Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Clopidogrel Acino Pharma (clopidogrel) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Ime zdravilaClopidogrel Acino Pharma
ATC kodaB01AC04
Substancaclopidogrel
ProizvajalecAcino Pharma GmbH

1. IME ZDRAVILA

Klopidogrel Acino Pharma 75 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Vsaka filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela v obliki klopidogrelijevega besilata. Pomožne snovi: vsaka filmsko obložena tableta vsebuje 3,80 mg hidrogeniranega ricinusovega olja.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

Filmsko obložena tableta.

Bele do belkaste, marmorirane, okrogle, bikonveksne filmsko obložene tablete.promet

4. KLINIČNI PODATKI

4.1

Terapevtske indikacije

 

 

 

za

 

 

 

 

 

 

Klopidogrel je indiciran pri odraslih za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri:

 

bolnikih z miokardnim infarktom (od nekaj dni do manj kot 35 dni), ishemično kapjo (od

 

7 dni do manj kot 6 mesecev) ali dokazano periferno arterijsko boleznijo.

Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.

ā

dovoljenja

 

4.2 Odmerjanje in način uporabe

 

 

ve

 

 

Odmerjanje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odrasli in starostniki

 

 

 

 

 

 

Klopidogrel se mora dajati kot enkratni dnevni odmerek 75 mg.

Če bolnik izpusti odmerek:

nima

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-če je z muda manj kot 12 ur po pravem času: bolnik naj odmerek vzame takoj, potem pa naslednji odmerek ob pravem času.

-če je zamuda več kot 12 ur: bolnik naj naslednji odmerek vzame ob pravem času; odmerka ne sme podvojiti.

Pediatrična populacija

Klopidogrel naj se pri otrocih ne uporablja iz razlogov, ki zadevajo učinkovitost (glejte poglavje 5.1.).

Okvara ledvic

Terapevtske izkušnje pri bolnikih z okvaro ledvic so omejene (glejte poglavje 4.4).

Okvara jeter

Terapevtske izkušnje pri bolnikih z zmerno boleznijo jeter, ki imajo lahko hemoragično diatezo, so omejene (glejte poglavje 4.4).Zdravilo

Način uporabe

Za peroralno uporabo

Bolnik lahko zdravilo vzame s hrano ali brez nje.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.

Huda jetrna okvara.

Aktivna patološka krvavitev, kot je peptična razjeda ali intrakranialna krvavitev.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Krvavitve in hematološke motnje

Zaradi tveganja krvavitve in hematoloških neželenih učinkov moramo takoj pretehtati potrebo po določanju števila krvnih celic in/ali drugih ustreznih preiskav, kadarkoli se v času zdravljenja pojavijo klinični simptomi, ki nakazujejo krvavitev (glejte poglavje 4.8). Kot pri drugih antitrombotikih, moramo klopidogrel uporabljati previdno pri bolnikih s tveganjem za povečano krvavitev zaradi poškodbe, kirurškega posega ali drugih patoloških stanj in pri bolnikih, ki so na zdravljenju z ASA, heparinom, zaviralci glikoproteina IIb/IIIa ali nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAIDs) vključno z zaviralci COX-2. Bolnike morate skrbno spremljati zaradi znakov krvavitve, vključno z okultno krvavitvijo, zlasti prve tedne zdravljenja in/ali po invazivnih kardioloških postopkih ali kirurških

posegih. Sočasno dajanje klopidogrela s peroralnimi antikoagulanti se ne priporoča, k r lahko poveča

jakost krvavitev (glejte poglavje 4.5).

 

 

 

Če ima bolnik predviden kirurški poseg in antitrombotični učinek začasno ni zaželen, moramo

 

 

 

promet

klopidogrel ukiniti 7 dni pred kirurškim posegom. Bolniki morajo obvestiti zdravnika in

zobozdravnika, da jemljejo klopidogrel, pred vsakim načrtovanjem kirurškega posega in preden

 

 

za

 

vzamejo katerokoli novo zdravilo. Klopidogrel podaljša čas krv vitve in se mora uporabljati previdno

pri bolnikih z lezijami, ki so nagnjene h krvavitvi (zlasti gastroi testinalne in intraokularne).

 

dovoljenja

 

 

Bolniki morajo biti obveščeni, da je lahko čas, potreben za zaustavitev krvavitve, daljši kot ponavadi, ko jemljejo klopidogrel in da morajo poročati svojemu zdravniku o kakršnikoli neobičajni krvavitvi (mesto ali trajanje).

 

 

ā

Trombotična trombocitopenična purpura (TTP)

 

 

ve

O trombotični trombocitopenični purpuri (TTP) so poročali zelo redko po uporabi klopidogrela, včasih

po kratki izpostavljenosti. Zanjo je značilna trombocitopenija in mikroangiopatična hemolitična

Nedavna ishemična kap

nima

 

anemija povezana bodisi z nevrološkimi spremembami, motnjo v delovanju ledvic ali vročino. TTP je

potencialno smrtno stanje, ki zahteva takojšnje zdravljenje vključno s plazmaferezo.

Zdravilo

 

 

Zaradi pomanjkanja podatkov klopidogrela ne moremo priporočiti prvih 7 dni po akutni ishemični kapi.

Citokrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: Pri bolnikih, ki so slabi metabolizatorji CYP2C19, med uporabo priporočenih odmerkov klopidogrela nastane manj aktivnega presnovka klopidogrela in ima manjši učinek na delovanje trombocitov. Na voljo so testi za ugotavljanje bolnikovega CYP2C19-genotipa.

Klopidogrel se v aktivni presnovek deloma presnovi s CYP2C19. Zato je mogoče pričakovati, da uporaba zdravil, ki zavrejo delovanje tega encima, zmanjša koncentracijo aktivnega presnovka klopidogrela. Klinični pomen te interakcije ni znan. Iz previdnosti naj sočasno ne bi uporabljali močnih ali srednje močnih zaviralcev CYP2C19 (za seznam zaviralcev CYP2C19 glejte poglavje 4.5; glejte tudi poglavje 5.2).

Ledvična okvara

Terapevtske izkušnje s klopidogrelom so omejene pri bolnikih z ledvično okvaro. Zato moramo pri teh bolnikih klopidogrel uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).

Jetrna okvara

Izkušnje so omejene pri populaciji z zmerno jetrno boleznijo, ki imajo lahko hemoragično diatezo. Zato moramo pri teh bolnikih klopidogrel uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).

Pomožne snovi

Klopidogrel Acino Pharma vsebuje hidrogenirano ricinusovo olje, ki lahko razdraži želodec in povzroči drisko.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Peroralni antikoagulanti: sočasna uporaba klopidogrela s peroralnimi antikoagulanti ni priporočljiva, ker lahko poveča intenzivnost krvavitev (glejte poglavje 4.4). Uporaba 75 mg klopidogrela na dan ni spremenila farmakokinetike S-varfarina (substrata CYP2C9) ali internacionalnega normaliziranega razmerja (INR) pri bolnikih, ki so dolgotrajno prejemali varfarin. Vendar pa sočasna uporaba klopidogrela in varfarina poveča tveganje krvavitev zaradi neodvisnih vplivov na hemostazo.

Zaviralci glikoproteina IIb/IIIa: klopidogrel moramo uporabljati previdnoprometpri bolnikih, ki prejemajo sočasno zaviralce glikoproteina IIb/IIIa (glejte poglavje 4.4).

Acetilsalicilna kislina (ASA): ASA ni spremenila s klopidogrelom dosežene inhibicije z ADP-jem sprožene agregacije trombocitov, vendar klopidogrel ojača učinek ASA na s kolagenom sproženo agregacijo trombocitov. Vendar pa sočasna uporaba 500 mg ASA dvzakr t dnevno en dan ni

pomembno povečala podaljšanja časa krvavitve, sprožene z jemanjem klopidogrela. Farmakodinamična interakcija med klopidogrelomdovoljenjain acetilsalicilno kislino je možna in vodi do povečanega tveganja za krvavitev. Zato moramo k sočasni uporabi pristopiti previdno (glejte

poglavje 4.4).

Heparin: v klinični študiji, izvedeni pri zdravih osebah, kl pidogrel ni zahteval spremembe odmerka heparina ali spremenil učinka heparina na koagulacijo. Sočasna uporaba heparina ni imela nobenega učinka na inhibicijo agregacije trombocitov, sprožene s klopidogrelom. Farmakodinamična interakcija med klopidogrelom in heparinom je možna ināvodi do povečanega tveganja za krvavitev. Zato moramo k sočasni uporabi pristopiti previdnove (glejte poglavje 4.4).

Trombolitiki: varnost sočasne nimaupor be klopidogrela, fibrinsko specifičnih ali fibrinsko nespecifičnih trombolitikov in heparinov je b la ovrednotena pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom.

Incidenca klinično pomembnih krvavitev je bila podobna tisti, ki so jo opazili pri uporabi trombolitikovZdraviloin heparina sočasno z ASA (glejte poglavje 4.8).

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAIDs; “Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs”): v klinični študiji, izvedeni p i zdr vih prostovoljcih, je sočasna uporaba klopidogrela in naproksena povečala okultno izgubo krvi iz prebavil. Vendar pa je zaradi pomanjkanja študij o interakcijah z drugimi NSAIDs danes nejasno, ali je povečano tveganje za gastrointestinalne krvavitve pri vseh NSAIDs. Zaradi tega moramo NSAIDs, vključno s COX2 inhibitorji, in klopidogrel sočasno uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).

Drugo sočasno zdravljenje:

Klopidogrel se presnovi v aktivni presnovek deloma s CYP2C19. Zato je mogoče pričakovati, da zdravila, ki zavrejo delovanje tega encima, zmanjšajo koncentracijo aktivnega presnovka klopidogrela. Klinični pomen te interakcije ni znan. Iz previdnosti naj sočasno ne bi uporabljali močnih ali srednje močnih zaviralcev CYP2C19 (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Med zdravili, ki zavirajo CYP2C19, so omeprazol in esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, okskarbazepin in kloramfenikol.

Zaviralci protonske črpalke (PPI):

Če sta bila klopidogrel in omeprazol uporabljena skupaj istočasno ali v presledku 12 ur, se je izpostavljenost aktivnemu presnovku klopidogrela zmanjšala za 45 % (začetni odmerek) oz. 40 % (vzdrževalni odmerek). Povprečno zavrtje agregacije trombocitov se je zmanjšalo za 39 % (začetni odmerek) oz. 21 % (vzdrževalni odmerek). Pričakovati je mogoče, da ima podobno medsebojno delovanje s klopidogrelom tudi esomeprazol.

Opazovalne in klinične študije so dale razhajajoče se podatke o kliničnih posledicah tega farmakokinetičnega/farmakodinamskega medsebojnega delovanja, kar zadeva večje kardiovaskularne dogodke. Zaradi previdnosti se je treba izogniti sočasni uporabi omeprazola ali esomeprazola (glejte poglavje 4.4).

Manj izrazita zmanjšana izpostavljenost presnovkov je bila opažena pri pantoprazolu ali lansoprazolu. Pri sočasni uporabi 80 mg pantoprazola enkrat dnevno, so se zmanjšale plazemske koncentracije aktivnega presnovka za 20 % (začetni odmerek) in 14 % (vzdrževalni odmerek), z zmanjšanjem zavrtja agregacije trombocitov za 15 % in 11 %. Ti rezultati kažejo, da se klopidogrel lahko uporablja

skupaj s pantoprazolom.

promet

 

Ni dokazov, da druga zdravila za zmanjševanje želodčne kisline, npr. antagonisti histaminskih receptorjev H2 (razen cimetidina, ki je CYP2C19 inhibitor) ali antacidi, ovi ajo antitrombocitno delovanje klopidogrela.

Druga zdravilaza

Številne druge klinične študije so izvedli s klopidogrelomdovoljenjain drugimi sočasno danimi zdravili, da bi proučili potencial za farmakodinamične in farmakokinetične i terakcije. Pri sočasni uporabi

klopidogrela z atenololom, nifedipinom, ali z obema - atenololom in nifedipinom -niso opazili nobenih klinično pomembnih farmakodinamičnih interakcij. Poleg tega na farmakodinamično aktivnost klopidogrela ni pomembno vplivala sočasna uporaba fen barbitala ali estrogena.

Farmakokinetika digoksina ali teofilina nista bili spremenjeni ob sočasni uporabi klopidogrela. Antacidi niso spremenili obsega absorpcije klopidogrela.ā

Podatki študije CAPRIE kažejo, da se lahkovefenitoin in tolbutamid, ki se presnavljata s CYP2C9, sočasno s klopidogrelom varnonimaupor blj ta.

Razen zgoraj navedenih podatkov o specifičnih interakcijah z zdravili, študij o interakcijah

klopidogrela z nekaterimi drugimi zdravili, ki jih bolniki z aterotrombotično boleznijo pogosto uporabljajo, nisoZdraviloizvedli. Vendar pa so bolniki, ki so bili vključeni v klinično preskušanje klopidogrela, prejemali sočasno različna zdravila, vključno z diuretiki, zaviralci adrenergičnih

receptorjev beta, z vi lci angiotenzinske konvertaze (ACEI), kalcijevimi antagonisti, učinkovinami za zniževanje holesterola, koronarnimi vazodilatatorji, antidiabetiki (vključno z insulinom), antiepileptičnimi učinkovinami in antagonisti glikoproteina IIb/IIIa, brez dokazov o klinično pomembnih neželenih interakcijah.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ker kliničnih podatkov o izpostavljenosti klopidogrelu med nosečnostjo ni, je kot previdnostni ukrep zaželeno, da se klopidogrel v nosečnosti ne uporablja.

Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Ni znano, ali se klopidogrel pri človeku izloča v materinem mleku. Študije na živalih so pokazale, da se klopidogrel izloča v materinem mleku. Iz varnostnih razlogov naj se z dojenjem med zdravljenjem z zdravilom ne nadaljuje.

Plodnost

Šudije na živalih niso pokazale, da bi klopidogrel vplival na plodnost.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Klopidogrel nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost za vožnjo in upravljanje strojev.

4.8 Neželeni učinki

Varnost klopidogrela so vrednotili v obdobju 1 leta ali več. Klinično pomembni neželeni učinki, zabeleženi v študiji CAPRIE, so predstavljeni spodaj. V celoti je bil klopidogrel v odmerku 75 mg/dan v študiji CAPRIE, primerljiv z ASA v odmerku 325 mg/dan, ne glede na starost, spol ali raso. Poleg neželenih učinkov v kliničnih študijah so bili neželeni učinki prijavljeni tudi spontano.

Krvavitve so bile najpogosteje opisan učinek tako v kliničnih študijah kot med postmarketinško

uporabo, med katero so se najpogosteje pojavile prvi mesec zdravljenja.

promet

 

V študiji CAPRIE je bila pri bolnikih, zdravljenih bodisi s klopidogrelom ali ASA, celokupna incidenca kakršnihkoli krvavitev 9,3 %. Incidenca hujših primerov je bila p d bna za klopidogrel in za ASA.

Neželeni učinki, zabeleženi v kliničnih študijah ali poročani spontano,zaso našteti v spodnji tabeli. Njihova pogostnost je navedena upoštevaje naslednji dogovor: pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1.000, < 1/100), redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000). Pri vsakem organskem sistemu so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Organski sistem

Pogosti

 

Občasni

 

Redki

Zelo redki

Bolezni krvi in

 

 

Trombocitopenija,

Nevtropenija,

Trombotična

limfatičnega sistema

 

 

levkopenija,

vključno s hudo

trombocitopenična

 

 

 

 

eozinofilija

dovoljenja

purpura (TTP) (glejte

 

 

 

 

 

nevtropenijo

 

 

 

 

 

ā

 

 

poglavje 4.4), aplastična

 

 

 

 

 

ve

 

 

 

 

 

nima

 

 

anemija, pancitopenija,

 

 

 

 

 

 

agranulocitoza, huda

 

 

 

 

 

 

trombocitopenija,

 

 

 

 

 

 

granulocitopenija,

 

 

 

 

 

 

anemija

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni imunskega

 

 

 

 

 

 

Serumska bolezen,

sistema

 

 

 

 

 

 

 

anafilaktoidne reakcije

Psihiatrične motnje

 

 

 

 

 

 

Halucinacije, zmedenost

Bolezni živčevja

 

 

Intrakranialna

 

Motnje okusa

 

Zdravilo

 

krvavitev (opisani

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

so primeri s

 

 

 

 

 

 

 

smrtnim izidom),

 

 

 

 

 

 

glavobol,

 

 

 

 

 

 

 

parestezije, omotica

 

 

Očesne bolezni

 

 

Krvavitve v očesu

 

 

 

 

 

 

(veznica, oko,

 

 

 

 

 

 

mrežnica)

 

 

 

Ušesne bolezni,

 

 

 

 

 

Vrtoglavica

 

vključno z motnjami

 

 

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski sistem

Pogosti

 

Občasni

 

Redki

 

 

Zelo redki

Žilne bolezni

 

Hematom

 

 

 

 

 

 

Resne krvavitve,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

krvavitev operacijske

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rane, vaskulitis,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipotenzija

Bolezni dihal,

 

Epistaksa

 

 

 

 

 

 

Krvavitve v dihalih

prsnega koša in

 

 

 

 

 

 

 

 

(hemoptiza, pljučna

mediastinalnega

 

 

 

 

 

 

 

 

krvavitev),

prostora

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronhospazem,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intersticijski pnevmonitis

Bolezni prebavil

Krvavitev v

Želodčna razjeda in

Retroperitonealna

Krvavitev v prebavila in

 

 

prebavila,

razjeda na

 

krvavitev

 

 

retroperitonealna

 

 

driska,

 

dvanajstniku,

 

 

 

krvavitev s smrtnim

 

 

bolečine v

gastritis, bruhanje,

 

 

 

izidom, pankreatitis,

 

 

trebuhu,

navzea, zaprtje,

 

 

 

kolitis (vključno z

 

 

dispepsija

flatulenca

 

 

 

 

ulceroznim ali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

limfocitnim kolitisom),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sto atitis

Bolezni jeter,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Akutna odpoved jeter,

žolčnika in

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hepatitis, nenormalni

žolčevodov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

promet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

testi jetrne funkcije

Bolezni kože in

Modrice

Izpuščaj, srbenje,

 

za

 

Bulozen dermatitis

podkožja

 

 

 

kožne krvavitve

 

 

(toksična epidermalna

 

 

 

 

(purpura)

dovoljenja

 

 

nekroliza, Stevens-

 

 

 

 

 

 

 

 

Johnsonov sindrom,

 

 

 

 

 

 

 

 

multiformni eritem),

 

 

 

 

 

 

 

 

angioedem, eritematozen

 

 

 

 

 

 

 

 

izpuščaj, urtikarija,

 

 

 

 

 

 

 

 

ekcem, lihen planus

Bolezni

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

Mišično-skeletne

mišičnoskeletnega

 

 

 

ve

 

 

 

 

krvavitve (hemartroza),

sistema in vezivnega

 

 

 

 

 

 

 

artritis, artralgija,

tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mialgija

Bolezni sečil

 

 

 

Hematurija

 

 

 

 

Glomerulonefritis,

 

 

 

nima

 

 

 

 

 

zvišanje kreatinina v krvi

Splošne težave in

Krvavitve na

 

 

 

 

 

 

Zvišana telesna

spremembe na mestu

mestu vboda

 

 

 

 

 

 

temperatura

aplikacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Preiskave

Zdravilo

 

Podaljšan čas

 

 

 

 

 

 

krvavitve,

 

 

 

 

 

 

 

zmanjšano število

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nevtrofilcev,

 

 

 

 

 

 

 

 

zmanjšano število

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocitov

 

 

 

 

4.9 Preveliko odmerjanje

Preveliki odmerki klopidogrela lahko podaljšajo čas krvavitve in posledično povzročijo zaplete s krvavitvijo. V primeru krvavitev je potrebno zagotoviti ustrezno zdravljenje.

Antidot farmakološkemu delovanju klopidogrela ni znan. Če se zahteva takojšnje korigiranje podaljšanega časa krvavitve, lahko transfuzija trombocitov deluje reverzno na učinek klopidogrela.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zaviralci agregacije trombocitov brez heparina, oznaka ATC: B01AC04.

Klopidogrel je predzdravilo in eden njegovih presnovkov zavira agregacijo trombocitov. Encimi CYP450 morajo presnoviti klopidogrel, da nastane aktivni presnovek, ki zavira agregacijo trombocitov. Aktivni presnovek klopidogrela selektivno zavira vezavo adenozin-difosfata (ADP) na njegov trombocitni receptor P2Y12 in nadaljnjo aktivacijo glikoproteinskega kompleksa GP IIb/IIIa z ADP, s čimer zavre agregacijo trombocitov. Zaradi ireverzibilne vezave se učinek na izpostavljene trombocite ohrani vso njihovo preostalo življenjsko dobo (približno 7–10 dni) in normalno delovanje trombocitov se obnovi s hitrostjo, ki je v skladu s premeno trombocitov. Zavrta je tudi agregacija trombocitov, ki jo izzovejo drugi agonisti kot ADP, ker pride do blokade ojačenja trombocitne aktivacije s sproščenim ADP.

Ker aktivni presnovek nastane z delovanjem encimov CYP450, od katerihprometso nekat ri polimorfni ali podvrženi zavrtju z drugimi zdravili, se ustrezno zavrtje trombocitov ne pojavi pri vseh bolnikih.

Večkratni odmerki po 75 mg na dan tvorijo pomembno zaviranje z ADP s rožene agregacije trombocitov od prvega dne. To se progresivno povečuje in doseže stzanje dinamičnega ravnovesja

(“steady state”) med 3. in 7. dnem. V stanju dinamičnega ravnovesja je bila povprečno opažena raven zaviranja z odmerkom 75 mg na dan med 40 % dovoljenjain 60 %. Agreg ci trombocitov in čas krvavitve sta se postopoma vrnila na izhodiščno vrednost, na splošno v 5 d eh po ukinitvi zdravljenja.

Nedavni miokardni infarkt (MI), nedavna kap ali ugotov ena periferna arterijska bolezen

Študija CAPRIE je vključevala 19.185 bolnikov z ater trombozo, ki se je odrazila z nedavnim miokardnim infarktom (< 35 dni), ishemično kapjo (med 7 dni in 6 meseci) ali razvito periferno arterijsko boleznijo (PAD). Bolniki so bili nakljuā čno razdeljeni v skupine, ki so prejemale klopidogrel 75 mg/dan ali ASA 325 mg/dan, spremljaliveso jih od 1 do 3 let. V podskupini z miokardnim infarktom je večina bolnikov prejemala ASA prvih nekaj dni po akutnem miokardnem infarktu.

Klopidogrel je pomembno zmanjšalnimaincidenco novih ishemičnih dogodkov (sestavljen opazovani dogodek miokardni infarkt, ishemična kap in žilna smrt) v primerjavi z ASA. Pri analizi vključenih

bolnikov (“intention to treat analysis”) so v skupini, ki je prejemala klopidogrel, opazili

939 dogodkovZdraviloin v skup n , ki je prejemala ASA, 1.020 dogodkov (zmanjšanje relativnega tveganja (RT) 8,7 %, [95 % IZ: 0,2 do 16,4]; p=0,045), kar ustreza preprečevanju pojava novega ishemičnega

dogodka na vsakih 1.000 bolnikov, zdravljenih 2 leti, dodatnim 10 [IZ: 0 do 20] bolnikom. Analiza skupne umrljivosti kot sekundarnega opazovanega dogodka ni pokazala pomembne razlike med klopidogrelom (5,8 %) in ASA (6,0 %).

Pri analizi podskupin glede na vključitveni pogoj (miokardni infarkt, ishemična kap in periferna arterijska bolezen/PAD/) je videti najmočnejšo korist (doseganje statistične značilnosti pri p=0,003) pri bolnikih, vključenih zaradi PAD (zlasti pri tistih, ki so doživeli tudi miokardni infarkt) (zmanjšanje RT=23,7 %; IZ: 8,9 do 36,2), in šibkejšo (ni bila pomembno različna od ASA) pri bolnikih s kapjo (zmanjšanje RT=7,3 %; IZ: -5,7 do 18,7 [p=0,258]). Pri bolnikih, ki so bili vključeni v preskušanje samo na podlagi nedavnega miokardnega infarkta, je bil klopidogrel numerično inferioren, vendar se statistično ni razlikoval od ASA (zmanjšanje RT= -4,0 %; IZ: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Razen tega analiza podskupin glede na starost nakazuje, da so koristi klopidogrela pri bolnikih, starejših od 75 let, manjše od tistih, ki so jih opazili pri bolnikih ≤ 75 let.

Ker CAPRIE nima moči za oceno učinkovitosti v posameznih podskupinah, ni jasno, ali so razlike pri zmanjšanju relativnega tveganja glede na vključitvene pogoje resnične ali slučajne.

Pediatrična populacija

V študiji povečevanja odmerka, ki je zajela 86 novorojenčkov ali dojenčkov, starih do 24 mesecev, s tveganjem tromboze (PICOLO), so klopidogrel ocenili v zaporednih odmerkih 0,01, 0,1 in 0,2 mg/kg pri novorojenčkih in dojenčkih ter 0,15 mg/kg samo pri novorojenčkih. Odmerek 0,2 mg/kg je dosegel povprečno 49,3 % zavrtje (agregacija trombocitov povzročena s 5 µM ADP), primerljivo kot pri odraslih ob uporabi zdravila Plavix v odmerku 75 mg/dan.

Randomizirana dvojno slepa študija vzporednih skupin (CLARINET) je zajela 906 pediatričnih bolnikov (novorojenčkov in dojenčkov) s cianotično prirojeno srčno hibo, paliativno oskrbljeno s sistemsko-pljučnim arterijskim spojem (šantom). Bolnike so randomizirali na prejemanje klopidogrela 0,2 mg/kg (n = 467) ali placeba (n = 439) obenem s sočasnim osnovnim zdravljenjem do tedaj, ko je bila opravljena operacija druge stopnje. Povprečni čas med paliativno oskrbo s spojem in prvo uporabo raziskovanega zdravila je bil 20 dni. Približno 88 % bolnikov je sočasno prejemalo ASA (v razponu od 1 do 23 mg/kg/dan). Med skupinama ni bilo značilnih razlik v primarnem sestavljenem opazovanem dogodku, ki je obsegal smrt, trombozo spoja ali srčno intervencijo pred starostjo 120 dni po dogodku, za katerega je bilo ocenjeno, da je trombotične narave: v skupini s klopidogrelomprometje bilo takšnih 89 (19,1 %) in v skupini s placebom 90 (20,5 %) (glejte poglavje 4.2). Najpogosteje opisani neželeni učinek tako v skupini s klopidogrelom kot v skupin s placebom je bila krvavitev, vendar se pojavljanje krvavitev med skupinama ni značilno razlikovalo. Med dolgoročnim varnostnim spremljanjem te študije je 26 bolnikov, ki so pri enem letu starosti še vedno imeli spoj, prejemalo klopidogrel do 18. meseca starosti. Med tem dolgoročnim spremljanjem niso ugotovili novih težav ali zadržkov v zvezi z varnostjo.

za

Preskušanji CLARINET in PICOLO so izvedli zdovoljenjauporabo pripravl ene raztopine klopidogrela. V

študiji relativne biološke uporabnosti pri odraslih je imela pripravljena raztopina klopidogrela podoben obseg in rahlo večjo hitrost absorpcije glavnega krožečega (neaktivnega) presnovka kakor odobrena tableta.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

 

ā

Absorpcija

ve

 

2,2–2,5 ng/ml po enem 75-mg peroralnem odmerku) se je pojavila približno 45 minut po odmerjanju. Absorpcija je najmanj 50 %, a podlagi metabolitov klopidrogela, izločenih z urinom.

Po enkratnem in večkratnih peroralnih odmerkih 75 mg na dan se klopidogrel hitro absorbira. Povprečna največja koncentracijanimanespremenjenega klopidogrela v plazmi (približno

Distribucija

Zdravilo

 

Klopidogrel in glavni krožeči (neaktivni) metabolit se in vitro reverzibilno vežeta na humane plazemske proteine (98 % oziroma 94 %). Pri vezavi in vitro ni nasičenja v širokem koncentracijskem razponu.

Presnova

Klopidogrel se v jetrih izdatno presnovi. Klopidogrel se in vitro in in vivo presnovi po dveh glavnih presnovnih poteh: ena poteka z esterazami in povzroči hidrolizo v neaktiven karboksilnokislinski derivat (85 % presnovkov v obtoku), druga pa z več encimi citokroma P450. Klopidogrel se najprej presnovi v 2-oksoklopidogrel, ki je vmesen presnovek. Nadaljnja presnova vmesnega presnovka 2-oksoklopidogrela povzroči nastanek aktivnega presnovka, ki je tiolski derivat klopidogrela. In vitro poteka ta presnovna pot s CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 in CYP2B6. In vitro izolirani aktivni tiolski presnovek se hitro in ireverzibilno veže na trombocitne receptorje in tako zavre agregacijo trombocitov.

Cmax aktivnega presnovka je po enem 300-mg polnilnem odmerku klopidogrela dvakrat večja kot po štirih dneh uporabe vzdrževalnega odmerka 75 mg. Cmax je dosežena približno 30 do 60 minut po uporabi zdravila.

Eliminacija

Po peroralnem odmerku s 14C-označenega klopidogrela pri človeku, se ga je približno 50 % izločilo z urinom in približno 46 % z blatom v 120 urnem intervalu po odmerjanju. Po enem peroralnem odmerku 75 mg je razpolovni čas klopidogrela približno 6 ur. Razpolovni čas izločanja glavnega (neaktivnega) krožečega metabolita je bil 8 ur po enkratnem in večkratnem dajanju.

Farmakogenetika

CYP2C19 je vključen tako v nastajanje aktivnega presnovka kot vmesnega presnovka, 2- oksoklopidogrela. Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela in njegovo antitrombocitno delovanje, merjeno s preskusi agregacije trombocitov ex vivo, se razlikuje glede na genotip CYP2C19.

Alel CYP2C19*1 ustreza polno funkcionalni presnovi, medtem ko alela CYP2C19*2 in CYP2C19*3 nista funkcionalna. Na račun alelov CYP2C19*2 in CYP2C19*3 gre večina alelov z zmanjšanim delovanjem pri Kavkazijcih (85%) in pri Azijcih (99 %), ki so slabi metabolizatorji. Drugi aleli, povezani z odsotno ali zmanjšano presnovo, so redkejši in vključujejo CYP2C19*4, *5, *6, *7 in *8 Bolnik, ki je slab metabolizator, ima dva hipofunkcijska alela, kot je pojasnjeno zgoraj. Objavljene pogostnosti genotipa slabega metabolizatorja s CYP2C19 so približno 2%prometpri Kavkazijcih, 4% pri črncih in 14% pri Kitajcih. Na voljo so testi za določitev bolnikovega CYP2C19-g notipa.

Opravljena je bila navzkrižna študija 40 zdravih preiskovancev, po 10 v vsaki d štirih metabolizatorskih skupin s CYP2C19 (ultrahitri, dobri, srednji, slabi). Študija je ocenila farmakokinetiko in antiagregacijski odziv po uporabi odmerka 300 mgzain potem 75 mg/dan ter 600 mg

in potem 150 mg/dan, vsako od obeh shem skupaj 5 dni (stanje dinamičnega ravnovesja). Med ultrahitrimi, dobrimi in srednjimi metabolizatorjidovoljenjaniso ugotovili bistvenih razlik v izpostavljenosti aktivnemu presnovku in povprečnem zavrtju agregacije trombocitov (IPA). Pri slabih metabolizatorjih

je bila izpostavljenost aktivnemu presnovku za 63 do 71 % manjša kot pri dobrih metabolizatorjih. Po odmerni shemi 300 mg/75 mg se je antiagregacijski odziv pri slabih metabolizatorjih zmanjšal: povprečno IPA (5 µM ADP) je bilo 24 % (24 ur) in 37 % (5. dan) v primerjavi z 39 % (24 ur) in 58 % (5. dni) pri dobrih metabolizatorjih ter 37 % (24 ur) in 60 % (5. dan) pri srednjih metabolizatorjih. Ko so slabi metabolizatorji prejemali shemo 600 mg/150 mg, je bila izpostavljenost aktivnemu presnovku večja kot s shemo 300 mg/75 mg. Poleg tegaāje bilo IPA 32 % (24 ur) in 61 % (5. dan), kar je več kot pri slabih metabolizatorjih, ki so prejemalivesh mo 300 mg/75 mg, in podobno kot pri drugih metabolizatorskih skupinah s CYP2C19, ki so prejemale shemo 300 mg/75 mg. Ustrezna odmerna shema za to populacijo bolnikovnimav kliničnih preskušanjih ni bila ugotovljena.

V skladu z zgornjimi rezultati so zsledki metaanalize, ki je zajela 6 študij, 335 bolnikov, zdravljenih s klopidogrelom in v stanju dinamičnega ravnovesja. Pokazala je, da se je v primerjavi z dobrimi metabolizatorjiZdraviloizpostav jen st aktivnemu presnovku pri srednjih metabolizatorjih za 28 % zmanjšala, pri slabih metabolizatorjih se je zmanjšala za 72 %, zavrtje agregacije trombocitov (5 µM ADP) pa se je zmanjšalo tako, da je bila razlika IPA v primerjavi z dobrimi metabolizatorji pri prvih 5,9 % in pri drugih 21,4 %.

Vpliv CYP2C19-genotipa na klinične izide pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, ni bil ocenjen v prospektivnih, randomiziranih, kontroliranih preskušanjih. Opravljene pa so bile številne retrospektivne analize za oceno tega učinka pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, za katere so na voljo rezultati genotipizacije: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) in ACTIVE-A (n = 601), poleg tega pa tudi številne objavljene kohortne študije.

V TRITON-TIMI 38 in 3 kohortnih študijah (Collet, Sibbing, Giusti) je imela kombinirana skupina bolnikov, ki so bili ali srednji ali slabi metabolizatorji, večji delež kardiovaskularnih dogodkov (smrt, miokardni infarkt, možganska kap) ali trombozo na žilni opornici kot dobri metabolizatorji.

V študiji CHARISMA in eni kohortni študiji (Simon) so večji delež dogodkov ugotovili samo pri slabih metabolizatorjih v primerjavi z dobrimi.

V študijah CURE, CLARITY, ACTIVE-A in eni od kohortnih študij (Trenk) niso odkrili večjega deleža dogodkov glede na metabolizatorsko stanje.

Nobena teh analiz ni imela zadostne velikosti za odkritje razlik v izidu pri slabih metabolizatorjih.

Posebne skupine bolnikov

Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela v teh posebnih skupinah bolnikov ni znana.

Okvara ledvic

Po večkratnih odmerkih 75 mg klopidogrela na dan, je bila pri osebah s hudo ledvično boleznijo (očistek kreatinina 5 do 15 ml/min) inhibicija z ADP sprožene agregacije trombocitov manjša (25 %) od tiste, opažene pri zdravih osebah. Vendar je bilo podaljšanje časa krvavitve podobno tistemu, ki so ga opazili pri zdravih osebah, ki so prejemale 75 mg klopidogrela na dan. Dodatno je bilo klinično prenašanje dobro pri vseh bolnikih.

Rasa

promet

Okvara jeter

 

Po večkratnem odmerjanju 75 mg klopidogrela na dan 10 dni pri bolnikih s hudo okvaro jeter je bilo zavrtje z ADP izzvane agregacije trombocitov podobno kot pri zdravih preiskovancih. Tudi povprečno podaljšanje časa krvavitve je bilo v obeh skupinah podobno.

Prevalenca alelov CYP2C19, ki povzročijo srednjo ali slabo presnovozas CYP2C19, se razlikuje glede na raso/etnično pripadnost (glejte Farmakogenetika). V literaturi e za azijske populacije na voljo malo podatkov za oceno kliničnih posledic genotipizacije tega CYP a dogodke kliničnega izida.

5.3Predklinični podatki o varnosti

V predkliničnih študijah na podganah in pavijanih,dovoljenjaso bile jetrne spremembe najpogosteje opaženi učinek. Pojavile so se pri odmerkih, ki predstavljajo najmanj 25-kratno izpostavljenost kot pri človeku

ob prejemanju kliničnega odmerka 75 mg/danāin so bile posledica učinka na jetrne presnovne encime. Nobenega učinka na presnovne encime nisoveopazili pri ljudeh ob prejemanju terapevtskih odmerkov.

Pri zelo visokih odmerkih so prinimapodg n h in pavijanih poročali tudi o slabem želodčnem prenašanju (gastritis, želodčne erozije in/ali bruhanje).

pri človeku ob prejemanju kliničnega odmerka 75 mg/dan).

Klopidogrel so preizkušali v številnih in vitro ter in vivo študijah genotoksičnosti in ni pokazal nobenega genotoksičnega učinka.

Ni bilo dokazovZdraviloo kancer genem učinku pri dajanju klopidogrela mišim 78 tednov in podganam 104 tedne v odmerkih do 77 mg/kg na dan (kar predstavlja najmanj 25-krat višjo izpostavljenost kot

Ugotovili so, da klopidogrel nima vpliva na plodnost podganjih samcev in samic in ni teratogen niti za podgane ali kunce. Ko so ga dajali doječim podganam, je klopidogrel povzročil blago zakasnitev razvoja mladičkov. Specifične farmakokinetične študije, izvedene z radioaktivno označenim klopidogrelom, so pokazale, da se izhodna spojina ali njeni metaboliti izločajo v mleko. Posledično ni mogoče izključiti neposrednega učinka (blaga toksičnost) ali posrednega učinka (neprijetnost).

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

jedro tablete: makrogol 6000

mikrokristalna celuloza (E460) krospovidon (vrsta A) hidrogenirano ricinusovo olje

filmska obloga: makrogol 6000 etilceluloza (E462) titanov dioksid (E171)

6.2 Inkompatibilnosti

3 leta.

 

 

 

 

promet

Navedba smiselno ni potrebna.

 

 

 

6.3

Rok uporabnosti

 

 

 

 

6.4

Posebna navodila za shranjevanje

za

 

Shranjujte v originalnih pretisnih omotih za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5

Vrsta ovojnine in vsebina

 

dovoljenja

 

škatlah.

 

 

 

Alu/Alu pretisni omoti, ki vsebujejo 14, 28, 30, 50, 84, 90 in 100 filmsko obloženih tablet v kartonskih

 

 

 

ā

 

 

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

ve

 

 

 

 

 

6.6

Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

 

Ni posebnih zahtev.

nima

 

 

 

7.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

 

Acino Pharma GmbH

 

 

 

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

Am Windfeld 35

83714 Miesbach

Nemčija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/09/549/001-007

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

21.09.2009

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

za

promet

 

 

ādovoljenja

 

 

 

 

 

 

nima

ve

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

 

 

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept