

Povprečno povečanje števila celic CD4+ od izhodišča pri bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje neuspešno zaradi spremembe tropizma v dualni/mešani tropizem ali CXCR4, je bilo v skupini, ki je dobivala maravirok 300 mg dvakrat na dan in optimizirano osnovno terapijo (OOT), večje (+ 56 celic/mm3) kot med bolniki, pri katerih sta bila neuspešna placebo + OOT (+13,8 celic/mm3), ne glede na tropizem.

Preglednica 6: Izidi učinkovitosti po 48 tednih (kumulativno za študiji MOTIVATE 1 in MOTIVATE 2)

Izidi

Maravirok 300 mg

Placebo +

Razlika1

 

dvakrat na dan

OOT

(interval zaupanja2)

 

+ OOT

 

 

 

n = 426

n = 209

 

 

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

Povprečna sprememba od

-1,837

-0,785

-1,055

izhodišča

 

 

(-1,327, -0,783)

(log kopij/ml)

 

 

 

Odstotek bolnikov s HIV-1

56,1 %

22,5 %

Razmerje obetov: 4,76

RNA < 400 kopij/ml

 

 

(3,24; 7,00)

Odstotek bolnikov s HIV-1

45,5 %

16,7 %

Razmerje obetov: 4,49

RNA < 50 kopij/ml

 

 

(2,96; 6,83)

Število celic CD4+

 

 

 

Povprečna sprememba od

122,78

59,17

63,13

izhodišča (celic/µL)

 

 

(44,28; 81,99)2

1Vrednosti p < 0,0001

2Intervali zaupanja so bili za vse primarne cilje učinkovitosti 95 %, za spremembo HIV-1 RNA od izhodišča pa 97,5 %.

V retrospektivni analizi študij MOTIVATE z občutljivejšim preskusom presejalnega testa tropizma

(Trofile ES), je bil delež odziva 48,2 % pri bolnikih ( < 50 kopij/ml po 48 tednih), pri katerih so ob začetku raziskave ugotovili samo CCR5-tropni virus in so jih zdravili z maravirokom + OOT (n=328), pri bolnikih, ki so prejemali placebo + OOT (n=178), pa je bil delež odziva 16,3%.

Kombinacija maravirok 300 mg dvakrat na dan + OOT je prekašala placebo + OOT po vseh analiziranih podskupinah bolnikov (glejte preglednico 7). Izid je bil manj ugoden pri bolnikih z izhodiščno zelo majhnim številom CD4+ (tj. < 50 celic/µl). Ta podskupina je imela veliko slabih prognostičnih označevalcev, tj. izdatno odpornost in veliko izhodiščno virusno breme. Kljub temu je bila dokazana bistvena terapevtska korist zdravila CELSENTRI v primerjavi s placebom + OOT (glejte preglednico 7).

Preglednica 7: Delež bolnikov, ki so po 48 tednih dosegli < 50 kopij/ml po podskupinah (kumulativno za študiji MOTIVATE 1 in MOTIVATE 2)

 

HIV-1 RNA < 50 kopij/ml

Podskupine

Maravirok 300 mg

Placebo + OOT

dvakrat na dan

 

 

+ OOT

 

 

n = 426

n = 209

Presejalna HIV-1 RNA (kopij/ml):

 

 

< 100,000

58,4 %

26,0 %

≥ 100,000

34,7 %

9,5 %

Izhodiščno število CD4+ (celic/µl):

 

 

< 50

16,5 %

2,6 %

50–100

36,4 %

12,0 %

101–200

56,7 %

21,8 %

201–350

57,8 %

21,0 %

≥ 350

72,9 %

38,5 %

Število aktivnih PRZ v OOT1:

 

 

32,7 %

2,0 %

44,5 %

7,4 %

58,2 %

31,7 %

≥ 3

62 %

38,6 %

1Na podlagi GSS.

 

 

Študije pri ne-CCR5-tropnih, predhodno že zdravljenih bolnikih

Študija A4001029 je bila eksplorativna študija pri bolnikih, okuženih z dualno/mešano-tropnim ali CXCR4-tropnim HIV-1; načrt študije je bil podoben kot načrt študij MOTIVATE 1 in MOTIVATE 2.

Ta študija ni dokazala ne superiornosti ne neinferiornosti placeba + OOT, čeprav ni bilo neželenih izidov, kar zadeva virusno breme ali število celic CD4+.

Študije pri predhodno še nezdravljenih bolnikih

V dvojno slepi randomizirani študiji (MERIT), so raziskovali maravirok v primerjavi z efavirenzom, oba v kominaciji z zidovudinom/lamivudinom (n=721, 1:1). Po 48-tedenskem zdravljenju maravirok ni dosegel neinferiornosti glede na efavirenz pri končni točki HIV-1 RNA < 50 kopij/ml (65,3 proti 69,3 % za posamezno zdravilo, spodnja meja zaupanja -11,9 %). Več bolnikov je prekinilo zdravljenje z maravirokom zaradi nezadostne učinkovitosti (43 proti 15). Med bolniki z nezadostno učinkovitostjo je bil delež s pridobljeno odpornostjo za nukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze (predvsem za lamivudin) večji v kraku z maravirokom. Manj bolnikov je prekinilo zdravljenje z maravirokom zaradi neželenih učinkov (15 proti 49).

Študije pri bolnikih, hkrati okuženih z virusom hepatitisa B in/ali hepatitisa C

Z multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano študijo je bila ocenjena jetrna varnost maraviroka v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili pri preiskovancih, okuženih s virusom HIV-1 in HIV RNA < 50 kopij/ml, sočasno okuženih z virusom hepatitisa C in/ali hepatitisa

B. 70 preiskovancev (Child-Pugh A, N = 64; Child-Pugh B, N = 6) so randomizirali v skupino z maravirokom, 67 preiskovancev (Child-Pugh A, N = 59; Child-Pugh B, N = 8) pa v skupino s placebom.

Primarni cilj je bila ocena pojavnosti nepravilnosti ALT 3. in 4. stopnje (> 5-kratna zgornja normalna meja (ZNM), če je bila izhodiščna vrednost ALT ≤ ZNM, ali > 3,5-kratna izhodiščna vrednost, če je bila izhodiščna vrednost ALT > ZNM) v 48. tednu. Primarni opazovani dogodek je do 48. tedna v vsaki terapevtski skupini dosegel po en preiskovanec (v 8. tednu v skupini s placebom in v 36. tednu v skupini z maravirokom).

Študije pri CCR5-tropnih, predhodno že zdravljenih pediatričnih bolnikih

Študija A4001031 je bilo odprto, multicentrično preskušanje pri pediatričnih bolnikih (starih od 2 leti do manj kot 18 let), okuženih s CCR5-tropnim virusom HIV-1, kot je bilo določeno s preskusom Trofile z večjo senzitivnostjo.

Preiskovanci so morali imeti ob presejanju HIV-1 RNA več kot 1.000 kopij/ml.

Vsi preiskovanci (n = 103) so prejemali maravirok dvakrat na dan in OOT. Odmerjanje maraviroka je temeljilo na telesni površini, odmerki pa so bili prilagojeni glede na to, ali je preiskovanec prejemal močne zaviralce in/ali induktorje CYP3A.

Pri pediatričnih bolnikih z uspešnim testom tropizma so dualno mešano/CXCR-tropni virus odkrili v približno 40 % vzorcev ob presejanju (približno 30 % v starosti od 2-6 let in približno 45 % v starosti od 12-18 let); to kaže, kako pomembno je testiranje tropizma tudi v pediatrični populaciji.

V populaciji je bilo 52 % deklic in 69 % črncev; povprečna starost je bila 10 let (razpon: od 2 do 17 let). Izhodiščno je bila povprečna HIV-1 RNA v plazmi 4,3 log10 kopij/ml (razpon: od 2,4 do 6,2 log10 kopij/ml), povprečno število celic CD4+ je bilo 551 celic/mm3 (razpon: od 1 do 1654 celic/mm3) in povprečni odstotek CD4+ je bil 21 % (razpon: od 0 do 42 %).

Po 48 tednih (z analizo, ki je manjkajoče, zamenjavo ali prenehanje enačila z neuspehom) je HIV-1 RNA manj kot 48 kopij/ml doseglo 48 % preiskovancev, ki so prejemali maravirok in OOT; 65 % preiskovancev je doseglo HIV-1 RNA v plazmi manj kot 400 kopij/ml. Povprečno povečanje števila

(odstotka) celic CD4+ od izhodišča do 48. tedna je bilo 247 celic/mm3 (5 %).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Absorpcija maraviroka je variabilna z mnogimi vrhovi. Mediana največja koncentracija maraviroka v plazmi je dosežena po 2 urah (razpon od 0,5 do 4 ure) po posamičnem peroralnem zaužitju komercialno dostopne 300 mg tablete pri zdravih prostovoljcih. Farmakokinetika peroralnega maraviroka v odmernem območju ni sorazmerna odmerku. Absolutna biološka uporabnost 100 mg odmerka je 23 % in predvidoma 33 % pri 300 mg. Maravirok je substrat P-glikoproteina, efluksnega transporterja.

Zaužitje 300 mg tablete hkrati z zajtrkom z visoko vsebnostjo maščob je pri zdravih odraslih prostovoljcih znižalo Cmax in AUC maraviroka za 33 %, zaužitje 75 mg peroralne raztopine z zajtrkom z visoko vsebnostjo maščob pa je zmanjšalo AUC maraviroka za 73 %. Študije s tabletami so pokazale manjši vpliv hrane pri večjih odmerkih.

Ne v študijah pri odraslih (z uporabo tablet) ne v študijah pri pediatričnih bolnikih (z uporabo tablet in peroralne raztopine) ni bilo prehranskih omejitev. Rezultati ne kažejo pomembnih težav glede učinkovitosti ali varnosti ne v primeru jemanja na poln ne v primeru jemanja na prazen želodec. Zato je mogoče tablete in peroralno raztopino maraviroka v priporočenih odmerkih jemati s hrano ali brez nje; to velja za odrasle, mladostnike in otroke, stare 2 leti ali več in s telesno maso vsaj 10 kg (glejte poglavje 4.2).

Porazdelitev

Maravirok je (približno 76-odstotno) vezan na beljakovine v človeški plazmi in ima zmerno afiniteto za albumin in alfa-1-kisli glikoprotein. Volumen porazdelitve maraviroka je približno 194 litrov.

Biotransformacija

Študije pri človeku ter in vitro študije s človeškimi jetrnimi mikrosomi in eksprimiranimi encimi so pokazale, da se maravirok presnavlja predvsem s sistemom citokroma P450 v presnovke, ki so v bistvu neaktivni proti HIV-1. Študije in vitro kažejo, da je CYP3A4 glavni encim, odgovoren za presnovo maraviroka. Študije in vitro tudi kažejo, da polimorfni encimi CYP2C9, CYP2D6 in CYP2C19 ne prispevajo bistveno k presnovi maraviroka.

Po posamičnem peroralnem odmerku 300 mg je maravirok glavna komponenta v obtoku (približno 42 % radioaktivnosti). Najpomembnejši presnovek v obtoku pri človeku je sekundarni amin (približno 22 % radioaktivnosti), ki nastane z N-dealkilacijo. Ta polarni presnovek nima pomembnega farmakološkega delovanja. Drugi presnovki nastanejo z monooksidacijo in so le manj pomembne komponente radioaktivnosti v plazmi.

Izločanje

Študija masnega ravnovesja/izločanja je bila narejena z uporabo posamičnega 300 mg odmerka maraviroka, označenega s 14C. Približno 20 % radioaktivnosti se je pojavilo v urinu in 76 % v blatu v

168 urah. Maravirok je bil glavna komponenta v urinu (povprečje 8 % odmerka) in blatu (povprečje 25 % odmerka). Preostanek se je izločil v obliki presnovkov. Po intravenski aplikaciji (30 mg) je bila razpolovna doba maraviroka 13,2 uri, 22 % odmerka se je v nespremenjeni obliki izločilo v urinu in vrednosti celotnega očistka ter ledvičnega očistka so bile 44,0 l/h ter 10,17 l/h.

Posebne populacije bolnikov:

Pediatrična populacija

Intenzivno so farmakokinetiko maraviroka ocenili pri 50 predhodno že zdravljenih pediatričnih bolnikih (starih od 2 do 18 let in s telesno maso od 10,0 do 57,6 kg), okuženih s CCR5-tropnim virusom HIV-1, v fazi določanja odmerka v kliničnem preskušanju A4001031. Bolniki so odmerke na dan intenzivnega vrednotenja farmakokinetike dobili s hrano, optimizirane tako, da je bila med odmernim intervalom dosežena povprečna koncentracija (Cpovp) več kot 100 ng/ml; sicer pa so maravirok jemali s hrano ali brez nje. Začetni odmerek maraviroka je bil preračunan iz odmerka za odrasle na podlagi telesne površine 1,73 m2 na pasove (m2) telesne površine za otroke in mladostnike. Poleg tega je bilo pri odmerjanju upoštevano, ali preiskovanec kot del OOT prejema močne zaviralce CYP3A (38/50), močne induktorje CYP3A (2/50) ali druga sočasna zdravila, ki niso močni zaviralci ali močni induktorji CYP3A (10/50). Redka ocena farmakokinetike je bila opravljena pri vseh preiskovancih, vključno z dodatnimi 47 preiskovanci, ki so prejemali močne zaviralce CYP3A in niso sodelovali v fazi določanja odmerka. Vpliv močnih zaviralcev in/ali induktorjev CYP3A na farmakokinetične parametre maraviroka je bil pri pediatričnih bolnikih podoben kot pri odraslih.

Pasove (m2) telesne površine so prilagodili v pasove (kg) telesne mase za poenostavitev odmerjanja in za zmanjšanje napak pri odmerjanju (glejte poglavje 4.2). Izpostavljenost maraviroku, dosežena z uporabo odmerkov na podlagi (kg) telesne mase pri predhodno že zdravljenih otrocih in mladostnikih, okuženih s HIV-1, je podobna kot je dosežena pri predhodno že zdravljenih odraslih bolnikih, ki prejemajo priporočene odmerke sočasnih zdravil. Farmakokinetika maraviroka pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 2 let, ni ugotovljena (glejte poglavje 4.2).

Starejši

Izvedli so populacijsko analizo študij 1./2.a faze ter študij 3. faze (16-65 let) ter niso opazili vpliva starosti (glejte poglavje 4.2).

Okvara ledvic

Ena študija je primerjala farmakokinetiko enega 300-mg odmerka maraviroka pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min, n = 6) in bolnikih s končno odpovedjo ledvic s farmakokinetiko pri zdravih prostovoljcih (n = 6). Geometrična sredina AUCinf (KV %) za maravirok je bila: zdravi prostovoljci (normalno delovanje ledvic) 1348,4 ng·h/ml (61 %), huda okvara ledvic

4367,7 ng·h/ml (52 %), končna odpoved ledvic (odmerjanje po dializi) 2677,4 ng·h/ml (40 %) in končna odpoved ledvic (odmerjanje pred dializo) 2805,5 ng·h/ml (45 %). Cmax (KV %) je bila pri

zdravih prostovoljcih (normalno delovanje ledvic) 335,6 ng/ml (87 %), pri bolnikih s hudo okvaro ledvic 801,2 ng/ml (56 %), pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic (uporaba po dializi) 576,7 ng/ml (51 %) in s končno odpovedjo ledvic (uporaba pred dializo) 478,5 ng/ml (38 %). Dializa je pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic minimalno vplivala na izpostavljenost. Izpostavljenosti, ugotovljene pri bolnikih s hudo okvaro ledvic in končno odpovedjo ledvic, so bile v razponu, zabeleženem v študijah enkratnega 300-mg odmerka maraviroka pri zdravih prostovoljcih z normalnim delovanjem ledvic. Zato bolnikom z okvaro ledvic, ki dobivajo maravirok brez močnega zaviralca CYP3A4, odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.2, 4.4 in 4.5).

Poleg tega je študija je primerjala farmakokinetiko več odmerkov maraviroka v kombinaciji s sakvinavirjem/ritonavirjem 1000/100 mg dvakrat na dan (močan zaviralec CYP3A4) 7 dni pri bolnikih z blago (očistek kreatinina > 50 in ≤ 80 ml/min, n = 6) in zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina ≥

30 in ≤ 50 ml/min, n = 6) ter pri zdravih prostovoljcih (n = 6). Preiskovanci so dobivali 150 mg maraviroka različno pogosto (zdravi prostovoljci na 12 ur, bolniki s blago okvaro ledvic na 24 ur in z zmerno okvaro ledvic na 48 ur). Povprečna 24-urna koncentracija (Cpovp) maraviroka je bila pri osebah z normalnim delovanjem ledvic 445,1 ng/ml, pri bolnikih z blago okvaro ledvic 338,3 ng/ml in z zmerno okvaro ledvic 223,7 ng/ml. Cpovp maraviroka od 24 do 48 ur je bila pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic majhna (Cpovp: 32,8 ng/ml). Če je presledek med odmerki pri bolnikih z okvaro ledvic daljši od 24 ur, se zato lahko v času od 24 do 48 ur pojavi nezadostna izpostavljenost.

Bolnikom z okvaro ledvic, ki dobivajo maravirok z močnimi zaviralci CYP3A4, je treba odmerek prilagoditi (glejte poglavje 4.2, 4.4 in 4.5).

Okvara jeter

Maravirok se presnovi in eliminira predvsem v jetrih. Študija je farmakokinetiko enega 300-mg odmerka maraviroka pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughu, n = 8) in zmerno (razred B po Child-Pughu, n = 8) okvaro jeter primerjala s farmakokinetiko pri zdravih preiskovancih (n = 8). Pri preiskovancih z blago okvaro jeter je bilo razmerje geometrijskih sredin za Cmax 11 % večje in za

AUClast 25 % večje, pri preiskovancih z zmerno okvaro jeter pa za Cmax 32 % večje in za AUClast 46 % večje kot pri preiskovancih z normalnim delovanjem jeter. Učinek zmerne okvare jeter je zaradi

omejenih podatkov pri bolnikih z zmanjšano presnovno zmogljivostjo in zaradi večjega ledvičnega očistka pri takšnih osebah morda podcenjen, zato je treba rezultate tolmačiti previdno.

Farmakokinetika maraviroka ni raziskana pri osebah s hudo okvaro jeter (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Rasa

Med belci, azijci in črnci niso opazili pomembne razlike. Farmakokinetike niso preiskovali pri drugih rasah.

Spol

Niso opazili pomembnih razlik v farmakokinetiki.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Primarna farmakološka aktivnost (afiniteta za CCR5 receptor) je bila prisotna pri opicah (100 % zasedenost receptorja) in omejena pri miših, podganah, kuncih in psih. Pri miših ter ljudeh, ki zaradi genske delecije nimajo CCR5 receptorjev, niso poročali o pomembnih neželenih učinkih.

Študije in vitro ter in vivo so pokazale, da ima maravirok v supraterapevtskih odmerkih potencial za podaljšanje intervala QT brez znakov aritmije.

Študije toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih pri podganah so pokazale, da so jetra primarni tarčni organ za toksičnost (zvišanje transaminaz, hiperplazija žolčevodov in nekroza).

Kancerogeni potencial maraviroka so ocenili s 6-mesečno študijo pri transgenskih miših in

24-mesečno študijo pri podganah. Pri miših maravirok ni statistično pomembno povečal incidence nobene vrste tumorja pri sistemskih izpostavljenostih v območju od 7- do 39-kratne izpostavljenosti pri človeku (na podlagi merjenja nevezane AUC 0–24h) ob odmerku 300 mg dvakrat na dan. Pri podganah je uporaba maraviroka povzročila ščitnične adenome, povezane z adaptivnimi spremembami jeter, in sicer pri sistemski izpostavljenosti, ki je bila 21-krat tolikšna kot pričakovana izpostavljenost pri človeku. Ti podatki niso posebej relevantni za človeka. Dodatno so v študiji pri podganah poročali o holangiokarcinomih (2/60 samcev pri 900 mg/kg) ter holangioadenomih (1/60 samic pri 500 mg/kg,) in sicer pri sistemski izpostavljenosti, ki je bila vsaj 15-krat tolikšna kot pričakovana prosta izpostavljenost pri človeku.

Maravirok se ni izkazal za mutagenega ali genotoksičnega v skupini preizkusov in vitro in in vivo, vključno s preizkusom reverznih mutacij pri bakterijah, kromosomskih aberacij v človeških limfocitih in mikrojeder v podganjem kostnem mozgu.

Maravirok ni neugodno vplival na parjenje in plodnost podganjih samcev in samic ter pri samcih v odmerkih do 1000 mg/kg ni prizadel semena. Izpostavljenost pri tej odmerni ravni ustreza 39-kratni ocenjeni prosti klinični AUC pri odmerku 300 mg dvakrat na dan.

Študije razvoja zarodkov in plodov so bile opravljene pri podganah in kuncih v odmerkih do 39- oz. 34-kratnega ocenjenega prostega kliničnega AUC pri odmerku 300 mg dvakrat na dan. Pri kuncih je imelo 7 zarodkov zunanje anomalije pri odmerkih, ki so bili toksični za samico mater, in 1 zarodek pri srednjem odmerku 75 mg/kg.

Študije pred- in ponatalnega razvoja so bile opravljene pri podganah v odmerkih do 27-kratne ocenjene proste klinične AUC pri odmerku 300 mg dvakrat na dan. Opazili so rahlo povečanje motorične aktivnosti pri podganjih samcih, ki so dobivali velike odmerke, tako pri odstavljanju kot pri odraslih; učinkov pri samicah ni bilo. Uporaba maraviroka pri samicah materah ni vplivala na druge razvojne parametre tega potomstva, vključno s plodnostjo in spodobnostjo razmnoževanja.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete

mikrokristalna celuloza brezvodni kalcijev hidrogenfosfat natrijev karboksimetilškrob magnezijev stearat

Filmska obloga

polivinilalkohol titanov dioksid (E171) makrogol 3350 smukec

sojin lecitin indigotin (E132)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

5 let

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

CELSENTRI 25 mg filmsko obložene tablete

Plastenke iz polietilena velike gostote (HDPE) s polipropilensko, za otroke varno zaporko, zaprte z aluminijsko folijo/polietilenom s toplotno indukcijo; plastenke vsebujejo 120 filmsko obloženih tablet.

CELSENTRI 75 mg filmsko obložene tablete

Plastenke iz polietilena velike gostote (HDPE) s polipropilensko, za otroke varno zaporko, zaprte z aluminijsko folijo/polietilenom s toplotno indukcijo; plastenke vsebujejo 120 filmsko obloženih tablet.

CELSENTRI 150 mg filmsko obložene tablete

Plastenke iz polietilena velike gostote (HDPE) s polipropilensko, za otroke varno zaporko, zaprte z aluminijsko folijo/polietilenom s toplotno indukcijo; plastenke vsebujejo 180 filmsko obloženih tablet.

Pretisni omoti iz polivinilklorida (PVC) z aluminijsko prekrivno folijo v škatlah, ki vsebujejo 30, 60, 90 filmsko obloženih tablet in dvojno pakiranje s 180 (2 pakiranji po 90) filmsko obloženimi tabletami.

CELSENTRI 300 mg filmsko obložene tablete

Plastenke iz polietilena velike gostote (HDPE) s polipropilensko, za otroke varno zaporko, zaprte z aluminijsko folijo/polietilenom s toplotno indukcijo; plastenke vsebujejo 180 filmsko obloženih tablet.

Pretisni omoti iz polivinilklorida (PVC) z aluminijsko prekrivno folijo v škatlah, ki vsebujejo 30, 60, 90 filmsko obloženih tablet in dvojno pakiranje s 180 (2 pakiranji po 90) filmsko obloženimi tabletami.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

CELSENTRI 25 mg filmsko obložene tablete

EU/1/07/418/011

CELSENTRI 75 mg filmsko obložene tablete

EU/1/07/418/012

CELSENTRI 150 mg filmsko obložene tablete

EU/1/07/418/001 (180 tablet)

EU/1/07/418/002 (30 tablet)

EU/1/07/418/003 (60 tablet)

EU/1/07/418/004 (90 tablet)

EU/1/07/418/005 (2 x 90 tablet - dvojno pakiranje)

CELSENTRI 300 mg filmsko obložene tablete

EU/1/07/418/006 (180 tablet)

EU/1/07/418/007 (30 tablet)

EU/1/07/418/008 (60 tablet)

EU/1/07/418/009 (90 tablet)

EU/1/07/418/010 (2 x 90 tablet - dvojno pakiranje)

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 18. september 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 20. julij 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

1. IME ZDRAVILA

CELSENTRI 20 mg/ml peroralna raztopina

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En mililiter peroralne raztopine vsebuje 20 mg maraviroka.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

peroralna raztopina

Bistra, brezbarvna peroralna raztopina.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo CELSENTRI je v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili indicirano za uporabo pri odraslih, mladostnikih in otrocih, starih 2 leti ali več in s telesno maso vsaj 10 kg, okuženih le z ugotovljivim CCR5-tropnim HIV-1, ki so že bili zdravljeni (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem okužbe s HIV.

Odmerjanje

Pred uporabo zdravila CELSENTRI je treba potrditi, da je prisoten le CCR5-tropni HIV-1 (tj. da ni ugotovljen CXCR4- ali dualno/mešano-tropni virus); za potrditev je treba uporabiti ustrezno validirano in občutljivo metodo odkrivanja ter svež vzorec krvi. V kliničnih študijah zdravila

CELSENTRI so uporabljali Monogramov preskus Trofile (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Tropizma virusa ni mogoče varno predvideti na podlagi anamneze o zdravljenju ali na podlagi ocene shranjenih vzorcev.

Za zdaj ni podatkov o ponovni uporabi zdravila CELSENTRI pri bolnikih, pri katerih je trenutno ugotovljiv samo CCR5-tropni HIV-1, imajo pa anamnezo o neuspehu zdravljenja z zdravilom CELSENTRI (ali drugimi antagonisti CCR5) s CXCR4- ali dualno/mešano-tropnim virusom. Za virološko suprimirane bolnike ni podatkov o prehodu z zdravil iz druge protiretrovirusne skupine na zdravilo CELSENTRI. V poštev pridejo druge možnosti zdravljenja.

Odrasli

Priporočeni odmerek zdravila CELSENTRI je 150 mg (z močnim zaviralcem CYP3A, z ali brez močnega induktorja CYP3A), 300 mg (brez močnih zaviralcev ali induktorjev CYP3A) ali 600 mg dvakrat na dan (z močnim induktorjem CYP3A, brez močnega zaviralca CYP3A), odvisno od interakcij s sočasnim protiretrovirusnim zdravljenjem ali z drugimi zdravili (glejte poglavje 4.5).

Otroci, starejši od 2 let in s telesno maso vsaj 10 kg

Priporočeni odmerek zdravila CELSENTRI mora temeljiti na telesni masi (kg) in ne sme preseči priporočenega odmerka za odrasle. Zdravilo CELSENTRI 20 mg/ml peroralna raztopina je treba predpisati, če otrok ne more zanesljivo pogoltniti tablet zdravila CELSENTRI.

Priporočeni odmerek zdravila CELSENTRI se razlikuje glede na medsebojna delovanja s sočasnim protiretrovirusnim zdravljenjem in drugimi zdravili. Za ustrezno odmerjanje za odrasle bolnike glejte poglavje 4.5.

Številna zdravila zaradi medsebojnega delovanja močno vplivajo na izpostavljenost maraviroku. Pred določitvijo odmerka zdravila CELSENTRI glede na telesno maso skrbno preglejte preglednico 2 v poglavju 4.5, da boste natančno določili ustrezen odmerek za odrasle. Ustrezen pediatrični odmerek lahko potem razberete iz preglednice 1, spodaj. Če ste še vedno negotovi, se posvetujte s farmacevtom.

Preglednica 1: Priporočena shema odmerjanja pri otrocih, starih 2 leti ali več in s telesno maso vsaj 10 kg

 

 

Odmerek zdravila CELSENTRI pri otrocih glede na telesno

Odmerjanje

Sočasna zdravila

 

maso

 

 

 

od 20 do

 

od 30 do

 

za odrasle*

od 10 do

 

vsaj

 

manj kot 30

 

manj kot

 

 

manj kot 20 kg

 

40 kg

 

 

 

kg

 

40 kg

 

 

zdravilo

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI z

 

 

 

 

 

150 mg

zdravili, ki so

 

75 mg

 

100 mg

150 mg

močni zaviralci

50 mg

 

dvakrat na

dvakrat na

 

dvakrat na

dvakrat na

CYP3A (z

dvakrat na dan

 

dan

dan

 

dan

dan

induktorjem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A ali brez

 

 

 

 

 

 

njega)

 

 

 

 

 

 

zdravilo

 

 

 

 

 

300 mg

CELSENTRI z

Podatkov v podporo tem

 

300 mg

300 mg

zdravili, ki niso

 

dvakrat na

 

dvakrat na

dvakrat na

močni zaviralci ali

odmerkom ni.

 

dan

 

dan

dan

močni induktorji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zdravilo

Podatkov v podporo tem odmerkom ni in zdravilo CELSENTRI ni

600 mg

CELSENTRI z

priporočeno za otroke, ki sočasno jemljejo zdravila z medsebojnim

zdravili, ki so

dvakrat na

delovanjem, zaradi katerih bi bil pri odraslih potreben odmerek

induktorji CYP3A

dan

(brez močnega

600 mg dvakrat na dan.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zaviralca CYP3A)

 

 

 

 

 

*Na podlagi

medsebojnih delovanj

zdravil (glejte poglavje 4.5).

 

 

Posebne populacije

Starejši

Izkušnje pri bolnikih, starejših od 65 let, so omejene (glejte poglavje 5.2), zato je treba pri tej populaciji zdravilo CELSENTRI uporabljati previdno.

Okvara ledvic

Pri odraslih bolnikih z očistkom kreatinina < 80 ml/min, ki hkrati jemljejo močne zaviralce CYP3A4, je potrebno interval odmerjanja maraviroka prilagoditi na 150 mg enkrat na dan (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Primeri zdravilnih učinkovin z močnim zaviralnim učinkom na CYP3A4:

z ritonavirjem okrepljeni zaviralci proteaz (razen kombinacije tipranavir/ritonavir),

kobicistat,

itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin in telitromicin,

• telaprevir in boceprevir.

Pri odraslih bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min), ki jemljejo močne zaviralce CYP3A4, je treba zdravilo CELSENTRI uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Podatkov, ki bi omogočili priporočilo specifičnega odmerka pri pediatričnih bolnikih z okvaro ledvic, ni. Zato je treba zdravilo CELSENTRI pri tej populaciji uporabljati previdno.

Okvara jeter

Podatkov pri odraslih bolnikih z okvaro jeter je malo in podatkov, ki bi omogočili priporočilo specifičnega odmerka za pediatrične bolnike, ni. Zato je treba zdravilo CELSENTRI pri bolnikih z okvaro jeter uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija (otroci, mlajši od 2 let ali s telesno maso manj kot 10 kg)

Varnost in učinkovitost zdravila CELSENTRI pri otrocih, mlajših od 2 let oziroma s telesno maso manj kot 10 kg, še nista bili dokazani (glejte poglavje 5.2). Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Peroralna uporaba.

Zdravilo CELSENTRI je mogoče jemati s hrano ali brez nje.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Čeprav se je izkazalo, da učinkovita virusna supresija s protiretrovirusno terapijo bistveno zmanjša tveganje spolnega prenosa, preostalega tveganja ni mogoče izključiti. V skladu z nacionalnimi smernicami je treba sprejeti previdnostne ukrepe za preprečevanje prenosa.

Bolezni jeter

Varnost in učinkovitost maraviroka nista specifično raziskani pri bolnikih s pomembno osnovno boleznijo jeter.

V povezavi z maravirokom so bili opisani primeri hepatotoksičnosti in jetrne odpovedi z alergijskimi značilnostmi. Poleg tega so v študijah predhodno zdravljenih, s HIV okuženih bolnikov, ob maraviroku zabeležili več neželenih učinkov na jetra, niso pa se v celoti povečali nenormalni izvidi testov jetrne funkcije 3. oz. 4. stopnje po ACTG (glejte poglavje 4.8). Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov, zabeležene pri še nezdravljenih bolnikih, so bile občasne in po terapevtskih skupinah uravnotežene (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih z obstoječo disfunkcijo jeter, vključno s kroničnim aktivnim hepatitisom, se lahko med kombinirano protiretrovirusno terapijo pogosteje pojavijo nepravilnosti delovanja jeter, zato morate takšne bolnike nadzorovati skladno z običajno prakso.

Prekinitev uporabe maraviroka pride močno v poštev pri bolnikih z znaki ali simptomi akutnega hepatitisa, zlasti če obstaja sum na preobčutljivost za zdravilo ali so jetrne transaminaze zvišane v kombinaciji z izpuščajem ali drugimi sistemskimi simptomi možne preobčutljivosti (npr. srbeč izpuščaj, eozinofilija ali zvišanje IgE).

O bolnikih sočasno okuženih z virusom hepatitisa B in/ali hepatitisa C je malo podatkov (glejte poglavje 5.1). Pri zdravljenju teh bolnikov je potrebna previdnost. V primeru sočasnega protivirusnega zdravljenja hepatitisa B in/ali C glejte tudi ustrezne informacije o teh zdravilih.

Izkušnje pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem jeter so omejene, zato je treba maravirok v tej populaciji uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Hude kožne in preobčutljivostne reakcije

Pri bolnikih, ki so jemali maravirok, so bile opisane preobčutljivostne reakcije, vključno s hudimi in potencialno smrtno nevarnimi; večinoma so se pojavile sočasno z drugimi zdravili, ki so prav tako povezana s takšnimi reakcijami. Med temi reakcijami so bile izpuščaj, zvišana telesna temperatura ter včasih moteno delovanje organov in odpoved jeter. Če se pojavijo znaki ali simptomi hudih kožnih ali preobčutljivostnih reakcij, nemudoma nehajte uporabljati maravirok in druga sumljiva zdravila. Kontrolirati je treba klinično stanje in pomembne laboratorijske izvide krvi ter uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.

Srčno-žilna varnost

O uporabi maraviroka pri bolnikih s hudimi srčnožilnimi boleznimi so na voljo le omejeni podatki, zato je pri zdravljenju teh bolnikov z maravirokom potrebna posebna previdnost. V ključnih študijah že zdravljenih bolnikov so bili dogodki koronarne bolezni srca pogostejši pri bolnikih, ki so prejemali maravirok, kot pri tistih, ki so prejemali placebo (11 med 609 bolnikov let v primerjavi z 0 med 111 bolnikov let spremljanja). Med še nezdravljenimi bolniki je bil delež takšnih dogodkov z maravirokom podobno majhen kot s primerjalnim zdravilom (efavirenz).

Posturalna hipotenzija

Ko so maravirok uporabili v študijah pri zdravih prostovoljcih v odmerkih, večjih od priporočenih, so zabeležili primere simptomatske posturalne hipotenzije pogosteje kot pri placebu. Previdnost je potrebna v primeru uporabe maraviroka pri bolnikih, sočasno zdravljenih s kakšnim zdravilom, ki znižuje krvni tlak. Maravirok je treba previdno uporabljati tudi pri bolnikih s hudo insuficeno ledvic in tistih z dejavniki tveganja za posturalno hipotenzijo ali z njeno anamnezo. Bolniki s sočasnimi kardiovaskularnimi boleznimi imajo lahko večje tveganje za kardiovaskularne neželene učinke, ki jih izzove posturalna hipotenzija.

Okvara ledvic

Bolniki s hudo insuficienco ledvic, ki dobivajo močne zaviralce CYP3A ali okrepljene zaviralce proteaz in maravirok, imajo lahko večje tveganje posturalne hipotenzije. To tveganje je posledica možnega povečanja največje koncentracije maraviroka, če je maravirok pri teh bolnikih uporabljen hkrati z močnimi zaviralci CYP3A ali okrepljenimi zaviralci proteaz.

Sindrom imunske obnove

Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki imajo v času uvedbe kombinirane protiretrovirusne terapije (KPRT) hudo imunsko pomanjkljivost, se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali rezidualne oportunistične patogene ter povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Ponavadi so takšne reakcije opažali v prvih nekaj tednih ali mesecih po začetku KPRT. Pomembni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali fokalne okužbe z mikobakterijami in pljučnica s

Pneumocystis jiroveci (včasih imenovana Pneumocystis carinii). Vsak simptom vnetja, ki se pojavi, je treba oceniti in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno. Poročajo, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske bolezni (kot je Gravesova bolezen); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja.

Tropizem

Maravirok je treba uporabljati kot del kombinirane protiretrovirusne sheme. Maravirok je treba optimalno uporabljati z drugimi protiretrovirusnimi zdravili, na katera je občutljiv bolnikov virus (glejte poglavje 5.1).

Maravirok naj bi uporabljali le, če je z ustrezno validirano in občutljivo metodo (glejte poglavja 4.1,

4.2 in 5.1) ugotovljen CCR5-tropni HIV-1 (tj. ni odkrit CXCR4- ali dualno/mešano-tropni virus). V kliničnih študijah maraviroka so uporabljali Monogramov preskus Trofile. Tropizma virusa ni mogoče predvideti na podlagi anamneze o terapiji ali na podlagi shranjenih vzorcev.

Pri bolnikih z okužbo s HIV-1 sčasoma pride do sprememb v tropizmu virusa. Zdravljenje je torej treba začeti v kratkem času po testu tropizma.

Ugotovljeno je, da je odpornost predhodno neodkritih CXCR4-tropnih virusov iz manjšinske virusne populacije proti drugim skupinam protiretrovirusnih zdravil podobna kot odpornost CCR5-tropnih virusov.

Na osnovi izsledkov klinične študije pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni, maraviroka pri tej populaciji ni priporočeno uporabljati (glejte poglavje 5.1).

Prilagoditev odmerka

Zdravnik mora poskrbeti za ustrezno prilagoditev odmerka maraviroka, kadar je le-ta uporabljen sočasno z močnimi zaviralci in/ali induktorji CYP3A4; takšna sočasna uporaba namreč lahko vpliva na koncentracijo maraviroka in njegove terapevtske učinke (glejte poglavji 4.2 in 4.5). Prosimo, glejte tudi ustrezne povzetke glavnih značilnosti zdravila za druga protiretrovirusna zdravila, uporabljena v kombinaciji.

Osteonekroza

Čeprav se smatra, da je etiologija multifaktorska (vključuje uporabo kortikosteroidov, uživanje alkohola, hudo imunosupresijo in višji indeks telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali predvsem pri bolnikih z napredovalo okužbo s HIV in/ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombinirani protiretrovirusni terapiji (KPRT). Bolnikom je treba povedati, da naj se posvetujejo s svojim zdravnikom, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave pri gibanju.

Potencialni vpliv na imunost

Antagonisti CCR5 lahko potencialno oslabijo imunski odziv na določene okužbe. To je treba upoštevati pri zdravljenju okužb, kot so aktivna tuberkuloza in invazivne glivične okužbe. V ključnih študijah je bila incidenca okužb, značilnih za aids, podobna med kraki z maravirokom ter s placebom.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Maravirok je substrat citokroma P450 CYP3A4. Sočasna uporaba maraviroka z zdravili, ki inducirajo CYP3A4, lahko zmanjša koncentracijo maraviroka in njegove terapevtske učinke. Sočasna uporaba maraviroka z zdravili, ki zavirajo CYP3A4, lahko poveča koncentracijo maraviroka v plazmi. V primeru sočasne uporabe maraviroka z močnimi zaviralci in/ali induktorji CYP3A4 je priporočljivo prilagoditi odmerek maraviroka. Dodatne podrobnosti o sočasni uporabi zdravil so navedene spodaj

(glejte preglednico 2).

Študije na človeških jetrnih mikrosomih in rekombinantnih encimskih sistemih so pokazale, da maravirok v klinično pomembnih koncentracijah ne zavira nobenega od pomembnih encimov P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A4). Maravirok ni klinično pomembno vplival na farmakokinetiko midazolama, peroralnih kontraceptivov etinilestradiola in levonorgestrela, ali na razmerje med 6β-hidroksikortizolom in kortizolom v urinu, kar kaže na odsotnost zaviranja ali indukcije CYP3A4 in vivo. Pri višji izpostavljenosti maraviroku ni mogoče

izključiti potencialnega zaviranja CYP2D6. Na podlagi podatkov in vitro in kliničnih podatkov ima maravirok majhen potencial za vpliv na farmakokinetiko sočasno uporabljenih zdravil.

Na račun ledvičnega očistka gre približno 23 % celotnega očistka maraviroka, kadar je le-ta uporabljen brez zaviralcev CYP3A4. Ker so vpleteni pasivni in aktivni procesi, obstaja možnost za kompeticijo pri izločanju z drugimi učinkovinami, ki se izločajo skozi ledvice. Vendar sočasna uporaba maraviroka s tenofovirjem (substrat za ledvično izločanje) in kotrimoksazolom (vsebuje trimetoprim, zaviralec ledvičnega transporta kationov) ni vplivala na farmakokinetiko maraviroka. Poleg tega sočasna uporaba maraviroka z lamivudinom/zidovudinom ni pokazala, da bi maravirok vplival na farmakokinetiko lamivudina (ki se izloči predvsem skozi ledvice) ali zidovudina (presnova, ki ne poteka s P450, in izločanje skozi ledvice). Maravirok in vitro zavira P-glikoprotein (IC50 je 183 µM). Vendar pa maravirok in vivo ne vpliva pomembno na farmakokinetiko digoksina. Ni mogoče izključiti, da maravirok poveča izpostavljenost substratu P-glikoproteina dabigatran-eteksilatu.

Preglednica 2: Medsebojno delovanje in priporočeni odmerki za odraslea skupaj z drugimi zdravili

Zdravila po

Učinki na koncentracijo zdravilne

 

Priporočila glede sočasne

terapevtskih področjih

učinkovine

 

uporabe pri odraslih

(v študiji uporabljeni

Če ni navedeno drugače, gre za

 

 

odmerek zdravila

spremembo geometrijskih sredin

 

 

CELSENTRI)

 

 

 

PROTIMIKROBNE UČINKOVINE

 

 

Protiretrovirusna zdravila

 

 

Farmakokinetični spodbujevalci

 

 

Kobicistat

Interakcij niso raziskali.

 

Če je zdravilo CELSENTRI

 

 

 

uporabljeno sočasno s

 

Kobicistat je močan zaviralec CYP3A.

 

kobicistatom, je treba njegov

 

 

 

odmerek zmanjšati na 150 mg

 

 

 

dvakrat na dan.

Zaviralci nukleozidne in nukleotidne reverzne transkriptaze (NRTI)

 

 

Lamivudin 150 mg

Lamivudin AUC12: ↔ 1,13

 

Pomembno medsebojno delovanje

dvakrat na dan

Lamivudin Cmax: ↔ 1,16

 

ni ugotovljeno/pričakovano.

(maravirok 300 mg

Koncentracija maraviroka ni bila merjena,

 

Zdravilo CELSENTRI 300 mg

dvakrat na dan)

učinki niso pričakovani.

 

dvakrat na dan in nukleozidne

Tenofovir 300 mg

Maravirok AUC12: ↔ 1,03

 

zaviralce reverzne transkriptaze je

enkrat na dan

Maravirok Cmax: ↔ 1,03

 

mogoče uporabljati sočasno brez

(maravirok 300 mg

Koncentracija tenofovirja ni bila merjena,

 

prilagoditve odmerka.

dvakrat na dan)

učinki niso pričakovani.

 

 

Zidovudin 300 mg

Zidovudin AUC12: ↔ 0,98

 

 

dvakrat na dan

Zidovudin Cmax: ↔ 0,92

 

 

(maravirok 300 mg

Koncentracija maraviroka ni bila merjena,

 

 

dvakrat na dan)

učinki niso pričakovani.

 

 

Zaviralci integraze

 

 

 

Elvitegravir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)

Kot posamezna zdravilna

150/100 mg enkrat na

Maravirok Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)

učinkovina je elvitegravir indiciran

dan

Maravirok C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)

samo v kombinaciji z zaviralci

(maravirok 150 mg

 

proteaz, okrepljenimi z

dvakrat na dan)

Elvitegravir AUC24: ↔ 1,07 (0,96-1,18)

ritonavirjem.

 

Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)

 

 

Elvitegravir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26)

Ni pričakovati, da bi elvitegravir

 

 

kot tak klinično pomembno vplival

 

 

na izpostavljenost maraviroku.

 

 

Opaženi učinek pripisujejo

 

 

ritonavirju.

 

 

Odmerek zdravila CELSENTRI je

 

 

treba prilagoditi skladno s

 

 

priporočili za sočasno zdravljenje s

 

 

kominacijo zaviralec proteaz

 

 

(PI)/ritonavir (glejte zaviralci HIV

 

 

proteaz (PI)).

Raltegravir 400 mg

Maravirok AUC12: ↓ 0,86

Ni klinično pomembnih

dvakrat na dan

Maravirok Cmax: ↓ 0,79

medsebojnih učinkov.

(marivarok 300 mg

Raltegravir AUC12: ↓ 0,63

Zdravilo CELSENTRI 300 mg

dvakrat na dan)

dvakrat na dan je mogoče

 

Raltegravir Cmax: ↓ 0,67

uporabljati sočasno z

 

Raltegravir C12: ↓ 0,72

raltegravirjem brez prilagoditve

 

 

odmerka.

Nenukleozidni zaviralci

reverzne transkriptaze (NNRTI)

 

Efavirenz 600 mg

Maravirok AUC12: ↓ 0,55

Če je zdravilo CELSENTRI

enkrat na dan

Maravirok Cmax: ↓ 0,49

uporabljeno sočasno z

(maravirok 100 mg

Koncentracija efavirenza ni bila merjena,

efavirenzom, brez drugega

dvakrat na dan)

učinki niso pričakovani.

močnega zaviralca CYP3A4, je

 

 

treba njegov odmerek povečati na

 

 

600 mg dvakrat na dan.

 

 

Za kombinacijo z efavirenzem in

 

 

zaviralci proteaz glejte priporočilo

 

 

navedeno ločeno spodaj.

Etravirin 200 mg

Maravirok AUC12: ↓ 0,47

Etravirin je odobren samo za

dvakrat na dan

Maravirok Cmax: ↓ 0,40

uporabo z okrepljenimi zaviralci

(maravirok 300 mg

 

proteaz. Za kombinacije z

dvakrat na dan)

Etravirin AUC12: ↔ 1,06

etravirinom in zaviralci proteaz

 

Etravirin Cmax: ↔ 1,05

glejte spodaj.

 

Etravirin C12: ↔ 1,08

 

Nevirapin 200 mg

Maravirok AUC12: ↔ v primerjavi s

Primerjava izpostavljenosti pri

dvakrat na dan

kontrolnimi osebami iz preteklosti

kontrolnih osebah iz preteklosti

(maravirok 300 mg

Maravirok Cmax: ↑ v primerjavi s

kaže, da je mogoče zdravilo

enkraten odmerek)

kontrolnimi osebami iz preteklosti

CELSENTRI 300 mg dvakrat na

 

Koncentracija nevirapina ni bila merjena,

dan uporabljati sočasno z

 

učinki niso pričakovani.

nevirapinom brez prilagoditve

 

 

odmerka.

Zaviralci HCV proteaz

 

 

Boceprevir 800 mg

Maravirok AUC12 ↑ 3,02 (2,53; 3,59)

Maravirok 150 mg dvakrat na dan

trikrat na dan

Maravirok Cmax: ↑ 3,33 (2,54; 4,36)

ob sočasni uporabi z

(maravirok 150 mg

Maravirok C12: ↑ 2,78 (2,40; 3,23)

boceprevirjem.

dvakrat na dan)

Sočasna uporaba maraviroka ne vpliva na

 

 

koncentracijo boceprevirja (na podlagi

 

 

podatkov iz preteklosti in poti izločanja

 

 

boceprevirja).

 

Telaprevir 750 mg

Maravirok AUC12 ↑ 9,49 (7,94; 11,34)

Maravirok 150 mg dvakrat na dan

trikrat na dan

Maravirok Cmax: ↑ 7,81 (5,92; 10,32)

ob sočasni uporabi s telaprevirjem.

(maravirok 150 mg

Maravirok C12: ↑ 10,17 (8,73-11,85)

 

dvakrat na dan)

Sočasna uporaba maraviroka ne vpliva na

 

 

koncentracijo telaprevirja (na podlagi

 

 

podatkov iz preteklosti in poti izločanja

 

 

telaprevirja).

 

 

 

 

Zaviralci HIV proteaz (PI)

 

Atazanavir 400 mg

Maravirok AUC12: ↑ 3,57

Če je zdravilo CELSENTRI

enkrat na dan

Maravirok Cmax: ↑ 2,09

uporabljeno sočasno z zaviralcem

(maravirok 300 mg

Koncentracija atanazavirja ni bila merjena,

proteaz, je treba njegov odmerek

dvakrat na dan)

učinki niso pričakovani.

zmanjšati na 150 mg dvakrat na

Atazanavir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↑ 4,88

dan; izjema je uporaba v

300 mg/100 mg enkrat

Maravirok Cmax: ↑ 2,67

kombinaciji s

na dan

Koncentraciji atanazavirja/ritonavirja nista

tipranavirjem/ritonavirjem: v tem

(maravirok 300 mg

bili merjeni, učinki niso pričakovani.

primeru mora biti odmerek

dvakrat na dan)

 

zdravila CELSENTRI 300 mg

Lopinavir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↑ 3,95

dvakrat na dan.

400 mg/100 mg dvakrat

Maravirok Cmax: ↑ 1,97

 

na dan

Koncentraciji lopinavirja/ritonavirja nista

 

(maravirok 300 mg

bili merjeni, učinki niso pričakovani.

 

dvakrat na dan)

 

 

Sakvinavir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↑ 9,77

 

1000 mg/100 mg

Maravirok Cmax: ↑ 4,78

 

dvakrat na dan

Koncentraciji sakvinavirja/ritonavirja nista

 

(maravirok 100 mg

bili merjeni, učinki niso pričakovani.

 

dvakrat na dan)

 

 

Darunavir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↑ 4,05

 

600 mg/100 mg dvakrat

Maravirok Cmax: ↑ 2,29

 

na dan

Koncentracija darunavirja/ritonavirja se je

 

(maravirok 150 mg

ujemala s podatki iz preteklosti.

 

dvakrat na dan)

 

 

Nelfinavir

Podatki o sočasni uporabi z nelfinavirjem

 

 

so omejeni. Nelfinavir je močan zaviralec

 

 

CYP3A4 in pričakovati je mogoče

 

 

zvišanje koncentracije maraviroka.

 

Indinavir

Podatki o sočasni uporabi z indinavirjem

 

 

so omejeni. Indinavir je močan zaviralec

 

 

CYP3A4. Analiza populacijske

 

 

farmakokinetike v študijah 3. faze kaže, da

 

 

zmanjšanje odmerka maraviroka med

 

 

sočasno uporabo z indinavirjem omogoči

 

 

ustrezno izpostavljenost maraviroku.

 

Tipranavir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg dvakrat

Maravirok Cmax: ↔ 0,86

 

na dan

Koncentracija tipranavirja/ritonavirja je

 

(maravirok 150 mg

bila skladna s podatki iz preteklosti.

 

dvakrat na dan)

 

 

Fosamprenavir/ritonavir

Maravirok AUC12: ↑ 2,49

Sočasna uporaba ni priporočljiva.

700 mg/100 mg dvakrat

Maravirok Cmax: ↑ 1,52

Opaženo bistveno zmanjšanje Cmin

na dan

Maravirok C12: ↑ 4,74

amprenavirja lahko pri bolnikih

(maravirok 300

Amprenavir AUC12: ↓ 0,65

povzroči virološki neodziv.

mg dvakrat na dan)

 

 

Amprenavir Cmax: ↓ 0,66

 

 

Amprenavir C12: ↓ 0,64

 

 

Ritonavir AUC12: ↓ 0,66

 

 

Ritonavir Cmax: ↓ 0,61

 

 

Ritonavir C12: ↔ 0,86

 

 

 

 

Nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI) + zaviralci proteaz (PI)

Efavirenz 600 mg

Maravirok AUC12: ↑ 2,53

Če je zdravilo CELSENTRI

enkrat na dan +

Maravirok Cmax: ↑ 1,25

uporabljeno sočasno z

lopinavir/ritonavir

Koncentracije efavirenza in

efavirenzom in zaviralcem proteaz,

400 mg/100 mg dvakrat

lopinavirja/ritonavirja niso bile merjene,

je treba njegov odmerek zmanjšati

na dan

učinki niso pričakovani.

na 150 mg dvakrat na dan (izjema

(maravirok 300 mg

 

je sočasna uporaba s

dvakrat na dan)

 

tipranavirjem/ritonavirjem, kjer

Efavirenz 600 mg

Maravirok AUC12: ↑ 5,00

mora biti odmerek 600 mg dvakrat

enkrat na dan +

Maravirok Cmax: ↑ 2,26

na dan).

sakvinavir/ritonavir

Koncentracije efavirenza in

Sočasna uporaba zdravila

1000 mg/100 mg

sakvinavirja/ritonavirja niso bile merjene,

dvakrat na dan

učinki niso pričakovani.

CELSENTRI in

(maravirok 100 mg

 

fosamprenavirja/ritonavirja ni

dvakrat na dan)

 

priporočljiva.

Efavirenz in

Ni raziskano. Glede na obseg zavrtja z

 

atazanavir/ritonavir ali

atazanavirjem/ritonavirjem ali

 

darunavir/ritonavir

darunavirjem/ritonavirjem brez efavirenza

 

 

je mogoče pričakovati večjo

 

 

izpostavljenost.

 

Etravirin in

Maravirok AUC12: ↑ 3,10

Če je zdravilo CELSENTRI

darunavir/ritonavir

Maravirok Cmax: ↑ 1,77

uporabljeno sočasno z etravirinom

(maravirok 150 mg

 

in zaviralcem proteaz, je treba

dvakrat na dan)

Etravirin AUC12: ↔ 1,00

njegov odmerek zmanjšati na 150

 

Etravirin Cmax: ↔ 1,08

mg dvakrat na dan .

 

Etravirin C12: ↓ 0,81

Sočasna uporaba zdravila

 

 

 

Darunavir AUC12: ↓ 0,86

CELSENTRI in

 

Darunavir Cmax: ↔ 0,96

fosamprenavirja/ritonavirja ni

 

Darunavir C12: ↓ 0,77

priporočljiva.

 

Ritonavir AUC12: ↔ 0,93

 

 

Ritonavir Cmax: ↔ 1,02

 

 

Ritonavir C12: ↓ 0,74

 

Etravirin in

Ni raziskano. Glede na obseg zavrtja z

 

lopinavir/ritonavir,

lopinavirjem/ritonavirjem,

 

sakvinavir/ritonavir ali

sakvinavirjem/ritonavirjem ali

 

atazanavir/ritonavir

atazanavirjem/ritonavirjem brez etravirina

 

 

je mogoče pričakovati večjo

 

 

izpostavljenost.

 

ANTIBIOTIKI

 

 

Sulfametoksazol/

Maravirok AUC12: ↔ 1,11

Zdravilo CELSENTRI 300 mg

trimetoprim

Maravirok Cmax: ↔ 1,19

dvakrat na dan je mogoče

800 mg/160 mg dvakrat

Koncentraciji

uporabljati sočasno s

na dan

sulfametoksazola/trimetoprima nista bili

sulfametoksazolom/trimetoprimom

(maravirok 300 mg

merjeni, učinki niso pričakovani.

brez prilagoditve odmerka.

dvakrat na dan)

 

 

Rifampicin 600 mg

Maravirok AUC: ↓ 0,37

Če je zdravilo CELSENTRI

enkrat na dan

Maravirok Cmax: ↓ 0,34

uporabljeno sočasno z

(maravirok 100 mg

Koncentracija rifampicina ni bila merjena,

rifampicinom, brez močnega

dvakrat na dan)

učinki niso pričakovani.

zaviralca CYP3A4, je treba njegov

 

 

odmerek povečati na 600 mg

 

 

dvakrat na dan. Ta prilagoditev

 

 

odmerka ni raziskana pri bolnikih

 

 

s HIV. Glejte tudi poglavje 4.4.

Rifampicin + efavirenz

Kombinacija obeh induktorjev ni

Sočasna uporaba zdravila

 

raziskana. Obstaja lahko tveganje za

CELSENTRI ter rifampicina in

 

suboptimalno koncentracijo z izgubo

efavirenza ni priporočljiva.

 

virološkega odziva in pojavom odpornosti.

 

Rifabutin + zaviralci

Ni raziskano. Rifabutin velja za šibkejši

Če je zdravilo CELSENTRI

proteaz

induktor kot rifampicin. Med kombinirano

uporabljeno sočasno z rifabutinom

 

uporabo rifabutina z zaviralci proteaz, ki

in zaviralcem proteaz, je treba

 

so močni zaviralci CYP3A4, je mogoče

njegov odmerek zmanjšati na 150

 

pričakovati neto zaviralen učinek na

mg dvakrat na dan; izjema je

 

maravirok.

sočasna uporaba s

 

 

tipranavirjem/ritonavirjem: v tem

 

 

primeru mora biti odmerek 300 mg

 

 

dvakrat na dan. Glejte tudi

 

 

poglavje 4.4.

 

 

Sočasna uporaba zdravila

 

 

CELSENTRI in

 

 

fosamprenavirja/ritonavirja ni

 

 

priporočljiva.

Klaritromicin,

Ni raziskano; ker pa sta oba močna

Med sočasno uporabo zdravila

telitromicin

zaviralca CYP3A4, je mogoče pričakovati

CELSENTRI s klaritromicinom

 

zvišanje koncentracije maraviroka.

oz. telitromicinom je treba njegov

 

 

odmerek zmanjšati na 150 mg

 

 

dvakrat na dan.

ANTIEPILEPTIKI

 

 

Karbamezepin,

Ni raziskano, vendar so močni induktorji

Če je zdravilo CELSENTRI

fenobarbital,

CYP3A4, zato je mogoče pričakovati

uporabljeno sočasno s

fenitoin

znižanje koncentracije maraviroka.

karbamazepinom, fenobarbitalom

 

 

ali fenitoinom, brez močnega

 

 

zaviralca CYP3A4, je treba

 

 

odmerek zdravila CELSENTRI

 

 

povečati na 600 mg dvakrat na

 

 

dan.

ANTIMIKOTIKI

 

 

Ketokonazol 400 mg

Maravirok AUCtau: ↑ 5,00

Med sočasno uporabo zdravila

enkrat na dan

Maravirok Cmax: ↑ 3,38

CELSENTRI s ketokonazolom je

(maravirok 100 mg

Koncentracija ketokonazola ni bila

treba odmerek zdravila

dvakrat na dan)

merjena, učinki niso pričakovani.

CELSENTRI zmanjšati na 150 mg

 

 

dvakrat na dan.

Itrakonazol

Ni raziskano. Itrakonazol je močan

Med sočasno uporabo zdravila

 

zaviralec CYP3A4 in pričakovati je

CELSENTRI z itrakonazolom je

 

mogoče povečanje izpostavljenosti

treba odmerek zdravila

 

maraviroku.

CELSENTRI zmanjšati na 150 mg

 

 

dvakrat na dan.

Flukonazol

Flukonazol velja za zmeren zaviralec

Zdravilo CELSENTRI 300 mg

 

CYP3A4. Študije populacijske

dvakrat na dan je treba uporabljati

 

farmakokinetike kažejo, da odmerka

previdno, če je uporabljen sočasno

 

maraviroka ni treba prilagajati.

s flukonazolom.

PROTIVIRUSNA ZDRAVILA

 

Zdravila proti virusu

Pegilirani interferon in ribavirin nista

Zdravilo CELSENTRI 300 mg

hepatitisa C

raziskana; medsebojno delovanje ni

dvakrat na dan je mogoče

 

pričakovano.

uporabljati sočasno s pegiliranim

 

 

interferonom ali ribavirinom brez

 

 

prilagoditve odmerka.

ZLORABA ZDRAVIL

 

 

Metadon

Ni raziskano, medsebojno delovanje ni

Zdravilo CELSENTRI 300 mg

 

pričakovano.

dvakrat na dan je mogoče

 

 

uporabljati sočasno z metadonom

 

 

brez prilagoditve odmerka.

Buprenorfin

Ni raziskano, medsebojno delovanje ni

Zdravilo CELSENTRI 300 mg

 

pričakovano.

dvakrat na dan je mogoče

 

 

uporabljati sočasno z

 

 

buprenorfinom brez prilagoditve

 

 

odmerka.

ZDRAVILA ZA ZNIŽEVANJE

 

RAVNI LIPIDOV

 

 

Statini

Ni raziskano, medsebojno delovanje ni

Zdravilo CELSENTRI 300 mg

 

pričakovano.

dvakrat na dan je mogoče

 

 

uporabljati sočasno s statini brez

 

 

prilagoditve odmerka.

ANTIARITMIKI

 

 

Digoksin 0,25 mg

Digoksin. AUCt: ↔ 1,00

Zdravilo CELSENTRI 300 mg

enkraten odmerek

Digoksin. Cmax: ↔ 1,04

dvakrat na dan in digoksin je

(maravirok 300 mg

Koncentracija maraviroka ni bila merjena,

mogoče uporabljati sočasno brez

dvakrat na dan)

medsebojno delovanje ni pričakovano.

prilagoditve odmerka.

 

 

Vpliv maraviroka na digoksin v

 

 

odmerku 600 mg 2-krat na dan ni

 

 

raziskan.

PERORALNI KONTRACEPTIVI

 

Etinilestradiol

Etinilestradiol. AUCt: ↔ 1,00

Zdravilo CELSENTRI 300 mg

30 mikrogramov enkrat

Etinilestradiol. Cmax: ↔ 0,99

dvakrat na dan je mogoče

na dan

Koncentracija maraviroka ni bila merjena,

uporabljati sočasno z

(maravirok 100 mg

medsebojno delovanje ni pričakovano.

etinilestradiolom brez prilagoditve

dvakrat na dan)

 

odmerka.

Levonorgestrel 150

Levonorgestrel. AUC12: ↔ 0,98

Zdravilo CELSENTRI 300 mg

mikrogramov enkrat na

Levonorgestrel. Cmax: ↔ 1,01

dvakrat na dan je mogoče

dan

Koncentracija maraviroka ni bila merjena,

uporabljati sočasno z

(maravirok 100 mg

medsebojno delovanje ni pričakovano.

levonorgestrelom brez prilagoditve

dvakrat na dan)

 

odmerka.

SEDATIVI

 

 

Benzodiazepini

 

 

Midazolam 7,5 mg

Midazolam. AUC: ↔ 1,18

Zdravilo CELSENTRI 300 mg

enkraten odmerek

Midazolam. Cmax: ↔ 1,21

dvakrat na dan je mogoče

(maravirok 300 mg

Koncentracija maraviroka ni bila merjena,

uporabljati sočasno z

dvakrat na dan)

medsebojno delovanje ni pričakovano.

midazolamom brez prilagoditve

 

 

odmerka.

ZDRAVILA RASTLINSKEGA IZVORA

 

Šentjanževka

Pričakovati je mogoče, da sočasna uporaba

Sočasna uporaba maraviroka in

(Hypericum

maraviroka in šentjanževke bistveno zniža

šentjanževke ali pripravkov, ki

perforatum)

koncentracijo maraviroka. To lahko

vsebujejo šentjanževko, ni

povzroči suboptimalno raven maraviroka,

priporočljiva.

izgubo virološkega odziva in možen pojav

 

odpornosti proti maraviroku.

 

a Glejte preglednico 1 za priporočila o odmerjanju maraviroka pri pediatričnih bolnikih v primeru sočasne uporabe s protiretrovirusnim zdravljenjem in drugimi zdravili.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi maraviroka pri nosečnicah je malo. Vpliv maraviroka na nosečnost ni znan. Študije na živalih so pri večji izpostavljenosti pokazale reproduktivno toksičnost. Pri raziskanih vrstah je bila primarna farmakološka aktivnost (afiniteta za CCR5 receptor) omejena (glejte poglavje 5.3).

Maravirok je med nosečnostjo dovoljeno uporabiti le v primeru, da pričakovane koristi upravičujejo možno tveganje za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se maravirok pri človeku izloča v materino mleko. Razpoložljivi toksikološki podatki pri živalih kažejo na obsežno izločanje maraviroka v mleko. Pri raziskanih vrstah je bila primarna farmakološka aktivnost (afiniteta za CCR5 receptor) omejena (glejte poglavje 5.3). Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti.

Priporočljivo je, da ženske okužene z virusom HIV v nobenem primeru ne dojijo, saj s tem preprečijo prenos virusa HIV.

Plodnost

O vplivu maraviroka na plodnost pri ljudeh ni podatkov. Pri podganah ni bilo neželenih učinkov na plodnost pri samcih ali samicah (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Maravirok ima lahko manjši vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom je treba povedati, da je bilo med zdravljenjem z maravirokom zabeleženo pojavljanje omotice. Pri razmisleku o bolnikovi sposobnosti vožnje, kolesarjenja ali upravljanja strojev je treba upoštevati bolnikovo klinično stanje in značilnosti neželenih učinkov maraviroka.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Odrasli

Ocena z zdravljenjem povezanih neželenih učinkov temelji na podatkih dobljenih v dveh študijah faze

2b/3 pri že zdravljenih odraslih bolnikih (MOTIVATE 1 in MOTIVATE 2) in eni študiji pri še nezdravljenih odraslih bolnikih (MERIT), okuženih s CCR5-tropnim virusom HIV-1 (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Najpogosteje opisani neželeni učinki v študijah faze 2b/3 so bili navzea, driska, utrujenost in glavobol. Ti neželeni učinki so bili pogosti (≥ 1/100 do < 1/10).

Preglednica neželenih učinkov

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostnosti so opredeljene kot zelo pogosto (≥ 1/10), pogosto (≥ 1/100 do < 1/10), občasno (≥ 1/1.000 do < 1/100), redko (≥1/10.000 do <1/1.000) ali

neznano (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Spodaj navedeni neželeni učinki in laboratorijske nepravilnosti niso prilagojeni glede na izpostavljenost.

Preglednica 3: Neželeni učinki, opaženi v kliničnih preskušanjih ali v obdobju trženja

Organski sistem

Neželeni učinek

Pogostnost

Infekcijske in parazitske bolezni

pljučnica, kandidoza požiralnika

občasni

Benigne, maligne in neopredeljene

rak žolčevoda, difuzni velikocelični

redki

novotvorbe (vključno s cistami in

limfom B, Hodgkinova bolezen,

 

polipi)

metastaze v kosteh, metastaze v jetrih,

 

 

metastaze v peritoneju, rak

 

 

nazofarinksa, karcinom požiralnika

 

Bolezni krvi in limfatičnega

anemija

pogosti

sistema

pancitopenija, granulocitopenija

redki

Presnovne in prehranske motnje

anoreksija

pogosti

Psihiatrične motnje

depresija, nespečnost

pogosti

Bolezni živčevja

konvulzije in konvulzivne motnje

občasni

Srčne bolezni

angina pektoris

redki

Žilne bolezni

posturalna hipotenzija

občasni

 

(glejte poglavje 4.4)

 

Bolezni prebavil

bolečine v trebuhu, flatulenca, navzea

pogosti

Bolezni jeter, žolčnika in

zvišanje alanin-aminotransferaze,

pogosti

žolčevodov

zvišanje aspartat-aminotransferaze

 

 

hiperbilirubinemija,

občasni

 

zvišanje gama-glutamiltransferaze

 

 

toksični hepatitis, odpoved jeter, ciroza

redki

 

jeter, zvišanje alkalne fosfataze v krvi

 

 

jetrna odpoved z alergijskimi

zelo redki

 

značilnostmi

 

Bolezni kože in podkožja

izpuščaj

pogosti

 

Stevens-Johnsonov sindrom/toksična

redki/neznana

 

epidermalna nekroliza

 

Bolezni mišično-skeletnega

miozitis,

občasni

sistema in vezivnega tkiva

zvišanje kreatin-fosfokinaze v krvi

 

 

atrofija mišic

redki

Bolezni sečil

odpoved ledvic, proteinurija

občasni

Splošne težave in spremembe na

astenija

pogosti

mestu aplikacije

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

 

 

Poročali so o pozni obliki preobčutljivostnih reakcij, ki so se praviloma pojavile v 2-6 tednih po začetku zdravljenja in so obsegale izpuščaj, zvišano telesno temperaturo, eozinofilijo in jetrne reakcije

(glejte tudi poglavje 4.4). Kožne in jetrne reakcije se lahko pojavijo kot same ali v kombinaciji.

Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki imajo v času uvedbe kombinirane protiretrovirusne terapije (KPRT) hudo imunsko pomanjkljivost, se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročajo o avtoimunskih boleznih (kot je Gravesova bolezen); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o primerih osteonekroze, predvsem pri bolnikih s splošno priznanimi dejavniki tveganja, napredovalo okužbo s HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombinirani protiretrovirusni terapiji (KPRT). Pogostnost le-teh je neznana (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o primerih sinkope povzročene zaradi posturalne hipotenzije.

Laboratorijske nepravilnosti

Preglednica 4 prikazuje nenormalnosti 3. in 4. stopnje (merila ACTG), ki so imele incidenco ≥ 1 %, na podlagi največje spremembe vrednosti laboratorijskih preiskav, ne glede na izhodiščne vrednosti.

Preglednica 4: Nenormalnosti 3. in 4. stopnje (merila ACTG), ki so imele incidenco ≥ 1 %, na podlagi največje spremembe vrednosti laboratorijskih preiskav, ne glede na izhodiščne vrednosti; študiji MOTIVATE 1 in MOTIVATE 2 (kumulativna analiza, do 48 tednov)

 

 

Maravirok 300 mg

Placebo + OOT

Laboratorijski parameter

Meja

dvakrat na dan

 

 

 

+ OOT

 

 

 

n = 421*

n = 207*

 

 

(%)

(%)

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

 

Aspartat-aminotransferaza

> 5,0 x ZNM

4,8

2,9

Alanin-aminotransferaza

> 5,0 x ZNM

2,6

3,4

Celotni bilirubin

> 5,0 x ZNM

5,5

5,3

Bolezni prebavil

 

 

 

Amilaza

> 2,0 x ZNM

5,7

5,8

Lipaza

> 2,0 x ZNM

4,9

6,3

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

Absolutno število nevtrofilcev

< 750/mm3

4,3

1,9

ZNM: zgornja normalna meja

 

 

 

OOT: optimizirana osnovna terapija

* Odstotki temeljijo na celotnem številu bolnikov, ovrednotenih za vsak laboratorijski parameter.

Študije MOTIVATE so bile podaljšane po 96 tednih z opazovalno fazo do 5 let, da bi ocenili dolgoročno varnost maraviroka. Dolgoročna varnost/opazovani dogodki (LTS/SE – The Long Term safety/Selected Endpoints) so vključevali smrtne izide, dogodke značilne za AIDS, odpoved jeter, miokardni infarkt/srčno ishemijo, maligne bolezni, rabdomializo in druge hude okužbe pri uporabi maraviroka. Pri osebah, ki so prejemale maravirok v tej opazovalni fazi, je bila incidenca teh opazovanih dogodkov v skladu z incidenco, opaženo v prejšnjih obdobjih opazovanja v študijah.

Pri še nezdravljenih bolnikih je bila incidenca laboratorijskih nenormalnosti 3. in 4. stopnje po merilih ACTG v terapevtski skupini z maravirokom in v terapevtski skupini z efavirenzem podobna.

Pediatrična populacija

Značilnosti neželenih učinkov pri pediatričnih bolnikih temeljijo na 48-tedenskih podatkih o varnosti iz študije A4001031 v kateri so 103 s HIV-1 okužene in predhodno že zdravljene bolnike, stare od 2 do 18 let, zdravili z maravirokom dvakrat na dan ob optimizirani osnovni terapiji (OOT). V celoti so bile varnostne značilnosti pri pediatričnih bolnikih podobne kot v kliničnih študijah pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Simptomi

Največji aplicirani odmerek v kliničnih študijah je bil 1.200 mg. Neželeni učinek, ki je omejeval odmerek, je bila posturalna hipotenzija.

Podaljšanje intervala QT so pri psih oz. opicah opažali ob koncentracijah v plazmi, ki so bile 6-krat oz. 12-krat tolikšne, kot so pričakovane pri ljudeh ob uporabi največjega priporočenega odmerka 300 mg dvakrat na dan. Vendar pa v kliničnih študijah 3. faze, v katerih so uporabljali priporočeni odmerek maraviroka, in v specifični farmakokinetični študiji za oceno potenciala maraviroka za podaljšanje intervala QT, niso ugotovili klinično pomembnega podaljšanja QT v primerjavi s placebom + OOT.

Vodenje

Specifičnega antidota za preveliko odmerjanje maraviroka ni. Zdravljenje prevelikega odmerjanja mora obsegati splošne podporne ukrepe, vključno s tem, da bolnik leži, in natančno oceno bolnikovih vitalnih znakov, krvnega tlaka in EKG.

Če je indicirano, lahko za odstranitev neabsorbiranega maraviroka uporabimo bruhanje ali izpiranje želodca. Kot pomoč za odstranitev neabsorbiranega zdravila je mogoče uporabiti aktivno oglje.

Maravirok je zmerno vezan na beljakovine, zato lahko pri njegovem odstranjevanju koristi dializa.

Nadaljnje vodenje mora potekati po priporočilih nacionalnega centra za zastrupitve, če so na voljo

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, druga zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, oznaka ATC: J05AX09

Mehanizem delovanja

Maravirok sodi v terapevtsko skupino, imenovano antagonisti CCR5. Selektivno se veže na humani kemokinski receptor CCR5 in tako CCR5-tropnemu HIV-1 prepreči vstop v celice.

Protivirusno delovanje in vitro

Maravirok in vitro ne deluje proti virusom, ki lahko kot soreceptor za vstop uporabijo CXCR4 (duotropni ali CXCR4-tropni virusi; v nadaljevanju: "uporabniki CXCR4"). Za serum prilagojena vrednost EC90 v 43 primarno HIV-1 kliničnih izolatih je bila 0,57 (0,06–10,7) ng/ml, brez bistvenih sprememb med različnimi testiranimi podvrstami. Protivirusno delovanje maraviroka proti HIV-2 ni ocenjeno. Za podrobnosti glejte farmakološko poglavje Evropskega javnega poročila o oceni zdravila

(EPAR) CELSENTRI, ki je dostopno na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMA).

Maravirok, uporabljen v celični kulturi z drugimi protiretrovirusnimi zdravili, ni bil antagonističen s celo vrsto nukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze, nenukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze, zaviralci proteaz ali zaviralcem fuzije HIV enfuvirtidom.

Odpornost

Virusi se lahko delovanju maraviroka izmaknejo na 2 načina: s selekcijo virusov, ki lahko kot vstopni soreceptor uporabijo CXCR4 (virusi uporabniki CXCR4), ali selekcijo virusov, ki še naprej uporabljajo izključno CCR5 (CCR5-tropni virusi).

In vitro

In vitro so z zaporedno pasažo dveh CCR5-tropnih virusov (0 laboratorijskih sevov, 2 klinična izolata) selekcionirali variante HIV-1 z manjšo občutljivostjo za maravirok. Proti maraviroku odporni virusi so ostali CCR5-tropni in sprememba iz CCR5-tropnega virusa v virus uporabnik CXCR4 se ni pojavila.

Fenotipska odpornost

Za viruse, odporne proti maraviroku, so bile fenotipsko značilne krivulje odziva na koncentracijo, ki v preskusih z zaporednimi razredčenji maraviroka niso dosegle 100 % zavrtja. Tradicionalna IZ50/IZ90- kratna sprememba ni bila uporabna za merjenje fenotipske odpornosti, ker so bile te vrednosti včasih nespremenjene kljub bistveno zmanjšani občutljivosti.

Genotipska odpornost

Ugotovljeno je bilo kopičenje mutacij v ovojničnem glikoproteinu gp120 (virusna beljakovina, ki se veže na soreceptor CCR5). Položaj mutacij se med različnimi izolati ni skladal. Zato pomen teh mutacij za občutljivost za maravirok pri drugih virusih ni znana.

Navzkrižna odpornost in vitro

V celični kulturi so bili za maravirok občutljivi klinični izolati HIV-1, odporni proti nukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze, nenukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze, zaviralcem proteaz in enfuvirtidu. Proti maraviroku odporni virusi, ki so se pojavili in vitro, so ostali občutljivi za zaviralec fuzije enfuvirtid in zaviralec proteaz sakvinavir.

In vivo

Predhodno zdravljeni bolniki

V ključnih študijah (MOTIVATE 1 in MOTIVATE 2) je od presejanja do izhodišča (obdobje od 4 do

6 tednov) pri 7,6 % bolnikov prišlo do spremembe tropizma od CCR5-tropizma v CXCR4-tropizem ali dualni/mešani tropizem.

Neuspeh z virusom uporabnikom CXCR4

Ob neuspehu terapije so virus uporabnik CXCR4 ugotovili pri približno 60 % preiskovancev, pri katerih zdravljenje z maravirokom ni bilo uspešno, in pri 6 % preiskovancev, pri katerih se je neuspeh zdravljenja pojavil v kraku s placebom + OOT. Da bi raziskali verjetni izvir virusa uporabnika CXCR4 med zdravljenjem, so opravili podrobno klonsko analizo virusov 20 reprezentativnih preiskovancev (16 preiskovancev iz kraka z maravirokom in 4 preiskovancev iz kraka s placebom + OOT), pri katerih so ob neuspehu terapije ugotovili virus uporabnik CXCR4. Analiza je pokazala, da je virus CXCR4 vzniknil iz predobstoječega, izhodiščno neodkritega rezervoarja uporabnikov CXCR4 in ni nastal zaradi mutacije izhodiščno prisotnega CCR5-tropnega virusa. Analiza tropizma po neuspehu terapije z maravirokom ob virusu uporabniku CXCR4 pri bolnikih s CCR5 virusom v izhodišču, je pokazala, da se je med več kot 35 dnevnim spremljanjem populacija virusov povrnila v

CCR5-tropizem pri 33 od 36 bolnikov.

Na podlagi razpoložljivih podatkov kaže, da je ob neuspehu z virusom uporabnikom CXCR4 odpornost proti drugim protiretrovirusnim zdravilom podobna kot izhodiščno v CCR5-tropni populaciji. Zato je treba pri izbiri terapije predpostaviti, da je vzorec odpornosti med virusi, ki so del predhodno neodkrite populacije uporabnikov CXCR4 (tj. manjšinske populacije virusov), enak kot v CCR5-tropni populaciji.

Neuspeh s CCR5-tropnim virusom

Fenotipska odpornost: Med bolniki, ki so imeli ob neuspehu zdravljenja z maravirokom CCR5-tropni virus, je imelo 22 od 58 bolnikov virus z zmanjšano občutljivostjo za maravirok. Pri preostalih 36 bolnikih ni bilo znakov za virus z zmanjšano občutljivostjo, kot so ugotovile eksploracijske virološke analize v reprezentativni skupini. Ta skupina je imela značilnosti, ki ustrezajo nizki komplianci (nizke in spremenljive ravni zdravila ter pogosto izračunana visoka rezidualna občutljivost OOT). Pri neuspešno zdravljenih bolnikih, ki so imeli samo R5 virus, lahko maravirok smatramo kot še vedno

učinkovit, če je največji delež zaviranja (maximal percentage inhibition, MPI) ≥95% (meritev z metodo PhenoSense Entry). Preostale in vivo aktivnosti virusov z MPI vrednostmi <95% niso določili.

Genotipska odpornost

Zaradi visoke variabilnosti zaporedja V3-zanke in majhnega števila analiziranih vzorcev trenutno ne moremo domnevati, da je prišlo do ključne mutacije V3-zanke.

Pediatrična populacija

V analizi podatkov ob 48. tednu (N = 103) so ne-CCR5-tropni virus ob virološkem neodzivu odkrili pri 5/23 (22 %) preiskovancih. Dodaten preiskovanec je imel ob virološkem neodzivu CCR5-tropni virus z zmanjšano občutljivostjo za maravirok, ki pa se ni ohranil do konca zdravljenja. Preiskovanci z virološkim neodzivom so bili na splošno po vsem sodeč slabo kompliantni tako z maravirokom kot z osnovnimi protiretrovirusnimi učinkovinami svojih terapevtskih shem. V celoti so bili mehanizmi odpornosti proti maraviroku v tej, predhodno že zdravljeni pediatrični populaciji podobni kot so jih opažali pri odraslih.

Klinični rezultati

Študije pri CCR5-tropnih, predhodno že zdravljenih bolnikih

Klinično učinkovitost delovanja maraviroka (v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili) na raven HIV RNA v plazmi in število celic CD4+ so raziskali v dveh ključnih randomiziranih dvojno slepih multicentričnih študijah (MOTIVATE 1 in MOTIVATE 2, n = 1076 ) pri bolnikih, okuženih s

CCR5-tropnim HIV-1 (ugotovljeno z Monogramovim preskusom Trofile).

Bolniki, ki so bili primerni za ti študiji, so bili predhodno izpostavljeni vsaj 3 skupinam protiretrovirusnih zdravil [≥ 1 nukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze, ≥ 1 nenukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze, ≥ 2 zaviralcem proteaz in/ali enfurvirtidu] ali so imeli dokumentirano odpornost proti vsaj enemu pripadniku vsake od teh skupin. Bolniki so bili v razmerju 2:2:1 randomizirani na maravirok 300 mg (enakovrednost odmerka) enkrat na dan, dvakrat na dan ali placebo v kombinaciji z optimizirano osnovno terapijo (OOT), ki je obsegala od 3 do 6 protiretrovirusnih zdravil (izključujoč nizkoodmerni ritonavir). Optimizirana osnovna terapija je bila izbrana glede na anamnezo o preiskovančevi terapiji ter meritve izhodiščne genotipske in fenotipske odpornosti virusov.

Preglednica 5: Demografske in izhodiščne značilnosti bolnikov (kumulativno za študiji

MOTIVATE 1 in MOTIVATE 2)

 

Maravirok 300 mg

Placebo + OOT

Demografske in izhodiščne značilnosti

dvakrat na dan

 

 

+ OOT

 

 

n = 426

n = 209

Starost (leta)

 

46,3

45,7

(Razpon, leta)

21–73

29–72

Moški

89,7 %

88,5 %

Rasa (belci/črnci/drugi)

85,2 % / 12 % / 2,8 %

85,2 % / 12,4 % /

 

 

 

2,4 %

Povprečna izhodiščna vrednost HIV-1 RNA

 

4,85

4,86

(log10 kopij/ml)

 

 

 

Mediano izhodiščno število celic CD4+ (celic/mm3)

 

166,8

171,3

(razpon, celic/mm3)

(2,0–820,0)

(1,0–675,0)

Presejalno virusno breme > 100.000 kopij/ml

(42,0 %)

84 (40,2 %)

Izhodiščno število celic CD4+ ≤ 200 celic/mm3

(58,7 %)

118 (56,5 %)

Število (odstotek) bolnikov s seštevkom GSS:

 

 

 

(23,9 %)

51 (24,4 %)

(32,4 %)

53 (25,4 %)

80 (18,8 %)

41 (19,6 %)

≥ 3

(24,4 %)

59 (28,2 %)

Preskus odpornosti GeneSeq

 

 

 

V obe ključni klinični študiji je bilo vključenih le malo bolnikov iz drugih etničnih skupin razen belcev, zato je podatkov za te populacije bolnikov zelo malo.

Povprečno povečanje števila celic CD4+ od izhodišča pri bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje neuspešno zaradi spremembe tropizma v dualni/mešani tropizem ali CXCR4, je bilo v skupini, ki je dobivala maravirok 300 mg dvakrat na dan in optimizirano osnovno terapijo (OOT), večje (+ 56 celic/mm3) kot med bolniki, pri katerih sta bila neuspešna placebo + OOT (+13,8 celic/mm3), ne glede na tropizem.

Preglednica 6: Izidi učinkovitosti po 48 tednih (kumulativno za študiji MOTIVATE 1 in

MOTIVATE 2)

Izidi

Maravirok 300 mg

Placebo +

Razlika1

 

dvakrat na dan

OOT

(interval zaupanja2)

 

+ OOT

 

 

 

n = 426

n = 209

 

 

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

Povprečna sprememba od

-1,837

-0,785

-1,055

izhodišča

 

 

(-1,327, -0,783)

(log kopij/ml)

 

 

 

Odstotek bolnikov s HIV-1

56,1 %

22,5 %

Razmerje obetov: 4,76

RNA < 400 kopij/ml

 

 

(3,24; 7,00)

Odstotek bolnikov s HIV-1

45,5 %

16,7 %

Razmerje obetov: 4,49

RNA < 50 kopij/ml

 

 

(2,96; 6,83)

Število celic CD4+

 

 

 

Povprečna sprememba od

122,78

59,17

63,13

izhodišča (celic/µL)

 

 

(44,28; 81,99)2

1Vrednosti p < 0,0001

2Intervali zaupanja so bili za vse primarne cilje učinkovitosti 95 %, za spremembo HIV-1 RNA od izhodišča pa 97,5 %.

V retrospektivni analizi študij MOTIVATE z občutljivejšim preskusom presejalnega testa tropizma

(Trofile ES), je bil delež odziva 48,2 % pri bolnikih (< 50 kopij/ml po 48 tednih), pri katerih so ob začetku raziskave ugotovili samo CCR5-tropni virus in so jih zdravili z maravirokom + OOT (n=328), pri bolnikih, ki so prejemali placebo + OOT (n=178), pa je bil delež odziva 16,3%.

Kombinacija maravirok 300 mg dvakrat na dan + OOT je prekašala placebo + OOT po vseh analiziranih podskupinah bolnikov (glejte preglednico 7). Izid je bil manj ugoden pri bolnikih z izhodiščno zelo majhnim številom CD4+ (tj. < 50 celic/µl). Ta podskupina je imela veliko slabih prognostičnih označevalcev, tj. izdatno odpornost in veliko izhodiščno virusno breme. Kljub temu je bila dokazana bistvena terapevtska korist zdravila CELSENTRI v primerjavi s placebom + OOT (glejte preglednico 7).

Preglednica 7: Delež bolnikov, ki so po 48 tednih dosegli < 50 kopij/ml po podskupinah (kumulativno za študiji MOTIVATE 1 in MOTIVATE 2)

 

HIV-1 RNA < 50 kopij/ml

Podskupine

Maravirok 300 mg

Placebo + OOT

dvakrat na dan

 

 

+ OOT

 

 

n = 426

n = 209

Presejalna HIV-1 RNA (kopij/ml):

 

 

< 100,000

58,4 %

26,0 %

≥ 100,000

34,7 %

9,5 %

Izhodiščno število CD4+ (celic/µl):

 

 

< 50

16,5 %

2,6 %

50–100

36,4 %

12,0 %

101–200

56,7 %

21,8 %

201–350

57,8 %

21,0 %

≥ 350

72,9 %

38,5 %

Število aktivnih PRZ v OOT1:

 

 

32,7 %

2,0 %

44,5 %

7,4 %

58,2 %

31,7 %

≥ 3

62 %

38,6 %

1Na podlagi GSS.

 

 

Študije pri ne-CCR5-tropnih, predhodno že zdravljenih bolnikih

Študija A4001029 je bila eksplorativna študija pri bolnikih, okuženih z dualno/mešano-tropnim ali CXCR4-tropnim HIV-1; načrt študije je bil podoben kot načrt študij MOTIVATE 1 in MOTIVATE 2. Ta študija ni dokazala ne superiornosti ne neinferiornosti placeba + OOT, čeprav ni bilo neželenih izidov, kar zadeva virusno breme ali število celic CD4+.

Študije pri predhodno še nezdravljenih bolnikih

V dvojno slepi randomizirani študiji (MERIT), so raziskovali maravirok v primerjavi z efavirenzom, oba v kominaciji z zidovudinom/lamivudinom (n=721, 1:1). Po 48-tedenskem zdravljenju maravirok ni dosegel neinferiornosti glede na efavirenz pri končni točki HIV-1 RNA < 50 kopij/ml (65,3 proti 69,3 % za posamezno zdravilo, spodnja meja zaupanja -11,9 %). Več bolnikov je prekinilo zdravljenje z maravirokom zaradi nezadostne učinkovitosti (43 proti 15). Med bolniki z nezadostno učinkovitostjo je bil delež s pridobljeno odpornostjo za nukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze (predvsem za lamivudin) večji v kraku z maravirokom. Manj bolnikov je prekinilo zdravljenje z maravirokom zaradi neželenih učinkov (15 proti 49).

Študije pri bolnikih, hkrati okuženih z virusom hepatitisa B in/ali hepatitisa C

Z multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano študijo je bila ocenjena jetrna varnost maraviroka v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili pri preiskovancih, okuženih s virusom HIV-1 in HIV RNA < 50 kopij/ml, sočasno okuženih z virusom hepatitisa C in/ali hepatitisa

B. 70 preiskovancev (Child-Pugh A, N = 64; Child-Pugh B, N = 6) so randomizirali v skupino z maravirokom, 67 preiskovancev (Child-Pugh A, N = 59; Child-Pugh B, N = 8) pa v skupino s placebom.

Primarni cilj je bila ocena pojavnosti nepravilnosti ALT 3. in 4. stopnje (> 5-kratna zgornja normalna meja (ZNM), če je bila izhodiščna vrednost ALT ≤ ZNM, ali > 3,5-kratna izhodiščna vrednost, če je bila izhodiščna vrednost ALT > ZNM) v 48. tednu. Primarni opazovani dogodek je do 48. tedna v vsaki terapevtski skupini dosegel po en preiskovanec (v 8. tednu v skupini s placebom in v 36. tednu v skupini z maravirokom).

Študije pri CCR5-tropnih, predhodno že zdravljenih pediatričnih bolnikih

Študija A4001031 je bilo odprto, multicentrično preskušanje pri pediatričnih bolnikih (starih od 2 leti do manj kot 18 let), okuženih s CCR5-tropnim virusom HIV-1, kot je bilo določeno s preskusom Trofile z večjo senzitivnostjo.

Preiskovanci so morali imeti ob presejanju HIV-1 RNA več kot 1.000 kopij/ml.

Vsi preiskovanci (n = 103) so prejemali maravirok dvakrat na dan in OOT. Odmerjanje maraviroka je temeljilo na telesni površini, odmerki pa so bili prilagojeni glede na to, ali je preiskovanec prejemal močne zaviralce in/ali induktorje CYP3A.

Pri pediatričnih bolnikih z uspešnim testom tropizma so dualno mešano/CXCR-tropni virus odkrili v približno 40 % vzorcev ob presejanju (približno 30 % v starosti od 2-6 let in približno 45 % v starosti od 12-18 let); to kaže, kako pomembno je testiranje tropizma tudi v pediatrični populaciji.

V populaciji je bilo 52 % deklic in 69 % črncev; povprečna starost je bila 10 let (razpon: od 2 do 17 let). Izhodiščno je bila povprečna HIV-1 RNA v plazmi 4,3 log10 kopij/ml (razpon: od 2,4 do 6,2 log10 kopij/ml), povprečno število celic CD4+ je bilo 551 celic/mm3 (razpon: od 1 do 1654 celic/mm3) in povprečni odstotek CD4+ je bil 21 % (razpon: od 0 do 42 %).

Po 48 tednih (z analizo, ki je manjkajoče, zamenjavo ali prenehanje enačila z neodzivom) je HIV-1 RNA manj kot 48 kopij/ml doseglo 48 % preiskovancev, ki so prejemali maravirok in OOT; 65 % preiskovancev je doseglo HIV-1 RNA v plazmi manj kot 400 kopij/ml. Povprečno povečanje števila (odstotka) celic CD4+ od izhodišča do 48. tedna je bilo 247 celic/mm3 (5 %).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Absorpcija maraviroka je variabilna z mnogimi vrhovi. Mediana največja koncentracija maraviroka v plazmi je dosežena po 2 urah (razpon od 0,5 do 4 ure) po posamičnem peroralnem zaužitju komercialno dostopne 300 mg tablete pri zdravih prostovoljcih. Farmakokinetika peroralnega maraviroka v odmernem območju ni sorazmerna odmerku. Absolutna biološka uporabnost 100 mg odmerka je 23 % in predvidoma 33 % pri 300 mg. Maravirok je substrat P-glikoproteina, efluksnega transporterja.

Zaužitje 300 mg tablete hkrati z zajtrkom z visoko vsebnostjo maščob je pri zdravih odraslih prostovoljcih znižalo Cmax in AUC maraviroka za 33 %, zaužitje 75 mg peroralne raztopine z zajtrkom z visoko vsebnostjo maščob pa je zmanjšalo AUC maraviroka za 73 %. Študije s tabletami so pokazale manjši vpliv hrane pri večjih odmerkih.

Ne v študijah pri odraslih (z uporabo tablet) ne v študijah pri pediatričnih bolnikih (z uporabo tablet in peroralne raztopine) ni bilo prehranskih omejitev. Rezultati ne kažejo pomembnih težav glede učinkovitosti ali varnosti ne v primeru jemanja na poln ne v primeru jemanja na prazen želodec. Zato je mogoče tablete in peroralno raztopino maraviroka v priporočenih odmerkih jemati s hrano ali brez nje; to velja za odrasle, mladostnike in otroke, stare 2 leti ali več in s telesno maso vsaj 10 kg (glejte poglavje 4.2).

Porazdelitev

Maravirok je (približno 76-odstotno) vezan na beljakovine v človeški plazmi in ima zmerno afiniteto za albumin in alfa-1-kisli glikoprotein. Volumen porazdelitve maraviroka je približno 194 litrov.

Biotransformacija

Študije pri človeku ter in vitro študije s človeškimi jetrnimi mikrosomi in eksprimiranimi encimi so pokazale, da se maravirok presnavlja predvsem s sistemom citokroma P450 v presnovke, ki so v bistvu neaktivni proti HIV-1. Študije in vitro kažejo, da je CYP3A4 glavni encim, odgovoren za presnovo maraviroka. Študije in vitro tudi kažejo, da polimorfni encimi CYP2C9, CYP2D6 in CYP2C19 ne prispevajo bistveno k presnovi maraviroka.

Po posamičnem peroralnem odmerku 300 mg je maravirok glavna komponenta v obtoku (približno 42 % radioaktivnosti). Najpomembnejši presnovek v obtoku pri človeku je sekundarni amin (približno

22 % radioaktivnosti), ki nastane z N-dealkilacijo. Ta polarni presnovek nima pomembnega farmakološkega delovanja. Drugi presnovki nastanejo z monooksidacijo in so le manj pomembne komponente radioaktivnosti v plazmi.

Izločanje

Študija masnega ravnovesja/izločanja je bila narejena z uporabo posamičnega 300 mg odmerka maraviroka, označenega s 14C. Približno 20 % radioaktivnosti se je pojavilo v urinu in 76 % v blatu v

168 urah. Maravirok je bil glavna komponenta v urinu (povprečje 8 % odmerka) in blatu (povprečje 25 % odmerka). Preostanek se je izločil v obliki presnovkov. Po intravenski aplikaciji (30 mg) je bila razpolovna doba maraviroka 13,2 uri, 22 % odmerka se je v nespremenjeni obliki izločilo v urinu in vrednosti celotnega očistka ter ledvičnega očistka so bile 44,0 l/h ter 10,17 l/h.

Posebne populacije bolnikov:

Pediatrična populacija

Intenzivno so farmakokinetiko maraviroka ocenili pri 50 predhodno že zdravljenih pediatričnih bolnikih (starih od 2 do 18 let in s telesno maso od 10,0 do 57,6 kg), okuženih s CCR5-tropnim virusom HIV-1, v fazi določanja odmerka v kliničnem preskušanju A4001031. Bolniki so odmerke na dan intenzivnega vrednotenja farmakokinetike dobili s hrano, optimizirane tako, da je bila med odmernim intervalom dosežena povprečna koncentracija (Cpovp) več kot 100 ng/ml; sicer pa so maravirok jemali s hrano ali brez nje. Začetni odmerek maraviroka je bil preračunan iz odmerka za odrasle na podlagi telesne površine 1,73 m2 na pasove (m2) telesne površine za otroke in mladostnike. Poleg tega je bilo pri odmerjanju upoštevano, ali preiskovanec kot del OOT prejema močne zaviralce

CYP3A (38/50), močne induktorje CYP3A (2/50) ali druga sočasna zdravila, ki niso močni zaviralci ali močni induktorji CYP3A (10/50). Redka ocena farmakokinetike je bila opravljena pri vseh preiskovancih, vključno z dodatnimi 47 preiskovanci, ki so prejemali močne zaviralce CYP3A in niso sodelovali v fazi določanja odmerka. Vpliv močnih zaviralcev in/ali induktorjev CYP3A na farmakokinetične parametre maraviroka je bil pri pediatričnih bolnikih podoben kot pri odraslih.

Pasove (m2) telesne površine so prilagodili v pasove (kg) telesne mase za poenostavitev odmerjanja in za zmanjšanje napak pri odmerjanju (glejte poglavje 4.2). Izpostavljenost maraviroku, dosežena z uporabo odmerkov na podlagi (kg) telesne mase pri predhodno že zdravljenih otrocih in mladostnikih, okuženih s HIV-1, je podobna kot je dosežena pri predhodno že zdravljenih odraslih bolnikih, ki prejemajo priporočene odmerke sočasnih zdravil. Farmakokinetika maraviroka pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 2 let, ni ugotovljena (glejte poglavje 4.2).

Starejši

Izvedli so populacijsko analizo študij 1./2.a faze ter študij 3. faze (16-65 let) ter niso opazili vpliva starosti (glejte poglavje 4.2).

Okvara ledvic

Ena študija je primerjala farmakokinetiko enega 300-mg odmerka maraviroka pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min, n = 6) in bolnikih s končno odpovedjo ledvic s farmakokinetiko pri zdravih prostovoljcih (n = 6). Geometrična sredina AUCinf (KV %) za maravirok je bila: zdravi prostovoljci (normalno delovanje ledvic) 1348,4 ng·h/ml (61 %), huda okvara ledvic

4367,7 ng·h/ml (52 %), končna odpoved ledvic (odmerjanje po dializi) 2677,4 ng·h/ml (40 %) in končna odpoved ledvic (odmerjanje pred dializo) 2805,5 ng·h/ml (45 %). Cmax (KV %) je bila pri

zdravih prostovoljcih (normalno delovanje ledvic) 335,6 ng/ml (87 %), pri bolnikih s hudo okvaro ledvic 801,2 ng/ml (56 %), pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic (uporaba po dializi) 576,7 ng/ml (51 %) in s končno odpovedjo ledvic (uporaba pred dializo) 478,5 ng/ml (38 %). Dializa je pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic minimalno vplivala na izpostavljenost. Izpostavljenosti, ugotovljene pri bolnikih s hudo okvaro ledvic in končno odpovedjo ledvic, so bile v razponu, zabeleženem v študijah enkratnega 300-mg odmerka maraviroka pri zdravih prostovoljcih z normalnim delovanjem ledvic. Zato bolnikom z okvaro ledvic, ki dobivajo maravirok brez močnega zaviralca CYP3A4, odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.2, 4.4 in 4.5).

Poleg tega je študija je primerjala farmakokinetiko več odmerkov maraviroka v kombinaciji s sakvinavirjem/ritonavirjem 1000/100 mg dvakrat na dan (močan zaviralec CYP3A4) 7 dni pri bolnikih z blago (očistek kreatinina > 50 in ≤ 80 ml/min, n = 6) in zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina ≥

30 in ≤ 50 ml/min, n = 6) ter pri zdravih prostovoljcih (n = 6). Preiskovanci so dobivali 150 mg maraviroka različno pogosto (zdravi prostovoljci na 12 ur, bolniki s blago okvaro ledvic na 24 ur in z zmerno okvaro ledvic na 48 ur). Povprečna 24-urna koncentracija (Cpovp) maraviroka je bila pri osebah z normalnim delovanjem ledvic 445,1 ng/ml, pri bolnikih z blago okvaro ledvic 338,3 ng/ml in z zmerno okvaro ledvic 223,7 ng/ml. Cpovp maraviroka od 24 do 48 ur je bila pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic majhna (Cpovp: 32,8 ng/ml). Če je presledek med odmerki pri bolnikih z okvaro ledvic daljši od 24 ur, se zato lahko v času od 24 do 48 ur pojavi nezadostna izpostavljenost.

Bolnikom z okvaro ledvic, ki dobivajo maravirok z močnimi zaviralci CYP3A4, je treba odmerek prilagoditi (glejte poglavje 4.2, 4.4 in 4.5).

Okvara jeter

Maravirok se presnovi in eliminira predvsem v jetrih. Študija je farmakokinetiko enega 300-mg odmerka maraviroka pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughu, n = 8) in zmerno (razred B po Child-Pughu, n = 8) okvaro jeter primerjala s farmakokinetiko pri zdravih preiskovancih (n = 8). Pri preiskovancih z blago okvaro jeter je bilo razmerje geometrijskih sredin za Cmax 11 % večje in za

AUClast 25 % večje, pri preiskovancih z zmerno okvaro jeter pa za Cmax 32 % večje in za AUClast 46 % večje kot pri preiskovancih z normalnim delovanjem jeter. Učinek zmerne okvare jeter je zaradi

omejenih podatkov pri bolnikih z zmanjšano presnovno zmogljivostjo in zaradi večjega ledvičnega očistka pri takšnih osebah morda podcenjen, zato je treba rezultate tolmačiti previdno.

Farmakokinetika maraviroka ni raziskana pri osebah s hudo okvaro jeter (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Rasa

Med belci, azijci in črnci niso opazili pomembne razlike. Farmakokinetike niso preiskovali pri drugih rasah.

Spol

Niso opazili pomembnih razlik v farmakokinetiki.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Primarna farmakološka aktivnost (afiniteta za CCR5 receptor) je bila prisotna pri opicah (100 % zasedenost receptorja) in omejena pri miših, podganah, kuncih in psih. Pri miših ter ljudeh, ki zaradi genske delecije nimajo CCR5 receptorjev, niso poročali o pomembnih neželenih učinkih.

Študije in vitro ter in vivo so pokazale, da ima maravirok v supraterapevtskih odmerkih potencial za podaljšanje intervala QT brez znakov aritmije.

Študije toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih pri podganah so pokazale, da so jetra primarni tarčni organ za toksičnost (zvišanje transaminaz, hiperplazija žolčevodov in nekroza).

Kancerogeni potencial maraviroka so ocenili s 6-mesečno študijo pri transgenskih miših in

24-mesečno študijo pri podganah. Pri miših maravirok ni statistično pomembno povečal incidence nobene vrste tumorja pri sistemskih izpostavljenostih v območju od 7- do 39-kratne izpostavljenosti pri človeku (na podlagi merjenja nevezane AUC 0–24h) ob odmerku 300 mg dvakrat na dan. Pri podganah je uporaba maraviroka povzročila ščitnične adenome, povezane z adaptivnimi spremembami jeter, in sicer pri sistemski izpostavljenosti, ki je bila 21-krat tolikšna kot pričakovana izpostavljenost pri človeku. Ti podatki niso posebej relevantni za človeka. Dodatno so v študiji pri podganah poročali o holangiokarcinomih (2/60 samcev pri 900 mg/kg) ter holangioadenomih (1/60 samic pri 500 mg/kg,) in sicer pri sistemski izpostavljenosti, ki je bila vsaj 15-krat tolikšna kot pričakovana prosta izpostavljenost pri človeku.

Maravirok se ni izkazal za mutagenega ali genotoksičnega v skupini preizkusov in vitro in in vivo, vključno s preizkusom reverznih mutacij pri bakterijah, kromosomskih aberacij v človeških limfocitih in mikrojeder v podganjem kostnem mozgu.

Maravirok ni neugodno vplival na parjenje in plodnost podganjih samcev in samic ter pri samcih v odmerkih do 1000 mg/kg ni prizadel semena. Izpostavljenost pri tej odmerni ravni ustreza 39-kratni ocenjeni prosti klinični AUC pri odmerku 300 mg dvakrat na dan.

Študije razvoja zarodkov in plodov so bile opravljene pri podganah in kuncih v odmerkih do 39- oz. 34-kratnega ocenjenega prostega kliničnega AUC pri odmerku 300 mg dvakrat na dan. Pri kuncih je imelo 7 zarodkov zunanje anomalije pri odmerkih, ki so bili toksični za samico mater, in 1 zarodek pri srednjem odmerku 75 mg/kg.

Študije pred- in ponatalnega razvoja so bile opravljene pri podganah v odmerkih do 27-kratne ocenjene proste klinične AUC pri odmerku 300 mg dvakrat na dan. Opazili so rahlo povečanje motorične aktivnosti pri podganjih samcih, ki so dobivali velike odmerke, tako pri odstavljanju kot pri odraslih; učinkov pri samicah ni bilo. Uporaba maraviroka pri samicah materah ni vplivala na druge razvojne parametre tega potomstva, vključno s plodnostjo in spodobnostjo razmnoževanja.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

citronska kislina (brezvodna) natrijev citrat dihidrat sukraloza

natrijev benzoat jagodna aroma prečiščena voda

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti

Po prvem odprtju: 60 dni.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30 ºC. Zavrzite 60 dni po prvem odprtju. Datum, ko je treba peroralno raztopino zavreči, zapišite v temu namenjeni prostor na škatli. Datum je treba vpisati takoj, ko je plastenka prvič odprta za uporabo.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Plastenke iz polietilena velike gostote (HDPE) z zaporko, varno za otroke, ki vsebujejo 230 ml raztopine maraviroka 20 mg/ml. Pakiranje vsebuje tudi termoplastični elastomerni vtisni nastavek za plastenko in 10 ml aplikator za peroralno odmerjanje, sestavljeno iz polipropilenskega valja (z mililitrsko graduacijo) in polietilenskega bata.

Aplikator za peroralno odmerjanje je dodan za točno odmerjanje predpisanega odmerka peroralne raztopine.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/07/418/013

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 18. september 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 20. julij 2012

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept