Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Champix (varenicline) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - N07BA03

Updated on site: 05-Oct-2017

Ime zdravilaChampix
ATC kodaN07BA03
Substancavarenicline
ProizvajalecPfizer Limited

1.IME ZDRAVILA

CHAMPIX 0,5 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 0,5 mg vareniklina (v obliki vareniklinijevega tartrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložene tablete velikosti 4 mm x 8 mm

Bele, bikonveksne tablete kapsulaste oblike z oznako "Pfizer" na eni strani in "CHX 0.5" na drugi strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo CHAMPIX je indicirano za prenehanje kajenja pri odraslih.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 1 mg vareniklina dvakrat na dan, in sicer po naslednji 1-tedenski titraciji:

1. do 3. dan:

0,5 mg enkrat na dan

4. do 7. dan:

0,5 mg dvakrat na dan

8. dan do konca zdravljenja:

1 mg dvakrat na dan

Bolnik si mora postaviti datum, ko bo nehal kaditi. Zdravilo CHAMPIX naj običajno začne uporabljati 1 do 2 tedna pred tem datumom (glejte poglavje 5.1). Bolniki naj se z zdravilom CHAMPIX zdravijo 12 tednov.

Pri bolnikih, ki po 12 tednih uspešno opustijo kajenje, se lahko odločimo za nadaljnji 12-tedenski ciklus zdravljenja z zdravilom CHAMPIX v odmerku 1 mg dvakrat na dan za vzdrževanje abstinence (glejte poglavje 5.1).

Pri bolnikih, ki kajenja niso sposobni ali pripravljeni opustiti nenadoma, pride v poštev postopna opustitev z uporabo zdravila CHAMPIX. Bolniki morajo v prvih 12 tednih zdravljenja zmanjšati kajenje in ga popolnoma opustiti do konca tega obdobja zdravljenja. Nato morajo z jemanjem zdravila CHAMPIX nadaljevati še dodatnih 12 tednov, tako da je skupno trajanje zdravljenja 24 tednov (glejte poglavje 5.1).

Bolnikom, ki so za prenehanje motivirani in po predhodnem zdravljenju z zdravilom CHAMPIX niso opustili kajenja ali so po zdravljenju ponovno začeli kaditi, lahko koristi še en poskus opuščanja z zdravilom CHAMPIX (glejte poglavje 5.1).

Bolnikom, ki ne prenašajo neželenih učinkov zdravila CHAMPIX, lahko odmerek začasno ali stalno zmanjšamo na 0,5 mg dvakrat na dan.

Pri odvajanju od kajenja s pomočjo zdravil nastopi takoj po koncu zdravljenja povišano tveganje za ponoven začetek kajenja. Pri bolnikih z visokim tveganjem za ponoven začetek kajenja lahko razmislimo o postopnem zmanjševanju odmerka (glejte poglavje 4.4).

Starostniki

Prilagoditev odmerka pri starejših bolnikih ni potrebna (glejte poglavje 5.2). Ker je pri starejših bolnikih večja verjetnost za zmanjšano delovanje ledvic, je treba pri starejših bolnikih upoštevati stanje ledvic.

Okvara ledvic

Bolnikom z blago (ocenjeni očistek kreatinina > 50 ml/min in 80 ml/min) do zmerno (ocenjeni očistek kreatinina 30 ml/min in 50 ml/min) okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi.

Bolnikom z zmerno okvaro ledvic lahko odmerek zmanjšamo na 1 mg enkrat na dan, če se pri njih pojavijo neželeni učinki, ki jih ne prenesejo.

Priporočeni odmerek zdravila CHAMPIX pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (ocenjeni očistek kreatinina < 30 ml/min) je 1 mg enkrat na dan. Odmerjanje je treba začeti z 0,5 mg enkrat na dan prve 3 dni in nato povečati do 1 mg enkrat na dan. Pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic ni zadostnih izkušenj z zdravilom CHAMPIX, zato ga v tej populaciji bolnikov ni priporočljivo uporabljati (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Bolnikom z okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila CHAMPIX pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Način uporabe

Zdravilo CHAMPIX je namenjeno za peroralno uporabo, tablete pa je treba pogoltniti cele, z vodo. Zdravilo CHAMPIX se lahko vzame s hrano ali brez nje.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Učinek prenehanja kajenja

Fiziološke spremembe, do katerih pride zaradi prenehanja kajenja, z zdravljenjem z zdravilom CHAMPIX ali brez njega, lahko spremenijo farmakokinetiko ali farmakodinamiko nekaterih zdravil, za katera bo morda potrebna prilagoditev odmerka (med takšnimi zdravili so teofilin, varfarin in insulin). Kajenje inducira CYP1A2, zato lahko prenehanje kajenja povzroči zvišanje koncentracije substratov CYP1A2 v plazmi.

Nevropsihiatrični simptomi

V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so poskušali opustiti kajenje z zdravilom CHAMPIX, poročali o spremembah v vedenju ali razmišljanju, anksioznosti, psihozi, nihanju razpoloženja, nasilnem vedenju, depresiji, samomorilnih mislih in vedenju ter poskusih samomora.

Opravili so obsežno randomizirano, dvojno slepo, z učinkovino in placebom nadzorovano študijo za primerjavo tveganja za pojav resnih nevropsihiatričnih dogodkov pri bolnikih s psihiatrično motnjo v anamnezi ali brez nje, zdravljenih za prenehanje kajenja z vareniklinom, bupropionom, nadomestnim zdravljenjem z nikotinskim obližem (NRT – Nicotine Replacement Therapy) ali placebom. Glavni opazovani dogodek varnosti je bil sestavljen iz nevropsihiatričnih neželenih dogodkov, o katerih so poročali v obdobju trženja.

Uporaba vareniklina pri bolnikih s psihiatrično motnjo v anamnezi ali brez nje ni bila povezana s povečanim tveganjem za pojav resnih nevropsihiatričnih neželenih dogodkov v sestavljenem glavnem opazovanem dogodku v primerjavi s placebom (glejte poglavje 5.1 Farmakodinamične lastnosti –

Študija pri preskušancih s psihiatrično motnjo v anamnezi ali brez nje).

Depresivno razpoloženje, ki redko vključuje samomorilne misli in poskus samomora, je lahko simptom odtegnitve nikotina.

Zdravniki se morajo zavedati možnosti pojava resnih nevropsihiatričnih simptomov pri bolnikih, ki poskušajo opustiti kajenje z zdravljenjem ali brez njega. Če se med zdravljenjem z vareniklinom pojavijo resni nevropsihiatrični simptomi, morajo bolniki nemudoma prekiniti zdravljenje z vareniklinom in se posvetovati z zdravstvenim delavcem, da bo ponovno ocenil zdravljenje.

Psihiatrične motnje v anamnezi

Prenehanje kajenja, z zdravljenjem ali brez njega, povezujejo s poslabšanjem že obstoječih psihiatričnih bolezni (npr. depresije).

Na voljo so podatki iz študij prenehanja kajenja z zdravilom CHAMPIX pri bolnikih s psihiatričnimi motnjami v anamnezi (glejte poglavje 5.1).

V kliničnem preskušanju prenehanja kajenja so o nevropsihiatričnih neželenih dogodkih pogosteje poročali pri bolnikih s psihiatričnimi motnjami v anamnezi kot pri bolnikih brez psihiatričnih motenj v anamnezi, ne glede na zdravljenje (glejte poglavje 5.1).

Pri bolnikih z anamnezo psihiatrične bolezni je potrebna previdnost, bolnikom pa je treba ustrezno svetovati.

Epileptični napadi

V kliničnih preskušanjih in izkušnjah v obdobju trženja so poročali o epileptičnih napadih pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom CHAMPIX, in ki so v anamnezi imeli epileptične napade ali pa le-teh v anamnezi niso imeli. Zdravilo CHAMPIX je treba uporabljati previdno pri bolnikih z anamnezo epileptičnih napadov ali drugih stanj, ki lahko znižajo prag za epileptične napade.

Prenehanje zdravljenja

Na koncu zdravljenja je bila prekinitev jemanja zdravila CHAMPIX pri do 3 % bolnikov povezana s povečano razdražljivostjo, slo po kajenju, depresijo in/ali nespečnostjo. Zdravnik mora bolnika na to ustrezno opozoriti in razmisliti oziroma se pogovoriti o potrebi po postopnem zmanjševanju odmerka.

Srčnožilni dogodki

Bolnikom, ki jemljejo zdravilo CHAMPIX, je treba naročiti, naj svojega zdravnika obvestijo o pojavu novih ali poslabšanju obstoječih srčnožilnih simptomov in da naj ob znakih in simptomih miokardnega infarkta ali možganske kapi nemudoma poiščejo zdravniško pomoč (glejte poglavje 5.1).

Preobčutljivostne reakcije

Pri bolnikih, zdravljenih z vareniklinom, obstajajo iz obdobja trženja poročila o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z angioedemom. Klinični znaki vključujejo otekanje obraza, ust (jezika, ustnic in dlesni), vratu (grla in žrela) ter okončin. Poročali so o redkih primerih smrtno nevarnega angioedema, ki zahteva nujno medicinsko pomoč zaradi ogroženega dihanja. Bolniki, ki zaznajo te simptome, morajo zdravljenje z vareniklinom prekiniti in se nemudoma posvetovati z zdravnikom.

Kožne reakcije

V obdobju trženja so pri bolnikih, ki uporabljajo vareniklin, poročali tudi o redkih, vendar hudih kožnih reakcijah, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom in multiformnim eritemom. Ker so lahko te kožne reakcije smrtno nevarne, mora bolnik ob prvih znakih izpuščaja ali kožne reakcije prekiniti z zdravljenjem in se nemudoma posvetovati z zdravnikom.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Glede na značilnosti vareniklina in dosedanje klinične izkušnje zdravilo CHAMPIX nima klinično pomembnih medsebojnih delovanj z drugimi zdravili. Prilagoditev odmerka zdravila CHAMPIX ali spodaj navedenih sočasno uporabljanih zdravil ni potrebna.

Študije in vitro kažejo, da ni verjetno, da bi vareniklin spremenil farmakokinetiko spojin, ki se primarno presnovijo z encimi citokroma P450.

Poleg tega presnova vareniklina predstavlja manj kot 10 % njegovega očistka, zato ni verjetno, da bi farmakokinetiko vareniklina spremenile učinkovine, ki vplivajo na sistem citokroma P450 (glejte poglavje 5.2); prilagoditev odmerka zdravila CHAMPIX torej ni potrebna.

Študije in vitro so pokazale, da vareniklin v terapevtskih koncentracijah pri človeku ne zavira transportnih beljakovin v ledvicah. Zato ni verjetno, da bi vareniklin vplival na učinkovine, ki se iz telesa odstranijo z ledvično sekrecijo (npr. metformin – glejte spodaj).

Metformin

Vareniklin ni vplival na farmakokinetiko metformina, metformin pa ni vplival na farmakokinetiko vareniklina.

Cimetidin

Sočasna uporaba cimetidina z vareniklinom je zaradi zmanjšanja ledvičnega očistka vareniklina povečala sistemsko izpostavljenost vareniklinu za 29 %. Pri osebah z normalnim delovanjem ledvic in pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic med sočasno uporabo cimetidina ni treba prilagoditi odmerka. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic se je treba sočasni uporabi cimetidina in vareniklina izogniti.

Digoksin

Vareniklin ni spremenil farmakokinetike digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja.

Varfarin

Vareniklin ni spremenil farmakokinetike varfarina. Vareniklin ni vplival na protrombinski čas (INR). Prenehanje kajenja lahko samo po sebi spremeni farmakokinetiko varfarina (glejte poglavje 4.4).

Alkohol

Kliničnih podatkov o možni interakciji med alkoholom in vareniklinom je malo. V obdobju trženja so poročali o povečanih intoksikacijskih učinkih alkohola pri bolnikih, zdravljenih z vareniklinom. Vzročna povezava med temi dogodki in uporabo vareniklina ni bila dokazana.

Uporaba z drugimi zdravili za prenehanje kajenja

Bupropion

Vareniklin ni spremenil farmakokinetike bupropiona v stanju dinamičnega ravnovesja.

Nadomestno zdravljenje z nikotinom (NRT)

Ko so kadilcem 12 dni sočasno dajali vareniklin in transdermalno NRT, so ugotovili statistično pomembno znižanje povprečnega sistoličnega krvnega tlaka (povprečno 2,6 mmHg), izmerjenega zadnji dan študije. V tej študiji je bila pojavnost navzee, glavobola, bruhanja, omotice, dispepsije in utrujenosti večja pri uporabi kombiniranega zdravljenja kot samega NRT.

Varnost in učinkovitost zdravila CHAMPIX v kombinaciji z drugimi terapijami za prenehanje kajenja nista raziskani.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Manjše število podatkov o uporabi pri nosečnicah ni pokazalo malformacijske ali feto-/neonatalne toksičnosti vareniklina (glejte poglavje 5.1).

Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je uporabi vareniklina med nosečnostjo bolje izogibati (glejte poglavje 5.1).

Dojenje

Ni znano, ali se vareniklin pri človeku izloča v materino mleko. Študije na živalih kažejo, da se vareniklin izloča v materino mleko. Pri odločitvi za nadaljevanje/prekinitev dojenja oz. za nadaljevanje/prekinitev zdravljenja z zdravilom CHAMPIX je treba upoštevati korist dojenja za otroka in korist zdravljenja z zdravilom CHAMPIX za žensko.

Plodnost

Na voljo ni kliničnih podatkov o vplivih vareniklina na plodnost.

Predklinični podatki na podlagi standardnih študij o vplivih na plodnost pri podganah moškega in ženskega spola niso razkrili nobenih nevarnosti za ljudi (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo CHAMPIX ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Povzroči lahko omotico in zaspanost in tako lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolniki naj ne vozijo, ne upravljajo zapletenih strojev in ne opravljajo drugih potencialno nevarnih dejavnosti, dokler ni znano, ali to zdravilo vpliva na njihovo sposobnost za te dejavnosti.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Prenehanje kajenja lahko spremljajo različni simptomi, tako z zdravljenjem kot brez njega. Pri bolnikih, ki poskušajo opustiti kajenje, so bili opisani npr. disforično ali depresivno razpoloženje; nespečnost, razdražljivost, frustracija ali jeza; anksioznost, težave s koncentracijo; nemir; upočasnjen srčni utrip; večji apetit ali povečanje telesne mase. Nobenega poskusa ni bilo, da bi pri načrtovanju ali analizi študij zdravila CHAMPIX razlikovali med neželenimi učinki, povezanimi s proučevanim zdravilom, in neželenimi učinki, povezanimi z odtegnitvijo nikotina. Neželeni učinki temeljijo na oceni podatkov iz študij faz 2 in 3, opravljenih pred obdobjem trženja, in so posodobljeni na podlagi združenih podatkov iz 18 s placebom nadzorovanih študij, opravljenih pred obdobjem trženja in med njim, ki so vključevale približno 5.000 bolnikov, zdravljenih z vareniklinom.

Pri bolnikih, ki so po uvodnem obdobju titriranja dobivali priporočeni odmerek 1 mg dvakrat na dan, je bila najpogosteje zabeleženi neželeni učinek navzea (28,6 %). Večinoma se je navzea pojavila zgodaj v obdobju zdravljenja, bila je blaga do zmerno huda in je redko povzročila prekinitev zdravljenja.

Preglednica neželenih učinkov

Vsi neželeni učinki, ki so se pojavili z večjo pojavnostjo kot pri placebu, so v spodnji preglednici navedeni po organskem sistemu in pogostnosti (zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1.000, < 1/100) in redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000). V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Organski sistem

Neželeni učinki zdravila

Infekcijske in parazitske bolezni

Zelo pogosti

nazofaringitis

Pogosti

bronhitis, sinuzitis

Občasni

glivična okužba, virusna okužba

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Redki

zmanjšano število trombocitov

Presnovne in prehranske motnje

Pogosti

povečana telesna masa, zmanjšan apetit, povečan apetit

Občasni

hiperglikemija

Redki

sladkorna bolezen, polidipsija

Psihiatrične motnje

Zelo pogosti

nenormalne sanje, nespečnost

Občasni

samomorilne misli, agresija, panična reakcija, nenormalno mišljenje,

 

nemir, nihanje razpoloženja, depresija*, anksioznost*, halucinacije*,

 

zvečan libido, zmanjšan libido

Redki

psihoza, somnambulizem, nenormalno vedenje, disforija, bradifrenija

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti

glavobol

Pogosti

somnolenca, omotica, motnje okušanja

Občasni

epileptični napad, tremor, letargija, hipestezija

Redki

možganska kap, hipertonija, dizartrija, nenormalna koordinacija,

Očesne bolezni

hipogevzija, motnja cirkadianega ritma spanja

 

Občasni

konjunktivitis, bolečine v očeh

Redki

skotom, obarvanje beločnice, midriaza, fotofobija, miopija, močnejše

 

solzenje

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

Občasni

tinitus

Preiskave
Pogosti
Redki

Organski sistem

Neželeni učinki zdravila

Srčne bolezni

 

Občasni

miokardni infarkt, angina pektoris, tahikardija, palpitacije, višja srčna

 

frekvenca

Redki

atrijska fibrilacija, znižanje segmenta ST v elektrokardiogramu,

Žilne bolezni

zmanjšanje amplitude vala T v elektrokardiogramu

 

Občasni

zvišan krvni tlak, vročinski oblivi

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Pogosti

dispneja, kašelj

Občasni

vnetje zgornjih dihal, kongestija dihal, disfonija, alergijski rinitis,

 

draženje žrela, kongestija sinusov, sindrom kašlja zgornjih dihalnih poti

 

(pocejanje v žrelo), rinoreja

Redki

bolečina v grlu, smrčanje

Bolezni prebavil

 

Zelo pogosti

navzea

Pogosti

gastroezofagealna refluksna bolezen, bruhanje, zaprtje, driska,

 

napihnjenost trebuha, bolečina v trebuhu, zobobol, dispepsija,

 

flatulenca, suhost ust

Občasni

hematohezija, gastritis, spremembe navade v zvezi z odvajanjem blata,

 

spahovanje, aftozni stomatitis, bolečine v dlesnih

Redki

hematemeza, nenormalno blato, obložen jezik

Bolezni kože in podkožja

Pogosti

izpuščaj, pruritus

Občasni

eritem, akne, hiperhidroza, nočno znojenje

Redki

hude kožne reakcije, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom in

 

multiformnim eritemom, angioedem

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti

artralgija, mialgija, bolečina v hrbtu

Občasni

mišični krči, mišično-skeletna bolečina v prsnem košu

Redki

togost sklepov, kostohondritis

Bolezni sečil

 

Občasni

polakisurija, nikturija

Redki

glikozurija, poliurija

Motnje reprodukcije in dojk

Občasni

menoragija

Redki

izcedek iz nožnice, spolna disfunkcija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti

bolečina v prsnem košu, utrujenost

Občasni

nelagodje v prsnem košu, gripi podobna bolezen, pireksija, astenija,

 

splošno slabo počutje

Redki

občutek hladu, cista

nenormalni izvidi testov jetrne funkcije

nenormalna analiza sperme, povečana vrednost C-reaktivnega proteina, znižana raven kalcija v krvi

* Pogostnosti so ocenjene na podlagi kohortne opazovalne študije iz obdobja trženja.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V okviru kliničnih preskušanj pred začetkom trženja zdravila ni bilo opisanih primerov prevelikega odmerjanja.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti standardne podporne ukrepe.

Dokazano je, da se vareniklin dializira pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic (glejte poglavje 5.2), ni pa izkušenj z dializiranjem po prevelikem odmerjanju.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila z delovanjem na živčevje; Zdravila za zdravljenje zasvojenosti; Zdravila za zdravljenje zasvojenosti z nikotinom. Oznaka ATC: N07BA03

Mehanizem delovanja

Vareniklin se z veliko afiniteto in selektivnostjo veže na α4β2 nevronske nikotinske holinergične receptorje in na njih deluje kot delni agonist – spojina, ki ima tako agonistično delovanje (z manjšo intrinzično učinkovitostjo kot nikotin) kot antagonistično delovanje v prisotnosti nikotina.

Elektrofiziološke študije in vitro in nevrokemične študije in vivo so pokazale, da se vareniklin veže na α4β2 nevronske nikotinske holinergične receptorje (nAchR) in stimulira receptorsko posredovano delovanje, vendar bistveno manj kot nikotin. Nikotin pri človeku tekmuje za isto vezavno mesto α4β2 nAChR, za katero ima vareniklin veliko afiniteto. Tako lahko vareniklin učinkovito onemogoči sposobnost nikotina za popolno aktiviranje receptorjev α4β2 in mezolimbičnega dopaminskega sistema, nevronskega mehanizma, ki je podlaga občutka okrepitve in ugodja pri kajenju. Vareniklin je močno selektiven in se na podvrsto receptorjev α4β2 veže močneje (Ki = 0,15 nM) kot na druge pogoste nikotinske receptorje (α3β4 Ki = 84 nM, α7 Ki = 620 nM, α1βγδ Ki = 3,400 nM) ali na nenikotinske receptorje in transporterje (Ki > 1 μM, razen na receptorje 5-HT3: Ki = 350 nM).

Farmakodinamični učinki

Učinkovitost zdravila CHAMPIX pri prenehanju kajenja je posledica delno agonističnega delovanja vareniklina na nikotinskih receptorjih α4β2, kjer njegova vezava zadostuje za ublažitev simptomov hlepenja in odtegnitve (agonistično delovanje), hkrati pa s preprečevanjem vezave nikotina na receptorje α4β2 zmanjšuje s kajenjem povezana občutka okrepitve in ugodja (antagonistično delovanje).

Klinična učinkovitost in varnost

Verjetnost za uspeh terapij za prenehanje kajenja je večja pri bolnikih, ki so za prenehanje motivirani in so deležni dodatnega svetovanja in podpore.

Učinkovitost zdravila CHAMPIX pri opustitvi kajenja so dokazala 3 klinična preskušanja, ki so zajela kronične kadilce cigaret ( 10 cigaret na dan). Dva tisoč šeststo devetnajst (2.619) bolnikov je dobivalo zdravilo CHAMPIX v odmerku 1 mg dvakrat na dan (titriran med prvim tednom), 669 bolnikov je dobivalo bupropion v odmerku 150 mg dvakrat na dan (prav tako titriran), 684 bolnikov pa je dobivalo placebo.

Primerjalni klinični študiji

Dve identični dvojno slepi klinični preskušanji sta prospektivno primerjali učinkovitost zdravila CHAMPIX (1 mg dvakrat na dan), bupropiona s podaljšanim sproščanjem (150 mg dvakrat na dan) in

placeba pri prenehanju kajenja. V teh 52-tedenskih študijah so bolniki 12 tednov dobivali zdravilo, sledila pa je 40-tedenska faza brez njega.

Glavni opazovani dogodek v obeh študijah je bil z ogljikovim monoksidom (CO) preverjeni odstotek 4-tedenske trajne opustitve kajenja (4W-CQR4-Week Continuous Quit Rate) od 9. do 12. tedna. Glavni opazovani dogodek je statistično pokazal, da je zdravilo CHAMPIX učinkovitejše od bupropiona in placeba.

Po 40-tedenski fazi brez zdravila je bil sekundarni opazovani dogodek v obeh študijah delež trajne abstinence (CA – Continuous Abstinence Rate) v 52. tednu. Delež CA je bil opredeljen kot odstotek vseh zdravljenih oseb, ki od 9. do vključno 52. tedna niso kadile (niti vdiha cigarete) in jim v izdihanem zraku niso izmerili > 10 ppm CO.

4W-CQR (od 9. do vključno 12. tedna) in odstotek CA (od 9. do vključno 52. tedna) iz študij 1 in 2 zajema spodnja preglednica:

 

študija 1 (n = 1.022)

študija 2 (n = 1.023)

 

4W-CQR

CA tedni

4W-CQR

CA tedni

 

 

9-52

 

9-52

CHAMPIX

44,4 %

22,1 %

44,0 %

23,0 %

bupropion

29,5 %

16,4 %

30,0 %

15,0 %

placebo

17,7 %

8,4 %

17,7 %

10,3 %

razmerje obetov

3,91

3,13

3,85

2,66

CHAMPIX v primerjavi s placebom

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

razmerje obetov

1,96

1,45

1,89

1,72

CHAMPIX v primerjavi z bupropionom

p < 0,0001

p = 0,0640

p < 0,0001

p = 0,0062

Bolniki so navajali hlepenje, odtegnitvene učinke in okrepitvene učinke kajenja

V obeh študijah, študiji 1 in študiji 2, je bilo med uporabo učinkovine hlepenja in odtegnitvenih učinkov statistično pomembno manj med bolniki, ki so bili randomizirani na zdravilo CHAMPIX, kot med tistimi, ki so dobivali placebo. Zdravilo CHAMPIX je v primerjavi s placebom tudi pomembno zmanjšal okrepitvene učinke kajenja, zaradi katerih lahko bolniki, ki med zdravljenjem kadijo, znova zapadejo v kadilsko vedenje. Med fazo dolgoročnega spremljanja brez zdravil niso merili učinkov vareniklina na hlepenje, odtegnitvene učinke in okrepitvene učinke kajenja.

Študija vzdrževanja abstinence

Tretja študija je ocenila koristi dodatnega 12-tedenskega zdravljenja z zdravilom CHAMPIX na vzdrževanje abstinence. Bolniki (n = 1.927) so v tej študiji, ki je bila prvih 12 tednov odprta, v tem obdobju dobivali zdravilo CHAMPIX v odmerku 1 mg dvakrat na dan. Bolniki, ki so do 12. tedna opustili kajenje, so bili nato randomizirani na prejemanje bodisi zdravila CHAMPIX (1 mg dvakrat na dan) ali placeba za dodatnih 12 tednov; celotna študija je trajala 52 tednov.

Glavni opazovani dogodek študije je bil s CO preverjeni odstotek trajne abstinence od 13. do vključno 24. tedna v dvojno slepi fazi zdravljenja. Ključni sekundarni opazovani dogodek je bil odstotek trajne abstinence (CA) od 13. do vključno 52. tedna.

Ta študija je pokazala, da dodatno 12-tedensko zdravljenje z zdravilom CHAMPIX v odmerku 1 mg dvakrat na dan za vzdrževanje prenehanja kajenja v primerjavi s placebom koristi; večja učinkovitost pri doseganju CA v primerjavi s placebom se je ohranila do vključno 52. tedna. Ključni rezultati so povzeti v spodnji preglednici:

Stopnje trajne abstinence pri preskušancih, zdravljenih z zdravilom Champix ali placebom

 

CHAMPIX

placebo

razlika

razmerje

 

n = 602

n = 604

(95 % IZ)

obetov

 

 

 

 

(95 % IZ)

CA* tedni 13-24

70,6 %

49,8 %

20,8 %

2,47

 

 

 

(15,4 %; 26,2 %)

(1,95; 3,15)

CA* tedni 13-52

44,0 %

37,1 %

6,9 %

1,35

 

 

 

(1,4 %; 12,5 %)

(1,07; 1,70)

*CA: Stopnja trajne abstinence (Continuous Abstinence Rate)

Trenutno je le malo kliničnih izkušenj z uporabo zdravila CHAMPIX z namenom določitve klinične učinkovitosti pri temnopoltih ljudeh.

Poljubno izbran datum opustitve kajenja v obdobju od 1. do 5. tedna

Učinkovitost in varnost vareniklina so ovrednotili pri kadilcih, ki so imeli možnost opustiti kajenje enkrat v časovnem obdobju od 1. do 5. tedna zdravljenja. V tej 24 tednov trajajoči študiji so bolniki zdravilo prejemali 12 tednov, temu obdobju pa je sledila 12 tednov trajajoča faza spremljanja. Do 4 tedne trajajoče (od 9. do 12. tedna) opustitve kajenja je prišlo pri 53,9 % bolnikov, ki so prejemali vareniklin in pri 19,4 % bolnikov, ki so prejemali placebo (razlika = 34,5 %, 95 % IZ: 27,0 % - 42,0 %), do trajne opustitve kajenja od 9. do 24 tedna pa je prišlo pri 35,2 % bolnikov, ki so prejemali vareniklin in pri 12,7 % bolnikov, ki so prejemali placebo (razlika = 22,5 %, 95 % IZ: 15,8 % - 29,1 %). Bolnikom, ki ne želijo ali niso zmožni postaviti ciljnega datuma opustitve kajenja v 1-2 tednih, je mogoče ponuditi, da z zdravljenjem začnejo, nato pa izberejo svoj lasten datum opustitve kajenja v

5 tednih.

Študija pri preskušancih, ki so bili ponovno zdravljeni z zdravilom CHAMPIX

Zdravilo CHAMPIX so ovrednotili v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri 494 bolnikih, ki so z zdravilom CHAMPIX že poskusili opustiti kajenje in pri tem niso uspeli ali so po zdravljenju ponovno začeli kaditi. Preskušanci, pri katerih se je med predhodnim zdravljenjem pojavil resen neželeni učinek, so bili izključeni. Preskušance so v razmerju 1 : 1 randomizirali v skupino, ki je 12 tednov prejemala zdravilo CHAMPIX 1 mg dvakrat na dan (n = 249), in skupino, ki je prejemala placebo (n = 245), nato pa so jih spremljali še do 40 tednov po zdravljenju. Bolniki, vključeni v to študijo, so v preteklosti jemali zdravilo CHAMPIX za opustitev kajenja (s skupnim trajanjem zdravljenja vsaj dva tedna) vsaj tri mesece pred vključitvijo v študijo in so kadili vsaj štiri tedne.

Bolniki, zdravljeni z zdravilom CHAMPIX, so imeli boljšo s CO preverjeno abstinenco od

9. do 12. tedna in od 9. do 52. tedna v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. Ključni rezultati so povzeti v spodnji preglednici:

Stopnje trajne abstinence pri preskušancih, zdravljenih z zdravilom Champix ali placebom

 

CHAMPIX

placebo

razmerje obetov (95 % IZ),

 

n = 249

n = 245

vrednost p

CA* tedni 9-12

45,0 %

11,8 %

7,08 (4,34; 11,55),

 

 

 

p < 0,0001

CA* tedni 9-52

20,1 %

3,3 %

9,00 (3,97; 20,41),

 

 

 

p < 0,0001

*CA: Stopnja trajne abstinence (Continuous Abstinence Rate)

Postopna opustitev kajenja

Zdravilo CHAMPIX so ocenili v 52-tedenski dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri

1.510 preskušancih, ki kajenja niso bili sposobni ali pripravljeni opustiti v štirih tednih, vendar so bili pripravljeni postopno zmanjšati kajenje v obdobju 12 tednov pred prenehanjem. Preskušance so randomizirali na prejemanje 1 mg zdravila CHAMPIX dvakrat na dan (n = 760) ali placeba (n = 750) za obdobje 24 tednov, nato pa so jih po koncu zdravljenja spremljali do 52. tedna. Preskušancem so dali navodilo, naj do konca prvih štirih tednov zdravljenja zmanjšajo število pokajenih cigaret za vsaj

50 odstotkov, nato pa še za nadaljnjih 50 odstotkov od 4. do 8. tedna zdravljenja, s ciljem doseči popolno abstinenco v 12 tednih. Po začetnem 12-tedenskem obdobju zmanjševanja so preskušanci nadaljevali z zdravljenjem še dodatnih 12 tednov. Preskušanci, zdravljeni z zdravilom CHAMPIX, so imeli pomembno večjo stopnjo trajne abstinence v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo. Ključni rezultati so povzeti v spodnji preglednici:

Stopnje trajne abstinence pri preskušancih, zdravljenih z zdravilom Champix ali placebom

 

CHAMPIX

placebo

razmerje obetov (95 % IZ),

 

n = 760

n = 750

vrednost p

CA* tedni 15-24

32,1 %

6,9 %

8,74 (6,09; 12,53),

 

 

 

p < 0,0001

CA* tedni 21-52

27,0 %

9,9 %

4,02 (2,94; 5,50),

 

 

 

p < 0,0001

*CA: Stopnja trajne abstinence (Continuous Abstinence Rate)

Varnostni profil zdravila CHAMPIX v tej študiji je bil skladen s tistim iz študij pred začetkom trženja.

Preskušanci s srčnožilnimi boleznimi

Zdravilo CHAMPIX je bilo ovrednoteno v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri bolnikih s stabilno srčnožilno boleznijo (ki ni bila hipertenzija ali je spremljala hipertenzijo), ki je bila diagnosticirana več kot 2 meseca. Preskušanci so 12 tednov prejemali zdravilo CHAMPIX 1 mg dvakrat na dan (n = 353) ali placebo (n = 350), zdravljenju pa je sledilo 40 tednov dolgo obdobje spremljanja. 4-tedenska trajna opustitev kajenja (4W-CQR) je pri vareniklinu znašala 47,3 %, pri placebu pa 14,3 %, trajna abstinenca (CA) od 9. do 52. tedna pa je pri vareniklinu znašala 19,8 %, pri placebu pa 7,4 %.

Smrti in resne srčnožilne dogodke je pregledal neodvisni odbor. Naslednji potrjeni dogodki so se v obeh skupinah med zdravljenjem (ali v obdobju 30 dni po zdravljenju) pojavljali s pogostnostjo

≥ 1 %: miokardni infarkt brez smrtnega izida (1,1 % za zdravilo CHAMPIX in 0,3 % za placebo) in hospitalizacija zaradi angine pektoris (0,6 % v primerjavi z 1,1 %). V do 52 tednov dolgem obdobju spremljanja, med katerim bolniki zdravila niso prejemali, so bili potrjeni dogodki naslednji: potreba po koronarni revaskularizaciji (2,0 % v primerjavi z 0,6 %), hospitalizacija zaradi angine pektoris (1,7 % v primerjavi z 1,1 %) in na novo postavljena diagnoza periferne žilne bolezni ali sprejem zaradi periferne žilne bolezni (1,4 % v primerjavi z 0,6 %). Pri nekaterih od bolnikov, ki so potrebovali koronarno revaskularizacijo, je bila le-ta narejena kot del zdravljenja miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali hospitalizacije zaradi angine pektoris. Do smrti iz srčnožilnih vzrokov je v obdobju 52 tednov trajajoče študije prišlo pri 0,3 % bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo CHAMPIX, in pri 0,6 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo.

Meta analiza 15 kliničnih preskušanj, pri katerih je zdravljenje trajalo ≥ 12 tednov, v njih pa sta bila vključena 7.002 bolnika (4.190 CHAMPIX, 2.812 placebo), je bila opravljena z namenom sistematične ocene srčnožilne varnosti zdravila CHAMPIX. Zgoraj opisana študija pri bolnikih s stabilno srčnožilno boleznijo je bila vključena v meta analizo.

Ključna analiza srčnožilne varnosti je vključevala pojavljanje in čas pojavljanja sestavljenega opazovanega dogodka izrazitejši srčnožilni neželeni učinki (MACE – Major Adverse Cardiovascular Events), ki so definirani kot srčnožilna smrt, miokardni infarkt brez smrtnega izida in možganska kap brez smrtnega izida. Te dogodke, vključene v opazovani dogodek, je presojal neodvisni odbor, ki ni vedel, katero zdravilo je posamezna skupina bolnikov prejemala. Na splošno je med zdravljenjem v preskušanjih, ki so bila vključena v meta analizo, prišlo do majhnega števila primerov MACE (CHAMPIX 7 [0,17 %]; placebo 2 [0,07 %]). Poleg tega je do majhnega števila primerov MACE (CHAMPIX 13 [0,31 %]; placebo 6 [0,21 %]) prišlo v 30 dneh po zdravljenju.

Meta analiza je pokazala, da je izpostavljenost zdravilu CHAMPIX imela za posledico razmerje tveganja za MACE, ki je znašalo 2,83 (95 % interval zaupanja od 0,76 do 10,55, p = 0,12) za bolnike

med zdravljenjem in 1,95 (95 % interval zaupanja od 0,79 do 4,82, p = 0,15) za bolnike v obdobju do 30 dni po zdravljenju. To je enakovredno ocenjenemu povečanju števila dogodkov MACE, ki znaša 6,5 na 1.000 bolnikov-let med zdravljenjem, in 6,3 na 1.000 bolnikov-let v obdobju do 30 dni po zdravljenju. Razmerje tveganja za MACE je bilo večje pri bolnikih, ki imajo srčnožilne dejavnike tveganja poleg kajenja, v primerjavi z bolniki, ki poleg kajenja nimajo drugih srčnožilnih dejavnikov tveganja. V meta analizi sta bili stopnja umrljivosti iz vseh vzrokov (CHAMPIX 6 [0,14 %]; placebo 7 [0,25 %]) in stopnja srčnožilne umrljivosti (CHAMPIX 2 [0,05 %]; placebo 2 [0,07 %]) podobni v skupinah, ki so prejemale zdravilo CHAMPIX, in v skupinah, ki so prejemale placebo.

Študija za oceno srčnožilne varnosti pri preskušancih s psihiatrično motnjo v anamnezi ali brez nje

Srčnožilno varnost zdravila CHAMPIX so ovrednotili v Študiji pri preskušancih s psihiatrično motnjo v anamnezi ali brez nje (matična študija; glejte poglavje 5.1 – Nevropsihiatrična varnost) in v podaljšanju te študije brez zdravljenja, imenovanem Študija za oceno srčnožilne varnosti, v katero so vključili 4.595 od 6.293 preskušancev, ki so zaključili matično študijo (n = 8.058), in jih spremljali do vključno 52. tedna. Od vseh preskušancev, zdravljenih v matični študiji, jih je 1.749 (21,7 %) imelo zmerno srčnožilno tveganje, 644 (8,0 %) pa veliko srčnožilno tveganje, določeno po Framinghamski lestvici.

Primarni opazovani dogodek srčnožilne varnosti je bil čas do pojava izrazitejših srčnožilnih neželenih učinkov (MACE), ki so definirani kot srčnožilna smrt, miokardni infarkt brez smrtnega izida ali možganska kap brez smrtnega izida med zdravljenjem. Smrti in srčnožilne dogodke je presojal neodvisni odbor, ki ni vedel, katero zdravilo je posamezna skupina bolnikov prejemala.

Naslednja preglednica prikazuje pojavnost MACE in razmerja ogroženosti v primerjavi s placebom za vse zdravljene skupine za obdobje med zdravljenjem, obdobje zdravljenja in dodatnih 30 dni ter do konca študije.

 

CHAMPIX

bupropion

NRT

placebo

 

n = 2.016

n = 2.006

n = 2.022

n = 2.014

med zdravljenjem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MACE, n (%)

1 (0,05)

2 (0,10)

1 (0,05)

4 (0,20)

razmerje ogroženosti

0,29 (0,05; 1,68)

0,50 (0,10; 2,50)

0,29 (0,05; 1,70)

 

(95 % IZ) v primerjavi s

 

 

 

 

placebom

 

 

 

 

med zdravljenjem plus 30 dni

 

 

 

MACE, n (%)

1 (0,05)

2 (0,10)

2 (0,10)

4 (0,20)

razmerje ogroženosti

0,29 (0,05; 1,70)

0,51 (0,10; 2,51)

0,50 (0,10; 2,48)

 

(95 % IZ) v primerjavi s

 

 

 

 

placebom

 

 

 

 

do konca študije

 

 

 

 

MACE, n (%)

3 (0,15)

9 (0,45)

6 (0,30)

8 (0,40)

razmerje ogroženosti

0,39 (0,12; 1,27)

1,09 (0,42; 2,83)

0,75 (0,26; 2,13)

 

(95 % IZ) v primerjavi s

 

 

 

 

placebom

 

 

 

 

Uporaba zdravila CHAMPIX, bupropiona in NRT v primerjavi s placebom pri kadilcih, ki so se zdravili do 12 tednov in so jih nato spremljali do 1 leta, ni bila povezana s povečanim tveganjem za pojav srčnožilnih neželenih učinkov, čeprav zaradi na splošno sorazmerno majhnega števila dogodkov povezave ni mogoče povsem izključiti.

Osebe z blago do zmerno kronično obstrukcijsko pljučno boleznijo (KOPB)

Učinkovitost in varnost uporabe zdravila CHAMPIX (1 mg dvakrat na dan) za opustitev kajenja pri osebah z blago do zmerno KOPB so dokazali v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanim kliničnem preskušanju. V tej 52 tednov trajajoči študiji so bolniki zdravilo prejemali 12 tednov, temu pa je sledilo 40 tednov dolgo obdobje spremljanja, med katerim bolniki zdravila niso

prejemali. Glavni opazovani dogodek študije je bil s CO preverjeni odstotek 4-tedenske trajne opustitve kajenja (4W-CQR) od 9. do 12. tedna, ključni sekundarni opazovani dogodek pa je bila trajna abstinenca (CA) od 9. do 52. tedna. Varnostni profil vareniklina je bil primerljiv s poročili iz drugih preskušanj pri splošni populaciji, vključno z varnostjo učinkov na pljuča. Rezultati za 4W-CQR (od 9. do 12. tedna) in odstotek CA (od 9. do 52. tedna) so prikazani v naslednji preglednici:

 

4W-CQR

CA 9. - 52. teden

 

 

 

CHAMPIX, (n = 248)

42,3 %

18,5 %

placebo, (n = 251)

8,8 %

5,6 %

 

 

 

razmerje obetov

8,40

4,04

(CHAMPIX v primerjavi s

p < 0,0001

p < 0,0001

placebom)

 

 

Študija pri preskušancih s hudo depresivno motnjo v anamnezi

Učinkovitost vareniklina so potrdili v randomiziranem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri 525 preskušancih, ki so imeli hudo depresijo v anamnezi v zadnjih dveh letih ali so bili trenutno stabilno zdravljeni. Stopnje prenehanja pri tej populaciji so bile podobne stopnjam, o katerih so poročali pri splošni populaciji. Stopnja trajne abstinence od 9. do 12. tedna je bila 35,9 % pri skupini, ki je prejemala zdravljenje z vareniklinom, v primerjavi s 15,6 % pri skupini, ki je prejemala placebo (OR 3,35 (95 % IZ 2,16-5,21)), od 9 do 52 tedna pa 20,3 % v primerjavi z 10,4 % (OR 2,36

(95 % IZ 1,40-3,98)). Najpogostejši neželeni učinki (≥ 10 %) pri bolnikih, ki so prejemali vareniklin, so bili navzea (27,0 % v primerjavi z 10,4 % pri placebu), glavobol (16,8 % v primerjavi z 11,2 %), nenormalne sanje (11,3 % v primerjavi z 8,2 %), nespečnost (10,9 % v primerjavi s 4,8 %) in razdražljivost (10,9 % v primerjavi z 8,2 %). Pri psihiatričnih lestvicah ni bilo razlik med skupinama, ki sta prejemali vareniklin in placebo, ali splošnega poslabšanja depresije pri katerikoli izmed skupin v času trajanja študije.

Študija pri preskušancih s stabilno shizofrenijo ali shizoafektivno motnjo

Varnost in prenašanje vareniklina so ocenili v dvojno slepi študiji pri 128 kadilcih s stabilno shizofrenijo ali shizoafektivno motnjo, ki so jemali antipsihotike; v razmerju 2:1 so bili randomizirani v skupino, ki je prejemala vareniklin (1 mg dvakrat na dan), ali v skupino, ki je prejemala placebo; študija je trajala 12 tednov, obdobje spremljanja brez zdravila pa 12 tednov.

Najpogostejši neželeni učinki pri preskušancih, ki so prejemali vareniklin, so bili navzea (23,8 % v primerjavi s 14,0 % pri placebu), glavobol (10,7 % v primerjavi z 18,6 % pri placebu) in bruhanje (10,7 % v primerjavi z 9,3 % pri placebu). Med poročanimi nevropsihiatričnimi neželenimi učinki je bila nespečnost edini neželeni učinek, o katerem so poročali pri ≥ 5 % preskušancev v katerikoli od obeh skupin, pri čemer je bila v skupini, ki je prejemala vareniklin, pogostejša v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (9,5 % v primerjavi s 4,7 %).

Pri nobeni od preskušanih skupin se shizofrenija ni poslabšala, upoštevajoč kriterije psihiatričnih lestvic; prav tako ni bilo sprememb glede ekstrapiramidnih znakov. V skupini, ki je prejemala vareniklin, je v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, več preskušancev poročalo o razmišljanju o samomoru ali samomorilnem vedenju pred vključitvijo v študijo (osebna anamneza) ter po koncu obdobja, v katerem so prejemali zdravilo (na 33. do 85. dan po zadnjem prejetem odmerku zdravila). V obdobju, v katerem so prejemali zdravilo, je bila pogostnost s samomorom povezanih dogodkov podobna med preskušanci, ki so prejemali vareniklin, ter preskušanci, ki so prejemali placebo (11 v primerjavi z 9,3 %). Delež preskušancev s samomorom povezanimi dogodki v obdobju prejemanja zdravila v primerjavi z obdobjem po končanem prejemanju zdravila je bil nespremenjen v skupini, ki je prejemala vareniklin; v skupini, ki je prejemala placebo, je bil ta delež v obdobju po končanem prejemanju zdravila manjši. Čeprav dejanskih samomorov ni bilo, so pri preskušancu, ki je prejemal vareniklin, poročali o enem poskusu samomora; preskušanec je v preteklosti večkrat poskušal storiti samomor. Omejeni podatki iz zadevne študije prenehanja kajenja ne zadostujejo za dokončne zaključke glede varnosti pri bolnikih s shizofrenijo ali shizoafektivno motnjo.

Študija nevropsihiatrične varnosti pri preskušancih s psihiatrično motnjo v anamnezi ali brez nje

Vareniklin so ovrednotili v randomizirani, dvojno slepi, z učinkovino in placebom nadzorovani študiji, ki je vključevala preskušance s psihiatrično motnjo v anamnezi (psihiatrična kohorta, n = 4.074) in preskušance brez psihiatrične motnje v anamnezi (nepsihiatrična kohorta, n = 3.984). Preskušance, stare 18-75 let, ki so pokadili 10 ali več cigaret na dan, so randomizirali v razmerju 1:1:1:1 v skupino, ki je prejemala vareniklin 1 mg dvakrat na dan, v skupino, ki je prejemala bupropion SR 150 mg dvakrat na dan, v skupino z nadomestnim zdravljenjem z nikotinskim obližem (NRT) 21 mg/dan s postopnim zmanjševanjem, ali v skupino s placebom za 12-tedensko obdobje zdravljenja; nato so jih spremljali še nadaljnjih 12 tednov po zdravljenju.

Glavni opazovani dogodek varnosti je bil sestavljen iz naslednjih nevropsihiatričnih (NPS – Neuropsychiatric) neželenih dogodkov: huda anksioznost, depresija, nenormalno počutje ali sovražnost in/ali zmerna do huda agitacija, agresija, blodnje, halucinacije, morilske misli, manija, panika, paranoja, psihoza, samomorilne misli, samomorilno vedenje ali samomor.

Naslednja preglednica prikazuje deleže neželenih dogodkov sestavljenega glavnega opazovanega dogodka NPS po zdravljenih skupinah in razlike v tveganjih (RD – Risk Differences) (95 % IZ) v primerjavi s placebom v nepsihiatrični kohorti.

Poleg tega preglednica prikazuje tudi podskupino hudih neželenih dogodkov (AE – Adverse Event) sestavljenega opazovanega dogodka NPS:

 

 

nepsihiatrična kohorta

 

 

 

n = 3.984

 

 

vareniklin

bupropion

NRT

placebo

število zdravljenih bolnikov

1.006

AE sestavljenega glavnega opazovanega

13 (1,3)

22 (2,2)

25 (2,5)

24 (2,4)

dogodka NPS, n (%)

 

 

 

 

RD (95 % IZ) v primerjavi s placebom

-1,28

-0,08

-0,21

 

 

(-2,40; -0,15)

(-1,37; 1,21)

(-1,54; 1,12)

 

hudi AE sestavljenega opazovanega

1 (0,1)

4 (0,4)

3 (0,3)

5 (0,5)

dogodka NPS, n (%)

 

 

 

 

AE neželeni dogodek; NRT nadomestno

zdravljenje z

nikotinskim obližem

 

Deleži sestavljenega opazovanega dogodka so bili majhni v vseh zdravljenih skupinah in so bili podobni ali manjši za vsako zdravljenje z učinkovino v primerjavi s placebom. Uporaba vareniklina, bupropiona in NRT v nepsihiatrični kohorti ni bila povezana s pomembno povečanim tveganjem za NPS neželene dogodke v sestavljenem glavnem opazovanem dogodku v primerjavi s placebom (95 % intervali zaupanja so bili manjši od, ali so vključevali, nič).

Odstotek preskušancev s samomorilnimi mislimi in/ali vedenjem glede na lestvico C-SSRS (C-SSRS Columbia Suicide Severity Rating Scale) v skupinah, ki sta prejemali vareniklin in placebo, je bil v času zdravljenja in spremljanja brez zdravljenja podoben, kot prikazuje spodnja preglednica:

 

 

nepsihiatrična kohorta

 

 

 

 

n = 3.984

 

 

 

vareniklin

 

bupropion

NRT

placebo

 

n = 990

 

n = 989

n = 1.006

n = 999

 

n (%)

 

n (%)

n (%)

n (%)

med zdravljenjem

 

 

 

 

 

število ocenjenih

 

samomorilno vedenje in/ali misli

7 (0,7)

 

4 (0,4)

3 (0,3)

7 (0,7)

samomorilno vedenje

 

1 (0,1)

1 (0,1)

samomorilne misli

7 (0,7)

 

4 (0,4)

3 (0,3)

6 (0,6)

med spremljanjem

 

 

 

 

 

število ocenjenih

samomorilno vedenje in/ali misli

3 (0,4)

2 (0,2)

3 (0,4)

4 (0,5)

samomorilno vedenje

1 (0,1)

samomorilne misli

3 (0,4)

2 (0,2)

3 (0,4)

4 (0,5)

NRT nadomestno zdravljenje z nikotinskim obližem

Zabeležili so en samomor, ki ga je med zdravljenjem storil preskušanec, ki je prejemal placebo v nepsihiatrični kohorti.

Naslednja preglednica prikazuje deleže neželenih dogodkov sestavljenega glavnega opazovanega dogodka NPS po zdravljenih skupinah in RD (95 % IZ) v primerjavi s placebom v psihiatrični kohorti. Prikazane so tudi posamezne komponente opazovanega dogodka.

Poleg tega preglednica prikazuje tudi podskupino hudih AE sestavljenega opazovanega dogodka NPS:

 

 

 

psihiatrična kohorta

 

 

 

 

 

 

n = 4.074

 

 

 

 

vareniklin

bupropion

NRT

placebo

število zdravljenih bolnikov

1.026

1.017

1.016

1.015

AE sestavljenega glavnega opazovanega

67 (6,5)

68 (6,7)

53 (5,2)

(4,9)

dogodka NPS, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

RD (95 % IZ) v primerjavi s placebom

1,59

1,78

0,37

 

 

 

(-0,42; 3,59)

(-0,24; 3,81)

(-1,53; 2,26)

 

 

komponente AE glavnega opazovanega

 

 

 

 

 

 

 

 

dogodka NPS, n (%):

(0,5)

(0,4)

 

 

 

 

anksioznosta

(0,6)

(0,2)

depresijaa

(0,6)

(0,4)

(0,7)

(0,6)

nenormalno počutjea

 

(0,1)

 

 

sovražnosta

 

 

 

 

agitacijab

(2,4)

(2,9)

(2,1)

(2,2)

agresijab

(1,4)

(0,9)

(0,7)

(0,8)

blodnjeb

(0,1)

(0,1)

(0,1)

 

halucinacijeb

(0,5)

(0,4)

(0,2)

(0,2)

morilske mislib

 

 

 

 

manijab

(0,7)

(0,9)

(0,3)

(0,6)

panikab

(0,7)

(1,6)

(1,3)

(0,7)

paranojab

(0,1)

 

 

(0,2)

psihozab

(0,4)

(0,2)

(0,3)

(0,1)

samomorilno vedenjeb

(0,1)

(0,1)

 

(0,1)

samomorilne mislib

(0,5)

(0,2)

(0,3)

(0,2)

samomorb

 

 

 

 

hudi AE sestavljenega opazovanega

14 (1,4)

14 (1,4)

14 (1,4)

(1,3)

dogodka NPS, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

AE neželeni dogodek; aStopnja huda jakost AE; bStopnja zmerna in huda jakost AE; NRT

nadomestno zdravljenje z nikotinskim obližem

 

 

 

 

 

 

 

Pri bolnikih v psihiatrični kohorti so v vsaki zdravljeni skupini poročali o več dogodkih v primerjavi z nepsihiatrično kohorto, poleg tega je bila pojavnost dogodkov v sestavljenem opazovanem dogodku večja za vsako zdravljenje z učinkovino v primerjavi s placebom. Vendar pa uporaba vareniklina, bupropiona in NRT v psihiatrični kohorti ni bila povezana s pomembno povečanim tveganjem za NPS neželene dogodke v sestavljenem glavnem opazovanem dogodku v primerjavi s placebom (95 % intervali zaupanja so vključevali nič).

V psihiatrični kohorti je bil odstotek preskušancev s samomorilnimi mislimi in/ali vedenjem glede na lestvico C-SSRS v skupinah, ki sta prejemali vareniklin in placebo, v času zdravljenja in spremljanja brez zdravljenja podoben, kot prikazuje spodnja preglednica:

 

 

psihiatrična kohorta

 

 

 

n = 4.074

 

 

 

vareniklin

bupropion

 

NRT

placebo

 

n = 1.026

n = 1.017

 

n = 1.016

n = 1.015

 

n (%)

n (%)

 

n (%)

n (%)

med zdravljenjem

 

 

 

 

 

število ocenjenih

1.017

1.012

 

1.006

1.006

samomorilno vedenje in/ali misli

27 (2,7)

15 (1,5)

 

20 (2,0)

25 (2,5)

samomorilno vedenje

1 (0,1)

 

2 (0,2)

samomorilne misli

27 (2,7)

15 (1,5)

 

20 (2,0)

25 (2,5)

med spremljanjem

 

 

 

 

 

število ocenjenih

 

samomorilno vedenje in/ali misli

14 (1,7)

4 (0,5)

 

9 (1,1)

11 (1,4)

samomorilno vedenje

1 (0,1)

 

1 (0,1)

1 (0,1)

samomorilne misli

14 (1,7)

4 (0,5)

 

9 (1,1)

11 (1,4)

NRT nadomestno zdravljenje z nikotinskim obližem

V psihiatrični kohorti niso poročali o samomorih.

V tej študiji so bili najpogosteje poročani neželeni dogodki pri preskušancih, zdravljenih z vareniklinom, podobni tistim, ugotovljenim v študijah pred začetkom trženja.

V obeh kohortah so preskušanci, ki so se zdravili z vareniklinom, pokazali statistično superiornost v s CO preverjeni abstinenci med 9. in 12. tednom ter med 9. in 24. tednom v primerjavi s preskušanci, ki so se zdravili z bupropionom, nikotinskim obližem in placebom (glejte naslednjo preglednico).

Ključni rezultati učinkovitosti so povzeti v naslednji preglednici:

 

nepsihiatrična kohorta

psihiatrična kohorta

CA 9-12 n/N (%)

 

 

 

vareniklin

382/1.005 (38,0 %)

301/1.032

(29,2 %)

bupropion

261/1.001 (26,1 %)

199/1.033

(19,3 %)

NRT

267/1.013 (26,4 %)

209/1.025

(20,4 %)

placebo

138/1.009 (13,7 %)

117/1.026

(11,4 %)

Primerjave zdravljenj: razmerje obetov (95 % IZ), vrednost p

 

 

vareniklin v prim. s placebom

4,00 (3,20; 5,00), p < 0,0001

3,24 (2,56; 4,11), p < 0,0001

bupropion v prim. s placebom

2,26 (1,80; 2,85), p < 0,0001

1,87 (1,46; 2,39), p < 0,0001

NRT v prim. s placebom

2,30 (1,83; 2,90), p < 0,0001

2,00 (1,56; 2,55), p < 0,0001

vareniklin v prim. z bupropionom

1,77 (1,46; 2,14), p < 0,0001

1,74 (1,41; 2,14), p < 0,0001

vareniklin v prim. z NRT

1,74 (1,43; 2,10), p < 0,0001

1,62 (1,32; 1,99), p < 0,0001

CA 9-24 n/N (%)

 

 

 

vareniklin

256/1.005 (25,5 %)

189/1.032

(18,3 %)

bupropion

188/1.001 (18,8 %)

142/1.033

(13,7 %)

NRT

187/1.013 (18,5 %)

133/1.025

(13,0 %)

placebo

106/1.009 (10,5 %)

85/1.026

(8,3 %)

Primerjave zdravljenj: razmerje obetov (95 % IZ), vrednost p

 

 

vareniklin v prim. s placebom

2,99 (2,33; 3,83), p < 0,0001

2,50 (1,90; 3,29), p < 0,0001

bupropion v prim. s placebom

2,00 (1,54; 2,59), p < 0,0001

1,77 (1,33; 2,36), p < 0,0001

NRT v prim. s placebom

1,96 (1,51; 2,54), p < 0,0001

1,65 (1,24; 2,20), p = 0,0007

vareniklin v prim. z bupropionom

1,49 (1,20; 1,85), p = 0,0003

1,41 (1,11; 1,79), p = 0,0047

vareniklin v prim. z NRT

1,52 (1,23; 1,89), p = 0,0001

1,51 (1,19; 1,93), p = 0,0008

CA stopnja trajne abstinence; IZ interval zaupanja; NRT nadomestno zdravljenje z nikotinskim obližem

Opazovalne študije in meta analize nevropsihiatrične varnosti:

Analize podatkov iz kliničnih preskušanj niso dokazale povečanega tveganja za pojav resnih nevropsihiatričnih dogodkov pri vareniklinu v primerjavi s placebom. Poleg tega neodvisne opazovalne študije niso podprle povečanega tveganja za pojav resnih nevropsihiatričnih dogodkov pri bolnikih, zdravljenih z vareniklinom, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali nadomestno zdravljenje z nikotinom (NRT) ali bupropion.

Prenehanje zdravljenja

Delež prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bil 11,4 % pri bolnikih, ki so dobivali vareniklin, in 9,7 % pri tistih, ki so dobivali placebo. V tej skupini so bili deleži prekinitev zdravljenja zaradi najpogostejših neželenih učinkov med bolniki, ki so dobivali vareniklin, kot sledi: navzea

(2,7 % v primerjavi z 0,6 % pri placebu), glavobol (0,6 % v primerjavi z 1,0 % pri placebu), nespečnost (1,3 % v primerjavi z 1,2 % pri placebu) in nenormalne sanje (0,2 % v primerjavi z 0,2 % pri placebu).

Analize kliničnih preskušanj

Opravili so meta analizo 5 randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanj, ki so vključevala 1.907 bolnikov (1.130 vareniklin, 777 placebo), s katero so ocenili samomorilne misli in vedenje, kot so o njiju poročali po lestvici C-SSRS. Ta meta analiza je vključevala eno preskušanje (n = 127) pri bolnikih s shizofrenijo ali shizoafektivno motnjo v anamnezi ter eno preskušanje

(n = 525) pri bolnikih z depresijo v anamnezi. Rezultati niso pokazali povečanja pojavnosti samomorilnih misli in/ali vedenja pri bolnikih, zdravljenih z vareniklinom, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom, kot je prikazano v spodnji preglednici. Od 55 bolnikov, pri katerih so poročali o samomorilnih mislih ali vedenju, jih je bilo 48 (24 vareniklin, 24 placebo) iz dveh preskušanj, ki sta vključevali bolnike s shizofrenijo/shizoafektivno motnjo ali depresijo v anamnezi. Nekaj bolnikov je o teh dogodkih poročalo v drugih treh preskušanjih (4 vareniklin, 3 placebo).

Število bolnikov in razmerje tveganja za samomorilne misli in/ali vedenje, kot so poročali po lestvici C-SSRS v meta analizi 5 kliničnih preskušanj, kjer so primerjali vareniklin in placebo:

 

vareniklin

placebo

 

(n =

1.130)

(n = 777)

bolniki s samomorilnimi mislimi in/ali vedenjem* [n (%)]**

(2,5)

27 (3,5)

 

 

 

bolnikov-let izpostavljenosti

razmerje tveganja# (RR - risk ratio; 95 % IZ)

 

0,79 (0,46; 1,36)

*Od teh je en bolnik v vsaki skupini zdravljenja poročal o samomorilnem vedenju.

**Bolniki z dogodki do 30 dni po zdravljenju; % niso uteženi na posamezno študijo.

# RR za delež pojavnosti na 100 bolnikov-let.

Za oceno nevropsihiatrične varnosti vareniklina so izvedli meta analizo 18 dvojno slepih, randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj. Ta preskušanja so vključevala 5 zgoraj opisanih preskušanj, kjer so uporabili lestvico C-SSRS, in skupno 8.521 bolnikov

(5.072 vareniklin, 3.449 placebo), od katerih so imeli nekateri psihiatrična stanja. Rezultati so pri bolnikih, zdravljenih z vareniklinom, in bolnikih, zdravljenih s placebom, pokazali podobno pojavnost kombiniranih nevropsihiatričnih neželenih učinkov, ki ne vključujejo motenj spanja, pri čemer je bilo razmerje tveganja (RR) 1,01 (95 % IZ: 0,89-1,15). Združeni podatki iz teh 18 preskušanj so pokazali podoben delež pojavnosti posameznih kategorij psihiatričnih dogodkov pri bolnikih, zdravljenih z vareniklinom, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom. Spodnja preglednica prikazuje najpogosteje (≥ 1 %) poročane kategorije neželenih učinkov, povezane s psihiatrično varnostjo, ki ne vključujejo motenj spanja.

Psihiatrični neželeni učinki, ki so se pojavili pri ≥ 1 % bolnikov, na podlagi združenih podatkov iz 18 kliničnih preskušanj:

 

vareniklin

placebo

 

(n = 5.072)

(n = 3.449)

anksiozne motnje in simptomi

253 (5,0)

206 (6,0)

depresivne motnje razpoloženja

179 (3,5)

108 (3,1)

motnje razpoloženja NEC*

116 (2,3)

53 (1,5)

* NEC = niso razvrščene drugje

 

 

Številke (odstotki) ustrezajo številu bolnikov, ki so poročali o dogodku.

Opazovalne študije

V štirih opazovalnih študijah, od katerih je vsaka v prilagojene analize vključevala od 10.000 do 30.000 uporabnikov vareniklina, so pri bolnikih, zdravljenih z vareniklinom, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali NRT ali bupropion, primerjali tveganje za pojav resnih nevropsihiatričnih dogodkov, vključno z nevropsihiatričnimi hospitalizacijami, samopoškodovanjem s smrtnim izidom ter brez smrtnega izida. Vse študije so bile retrospektivne kohortne študije in so vključevale bolnike s psihiatrično anamnezo in brez nje. V vseh študijah so uporabili statistične metode za nadzorovanje zavajajočih dejavnikov, vključno s prednostnim predpisovanjem vareniklina bolj zdravim bolnikom, vendar kljub temu obstaja možnost ostanka zavajanja.

V dveh od teh študij niso ugotovili razlike v tveganju za nevropsihiatrične hospitalizacije med uporabniki vareniklina in uporabniki nikotinskih obližev (razmerje ogroženosti (HR – Hazard Ratio) 1,14; 95 % interval zaupanja (IZ): 0,56-2,34 v prvi študiji, in 0,76; 95 % IZ: 0,40-1,46 v drugi študiji). Moč za ugotavljanje razlik v teh dveh študijah je bila omejena. V tretji študiji med uporabniki vareniklina in uporabniki bupropiona niso poročali o razlikah v tveganju za pojav psihiatričnih neželenih učinkov, ki so jih diagnosticirali med obiskom oddelka za nujno medicinsko pomoč ali hospitalizacijo (HR 0,85; 95 % IZ: 0,55-1,30). Poročila iz obdobja trženja kažejo, da je lahko bupropion povezan z nevropsihiatričnimi neželenimi učinki.

V četrti študiji pri bolnikih, zdravljenih z vareniklinom, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali NRT, niso ugotovili dokazov za povečano tveganje za samopoškodovanje s smrtnim izidom in brez smrtnega izida (HR 0,88; 95 % IZ: 0,52-1,49). V obdobju treh mesecev po začetku zdravljenja s katerimkoli zdravilom je bila pojavnost ugotovljenega samomora redka (dva primera pri

31.260 uporabnikih vareniklina in šest primerov pri 81.545 uporabnikih NRT).

Kohortna študija pri nosečnicah

V populacijski kohortni študiji so primerjali dojenčke, ki so bili zdravilu CHAMPIX izpostavljeni in utero (n = 335), z dojenčki, rojenimi materam, ki so med nosečnostjo kadile (n = 78.412), in dojenčki, rojenimi materam nekadilkam (n = 806.438). V tej študiji je bil pri dojenčkih, ki so bili zdravilu CHAMPIX izpostavljeni in utero, v primerjavi z dojenčki, rojenimi materam, ki so med nosečnostjo kadile, manjši delež prirojenih malformacij (3,6 % v primerjavi s 4,3 %), manjši delež mrtvorojenosti (0,3 % v primerjavi z 0,5 %), manjši delež nedonošenčkov (7,5 % v primerjavi s 7,9 %), manjši delež primerov dojenčkov premajhnih za gestacijsko starost (12,5 % v primerjavi s 17,1 %) in manjši delež primerov prezgodnjega razpoka plodnega mehurja (3,6 % v primerjavi s 5,4 %).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Najvišja koncentracija vareniklina v plazmi se praviloma pojavi v 3 do 4 urah po peroralni uporabi. Po uporabi več peroralnih odmerkov pri zdravih prostovoljcih je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v 4 dneh. Absorpcija po peroralni uporabi je skoraj popolna in sistemska razpoložljivost je velika. Hrana in dnevni čas uporabe ne vplivata na biološko uporabnost vareniklina.

Porazdelitev

Vareniklin se porazdeli v tkiva, vključno z možgani. Navidezni volumen porazdelitve je bil v stanju dinamičnega ravnovesja povprečno 415 litrov (% KV = 50). Vezava vareniklina na beljakovine v plazmi je nizka (≤ 20 %) in ni odvisna od starosti in delovanja ledvic. Pri glodalcih vareniklin prehaja skozi placento in se izloča v mleko.

Biotransformacija

Vareniklin se minimalno presnavlja; 92 % se ga nespremenjenega izloči v urinu in manj kot 10 % se ga izloči v obliki presnovkov. Med manj pomembnimi presnovki v urinu sta vareniklinijev N-karbamoilglukuronid in hidroksivareniklin. V krvnem obtoku obsega vareniklin 91 % z zdravilom povezanega materiala. Med manj pomembnimi presnovki v obtoku sta vareniklinov N-karbamoilglukuronid in N-glukozilvareniklin.

Študije in vitro kažejo, da vareniklin ne zavira encimov citokroma P450 (IK50 > 6.400 ng/ml). Glede zavrtja so testirali naslednje encime P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 in 3A4/5. Prav tako je bilo v človeških hepatocitih in vitro dokazano, da vareniklin ne inducira aktivnosti encimov 1A2 in 3A4 citokroma P450. Zato ni verjetno, da bi vareniklin spremenil farmakokinetiko snovi, katerih presnova poteka predvsem z encimi citokroma P450.

Izločanje

Razpolovni čas izločanja vareniklina je približno 24 ur. Ledvično izločanje vareniklina poteka primarno z glomerulno filtracijo ob hkratni aktivni tubulni sekreciji prek organskega kationskega transporterja, OCT2 (glejte poglavje 4.5).

Linearnost/nelinearnost

Kinetika vareniklina, uporabljenega v posamičnem odmerku (od 0,1 do 3 mg) ali ponavljajočih se odmerkih (od 1 do 3 mg/dan), je linearna.

Farmakokinetika pri posebnih populacijah bolnikov

Kot so pokazale specifične farmakokinetične študije in analize populacijske farmakokinetike, se farmakokinetika vareniklina ne razlikuje klinično pomembno glede na starost, raso, spol, kadilski status ali sočasno uporabo drugih zdravil.

Okvara jeter

Ker se vareniklin v jetrih ne presnavlja pomembno, farmakokinetika vareniklina pri bolnikih z okvaro jeter ne bi smela biti spremenjena (glejte poglavje 4.2).

Okvara ledvic

Farmakokinetika vareniklina pri osebah z blago okvaro ledvic (ocenjeni očistek kreatinina > 50 ml/min in 80 ml/min) ni bila spremenjena. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (ocenjeni očistek kreatinina 30 ml/min in 50 ml/min) je bila izpostavljenost vareniklinu 1,5-krat večja kot pri preskušancih z normalnim delovanjem ledvic (ocenjeni očistek kreatinina > 80 ml/min). Pri preskušancih s hudo okvaro ledvic (ocenjeni očistek kreatinina < 30 ml/min) je bila izpostavljenost vareniklinu 2,1-krat večja. Pri preskušancih s končno odpovedjo ledvic je hemodializa učinkovito odstranila vareniklin (glejte poglavje 4.2).

Starostniki

Farmakokinetika vareniklina je pri starejših bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (starih od 65 do 75 let) podobna kot pri mlajših odraslih osebah (glejte poglavje 4.2). Za starejše bolnike z zmanjšanim delovanjem ledvic glejte poglavje 4.2.

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko vareniklina po enkratnem in večkratnem odmerjanju so raziskovali pri pediatričnih bolnikih, starih od 12 do (vključno) 17 let, ta farmakokinetika pa je bila približno sorazmerna odmerku pri odmerkih v območju od 0,5 mg do 2 mg na dan, ki so jih raziskovali. Sistemska izpostavljenost zdravilu v stanju dinamičnega ravnovesja, ocenjena s površino pod krivuljo [AUC] (0- 24), je bila pri mladostnikih s telesno maso > 55 kg primerljiva z izpostavljenostjo, ki so jo pri enakih odmerkih ugotovili pri odrasli populaciji. Ko so zdravilo v odmerku 0,5 mg dajali dvakrat na dan, je bila dnevna izpostavljenost vareniklinu v stanju dinamičnega ravnovesja pri mladostnikih s telesno maso ≤ 55 kg v povprečju večja (za približno 40 %) v primerjavi z izpostavljenostjo, ki so jo ugotovili pri odrasli populaciji. Varnost in učinkovitost pri pediatrični populaciji, mlajši od 18 let, nista bili dokazani, zato priporočil glede odmerjanja ni mogoče dati (glejte poglavje 4.2).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti, plodnosti in embriofetalnega razvoja ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Pri podganjih samcih, ki so 2 leti dobivali vareniklin, so ugotovili od odmerka odvisno povečanje pojavnosti hibernoma (tumorja rjavega maščevja). Pri mladičih podgan, ki so dobivale vareniklin, so ugotovili manjšo plodnost in močnejšo reakcijo na slušni dražljaj (glejte poglavje 4.6). Te učinke so opazili samo pri izpostavljenosti, ki je močno presegala največjo izpostavljenost pri človeku, kar kaže na majhen pomen za klinično uporabo. Predklinični podatki kažejo, da ima vareniklin okrepitvene učinke, čeprav so le-ti manj močni kot pri nikotinu. V kliničnih študijah pri ljudeh je bil potencial zlorabe pri vareniklinu majhen.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablet mikrokristalna celuloza

brezvodni kalcijev hidrogenfosfat premreženi natrijev karmelozat brezvodni koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat

Filmska obloga hipromeloza

titanov dioksid (E171) makrogol 400 triacetin

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

Plastenke: 2 leti.

Pretisni omoti: 3 leta.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Pretisni omoti: Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

Plastenka iz HDPE: Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Pakiranja za vzdrževalno zdravljenje

Pretisni omoti iz PCTFE/PVC z aluminijasto prekrivno folijo v sekundarnem, toplotno zavarjenem pakiranju z 28 filmsko obloženimi tabletami po 0,5 mg.

Pretisni omoti iz PCTFE/PVC z aluminijasto prekrivno folijo v sekundarnem, toplotno zavarjenem pakiranju s 56 filmsko obloženimi tabletami po 0,5 mg.

Pretisni omoti iz PVC z aluminijasto prekrivno folijo v sekundarnem, toplotno zavarjenem pakiranju z 28 filmsko obloženimi tabletami po 0,5 mg.

Pretisni omoti iz PVC z aluminijasto prekrivno folijo v sekundarnem, toplotno zavarjenem pakiranju s 56 filmsko obloženimi tabletami po 0,5 mg.

Plastenka iz polietilena velike gostote (HDPE) s polipropilensko, za otroke varno zaporko, indukcijsko zapečaten z aluminijasto folijo/polietilenom, ki vsebuje 56 filmsko obloženih tablet po 0,5 mg.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent

CT13 9NJ

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/06/360/001

EU/1/06/360/006

EU/1/06/360/007

EU/1/06/360/017

EU/1/06/360/018

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 26. september 2006

Datum zadnjega podaljšanja: 29. junij 2016

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

CHAMPIX 1 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 1 mg vareniklina (v obliki vareniklinijevega tartrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložene tablete velikosti 5 mm x 10 mm

Svetlomodre, bikonveksne tablete kapsulaste oblike z oznako "Pfizer" na eni strani in "CHX 1.0" na drugi strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo CHAMPIX je indicirano za prenehanje kajenja pri odraslih.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 1 mg vareniklina dvakrat na dan, in sicer po naslednji 1-tedenski titraciji:

1. do 3. dan:

0,5 mg enkrat na dan

4. do 7. dan:

0,5 mg dvakrat na dan

8. dan do konca zdravljenja:

1 mg dvakrat na dan

Bolnik si mora postaviti datum, ko bo nehal kaditi. Zdravilo CHAMPIX naj običajno začne uporabljati 1 do 2 tedna pred tem datumom (glejte poglavje 5.1). Bolniki naj se z zdravilom CHAMPIX zdravijo 12 tednov.

Pri bolnikih, ki po 12 tednih uspešno opustijo kajenje, se lahko odločimo za nadaljnji 12-tedenski ciklus zdravljenja z zdravilom CHAMPIX v odmerku 1 mg dvakrat na dan za vzdrževanje abstinence (glejte poglavje 5.1).

Pri bolnikih, ki kajenja niso sposobni ali pripravljeni opustiti nenadoma, pride v poštev postopna opustitev z uporabo zdravila CHAMPIX. Bolniki morajo v prvih 12 tednih zdravljenja zmanjšati kajenje in ga popolnoma opustiti do konca tega obdobja zdravljenja. Nato morajo z jemanjem zdravila CHAMPIX nadaljevati še dodatnih 12 tednov, tako da je skupno trajanje zdravljenja 24 tednov (glejte poglavje 5.1).

Bolnikom, ki so za prenehanje motivirani in po predhodnem zdravljenju z zdravilom CHAMPIX niso opustili kajenja ali so po zdravljenju ponovno začeli kaditi, lahko koristi še en poskus opuščanja z zdravilom CHAMPIX (glejte poglavje 5.1).

Bolnikom, ki ne prenašajo neželenih učinkov zdravila CHAMPIX, lahko odmerek začasno ali stalno zmanjšamo na 0,5 mg dvakrat na dan.

Pri odvajanju od kajenja s pomočjo zdravil nastopi takoj po koncu zdravljenja povišano tveganje za ponoven začetek kajenja. Pri bolnikih z visokim tveganjem za ponoven začetek kajenja lahko razmislimo o postopnem zmanjševanju odmerka (glejte poglavje 4.4).

Starostniki

Prilagoditev odmerka pri starejših bolnikih ni potrebna (glejte poglavje 5.2). Ker je pri starejših bolnikih večja verjetnost za zmanjšano delovanje ledvic, je treba pri starejših bolnikih upoštevati stanje ledvic.

Okvara ledvic

Bolnikom z blago (ocenjeni očistek kreatinina > 50 ml/min in 80 ml/min) do zmerno (ocenjeni očistek kreatinina 30 ml/min in 50 ml/min) okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi.

Bolnikom z zmerno okvaro ledvic lahko odmerek zmanjšamo na 1 mg enkrat na dan, če se pri njih pojavijo neželeni učinki, ki jih ne prenesejo.

Priporočeni odmerek zdravila CHAMPIX pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (ocenjeni očistek kreatinina < 30 ml/min) je 1 mg enkrat na dan. Odmerjanje je treba začeti z 0,5 mg enkrat na dan prve 3 dni in nato povečati do 1 mg enkrat na dan. Pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic ni zadostnih izkušenj z zdravilom CHAMPIX, zato ga v tej populaciji bolnikov ni priporočljivo uporabljati (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Bolnikom z okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila CHAMPIX pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Način uporabe

Zdravilo CHAMPIX je namenjeno za peroralno uporabo, tablete pa je treba pogoltniti cele, z vodo. Zdravilo CHAMPIX se lahko vzame s hrano ali brez nje.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Učinek prenehanja kajenja

Fiziološke spremembe, do katerih pride zaradi prenehanja kajenja, z zdravljenjem z zdravilom CHAMPIX ali brez njega, lahko spremenijo farmakokinetiko ali farmakodinamiko nekaterih zdravil, za katera bo morda potrebna prilagoditev odmerka (med takšnimi zdravili so teofilin, varfarin in insulin). Kajenje inducira CYP1A2, zato lahko prenehanje kajenja povzroči zvišanje koncentracije substratov CYP1A2 v plazmi.

Nevropsihiatrični simptomi

V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so poskušali opustiti kajenje z zdravilom CHAMPIX, poročali o spremembah v vedenju ali razmišljanju, anksioznosti, psihozi, nihanju razpoloženja, nasilnem vedenju, depresiji, samomorilnih mislih in vedenju ter poskusih samomora.

Opravili so obsežno randomizirano, dvojno slepo, z učinkovino in placebom nadzorovano študijo za primerjavo tveganja za pojav resnih nevropsihiatričnih dogodkov pri bolnikih s psihiatrično motnjo v anamnezi ali brez nje, zdravljenih za prenehanje kajenja z vareniklinom, bupropionom, nadomestnim zdravljenjem z nikotinskim obližem (NRT – Nicotine Replacement Therapy) ali placebom. Glavni opazovani dogodek varnosti je bil sestavljen iz nevropsihiatričnih neželenih dogodkov, o katerih so poročali v obdobju trženja.

Uporaba vareniklina pri bolnikih s psihiatrično motnjo v anamnezi ali brez nje ni bila povezana s povečanim tveganjem za pojav resnih nevropsihiatričnih neželenih dogodkov v sestavljenem glavnem opazovanem dogodku v primerjavi s placebom (glejte poglavje 5.1 Farmakodinamične lastnosti –

Študija pri preskušancih s psihiatrično motnjo v anamnezi ali brez nje).

Depresivno razpoloženje, ki redko vključuje samomorilne misli in poskus samomora, je lahko simptom odtegnitve nikotina.

Zdravniki se morajo zavedati možnosti pojava resnih nevropsihiatričnih simptomov pri bolnikih, ki poskušajo opustiti kajenje z zdravljenjem ali brez njega. Če se med zdravljenjem z vareniklinom pojavijo resni nevropsihiatrični simptomi, morajo bolniki nemudoma prekiniti zdravljenje z vareniklinom in se posvetovati z zdravstvenim delavcem, da bo ponovno ocenil zdravljenje.

Psihiatrične motnje v anamnezi

Prenehanje kajenja, z zdravljenjem ali brez njega, povezujejo s poslabšanjem že obstoječih psihiatričnih bolezni (npr. depresije).

Na voljo so podatki iz študij prenehanja kajenja z zdravilom CHAMPIX pri bolnikih s psihiatričnimi motnjami v anamnezi (glejte poglavje 5.1).

V kliničnem preskušanju prenehanja kajenja so o nevropsihiatričnih neželenih dogodkih pogosteje poročali pri bolnikih s psihiatričnimi motnjami v anamnezi kot pri bolnikih brez psihiatričnih motenj v anamnezi, ne glede na zdravljenje (glejte poglavje 5.1).

Pri bolnikih z anamnezo psihiatrične bolezni je potrebna previdnost, bolnikom pa je treba ustrezno svetovati.

Epileptični napadi

V kliničnih preskušanjih in izkušnjah v obdobju trženja so poročali o epileptičnih napadih pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom CHAMPIX, in ki so v anamnezi imeli epileptične napade ali pa le-teh v anamnezi niso imeli. Zdravilo CHAMPIX je treba uporabljati previdno pri bolnikih z anamnezo epileptičnih napadov ali drugih stanj, ki lahko znižajo prag za epileptične napade.

Prenehanje zdravljenja

Na koncu zdravljenja je bila prekinitev jemanja zdravila CHAMPIX pri do 3 % bolnikov povezana s povečano razdražljivostjo, slo po kajenju, depresijo in/ali nespečnostjo. Zdravnik mora bolnika na to ustrezno opozoriti in razmisliti oziroma se pogovoriti o potrebi po postopnem zmanjševanju odmerka.

Srčnožilni dogodki

Bolnikom, ki jemljejo zdravilo CHAMPIX, je treba naročiti, naj svojega zdravnika obvestijo o pojavu novih ali poslabšanju obstoječih srčnožilnih simptomov in da naj ob znakih in simptomih miokardnega infarkta ali možganske kapi nemudoma poiščejo zdravniško pomoč (glejte poglavje 5.1).

Preobčutljivostne reakcije

Pri bolnikih, zdravljenih z vareniklinom, obstajajo iz obdobja trženja poročila o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z angioedemom. Klinični znaki vključujejo otekanje obraza, ust (jezika, ustnic in dlesni), vratu (grla in žrela) ter okončin. Poročali so o redkih primerih smrtno nevarnega angioedema, ki zahteva nujno medicinsko pomoč zaradi ogroženega dihanja. Bolniki, ki zaznajo te simptome, morajo zdravljenje z vareniklinom prekiniti in se nemudoma posvetovati z zdravnikom.

Kožne reakcije

V obdobju trženja so pri bolnikih, ki uporabljajo vareniklin, poročali tudi o redkih, vendar hudih kožnih reakcijah, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom in multiformnim eritemom. Ker so lahko te kožne reakcije smrtno nevarne, mora bolnik ob prvih znakih izpuščaja ali kožne reakcije prekiniti z zdravljenjem in se nemudoma posvetovati z zdravnikom.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Glede na značilnosti vareniklina in dosedanje klinične izkušnje zdravilo CHAMPIX nima klinično pomembnih medsebojnih delovanj z drugimi zdravili. Prilagoditev odmerka zdravila CHAMPIX ali spodaj navedenih sočasno uporabljanih zdravil ni potrebna.

Študije in vitro kažejo, da ni verjetno, da bi vareniklin spremenil farmakokinetiko spojin, ki se primarno presnovijo z encimi citokroma P450.

Poleg tega presnova vareniklina predstavlja manj kot 10 % njegovega očistka, zato ni verjetno, da bi farmakokinetiko vareniklina spremenile učinkovine, ki vplivajo na sistem citokroma P450 (glejte poglavje 5.2); prilagoditev odmerka zdravila CHAMPIX torej ni potrebna.

Študije in vitro so pokazale, da vareniklin v terapevtskih koncentracijah pri človeku ne zavira transportnih beljakovin v ledvicah. Zato ni verjetno, da bi vareniklin vplival na učinkovine, ki se iz telesa odstranijo z ledvično sekrecijo (npr. metformin – glejte spodaj).

Metformin

Vareniklin ni vplival na farmakokinetiko metformina, metformin pa ni vplival na farmakokinetiko vareniklina.

Cimetidin

Sočasna uporaba cimetidina z vareniklinom je zaradi zmanjšanja ledvičnega očistka vareniklina povečala sistemsko izpostavljenost vareniklinu za 29 %. Pri osebah z normalnim delovanjem ledvic in pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic med sočasno uporabo cimetidina ni treba prilagoditi odmerka. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic se je treba sočasni uporabi cimetidina in vareniklina izogniti.

Digoksin

Vareniklin ni spremenil farmakokinetike digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja.

Varfarin

Vareniklin ni spremenil farmakokinetike varfarina. Vareniklin ni vplival na protrombinski čas (INR). Prenehanje kajenja lahko samo po sebi spremeni farmakokinetiko varfarina (glejte poglavje 4.4).

Alkohol

Kliničnih podatkov o možni interakciji med alkoholom in vareniklinom je malo. V obdobju trženja so poročali o povečanih intoksikacijskih učinkih alkohola pri bolnikih, zdravljenih z vareniklinom. Vzročna povezava med temi dogodki in uporabo vareniklina ni bila dokazana.

Uporaba z drugimi zdravili za prenehanje kajenja

Bupropion

Vareniklin ni spremenil farmakokinetike bupropiona v stanju dinamičnega ravnovesja.

Nadomestno zdravljenje z nikotinom (NRT)

Ko so kadilcem 12 dni sočasno dajali vareniklin in transdermalno NRT, so ugotovili statistično pomembno znižanje povprečnega sistoličnega krvnega tlaka (povprečno 2,6 mmHg), izmerjenega zadnji dan študije. V tej študiji je bila pojavnost navzee, glavobola, bruhanja, omotice, dispepsije in utrujenosti večja pri uporabi kombiniranega zdravljenja kot samega NRT.

Varnost in učinkovitost zdravila CHAMPIX v kombinaciji z drugimi terapijami za prenehanje kajenja nista raziskani.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Manjše število podatkov o uporabi pri nosečnicah ni pokazalo malformacijske ali feto-/neonatalne toksičnosti vareniklina (glejte poglavje 5.1).

Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je uporabi vareniklina med nosečnostjo bolje izogibati (glejte poglavje 5.1).

Dojenje

Ni znano, ali se vareniklin pri človeku izloča v materino mleko. Študije na živalih kažejo, da se vareniklin izloča v materino mleko. Pri odločitvi za nadaljevanje/prekinitev dojenja oz. za nadaljevanje/prekinitev zdravljenja z zdravilom CHAMPIX je treba upoštevati korist dojenja za otroka in korist zdravljenja z zdravilom CHAMPIX za žensko.

Plodnost

Na voljo ni kliničnih podatkov o vplivih vareniklina na plodnost.

Predklinični podatki na podlagi standardnih študij o vplivih na plodnost pri podganah moškega in ženskega spola niso razkrili nobenih nevarnosti za ljudi (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo CHAMPIX ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Povzroči lahko omotico in zaspanost in tako lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolniki naj ne vozijo, ne upravljajo zapletenih strojev in ne opravljajo drugih potencialno nevarnih dejavnosti, dokler ni znano, ali to zdravilo vpliva na njihovo sposobnost za te dejavnosti.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Prenehanje kajenja lahko spremljajo različni simptomi, tako z zdravljenjem kot brez njega. Pri bolnikih, ki poskušajo opustiti kajenje, so bili opisani npr. disforično ali depresivno razpoloženje; nespečnost, razdražljivost, frustracija ali jeza; anksioznost, težave s koncentracijo; nemir; upočasnjen srčni utrip; večji apetit ali povečanje telesne mase. Nobenega poskusa ni bilo, da bi pri načrtovanju ali analizi študij zdravila CHAMPIX razlikovali med neželenimi učinki, povezanimi s proučevanim zdravilom, in neželenimi učinki, povezanimi z odtegnitvijo nikotina. Neželeni učinki temeljijo na oceni podatkov iz študij faz 2 in 3, opravljenih pred obdobjem trženja, in so posodobljeni na podlagi združenih podatkov iz 18 s placebom nadzorovanih študij, opravljenih pred obdobjem trženja in med njim, ki so vključevale približno 5.000 bolnikov, zdravljenih z vareniklinom.

Pri bolnikih, ki so po uvodnem obdobju titriranja dobivali priporočeni odmerek 1 mg dvakrat na dan, je bila najpogosteje zabeleženi neželeni učinek navzea (28,6 %). Večinoma se je navzea pojavila zgodaj v obdobju zdravljenja, bila je blaga do zmerno huda in je redko povzročila prekinitev zdravljenja.

Preglednica neželenih učinkov

Vsi neželeni učinki, ki so se pojavili z večjo pojavnostjo kot pri placebu, so v spodnji preglednici navedeni po organskem sistemu in pogostnosti (zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1.000, < 1/100) in redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000). V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Organski sistem

Neželeni učinki zdravila

Infekcijske in parazitske bolezni

Zelo pogosti

nazofaringitis

Pogosti

bronhitis, sinuzitis

Občasni

glivična okužba, virusna okužba

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Redki

zmanjšano število trombocitov

Presnovne in prehranske motnje

Pogosti

povečana telesna masa, zmanjšan apetit, povečan apetit

Občasni

hiperglikemija

Redki

sladkorna bolezen, polidipsija

Psihiatrične motnje

Zelo pogosti

nenormalne sanje, nespečnost

Občasni

samomorilne misli, agresija, panična reakcija, nenormalno mišljenje,

 

nemir, nihanje razpoloženja, depresija*, anksioznost*, halucinacije*,

 

zvečan libido, zmanjšan libido

Redki

psihoza, somnambulizem, nenormalno vedenje, disforija, bradifrenija

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti

glavobol

Pogosti

somnolenca, omotica, motnje okušanja

Občasni

epileptični napad, tremor, letargija, hipestezija

Redki

možganska kap, hipertonija, dizartrija, nenormalna koordinacija,

Očesne bolezni

hipogevzija, motnja cirkadianega ritma spanja

 

Občasni

konjunktivitis, bolečine v očeh

Redki

skotom, obarvanje beločnice, midriaza, fotofobija, miopija, močnejše

 

solzenje

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

Občasni

tinitus

Preiskave
Pogosti
Redki

Organski sistem

Neželeni učinki zdravila

Srčne bolezni

 

Občasni

miokardni infarkt, angina pektoris, tahikardija, palpitacije, višja srčna

 

frekvenca

Redki

atrijska fibrilacija, znižanje segmenta ST v elektrokardiogramu,

Žilne bolezni

zmanjšanje amplitude vala T v elektrokardiogramu

 

Občasni

zvišan krvni tlak, vročinski oblivi

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Pogosti

dispneja, kašelj

Občasni

vnetje zgornjih dihal, kongestija dihal, disfonija, alergijski rinitis,

 

draženje žrela, kongestija sinusov, sindrom kašlja zgornjih dihalnih poti

 

(pocejanje v žrelo), rinoreja

Redki

bolečina v grlu, smrčanje

Bolezni prebavil

 

Zelo pogosti

navzea

Pogosti

gastroezofagealna refluksna bolezen, bruhanje, zaprtje, driska,

 

napihnjenost trebuha, bolečina v trebuhu, zobobol, dispepsija,

 

flatulenca, suhost ust

Občasni

hematohezija, gastritis, spremembe navade v zvezi z odvajanjem blata,

 

spahovanje, aftozni stomatitis, bolečine v dlesnih

Redki

hematemeza, nenormalno blato, obložen jezik

Bolezni kože in podkožja

Pogosti

izpuščaj, pruritus

Občasni

eritem, akne, hiperhidroza, nočno znojenje

Redki

hude kožne reakcije, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom in

 

multiformnim eritemom, angioedem

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti

artralgija, mialgija, bolečina v hrbtu

Občasni

mišični krči, mišično-skeletna bolečina v prsnem košu

Redki

togost sklepov, kostohondritis

Bolezni sečil

 

Občasni

polakisurija, nikturija

Redki

glikozurija, poliurija

Motnje reprodukcije in dojk

Občasni

menoragija

Redki

izcedek iz nožnice, spolna disfunkcija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti

bolečina v prsnem košu, utrujenost

Občasni

nelagodje v prsnem košu, gripi podobna bolezen, pireksija, astenija,

 

splošno slabo počutje

Redki

občutek hladu, cista

nenormalni izvidi testov jetrne funkcije

nenormalna analiza sperme, povečana vrednost C-reaktivnega proteina, znižana raven kalcija v krvi

* Pogostnosti so ocenjene na podlagi kohortne opazovalne študije iz obdobja trženja.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

V okviru kliničnih preskušanj pred začetkom trženja zdravila ni bilo opisanih primerov prevelikega odmerjanja.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti standardne podporne ukrepe.

Dokazano je, da se vareniklin dializira pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic (glejte poglavje 5.2), ni pa izkušenj z dializiranjem po prevelikem odmerjanju.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila z delovanjem na živčevje; Zdravila za zdravljenje zasvojenosti; Zdravila za zdravljenje zasvojenosti z nikotinom. Oznaka ATC: N07BA03

Mehanizem delovanja

Vareniklin se z veliko afiniteto in selektivnostjo veže na α4β2 nevronske nikotinske holinergične receptorje in na njih deluje kot delni agonist – spojina, ki ima tako agonistično delovanje (z manjšo intrinzično učinkovitostjo kot nikotin) kot antagonistično delovanje v prisotnosti nikotina.

Elektrofiziološke študije in vitro in nevrokemične študije in vivo so pokazale, da se vareniklin veže na α4β2 nevronske nikotinske holinergične receptorje (nAchR) in stimulira receptorsko posredovano delovanje, vendar bistveno manj kot nikotin. Nikotin pri človeku tekmuje za isto vezavno mesto α4β2 nAChR, za katero ima vareniklin veliko afiniteto. Tako lahko vareniklin učinkovito onemogoči sposobnost nikotina za popolno aktiviranje receptorjev α4β2 in mezolimbičnega dopaminskega sistema, nevronskega mehanizma, ki je podlaga občutka okrepitve in ugodja pri kajenju. Vareniklin je močno selektiven in se na podvrsto receptorjev α4β2 veže močneje (Ki = 0,15 nM) kot na druge pogoste nikotinske receptorje (α3β4 Ki = 84 nM, α7 Ki = 620 nM, α1βγδ Ki = 3,400 nM) ali na nenikotinske receptorje in transporterje (Ki > 1 μM, razen na receptorje 5-HT3: Ki = 350 nM).

Farmakodinamični učinki

Učinkovitost zdravila CHAMPIX pri prenehanju kajenja je posledica delno agonističnega delovanja vareniklina na nikotinskih receptorjih α4β2, kjer njegova vezava zadostuje za ublažitev simptomov hlepenja in odtegnitve (agonistično delovanje), hkrati pa s preprečevanjem vezave nikotina na receptorje α4β2 zmanjšuje s kajenjem povezana občutka okrepitve in ugodja (antagonistično delovanje).

Klinična učinkovitost in varnost

Verjetnost za uspeh terapij za prenehanje kajenja je večja pri bolnikih, ki so za prenehanje motivirani in so deležni dodatnega svetovanja in podpore.

Učinkovitost zdravila CHAMPIX pri opustitvi kajenja so dokazala 3 klinična preskušanja, ki so zajela kronične kadilce cigaret ( 10 cigaret na dan). Dva tisoč šeststo devetnajst (2.619) bolnikov je dobivalo zdravilo CHAMPIX v odmerku 1 mg dvakrat na dan (titriran med prvim tednom), 669 bolnikov je dobivalo bupropion v odmerku 150 mg dvakrat na dan (prav tako titriran), 684 bolnikov pa je dobivalo placebo.

Primerjalni klinični študiji

Dve identični dvojno slepi klinični preskušanji sta prospektivno primerjali učinkovitost zdravila CHAMPIX (1 mg dvakrat na dan), bupropiona s podaljšanim sproščanjem (150 mg dvakrat na dan) in

placeba pri prenehanju kajenja. V teh 52-tedenskih študijah so bolniki 12 tednov dobivali zdravilo, sledila pa je 40-tedenska faza brez njega.

Glavni opazovani dogodek v obeh študijah je bil z ogljikovim monoksidom (CO) preverjeni odstotek 4-tedenske trajne opustitve kajenja (4W-CQR4-Week Continuous Quit Rate) od 9. do 12. tedna. Glavni opazovani dogodek je statistično pokazal, da je zdravilo CHAMPIX učinkovitejše od bupropiona in placeba.

Po 40-tedenski fazi brez zdravila je bil sekundarni opazovani dogodek v obeh študijah delež trajne abstinence (CA – Continuous Abstinence Rate) v 52. tednu. Delež CA je bil opredeljen kot odstotek vseh zdravljenih oseb, ki od 9. do vključno 52. tedna niso kadile (niti vdiha cigarete) in jim v izdihanem zraku niso izmerili > 10 ppm CO.

4W-CQR (od 9. do vključno 12. tedna) in odstotek CA (od 9. do vključno 52. tedna) iz študij 1 in 2 zajema spodnja preglednica:

 

študija 1 (n = 1.022)

študija 2 (n = 1.023)

 

4W-CQR

CA tedni

4W-CQR

CA tedni

 

 

9-52

 

9-52

CHAMPIX

44,4 %

22,1 %

44,0 %

23,0 %

bupropion

29,5 %

16,4 %

30,0 %

15,0 %

placebo

17,7 %

8,4 %

17,7 %

10,3 %

razmerje obetov

3,91

3,13

3,85

2,66

CHAMPIX v primerjavi s placebom

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

razmerje obetov

1,96

1,45

1,89

1,72

CHAMPIX v primerjavi z bupropionom

p < 0,0001

p = 0,0640

p < 0,0001

p = 0,0062

Bolniki so navajali hlepenje, odtegnitvene učinke in okrepitvene učinke kajenja

V obeh študijah, študiji 1 in študiji 2, je bilo med uporabo učinkovine hlepenja in odtegnitvenih učinkov statistično pomembno manj med bolniki, ki so bili randomizirani na zdravilo CHAMPIX, kot med tistimi, ki so dobivali placebo. Zdravilo CHAMPIX je v primerjavi s placebom tudi pomembno zmanjšal okrepitvene učinke kajenja, zaradi katerih lahko bolniki, ki med zdravljenjem kadijo, znova zapadejo v kadilsko vedenje. Med fazo dolgoročnega spremljanja brez zdravil niso merili učinkov vareniklina na hlepenje, odtegnitvene učinke in okrepitvene učinke kajenja.

Študija vzdrževanja abstinence

Tretja študija je ocenila koristi dodatnega 12-tedenskega zdravljenja z zdravilom CHAMPIX na vzdrževanje abstinence. Bolniki (n = 1.927) so v tej študiji, ki je bila prvih 12 tednov odprta, v tem obdobju dobivali zdravilo CHAMPIX v odmerku 1 mg dvakrat na dan. Bolniki, ki so do 12. tedna opustili kajenje, so bili nato randomizirani na prejemanje bodisi zdravila CHAMPIX (1 mg dvakrat na dan) ali placeba za dodatnih 12 tednov; celotna študija je trajala 52 tednov.

Glavni opazovani dogodek študije je bil s CO preverjeni odstotek trajne abstinence od 13. do vključno 24. tedna v dvojno slepi fazi zdravljenja. Ključni sekundarni opazovani dogodek je bil odstotek trajne abstinence (CA) od 13. do vključno 52. tedna.

Ta študija je pokazala, da dodatno 12-tedensko zdravljenje z zdravilom CHAMPIX v odmerku 1 mg dvakrat na dan za vzdrževanje prenehanja kajenja v primerjavi s placebom koristi; večja učinkovitost pri doseganju CA v primerjavi s placebom se je ohranila do vključno 52. tedna. Ključni rezultati so povzeti v spodnji preglednici:

Stopnje trajne abstinence pri preskušancih, zdravljenih z zdravilom Champix ali placebom

 

CHAMPIX

placebo

razlika

razmerje

 

n = 602

n = 604

(95 % IZ)

obetov

 

 

 

 

(95 % IZ)

CA* tedni 13-24

70,6 %

49,8 %

20,8 %

2,47

 

 

 

(15,4 %; 26,2 %)

(1,95; 3,15)

CA* tedni 13-52

44,0 %

37,1 %

6,9 %

1,35

 

 

 

(1,4 %; 12,5 %)

(1,07; 1,70)

*CA: Stopnja trajne abstinence (Continuous Abstinence Rate)

Trenutno je le malo kliničnih izkušenj z uporabo zdravila CHAMPIX z namenom določitve klinične učinkovitosti pri temnopoltih ljudeh.

Poljubno izbran datum opustitve kajenja v obdobju od 1. do 5. tedna

Učinkovitost in varnost vareniklina so ovrednotili pri kadilcih, ki so imeli možnost opustiti kajenje enkrat v časovnem obdobju od 1. do 5. tedna zdravljenja. V tej 24 tednov trajajoči študiji so bolniki zdravilo prejemali 12 tednov, temu obdobju pa je sledila 12 tednov trajajoča faza spremljanja. Do 4 tedne trajajoče (od 9. do 12. tedna) opustitve kajenja je prišlo pri 53,9 % bolnikov, ki so prejemali vareniklin in pri 19,4 % bolnikov, ki so prejemali placebo (razlika = 34,5 %, 95 % IZ: 27,0 % - 42,0 %), do trajne opustitve kajenja od 9. do 24 tedna pa je prišlo pri 35,2 % bolnikov, ki so prejemali vareniklin in pri 12,7 % bolnikov, ki so prejemali placebo (razlika = 22,5 %, 95 % IZ: 15,8 % - 29,1 %). Bolnikom, ki ne želijo ali niso zmožni postaviti ciljnega datuma opustitve kajenja v 1-2 tednih, je mogoče ponuditi, da z zdravljenjem začnejo, nato pa izberejo svoj lasten datum opustitve kajenja v

5 tednih.

Študija pri preskušancih, ki so bili ponovno zdravljeni z zdravilom CHAMPIX

Zdravilo CHAMPIX so ovrednotili v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri 494 bolnikih, ki so z zdravilom CHAMPIX že poskusili opustiti kajenje in pri tem niso uspeli ali so po zdravljenju ponovno začeli kaditi. Preskušanci, pri katerih se je med predhodnim zdravljenjem pojavil resen neželeni učinek, so bili izključeni. Preskušance so v razmerju 1 : 1 randomizirali v skupino, ki je 12 tednov prejemala zdravilo CHAMPIX 1 mg dvakrat na dan (n = 249), in skupino, ki je prejemala placebo (n = 245), nato pa so jih spremljali še do 40 tednov po zdravljenju. Bolniki, vključeni v to študijo, so v preteklosti jemali zdravilo CHAMPIX za opustitev kajenja (s skupnim trajanjem zdravljenja vsaj dva tedna) vsaj tri mesece pred vključitvijo v študijo in so kadili vsaj štiri tedne.

Bolniki, zdravljeni z zdravilom CHAMPIX, so imeli boljšo s CO preverjeno abstinenco od

9. do 12. tedna in od 9. do 52. tedna v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. Ključni rezultati so povzeti v spodnji preglednici:

Stopnje trajne abstinence pri preskušancih, zdravljenih z zdravilom Champix ali placebom

 

CHAMPIX

placebo

razmerje obetov (95 % IZ),

 

n = 249

n = 245

vrednost p

CA* tedni 9-12

45,0 %

11,8 %

7,08 (4,34; 11,55),

 

 

 

p < 0,0001

CA* tedni 9-52

20,1 %

3,3 %

9,00 (3,97; 20,41),

 

 

 

p < 0,0001

*CA: Stopnja trajne abstinence (Continuous Abstinence Rate)

Postopna opustitev kajenja

Zdravilo CHAMPIX so ocenili v 52-tedenski dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri

1.510 preskušancih, ki kajenja niso bili sposobni ali pripravljeni opustiti v štirih tednih, vendar so bili pripravljeni postopno zmanjšati kajenje v obdobju 12 tednov pred prenehanjem. Preskušance so randomizirali na prejemanje 1 mg zdravila CHAMPIX dvakrat na dan (n = 760) ali placeba (n = 750) za obdobje 24 tednov, nato pa so jih po koncu zdravljenja spremljali do 52. tedna. Preskušancem so dali navodilo, naj do konca prvih štirih tednov zdravljenja zmanjšajo število pokajenih cigaret za vsaj

50 odstotkov, nato pa še za nadaljnjih 50 odstotkov od 4. do 8. tedna zdravljenja, s ciljem doseči popolno abstinenco v 12 tednih. Po začetnem 12-tedenskem obdobju zmanjševanja so preskušanci nadaljevali z zdravljenjem še dodatnih 12 tednov. Preskušanci, zdravljeni z zdravilom CHAMPIX, so imeli pomembno večjo stopnjo trajne abstinence v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo. Ključni rezultati so povzeti v spodnji preglednici:

Stopnje trajne abstinence pri preskušancih, zdravljenih z zdravilom Champix ali placebom

 

CHAMPIX

placebo

razmerje obetov (95 % IZ),

 

n = 760

n = 750

vrednost p

CA* tedni 15-24

32,1 %

6,9 %

8,74 (6,09; 12,53),

 

 

 

p < 0,0001

CA* tedni 21-52

27,0 %

9,9 %

4,02 (2,94; 5,50),

 

 

 

p < 0,0001

*CA: Stopnja trajne abstinence (Continuous Abstinence Rate)

Varnostni profil zdravila CHAMPIX v tej študiji je bil skladen s tistim iz študij pred začetkom trženja.

Preskušanci s srčnožilnimi boleznimi

Zdravilo CHAMPIX je bilo ovrednoteno v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri bolnikih s stabilno srčnožilno boleznijo (ki ni bila hipertenzija ali je spremljala hipertenzijo), ki je bila diagnosticirana več kot 2 meseca. Preskušanci so 12 tednov prejemali zdravilo CHAMPIX 1 mg dvakrat na dan (n = 353) ali placebo (n = 350), zdravljenju pa je sledilo 40 tednov dolgo obdobje spremljanja. 4-tedenska trajna opustitev kajenja (4W-CQR) je pri vareniklinu znašala 47,3 %, pri placebu pa 14,3 %, trajna abstinenca (CA) od 9. do 52. tedna pa je pri vareniklinu znašala 19,8 %, pri placebu pa 7,4 %.

Smrti in resne srčnožilne dogodke je pregledal neodvisni odbor. Naslednji potrjeni dogodki so se v obeh skupinah med zdravljenjem (ali v obdobju 30 dni po zdravljenju) pojavljali s pogostnostjo

≥ 1 %: miokardni infarkt brez smrtnega izida (1,1 % za zdravilo CHAMPIX in 0,3 % za placebo) in hospitalizacija zaradi angine pektoris (0,6 % v primerjavi z 1,1 %). V do 52 tednov dolgem obdobju spremljanja, med katerim bolniki zdravila niso prejemali, so bili potrjeni dogodki naslednji: potreba po koronarni revaskularizaciji (2,0 % v primerjavi z 0,6 %), hospitalizacija zaradi angine pektoris (1,7 % v primerjavi z 1,1 %) in na novo postavljena diagnoza periferne žilne bolezni ali sprejem zaradi periferne žilne bolezni (1,4 % v primerjavi z 0,6 %). Pri nekaterih od bolnikov, ki so potrebovali koronarno revaskularizacijo, je bila le-ta narejena kot del zdravljenja miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali hospitalizacije zaradi angine pektoris. Do smrti iz srčnožilnih vzrokov je v obdobju 52 tednov trajajoče študije prišlo pri 0,3 % bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo CHAMPIX, in pri 0,6 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo.

Meta analiza 15 kliničnih preskušanj, pri katerih je zdravljenje trajalo ≥ 12 tednov, v njih pa sta bila vključena 7.002 bolnika (4.190 CHAMPIX, 2.812 placebo), je bila opravljena z namenom sistematične ocene srčnožilne varnosti zdravila CHAMPIX. Zgoraj opisana študija pri bolnikih s stabilno srčnožilno boleznijo je bila vključena v meta analizo.

Ključna analiza srčnožilne varnosti je vključevala pojavljanje in čas pojavljanja sestavljenega opazovanega dogodka izrazitejši srčnožilni neželeni učinki (MACE – Major Adverse Cardiovascular Events), ki so definirani kot srčnožilna smrt, miokardni infarkt brez smrtnega izida in možganska kap brez smrtnega izida. Te dogodke, vključene v opazovani dogodek, je presojal neodvisni odbor, ki ni vedel, katero zdravilo je posamezna skupina bolnikov prejemala. Na splošno je med zdravljenjem v preskušanjih, ki so bila vključena v meta analizo, prišlo do majhnega števila primerov MACE (CHAMPIX 7 [0,17 %]; placebo 2 [0,07 %]). Poleg tega je do majhnega števila primerov MACE (CHAMPIX 13 [0,31 %]; placebo 6 [0,21 %]) prišlo v 30 dneh po zdravljenju.

Meta analiza je pokazala, da je izpostavljenost zdravilu CHAMPIX imela za posledico razmerje tveganja za MACE, ki je znašalo 2,83 (95 % interval zaupanja od 0,76 do 10,55, p = 0,12) za bolnike

med zdravljenjem in 1,95 (95 % interval zaupanja od 0,79 do 4,82, p = 0,15) za bolnike v obdobju do 30 dni po zdravljenju. To je enakovredno ocenjenemu povečanju števila dogodkov MACE, ki znaša 6,5 na 1.000 bolnikov-let med zdravljenjem, in 6,3 na 1.000 bolnikov-let v obdobju do 30 dni po zdravljenju. Razmerje tveganja za MACE je bilo večje pri bolnikih, ki imajo srčnožilne dejavnike tveganja poleg kajenja, v primerjavi z bolniki, ki poleg kajenja nimajo drugih srčnožilnih dejavnikov tveganja. V meta analizi sta bili stopnja umrljivosti iz vseh vzrokov (CHAMPIX 6 [0,14 %]; placebo 7 [0,25 %]) in stopnja srčnožilne umrljivosti (CHAMPIX 2 [0,05 %]; placebo 2 [0,07 %]) podobni v skupinah, ki so prejemale zdravilo CHAMPIX, in v skupinah, ki so prejemale placebo.

Študija za oceno srčnožilne varnosti pri preskušancih s psihiatrično motnjo v anamnezi ali brez nje

Srčnožilno varnost zdravila CHAMPIX so ovrednotili v Študiji pri preskušancih s psihiatrično motnjo v anamnezi ali brez nje (matična študija; glejte poglavje 5.1 – Nevropsihiatrična varnost) in v podaljšanju te študije brez zdravljenja, imenovanem Študija za oceno srčnožilne varnosti, v katero so vključili 4.595 od 6.293 preskušancev, ki so zaključili matično študijo (n = 8.058), in jih spremljali do vključno 52. tedna. Od vseh preskušancev, zdravljenih v matični študiji, jih je 1.749 (21,7 %) imelo zmerno srčnožilno tveganje, 644 (8,0 %) pa veliko srčnožilno tveganje, določeno po Framinghamski lestvici.

Primarni opazovani dogodek srčnožilne varnosti je bil čas do pojava izrazitejših srčnožilnih neželenih učinkov (MACE), ki so definirani kot srčnožilna smrt, miokardni infarkt brez smrtnega izida ali možganska kap brez smrtnega izida med zdravljenjem. Smrti in srčnožilne dogodke je presojal neodvisni odbor, ki ni vedel, katero zdravilo je posamezna skupina bolnikov prejemala.

Naslednja preglednica prikazuje pojavnost MACE in razmerja ogroženosti v primerjavi s placebom za vse zdravljene skupine za obdobje med zdravljenjem, obdobje zdravljenja in dodatnih 30 dni ter do konca študije.

 

CHAMPIX

bupropion

NRT

placebo

 

n = 2.016

n = 2.006

n = 2.022

n = 2.014

med zdravljenjem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MACE, n (%)

1 (0,05)

2 (0,10)

1 (0,05)

4 (0,20)

razmerje ogroženosti

0,29 (0,05; 1,68)

0,50 (0,10; 2,50)

0,29 (0,05; 1,70)

 

(95 % IZ) v primerjavi s

 

 

 

 

placebom

 

 

 

 

med zdravljenjem plus 30 dni

 

 

 

MACE, n (%)

1 (0,05)

2 (0,10)

2 (0,10)

4 (0,20)

razmerje ogroženosti

0,29 (0,05; 1,70)

0,51 (0,10; 2,51)

0,50 (0,10; 2,48)

 

(95 % IZ) v primerjavi s

 

 

 

 

placebom

 

 

 

 

do konca študije

 

 

 

 

MACE, n (%)

3 (0,15)

9 (0,45)

6 (0,30)

8 (0,40)

razmerje ogroženosti

0,39 (0,12; 1,27)

1,09 (0,42; 2,83)

0,75 (0,26; 2,13)

 

(95 % IZ) v primerjavi s

 

 

 

 

placebom

 

 

 

 

Uporaba zdravila CHAMPIX, bupropiona in NRT v primerjavi s placebom pri kadilcih, ki so se zdravili do 12 tednov in so jih nato spremljali do 1 leta, ni bila povezana s povečanim tveganjem za pojav srčnožilnih neželenih učinkov, čeprav zaradi na splošno sorazmerno majhnega števila dogodkov povezave ni mogoče povsem izključiti.

Osebe z blago do zmerno kronično obstrukcijsko pljučno boleznijo (KOPB)

Učinkovitost in varnost uporabe zdravila CHAMPIX (1 mg dvakrat na dan) za opustitev kajenja pri osebah z blago do zmerno KOPB so dokazali v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanim kliničnem preskušanju. V tej 52 tednov trajajoči študiji so bolniki zdravilo prejemali 12 tednov, temu pa je sledilo 40 tednov dolgo obdobje spremljanja, med katerim bolniki zdravila niso

prejemali. Glavni opazovani dogodek študije je bil s CO preverjeni odstotek 4-tedenske trajne opustitve kajenja (4W-CQR) od 9. do 12. tedna, ključni sekundarni opazovani dogodek pa je bila trajna abstinenca (CA) od 9. do 52. tedna. Varnostni profil vareniklina je bil primerljiv s poročili iz drugih preskušanj pri splošni populaciji, vključno z varnostjo učinkov na pljuča. Rezultati za 4W-CQR (od 9. do 12. tedna) in odstotek CA (od 9. do 52. tedna) so prikazani v naslednji preglednici:

 

4W-CQR

CA 9. - 52. teden

 

 

 

CHAMPIX, (n = 248)

42,3 %

18,5 %

placebo, (n = 251)

8,8 %

5,6 %

 

 

 

razmerje obetov

8,40

4,04

(CHAMPIX v primerjavi s

p < 0,0001

p < 0,0001

placebom)

 

 

Študija pri preskušancih s hudo depresivno motnjo v anamnezi

Učinkovitost vareniklina so potrdili v randomiziranem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri 525 preskušancih, ki so imeli hudo depresijo v anamnezi v zadnjih dveh letih ali so bili trenutno stabilno zdravljeni. Stopnje prenehanja pri tej populaciji so bile podobne stopnjam, o katerih so poročali pri splošni populaciji. Stopnja trajne abstinence od 9. do 12. tedna je bila 35,9 % pri skupini, ki je prejemala zdravljenje z vareniklinom, v primerjavi s 15,6 % pri skupini, ki je prejemala placebo (OR 3,35 (95 % IZ 2,16-5,21)), od 9 do 52 tedna pa 20,3 % v primerjavi z 10,4 % (OR 2,36

(95 % IZ 1,40-3,98)). Najpogostejši neželeni učinki (≥ 10 %) pri bolnikih, ki so prejemali vareniklin, so bili navzea (27,0 % v primerjavi z 10,4 % pri placebu), glavobol (16,8 % v primerjavi z 11,2 %), nenormalne sanje (11,3 % v primerjavi z 8,2 %), nespečnost (10,9 % v primerjavi s 4,8 %) in razdražljivost (10,9 % v primerjavi z 8,2 %). Pri psihiatričnih lestvicah ni bilo razlik med skupinama, ki sta prejemali vareniklin in placebo, ali splošnega poslabšanja depresije pri katerikoli izmed skupin v času trajanja študije.

Študija pri preskušancih s stabilno shizofrenijo ali shizoafektivno motnjo

Varnost in prenašanje vareniklina so ocenili v dvojno slepi študiji pri 128 kadilcih s stabilno shizofrenijo ali shizoafektivno motnjo, ki so jemali antipsihotike; v razmerju 2:1 so bili randomizirani v skupino, ki je prejemala vareniklin (1 mg dvakrat na dan), ali v skupino, ki je prejemala placebo; študija je trajala 12 tednov, obdobje spremljanja brez zdravila pa 12 tednov.

Najpogostejši neželeni učinki pri preskušancih, ki so prejemali vareniklin, so bili navzea (23,8 % v primerjavi s 14,0 % pri placebu), glavobol (10,7 % v primerjavi z 18,6 % pri placebu) in bruhanje (10,7 % v primerjavi z 9,3 % pri placebu). Med poročanimi nevropsihiatričnimi neželenimi učinki je bila nespečnost edini neželeni učinek, o katerem so poročali pri ≥ 5 % preskušancev v katerikoli od obeh skupin, pri čemer je bila v skupini, ki je prejemala vareniklin, pogostejša v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (9,5 % v primerjavi s 4,7 %).

Pri nobeni od preskušanih skupin se shizofrenija ni poslabšala, upoštevajoč kriterije psihiatričnih lestvic; prav tako ni bilo sprememb glede ekstrapiramidnih znakov. V skupini, ki je prejemala vareniklin, je v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, več preskušancev poročalo o razmišljanju o samomoru ali samomorilnem vedenju pred vključitvijo v študijo (osebna anamneza) ter po koncu obdobja, v katerem so prejemali zdravilo (na 33. do 85. dan po zadnjem prejetem odmerku zdravila). V obdobju, v katerem so prejemali zdravilo, je bila pogostnost s samomorom povezanih dogodkov podobna med preskušanci, ki so prejemali vareniklin, ter preskušanci, ki so prejemali placebo (11 v primerjavi z 9,3 %). Delež preskušancev s samomorom povezanimi dogodki v obdobju prejemanja zdravila v primerjavi z obdobjem po končanem prejemanju zdravila je bil nespremenjen v skupini, ki je prejemala vareniklin; v skupini, ki je prejemala placebo, je bil ta delež v obdobju po končanem prejemanju zdravila manjši. Čeprav dejanskih samomorov ni bilo, so pri preskušancu, ki je prejemal vareniklin, poročali o enem poskusu samomora; preskušanec je v preteklosti večkrat poskušal storiti samomor. Omejeni podatki iz zadevne študije prenehanja kajenja ne zadostujejo za dokončne zaključke glede varnosti pri bolnikih s shizofrenijo ali shizoafektivno motnjo.

Študija nevropsihiatrične varnosti pri preskušancih s psihiatrično motnjo v anamnezi ali brez nje

Vareniklin so ovrednotili v randomizirani, dvojno slepi, z učinkovino in placebom nadzorovani študiji, ki je vključevala preskušance s psihiatrično motnjo v anamnezi (psihiatrična kohorta, n = 4.074) in preskušance brez psihiatrične motnje v anamnezi (nepsihiatrična kohorta, n = 3.984). Preskušance, stare 18-75 let, ki so pokadili 10 ali več cigaret na dan, so randomizirali v razmerju 1:1:1:1 v skupino, ki je prejemala vareniklin 1 mg dvakrat na dan, v skupino, ki je prejemala bupropion SR 150 mg dvakrat na dan, v skupino z nadomestnim zdravljenjem z nikotinskim obližem (NRT) 21 mg/dan s postopnim zmanjševanjem, ali v skupino s placebom za 12-tedensko obdobje zdravljenja; nato so jih spremljali še nadaljnjih 12 tednov po zdravljenju.

Glavni opazovani dogodek varnosti je bil sestavljen iz naslednjih nevropsihiatričnih (NPS – Neuropsychiatric) neželenih dogodkov: huda anksioznost, depresija, nenormalno počutje ali sovražnost in/ali zmerna do huda agitacija, agresija, blodnje, halucinacije, morilske misli, manija, panika, paranoja, psihoza, samomorilne misli, samomorilno vedenje ali samomor.

Naslednja preglednica prikazuje deleže neželenih dogodkov sestavljenega glavnega opazovanega dogodka NPS po zdravljenih skupinah in razlike v tveganjih (RD – Risk Differences) (95 % IZ) v primerjavi s placebom v nepsihiatrični kohorti.

Poleg tega preglednica prikazuje tudi podskupino hudih neželenih dogodkov (AE – Adverse Event) sestavljenega opazovanega dogodka NPS:

 

 

nepsihiatrična kohorta

 

 

 

n = 3.984

 

 

vareniklin

bupropion

NRT

placebo

število zdravljenih bolnikov

1.006

AE sestavljenega glavnega opazovanega

13 (1,3)

22 (2,2)

25 (2,5)

24 (2,4)

dogodka NPS, n (%)

 

 

 

 

RD (95 % IZ) v primerjavi s placebom

-1,28

-0,08

-0,21

 

 

(-2,40; -0,15)

(-1,37; 1,21)

(-1,54; 1,12)

 

hudi AE sestavljenega opazovanega

1 (0,1)

4 (0,4)

3 (0,3)

5 (0,5)

dogodka NPS, n (%)

 

 

 

 

AE neželeni dogodek; NRT nadomestno zdravljenje z nikotinskim obližem

 

 

Deleži sestavljenega opazovanega dogodka so bili majhni v vseh zdravljenih skupinah in so bili podobni ali manjši za vsako zdravljenje z učinkovino v primerjavi s placebom. Uporaba vareniklina, bupropiona in NRT v nepsihiatrični kohorti ni bila povezana s pomembno povečanim tveganjem za NPS neželene dogodke v sestavljenem glavnem opazovanem dogodku v primerjavi s placebom (95 % intervali zaupanja so bili manjši od, ali so vključevali, nič).

Odstotek preskušancev s samomorilnimi mislimi in/ali vedenjem glede na lestvico C-SSRS (C-SSRS Columbia Suicide Severity Rating Scale) v skupinah, ki sta prejemali vareniklin in placebo, je bil v času zdravljenja in spremljanja brez zdravljenja podoben, kot prikazuje spodnja preglednica:

 

 

nepsihiatrična kohorta

 

 

 

 

n = 3.984

 

 

 

vareniklin

 

bupropion

NRT

placebo

 

n = 990

 

n = 989

n = 1.006

n = 999

 

n (%)

 

n (%)

n (%)

n (%)

med zdravljenjem

 

 

 

 

 

število ocenjenih

 

samomorilno vedenje in/ali misli

7 (0,7)

 

4 (0,4)

3 (0,3)

7 (0,7)

samomorilno vedenje

 

1 (0,1)

1 (0,1)

samomorilne misli

7 (0,7)

 

4 (0,4)

3 (0,3)

6 (0,6)

med spremljanjem

 

 

 

 

 

število ocenjenih

 

samomorilno vedenje in/ali misli

3 (0,4)

 

2 (0,2)

3 (0,4)

4 (0,5)

samomorilno vedenje

 

1 (0,1)

samomorilne misli

3 (0,4)

 

2 (0,2)

3 (0,4)

4 (0,5)

NRT nadomestno zdravljenje z nikotinskim obližem

Zabeležili so en samomor, ki ga je med zdravljenjem storil preskušanec, ki je prejemal placebo v nepsihiatrični kohorti.

Naslednja preglednica prikazuje deleže neželenih dogodkov sestavljenega glavnega opazovanega dogodka NPS po zdravljenih skupinah in RD (95 % IZ) v primerjavi s placebom v psihiatrični kohorti. Prikazane so tudi posamezne komponente opazovanega dogodka.

Poleg tega preglednica prikazuje tudi podskupino hudih AE sestavljenega opazovanega dogodka NPS:

 

 

 

psihiatrična kohorta

 

 

 

 

 

 

n = 4.074

 

 

 

 

vareniklin

bupropion

NRT

placebo

število zdravljenih bolnikov

1.026

1.017

1.016

1.015

AE sestavljenega glavnega opazovanega

67 (6,5)

68 (6,7)

53 (5,2)

(4,9)

dogodka NPS, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

RD (95 % IZ) v primerjavi s placebom

1,59

1,78

0,37

 

 

 

(-0,42; 3,59)

(-0,24; 3,81)

(-1,53; 2,26)

 

 

komponente AE glavnega opazovanega

 

 

 

 

 

 

 

 

dogodka NPS, n (%):

(0,5)

(0,4)

 

 

 

 

anksioznosta

(0,6)

(0,2)

depresijaa

(0,6)

(0,4)

(0,7)

(0,6)

nenormalno počutjea

 

(0,1)

 

 

sovražnosta

 

 

 

 

agitacijab

(2,4)

(2,9)

(2,1)

(2,2)

agresijab

(1,4)

(0,9)

(0,7)

(0,8)

blodnjeb

(0,1)

(0,1)

(0,1)

 

halucinacijeb

(0,5)

(0,4)

(0,2)

(0,2)

morilske mislib

 

 

 

 

manijab

(0,7)

(0,9)

(0,3)

(0,6)

panikab

(0,7)

(1,6)

(1,3)

(0,7)

paranojab

(0,1)

 

 

(0,2)

psihozab

(0,4)

(0,2)

(0,3)

(0,1)

samomorilno vedenjeb

(0,1)

(0,1)

 

(0,1)

samomorilne mislib

(0,5)

(0,2)

(0,3)

(0,2)

samomorb

 

 

 

 

hudi AE sestavljenega opazovanega

14 (1,4)

14 (1,4)

14 (1,4)

(1,3)

dogodka NPS, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

AE neželeni dogodek; aStopnja huda jakost AE; bStopnja zmerna in huda jakost AE; NRT

nadomestno zdravljenje z nikotinskim obližem

 

 

 

 

 

 

 

Pri bolnikih v psihiatrični kohorti so v vsaki zdravljeni skupini poročali o več dogodkih v primerjavi z nepsihiatrično kohorto, poleg tega je bila pojavnost dogodkov v sestavljenem opazovanem dogodku večja za vsako zdravljenje z učinkovino v primerjavi s placebom. Vendar pa uporaba vareniklina, bupropiona in NRT v psihiatrični kohorti ni bila povezana s pomembno povečanim tveganjem za NPS neželene dogodke v sestavljenem glavnem opazovanem dogodku v primerjavi s placebom (95 % intervali zaupanja so vključevali nič).

V psihiatrični kohorti je bil odstotek preskušancev s samomorilnimi mislimi in/ali vedenjem glede na lestvico C-SSRS v skupinah, ki sta prejemali vareniklin in placebo, v času zdravljenja in spremljanja brez zdravljenja podoben, kot prikazuje spodnja preglednica:

 

 

psihiatrična kohorta

 

 

 

n = 4.074

 

 

 

vareniklin

bupropion

 

NRT

placebo

 

n = 1.026

n = 1.017

 

n = 1.016

n = 1.015

 

n (%)

n (%)

 

n (%)

n (%)

med zdravljenjem

 

 

 

 

 

število ocenjenih

1.017

1.012

 

1.006

1.006

samomorilno vedenje in/ali misli

27 (2,7)

15 (1,5)

 

20 (2,0)

25 (2,5)

samomorilno vedenje

1 (0,1)

 

2 (0,2)

samomorilne misli

27 (2,7)

15 (1,5)

 

20 (2,0)

25 (2,5)

med spremljanjem

 

 

 

 

 

število ocenjenih

 

samomorilno vedenje in/ali misli

14 (1,7)

4 (0,5)

9 (1,1)

11 (1,4)

samomorilno vedenje

1 (0,1)

1 (0,1)

1 (0,1)

samomorilne misli

14 (1,7)

4 (0,5)

9 (1,1)

11 (1,4)

NRT nadomestno zdravljenje z nikotinskim obližem

V psihiatrični kohorti niso poročali o samomorih.

V tej študiji so bili najpogosteje poročani neželeni dogodki pri preskušancih, zdravljenih z vareniklinom, podobni tistim, ugotovljenim v študijah pred začetkom trženja.

V obeh kohortah so preskušanci, ki so se zdravili z vareniklinom, pokazali statistično superiornost v s CO preverjeni abstinenci med 9. in 12. tednom ter med 9. in 24. tednom v primerjavi s preskušanci, ki so se zdravili z bupropionom, nikotinskim obližem in placebom (glejte naslednjo preglednico).

Ključni rezultati učinkovitosti so povzeti v naslednji preglednici:

 

nepsihiatrična kohorta

psihiatrična kohorta

CA 9-12 n/N (%)

 

 

 

vareniklin

382/1.005 (38,0 %)

301/1.032

(29,2 %)

bupropion

261/1.001 (26,1 %)

199/1.033

(19,3 %)

NRT

267/1.013 (26,4 %)

209/1.025

(20,4 %)

placebo

138/1.009 (13,7 %)

117/1.026

(11,4 %)

Primerjave zdravljenj: razmerje obetov (95 % IZ), vrednost p

 

 

vareniklin v prim. s placebom

4,00 (3,20; 5,00), p < 0,0001

3,24 (2,56; 4,11), p < 0,0001

bupropion v prim. s placebom

2,26 (1,80; 2,85), p < 0,0001

1,87 (1,46; 2,39), p < 0,0001

NRT v prim. s placebom

2,30 (1,83; 2,90), p < 0,0001

2,00 (1,56; 2,55), p < 0,0001

vareniklin v prim. z bupropionom

1,77 (1,46; 2,14), p < 0,0001

1,74 (1,41; 2,14), p < 0,0001

vareniklin v prim. z NRT

1,74 (1,43; 2,10), p < 0,0001

1,62 (1,32; 1,99), p < 0,0001

CA 9-24 n/N (%)

 

 

 

vareniklin

256/1.005 (25,5 %)

189/1.032

(18,3 %)

bupropion

188/1.001 (18,8 %)

142/1.033

(13,7 %)

NRT

187/1.013 (18,5 %)

133/1.025

(13,0 %)

placebo

106/1.009 (10,5 %)

85/1.026

(8,3 %)

Primerjave zdravljenj: razmerje obetov (95 % IZ), vrednost p

 

 

vareniklin v prim. s placebom

2,99 (2,33; 3,83), p < 0,0001

2,50 (1,90; 3,29), p < 0,0001

bupropion v prim. s placebom

2,00 (1,54; 2,59), p < 0,0001

1,77 (1,33; 2,36), p < 0,0001

NRT v prim. s placebom

1,96 (1,51; 2,54), p < 0,0001

1,65 (1,24; 2,20), p = 0,0007

vareniklin v prim. z bupropionom

1,49 (1,20; 1,85), p = 0,0003

1,41 (1,11; 1,79), p = 0,0047

vareniklin v prim. z NRT

1,52 (1,23; 1,89), p = 0,0001

1,51 (1,19; 1,93), p = 0,0008

CA stopnja trajne abstinence; IZ interval zaupanja; NRT nadomestno zdravljenje z nikotinskim obližem

Opazovalne študije in meta analize nevropsihiatrične varnosti:

Analize podatkov iz kliničnih preskušanj niso dokazale povečanega tveganja za pojav resnih nevropsihiatričnih dogodkov pri vareniklinu v primerjavi s placebom. Poleg tega neodvisne opazovalne študije niso podprle povečanega tveganja za pojav resnih nevropsihiatričnih dogodkov pri bolnikih, zdravljenih z vareniklinom, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali nadomestno zdravljenje z nikotinom (NRT) ali bupropion.

Prenehanje zdravljenja

Delež prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bil 11,4 % pri bolnikih, ki so dobivali vareniklin, in 9,7 % pri tistih, ki so dobivali placebo. V tej skupini so bili deleži prekinitev zdravljenja zaradi najpogostejših neželenih učinkov med bolniki, ki so dobivali vareniklin, kot sledi: navzea

(2,7 % v primerjavi z 0,6 % pri placebu), glavobol (0,6 % v primerjavi z 1,0 % pri placebu), nespečnost (1,3 % v primerjavi z 1,2 % pri placebu) in nenormalne sanje (0,2 % v primerjavi z 0,2 % pri placebu).

Analize kliničnih preskušanj

Opravili so meta analizo 5 randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanj, ki so vključevala 1.907 bolnikov (1.130 vareniklin, 777 placebo), s katero so ocenili samomorilne misli in vedenje, kot so o njiju poročali po lestvici C-SSRS. Ta meta analiza je vključevala eno preskušanje (n = 127) pri bolnikih s shizofrenijo ali shizoafektivno motnjo v anamnezi ter eno preskušanje

(n = 525) pri bolnikih z depresijo v anamnezi. Rezultati niso pokazali povečanja pojavnosti samomorilnih misli in/ali vedenja pri bolnikih, zdravljenih z vareniklinom, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom, kot je prikazano v spodnji preglednici. Od 55 bolnikov, pri katerih so poročali o samomorilnih mislih ali vedenju, jih je bilo 48 (24 vareniklin, 24 placebo) iz dveh preskušanj, ki sta vključevali bolnike s shizofrenijo/shizoafektivno motnjo ali depresijo v anamnezi. Nekaj bolnikov je o teh dogodkih poročalo v drugih treh preskušanjih (4 vareniklin, 3 placebo).

Število bolnikov in razmerje tveganja za samomorilne misli in/ali vedenje, kot so poročali po lestvici C-SSRS v meta analizi 5 kliničnih preskušanj, kjer so primerjali vareniklin in placebo:

 

vareniklin

placebo

 

(n =

1.130)

(n = 777)

bolniki s samomorilnimi mislimi in/ali vedenjem* [n (%)]**

(2,5)

27 (3,5)

 

 

 

bolnikov-let izpostavljenosti

razmerje tveganja# (RR - risk ratio; 95 % IZ)

 

0,79 (0,46; 1,36)

*Od teh je en bolnik v vsaki skupini zdravljenja poročal o samomorilnem vedenju.

**Bolniki z dogodki do 30 dni po zdravljenju; % niso uteženi na posamezno študijo.

# RR za delež pojavnosti na 100 bolnikov-let.

Za oceno nevropsihiatrične varnosti vareniklina so izvedli meta analizo 18 dvojno slepih, randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj. Ta preskušanja so vključevala 5 zgoraj opisanih preskušanj, kjer so uporabili lestvico C-SSRS, in skupno 8.521 bolnikov

(5.072 vareniklin, 3.449 placebo), od katerih so imeli nekateri psihiatrična stanja. Rezultati so pri bolnikih, zdravljenih z vareniklinom, in bolnikih, zdravljenih s placebom, pokazali podobno pojavnost kombiniranih nevropsihiatričnih neželenih učinkov, ki ne vključujejo motenj spanja, pri čemer je bilo razmerje tveganja (RR) 1,01 (95 % IZ: 0,89-1,15). Združeni podatki iz teh 18 preskušanj so pokazali podoben delež pojavnosti posameznih kategorij psihiatričnih dogodkov pri bolnikih, zdravljenih z vareniklinom, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom. Spodnja preglednica prikazuje najpogosteje (≥ 1 %) poročane kategorije neželenih učinkov, povezane s psihiatrično varnostjo, ki ne vključujejo motenj spanja.

Psihiatrični neželeni učinki, ki so se pojavili pri ≥ 1 % bolnikov, na podlagi združenih podatkov iz 18 kliničnih preskušanj:

 

vareniklin

placebo

 

(n = 5.072)

(n = 3.449)

anksiozne motnje in simptomi

253 (5,0)

206 (6,0)

depresivne motnje razpoloženja

179 (3,5)

108 (3,1)

motnje razpoloženja NEC*

116 (2,3)

53 (1,5)

* NEC = niso razvrščene drugje

 

 

Številke (odstotki) ustrezajo številu bolnikov, ki so poročali o dogodku.

Opazovalne študije

V štirih opazovalnih študijah, od katerih je vsaka v prilagojene analize vključevala od 10.000 do 30.000 uporabnikov vareniklina, so pri bolnikih, zdravljenih z vareniklinom, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali NRT ali bupropion, primerjali tveganje za pojav resnih nevropsihiatričnih dogodkov,

vključno z nevropsihiatričnimi hospitalizacijami, samopoškodovanjem s smrtnim izidom ter brez smrtnega izida. Vse študije so bile retrospektivne kohortne študije in so vključevale bolnike s psihiatrično anamnezo in brez nje. V vseh študijah so uporabili statistične metode za nadzorovanje zavajajočih dejavnikov, vključno s prednostnim predpisovanjem vareniklina bolj zdravim bolnikom, vendar kljub temu obstaja možnost ostanka zavajanja.

V dveh od teh študij niso ugotovili razlike v tveganju za nevropsihiatrične hospitalizacije med uporabniki vareniklina in uporabniki nikotinskih obližev (razmerje ogroženosti (HR – Hazard Ratio) 1,14; 95 % interval zaupanja (IZ): 0,56-2,34 v prvi študiji, in 0,76; 95 % IZ: 0,40-1,46 v drugi študiji). Moč za ugotavljanje razlik v teh dveh študijah je bila omejena. V tretji študiji med uporabniki vareniklina in uporabniki bupropiona niso poročali o razlikah v tveganju za pojav psihiatričnih neželenih učinkov, ki so jih diagnosticirali med obiskom oddelka za nujno medicinsko pomoč ali hospitalizacijo (HR 0,85; 95 % IZ: 0,55-1,30). Poročila iz obdobja trženja kažejo, da je lahko bupropion povezan z nevropsihiatričnimi neželenimi učinki.

V četrti študiji pri bolnikih, zdravljenih z vareniklinom, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali NRT, niso ugotovili dokazov za povečano tveganje za samopoškodovanje s smrtnim izidom in brez smrtnega izida (HR 0,88; 95 % IZ: 0,52-1,49). V obdobju treh mesecev po začetku zdravljenja s katerimkoli zdravilom je bila pojavnost ugotovljenega samomora redka (dva primera pri

31.260 uporabnikih vareniklina in šest primerov pri 81.545 uporabnikih NRT).

Kohortna študija pri nosečnicah

V populacijski kohortni študiji so primerjali dojenčke, ki so bili zdravilu CHAMPIX izpostavljeni in utero (n = 335), z dojenčki, rojenimi materam, ki so med nosečnostjo kadile (n = 78.412), in dojenčki, rojenimi materam nekadilkam (n = 806.438). V tej študiji je bil pri dojenčkih, ki so bili zdravilu CHAMPIX izpostavljeni in utero, v primerjavi z dojenčki, rojenimi materam, ki so med nosečnostjo kadile, manjši delež prirojenih malformacij (3,6 % v primerjavi s 4,3 %), manjši delež mrtvorojenosti (0,3 % v primerjavi z 0,5 %), manjši delež nedonošenčkov (7,5 % v primerjavi s 7,9 %), manjši delež primerov dojenčkov premajhnih za gestacijsko starost (12,5 % v primerjavi s 17,1 %) in manjši delež primerov prezgodnjega razpoka plodnega mehurja (3,6 % v primerjavi s 5,4 %).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Najvišja koncentracija vareniklina v plazmi se praviloma pojavi v 3 do 4 urah po peroralni uporabi. Po uporabi več peroralnih odmerkov pri zdravih prostovoljcih je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v 4 dneh. Absorpcija po peroralni uporabi je skoraj popolna in sistemska razpoložljivost je velika. Hrana in dnevni čas uporabe ne vplivata na biološko uporabnost vareniklina.

Porazdelitev

Vareniklin se porazdeli v tkiva, vključno z možgani. Navidezni volumen porazdelitve je bil v stanju dinamičnega ravnovesja povprečno 415 litrov (% KV = 50). Vezava vareniklina na beljakovine v plazmi je nizka (≤ 20 %) in ni odvisna od starosti in delovanja ledvic. Pri glodalcih vareniklin prehaja skozi placento in se izloča v mleko.

Biotransformacija

Vareniklin se minimalno presnavlja; 92 % se ga nespremenjenega izloči v urinu in manj kot 10 % se ga izloči v obliki presnovkov. Med manj pomembnimi presnovki v urinu sta vareniklinijev N-karbamoilglukuronid in hidroksivareniklin. V krvnem obtoku obsega vareniklin 91 % z zdravilom povezanega materiala. Med manj pomembnimi presnovki v obtoku sta vareniklinov N-karbamoilglukuronid in N-glukozilvareniklin.

Študije in vitro kažejo, da vareniklin ne zavira encimov citokroma P450 (IK50 > 6.400 ng/ml). Glede zavrtja so testirali naslednje encime P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 in 3A4/5. Prav tako je bilo v človeških hepatocitih in vitro dokazano, da vareniklin ne inducira aktivnosti encimov 1A2 in 3A4 citokroma P450. Zato ni verjetno, da bi vareniklin spremenil farmakokinetiko snovi, katerih presnova poteka predvsem z encimi citokroma P450.

Izločanje

Razpolovni čas izločanja vareniklina je približno 24 ur. Ledvično izločanje vareniklina poteka primarno z glomerulno filtracijo ob hkratni aktivni tubulni sekreciji prek organskega kationskega transporterja, OCT2 (glejte poglavje 4.5).

Linearnost/nelinearnost

Kinetika vareniklina, uporabljenega v posamičnem odmerku (od 0,1 do 3 mg) ali ponavljajočih se odmerkih (od 1 do 3 mg/dan), je linearna.

Farmakokinetika pri posebnih populacijah bolnikov

Kot so pokazale specifične farmakokinetične študije in analize populacijske farmakokinetike, se farmakokinetika vareniklina ne razlikuje klinično pomembno glede na starost, raso, spol, kadilski status ali sočasno uporabo drugih zdravil.

Okvara jeter

Ker se vareniklin v jetrih ne presnavlja pomembno, farmakokinetika vareniklina pri bolnikih z okvaro jeter ne bi smela biti spremenjena (glejte poglavje 4.2).

Okvara ledvic

Farmakokinetika vareniklina pri osebah z blago okvaro ledvic (ocenjeni očistek kreatinina > 50 ml/min in 80 ml/min) ni bila spremenjena. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (ocenjeni očistek kreatinina 30 ml/min in 50 ml/min) je bila izpostavljenost vareniklinu 1,5-krat večja kot pri preskušancih z normalnim delovanjem ledvic (ocenjeni očistek kreatinina > 80 ml/min). Pri preskušancih s hudo okvaro ledvic (ocenjeni očistek kreatinina < 30 ml/min) je bila izpostavljenost vareniklinu 2,1-krat večja. Pri preskušancih s končno odpovedjo ledvic je hemodializa učinkovito odstranila vareniklin (glejte poglavje 4.2).

Starostniki

Farmakokinetika vareniklina je pri starejših bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (starih od 65 do 75 let) podobna kot pri mlajših odraslih osebah (glejte poglavje 4.2). Za starejše bolnike z zmanjšanim delovanjem ledvic glejte poglavje 4.2.

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko vareniklina po enkratnem in večkratnem odmerjanju so raziskovali pri pediatričnih bolnikih, starih od 12 do (vključno) 17 let, ta farmakokinetika pa je bila približno sorazmerna odmerku pri odmerkih v območju od 0,5 mg do 2 mg na dan, ki so jih raziskovali. Sistemska izpostavljenost zdravilu v stanju dinamičnega ravnovesja, ocenjena s površino pod krivuljo [AUC] (0- 24), je bila pri mladostnikih s telesno maso > 55 kg primerljiva z izpostavljenostjo, ki so jo pri enakih odmerkih ugotovili pri odrasli populaciji. Ko so zdravilo v odmerku 0,5 mg dajali dvakrat na dan, je bila dnevna izpostavljenost vareniklinu v stanju dinamičnega ravnovesja pri mladostnikih s telesno maso ≤ 55 kg v povprečju večja (za približno 40 %) v primerjavi z izpostavljenostjo, ki so jo ugotovili pri odrasli populaciji. Varnost in učinkovitost pri pediatrični populaciji, mlajši od 18 let, nista bili dokazani, zato priporočil glede odmerjanja ni mogoče dati (glejte poglavje 4.2).

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti, plodnosti in embriofetalnega razvoja ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Pri podganjih samcih, ki so 2 leti dobivali vareniklin, so ugotovili od odmerka odvisno povečanje pojavnosti hibernoma (tumorja rjavega maščevja). Pri mladičih podgan, ki so dobivale vareniklin, so ugotovili manjšo plodnost in močnejšo reakcijo na slušni dražljaj (glejte poglavje 4.6). Te učinke so opazili samo pri izpostavljenosti, ki je močno presegala največjo izpostavljenost pri človeku, kar kaže na majhen pomen za klinično uporabo. Predklinični podatki kažejo, da ima vareniklin okrepitvene učinke, čeprav so le-ti manj močni kot pri nikotinu. V kliničnih študijah pri ljudeh je bil potencial zlorabe pri vareniklinu majhen.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablet mikrokristalna celuloza

brezvodni kalcijev hidrogenfosfat premreženi natrijev karmelozat brezvodni koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat

Filmska obloga hipromeloza

titanov dioksid (E171) makrogol 400 indigotin (E132) triacetin

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

Plastenke: 2 leti.

Pretisni omoti: 3 leta.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Pretisni omoti: Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

Plastenka iz HDPE: Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Pakiranja za vzdrževalno zdravljenje

Pretisni omoti iz PCTFE/PVC z aluminijasto prekrivno folijo v sekundarnem, toplotno zavarjenem pakiranju z 28 filmsko obloženimi tabletami po 1 mg.

Pretisni omoti iz PCTFE/PVC z aluminijasto prekrivno folijo v sekundarnem, toplotno zavarjenem pakiranju s 56 filmsko obloženimi tabletami po 1 mg.

Pretisni omoti iz PCTFE/PVC z aluminijasto prekrivno folijo v pakiranju z 28 filmsko obloženimi tabletami po 1 mg v škatli.

Pretisni omoti iz PCTFE/PVC z aluminijasto prekrivno folijo v pakiranju s 56 filmsko obloženimi tabletami po 1 mg v škatli.

Pretisni omoti iz PCTFE/PVC z aluminijasto prekrivno folijo v pakiranju s 112 filmsko obloženimi tabletami po 1 mg v škatli.

Pretisni omoti iz PCTFE/PVC z aluminijasto prekrivno folijo v pakiranju s 140 filmsko obloženimi tabletami po 1 mg v škatli.

Pretisni omoti iz PVC z aluminijasto prekrivno folijo v sekundarnem, toplotno zavarjenem pakiranju z 28 filmsko obloženimi tabletami po 1 mg.

Pretisni omoti iz PVC z aluminijasto prekrivno folijo v sekundarnem, toplotno zavarjenem pakiranju s 56 filmsko obloženimi tabletami po 1 mg.

Pretisni omoti iz PVC z aluminijasto prekrivno folijo v pakiranju z 28 filmsko obloženimi tabletami po 1 mg v škatli.

Pretisni omoti iz PVC z aluminijasto prekrivno folijo v pakiranju s 56 filmsko obloženimi tabletami po 1 mg v škatli.

Pretisni omoti iz PVC z aluminijasto prekrivno folijo v pakiranju s 112 filmsko obloženimi tabletami po 1 mg v škatli.

Pretisni omoti iz PVC z aluminijasto prekrivno folijo v pakiranju s 140 filmsko obloženimi tabletami po 1 mg v škatli.

Plastenka iz polietilena velike gostote (HDPE) s polipropilensko, za otroke varno zaporko, indukcijsko zapečaten z aluminijasto folijo/polietilenom, ki vsebuje 56 filmsko obloženih tablet po 1 mg.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent

CT13 9NJ

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/06/360/002

EU/1/06/360/004

EU/1/06/360/005

EU/1/06/360/009

EU/1/06/360/010

EU/1/06/360/011

EU/1/06/360/013

EU/1/06/360/015

EU/1/06/360/016

EU/1/06/360/020

EU/1/06/360/021

EU/1/06/360/022

EU/1/06/360/024

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 26. september 2006

Datum zadnjega podaljšanja: 29. junij 2016

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

CHAMPIX 0,5 mg filmsko obložene tablete

CHAMPIX 1 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena 0,5 mg filmsko obložena tableta vsebuje 0,5 mg vareniklina (v obliki vareniklinijevega tartrata). Ena 1 mg filmsko obložena tableta vsebuje 1 mg vareniklina (v obliki vareniklinijevega tartrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložene tablete

0,5 mg filmsko obložene tablete velikosti 4 mm x 8 mm: bele, bikonveksne tablete kapsulaste oblike z oznako "Pfizer" na eni strani in "CHX 0.5" na drugi strani.

1 mg filmsko obložene tablete velikosti 5 mm x 10 mm: svetlomodre, bikonveksne tablete kapsulaste oblike z oznako "Pfizer" na eni strani in "CHX 1.0" na drugi strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo CHAMPIX je indicirano za prenehanje kajenja pri odraslih.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 1 mg vareniklina dvakrat na dan, in sicer po naslednji 1-tedenski titraciji:

1. do 3. dan:

0,5 mg enkrat na dan

4. do 7. dan:

0,5 mg dvakrat na dan

8. dan do konca zdravljenja:

1 mg dvakrat na dan

Bolnik si mora postaviti datum, ko bo nehal kaditi. Zdravilo CHAMPIX naj običajno začne uporabljati 1 do 2 tedna pred tem datumom (glejte poglavje 5.1). Bolniki naj se z zdravilom CHAMPIX zdravijo 12 tednov.

Pri bolnikih, ki po 12 tednih uspešno opustijo kajenje, se lahko odločimo za nadaljnji 12-tedenski ciklus zdravljenja z zdravilom CHAMPIX v odmerku 1 mg dvakrat na dan za vzdrževanje abstinence (glejte poglavje 5.1).

Pri bolnikih, ki kajenja niso sposobni ali pripravljeni opustiti nenadoma, pride v poštev postopna opustitev z uporabo zdravila CHAMPIX. Bolniki morajo v prvih 12 tednih zdravljenja zmanjšati kajenje in ga popolnoma opustiti do konca tega obdobja zdravljenja. Nato morajo z jemanjem zdravila CHAMPIX nadaljevati še dodatnih 12 tednov, tako da je skupno trajanje zdravljenja 24 tednov (glejte poglavje 5.1).

Bolnikom, ki so za prenehanje motivirani in po predhodnem zdravljenju z zdravilom CHAMPIX niso opustili kajenja ali so po zdravljenju ponovno začeli kaditi, lahko koristi še en poskus opuščanja z zdravilom CHAMPIX (glejte poglavje 5.1).

Bolnikom, ki ne prenašajo neželenih učinkov zdravila CHAMPIX, lahko odmerek začasno ali stalno zmanjšamo na 0,5 mg dvakrat na dan.

Pri odvajanju od kajenja s pomočjo zdravil nastopi takoj po koncu zdravljenja povišano tveganje za ponoven začetek kajenja. Pri bolnikih z visokim tveganjem za ponoven začetek kajenja lahko razmislimo o postopnem zmanjševanju odmerka (glejte poglavje 4.4).

Starostniki

Prilagoditev odmerka pri starejših bolnikih ni potrebna (glejte poglavje 5.2). Ker je pri starejših bolnikih večja verjetnost za zmanjšano delovanje ledvic, je treba pri starejših bolnikih upoštevati stanje ledvic.

Okvara ledvic

Bolnikom z blago (ocenjeni očistek kreatinina > 50 ml/min in 80 ml/min) do zmerno (ocenjeni očistek kreatinina 30 ml/min in 50 ml/min) okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi.

Bolnikom z zmerno okvaro ledvic lahko odmerek zmanjšamo na 1 mg enkrat na dan, če se pri njih pojavijo neželeni učinki, ki jih ne prenesejo.

Priporočeni odmerek zdravila CHAMPIX pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (ocenjeni očistek kreatinina < 30 ml/min) je 1 mg enkrat na dan. Odmerjanje je treba začeti z 0,5 mg enkrat na dan prve 3 dni in nato povečati do 1 mg enkrat na dan. Pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic ni zadostnih izkušenj z zdravilom CHAMPIX, zato ga v tej populaciji bolnikov ni priporočljivo uporabljati (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Bolnikom z okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila CHAMPIX pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Način uporabe

Zdravilo CHAMPIX je namenjeno za peroralno uporabo, tablete pa je treba pogoltniti cele, z vodo. Zdravilo CHAMPIX se lahko vzame s hrano ali brez nje.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Učinek prenehanja kajenja

Fiziološke spremembe, do katerih pride zaradi prenehanja kajenja, z zdravljenjem z zdravilom CHAMPIX ali brez njega, lahko spremenijo farmakokinetiko ali farmakodinamiko nekaterih zdravil, za katera bo morda potrebna prilagoditev odmerka (med takšnimi zdravili so teofilin, varfarin in insulin). Kajenje inducira CYP1A2, zato lahko prenehanje kajenja povzroči zvišanje koncentracije substratov CYP1A2 v plazmi.

Nevropsihiatrični simptomi

V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so poskušali opustiti kajenje z zdravilom CHAMPIX, poročali o spremembah v vedenju ali razmišljanju, anksioznosti, psihozi, nihanju razpoloženja, nasilnem vedenju, depresiji, samomorilnih mislih in vedenju ter poskusih samomora.

Opravili so obsežno randomizirano, dvojno slepo, z učinkovino in placebom nadzorovano študijo za primerjavo tveganja za pojav resnih nevropsihiatričnih dogodkov pri bolnikih s psihiatrično motnjo v anamnezi ali brez nje, zdravljenih za prenehanje kajenja z vareniklinom, bupropionom, nadomestnim zdravljenjem z nikotinskim obližem (NRT – Nicotine Replacement Therapy) ali placebom. Glavni opazovani dogodek varnosti je bil sestavljen iz nevropsihiatričnih neželenih dogodkov, o katerih so poročali v obdobju trženja.

Uporaba vareniklina pri bolnikih s psihiatrično motnjo v anamnezi ali brez nje ni bila povezana s povečanim tveganjem za pojav resnih nevropsihiatričnih neželenih dogodkov v sestavljenem glavnem opazovanem dogodku v primerjavi s placebom (glejte poglavje 5.1 Farmakodinamične lastnosti –

Študija pri preskušancih s psihiatrično motnjo v anamnezi ali brez nje).

Depresivno razpoloženje, ki redko vključuje samomorilne misli in poskus samomora, je lahko simptom odtegnitve nikotina.

Zdravniki se morajo zavedati možnosti pojava resnih nevropsihiatričnih simptomov pri bolnikih, ki poskušajo opustiti kajenje z zdravljenjem ali brez njega. Če se med zdravljenjem z vareniklinom pojavijo resni nevropsihiatrični simptomi, morajo bolniki nemudoma prekiniti zdravljenje z vareniklinom in se posvetovati z zdravstvenim delavcem, da bo ponovno ocenil zdravljenje.

Psihiatrične motnje v anamnezi

Prenehanje kajenja, z zdravljenjem ali brez njega, povezujejo s poslabšanjem že obstoječih psihiatričnih bolezni (npr. depresije).

Na voljo so podatki iz študij prenehanja kajenja z zdravilom CHAMPIX pri bolnikih s psihiatričnimi motnjami v anamnezi (glejte poglavje 5.1).

V kliničnem preskušanju prenehanja kajenja so o nevropsihiatričnih neželenih dogodkih pogosteje poročali pri bolnikih s psihiatričnimi motnjami v anamnezi kot pri bolnikih brez psihiatričnih motenj v anamnezi, ne glede na zdravljenje (glejte poglavje 5.1).

Pri bolnikih z anamnezo psihiatrične bolezni je potrebna previdnost, bolnikom pa je treba ustrezno svetovati.

Epileptični napadi

V kliničnih preskušanjih in izkušnjah v obdobju trženja so poročali o epileptičnih napadih pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom CHAMPIX, in ki so v anamnezi imeli epileptične napade ali pa le-teh v anamnezi niso imeli. Zdravilo CHAMPIX je treba uporabljati previdno pri bolnikih z anamnezo epileptičnih napadov ali drugih stanj, ki lahko znižajo prag za epileptične napade.

Prenehanje zdravljenja

Na koncu zdravljenja je bila prekinitev jemanja zdravila CHAMPIX pri do 3 % bolnikov povezana s povečano razdražljivostjo, slo po kajenju, depresijo in/ali nespečnostjo. Zdravnik mora bolnika na to ustrezno opozoriti in razmisliti oziroma se pogovoriti o potrebi po postopnem zmanjševanju odmerka.

Srčnožilni dogodki

Bolnikom, ki jemljejo zdravilo CHAMPIX, je treba naročiti, naj svojega zdravnika obvestijo o pojavu novih ali poslabšanju obstoječih srčnožilnih simptomov in da naj ob znakih in simptomih miokardnega infarkta ali možganske kapi nemudoma poiščejo zdravniško pomoč (glejte poglavje 5.1).

Preobčutljivostne reakcije

Pri bolnikih, zdravljenih z vareniklinom, obstajajo iz obdobja trženja poročila o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z angioedemom. Klinični znaki vključujejo otekanje obraza, ust (jezika, ustnic in dlesni), vratu (grla in žrela) ter okončin. Poročali so o redkih primerih smrtno nevarnega angioedema, ki zahteva nujno medicinsko pomoč zaradi ogroženega dihanja. Bolniki, ki zaznajo te simptome, morajo zdravljenje z vareniklinom prekiniti in se nemudoma posvetovati z zdravnikom.

Kožne reakcije

V obdobju trženja so pri bolnikih, ki uporabljajo vareniklin, poročali tudi o redkih, vendar hudih kožnih reakcijah, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom in multiformnim eritemom. Ker so lahko te kožne reakcije smrtno nevarne, mora bolnik ob prvih znakih izpuščaja ali kožne reakcije prekiniti z zdravljenjem in se nemudoma posvetovati z zdravnikom.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Glede na značilnosti vareniklina in dosedanje klinične izkušnje zdravilo CHAMPIX nima klinično pomembnih medsebojnih delovanj z drugimi zdravili. Prilagoditev odmerka zdravila CHAMPIX ali spodaj navedenih sočasno uporabljanih zdravil ni potrebna.

Študije in vitro kažejo, da ni verjetno, da bi vareniklin spremenil farmakokinetiko spojin, ki se primarno presnovijo z encimi citokroma P450.

Poleg tega presnova vareniklina predstavlja manj kot 10 % njegovega očistka, zato ni verjetno, da bi farmakokinetiko vareniklina spremenile učinkovine, ki vplivajo na sistem citokroma P450 (glejte poglavje 5.2); prilagoditev odmerka zdravila CHAMPIX torej ni potrebna.

Študije in vitro so pokazale, da vareniklin v terapevtskih koncentracijah pri človeku ne zavira transportnih beljakovin v ledvicah. Zato ni verjetno, da bi vareniklin vplival na učinkovine, ki se iz telesa odstranijo z ledvično sekrecijo (npr. metformin – glejte spodaj).

Metformin

Vareniklin ni vplival na farmakokinetiko metformina, metformin pa ni vplival na farmakokinetiko vareniklina.

Cimetidin

Sočasna uporaba cimetidina z vareniklinom je zaradi zmanjšanja ledvičnega očistka vareniklina povečala sistemsko izpostavljenost vareniklinu za 29 %. Pri osebah z normalnim delovanjem ledvic in pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic med sočasno uporabo cimetidina ni treba prilagoditi odmerka. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic se je treba sočasni uporabi cimetidina in vareniklina izogniti.

Digoksin

Vareniklin ni spremenil farmakokinetike digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja.

Varfarin

Vareniklin ni spremenil farmakokinetike varfarina. Vareniklin ni vplival na protrombinski čas (INR). Prenehanje kajenja lahko samo po sebi spremeni farmakokinetiko varfarina (glejte poglavje 4.4).

Alkohol

Kliničnih podatkov o možni interakciji med alkoholom in vareniklinom je malo. V obdobju trženja so poročali o povečanih intoksikacijskih učinkih alkohola pri bolnikih, zdravljenih z vareniklinom. Vzročna povezava med temi dogodki in uporabo vareniklina ni bila dokazana.

Uporaba z drugimi zdravili za prenehanje kajenja:

Bupropion

Vareniklin ni spremenil farmakokinetike bupropiona v stanju dinamičnega ravnovesja.

Nadomestno zdravljenje z nikotinom (NRT)

Ko so kadilcem 12 dni sočasno dajali vareniklin in transdermalno NRT, so ugotovili statistično pomembno znižanje povprečnega sistoličnega krvnega tlaka (povprečno 2,6 mmHg), izmerjenega zadnji dan študije. V tej študiji je bila pojavnost navzee, glavobola, bruhanja, omotice, dispepsije in utrujenosti večja pri uporabi kombiniranega zdravljenja kot samega NRT.

Varnost in učinkovitost zdravila CHAMPIX v kombinaciji z drugimi terapijami za prenehanje kajenja nista raziskani.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Manjše število podatkov o uporabi pri nosečnicah ni pokazalo malformacijske ali feto-/neonatalne toksičnosti vareniklina (glejte poglavje 5.1).

Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je uporabi vareniklina med nosečnostjo bolje izogibati (glejte poglavje 5.1).

Dojenje

Ni znano, ali se vareniklin pri človeku izloča v materino mleko. Študije na živalih kažejo, da se vareniklin izloča v materino mleko. Pri odločitvi za nadaljevanje/prekinitev dojenja oz. za nadaljevanje/prekinitev zdravljenja z zdravilom CHAMPIX je treba upoštevati korist dojenja za otroka in korist zdravljenja z zdravilom CHAMPIX za žensko.

Plodnost

Na voljo ni kliničnih podatkov o vplivih vareniklina na plodnost.

Predklinični podatki na podlagi standardnih študij o vplivih na plodnost pri podganah moškega in ženskega spola niso razkrili nobenih nevarnosti za ljudi (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo CHAMPIX ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Povzroči lahko omotico in zaspanost in tako lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolniki naj ne vozijo, ne upravljajo zapletenih strojev in ne opravljajo drugih potencialno nevarnih dejavnosti, dokler ni znano, ali to zdravilo vpliva na njihovo sposobnost za te dejavnosti.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Prenehanje kajenja lahko spremljajo različni simptomi, tako z zdravljenjem kot brez njega. Pri bolnikih, ki poskušajo opustiti kajenje, so bili opisani npr. disforično ali depresivno razpoloženje; nespečnost, razdražljivost, frustracija ali jeza; anksioznost, težave s koncentracijo; nemir; upočasnjen srčni utrip; večji apetit ali povečanje telesne mase. Nobenega poskusa ni bilo, da bi pri načrtovanju ali analizi študij zdravila CHAMPIX razlikovali med neželenimi učinki, povezanimi s proučevanim zdravilom, in neželenimi učinki, povezanimi z odtegnitvijo nikotina. Neželeni učinki temeljijo na oceni podatkov iz študij faz 2 in 3, opravljenih pred obdobjem trženja, in so posodobljeni na podlagi združenih podatkov iz 18 s placebom nadzorovanih študij, opravljenih pred obdobjem trženja in med njim, ki so vključevale približno 5.000 bolnikov, zdravljenih z vareniklinom.

Pri bolnikih, ki so po uvodnem obdobju titriranja dobivali priporočeni odmerek 1 mg dvakrat na dan, je bila najpogosteje zabeleženi neželeni učinek navzea (28,6 %). Večinoma se je navzea pojavila zgodaj v obdobju zdravljenja, bila je blaga do zmerno huda in je redko povzročila prekinitev zdravljenja.

Preglednica neželenih učinkov

Vsi neželeni učinki, ki so se pojavili z večjo pojavnostjo kot pri placebu, so v spodnji preglednici navedeni po organskem sistemu in pogostnosti (zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1.000, < 1/100) in redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000). V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Organski sistem

Neželeni učinki zdravila

Infekcijske in parazitske bolezni

Zelo pogosti

nazofaringitis

Pogosti

bronhitis, sinuzitis

Občasni

glivična okužba, virusna okužba

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Redki

zmanjšano število trombocitov

Presnovne in prehranske motnje

Pogosti

povečana telesna masa, zmanjšan apetit, povečan apetit

Občasni

hiperglikemija

Redki

sladkorna bolezen, polidipsija

Psihiatrične motnje

Zelo pogosti

nenormalne sanje, nespečnost

Občasni

samomorilne misli, agresija, panična reakcija, nenormalno mišljenje,

 

nemir, nihanje razpoloženja, depresija*, anksioznost*, halucinacije*,

 

zvečan libido, zmanjšan libido

Redki

psihoza, somnambulizem, nenormalno vedenje, disforija, bradifrenija

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti

glavobol

Pogosti

somnolenca, omotica, motnje okušanja

Občasni

epileptični napad, tremor, letargija, hipestezija

Redki

možganska kap, hipertonija, dizartrija, nenormalna koordinacija,

Očesne bolezni

hipogevzija, motnja cirkadianega ritma spanja

 

Občasni

konjunktivitis, bolečine v očeh

Redki

skotom, obarvanje beločnice, midriaza, fotofobija, miopija, močnejše

 

solzenje

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

Občasni

tinitus

Preiskave
Pogosti
Redki

Organski sistem

Neželeni učinki zdravila

Srčne bolezni

 

Občasni

miokardni infarkt, angina pektoris, tahikardija, palpitacije, višja srčna

 

frekvenca

Redki

atrijska fibrilacija, znižanje segmenta ST v elektrokardiogramu,

Žilne bolezni

zmanjšanje amplitude vala T v elektrokardiogramu

 

Občasni

zvišan krvni tlak, vročinski oblivi

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Pogosti

dispneja, kašelj

Občasni

vnetje zgornjih dihal, kongestija dihal, disfonija, alergijski rinitis,

 

draženje žrela, kongestija sinusov, sindrom kašlja zgornjih dihalnih poti

 

(pocejanje v žrelo), rinoreja

Redki

bolečina v grlu, smrčanje

Bolezni prebavil

 

Zelo pogosti

navzea

Pogosti

gastroezofagealna refluksna bolezen, bruhanje, zaprtje, driska,

 

napihnjenost trebuha, bolečina v trebuhu, zobobol, dispepsija,

 

flatulenca, suhost ust

Občasni

hematohezija, gastritis, spremembe navade v zvezi z odvajanjem blata,

 

spahovanje, aftozni stomatitis, bolečine v dlesnih

Redki

hematemeza, nenormalno blato, obložen jezik

Bolezni kože in podkožja

Pogosti

izpuščaj, pruritus

Občasni

eritem, akne, hiperhidroza, nočno znojenje

Redki

hude kožne reakcije, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom in

 

multiformnim eritemom, angioedem

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti

artralgija, mialgija, bolečina v hrbtu

Občasni

mišični krči, mišično-skeletna bolečina v prsnem košu

Redki

togost sklepov, kostohondritis

Bolezni sečil

 

Občasni

polakisurija, nikturija

Redki

glikozurija, poliurija

Motnje reprodukcije in dojk

Občasni

menoragija

Redki

izcedek iz nožnice, spolna disfunkcija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti

bolečina v prsnem košu, utrujenost

Občasni

nelagodje v prsnem košu, gripi podobna bolezen, pireksija, astenija,

 

splošno slabo počutje

Redki

občutek hladu, cista

nenormalni izvidi testov jetrne funkcije

nenormalna analiza sperme, povečana vrednost C-reaktivnega proteina, znižana raven kalcija v krvi

* Pogostnosti so ocenjene na podlagi kohortne opazovalne študije iz obdobja trženja.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

V okviru kliničnih preskušanj pred začetkom trženja zdravila ni bilo opisanih primerov prevelikega odmerjanja.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti standardne podporne ukrepe.

Dokazano je, da se vareniklin dializira pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic (glejte poglavje 5.2), ni pa izkušenj z dializiranjem po prevelikem odmerjanju.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila z delovanjem na živčevje; Zdravila za zdravljenje zasvojenosti; Zdravila za zdravljenje zasvojenosti z nikotinom. Oznaka ATC: N07BA03

Mehanizem delovanja

Vareniklin se z veliko afiniteto in selektivnostjo veže na α4β2 nevronske nikotinske holinergične receptorje in na njih deluje kot delni agonist – spojina, ki ima tako agonistično delovanje (z manjšo intrinzično učinkovitostjo kot nikotin) kot antagonistično delovanje v prisotnosti nikotina.

Elektrofiziološke študije in vitro in nevrokemične študije in vivo so pokazale, da se vareniklin veže na α4β2 nevronske nikotinske holinergične receptorje (nAchR) in stimulira receptorsko posredovano delovanje, vendar bistveno manj kot nikotin. Nikotin pri človeku tekmuje za isto vezavno mesto α4β2 nAChR, za katero ima vareniklin veliko afiniteto. Tako lahko vareniklin učinkovito onemogoči sposobnost nikotina za popolno aktiviranje receptorjev α4β2 in mezolimbičnega dopaminskega sistema, nevronskega mehanizma, ki je podlaga občutka okrepitve in ugodja pri kajenju. Vareniklin je močno selektiven in se na podvrsto receptorjev α4β2 veže močneje (Ki = 0,15 nM) kot na druge pogoste nikotinske receptorje (α3β4 Ki = 84 nM, α7 Ki = 620 nM, α1βγδ Ki = 3,400 nM) ali na nenikotinske receptorje in transporterje (Ki > 1 μM, razen na receptorje 5-HT3: Ki = 350 nM).

Farmakodinamični učinki

Učinkovitost zdravila CHAMPIX pri prenehanju kajenja je posledica delno agonističnega delovanja vareniklina na nikotinskih receptorjih α4β2, kjer njegova vezava zadostuje za ublažitev simptomov hlepenja in odtegnitve (agonistično delovanje), hkrati pa s preprečevanjem vezave nikotina na receptorje α4β2 zmanjšuje s kajenjem povezana občutka okrepitve in ugodja (antagonistično delovanje).

Klinična učinkovitost in varnost

Verjetnost za uspeh terapij za prenehanje kajenja je večja pri bolnikih, ki so za prenehanje motivirani in so deležni dodatnega svetovanja in podpore.

Učinkovitost zdravila CHAMPIX pri opustitvi kajenja so dokazala 3 klinična preskušanja, ki so zajela kronične kadilce cigaret ( 10 cigaret na dan). Dva tisoč šeststo devetnajst (2.619) bolnikov je dobivalo zdravilo CHAMPIX v odmerku 1 mg dvakrat na dan (titriran med prvim tednom), 669 bolnikov je dobivalo bupropion v odmerku 150 mg dvakrat na dan (prav tako titriran), 684 bolnikov pa je dobivalo placebo.

Primerjalni klinični študiji

Dve identični dvojno slepi klinični preskušanji sta prospektivno primerjali učinkovitost zdravila CHAMPIX (1 mg dvakrat na dan), bupropiona s podaljšanim sproščanjem (150 mg dvakrat na dan) in

placeba pri prenehanju kajenja. V teh 52-tedenskih študijah so bolniki 12 tednov dobivali zdravilo, sledila pa je 40-tedenska faza brez njega.

Glavni opazovani dogodek v obeh študijah je bil z ogljikovim monoksidom (CO) preverjeni odstotek 4-tedenske trajne opustitve kajenja (4W-CQR4-Week Continuous Quit Rate) od 9. do 12. tedna. Glavni opazovani dogodek je statistično pokazal, da je zdravilo CHAMPIX učinkovitejše od bupropiona in placeba.

Po 40-tedenski fazi brez zdravila je bil sekundarni opazovani dogodek v obeh študijah delež trajne abstinence (CA – Continuous Abstinence Rate) v 52. tednu. Delež CA je bil opredeljen kot odstotek vseh zdravljenih oseb, ki od 9. do vključno 52. tedna niso kadile (niti vdiha cigarete) in jim v izdihanem zraku niso izmerili > 10 ppm CO.

4W-CQR (od 9. do vključno 12. tedna) in odstotek CA (od 9. do vključno 52. tedna) iz študij 1 in 2 zajema spodnja preglednica:

 

študija 1 (n = 1.022)

študija 2 (n = 1.023)

 

4W-CQR

CA tedni

4W-CQR

CA tedni

 

 

9-52

 

9-52

CHAMPIX

44,4 %

22,1 %

44,0 %

23,0 %

bupropion

29,5 %

16,4 %

30,0 %

15,0 %

placebo

17,7 %

8,4 %

17,7 %

10,3 %

razmerje obetov

3,91

3,13

3,85

2,66

CHAMPIX v primerjavi s placebom

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

razmerje obetov

1,96

1,45

1,89

1,72

CHAMPIX v primerjavi z bupropionom

p < 0,0001

p = 0,0640

p < 0,0001

p = 0,0062

Bolniki so navajali hlepenje, odtegnitvene učinke in okrepitvene učinke kajenja

V obeh študijah, študiji 1 in študiji 2, je bilo med uporabo učinkovine hlepenja in odtegnitvenih učinkov statistično pomembno manj med bolniki, ki so bili randomizirani na zdravilo CHAMPIX, kot med tistimi, ki so dobivali placebo. Zdravilo CHAMPIX je v primerjavi s placebom tudi pomembno zmanjšal okrepitvene učinke kajenja, zaradi katerih lahko bolniki, ki med zdravljenjem kadijo, znova zapadejo v kadilsko vedenje. Med fazo dolgoročnega spremljanja brez zdravil niso merili učinkov vareniklina na hlepenje, odtegnitvene učinke in okrepitvene učinke kajenja.

Študija vzdrževanja abstinence

Tretja študija je ocenila koristi dodatnega 12-tedenskega zdravljenja z zdravilom CHAMPIX na vzdrževanje abstinence. Bolniki (n = 1.927) so v tej študiji, ki je bila prvih 12 tednov odprta, v tem obdobju dobivali zdravilo CHAMPIX v odmerku 1 mg dvakrat na dan. Bolniki, ki so do 12. tedna opustili kajenje, so bili nato randomizirani na prejemanje bodisi zdravila CHAMPIX (1 mg dvakrat na dan) ali placeba za dodatnih 12 tednov; celotna študija je trajala 52 tednov.

Glavni opazovani dogodek študije je bil s CO preverjeni odstotek trajne abstinence od 13. do vključno 24. tedna v dvojno slepi fazi zdravljenja. Ključni sekundarni opazovani dogodek je bil odstotek trajne abstinence (CA) od 13. do vključno 52. tedna.

Ta študija je pokazala, da dodatno 12-tedensko zdravljenje z zdravilom CHAMPIX v odmerku 1 mg dvakrat na dan za vzdrževanje prenehanja kajenja v primerjavi s placebom koristi; večja učinkovitost pri doseganju CA v primerjavi s placebom se je ohranila do vključno 52. tedna. Ključni rezultati so povzeti v spodnji preglednici:

Stopnje trajne abstinence pri preskušancih, zdravljenih z zdravilom Champix ali placebom

 

CHAMPIX

placebo

razlika

razmerje

 

n = 602

n = 604

(95 % IZ)

obetov

 

 

 

 

(95 % IZ)

CA* tedni 13-24

70,6 %

49,8 %

20,8 %

2,47

 

 

 

(15,4 %; 26,2 %)

(1,95; 3,15)

CA* tedni 13-52

44,0 %

37,1 %

6,9 %

1,35

 

 

 

(1,4 %; 12,5 %)

(1,07; 1,70)

*CA: Stopnja trajne abstinence (Continuous Abstinence Rate)

Trenutno je le malo kliničnih izkušenj z uporabo zdravila CHAMPIX z namenom določitve klinične učinkovitosti pri temnopoltih ljudeh.

Poljubno izbran datum opustitve kajenja v obdobju od 1. do 5. tedna

Učinkovitost in varnost vareniklina so ovrednotili pri kadilcih, ki so imeli možnost opustiti kajenje enkrat v časovnem obdobju od 1. do 5. tedna zdravljenja. V tej 24 tednov trajajoči študiji so bolniki zdravilo prejemali 12 tednov, temu obdobju pa je sledila 12 tednov trajajoča faza spremljanja. Do 4 tedne trajajoče (od 9. do 12. tedna) opustitve kajenja je prišlo pri 53,9 % bolnikov, ki so prejemali vareniklin in pri 19,4 % bolnikov, ki so prejemali placebo (razlika = 34,5 %, 95 % IZ: 27,0 % - 42,0 %), do trajne opustitve kajenja od 9. do 24 tedna pa je prišlo pri 35,2 % bolnikov, ki so prejemali vareniklin in pri 12,7 % bolnikov, ki so prejemali placebo (razlika = 22,5 %, 95 % IZ: 15,8 % - 29,1 %). Bolnikom, ki ne želijo ali niso zmožni postaviti ciljnega datuma opustitve kajenja v 1-2 tednih, je mogoče ponuditi, da z zdravljenjem začnejo, nato pa izberejo svoj lasten datum opustitve kajenja v

5 tednih.

Študija pri preskušancih, ki so bili ponovno zdravljeni z zdravilom CHAMPIX

Zdravilo CHAMPIX so ovrednotili v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri 494 bolnikih, ki so z zdravilom CHAMPIX že poskusili opustiti kajenje in pri tem niso uspeli ali so po zdravljenju ponovno začeli kaditi. Preskušanci, pri katerih se je med predhodnim zdravljenjem pojavil resen neželeni učinek, so bili izključeni. Preskušance so v razmerju 1 : 1 randomizirali v skupino, ki je 12 tednov prejemala zdravilo CHAMPIX 1 mg dvakrat na dan (n = 249), in skupino, ki je prejemala placebo (n = 245), nato pa so jih spremljali še do 40 tednov po zdravljenju. Bolniki, vključeni v to študijo, so v preteklosti jemali zdravilo CHAMPIX za opustitev kajenja (s skupnim trajanjem zdravljenja vsaj dva tedna) vsaj tri mesece pred vključitvijo v študijo in so kadili vsaj štiri tedne.

Bolniki, zdravljeni z zdravilom CHAMPIX, so imeli boljšo s CO preverjeno abstinenco od

9. do 12. tedna in od 9. do 52. tedna v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. Ključni rezultati so povzeti v spodnji preglednici:

Stopnje trajne abstinence pri preskušancih, zdravljenih z zdravilom Champix ali placebom

 

CHAMPIX

placebo

razmerje obetov (95 % IZ),

 

n = 249

n = 245

vrednost p

CA* tedni 9-12

45,0 %

11,8 %

7,08 (4,34; 11,55),

 

 

 

p < 0,0001

CA* tedni 9-52

20,1 %

3,3 %

9,00 (3,97; 20,41),

 

 

 

p < 0,0001

*CA: Stopnja trajne abstinence (Continuous Abstinence Rate)

Postopna opustitev kajenja

Zdravilo CHAMPIX so ocenili v 52-tedenski dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri

1.510 preskušancih, ki kajenja niso bili sposobni ali pripravljeni opustiti v štirih tednih, vendar so bili pripravljeni postopno zmanjšati kajenje v obdobju 12 tednov pred prenehanjem. Preskušance so randomizirali na prejemanje 1 mg zdravila CHAMPIX dvakrat na dan (n = 760) ali placeba (n = 750) za obdobje 24 tednov, nato pa so jih po koncu zdravljenja spremljali do 52. tedna. Preskušancem so dali navodilo, naj do konca prvih štirih tednov zdravljenja zmanjšajo število pokajenih cigaret za vsaj

50 odstotkov, nato pa še za nadaljnjih 50 odstotkov od 4. do 8. tedna zdravljenja, s ciljem doseči popolno abstinenco v 12 tednih. Po začetnem 12-tedenskem obdobju zmanjševanja so preskušanci nadaljevali z zdravljenjem še dodatnih 12 tednov. Preskušanci, zdravljeni z zdravilom CHAMPIX, so imeli pomembno večjo stopnjo trajne abstinence v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo. Ključni rezultati so povzeti v spodnji preglednici:

Stopnje trajne abstinence pri preskušancih, zdravljenih z zdravilom Champix ali placebom

 

CHAMPIX

placebo

razmerje obetov (95 % IZ),

 

n = 760

n = 750

vrednost p

CA* tedni 15-24

32,1 %

6,9 %

8,74 (6,09; 12,53),

 

 

 

p < 0,0001

CA* tedni 21-52

27,0 %

9,9 %

4,02 (2,94; 5,50),

 

 

 

p < 0,0001

*CA: Stopnja trajne abstinence (Continuous Abstinence Rate)

Varnostni profil zdravila CHAMPIX v tej študiji je bil skladen s tistim iz študij pred začetkom trženja.

Preskušanci s srčnožilnimi boleznimi

Zdravilo CHAMPIX je bilo ovrednoteno v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri bolnikih s stabilno srčnožilno boleznijo (ki ni bila hipertenzija ali je spremljala hipertenzijo), ki je bila diagnosticirana več kot 2 meseca. Preskušanci so 12 tednov prejemali zdravilo CHAMPIX 1 mg dvakrat na dan (n = 353) ali placebo (n = 350), zdravljenju pa je sledilo 40 tednov dolgo obdobje spremljanja. 4-tedenska trajna opustitev kajenja (4W-CQR) je pri vareniklinu znašala 47,3 %, pri placebu pa 14,3 %, trajna abstinenca (CA) od 9. do 52. tedna pa je pri vareniklinu znašala 19,8 %, pri placebu pa 7,4 %.

Smrti in resne srčnožilne dogodke je pregledal neodvisni odbor. Naslednji potrjeni dogodki so se v obeh skupinah med zdravljenjem (ali v obdobju 30 dni po zdravljenju) pojavljali s pogostnostjo

≥ 1 %: miokardni infarkt brez smrtnega izida (1,1 % za zdravilo CHAMPIX in 0,3 % za placebo) in hospitalizacija zaradi angine pektoris (0,6 % v primerjavi z 1,1 %). V do 52 tednov dolgem obdobju spremljanja, med katerim bolniki zdravila niso prejemali, so bili potrjeni dogodki naslednji: potreba po koronarni revaskularizaciji (2,0 % v primerjavi z 0,6 %), hospitalizacija zaradi angine pektoris (1,7 % v primerjavi z 1,1 %) in na novo postavljena diagnoza periferne žilne bolezni ali sprejem zaradi periferne žilne bolezni (1,4 % v primerjavi z 0,6 %). Pri nekaterih od bolnikov, ki so potrebovali koronarno revaskularizacijo, je bila le-ta narejena kot del zdravljenja miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali hospitalizacije zaradi angine pektoris. Do smrti iz srčnožilnih vzrokov je v obdobju 52 tednov trajajoče študije prišlo pri 0,3 % bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo CHAMPIX, in pri 0,6 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo.

Meta analiza 15 kliničnih preskušanj, pri katerih je zdravljenje trajalo ≥ 12 tednov, v njih pa sta bila vključena 7.002 bolnika (4.190 CHAMPIX, 2.812 placebo), je bila opravljena z namenom sistematične ocene srčnožilne varnosti zdravila CHAMPIX. Zgoraj opisana študija pri bolnikih s stabilno srčnožilno boleznijo je bila vključena v meta analizo.

Ključna analiza srčnožilne varnosti je vključevala pojavljanje in čas pojavljanja sestavljenega opazovanega dogodka izrazitejši srčnožilni neželeni učinki (MACE – Major Adverse Cardiovascular Events), ki so definirani kot srčnožilna smrt, miokardni infarkt brez smrtnega izida in možganska kap brez smrtnega izida. Te dogodke, vključene v opazovani dogodek, je presojal neodvisni odbor, ki ni vedel, katero zdravilo je posamezna skupina bolnikov prejemala. Na splošno je med zdravljenjem v preskušanjih, ki so bila vključena v meta analizo, prišlo do majhnega števila primerov MACE (CHAMPIX 7 [0,17 %]; placebo 2 [0,07 %]). Poleg tega je do majhnega števila primerov MACE (CHAMPIX 13 [0,31 %]; placebo 6 [0,21 %]) prišlo v 30 dneh po zdravljenju.

Meta analiza je pokazala, da je izpostavljenost zdravilu CHAMPIX imela za posledico razmerje tveganja za MACE, ki je znašalo 2,83 (95 % interval zaupanja od 0,76 do 10,55, p = 0,12) za bolnike

med zdravljenjem in 1,95 (95 % interval zaupanja od 0,79 do 4,82, p = 0,15) za bolnike v obdobju do 30 dni po zdravljenju. To je enakovredno ocenjenemu povečanju števila dogodkov MACE, ki znaša 6,5 na 1.000 bolnikov-let med zdravljenjem, in 6,3 na 1.000 bolnikov-let v obdobju do 30 dni po zdravljenju. Razmerje tveganja za MACE je bilo večje pri bolnikih, ki imajo srčnožilne dejavnike tveganja poleg kajenja, v primerjavi z bolniki, ki poleg kajenja nimajo drugih srčnožilnih dejavnikov tveganja. V meta analizi sta bili stopnja umrljivosti iz vseh vzrokov (CHAMPIX 6 [0,14 %]; placebo 7 [0,25 %]) in stopnja srčnožilne umrljivosti (CHAMPIX 2 [0,05 %]; placebo 2 [0,07 %]) podobni v skupinah, ki so prejemale zdravilo CHAMPIX, in v skupinah, ki so prejemale placebo.

Študija za oceno srčnožilne varnosti pri preskušancih s psihiatrično motnjo v anamnezi ali brez nje

Srčnožilno varnost zdravila CHAMPIX so ovrednotili v Študiji pri preskušancih s psihiatrično motnjo v anamnezi ali brez nje (matična študija; glejte poglavje 5.1 – Nevropsihiatrična varnost) in v podaljšanju te študije brez zdravljenja, imenovanem Študija za oceno srčnožilne varnosti, v katero so vključili 4.595 od 6.293 preskušancev, ki so zaključili matično študijo (n = 8.058), in jih spremljali do vključno 52. tedna. Od vseh preskušancev, zdravljenih v matični študiji, jih je 1.749 (21,7 %) imelo zmerno srčnožilno tveganje, 644 (8,0 %) pa veliko srčnožilno tveganje, določeno po Framinghamski lestvici.

Primarni opazovani dogodek srčnožilne varnosti je bil čas do pojava izrazitejših srčnožilnih neželenih učinkov (MACE), ki so definirani kot srčnožilna smrt, miokardni infarkt brez smrtnega izida ali možganska kap brez smrtnega izida med zdravljenjem. Smrti in srčnožilne dogodke je presojal neodvisni odbor, ki ni vedel, katero zdravilo je posamezna skupina bolnikov prejemala.

Naslednja preglednica prikazuje pojavnost MACE in razmerja ogroženosti v primerjavi s placebom za vse zdravljene skupine za obdobje med zdravljenjem, obdobje zdravljenja in dodatnih 30 dni ter do konca študije.

 

CHAMPIX

bupropion

NRT

placebo

 

n = 2.016

n = 2.006

n = 2.022

n = 2.014

med zdravljenjem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MACE, n (%)

1 (0,05)

2 (0,10)

1 (0,05)

4 (0,20)

razmerje ogroženosti

0,29 (0,05; 1,68)

0,50 (0,10; 2,50)

0,29 (0,05; 1,70)

 

(95 % IZ) v primerjavi s

 

 

 

 

placebom

 

 

 

 

med zdravljenjem plus 30 dni

 

 

 

MACE, n (%)

1 (0,05)

2 (0,10)

2 (0,10)

4 (0,20)

razmerje ogroženosti

0,29 (0,05; 1,70)

0,51 (0,10; 2,51)

0,50 (0,10; 2,48)

 

(95 % IZ) v primerjavi s

 

 

 

 

placebom

 

 

 

 

do konca študije

 

 

 

 

MACE, n (%)

3 (0,15)

9 (0,45)

6 (0,30)

8 (0,40)

razmerje ogroženosti

0,39 (0,12; 1,27)

1,09 (0,42; 2,83)

0,75 (0,26; 2,13)

 

(95 % IZ) v primerjavi s

 

 

 

 

placebom

 

 

 

 

Uporaba zdravila CHAMPIX, bupropiona in NRT v primerjavi s placebom pri kadilcih, ki so se zdravili do 12 tednov in so jih nato spremljali do 1 leta, ni bila povezana s povečanim tveganjem za pojav srčnožilnih neželenih učinkov, čeprav zaradi na splošno sorazmerno majhnega števila dogodkov povezave ni mogoče povsem izključiti.

Osebe z blago do zmerno kronično obstrukcijsko pljučno boleznijo (KOPB)

Učinkovitost in varnost uporabe zdravila CHAMPIX (1 mg dvakrat na dan) za opustitev kajenja pri osebah z blago do zmerno KOPB so dokazali v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanim kliničnem preskušanju. V tej 52 tednov trajajoči študiji so bolniki zdravilo prejemali 12 tednov, temu pa je sledilo 40 tednov dolgo obdobje spremljanja, med katerim bolniki zdravila niso

prejemali. Glavni opazovani dogodek študije je bil s CO preverjeni odstotek 4-tedenske trajne opustitve kajenja (4W-CQR) od 9. do 12. tedna, ključni sekundarni opazovani dogodek pa je bila trajna abstinenca (CA) od 9. do 52. tedna. Varnostni profil vareniklina je bil primerljiv s poročili iz drugih preskušanj pri splošni populaciji, vključno z varnostjo učinkov na pljuča. Rezultati za 4W-CQR (od 9. do 12. tedna) in odstotek CA (od 9. do 52. tedna) so prikazani v naslednji preglednici:

 

4W-CQR

CA 9. - 52. teden

 

 

 

CHAMPIX, (n = 248)

42,3 %

18,5 %

placebo, (n = 251)

8,8 %

5,6 %

 

 

 

razmerje obetov

8,40

4,04

(CHAMPIX v primerjavi s

p < 0,0001

p < 0,0001

placebom)

 

 

Študija pri preskušancih s hudo depresivno motnjo v anamnezi

Učinkovitost vareniklina so potrdili v randomiziranem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri 525 preskušancih, ki so imeli hudo depresijo v anamnezi v zadnjih dveh letih ali so bili trenutno stabilno zdravljeni. Stopnje prenehanja pri tej populaciji so bile podobne stopnjam, o katerih so poročali pri splošni populaciji. Stopnja trajne abstinence od 9. do 12. tedna je bila 35,9 % pri skupini, ki je prejemala zdravljenje z vareniklinom, v primerjavi s 15,6 % pri skupini, ki je prejemala placebo (OR 3,35 (95 % IZ 2,16-5,21)), od 9 do 52 tedna pa 20,3 % v primerjavi z 10,4 % (OR 2,36

(95 % IZ 1,40-3,98)). Najpogostejši neželeni učinki (≥ 10 %) pri bolnikih, ki so prejemali vareniklin, so bili navzea (27,0 % v primerjavi z 10,4 % pri placebu), glavobol (16,8 % v primerjavi z 11,2 %), nenormalne sanje (11,3 % v primerjavi z 8,2 %), nespečnost (10,9 % v primerjavi s 4,8 %) in razdražljivost (10,9 % v primerjavi z 8,2 %). Pri psihiatričnih lestvicah ni bilo razlik med skupinama, ki sta prejemali vareniklin in placebo, ali splošnega poslabšanja depresije pri katerikoli izmed skupin v času trajanja študije.

Študija pri preskušancih s stabilno shizofrenijo ali shizoafektivno motnjo

Varnost in prenašanje vareniklina so ocenili v dvojno slepi študiji pri 128 kadilcih s stabilno shizofrenijo ali shizoafektivno motnjo, ki so jemali antipsihotike; v razmerju 2:1 so bili randomizirani v skupino, ki je prejemala vareniklin (1 mg dvakrat na dan), ali v skupino, ki je prejemala placebo; študija je trajala 12 tednov, obdobje spremljanja brez zdravila pa 12 tednov.

Najpogostejši neželeni učinki pri preskušancih, ki so prejemali vareniklin, so bili navzea (23,8 % v primerjavi s 14,0 % pri placebu), glavobol (10,7 % v primerjavi z 18,6 % pri placebu) in bruhanje (10,7 % v primerjavi z 9,3 % pri placebu). Med poročanimi nevropsihiatričnimi neželenimi učinki je bila nespečnost edini neželeni učinek, o katerem so poročali pri ≥ 5 % preskušancev v katerikoli od obeh skupin, pri čemer je bila v skupini, ki je prejemala vareniklin, pogostejša v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (9,5 % v primerjavi s 4,7 %).

Pri nobeni od preskušanih skupin se shizofrenija ni poslabšala, upoštevajoč kriterije psihiatričnih lestvic; prav tako ni bilo sprememb glede ekstrapiramidnih znakov. V skupini, ki je prejemala vareniklin, je v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, več preskušancev poročalo o razmišljanju o samomoru ali samomorilnem vedenju pred vključitvijo v študijo (osebna anamneza) ter po koncu obdobja, v katerem so prejemali zdravilo (na 33. do 85. dan po zadnjem prejetem odmerku zdravila). V obdobju, v katerem so prejemali zdravilo, je bila pogostnost s samomorom povezanih dogodkov podobna med preskušanci, ki so prejemali vareniklin, ter preskušanci, ki so prejemali placebo (11 v primerjavi z 9,3 %). Delež preskušancev s samomorom povezanimi dogodki v obdobju prejemanja zdravila v primerjavi z obdobjem po končanem prejemanju zdravila je bil nespremenjen v skupini, ki je prejemala vareniklin; v skupini, ki je prejemala placebo, je bil ta delež v obdobju po končanem prejemanju zdravila manjši. Čeprav dejanskih samomorov ni bilo, so pri preskušancu, ki je prejemal vareniklin, poročali o enem poskusu samomora; preskušanec je v preteklosti večkrat poskušal storiti samomor. Omejeni podatki iz zadevne študije prenehanja kajenja ne zadostujejo za dokončne zaključke glede varnosti pri bolnikih s shizofrenijo ali shizoafektivno motnjo.

Študija nevropsihiatrične varnosti pri preskušancih s psihiatrično motnjo v anamnezi ali brez nje

Vareniklin so ovrednotili v randomizirani, dvojno slepi, z učinkovino in placebom nadzorovani študiji, ki je vključevala preskušance s psihiatrično motnjo v anamnezi (psihiatrična kohorta, n = 4.074) in preskušance brez psihiatrične motnje v anamnezi (nepsihiatrična kohorta, n = 3.984). Preskušance, stare 18-75 let, ki so pokadili 10 ali več cigaret na dan, so randomizirali v razmerju 1:1:1:1 v skupino, ki je prejemala vareniklin 1 mg dvakrat na dan, v skupino, ki je prejemala bupropion SR 150 mg dvakrat na dan, v skupino z nadomestnim zdravljenjem z nikotinskim obližem (NRT) 21 mg/dan s postopnim zmanjševanjem, ali v skupino s placebom za 12-tedensko obdobje zdravljenja; nato so jih spremljali še nadaljnjih 12 tednov po zdravljenju.

Glavni opazovani dogodek varnosti je bil sestavljen iz naslednjih nevropsihiatričnih (NPS – Neuropsychiatric) neželenih dogodkov: huda anksioznost, depresija, nenormalno počutje ali sovražnost in/ali zmerna do huda agitacija, agresija, blodnje, halucinacije, morilske misli, manija, panika, paranoja, psihoza, samomorilne misli, samomorilno vedenje ali samomor.

Naslednja preglednica prikazuje deleže neželenih dogodkov sestavljenega glavnega opazovanega dogodka NPS po zdravljenih skupinah in razlike v tveganjih (RD – Risk Differences) (95 % IZ) v primerjavi s placebom v nepsihiatrični kohorti.

Poleg tega preglednica prikazuje tudi podskupino hudih neželenih dogodkov (AE – Adverse Event) sestavljenega opazovanega dogodka NPS:

 

 

nepsihiatrična kohorta

 

 

 

n = 3.984

 

 

vareniklin

bupropion

NRT

placebo

število zdravljenih bolnikov

1.006

AE sestavljenega glavnega opazovanega

13 (1,3)

22 (2,2)

25 (2,5)

24 (2,4)

dogodka NPS, n (%)

 

 

 

 

RD (95 % IZ) v primerjavi s placebom

-1,28

-0,08

-0,21

 

 

(-2,40; -0,15)

(-1,37; 1,21)

(-1,54; 1,12)

 

hudi AE sestavljenega opazovanega

1 (0,1)

4 (0,4)

3 (0,3)

5 (0,5)

dogodka NPS, n (%)

 

 

 

 

AE neželeni dogodek; NRT nadomestno zdravljenje z nikotinskim obližem

 

 

Deleži sestavljenega opazovanega dogodka so bili majhni v vseh zdravljenih skupinah in so bili podobni ali manjši za vsako zdravljenje z učinkovino v primerjavi s placebom. Uporaba vareniklina, bupropiona in NRT v nepsihiatrični kohorti ni bila povezana s pomembno povečanim tveganjem za NPS neželene dogodke v sestavljenem glavnem opazovanem dogodku v primerjavi s placebom (95 % intervali zaupanja so bili manjši od, ali so vključevali, nič).

Odstotek preskušancev s samomorilnimi mislimi in/ali vedenjem glede na lestvico C-SSRS (C-SSRS Columbia Suicide Severity Rating Scale) v skupinah, ki sta prejemali vareniklin in placebo, je bil v času zdravljenja in spremljanja brez zdravljenja podoben, kot prikazuje spodnja preglednica:

 

 

nepsihiatrična kohorta

 

 

 

 

n = 3.984

 

 

 

vareniklin

 

bupropion

NRT

placebo

 

n = 990

 

n = 989

n = 1.006

n = 999

 

n (%)

 

n (%)

n (%)

n (%)

med zdravljenjem

 

 

 

 

 

število ocenjenih

 

samomorilno vedenje in/ali misli

7 (0,7)

 

4 (0,4)

3 (0,3)

7 (0,7)

samomorilno vedenje

 

1 (0,1)

1 (0,1)

samomorilne misli

7 (0,7)

 

4 (0,4)

3 (0,3)

6 (0,6)

med spremljanjem

 

 

 

 

 

število ocenjenih

 

samomorilno vedenje in/ali misli

3 (0,4)

 

2 (0,2)

3 (0,4)

4 (0,5)

samomorilno vedenje

 

1 (0,1)

samomorilne misli

3 (0,4)

 

2 (0,2)

3 (0,4)

4 (0,5)

NRT nadomestno zdravljenje z nikotinskim obližem

Zabeležili so en samomor, ki ga je med zdravljenjem storil preskušanec, ki je prejemal placebo v nepsihiatrični kohorti.

Naslednja preglednica prikazuje deleže neželenih dogodkov sestavljenega glavnega opazovanega dogodka NPS po zdravljenih skupinah in RD (95 % IZ) v primerjavi s placebom v psihiatrični kohorti. Prikazane so tudi posamezne komponente opazovanega dogodka.

Poleg tega preglednica prikazuje tudi podskupino hudih AE sestavljenega opazovanega dogodka NPS:

 

 

 

psihiatrična kohorta

 

 

 

 

 

 

n = 4.074

 

 

 

 

vareniklin

bupropion

NRT

placebo

število zdravljenih bolnikov

1.026

1.017

1.016

1.015

AE sestavljenega glavnega opazovanega

67 (6,5)

68 (6,7)

53 (5,2)

(4,9)

dogodka NPS, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

RD (95 % IZ) v primerjavi s placebom

1,59

1,78

0,37

 

 

 

(-0,42; 3,59)

(-0,24; 3,81)

(-1,53; 2,26)

 

 

komponente AE glavnega opazovanega

 

 

 

 

 

 

 

 

dogodka NPS, n (%):

(0,5)

(0,4)

 

 

 

 

anksioznosta

(0,6)

(0,2)

depresijaa

(0,6)

(0,4)

(0,7)

(0,6)

nenormalno počutjea

 

(0,1)

 

 

sovražnosta

 

 

 

 

agitacijab

(2,4)

(2,9)

(2,1)

(2,2)

agresijab

(1,4)

(0,9)

(0,7)

(0,8)

blodnjeb

(0,1)

(0,1)

(0,1)

 

halucinacijeb

(0,5)

(0,4)

(0,2)

(0,2)

morilske mislib

 

 

 

 

manijab

(0,7)

(0,9)

(0,3)

(0,6)

panikab

(0,7)

(1,6)

(1,3)

(0,7)

paranojab

(0,1)

 

 

(0,2)

psihozab

(0,4)

(0,2)

(0,3)

(0,1)

samomorilno vedenjeb

(0,1)

(0,1)

 

(0,1)

samomorilne mislib

(0,5)

(0,2)

(0,3)

(0,2)

samomorb

 

 

 

 

hudi AE sestavljenega opazovanega

14 (1,4)

14 (1,4)

14 (1,4)

(1,3)

dogodka NPS, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

AE neželeni dogodek; aStopnja huda jakost AE; bStopnja zmerna in huda jakost AE; NRT nadomestno zdravljenje z nikotinskim obližem

Pri bolnikih v psihiatrični kohorti so v vsaki zdravljeni skupini poročali o več dogodkih v primerjavi z nepsihiatrično kohorto, poleg tega je bila pojavnost dogodkov v sestavljenem opazovanem dogodku večja za vsako zdravljenje z učinkovino v primerjavi s placebom. Vendar pa uporaba vareniklina, bupropiona in NRT v psihiatrični kohorti ni bila povezana s pomembno povečanim tveganjem za NPS neželene dogodke v sestavljenem glavnem opazovanem dogodku v primerjavi s placebom (95 % intervali zaupanja so vključevali nič).

V psihiatrični kohorti je bil odstotek preskušancev s samomorilnimi mislimi in/ali vedenjem glede na lestvico C-SSRS v skupinah, ki sta prejemali vareniklin in placebo, v času zdravljenja in spremljanja brez zdravljenja podoben, kot prikazuje spodnja preglednica:

 

 

psihiatrična kohorta

 

 

 

n = 4.074

 

 

 

vareniklin

bupropion

 

NRT

placebo

 

n = 1.026

n = 1.017

 

n = 1.016

n = 1.015

 

n (%)

n (%)

 

n (%)

n (%)

med zdravljenjem

 

 

 

 

 

število ocenjenih

1.017

1.012

 

1.006

1.006

samomorilno vedenje in/ali misli

27 (2,7)

15 (1,5)

 

20 (2,0)

25 (2,5)

samomorilno vedenje

1 (0,1)

 

2 (0,2)

samomorilne misli

27 (2,7)

15 (1,5)

 

20 (2,0)

25 (2,5)

med spremljanjem

 

 

 

 

 

število ocenjenih

 

samomorilno vedenje in/ali misli

14 (1,7)

4 (0,5)

 

9 (1,1)

11 (1,4)

samomorilno vedenje

1 (0,1)

 

1 (0,1)

1 (0,1)

samomorilne misli

14 (1,7)

4 (0,5)

 

9 (1,1)

11 (1,4)

NRT nadomestno zdravljenje z nikotinskim obližem

V psihiatrični kohorti niso poročali o samomorih.

V tej študiji so bili najpogosteje poročani neželeni dogodki pri preskušancih, zdravljenih z vareniklinom, podobni tistim, ugotovljenim v študijah pred začetkom trženja.

V obeh kohortah so preskušanci, ki so se zdravili z vareniklinom, pokazali statistično superiornost v s CO preverjeni abstinenci med 9. in 12. tednom ter med 9. in 24. tednom v primerjavi s preskušanci, ki so se zdravili z bupropionom, nikotinskim obližem in placebom (glejte naslednjo preglednico).

Ključni rezultati učinkovitosti so povzeti v naslednji preglednici:

 

nepsihiatrična kohorta

psihiatrična kohorta

CA 9-12 n/N (%)

 

 

 

vareniklin

382/1.005 (38,0 %)

301/1.032

(29,2 %)

bupropion

261/1.001 (26,1 %)

199/1.033

(19,3 %)

NRT

267/1.013 (26,4 %)

209/1.025

(20,4 %)

placebo

138/1.009 (13,7 %)

117/1.026

(11,4 %)

Primerjave zdravljenj: razmerje obetov (95 % IZ), vrednost p

 

 

vareniklin v prim. s placebom

4,00 (3,20; 5,00), p < 0,0001

3,24 (2,56; 4,11), p < 0,0001

bupropion v prim. s placebom

2,26 (1,80; 2,85), p < 0,0001

1,87 (1,46; 2,39), p < 0,0001

NRT v prim. s placebom

2,30 (1,83; 2,90), p < 0,0001

2,00 (1,56; 2,55), p < 0,0001

vareniklin v prim. z bupropionom

1,77 (1,46; 2,14), p < 0,0001

1,74 (1,41; 2,14), p < 0,0001

vareniklin v prim. z NRT

1,74 (1,43; 2,10), p < 0,0001

1,62 (1,32; 1,99), p < 0,0001

CA 9-24 n/N (%)

 

 

 

vareniklin

256/1.005 (25,5 %)

189/1.032

(18,3 %)

bupropion

188/1.001 (18,8 %)

142/1.033

(13,7 %)

NRT

187/1.013 (18,5 %)

133/1.025

(13,0 %)

placebo

106/1.009 (10,5 %)

85/1.026

(8,3 %)

Primerjave zdravljenj: razmerje obetov (95 % IZ), vrednost p

 

 

vareniklin v prim. s placebom

2,99 (2,33; 3,83), p < 0,0001

2,50 (1,90; 3,29), p < 0,0001

bupropion v prim. s placebom

2,00 (1,54; 2,59), p < 0,0001

1,77 (1,33; 2,36), p < 0,0001

NRT v prim. s placebom

1,96 (1,51; 2,54), p < 0,0001

1,65 (1,24; 2,20), p = 0,0007

vareniklin v prim. z bupropionom

1,49 (1,20; 1,85), p = 0,0003

1,41 (1,11; 1,79), p = 0,0047

vareniklin v prim. z NRT

1,52 (1,23; 1,89), p = 0,0001

1,51 (1,19; 1,93), p = 0,0008

CA stopnja trajne abstinence; IZ interval zaupanja; NRT nadomestno zdravljenje z nikotinskim obližem

Opazovalne študije in meta analize nevropsihiatrične varnosti:

Analize podatkov iz kliničnih preskušanj niso dokazale povečanega tveganja za pojav resnih nevropsihiatričnih dogodkov pri vareniklinu v primerjavi s placebom. Poleg tega neodvisne opazovalne študije niso podprle povečanega tveganja za pojav resnih nevropsihiatričnih dogodkov pri bolnikih, zdravljenih z vareniklinom, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali nadomestno zdravljenje z nikotinom (NRT) ali bupropion.

Prenehanje zdravljenja

Delež prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bil 11,4 % pri bolnikih, ki so dobivali vareniklin, in 9,7 % pri tistih, ki so dobivali placebo. V tej skupini so bili deleži prekinitev zdravljenja zaradi najpogostejših neželenih učinkov med bolniki, ki so dobivali vareniklin, kot sledi: navzea

(2,7 % v primerjavi z 0,6 % pri placebu), glavobol (0,6 % v primerjavi z 1,0 % pri placebu), nespečnost (1,3 % v primerjavi z 1,2 % pri placebu) in nenormalne sanje (0,2 % v primerjavi z 0,2 % pri placebu).

Analize kliničnih preskušanj

Opravili so meta analizo 5 randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanj, ki so vključevala 1.907 bolnikov (1.130 vareniklin, 777 placebo), s katero so ocenili samomorilne misli in vedenje, kot so o njiju poročali po lestvici C-SSRS. Ta meta analiza je vključevala eno preskušanje (n = 127) pri bolnikih s shizofrenijo ali shizoafektivno motnjo v anamnezi ter eno preskušanje

(n = 525) pri bolnikih z depresijo v anamnezi. Rezultati niso pokazali povečanja pojavnosti samomorilnih misli in/ali vedenja pri bolnikih, zdravljenih z vareniklinom, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom, kot je prikazano v spodnji preglednici. Od 55 bolnikov, pri katerih so poročali o samomorilnih mislih ali vedenju, jih je bilo 48 (24 vareniklin, 24 placebo) iz dveh preskušanj, ki sta vključevali bolnike s shizofrenijo/shizoafektivno motnjo ali depresijo v anamnezi. Nekaj bolnikov je o teh dogodkih poročalo v drugih treh preskušanjih (4 vareniklin, 3 placebo).

Število bolnikov in razmerje tveganja za samomorilne misli in/ali vedenje, kot so poročali po lestvici C-SSRS v meta analizi 5 kliničnih preskušanj, kjer so primerjali vareniklin in placebo:

 

vareniklin

placebo

 

(n =

1.130)

(n = 777)

bolniki s samomorilnimi mislimi in/ali vedenjem* [n (%)]**

(2,5)

27 (3,5)

 

 

 

bolnikov-let izpostavljenosti

razmerje tveganja# (RR - risk ratio; 95 % IZ)

 

0,79 (0,46; 1,36)

*Od teh je en bolnik v vsaki skupini zdravljenja poročal o samomorilnem vedenju.

**Bolniki z dogodki do 30 dni po zdravljenju; % niso uteženi na posamezno študijo.

# RR za delež pojavnosti na 100 bolnikov-let.

Za oceno nevropsihiatrične varnosti vareniklina so izvedli meta analizo 18 dvojno slepih, randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj. Ta preskušanja so vključevala 5 zgoraj opisanih preskušanj, kjer so uporabili lestvico C-SSRS, in skupno 8.521 bolnikov

(5.072 vareniklin, 3.449 placebo), od katerih so imeli nekateri psihiatrična stanja. Rezultati so pri bolnikih, zdravljenih z vareniklinom, in bolnikih, zdravljenih s placebom, pokazali podobno pojavnost kombiniranih nevropsihiatričnih neželenih učinkov, ki ne vključujejo motenj spanja, pri čemer je bilo razmerje tveganja (RR) 1,01 (95 % IZ: 0,89-1,15). Združeni podatki iz teh 18 preskušanj so pokazali podoben delež pojavnosti posameznih kategorij psihiatričnih dogodkov pri bolnikih, zdravljenih z vareniklinom, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom. Spodnja preglednica prikazuje najpogosteje (≥ 1 %) poročane kategorije neželenih učinkov, povezane s psihiatrično varnostjo, ki ne vključujejo motenj spanja.

Psihiatrični neželeni učinki, ki so se pojavili pri ≥ 1 % bolnikov, na podlagi združenih podatkov iz 18 kliničnih preskušanj:

 

vareniklin

placebo

 

(n = 5.072)

(n = 3.449)

anksiozne motnje in simptomi

253 (5,0)

206 (6,0)

depresivne motnje razpoloženja

179 (3,5)

108 (3,1)

motnje razpoloženja NEC*

116 (2,3)

53 (1,5)

* NEC = niso razvrščene drugje

 

 

Številke (odstotki) ustrezajo številu bolnikov, ki so poročali o dogodku.

Opazovalne študije

V štirih opazovalnih študijah, od katerih je vsaka v prilagojene analize vključevala od 10.000 do 30.000 uporabnikov vareniklina, so pri bolnikih, zdravljenih z vareniklinom, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali NRT ali bupropion, primerjali tveganje za pojav resnih nevropsihiatričnih dogodkov, vključno z nevropsihiatričnimi hospitalizacijami, samopoškodovanjem s smrtnim izidom ter brez smrtnega izida. Vse študije so bile retrospektivne kohortne študije in so vključevale bolnike s psihiatrično anamnezo in brez nje. V vseh študijah so uporabili statistične metode za nadzorovanje zavajajočih dejavnikov, vključno s prednostnim predpisovanjem vareniklina bolj zdravim bolnikom, vendar kljub temu obstaja možnost ostanka zavajanja.

V dveh od teh študij niso ugotovili razlike v tveganju za nevropsihiatrične hospitalizacije med uporabniki vareniklina in uporabniki nikotinskih obližev (razmerje ogroženosti (HR – Hazard Ratio) 1,14; 95 % interval zaupanja (IZ): 0,56-2,34 v prvi študiji, in 0,76; 95 % IZ: 0,40-1,46 v drugi študiji). Moč za ugotavljanje razlik v teh dveh študijah je bila omejena. V tretji študiji med uporabniki vareniklina in uporabniki bupropiona niso poročali o razlikah v tveganju za pojav psihiatričnih neželenih učinkov, ki so jih diagnosticirali med obiskom oddelka za nujno medicinsko pomoč ali hospitalizacijo (HR 0,85; 95 % IZ: 0,55-1,30). Poročila iz obdobja trženja kažejo, da je lahko bupropion povezan z nevropsihiatričnimi neželenimi učinki.

V četrti študiji pri bolnikih, zdravljenih z vareniklinom, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali NRT, niso ugotovili dokazov za povečano tveganje za samopoškodovanje s smrtnim izidom in brez smrtnega izida (HR 0,88; 95 % IZ: 0,52-1,49). V obdobju treh mesecev po začetku zdravljenja s katerimkoli zdravilom je bila pojavnost ugotovljenega samomora redka (dva primera pri

31.260 uporabnikih vareniklina in šest primerov pri 81.545 uporabnikih NRT).

Kohortna študija pri nosečnicah

V populacijski kohortni študiji so primerjali dojenčke, ki so bili zdravilu CHAMPIX izpostavljeni in utero (n = 335), z dojenčki, rojenimi materam, ki so med nosečnostjo kadile (n = 78.412), in dojenčki, rojenimi materam nekadilkam (n = 806.438). V tej študiji je bil pri dojenčkih, ki so bili zdravilu CHAMPIX izpostavljeni in utero, v primerjavi z dojenčki, rojenimi materam, ki so med nosečnostjo kadile, manjši delež prirojenih malformacij (3,6 % v primerjavi s 4,3 %), manjši delež mrtvorojenosti (0,3 % v primerjavi z 0,5 %), manjši delež nedonošenčkov (7,5 % v primerjavi s 7,9 %), manjši delež primerov dojenčkov premajhnih za gestacijsko starost (12,5 % v primerjavi s 17,1 %) in manjši delež primerov prezgodnjega razpoka plodnega mehurja (3,6 % v primerjavi s 5,4 %).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Najvišja koncentracija vareniklina v plazmi se praviloma pojavi v 3 do 4 urah po peroralni uporabi. Po uporabi več peroralnih odmerkov pri zdravih prostovoljcih je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v 4 dneh. Absorpcija po peroralni uporabi je skoraj popolna in sistemska razpoložljivost je velika. Hrana in dnevni čas uporabe ne vplivata na biološko uporabnost vareniklina.

Porazdelitev

Vareniklin se porazdeli v tkiva, vključno z možgani. Navidezni volumen porazdelitve je bil v stanju dinamičnega ravnovesja povprečno 415 litrov (% KV = 50). Vezava vareniklina na beljakovine v plazmi je nizka (≤ 20 %) in ni odvisna od starosti in delovanja ledvic. Pri glodalcih vareniklin prehaja skozi placento in se izloča v mleko.

Biotransformacija

Vareniklin se minimalno presnavlja; 92 % se ga nespremenjenega izloči v urinu in manj kot 10 % se ga izloči v obliki presnovkov. Med manj pomembnimi presnovki v urinu sta vareniklinijev N-karbamoilglukuronid in hidroksivareniklin. V krvnem obtoku obsega vareniklin 91 % z zdravilom povezanega materiala. Med manj pomembnimi presnovki v obtoku sta vareniklinov N-karbamoilglukuronid in N-glukozilvareniklin.

Študije in vitro kažejo, da vareniklin ne zavira encimov citokroma P450 (IK50 > 6.400 ng/ml). Glede zavrtja so testirali naslednje encime P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 in 3A4/5. Prav tako je bilo v človeških hepatocitih in vitro dokazano, da vareniklin ne inducira aktivnosti encimov 1A2 in 3A4 citokroma P450. Zato ni verjetno, da bi vareniklin spremenil farmakokinetiko snovi, katerih presnova poteka predvsem z encimi citokroma P450.

Izločanje

Razpolovni čas izločanja vareniklina je približno 24 ur. Ledvično izločanje vareniklina poteka primarno z glomerulno filtracijo ob hkratni aktivni tubulni sekreciji prek organskega kationskega transporterja, OCT2 (glejte poglavje 4.5).

Linearnost/nelinearnost

Kinetika vareniklina, uporabljenega v posamičnem odmerku (od 0,1 do 3 mg) ali ponavljajočih se odmerkih (od 1 do 3 mg/dan), je linearna.

Farmakokinetika pri posebnih populacijah bolnikov

Kot so pokazale specifične farmakokinetične študije in analize populacijske farmakokinetike, se farmakokinetika vareniklina ne razlikuje klinično pomembno glede na starost, raso, spol, kadilski status ali sočasno uporabo drugih zdravil.

Okvara jeter

Ker se vareniklin v jetrih ne presnavlja pomembno, farmakokinetika vareniklina pri bolnikih z okvaro jeter ne bi smela biti spremenjena (glejte poglavje 4.2).

Okvara ledvic

Farmakokinetika vareniklina pri osebah z blago okvaro ledvic (ocenjeni očistek kreatinina > 50 ml/min in 80 ml/min) ni bila spremenjena. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (ocenjeni očistek kreatinina 30 ml/min in 50 ml/min) je bila izpostavljenost vareniklinu 1,5-krat večja kot pri preskušancih z normalnim delovanjem ledvic (ocenjeni očistek kreatinina > 80 ml/min). Pri preskušancih s hudo okvaro ledvic (ocenjeni očistek kreatinina < 30 ml/min) je bila izpostavljenost vareniklinu 2,1-krat večja. Pri preskušancih s končno odpovedjo ledvic je hemodializa učinkovito odstranila vareniklin (glejte poglavje 4.2).

Starostniki

Farmakokinetika vareniklina je pri starejših bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (starih od 65 do 75 let) podobna kot pri mlajših odraslih osebah (glejte poglavje 4.2). Za starejše bolnike z zmanjšanim delovanjem ledvic glejte poglavje 4.2.

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko vareniklina po enkratnem in večkratnem odmerjanju so raziskovali pri pediatričnih bolnikih, starih od 12 do (vključno) 17 let, ta farmakokinetika pa je bila približno sorazmerna odmerku pri odmerkih v območju od 0,5 mg do 2 mg na dan, ki so jih raziskovali. Sistemska izpostavljenost zdravilu v stanju dinamičnega ravnovesja, ocenjena s površino pod krivuljo [AUC] (0- 24), je bila pri mladostnikih s telesno maso > 55 kg primerljiva z izpostavljenostjo, ki so jo pri enakih odmerkih ugotovili pri odrasli populaciji. Ko so zdravilo v odmerku 0,5 mg dajali dvakrat na dan, je bila dnevna izpostavljenost vareniklinu v stanju dinamičnega ravnovesja pri mladostnikih s telesno maso ≤ 55 kg v povprečju večja (za približno 40 %) v primerjavi z izpostavljenostjo, ki so jo ugotovili pri odrasli populaciji. Varnost in učinkovitost pri pediatrični populaciji, mlajši od 18 let, nista bili dokazani, zato priporočil glede odmerjanja ni mogoče dati (glejte poglavje 4.2).

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti, plodnosti in embriofetalnega razvoja ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Pri podganjih samcih, ki so 2 leti dobivali vareniklin, so ugotovili od odmerka odvisno povečanje pojavnosti hibernoma (tumorja rjavega maščevja). Pri mladičih podgan, ki so dobivale vareniklin, so ugotovili manjšo plodnost in močnejšo reakcijo na slušni dražljaj (glejte poglavje 4.6). Te učinke so opazili samo pri izpostavljenosti, ki je močno presegala največjo izpostavljenost pri človeku, kar kaže na majhen pomen za klinično uporabo. Predklinični podatki kažejo, da ima vareniklin okrepitvene učinke, čeprav so le-ti manj močni kot pri nikotinu. V kliničnih študijah pri ljudeh je bil potencial zlorabe pri vareniklinu majhen.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablet

0,5 mg in 1 mg tablete mikrokristalna celuloza brezvodni kalcijev hidrogenfosfat premreženi natrijev karmelozat

brezvodni koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat

Filmska obloga 0,5 mg tablete hipromeloza

titanov dioksid (E171) makrogol 400 triacetin

1 mg tablete hipromeloza

titanov dioksid (E171) indigotin (E132) makrogol 400 triacetin

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

Pretisni omoti: 3 leta.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Pakiranja za začetek zdravljenja

Pretisni omoti iz PCTFE/PVC z aluminijasto prekrivno folijo v sekundarnem, toplotno zavarjenem pakiranju, ki vsebuje en prozoren pretisni omot z 11 filmsko obloženimi tabletami po 0,5 mg in drug prozoren pretisni omot s 14 filmsko obloženimi tabletami po 1 mg.

Pretisni omoti iz PCTFE/PVC z aluminijasto prekrivno folijo v pakiranju, ki vsebuje en prozoren pretisni omot z 11 filmsko obloženimi tabletami po 0,5 mg in drug prozoren pretisni omot s 14 filmsko obloženimi tabletami po 1 mg v škatli.

Pretisni omoti iz PCTFE/PVC z aluminijasto prekrivno folijo v sekundarnem, toplotno zavarjenem pakiranju, ki vsebuje en prozoren pretisni omot z 11 filmsko obloženimi tabletami po 0,5 mg ter 14 filmsko obloženimi tabletami po 1 mg in drug prozoren pretisni omot z 28 filmsko obloženimi tabletami po 1 mg.

Pretisni omoti iz PVC z aluminijasto prekrivno folijo v sekundarnem, toplotno zavarjenem pakiranju, ki vsebuje en prozoren pretisni omot z 11 filmsko obloženimi tabletami po 0,5 mg in drug prozoren pretisni omot s 14 filmsko obloženimi tabletami po 1 mg.

Pretisni omoti iz PVC z aluminijasto prekrivno folijo v pakiranju, ki vsebuje en prozoren pretisni omot z 11 filmsko obloženimi tabletami po 0,5 mg in drug prozoren pretisni omot s 14 filmsko obloženimi tabletami po 1 mg v škatli.

Pretisni omoti iz PVC z aluminijasto prekrivno folijo v sekundarnem, toplotno zavarjenem pakiranju, ki vsebuje en prozoren pretisni omot z 11 filmsko obloženimi tabletami po 0,5 mg ter 14 filmsko obloženimi tabletami po 1 mg in drug prozoren pretisni omot z 28 filmsko obloženimi tabletami po

1 mg.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent

CT13 9NJ

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Pakiranja za začetek zdravljenja:

EU/1/06/360/003

EU/1/06/360/008

EU/1/06/360/012

EU/1/06/360/014

EU/1/06/360/019

EU/1/06/360/023

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 26. september 2006

Datum zadnjega podaljšanja: 29. junij 2016

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept