Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Izberi jezik

Clopidogrel BMS (clopidogrel hydrogen sulphate) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Ime zdravilaClopidogrel BMS
ATC kodaB01AC04
Substancaclopidogrel hydrogen sulphate
ProizvajalecBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1. IME ZDRAVILA

Clopidogrel BMS 75 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela v obliki klopidogrelijevega hidrogensulfata. Pomožne snovi: ena tableta vsebuje 3 mg laktoze in 3,3 mg hidrogeniranega ricinusovega olja.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

 

promet

 

 

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

 

 

Filmsko obložena tableta.

za

 

 

 

Rožnate, okrogle, bikonveksne filmsko obložene tablete, z vtisnjeno številko "75" na eni strani in "1171" na drugi strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

 

 

dovoljenja

Klopidogrel je indiciran pri odraslih za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri:

bolnikih z miokardnim infarktom (od nekaj dni do manj kot 35 dni), ishemično kapjo (od 7 dni

 

do manj kot 6 mesecev) ali dokazano periferno arterijsko boleznijo.

bolnikih z akutnim koronarnim sindromom:

 

-

ve

 

akutni koronarni sindrom brezāelevacije ST spojnice (nestabilna angina ali miokardni

 

 

infarkt brez Q zobca), vključno z bolniki, katerim je bil vstavljen stent po perkutani

4.2

 

koronarni intervenciji, v kombinaciji z acetilsalicilno kislino (ASA – acetylsalicylic acid).

Odmerjanjenimain način uporabe

 

-

akutni miokardni infarkt z elevacijo ST spojnice v kombinaciji z ASA pri bolnikih, ki se

 

 

zdravijo z zdravili in so primerni za trombolitično zdravljenje.

Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.

ZdraviloPri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom:

Odrasli in starostniki

Klopidogrel se mora dajati kot enkratni dnevni odmerek 75 mg, z ali brez hrane.

-Akutni koronarni sindrom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina ali miokardni infarkt brez Q zobca): zdravljenje moramo začeti z enkratnim udarnim odmerkom 300 mg klopidogrela in nadaljevati s 75 mg enkrat na dan (s 75 mg do 325 mg acetilsalicilne kisline (ASA) dnevno). Ker so bili visoki odmerki ASA povezani s povišanim tveganjem za krvavitve, se priporoča, da odmerek ASA ni večji od 100 mg. Optimalno trajanje zdravljenja še ni bilo formalno potrjeno. Podatki iz kliničnih

preskušanj podpirajo uporabo do 12 mesecev, največjo korist pa so opazili po 3 mesecih (glejte poglavje 5.1).

-Akutni miokardni infarkt z elevacijo ST spojnice: klopidogrel je potrebno dajati v enkratnem dnevnem odmerku 75 mg, zdravljenje pa je potrebno začeti s 300 mg udarnim

odmerkom v kombinaciji z ASA ter z/brez uporabe trombolitikov. Pri bolnikih, ki so starejši od 75 let, je treba zdravljenje s klopidogrelom začeti brez udarnega odmerka. S kombiniranim zdravljenjem je potrebno začeti čim prej po nastopu simptomov in z njim nadaljevati vsaj štiri tedne. Koristnosti zdravljenja s kombinacijo klopidrogela in ASA, ki bi bilo daljše od štirih tednov, v tem okviru niso preučevali (glejte poglavje 5.1).

Farmakogenetika

Status slabega presnavljalca s CYP2C19 je povezan z manjšim odzivom na klopidogrel. Optimalna shema odmerjanja za slabe presnavljalce še ni določena (glejte poglavje 5.2).

Pediatrični bolnikipromet Varnost in učinkovitost klopidogrela pri otrocih in mladostnikih še nista ugotovljeni.

Okvara ledvic

Terapevtske izkušnje pri bolnikih z okvaro ledvic so omejene (glejte poglavje 4.4).

Okvara jeter

Terapevtske izkušnje pri bolnikih z zmerno boleznijo jeter, ki imajo lahkozahemoragično diatezo, so omejene (glejte poglavje 4.4).

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.

Huda jetrna okvara.

Aktivna patološka krvavitev, kot je peptična razjeda ali intrakranialna krvavitev.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

dovoljenja

Zaradi tveganja krvavitve in hematoloških neželenih učinkov moramo takoj pretehtati potrebo po določanju števila krvnih celic in/ali drugihāustreznih preiskav, kadarkoli se v času zdravljenja pojavijo klinični simptomi, ki nakazujejo krvavitevve (glejte poglavje 4.8). Kot pri drugih antitrombotikih, moramo klopidogrel uporabljati previdno pri bolnikih s tveganjem za povečano krvavitev zaradi poškodbe, kirurškega posega ali drugih patoloških stanj in pri bolnikih, ki so na zdravljenju z ASA, heparinom, zaviralcinimaglikoproteina IIb/IIIa ali nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAIDs) vključno z zaviralci COX-2. Bolnike morate skrbno spremljati zaradi znakov krvavitve, vključno z okultno krvavitvijo, zlasti prve tedne zdravljenja in/ali po invazivnih kardioloških postopkih ali kirurških posegih. Sočasno dajanje klopidogrela s peroralnimi antikoagulanti se ne priporoča, ker lahko poveča jakost krvavitev (glejte poglavje 4.5).

ZdraviloČe ima bolnik predviden kirurški poseg in antitrombotični učinek začasno ni zaželen, moramo klopidogrel ukiniti 7 dni pred kirurškim posegom. Bolniki morajo obvestiti zdravnika in

zobozdravnika, da jemljejo klopidogrel, pred vsakim načrtovanjem kirurškega posega in preden vzamejo katerokoli novo zdravilo. Klopidogrel podaljša čas krvavitve in se mora uporabljati previdno pri bolnikih z lezijami, ki so nagnjene h krvavitvi (zlasti gastrointestinalne in intraokularne).

Bolniki morajo biti obveščeni, da je lahko čas, potreben za zaustavitev krvavitve, daljši kot ponavadi, ko jemljejo klopidogrel (sam ali v kombinaciji z ASA) in da morajo poročati svojemu zdravniku o kakršnikoli neobičajni krvavitvi (mesto ali trajanje).

O trombotični trombocitopenični purpuri (TTP) so poročali zelo redko po uporabi klopidogrela, včasih po kratki izpostavljenosti. Zanjo je značilna trombocitopenija in mikroangiopatična hemolitična anemija povezana bodisi z nevrološkimi spremembami, motnjo v delovanju ledvic ali vročino. TTP je potencialno smrtno stanje, ki zahteva takojšnje zdravljenje vključno s plazmaferezo.

Zaradi pomanjkanja podatkov klopidogrela ne moremo priporočiti prvih 7 dni po akutni ishemični kapi.

Farmakogenetika: Podatki iz literature kažejo, da imajo bolniki z genetsko zmanjšano funkcijo CYP2C19 manjšo sistemsko izpostavljenost aktivnemu presnovku klopidogrela in manjše antitrombocitne odzive; delež kardiovaskularnih dogodkov po miokardnem infarktu je pri teh bolnikih na splošno večji kot pri bolnikih z normalnim delovanjem CYP2C19 (glejte poglavje 5.2).

Klopidogrel se v aktivni presnovek deloma presnovi s CYP2C19. Zato je mogoče pričakovati, da uporaba zdravil, ki zavrejo delovanje tega encima, zmanjša koncentracijo aktivnega presnovka klopidogrela in tako zmanjša njegovo klinično učinkovitost. Sočasno naj ne bi uporabljali zdravil, ki zavirajo CYP2C19 (za seznam zaviralcev CYP2C19 glejte poglavje 4.5; glejte tudi poglavje 5.2). Izsledki o zaviranju CYP2C19 se v skupini zaviralcev protonske črpalke sicer razlikujejo, vendar klinične študije kažejo na medsebojno delovanje med klopidogrelom in morda vsemi učinkovinami te skupine. Zato naj bi se sočasni uporabi zaviralcev protonske črpalke izognili, razen če ni nujno potrebna. Ni dokazov, da druga zdravila za zmanjševanje želodčne kisline, npr. zaviralci H2 ali antacidi, ovirajo antitrombocitno delovanje klopidogrela.

Terapevtske izkušnje s klopidogrelom so omejene pri bolnikih z ledvično okvaro. Zato moramo pri teh

bolnikih klopidogrel uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).

za

promet

 

Izkušnje so omejene pri bolnikih z zmerno jetrno boleznijo, ki imajo lahko hemoragično diatezo. Zato moramo pri tej skupini bolnikov klopidogrel uporabljatidovoljenjaprevidno (glejte poglavje 4.2).

Zdravilo Clopidogrel BMS vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Zdravilo vsebuje hidrogenirano ricinusovo olje, ki lahko razdraži želodec in povzroči drisko.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Peroralni antikoagulanti: sočasna uporaba klopidogrela s peroralnimi antikoagulanti ni priporočljiva, ker lahko poveča intenzivnost krvavitevā(glejte poglavje 4.4).

Zaviralci glikoproteina IIb/IIIa: klopidogrelve moramo uporabljati previdno pri bolnikih, ki imajo lahko tveganje za povečano krvavitev zaradi poškodbe, kirurškega posega ali drugih patoloških stanj, ko prejemajo sočasno zaviralce glikoproteina IIb/IIIa (glejte poglavje 4.4).

Acetilsalicilna kislinanima(ASA): ASA ni spremenila s klopidogrelom dosežene inhibicije z ADP-jem sprožene agregacije trombocitov, vendar klopidogrel ojača učinek ASA na s kolagenom sproženo agregacijo trombocitov. Vendar pa sočasna uporaba 500 mg ASA dvakrat dnevno en dan ni

pomembno povečala podaljšanja časa krvavitve, sprožene z jemanjem klopidogrela. ZdraviloFarmakodinamična interakcija med klopidogrelom in acetilsalicilno kislino je možna in vodi do

povečanega tveganja za krvavitev. Zato moramo k sočasni uporabi pristopiti previdno (glejte poglavje 4.4). Vendar pa so klopidogrel in ASA uporabljali sočasno do enega leta (glejte poglavje 5.1).

Heparin: v klinični študiji, izvedeni pri zdravih osebah, klopidogrel ni zahteval spremembe odmerka heparina ali spremenil učinka heparina na koagulacijo. Sočasna uporaba heparina ni imela nobenega učinka na inhibicijo agregacije trombocitov, sprožene s klopidogrelom. Farmakodinamična interakcija med klopidogrelom in heparinom je možna in vodi do povečanega tveganja za krvavitev. Zato moramo k sočasni uporabi pristopiti previdno (glejte poglavje 4.4).

Trombolitiki: varnost sočasne uporabe klopidogrela, fibrinsko specifičnih ali fibrinsko nespecifičnih trombolitikov in heparinov je bila ovrednotena pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom. Incidenca klinično pomembnih krvavitev je bila podobna tisti, ki so jo opazili pri uporabi trombolitikov in heparina sočasno z ASA (glejte poglavje 4.8).

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAIDs; “Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs”): v klinični študiji, izvedeni pri zdravih prostovoljcih, je sočasna uporaba klopidogrela in naproksena povečala

okultno izgubo krvi iz prebavil. Vendar pa je zaradi pomanjkanja študij o interakcijah z drugimi NSAIDs danes nejasno, ali je povečano tveganje za gastrointestinalne krvavitve pri vseh NSAIDs. Zaradi tega moramo NSAIDs, vključno s COX2 inhibitorji, in klopidogrel sočasno uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).

Drugo sočasno zdravljenje:

Klopidogrel se presnovi v aktivni presnovek deloma s CYP2C19. Zato je mogoče pričakovati, da zdravila, ki zavrejo delovanje tega encima, zmanjša koncentracijo aktivnega presnovka klopidogrela in tako zmanjšajo njegovo klinično učinkovitost. Sočasno naj ne bi uporabljali zdravil, ki zavirajo CYP2C19 (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Med zdravili, ki zavirajo CYP2C19, so omeprazol in esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, okskarbazepin in kloramfenikol.

Zaviralci protonske črpalke:

promet

Izsledki o zaviranju CYP2C19 se v skupini zaviralcev protonske črpalke sicer razlikujejo, vendar klinične študije kažejo na medsebojno delovanje med klopidogrelom in mordazavsemi učinkovinami te

skupine. Zato naj bi se sočasni uporabi zaviralcev protonske črpalke izognili, razen če ni nujno

potrebna. Ni dokazov, da druga zdravila za zmanjševanje želodčne kisline, npr. antagonisti histaminskih receptorjev H2 ali antacidi, ovirajodovoljenjaantitrombocitno delovanje klopidogrela.

Številne druge klinične študije so izvedli s klopidogrelom in drugimi sočasno danimi zdravili, da bi

proučili potencial za farmakodinamične in farmakokinetične interakcije. Pri sočasni uporabi klopidogrela z atenololom, nifedipinom, ali z obema - atenololom in nifedipinom - niso opazili nobenih klinično pomembnih farmakodinamičnih interakcij. Poleg tega na farmakodinamično

aktivnost klopidogrela ni pomembno vplivala sočasna uporaba fenobarbitala, cimetidina ali estrogena.

Farmakokinetika digoksina ali teofilina nista bili spremenjeni ob sočasni uporabi klopidogrela. Antacidi niso spremenili obsega absorpcije klopidogrela.

Podatki iz študij s humanimi jetrnimi mikrosomiā kažejo, da lahko karboksilni kislinski metabolit klopidogrela zavira aktivnost citokromaveP450 2C9. To lahko potencialno vodi do povečanja plazemskih

ravni zdravil, kot so fenitoin in tolbutamid ter NSAIDs, ki se presnavljajo s citokromom P450 2C9. Podatki študije CAPRIE kažejo, da se lahko fenitoin in tolbutamid sočasno s klopidogrelom varno uporabljata. nima

Razen zgoraj navedenih podatkov o specifičnih interakcijah z zdravili, študij o interakcijah klopidogrela z nekaterimi drugimi zdravili, ki jih bolniki z aterotrombotično boleznijo pogosto

uporabljajo, niso izvedli. Vendar pa so bolniki, ki so bili vključeni v klinično preskušanje Zdraviloklopidogrela, prejemali sočasno različna zdravila, vključno z diuretiki, zaviralci adrenergičnih

receptorjev beta, zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACEI), kalcijevimi antagonisti, učinkovinami za zniževanje holesterola, koronarnimi vazodilatatorji, antidiabetiki (vključno z insulinom), antiepileptičnimi učinkovinami in antagonisti glikoproteina IIb/IIIa, brez dokazov o klinično pomembnih neželenih interakcijah.

4.6 Nosečnost in dojenje

Ker kliničnih podatkov o izpostavljenosti klopidogrelu med nosečnostjo ni, je kot previdnostni ukrep zaželeno, da se klopidogrela v nosečnosti ne uporablja.

Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).

Ni znano, ali se klopidogrel pri človeku izloča v materinem mleku. Študije na živalih so pokazale, da se klopidogrel izloča v materinem mleku. Iz varnostnih razlogov naj se z dojenjem med zdravljenjem z zdravilom Clopidogrel BMS ne nadaljuje.

6
Trombotična trombocitopenična purpura (TTP) (glejte poglavje 4.4), aplastična anemija, pancitopenija, agranulocitoza, huda trombocitopenija, granulocitopenija, anemija

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Klopidogrel nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost za vožnjo in upravljanje strojev.

4.8 Neželeni učinki

Varnost klopidogrela so vrednotili pri več kot 42.000 bolnikih, ki so sodelovali v kliničnih študijah, vključno z več kot 9.000 bolniki, ki so se zdravili 1 leto ali več. Klinično pomembni neželeni učinki,

zabeleženi v študijah CAPRIE, CURE, CLARITY in COMMIT, so predstavljeni spodaj. V celoti je bil

 

 

promet

klopidogrel v odmerku 75 mg/dan v študiji CAPRIE, primerljiv z ASA v odmerku 325 mg/dan, ne

glede na starost, spol ali raso. Poleg neželenih učinkov v kliničnih študijah so bili neželeni učinki

prijavljeni tudi spontano.

 

 

Krvavitve so bile najpogosteje opisan učinek tako v kliničnih študijah kot med postmarketinško

uporabo, med katero so se najpogosteje pojavile prvi mesec zdravljenja.

za

 

 

 

V CAPRIE je bila pri bolnikih, zdravljenih bodisi s klopidogrelom ali ASA, celokupna incidenca

kakršnihkoli krvavitev 9,3 %. Incidenca hujših primerov je bila 1,4 % za klopidogrel in 1,6 % za ASA.

placebo in ASA (< 100 mg: 2,0 %; 100-200 mg: 2,3 %; > 200 mg: 4,0 %). Tveganje za krvavitev (življenje ogrožajoče, velike, manjše, druge) se je zmanjševalo tekom preskušanja: 0-1 mesec

V CURE je bil delež dogodkov z velikimi krvavitvamidovoljenjaza klopidogrel in ASA odvisen od odmerka ASA (< 100 mg: 2,6 %; 100-200 mg: 3,5 %; > 200 mg: 4,9 %), kakor tudi delež velikih krvavitev za

(klopidogrel: 9,6 %; placebo: 6,6 %), 1-3 meseci (klopidogrel: 4,5 %; placebo: 2,3 %), 3-6 mesecev

(klopidogrel: 3,8 %; placebo: 1,6 %), 6-9 mesecev (klopidogrel: 3,2 %; placebo: 1,5 %), 9-12 mesecev (klopidogrel: 1,9 %; placebo: 1,0 %). Število velikih krvavitev s klopidogrelom in ASA ni bilo

prekoračeno v 7 dneh po koronarni premostitveni operaciji pri bolnikih, ki so prenehali z zdravljenjem več kot 5 dni pred kirurškim posegom (4,4 % klopidogrel in ASA proti 5,3 % placebo in ASA). Pri

bolnikih, ki so ostali na zdravljenju do 5 dni pred koronarno premostitveno operacijo, je bil delež dogodkov 9,6 % za klopidogrel in ASA āin 6,3 % za placebo in ASA.

ASA). To je veljalo tudi za podskupinevebolnikov, opredeljene z določenimi izhodiščnimi značilnostmi in tipom fibrinolitičnega ali heparinskega zdravljenja.

V študiji CLARITY je v skupini s klopidogrelom in ASA prišlo do splošnega povečanja krvavitev

(17,4 %) v primerjavi s skupino s placebom in ASA (12,9 %). Incidenca večjih krvavitev je bila v

obeh skupinah podobna (1,3 % v skupini s klopidogrelom in ASA ter 1,1 % v skupini s placebom in

ASA).

nima

V študiji COMMIT je bil skupni delež večjih necerebralnih krvavitev ali cerebralne krvavitve nizek in podoben v obeh skupinah (0,6 % v skupini s klopidogrelom in ASA ter 0,5 % v skupini s placebom in

Neželeni učinki, zabeleženi v kliničnih študijah ali poročani spontano, so našteti v spodnji tabeli. Njihova pogostnost je navedena upoštevaje naslednji dogovor: pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1.000, < 1/100), redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000). Pri vsakem organskem sistemu so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

 

Organski sistem

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

 

Bolezni krvi in

 

Trombocitopenija,

Nevtropenija,

 

 

Zdravilo

 

levkopenija,

vključno s hudo

 

 

limfatičnega sistema

 

 

 

 

 

eozinofilija

nevtropenijo

 

 

 

 

 

 

 

Organski sistem

Pogosti

Bolezni imunskega

 

sistema

 

Psihiatrične motnje

 

Bolezni živčevja

 

Očesne bolezni

 

 

Ušesne bolezni,

 

 

vključno z motnjami

 

labirinta

 

 

Žilne bolezni

 

Hematom

Bolezni dihal,

 

Epistaksa

prsnega koša in

 

 

mediastinalnega

 

 

prostora

 

 

Bolezni prebavil

 

Krvavitev

 

 

v

 

 

prebavila,

 

 

driska,

 

 

bolečine v

 

 

trebuhu,

 

 

dispepsija

Bolezni jeter,

nima

 

 

žolčnika in

 

 

žolčevodov

 

 

Bolezni kože in

 

Modrice

podkožja

 

 

Zdraviloskeletnega sistema in

 

Bolezni mišično-

 

 

vezivnega tkiva

 

 

Bolezni sečil

 

 

Splošne težave in

 

Krvavitve

spremembe na mestu

na mestu

aplikacije

 

vboda

 

Občasni

Redki

Zelo redki

 

 

 

 

Serumska bolezen,

 

 

 

 

anafilaktoidne reakcije

 

 

 

 

Halucinacije, zmedenost

 

Intrakranialna

 

Motnje okusa

 

krvavitev (opisani

 

 

 

so primeri s

 

 

 

smrtnim izidom),

 

 

 

glavobol,

 

 

 

 

parestezije,

 

Resne krvavitve,promet

 

omotica

 

 

 

 

 

 

 

Krvavitve v očesu

 

 

 

(veznica, oko,

 

 

 

mrežnica)

Vrtoglavica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

krvavitev operacijske

 

 

dovoljenja

rane, vaskulitis,

 

 

zahipotenzija

 

 

 

 

Krvavitve v dihalih

 

 

 

 

(hemoptiza, pljučna

 

 

 

 

krvavitev),

 

 

 

 

bronhospazem,

 

 

 

 

intersticijski

 

 

 

 

pnevmonitis

 

Želodčna razjeda

Retroperitonealna

Krvavitev v prebavila in

 

in razjeda na

krvavitev

retroperitonealna

 

dvanajstniku,

 

krvavitev s smrtnim

 

ā

 

 

izidom, pankreatitis,

 

gastritis, bruhanje,

 

 

ve

 

 

kolitis (vključno z

 

navzea, zaprtje,

 

 

flatulenca

 

ulceroznim ali

 

 

 

 

limfocitnim kolitisom),

 

 

 

 

stomatitis

 

 

 

 

Akutna odpoved jeter,

 

 

 

 

hepatitis, nenormalni

 

 

 

 

testi jetrne funkcije

 

Izpuščaj, srbenje,

 

Bulozen dermatitis

 

kožne krvavitve

 

(toksična epidermalna

 

(purpura)

 

 

nekroliza, Stevens-

 

 

 

 

Johnsonov sindrom,

 

 

 

 

multiformni eritem),

 

 

 

 

angioedem,

 

 

 

 

eritematozen izpuščaj,

 

 

 

 

urtikarija, ekcem, lihen

 

 

 

 

planus

 

 

 

 

Mišično-skeletne

 

 

 

 

krvavitve (hemartroza),

 

 

 

 

artritis, artralgija,

 

 

 

 

mialgija

 

Hematurija

 

Glomerulonefritis,

 

 

 

 

zvišanje kreatinina v

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

Zvišana telesna

 

 

 

 

temperatura

 

 

 

 

 

Organski sistem

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Preiskave

 

Podaljšan čas

 

 

 

 

krvavitve,

 

 

 

 

zmanjšano število

 

 

 

 

nevtrofilcev,

 

 

 

 

zmanjšano število

 

 

 

 

trombocitov

 

 

4.9 Preveliko odmerjanje

Preveliki odmerki klopidogrela lahko podaljšajo čas krvavitve in posledično povzročijo zaplete s

krvavitvijo. V primeru krvavitev je potrebno zagotoviti ustrezno zdravljenje.

 

Antidot farmakološkemu delovanju klopidogrela ni znan. Če se zahteva takojšnje korigiranje

podaljšanega časa krvavitve, lahko transfuzija trombocitov deluje reverzno na učinek klopidogrela.

 

promet

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zaviralci agregacije trombocitov brez heparina,za oznaka ATC: B01AC04.

Klopidogrel je predzdravilo in eden njegovih presnovkov zavira agregacijo trombocitov. Encimi CYP450 morajo presnoviti klopidogrel, da nastane aktivni presnovek, ki zavira agregacijo trombocitov. Aktivni presnovek klopidogrela selektivno zavira vezavo adenozin-difosfata (ADP) na

njegov trombocitni receptor P2Y12 in nadaljnjo aktivacijo glikoproteinskega kompleksa GP IIb/IIIa z ADP, s čimer zavre agregacijo trombocitov. Zaradi ireverzibilne vezave se učinek na izpostavljene

trombocite ohrani vso njihovo preostalo življenjsko dobo (približno 7–10 dni) in normalno delovanje

dovoljenja

trombocitov se obnovi s hitrostjo, ki je v skladu s premeno trombocitov. Zavrta je tudi agregacija

 

ā

trombocitov, ki jo izzovejo drugi agonisti kot ADP, ker pride do blokade ojačenja trombocitne

aktivacije s sproščenim ADP.

ve

 

Večkratni odmerki po 75 mg na dan tvorijo pomembno zaviranje z ADP sprožene agregacije trombocitov od prvega dne. To se progresivno povečuje in doseže stanje dinamičnega ravnovesja

Ker aktivni presnovek nastane z delovanjem encimov CYP450, od katerih so nekateri polimorfni ali podvrženi zavrtju z nimadrugimi zdravili, se ustrezno zavrtje trombocitov ne pojavi pri vseh bolnikih.

(“steady state”) med 3. in 7. dnem. V stanju dinamičnega ravnovesja je bila povprečno opažena raven

Zdravilozaviranja z odmerkom 75 mg na dan med 40 % in 60 %. Agregacija trombocitov in čas krvavitve sta se postopoma vrnila na izhodiščno vrednost, na splošno v 5 dneh po ukinitvi zdravljenja.

Varnost in učinkovitost klopidogrela so vrednotili v 4 dvojno slepih študijah, v katere je bilo vključenih več kot 80.000 bolnikov: študija CAPRIE je obsegala primerjavo klopidogrela in ASA, v študijah CURE, CLARITY in COMMIT pa so primerjali klopidogrel s placebom; oboje pa so bolniki dobivali v kombinaciji z ASA in drugo standardno terapijo.

Nedavni miokardni infarkt (MI), nedavna kap ali ugotovljena periferna arterijska bolezen

Študija CAPRIE je vključevala 19.185 bolnikov z aterotrombozo, ki se je odrazila z nedavnim miokardnim infarktom (<35 dni), ishemično kapjo (med 7 dni in 6 meseci) ali razvito periferno arterijsko boleznijo (PAD). Bolniki so bili naključno razdeljeni v skupine, ki so prejemale klopidogrel 75 mg/dan ali ASA 325 mg/dan, spremljali so jih od 1 do 3 let. V podskupini z miokardnim infarktom je večina bolnikov prejemala ASA prvih nekaj dni po akutnem miokardnem infarktu.

Klopidogrel je pomembno zmanjšal incidenco novih ishemičnih dogodkov (sestavljen opazovani dogodek miokardni infarkt, ishemična kap in žilna smrt) v primerjavi z ASA. Pri analizi vključenih bolnikov (“intention to treat analysis”) so v skupini, ki je prejemala klopidogrel, opazili

939 dogodkov in v skupini, ki je prejemala ASA, 1.020 dogodkov (zmanjšanje relativnega tveganja (RT) 8,7 %, [95 % IZ: 0,2 do 16,4]; p=0,045), kar ustreza preprečevanju pojava novega ishemičnega dogodka na vsakih 1.000 bolnikov, zdravljenih 2 leti, dodatnim 10 [IZ: 0 do 20] bolnikom. Analiza skupne umrljivosti kot sekundarnega opazovanega dogodka ni pokazala pomembne razlike med klopidogrelom (5,8 %) in ASA (6,0 %).

Pri analizi podskupin glede na vključitveni pogoj (miokardni infarkt, ishemična kap in periferna

manjše od tistih, ki so jih opazili pri bolnikih ≤ 75 let.

promet

arterijska bolezen/PAD/) je videti najmočnejšo korist (doseganje statistične značilnosti pri p=0,003)

pri bolnikih, vključenih zaradi PAD (zlasti pri tistih, ki so doživeli tudi miokardni infarkt) (zmanjšanje RT=23,7 %; IZ: 8,9 do 36,2), in šibkejšo (ni bila pomembno različna od ASA) pri bolnikih s kapjo (zmanjšanje RT=7,3 %; IZ: -5,7 do 18,7 [p=0,258]). Pri bolnikih, ki so bili vključeni v preskušanje samo na podlagi nedavnega miokardnega infarkta, je bil klopidogrel numerično inferioren, vendar se statistično ni razlikoval od ASA (zmanjšanje RT= -4,0 %; IZ: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Razen tega analiza podskupin glede na starost nakazuje, da so koristi klopidogrela pri bolnikih, starejših od 75 let,

Ker CAPRIE nima moči za oceno učinkovitosti v posameznih podskupinah, nizajasno, ali so razlike pri zmanjšanju relativnega tveganja glede na vključitvene pogoje resnične ali slučajne.

Akutni koronarni sindrom

Študija CURE je vključevala 12.562 bolnikov z akutnim koronarnim sindromom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina ali miokardni infarkt brez Q zobca) do 24 ur po zadnji epizodi bolečine v prsih ali simptomih, konsistentnih z ishemijo. Bolniki so morali imeti bodisi spremembe elektrokardiograma (EKG), združljive z novo ishemijo, ali povišane srčne encime ali troponin I ali T na najmanj dvakratno zgornjo mejo normalnega. Bolniki so bili naključno razporejeni v skupino, ki je

prejemala klopidogrel (začetni odmerek 300 mg, nato 75 mg/dan, n=6.259) ali skupino, ki je prejemala

placebo (n=6.303), oboje prejeto v kombinacijidovoljenjaz ASA (75-325 mg enkrat na dan) in drugimi

standardnimi terapijami. Bolniki so bili zdravljeniā do enega leta. V študiji CURE je 823 (6,6 %)

bolnikov sočasno prejemalo terapijo z antagonisti receptorjev glikoproteinov IIb/IIIa. Heparine so

uporabljali pri več kot 90 % bolnikov, sočasna uporaba heparinske terapije ni pomembno vplivala na

relativni delež krvavitev med klopidogrelomve

in placebom.

Delež bolnikov s primarnimnimaopazovanim dogodkom [srčno-žilna (SŽ) smrt, miokardni infarkt (MI) ali kap] je bil 582 (9,3 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom, in 719 (11,4 %) v skupini, ki je prejemala placebo, to je 20 % zmanjšanje relativnega tveganja (95 % IZ od 10 % - 28 %; p=0,00009)

Zdravilov skupini, zdravljeni s klopidogrelom (17 % zmanjšanje relativnega tveganja, če so bili bolniki zdravljeni konzervativno, 29 % kadar je bila izvedena perkutana transluminalna koronarna angioplastika (PTCA) z ali brez stenta in 10 %, če je bila izvedena premostitvena operacija koronarnih arterij (CABG). Nove srčnožilne dogodke (primarni opazovani dogodek) so preprečeli z zmanjšanjem relativnega tveganja: 22 % (IZ: 8,6, 33,4), 32 % (IZ: 12,8, 46,4), 4 % (IZ: -26,9, 26,7), 6 % (IZ: -33,5, 34,3) in 14 % (IZ: -31,6, 44,2) tekom 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 oziroma 9-12 mesečnimi intrevali študije. Tako se pri zdravljenju več kot 3 mesece opažena korist v skupini, ki je prejemala klopidogrel in ASA, ni nadalje povečevala, medtem ko je tveganje za krvavitev ostala (glejte poglavje 4.4).

Uporaba klopidogrela v CURE je bila povezana z zmanjšano potrebo po zdravljenju s trombolitiki (zmanjšanje RT= 43,3 %; IZ: 24,3 %, 57,5 %) in inhibitorji glikoproteinov IIb/IIIa (zmanjšanje RT =18,2 %; IZ: 6,5 %, 28,3 %).

Število bolnikov s primarnim opazovanim dogodkom (srčno-žilna smrt, MI, kap ali neodzivna ishemijo) je bilo 1.035 (16,5 %) v skupini zdravljeni s klopidogrelom in 1.187 (18,8 %) v skupini s placebom, to je 14 % zmanjšanje relativnega tveganja (95 % IZ od 6 % -21 %, p=0,0005) za skupino, zdravljeno s klopidogrelom. Ta korist je bila v glavnem zaradi statistično pomembnega zmanjšanja

incidence MI [287 (4,6 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom, in 363 (5,8 %) v skupini s placebom]. Učinka na delež ponovnih hospitalizacij zaradi nestabilne angine niso opazili.

Rezultati, pridobljeni pri populacijah z različnimi karakteristikami (npr. nestabilna angina, MI brez Q zobca, visoka do nizka raven tveganja, diabetes, potreba po revaskularizaciji, spol, starost, itd), so skladni z rezultati primarne analize. Zlasti post hoc analiza podatkov 2172 bolnikov (17 % celotne populacije CURE), ki so jim namestili žilno opornico (Stent-CURE), je ob klopidogrelu v primerjavi s

placebom pokazala značilno, 26,2 % zmanjšanje RT za sestavljen primarni opazovani dogodek (srčno-

žilna smrt, miokardni infarkt, možganska kap) in tudi značilno, 23,9 % zmanjšanje RT za drug

sestavljen primarni opazovani dogodek (srčno-žilna smrt, miokardni infarkt, možganska kap ali

(75-325 mg enkrat na dan).

promet

neodzivna ishemija). Poleg tega varnostne značilnosti klopidogrela v tej podskupini bolnikov niso bile skrb zbujajoče. Rezultati te podskupine se torej skladajo s celotnimi rezultati preskušanja.

Koristi, ki so jih opazili s klopidogrelom, so bile neodvisne od drugih akutnih in dolgotrajnih srčnožilnih terapij (kot je heparin /nizkomolekularni heparin, antagonisti glikoproteina IIb/IIIa, učinkovinami za zniževanje lipidov, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta in zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACEI)). Učinkovitost klopidogrela so opazili neodvisno od odmerka ASA

za Pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom z elevacijo ST spojnice sta bili varnost in učinkovitost klopidogrela vrednoteni v dveh randomiziranih,dovoljenjas placebom kontroliranih, dvojno slepih študijah, CLARITY in COMMIT.

V študijo CLARITY je bilo vključenih 3.491 bolnikov v 12 urah po nastopu akutnega miokardnega infarkta z elevacijo ST spojnice, ki so bili predvideni za trombolitično terapijo. Bolniki so dobivali klopidogrel (300 mg udarni odmerek, nato pa 75 mg na dan, n=1.752) ali placebo (n=1.739), oboje v kombinaciji z ASA (150 mg do 325 mg kot udarni odmerek, nato 75 mg do 162 mg na dan), fibrinolitičnim sredstvom in po potrebi heparinom. Bolnike so spremljali 30 dni. Primarni opazovani dogodki so bili navzočnost kompozita (zaradi infarkta zamašene arterije) na angiogramu pred odpustom ali smrt ali ponovni miokardniāinfarkt pred koronarno angiografijo. Pri bolnikih, pri katerih ni bila opravljena angiografija, sta bila primarna opazovana dogodka smrt ali ponovni miokardni infarkt do 8. dneva oziroma do odpusta.vePopulacijo bolnikov je sestavljalo 19,7 % žensk in 29,2 % bolnikov v starosti ≥ 65 let. Skupno 99,7 % bolnikov je dobivalo fibrinolitike (fibrinsko specifične: 68,7 %, nefebrinsko specifične: 31,1 %), 89,5 % heparin, 78,7 % zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, 54,7 % zaviralcenimaACE in 63 % statine.

Primarni opazovani dogodek je bil opažen pri 15,0 % bolnikov v skupini s klopidogrelom in 21¸7 % bolnikov v skupini s placebom, kar predstavlja absolutno zmanjšanje za 6,7 % in 36 % zmanjšanje verjetnosti v prid klopidogrela (95% IZ od 24 % do 47 %; p<0,001) v glavnem zaradi zmanjšanja

Zdravilozaradi infarkta zamašenih arterij. Ta koristni učinek se je pojavljal v vseh prehodno opredeljenih podskupinah glede na bolnikovo starost ali spol, mesto infarkta in tip uporabljenega fibrinolitika ali heparina.

V študijo COMMIT z 2x2 faktorsko raziskovalno zasnovo je bilo vključenih 45.852 bolnikov v 24 urah po nastopu simptomov, ki bi lahko kazali na miokardni infarkt, z neustreznimi vrednostmi

EKG, ki so to potrjevale (elevacija ST spojnice, depresija ST spojnice ali levokračni blok). Bolniki so 28 dni oziroma do odpusta dobivali klopidogrel (75 mg na dan, n=22.961) ali placebo (n=22.891) v kombinaciji z ASA (162 mg na dan). Sestavljeni opazovani dogodki so bili smrt zaradi kateregakoli vzroka ali prvi pojav ponovnega infarkta, kapi ali smrt. Populacijo bolnikov je sestavljalo 27,8 % žensk, 58,4 % bolnikov starost ≥ 60 let (26 % ≥ 70 let ) in 54,5 % bolnikov, ki so dobivali fibrinolitike.

Klopidogrel je pomembno zmanjšal relativno tveganje za smrt zaradi kateregakoli vzroka za 7 % (p=0,029) in relativno tveganje za ponovni infarkt, kap ali smrt za 9 % (p=0,002), kar je predstavljalo absolutno zmanjšanje za 0,5 % oziroma 0,9 %. Ta koristni učinek se je pojavil pri vseh starostih, obeh spolih in ob jemanju fibrinolitikov ali brez njega, opažen pa je bil že po 24 urah.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po enkratnem in večkratnih peroralnih odmerkih 75 mg na dan se klopidogrel hitro absorbira. Povprečna največja koncentracija nespremenjenega klopidogrela v plazmi (približno

2,2–2,5 ng/ml po enem 75-mg peroralnem odmerku) se je pojavila približno 45 minut po odmerjanju. Absorpcija je najmanj 50 %, na podlagi metabolitov klopidrogela, izločenih z urinom.

Distribucija

promet

 

Klopidogrel in glavni krožeči (neaktivni) metabolit se in vitro reverzibilno vežeta na humane

plazemske proteine (98 % oziroma 94 %). Pri vezavi in vitro ni nasičenja v širokem koncentracijskem razponu.

Presnova

Klopidogrel se v jetrih izdatno presnovi. Klopidogrel se in vitro in in vivo presnovi po dveh glavnih presnovnih poteh: ena poteka z esterazami in povzroči hidrolizo v neaktiven karboksilnokislinski derivat (85 % presnovkov v obtoku), druga pa z več encimi citokroma P450. Klopidogrel se najprej presnovi v 2-oksoklopidogrel, ki je vmesen presnovek. Nadaljnja presnova vmesnega presnovka

Eliminacija

Po peroralnem odmerku s 14C-označenega klopidogrela pri človeku, se ga je približno 50 % izločilo z urinom in približno 46 % z blatom v 120 urnem intervalu po odmerjanju. Po enem peroralnem odmerku 75 mg je razpolovni čas klopidogrela približno 6 ur. Razpolovni čas izločanja glavnega krožečega (neaktivnega) metabolita je bil 8 ur po enkratnem in večkratnem dajanju.

2-oksoklopidogrela povzroči nastanek aktivnega presnovka, ki je tiolski derivat klopidogrela. In vitro

 

 

za

poteka ta presnovna pot s CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 in CYP2B6. In vitro izolirani aktivni tiolski

presnovek se hitro in ireverzibilno veže na trombocitne receptorje in tako zavre agregacijo

trombocitov.

dovoljenja

 

 

 

Farmakogenetika

ve

Klopidogrel aktivira več polimorfnih encimovāCYP450. CYP2C19 je vključen tako v nastajanje

aktivnega presnovka kot vmesnega presnovka, 2-oksoklopidogrela. Farmakokinetika aktivnega

presnovka klopidogrela in njegovo antitrombocitno delovanje, merjeno s preskusi agregacije trombocitov ex vivo, se razlikuje glede na genotip CYP2C19. Alel CYP2C19*1 ustreza polno

pa so v splošni populacijinimaredkejši. Objavljene pogostnosti pogostih fenotipov in genotipov CYP2C19 so navedene v spodnji preglednici.

funkcionalni presnovi, medtem ko alela CYP2C19*2 in CYP2C19*3 ustrezata zmanjšani presnovi. Na

račun alelov CYP2C19*2 in CYP2C19*3 gre 85 % alelov z zmanjšanim delovanjem pri belcih in 99 %

pri Azijcih. Med drugimi aleli, povezanimi z zmanjšano presnovo, so CYP2C19*4, *5, *6, *7 in *8, ki

Pogostnost fenotipov in genotipov CYP2C19

Pogostnost (%)

 

 

Belci (n = 1356)

Črnci (n = 966)

Kitajci (n = 573)

 

Obsežna prenova: CYP2C19*1/*1

Zdravilo

 

 

 

 

Srednja presnova: CYP2C19*1/*2 ali *1/*3

 

 

 

Slaba presnova: CYP2C19*2/*2, *2/*3 ali *3/*3

 

 

 

 

 

Doslej so vpliv genotipa CYP2C19 na farmakokinetiko aktivnega presnovka klopidogrela ocenili pri 227 preiskovancih v 7 opisanih študijah. Zmanjšana presnova s CYP2C19 pri srednjih in slabih presnavljalcih je po 300- ali 600-mg polnilnem odmerku in 75-mg vzdrževalnem odmerku zmanjšala

Cmax in AUC aktivnega presnovka za 30 do 50 %. Manjša izpostavljenost aktivnemu presnovku povzroči manjše zavrtje trombocitov ali večjo rezidualno reaktivnost trombocitov. Doslej so zmanjšane antitrombocitne odzive na klopidogrel opisali pri srednjih in slabih presnavljalcih v 21 opisanih študijah, ki so zajele 4.520 bolnikov. Relativna razlika antitrombocitnega odziva med genotipskima skupinama se med študijami razlikuje glede na metodo, uporabljeno za oceno odziva, a je praviloma večja od 30 %.

Povezavo med genotipom CYP2C19 in izidom zdravljenja s klopidogrelom so ocenili v 2 post hoc analizah kliničnih preskušanj (podštudiji CLARITY [n = 465] in TRITON-TIMI 38 [n = 1.477]) ter 5 kohortnih študijah (celotni n = 6.489). V CLARITY in eni od kohortnih študij (n = 765; Trenk) se deleži kardiovaskularnih dogodkov po genotipu niso bistveno razlikovali. V TRITON-TIMI 38 in 3 kohortnih študijah (n = 3.516; Collet, Sibbing, Giusti) so imeli bolniki s statusom nezadostnega presnavljalca (srednji in slabi presnavljalci skupaj) večji delež kardiovaskularnih dogodkov (smrt, miokardni infarkt, možganska kap) ali tromboze na opornici kot močni metabolizatorji. V peti kohortni študiji (n = 2.208; Simon) so večji delež dogodkov ugotovili samo pri slabih presnavljalcih.

Okvara ledvic

Farmakogenetsko testiranje lahko odkrije genotipe, povezane z variabilnostjo aktivnosti CYP2C19.

 

 

 

promet

Mogoče je, da obstajajo tudi genetske različice drugih encimov CYP450, ki vplivajo na zmožnost

tvorbe aktivnega presnovka klopidogrela.

 

za

 

Posebne skupine bolnikov

 

 

 

 

 

Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela v teh posebnih skupinah bolnikov ni znana.

 

dovoljenja

 

 

Po večkratnih odmerkih 75 mg klopidogrela na dan, je bila pri osebah s hudo ledvično boleznijo (očistek kreatinina 5 do 15 ml/min)inhibicija z ADP sprožene agregacije trombocitov manjša (25 %) od tiste, opažene pri zdravih osebah. Vendar je bilo podaljšanje časa krvavitve podobno tistemu, ki so ga opazili pri zdravih osebah, ki so prejemale 75 mg klopidogrela na dan. Dodatno je bilo klinično prenašanje dobro pri vseh bolnikih.

Okvara jeter

ā

Po večkratnem odmerjanju 75 mg klopidogrela na dan 10 dni pri bolnikih s hudo okvaro jeter je bilo

zavrtje z ADP izzvane agregacije trombocitovve podobno kot pri zdravih preiskovancih. Tudi povprečno podaljšanje časa krvavitvenimaje bilo v obeh skupinah podobno.

Rasa

Prevalenca alelov CYP2C19, ki povzročijo srednjo ali slabo presnovo s CYP2C19, se razlikuje glede

na raso/etnično pripadnost (glejte Farmakogenetika). V literaturi je za azijske populacije na voljo malo Zdravilopodatkov za oceno kliničnih posledic genotipizacije tega CYP na dogodke kliničnega izida.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V predkliničnih študijah na podganah in pavijanih, so bile jetrne spremembe najpogosteje opaženi učinek. Pojavile so se pri odmerkih, ki predstavljajo najmanj 25-kratno izpostavljenost kot pri človeku ob prejemanju kliničnega odmerka 75 mg/dan in so bile posledica učinka na jetrne presnovne encime. Nobenega učinka na presnovne encime niso opazili pri ljudeh ob prejemanju terapevtskih odmerkov.

Pri zelo visokih odmerkih so pri podganah in pavijanih poročali tudi o slabem želodčnem prenašanju (gastritis, želodčne erozije in/ali bruhanje).

Ni bilo dokazov o kancerogenem učinku pri dajanju klopidogrela mišim 78 tednov in podganam 104 tedne v odmerkih do 77 mg/kg na dan (kar predstavlja najmanj 25-krat višjo izpostavljenost kot pri človeku ob prejemanju kliničnega odmerka 75 mg/dan).

Klopidogrel so preizkušali v številnih in vitro ter in vivo študijah genotoksičnosti in ni pokazal nobenega genotoksičnega učinka.

Ugotovili so, da klopidogrel nima vpliva na plodnost podganjih samcev in samic in ni teratogen niti za podgane ali kunce. Ko so ga dajali doječim podganam, je klopidogrel povzročil blago zakasnitev razvoja mladičkov. Specifične farmakokinetične študije, izvedene z radioaktivno označenim klopidogrelom, so pokazale, da se izhodna spojina ali njeni metaboliti izločajo v mleko. Posledično ni mogoče izključiti neposrednega učinka (blaga toksičnost) ali posrednega učinka (neprijetnost).

6.

FARMACEVTSKI PODATKI

 

 

promet

6.1

Seznam pomožnih snovi

 

 

 

Jedro:

 

 

 

manitol (E421)

 

 

 

makrogol 6000

 

 

za

mikrokristalna celuloza

 

 

hidrogenirano ricinusovo olje

 

 

 

 

 

delno substituirana hidroksipropilceluloza

dovoljenja

 

Obloga:

 

 

 

 

 

hipromeloza (E464)

 

 

 

laktoza

 

 

 

triacetin (E1518)

 

 

 

titanov dioksid (E171)

 

 

 

rdeči železov oksid (E172)

 

 

 

Glazura

 

 

 

karnauba vosek.

 

 

 

6.2

Inkompatibilnosti

ā

 

 

Navedba smiselno ni potrebna.

 

 

 

 

 

6.3

Rok uporabnosti

ve

 

 

 

 

 

 

 

 

3 leta.

 

 

 

 

 

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

 

 

 

V PVC/PVDC/alu pretisnihnimaomotih shranjujte pri temperaturi do 30°C.

 

 

Za shranjevanje zdravila v aluminijastih pretisnih omotih niso potrebna posebna navodila.

Zdravilo

 

 

 

 

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

PVC/PVDC/aluminijasti pretisni omoti ali pretisni omoti iz aluminija, ki vsebujejo 7,14, 28, 30, 84, 90 in 100 filmsko obloženih tablet.

PVC/PVDC/aluminijast ali aluminijast perforirani pretisni omot za enkratni odmerek v kartonskih škatlah, ki vsebujejo 50x1 filmsko obloženo tableto.

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Velika Britanija

8. ŠTEVILKE DOVOLJENJ ZA PROMET

EU/1/08/464/001 - škatle s 14 filmsko obloženimi tabletami v PVC/PVDC/alu pretisnih omotih EU/1/08/464/002- škatle s 14 filmsko obloženimi tabletami v aluminijastih pretisnih omotih EU/1/08/464/003 - škatle z 28 filmsko obloženimi tabletami v PVC/PVDC/alu pretisnih omotih EU/1/08/464/004 - škatle z 28 filmsko obloženimi tabletami v aluminijastih pretisnih omotih

EU/1/08/464/005 - škatle s 30 filmsko obloženimi tabletami v PVC/PVDC/alu pretisnih omotih

EU/1/08/464/006 - škatle s 30 filmsko obloženimi tabletami v aluminijastih pretisnih omotih

 

promet

EU/1/08/464/007 - škatle s 50x1 filmsko obloženimi tabletami v PVC/PVDC/alu pretisnih omotih

EU/1/08/464/008 - škatle s 50x1 filmsko obloženimi tabletami v aluminijastih pretisnih omotih

EU/1/08/464/009 - škatle z 84 filmsko obloženimi tabletami v PVC/PVDC/alu pretisnih omotih

za

 

EU/1/08/464/010 - škatle z 84 filmsko obloženimi tabletami v aluminijastih pretisnih omotih

EU/1/08/464/011 - škatle z 90 filmsko obloženimi tabletami v PVC/PVDC/alu pretisnih omotih

EU/1/08/464/012 - škatle z 90 filmsko obloženimi tabletami v aluminijastih pretisnih omotih

EU/1/08/464/013 - škatle s 100 filmsko obloženimi tabletami v PVC/PVDC/alu pretisnih omotih

EU/1/08/464/014 - škatle s 100 filmsko obloženimi tabletam v aluminijastih pretisnih omotih

EU/1/08/464/018 - škatle s 7 filmsko obloženimi tabletami v PVC/PVDC/alu pretisnih omotih

EU/1/08/464/019 - škatle s 7 filmsko obloženimi tabletami v aluminijastih pretisnih omotih

 

 

dovoljenja

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

 

ā

 

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 16. julij 2008

 

ve

 

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila

(EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

 

Zdravilo

nima

 

 

 

1. IME ZDRAVILA

Clopidogrel BMS 300 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 300 mg klopidogrela v obliki klopidogrelijevega hidrogensulfata. Pomožne snovi: ena tableta vsebuje 12 mg laktoze in 13,2 mg hidrogeniranega ricinusovega olja.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

 

promet

 

 

3.

FARMACEVTSKA OBLIKA

 

 

Filmsko obložena tableta.

za

 

 

 

 

Rožnate, podolgovate filmsko obložene tablete z vtisnjeno številko "300" na eni strani in "1332" na

drugi strani.

 

 

4.

KLINIČNI PODATKI

 

 

4.1 Terapevtske indikacije

 

 

 

dovoljenja

Klopidogrel je indiciran pri odraslih za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri:

bolnikih z miokardnim infarktom (od nekaj dni do manj kot 35 dni), ishemično kapjo (od 7 dni

 

do manj kot 6 mesecev) ali dokazano periferno arterijsko boleznijo.

bolnikih z akutnim koronarnim sindromom:

 

-

akutni koronarni sindrom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina ali miokardni

 

 

 

ve

 

 

infarkt brez Q zobca), vkljuāčno z bolniki, katerim je bil vstavljen stent po perkutani

 

 

koronarni intervenciji, v kombinaciji z acetilsalicilno kislino (ASA – Acetylsalicylic

4.2

 

acid).

 

Odmerjanjenimain način uporabe

 

-

akutni miokardni infarkt z elevacijo ST spojnice v kombinaciji z ASA pri bolnikih, ki se

zdravijo z zdravili in so primerni za trombolitično zdravljenje. Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.

Odrasli in starostniki

300-mg tableta klopidogrela je namenjena kot udarni odmerek pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom:

-Akutni koronarni sindrom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina ali miokardni infarkt brez Q zobca): zdravljenje moramo začeti z enkratnim udarnim odmerkom 300 mg klopidogrela in nadaljevati s 75 mg enkrat na dan (s 75 mg do 325 mg acetilsalicilne kisline (ASA) dnevno). Ker so bili visoki odmerki ASA povezani s povišanim tveganjem za krvavitve, se priporoča, da odmerek ASA ni večji od 100 mg. Optimalno trajanje zdravljenja še ni bilo formalno potrjeno. Podatki iz kliničnih

preskušanj podpirajo uporabo do 12 mesecev, največjo korist pa so opazili po 3 mesecih (glejte poglavje 5.1).

-Akutni miokardni infarkt z elevacijo ST spojnice: klopidogrel je potrebno dajati v enkratnem dnevnem odmerku 75 mg, zdravljenje pa je potrebno začeti s 300 mg udarnim

odmerkom v kombinaciji z ASA ter z/brez uporabe trombolitikov. Pri bolnikih, ki so starejši od 75 let, je treba zdravljenje s klopidogrelom začeti brez udarnega odmerka. SZdravilo

kombiniranim zdravljenjem je potrebno začeti čim prej po nastopu simptomov in z njim nadaljevati vsaj štiri tedne. Koristnosti zdravljenja s kombinacijo klopidrogela in ASA, ki bi bilo daljše od štirih tednov, v tem okviru niso preučevali (glejte poglavje 5.1).

Za vzdrževalno zdravljenje je treba klopidogrel uporabljati v enkratnem odmerku 75 mg na dan, s hrano ali brez nje. Za ta odmerek so na voljo tablete, ki vsebujejo 75 mg klopidogrela.

Farmakogenetika

Status slabega presnavljalca s CYP2C19 je povezan z manjšim odzivom na klopidogrel.

Pediatrični bolnikipromet Varnost in učinkovitost klopidogrela pri otrocih in mladostnikih še nista ugotovljeni.

Okvara ledvic

Terapevtske izkušnje pri bolnikih z okvaro ledvic so omejene (glejte poglavje 4.4).

Okvara jeterza

Terapevtske izkušnje pri bolnikih z zmerno boleznijo jeter, ki imajo lahko hemoragično diatezo, so omejene (glejte poglavje 4.4).Optimalna shema odmerjanja za slabe presnavljalce še ni določena (glejte poglavje 5.2).

4.3 Kontraindikacije

preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov

huda jetrna okvara

aktivna patološka krvavitev, kot je peptična razjeda ali intrakranialna krvavitev

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepidovoljenja

Zaradi tveganja krvavitve in hematoloških neželenih učinkov moramo takoj pretehtati potrebo po

določanju števila krvnih celic in/ali drugih ustreznih preiskav, kadarkoli se v času zdravljenja pojavijo

klinični simptomi, ki nakazujejo krvavitev (glejte poglavje 4.8). Kot pri drugih antitrombotikih,

 

ā

moramo klopidogrel uporabljati previdno pri bolnikih s tveganjem za povečano krvavitev zaradi

poškodbe, kirurškega posega ali drugih patoloških stanj in pri bolnikih, ki so na zdravljenju z ASA,

heparinom, zaviralci glikoproteina veIIb/IIIa ali nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAIDs),

vključno z zaviralci COX-2. Bolnike morate skrbno spremljati zaradi znakov krvavitve, vključno z

okultno krvavitvijo, zlasti prve tedne zdravljenja in/ali po invazivnih kardioloških postopkih ali

kirurških posegih. Sočasno dajanje klopidogrela s peroralnimi antikoagulanti se ne priporoča, ker

lahko poveča jakost krvavitev (glejte poglavje 4.5).

 

nima

Če ima bolnik predviden kirurški poseg in antitrombotični učinek začasno ni zaželen, moramo

Zdravilo

 

klopidogrel ukiniti 7 dni pred kirurškim posegom. Bolniki morajo obvestiti zdravnika in zobozdravnika, da jemljejo klopidogrel, pred vsakim načrtovanjem kirurškega posega in preden vzamejo katerokoli novo zdravilo. Klopidogrel podaljša čas krvavitve in se mora uporabljati previdno pri bolnikih z lezijami, ki so nagnjene h krvavitvi (zlasti gastrointestinalne in intraokularne).

Bolniki morajo biti obveščeni, da je lahko čas, potreben za zaustavitev krvavitve, daljši kot ponavadi, ko jemljejo klopidogrel (sam ali v kombinaciji z ASA) in da morajo poročati svojemu zdravniku o kakršnikoli neobičajni krvavitvi (mesto ali trajanje).

O trombotični trombocitopenični purpuri (TTP) so poročali zelo redko po uporabi klopidogrela, včasih po kratki izpostavljenosti. Zanjo je značilna trombocitopenija in mikroangiopatična hemolitična anemija povezana bodisi z nevrološkimi spremembami, motnjo v delovanju ledvic ali vročino. TTP je potencialno smrtno stanje, ki zahteva takojšnje zdravljenje vključno s plazmaferezo.

Zaradi pomanjkanja podatkov klopidogrela ne moremo priporočiti prvih 7 dni po akutni ishemični kapi .

Farmakogenetika: Podatki iz literature kažejo, da imajo bolniki z genetsko zmanjšano funkcijo CYP2C19 manjšo sistemsko izpostavljenost aktivnemu presnovku klopidogrela in manjše antitrombocitne odzive; delež kardiovaskularnih dogodkov po miokardnem infarktu je pri teh bolnikih na splošno večji kot pri bolnikih z normalnim delovanjem CYP2C19 (glejte poglavje 5.2).

Klopidogrel se v aktivni presnovek deloma presnovi s CYP2C19. Zato je mogoče pričakovati, da uporaba zdravil, ki zavrejo delovanje tega encima, zmanjša koncentracijo aktivnega presnovka klopidogrela in tako zmanjša njegovo klinično učinkovitost. Sočasno naj ne bi uporabljali zdravil, ki zavirajo CYP2C19 (za seznam zaviralcev CYP2C19 glejte poglavje 4.5; glejte tudi poglavje 5.2). Izsledki o zaviranju CYP2C19 se v skupini zaviralcev protonske črpalke sicer razlikujejo, vendar kliničneštudije kažejo na medsebojno delovanje med klopidogrelom in morda vsemi učinkovinami te skupine. Zato naj bi se sočasni uporabi zaviralcev protonske črpalke izognili, razen če ni nujno potrebna. Ni dokazov, da druga zdravila za zmanjševanje želodčne kisline, npr. zaviralci H2 ali antacidi, ovirajo antitrombocitno delovanje klopidogrela.

 

 

promet

Terapevtske izkušnje s klopidogrelom so omejene pri bolnikih z ledvično okvaro. Zato moramo pri teh

bolnikih klopidogrel uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).

za

 

 

 

Izkušnje so omejene pri bolnikih z zmerno jetrno boleznijo, ki imajo lahko hemoragično diatezo. Zato

moramo pri tej skupini bolnikov klopidogrel uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).

dovoljenja

 

 

Zdravilo Clopidogrel BMS vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Zdravilo vsebuje hidrogenirano ricinusovo olje, ki lahko razdraži želodec in povzroči drisko.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Peroralni antikoagulanti: sočasna uporabaāklopidogrela s peroralnimi antikoagulanti ni priporočljiva, ker lahko poveča intenzivnost krvavitevve(glejte poglavje 4.4).

Zaviralci glikoproteina IIb/IIIa: klopidogrel moramo uporabljati previdno pri bolnikih, ki imajo lahko tveganje za povečanonimakrvavitev zaradi poškodbe, kirurškega posega ali drugih patoloških stanj, ko prejemajo sočasno zaviralce glikoproteina IIb/IIIa (glejte poglavje 4.4).

Acetilsalicilna kislina (ASA): ASA ni spremenila s klopidogrelom dosežene inhibicije z ADP-jem

sprožene agregacije trombocitov, vendar klopidogrel ojača učinek ASA na s kolagenom sproženo Zdraviloagregacijo trombocitov. Vendar pa sočasna uporaba 500 mg ASA dvakrat dnevno en dan ni

pomembno povečala podaljšanja časa krvavitve, sprožene z jemanjem klopidogrela. Farmakodinamična interakcija med klopidogrelom in acetilsalicilno kislino je možna in vodi do povečanega tveganja za krvavitev. Zato moramo k sočasni uporabi pristopiti previdno (glejte poglavje 4.4). Vendar pa so klopidogrel in ASA uporabljali sočasno do enega leta (glejte poglavje 5.1).

Heparin: v klinični študiji, izvedeni pri zdravih osebah, klopidogrel ni zahteval spremembe odmerka heparina ali spremenil učinka heparina na koagulacijo. Sočasna uporaba heparina ni imela nobenega učinka na inhibicijo agregacije trombocitov, sprožene s klopidogrelom. Farmakodinamična interakcija med klopidogrelom in heparinom je možna in vodi do povečanega tveganja za krvavitev. Zato moramo k sočasni uporabi pristopiti previdno (glejte poglavje 4.4).

Trombolitiki: varnost sočasne uporabe klopidogrela, fibrinsko specifičnih ali fibrinsko nespecifičnih trombolitikov in heparinov je bila ovrednotena pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom. Incidenca klinično pomembnih krvavitev je bila podobna tisti, ki so jo opazili pri uporabi trombolitikov in heparina sočasno z ASA (glejte poglavje 4.8).

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAIDs; “Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs”): v klinični študiji, izvedeni pri zdravih prostovoljcih, je sočasna uporaba klopidogrela in naproksena povečala okultno izgubo krvi iz prebavil. Vendar pa je zaradi pomanjkanja študij o interakcijah z drugimi NSAIDs danes nejasno, ali je povečano tveganje za gastrointestinalne krvavitve pri vseh NSAIDs. Zaradi tega moramo NSAIDs, vključno s COX2 inhibitorji, in klopidogrel sočasno uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).

Drugo sočasno zdravljenje:

Klopidogrel se presnovi v aktivni presnovek deloma s CYP2C19. Zato je mogoče pričakovati, da

zdravila, ki zavrejo delovanje tega encima, zmanjša koncentracijo aktivnega presnovka klopidogrela in promet

tako zmanjšajo njegovo klinično učinkovitost. Sočasno naj ne bi uporabljali zdravil, ki zavirajo CYP2C19 (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Med zdravili, ki zavirajo CYP2C19, so omeprazol in esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, okskarbazepin in kloramfenikol.

Zaviralci protonske črpalke:

za

 

Izsledki o zaviranju CYP2C19 se v skupini zaviralcev protonske črpalke sicer razlikujejo, vendar

klinične študije kažejo na medsebojno delovanje med klopidogrelom in morda vsemi pripadniki te skupine. Zato naj bi se sočasni uporabi zaviralcevdovoljenjaprotonske črpalke izognili, razen če ni nujno

potrebna. Ni dokazov, da druga zdravila za zmanjševanje želodčne kisline, npr. Antagonisti histaminskih receptorjev H2 ali antacidi, ovirajo antitrombocitno delovanje klopidogrela.

Številne druge klinične študije so izvedli s klopidogrelom in drugimi sočasno danimi zdravili, da bi proučili potencial za farmakodinamične in farmakokinetične interakcije. Pri sočasni uporabi klopidogrela z atenololom, nifedipinom, ali z obema - atenololom in nifedipinom - niso opazili nobenih klinično pomembnih farmakodinamičnih interakcij. Poleg tega na farmakodinamično aktivnost klopidogrela ni pomembno vplivala sočasna uporaba fenobarbitala, cimetidina ali estrogena.

Farmakokinetika digoksina ali teofilina nistaābili spremenjeni ob sočasni uporabi klopidogrela. Antacidi niso spremenili obsega absorpcije klopidogrela.

Podatki iz študij s humanimi jetrnimivemikrosomi kažejo, da lahko karboksilni kislinski metabolit

klopidogrela zavira aktivnost citokroma P 2C9. To lahko potencialno vodi do povečanja plazemskih

ravni zdravil, kot so fenitoin in tolbutamid ter NSAIDs, ki se presnavljajo s citokromom P450 2C9. Podatki študije CAPRIE kažejo, da se lahko fenitoin in tolbutamid sočasno s klopidogrelom varno uporabljata.

nima 450

Razen zgoraj navedenih podatkov o specifičnih interakcijah z zdravili, študij o interakcijah Zdraviloklopidogrela z nekaterimi drugimi zdravili, ki jih bolniki z aterotrombotično boleznijo pogosto uporabljajo, niso izvedli. Vendar pa so bolniki, ki so bili vključeni v klinično preskušanje

klopidogrela, prejemali sočasno različna zdravila, vključno z diuretiki, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACEI), kalcijevimi antagonisti, učinkovinami za zniževanje holesterola, koronarnimi vazodilatatorji, antidiabetiki (vključno z insulinom), antiepileptičnimi učinkovinami in antagonisti glikoproteina IIb/IIIa, brez dokazov o klinično pomembnih neželenih interakcijah.

4.6 Nosečnost in dojenje

Ker kliničnih podatkov o izpostavljenosti klopidogrelu med nosečnostjo ni, je kot previdnostni ukrep zaželeno, da se klopidogrela v nosečnosti ne uporablja.

Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).

Ni znano, ali se klopidogrel pri človeku izloča v materinem mleku. Študije na živalih so pokazale, da se klopidogrel izloča v materinem mleku. Iz varnostnih razlogov naj se z dojenjem med zdravljenjem z zdravilom Clopidogrel BMS ne nadaljuje.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Klopidogrel nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost za vožnjo in upravljanje strojev.

4.8 Neželeni učinki

Varnost klopidogrela so vrednotili pri več kot 42.000 bolnikih, ki so sodelovali v kliničnih študijah, vključno z več kot 9.000 bolniki, ki so se zdravili 1 leto ali več. Klinično pomembni neželeni učinki,

zabeleženi v študijah CAPRIE, CURE, CLARITY in COMMIT, so predstavljeni spodaj. V celoti je bil

klopidogrel v odmerku 75 mg/dan v študiji CAPRIE, primerljiv z ASA v odmerku 325 mg/dan, ne

glede na starost, spol ali raso.

 

 

Poleg neželenih učinkov v kliničnih študijah so bili neželeni učinki prijavljeni tudi spontano.

 

 

promet

Krvavitve so bile najpogosteje opisan učinek tako v kliničnih študijah kot med postmarketinško

uporabo, med katero so se najpogosteje pojavile prvi mesec zdravljenja.

za

 

 

 

V CAPRIE je bila pri bolnikih, zdravljenih bodisi s klopidogrelom ali ASA, celokupna incidenca

dovoljenja

 

 

kakršnihkoli krvavitev 9,3 %. Incidenca hujših primerov je bila 1,4 % za klopidogrel in 1,6 % za ASA.

V CURE je bil delež dogodkov z velikimi krvavitvami za klopidogrel in ASA odvisen od odmerka ASA (< 100 mg: 2,6 %; 100-200 mg: 3,5 %; > 200 mg: 4,9 %), kakor tudi delež velikih krvavitev za placebo in ASA (< 100 mg: 2,0 %; 100-200 mg: 2,3 %; > 200 mg: 4,0 %). Tveganje za krvavitev (življenje ogrožajoče, velike, manjše, druge) se je zmanjševalo tekom preskušanja: 0-1 mesec (klopidogrel: 9,6 %; placebo: 6,6 %), 1-3 meseci (klopidogrel: 4,5 %; placebo: 2,3 %), 3-6 mesecev (klopidogrel: 3,8 %; placebo: 1,6 %), 6-9 mesecev (klopidogrel: 3,2 %; placebo: 1,5 %), 9-12 mesecev (klopidogrel: 1,9 %; placebo: 1,0 %). Številoāvelikih krvavitev s klopidogrelom in ASA ni bilo prekoračeno v 7 dneh po koronarni premostitveni operaciji pri bolnikih, ki so prenehali z zdravljenjem več kot 5 dni pred kirurškim posegomve(4,4 % klopidogrel in ASA proti 5,3 % placebo in ASA). Pri bolnikih, ki so ostali na zdravljenju do 5 dni pred koronarno premostitveno operacijo, je bil delež dogodkov 9,6 % za klopidogrel in ASA in 6,3 % za placebo in ASA.

V študiji CLARITYnimaje v skupini s klopidogrelom in ASA prišlo do splošnega povečanja krvavitev (17,4 %) v primerjavi s skupino s placebom in ASA (12,9 %). Incidenca večjih krvavitev je bila v obeh skupinah podobna (1,3 % v skupini s klopidogrelom in ASA ter 1,1 % v skupini s placebom in

ASA). To je veljalo tudi za podskupine bolnikov, opredeljene z določenimi izhodiščnimi značilnostmi Zdraviloin tipom fibrinolitičnega ali heparinskega zdravljenja.

V študiji COMMIT je bil skupni delež večjih necerebralnih krvavitev ali cerebralne krvavitve nizek in podoben v obeh skupinah (0,6 % v skupini s klopidogrelom in ASA ter 0,5 % v skupini s placebom in ASA).

Neželeni učinki, zabeleženi v kliničnih študijah ali opisani spontano, so našteti v spodnji tabeli. Njihova pogostnost je navedena upoštevaje naslednji dogovor: pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1.000, < 1/100), redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000). Pri vsakem organskem sistemu so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Organski sistem

Pogosti

Bolezni krvi in

 

limfatičnega sistema

 

Bolezni imunskega sistema

Psihiatrične motnje

Bolezni živčevja

Očesne bolezni

 

Ušesne bolezni,

 

vključno z motnjami

labirinta

 

Žilne bolezni

Hematom

Bolezni dihal,

Epistaksa

prsnega koša in

 

mediastinalnega

 

prostora

nima

Bolezni prebavil

Krvavitev

 

v

 

prebavila,

Zdravilopodkožja

driska,

bolečine v

 

 

trebuhu,

 

dispepsija

Bolezni jeter,

 

žolčnika in

 

žolčevodov

 

Bolezni kože in

Modrice

 

Občasni

Redki

 

Trombocitopenija,

Nevtropenija,

 

levkopenija,

vključno s hudo

 

eozinofilija

nevtropenijo

 

Intrakranialna

 

 

krvavitev (opisani

 

 

so primeri s

 

 

smrtnim izidom),

 

 

glavobol,

 

 

parestezije,

 

 

omotica

 

 

ādovoljenja

 

Krvavitve v očesu

 

 

(veznica, oko,

 

 

mrežnica)

Vrtoglavica

 

 

 

ve

 

 

Želodčna razjeda

Retroperitonealna

 

in razjeda na

krvavitev

 

dvanajstniku,

 

 

gastritis, bruhanje,

 

 

navzea, zaprtje,

 

 

flatulenca

 

 

Izpuščaj, srbenje,

 

 

kožne krvavitve

 

 

(purpura)

 

 

 

 

 

Zelo redki

Trombotična

trombocitopenična

purpura (TTP) (glejte

poglavje 4.4), aplastična

anemija, pancitopenija,

agranulocitoza, huda

trombocitopenija,

granulocitopenija,

anemija

 

promet

Serumska bolezen,

anafilaktoidne reakcije

Halucinacije, zmedenost

Motnje okusa

za

 

Resne krvavitve, krvavitev operacijske rane, vaskulitis, hipotenzija

Krvavitve v dihalih (hemoptiza, pljučna krvavitev), bronhospazem, intersticijski pnevmonitis

Krvavitev v prebavila in retroperitonealna krvavitev s smrtnim izidom, pankreatitis, kolitis (vključno z ulceroznim ali limfocitnim kolitisom), stomatitis

Akutna odpoved jeter, hepatitis, nenormalni testi jetrne funkcije

Bulozen dermatitis (toksična epidermalna nekroliza, Stevens- Johnsonov sindrom, multiformni eritem), angioedem, eritematozen izpuščaj, urtikarija, ekcem, lihen planus

Organski sistem

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Bolezni mišično-

 

 

 

Mišično-skeletne

 

skeletnega sistema in

 

 

 

krvavitve (hemartroza),

vezivnega tkiva

 

 

 

artritis, artralgija,

 

 

 

 

mialgija

Bolezni sečil

 

Hematurija

 

Glomerulonefritis,

 

 

 

 

 

zvišanje kreatinina v

 

 

 

 

krvi

Splošne težave in

Krvavitve

 

 

Zvišana telesna

 

spremembe na mestu

na mestu

 

 

temperatura

aplikacije

vboda

 

 

promet

 

 

 

 

Preiskave

 

Podaljšan čas

 

 

 

 

 

krvavitve,

 

 

 

 

 

zmanjšano število

 

 

 

 

 

nevtrofilcev,

 

 

 

 

 

zmanjšano število

 

 

 

 

 

trombocitov

 

 

 

4.9 Preveliko odmerjanjeza

Preveliki odmerki klopidogrela lahko podaljšajodovoljenjačas krvavitve in posledično povzročijo zaplete s krvavitvijo. V primeru krvavitev je potrebno zagotoviti ustrezno zdravljenje.

Antidot farmakološkemu delovanju klopidogrela ni znan. Če se zahteva takojšnje korigiranje podaljšanega časa krvavitve, lahko transfuzija trombocitov deluje reverzno na učinek klopidogrela.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

 

ā

Farmakoterapevtska skupina: Zaviralci agregacije trombocitov brez heparina,

oznaka ATC: B01AC04.

ve

 

Klopidogrel je predzdravilo in eden njegovih presnovkov zavira agregacijo trombocitov. Encimi CYP450 morajo presnovitinimaklopidogrel, da nastane aktivni presnovek, ki zavira agregacijo trombocitov. Aktivni presnovek klopidogrela selektivno zavira vezavo adenozin-difosfata (ADP) na njegov trombocitni receptor P2Y12 in nadaljnjo aktivacijo glikoproteinskega kompleksa GP IIb/IIIa z ADP, s čimer zavre agregacijo trombocitov. Zaradi ireverzibilne vezave se učinek na izpostavljene trombocite ohrani vso njihovo preostalo življenjsko dobo (približno 7–10 dni) in normalno delovanje

trombocitov se obnovi s hitrostjo, ki je v skladu s premeno trombocitov. Zavrta je tudi agregacija Zdravilotrombocitov, ki jo izzovejo drugi agonisti kot ADP, ker pride do blokade ojačenja trombocitne

aktivacije s sproščenim ADP.

Ker aktivni presnovek nastane z delovanjem encimov CYP450, od katerih so nekateri polimorfni ali podvrženi zavrtju z drugimi zdravili, se ustrezno zavrtje trombocitov ne pojavi pri vseh bolnikih.

Večkratni odmerki po 75 mg na dan tvorijo pomembno zaviranje z ADP sprožene agregacije trombocitov od prvega dne. To se progresivno povečuje in doseže stanje dinamičnega ravnovesja (“steady state”) med 3. in 7. dnem. V stanju dinamičnega ravnovesja je bila povprečno opažena raven zaviranja z odmerkom 75 mg na dan med 40 % in 60 %. Agregacija trombocitov in čas krvavitve sta se postopoma vrnila na izhodiščno vrednost, na splošno v 5 dneh po ukinitvi zdravljenja.

Varnost in učinkovitost klopidogrela so vrednotili v 4 dvojno slepih študijah, v katere je bilo vključenih več kot 80.000 bolnikov: študija CAPRIE je obsegala primerjavo klopidogrela in ASA, v študijah CURE, CLARITY in COMMIT pa so primerjali klopidogrel s placebom; oboje pa so bolniki dobivali v kombinaciji z ASA in drugo standardno terapijo.

Akutni koronarni sindrom

Nedavni miokardni infarkt (MI), nedavna kap ali ugotovljena periferna arterijska bolezen

Študija CAPRIE je vključevala 19.185 bolnikov z aterotrombozo, ki se je odrazila z nedavnim miokardnim infarktom (<35 dni), ishemično kapjo (med 7 dni in 6 meseci) ali razvito periferno arterijsko boleznijo (PAD). Bolniki so bili naključno razdeljeni v skupine, ki so prejemale klopidogrel 75 mg/dan ali ASA 325 mg/dan, spremljali so jih od 1 do 3 let. V podskupini z miokardnim infarktom je večina bolnikov prejemala ASA prvih nekaj dni po akutnem miokardnem infarktu.

Klopidogrel je pomembno zmanjšal incidenco novih ishemičnih dogodkov (sestavljen opazovani dogodek miokardni infarkt, ishemična kap in žilna smrt) v primerjavi z ASA. Pri analizi vključenih bolnikov (“intention to treat analysis”) so v skupini, ki je prejemala klopidogrel, opazili

939 dogodkov in v skupini, ki je prejemala ASA, 1.020 dogodkov (zmanjšanje relativnega tveganja (RT) 8,7 %, [95 % IZ: 0,2 do 16,4]; p=0,045), kar ustreza preprečevanju pojava novega ishemičnega dogodka na vsakih 1.000 bolnikov, zdravljenih 2 leti, dodatnim 10 [IZ: 0 do 20] bolnikom. Analiza skupne umrljivosti kot sekundarnega opazovanega dogodka ni pokazala pomembne razlike med klopidogrelom (5,8 %) in ASA (6,0 %).

promet Pri analizi podskupin glede na vključitveni pogoj (miokardni infarkt, ishemična kap in periferna

arterijska bolezen/PAD/) je videti najmočnejšo korist (doseganje statistične znazačilnosti pri p=0,003) pri bolnikih, vključenih zaradi PAD (zlasti pri tistih, ki so doživeli tudi miokardni infarkt) (zmanjšanje

RT=23,7 %; IZ: 8,9 do 36,2), in šibkejšo (ni biladovoljenjapomembno različna od ASA) pri bolnikih s kapjo

(zmanjšanje RT=7,3 %; IZ: -5,7 do 18,7 (p=0,258)). Pri bolnikih, ki so bili vključeni v preskušanje samo na podlagi nedavnega miokardnega infarkta, je bil klopidogrel numerično inferioren, vendar se statistično ni razlikoval od ASA (zmanjšanje RT= -4,0 %; IZ: -22,5 do 11,7 (p=0,639)). Razen tega analiza podskupin glede na starost nakazuje, da so koristi klopidogrela pri bolnikih, starejših od 75 let, manjše od tistih, ki so jih opazili pri bolnikih ≤ 75 let.

Ker CAPRIE nima moči za oceno učinkovitosti v posameznih podskupinah, ni jasno, ali so razlike pri zmanjšanju relativnega tveganja glede naāvključitvene pogoje resnične ali slučajne.

Študija CURE je vključevala 12.562vebolnikov z akutnim koronarnim sindromom brez elevacije ST spojnice (nestabilnanimaangina ali miokardni infarkt brez Q zobca) do 24 ur po zadnji epizodi bolečine v prsih ali simptomih, konsistentnih z ishemijo. Bolniki so morali imeti bodisi spremembe elektrokardiograma (EKG), združljive z novo ishemijo, ali povišane srčne encime ali troponin I ali T na najmanj dvakratno zgornjo mejo normalnega. Bolniki so bili naključno razporejeni v skupino, ki je

prejemala klopidogrel (začetni odmerek 300 mg, nato 75 mg/dan, n=6.259) ali skupino, ki je prejemala Zdraviloplacebo (n=6.303), oboje prejeto v kombinaciji z ASA (75-325 mg enkrat na dan) in drugimi

standardnimi terapijami. Bolniki so bili zdravljeni do enega leta. V študiji CURE je 823 (6,6 %) bolnikov sočasno prejemalo terapijo z antagonisti receptorjev glikoproteinov IIb/IIIa. Heparine so uporabljali pri več kot 90 % bolnikov, sočasna uporaba heparinske terapije ni pomembno vplivala na relativni delež krvavitev med klopidogrelom in placebom.

Delež bolnikov s primarnim opazovanim dogodkom [srčno-žilna (SŽ) smrt, miokardni infarkt (MI) ali kap] je bil 582 (9,3 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom, in 719 (11,4 %) v skupini, ki je prejemala placebo, to je 20 % zmanjšanje relativnega tveganja (95 % IZ od 10 % - 28 %; p=0,00009) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom (17 % zmanjšanje relativnega tveganja, če so bili bolniki zdravljeni konzervativno, 29 % kadar je bila izvedena perkutana transluminalna koronarna angioplastika (PTCA) z ali brez stenta in 10 %, če je bila izvedena premostitvena operacija koronarnih arterij (CABG). Nove srčnožilne dogodke (primarni opazovani dogodek) so preprečeli z zmanjšanjem relativnega tveganja: 22 % (IZ: 8,6, 33,4), 32 % (IZ: 12,8, 46,4), 4 % (IZ: -26,9, 26,7), 6 % (IZ: -33,5, 34,3) in 14 % (IZ: -31,6, 44,2) tekom 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 oziroma 9-12 mesečnimi intrevali študije. Tako se pri zdravljenju več kot 3 mesece opažena korist v skupini, ki je prejemala klopidogrel in ASA, ni nadalje povečevala, medtem ko je tveganje za krvavitev ostala (glejte poglavje 4.4).

Uporaba klopidogrela v CURE je bila povezana z zmanjšano potrebo po zdravljenju s trombolitiki (zmanjšanje RT= 43,3 %; IZ: 24,3 %, 57,5 %) in inhibitorji glikoproteinov IIb/IIIa (zmanjšanje RT =18,2 %; IZ: 6,5 %, 28,3 %).

Število bolnikov s primarnim opazovanim dogodkom (srčno-žilna smrt, MI, kap ali neodzivna ishemijo) je bilo 1.035 (16,5 %) v skupini zdravljeni s klopidogrelom in 1.187 (18,8 %) v skupini s placebom, to je 14 % zmanjšanje relativnega tveganja (95 % IZ od 6 % -21 %, p=0,0005) za skupino, zdravljeno s klopidogrelom. Ta korist je bila v glavnem zaradi statistično pomembnega zmanjšanja

incidence MI [287 (4,6 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom, in 363 (5,8 %) v skupini s placebom]. Učinka na delež ponovnih hospitalizacij zaradi nestabilne angine niso opazili.

Rezultati, pridobljeni pri populacijah z različnimi karakteristikami (npr. nestabilna angina, MI brez Q

placebom pokazala značilno, 26,2 % zmanjšanje RT za sestavljen primarni opazovaniprometdogodek (srčno- žilna smrt, miokardni infarkt, možganska kap) in tudi značilno, 23,9 % zmanjšanje RT za drug sestavljen primarni opazovani dogodek (srčno-žilna smrt, miokardni infarkt, možganska kap ali

zobca, visoka do nizka raven tveganja, diabetes, potreba po revaskularizaciji, spol, starost, itd), so skladni z rezultati primarne analize. Zlasti post hoc analiza podatkov 2172 bolnikov (17 % celotne

populacije CURE), ki so jim namestili žilno opornico (Stent-CURE), je ob klopidogrelu v primerjavi s

Koristi, ki so jih opazili s klopidogrelom, so bile neodvisne od drugih akutnih in dolgotrajnih srčnožilnih terapij (kot je heparin /nizkomolekularni heparin, antagonisti glikoproteina IIb/IIIa, učinkovinami za zniževanje lipidov, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta in zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACEI)). Učinkovitost klopidogrela so opazili neodvisno od odmerka ASA (75-325 mg enkrat na dan).

neodzivna ishemija). Poleg tega varnostne značilnosti klopidogrela v tej podskupini bolnikov niso bile

 

 

za

skrb zbujajoče. Rezultati te podskupine se torej skladajo s celotnimi rezultati preskušanja.

CLARITY in COMMIT.

dovoljenja

 

Pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom z elevacijo ST spojnice sta bili varnost in učinkovitost klopidogrela vrednoteni v dveh randomiziranih,ā s placebom kontroliranih, dvojno slepih študijah,

V študijo CLARITY je bilo vključenihve3.491 bolnikov v 12 urah po nastopu akutnega miokardnega infarkta z elevacijo ST spojnice, ki so bili predvideni za trombolitično terapijo. Bolniki so dobivali klopidogrel (300 mgnimaudarni odmerek, nato pa 75 mg na dan, n=1.752) ali placebo (n=1.739), oboje v kombinaciji z ASA (150 mg do 325 mg kot udarni odmerek, nato 75 mg do 162 mg na dan), fibrinolitičnim sredstvom in po potrebi heparinom. Bolnike so spremljali 30 dni. Primarni opazovani dogodki so bili navzočnost kompozita (zaradi infarkta zamašene arterije) na angiogramu pred

odpustom ali smrt ali ponovni miokardni infarkt pred koronarno angiografijo. Pri bolnikih, pri katerih Zdraviloni bila opravljena angiografija, sta bila primarna opazovana dogodka smrt ali ponovni miokardni

infarkt do 8. dneva oziroma do odpusta. Populacijo bolnikov je sestavljalo 19,7 % žensk in 29,2 % bolnikov v starosti ≥ 65 let. Skupno 99,7 % bolnikov je dobivalo fibrinolitike (fibrinsko specifične: 68,7 %, nefebrinsko specifične: 31,1 %), 89,5 % heparin, 78,7 % zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, 54,7 % zaviralce ACE in 63 % statine.

Primarni opazovani dogodek je bil opažen pri 15,0 % bolnikov v skupini s klopidogrelom in 21¸7 % bolnikov v skupini s placebom, kar predstavlja absolutno zmanjšanje za 6,7 % in 36 % zmanjšanje verjetnosti v prid klopidogrela (95 % IZ od 24 % do 47 %; p < 0,001) v glavnem zaradi zmanjšanja zaradi infarkta zamašenih arterij. Ta koristni učinek se je pojavljal v vseh prehodno opredeljenih podskupinah glede na bolnikovo starost ali spol, mesto infarkta in tip uporabljenega fibrinolitika ali heparina.

V študijo COMMIT z 2x2 faktorsko raziskovalno zasnovo je bilo vključenih 45.852 bolnikov v 24 urah po nastopu simptomov, ki bi lahko kazali na miokardni infarkt, z neustreznimi vrednostmi

EKG, ki so to potrjevale (elevacija ST spojnice, depresija ST spojnice ali levokračni blok). Bolniki so 28 dni oziroma do odpusta dobivali klopidogrel (75 mg na dan, n=22.961) ali placebo (n=22.891) v

kombinaciji z ASA (162 mg na dan). Sestavljeni opazovani dogodki so bili smrt zaradi kateregakoli vzroka ali prvi pojav ponovnega infarkta, kapi ali smrt. Populacijo bolnikov je sestavljalo 27,8 % žensk, 58,4 % bolnikov starost ≥ 60 let (26 % ≥ 70 let ) in 54,5 % bolnikov, ki so dobivali fibrinolitike.

Klopidogrel je pomembno zmanjšal relativno tveganje za smrt zaradi kateregakoli vzroka za 7 % (p=0,029) in relativno tveganje za ponovni infarkt, kap ali smrt za 9 % (p=0,002), kar je predstavljalo absolutno zmanjšanje za 0,5 % oziroma 0,9 %. Ta koristni učinek se je pojavil pri vseh starostih, obeh spolih in ob jemanju fibrinolitikov ali brez njega, opažen pa je bil že po 24 urah.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcijapromet

Po enkratnem in večkratnih peroralnih odmerkih 75 mg na dan se klopidogrel hitro absorbira. Vendar pa so plazemske koncentracije izhodne spojine zelo majhne in pod mejo določljivosti (0,00025 mg/l) po 2 urah. Povprečna največja koncentracija nespremenjenega klopidogrela v plazmi (približno 2,2–2,5 ng/ml po enem 75-mg peroralnem odmerku) se je pojavila približno 45 minut po odmerjanju. Absorpcija je najmanj 50 %, na podlagi metabolitov klopidrogela, izločenih z urinom.

Distribucija

dovoljenja

za

Klopidogrel in glavni krožeči (neaktivni) metabolit se in vitro reverzibilno vežeta na humane

plazemske proteine (98 % oziroma 94 %). Pri vezavi in vitro ni nasičenja v širokem koncentracijskem razponu.

Presnova

Klopidogrel se v jetrih izdatno presnovi. Klopidogrel se in vitro in in vivo presnovi po dveh glavnih presnovnih poteh: ena poteka z esterazami in povzroči hidrolizo v neaktiven karboksilnokislinski

derivat (85 % presnovkov v obtoku), druga pa z več encimi citokroma P450. Klopidogrel se najprej presnovi v 2-oksoklopidogrel, ki je vmesen presnovek. Nadaljnja presnova vmesnega presnovka 2-oksoklopidogrela povzroči nastanek aktivnegaā presnovka, ki je tiolski derivat klopidogrela. In vitro

poteka ta presnovna pot s CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 in CYP2B6. In vitro izolirani aktivni tiolski

 

 

ve

presnovek se hitro in ireverzibilno veže na trombocitne receptorje in tako zavre agregacijo

trombocitov.

nima

 

Eliminacija

 

Po peroralnem odmerku s 14C-označenega klopidogrela pri človeku, se ga je približno 50 % izločilo z urinom in približno 46 % z blatom v 120 urnem intervalu po odmerjanju. Po enem peroralnem odmerku 75 mg je razpolovni čas klopidogrela približno 6 ur. Razpolovni čas izločanja glavnega

krožečega (neaktivnega) metabolita je bil 8 ur po enkratnem in večkratnem dajanju.

ZdraviloFarmakogenetika

Klopidogrel aktivira več polimorfnih encimov CYP450. CYP2C19 je vključen tako v nastajanje aktivnega presnovka kot vmesnega presnovka, 2-oksoklopidogrela. Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela in njegovo antitrombocitno delovanje, merjeno s preskusi agregacije trombocitov ex vivo, se razlikuje glede na genotip CYP2C19. Alel CYP2C19*1 ustreza polno funkcionalni presnovi, medtem ko alela CYP2C19*2 in CYP2C19*3 ustrezata zmanjšani presnovi. Na račun alelov CYP2C19*2 in CYP2C19*3 gre 85 % alelov z zmanjšanim delovanjem pri belcih in 99 % pri Azijcih. Med drugimi aleli, povezanimi z zmanjšano presnovo, so CYP2C19*4, *5, *6, *7 in *8, ki pa so v splošni populaciji redkejši. Objavljene pogostnosti pogostih fenotipov in genotipov CYP2C19 so navedene v spodnji preglednici.

Pogostnost fenotipov in genotipov CYP2C19

Pogostnost (%)

 

Belci (n = 1356)

Črnci (n = 966)

Kitajci (n = 573)

Obsežna prenova: CYP2C19*1/*1

 

Srednja presnova: CYP2C19*1/*2 ali *1/*3

 

 

 

Slaba presnova: CYP2C19*2/*2, *2/*3 ali *3/*3

promet

 

Doslej so vpliv genotipa CYP2C19 na farmakokinetiko aktivnega presnovka klopidogrela ocenili pri 227 preiskovancih v 7 opisanih študijah. Zmanjšana presnova s CYP2C19 pri srednjih in slabih presnavljalcih je po 300- ali 600-mg polnilnem odmerku in 75-mg vzdrževalnem odmerku zmanjšala Cmax in AUC aktivnega presnovka za 30 do 50 %. Manjša izpostavljenost aktivnemu presnovku povzroči manjše zavrtje trombocitov ali večjo rezidualno reaktivnost trombocitov. Doslej so zmanjšane antitrombocitne odzive na klopidogrel opisali pri srednjih in slabihzapresnavljalcih v 21 opisanih študijah, ki so zajele 4.520 bolnikov. Relativna razlika antitrombocitnega odziva med

genotipskima skupinama se med študijami razlikuje glede na metodo, uporabljeno za oceno odziva, a

je praviloma večja od 30 %.

dovoljenja

 

Povezavo med genotipom CYP2C19 in izidom zdravljenja s klopidogrelom so ocenili v 2 post hoc analizah kliničnih preskušanj (podštudiji CLARITY [n = 465] in TRITON-TIMI 38 [n = 1.477]) ter 5 kohortnih študijah (celotni n = 6.489). V CLARITY in eni od kohortnih študij (n = 765; Trenk) se deleži kardiovaskularnih dogodkov po genotipu niso bistveno razlikovali. V TRITON-TIMI 38 in 3 kohortnih študijah (n = 3.516; Collet, Sibbing, Giusti) so imeli bolniki s statusom nezadostnega presnavljalca (srednji in slabi metabolizatorji skupaj) večji delež kardiovaskularnih dogodkov (smrt, miokardni infarkt, možganska kap) ali tromboze na opornici kot močni metabolizatorji. V peti kohortni študiji (n = 2.208; Simon) so večji delež dogodkov ugotovili samo pri slabih presnavljalcih.

Farmakogenetsko testiranje lahko odkrijeāgenotipe, povezane z variabilnostjo aktivnosti CYP2C19.

Mogoče je, da obstajajo tudi genetskeverazličice drugih encimov CYP450, ki vplivajo na zmožnost tvorbe aktivnega presnovka klopidogrela.

Posebne skupine bolnikov

Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela v teh posebnih skupinah bolnikov ni znana.

Zdravilo

nima

Okvara ledvic

Po večkratnih odmerkih 75 mg klopidogrela na dan, je bila pri osebah s hudo ledvično boleznijo (očistek kreatinina 5 do 15 ml/min) inhibicija z ADP sprožene agregacije trombocitov manjša (25 %) od tiste, opažene pri zdravih osebah. Vendar je bilo podaljšanje časa krvavitve podobno tistemu, ki so ga opazili pri zdravih osebah, ki so prejemale 75 mg klopidogrela na dan. Dodatno je bilo klinično prenašanje dobro pri vseh bolnikih.

Okvara jeter

Po večkratnem odmerjanju 75 mg klopidogrela na dan 10 dni pri bolnikih s hudo okvaro jeter je bilo zavrtje z ADP izzvane agregacije trombocitov podobno kot pri zdravih preiskovancih. Tudi povprečno podaljšanje časa krvavitve je bilo v obeh skupinah podobno.

Rasa

Prevalenca alelov CYP2C19, ki povzročijo srednjo ali slabo presnovo s CYP2C19, se razlikuje glede na raso/etnično pripadnost (glejte Farmakogenetika). V literaturi je za azijske populacije na voljo malo podatkov za oceno kliničnih posledic genotipizacije tega CYP na dogodke kliničnega izida.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V predkliničnih študijah na podganah in pavijanih, so bile jetrne spremembe najpogosteje opaženi učinek. Pojavile so se pri odmerkih, ki predstavljajo najmanj 25-kratno izpostavljenost kot pri človeku ob prejemanju kliničnega odmerka 75 mg/dan in so bile posledica učinka na jetrne presnovne encime. Nobenega učinka na presnovne encime niso opazili pri ljudeh ob prejemanju terapevtskih odmerkov.

Pri zelo visokih odmerkih so pri podganah in pavijanih poročali tudi o slabem želodčnem prenašanju (gastritis, želodčne erozije in/ali bruhanje).

Ni bilo dokazov o kancerogenem učinku pri dajanju klopidogrela mišim 78 tednov inprometpodganam

104 tedne v odmerkih do 77 mg/kg na dan (kar predstavlja najmanj 25-krat višjo izpostavljenost kot pri človeku ob prejemanju kliničnega odmerka 75 mg/dan).

Klopidogrel so preizkušali v številnih in vitro ter in vivo študijah genotoksičnosti in ni pokazal nobenega genotoksičnega učinka.

Ugotovili so, da klopidogrel nima vpliva na plodnost podganjih samcev in samiczain ni teratogen niti za

podgane ali kunce. Ko so ga dajali doječim podganam, je klopidogrel povzročil blago zakasnitev razvoja mladičkov. Specifične farmakokinetične študije, izvedene z radioaktivno označenim klopidogrelom, so pokazale, da se izhodna spojina ali njeni metaboliti izločajo v mleko. Posledično ni mogoče izključiti neposrednega učinka (blaga toksičnost) ali posrednega učinka (neprijetnost).

6.

FARMACEVTSKI PODATKI

dovoljenja

6.1

Seznam pomožnih snovi

 

 

 

Jedro:

 

 

manitol (E421)

ā

 

makrogol 6000

 

mikrokristalna celuloza

 

hidrogenirano ricinusovo olje

 

delno substituirana hidroksipropilceluloza

 

Obloga:

ve

 

hipromeloza (E464)

 

 

laktoza

 

 

triacetin (E1518)

 

 

titanov dioksid (E171)

 

 

Zdravilo

 

 

rdeči železov oksid nima(E172)

 

 

Glazura:

 

 

karnauba vosek

 

 

6.2

Inkompatibilnosti

 

 

Navedba smiselno ni potrebna.

 

 

6.3

Rok uporabnosti

 

 

3 leta.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Aluminijski perforirani pretisni omoti za enkratni odmerek v kartonskih škatlah, ki vsebujejo 4 x 1, 30 x 1 in 100 x 1 filmsko obloženo tableto.

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

promet

7.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

 

 

 

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

 

 

Uxbridge Business Park

 

 

Sanderson Road

za

 

Uxbridge UB8 1DH

 

 

 

Velika Britanija

 

 

8.

dovoljenja

 

 

ŠTEVILKE DOVOLJENJ ZA PROMET

 

 

EU/1/08/464/015 - Škatle s 4 x 1 filmsko obloženih tablet v perforiranih pretisnih omotih za enkratni odmerek, ki so v celoti iz aluminija.

EU/1/08/464/016 - Škatle s 30 x 1 filmsko obloženih tablet v perforiranih pretisnih omotih za enkratni odmerek, ki so v celoti iz aluminija.

EU/1/08/464/017 - Škatle s 100 x 1 filmsko obloženih tablet v perforiranih pretisnih omotih za enkratni odmerek, ki so v celoti iz aluminija.

 

ā

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

 

ve

Datum prve pridobitve dovoljenja za promet: 16. julij 2008

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

 

nima

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila

(EMEA): http://www.emea..europa.eu/

Zdravilo

 

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept