Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cyanokit (hydroxocobalamin) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - V03AB33

Updated on site: 06-Oct-2017

Ime zdravilaCyanokit
ATC kodaV03AB33
Substancahydroxocobalamin
ProizvajalecSERB SA

1.IME ZDRAVILA

Cyanokit 2,5 g prašek za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 2,5 g hidroksokobalamina.

Po rekonstituciji s 100 ml topila vsebuje en ml rekonstituirane raztopine 25 mg hidroksokobalamina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Prašek za raztopino za infundiranje

Temno rdeč kristaliničen prašek.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje znane zastrupitve s cianidom ali v primeru suma zastrupitve s cianidom za vse starostne skupine.

Zdravilo Cyanokit je treba uporabiti skupaj z ustrezno dekontaminacijo in podpornimi ukrepi (glejte poglavje 4.4).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Začetni odmerek

Odrasli: Začetni odmerek zdravila Cyanokit je 5 g (2 x 100 ml).

Pediatrična populacija: Od dojenčkov do mladostnikov (0 do 18 let starosti) je začetni odmerek zdravila Cyanokit 70 mg/kg telesne mase, vendar odmerek ne sme preseči 5 g.

Telesna masa

 

 

 

 

 

 

 

v kg

Začetni odmerek

 

 

 

 

 

 

 

v g

0,35

0,70

1,40

2,10

2,80

3,50

4,20

v ml

Naslednji odmerek

Glede na stopnjo zastrupitve in klinični odziv (glejte poglavje 4.4) lahko dajete naslednji odmerek.

Odrasli: Naslednji odmerek zdravila Cyanokit je 5 g (2 x 100 ml).

Pediatrična populacija: Od dojenčkov do mladostnikov (0 do 18 let starosti) je naslednji odmerek zdravila Cyanokit 70 mg/kg telesne mase, vendar odmerek ne sme preseči 5 g.

Največji odmerek

Odrasli: Največji skupni priporočeni odmerek je 10 g.

Pediatrična populacija: Od dojenčkov do mladostnikov (0 do 18 let starosti) je največji skupni priporočeni odmerek 140 mg/kg, vendar ne sme preseči 10 g.

Okvara ledvic in jeter

Čeprav varnosti in učinkovitosti hidroksokobalamina pri bolnikih z okvarami ledvic in jeter niso raziskovali, se zdravilo Cyanokit uporablja samo kot nujno zdravljenje pri akutnih, smrtno nevarnih primerih, pri teh bolnikih pa prilagoditev odmerka ni potrebna.

Način uporabe

Začetni odmerek zdravila Cyanokit se daje v obliki 15-minutne intravenske infuzije.

Razpon hitrosti intravenske infuzije za drugi odmerek je od 15 minut (za izjemno nestabilne bolnike) do 2 uri, kar je odvisno od bolnikovega stanja.

Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Jih ni.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Pri zdravljenju zastrupitve s cianidom je treba takoj poskrbeti za prehodnost dihalnih poti, ustrezno oksigenacijo in hidracijo, kardiovaskularno podporo in obravnavanje epileptičnih napadov. Glede na pot izpostavitve je treba poskrbeti tudi za dekontaminacijske ukrepe.

Zdravilo Cyanokit ni nadomestek za zdravljenje s kisikom in zaradi njegove uporabe se ne sme odlašati z zgoraj navedenimi ukrepi.

Zastrupitev s cianidom je pogosto sprva neopažena, njena stopnja pa neznana. Splošno dostopnega, hitrega potrditvenega krvnega testa za zastrupitev s cianidom ni. Odločitve o zdravljenju morajo temeljiti na klinični anamnezi in/ali znakih in simptomih intoksikacije s cianidom.

Zastrupitev s cianidom je lahko posledica izpostavljenosti dimu pri požaru v zaprtem prostoru, vdihavanja, zaužitja ali izpostavljenosti prek kože. Med viri zastrupitve s cianidom so vodikov cianid in njegove soli, cianogeni, vključno s cianogenimi rastlinami, alifatskimi nitrili ali dolgotrajno izpostavljenostjo natrijevemu nitroprusidu.

Znaki in simptomi zastrupitve s cianidom

Med pogostimi znaki in simptomi zastrupitve s cianidom so: navzea, bruhanje, glavobol, sprememba duševnega stanja (npr. zmedenost, dezorientiranost), tiščanje v prsnem košu, dispneja, tahipneja ali hiperpneja (zgodaj), bradipneja ali apneja (pozno), hipertenzija (zgodaj) ali hipotenzija (pozno), kardiovaskularni kolaps, epileptični napadi ali koma, midriaza in koncentracija laktata v plazmi

> 8 mmol/l.

Pri nesrečah z več žrtvami, kot so teroristični napadi ali kemijske nesreče, so lahko simptomi panike, vključno s tahipnejo in bruhanjem, podobni zgodnjim znakom zastrupitve s cianidom. Spremenjeno duševno stanje (zmedenost in dezorientiranost) in/ali midriaza kažeta na resnično zastrupitev s cianidom.

Vdihavanje dima

Ni nujno, da so vse žrtve vdihavanja dima zastrupljene s cianidom, vendar opekline, poškodbe in izpostavljenost drugim strupenim snovem lahko poslabšajo klinično sliko. Pred uporabo zdravila Cyanokit je priporočeno pri prizadetih osebah preveriti naslednje:

izpostavljenost dimu zaradi požara v zaprtem prostoru;

prisotnost saj okrog ust, nosa in/ali orofarinksa;

spremenjeno duševno stanje.

V teh okoliščinah hipotenzija in/ali koncentracija laktata v plazmi ≥ 10 mmol/l (ta vrednost je večja od tiste, ki je navedena med znaki in simptomi, ker ogljikov monoksid prispeva k laktacidemiji) močno kažeta na zastrupitev s cianidom. Če so prisotni zgoraj navedeni znaki, se zdravljenja z zdravilom Cyanokit ne sme odlašati zaradi določanja koncentracije laktata v plazmi.

Preobčutljivostne reakcije

Znano preobčutljivost za hidroksokobalamin ali vitamin B12 je treba upoštevati pri oceni koristi in tveganja pred uporabo zdravila Cyanokit, saj pri bolnikih, ki prejmejo hidroksokobalamin, lahko pride do preobčutljivostnih reakcij (glejte poglavje 4.8).

Zvišanje krvnega tlaka

Pri bolnikih, ki prejemajo hidroksokobalamin, lahko pride do prehodnega, na splošno asimptomatičnega zvišanja krvnega tlaka. Največje zvišanje krvnega tlaka so opazili proti koncu infundiranja (glejte poglavje 4.8).

Učinki na preizkus cianida v krvi

Hidroksokobalamin zniža koncentracijo cianida v krvi. Določanje koncentracije cianida v krvi ni nujno in se zaradi njega ne sme odlašati z zdravljenjem s hidroksokobalaminom, vendar je lahko koristno za dokumentiranje zastrupitve s cianidom. Če se načrtuje določanje ravni cianida v krvi, je priporočeno odvzeti vzorec krvi pred začetkom zdravljenja z zdravilom Cyanokit.

Motenje ocenjevanja stopnje opeklin

Hidroksokobalamin je temno rdeč, zato lahko povzroči rdeče obarvanje kože in moti ocenjevanje stopnje opeklin. Vendar so za opekline zelo značilne kožne lezije, edem in bolečina.

Motenje laboratorijskih preiskav

Hidroksokobalamin je temno rdeč, zato lahko moti določanje laboratorijskih parametrov (npr. parametrov klinične kemije, hematologije, koagulacije in urina). Preskusi in vitro kažejo, da sta stopnja in trajanje motenja odvisna od številnih dejavnikov, kot so odmerek hidroksokobalamina, analit, koncentracija analita, metodologija, analizator, koncentracije kobalaminov-(III), vključno s cianokobalaminom, ter delno od časa med odvzemom vzorca in meritvijo.

Na podlagi študij in vitro in farmakokinetičnih podatkov, pridobljenih pri zdravih prostovoljcih, naslednja preglednica opisuje interference laboratorijskih testov, ki jih lahko opazimo po 5-gramskem odmerku hidroksokobalamina. Pričakovati je, da bo motenje po 10-gramskem odmerku trajalo do dodatnih 24 ur. Stopnja in trajanje motenja pri bolnikih, zastrupljenih s cianidom, se lahko razlikujeta glede na stopnjo intoksikacije. Rezultati se pri različnih analizatorjih lahko precej razlikujejo, zato je pri poročanju in interpretaciji laboratorijskih rezultatov potrebna previdnost.

Opažene motnje hidroksokobalamina pri laboratorijskih preiskavah in vitro

Laboratorijski

Motnja ni opažena

Umetno

Umetno znižan*

Nepredvidljiv***

Trajanje motnje

parameter

 

zvišan*

 

 

po 5-gramskem

 

 

 

 

 

odmerku

Klinična

Kalcij

Kreatinin

Alanin-

Fosfat

24 ur, razen pri

kemija

Natrij

Skupni in

aminotransferaza

Sečna kislina

bilirubinu (do

 

Kalij

konjugirani

(ALT)

Aspartat-

4 dni)

 

Klorid

bilirubin**

Amilaza

aminotransferaza

 

 

Sečnina

Trigliceridi

 

(AST)

 

 

Gamaglutamil-

Holesterol

 

Kreatin-kinaza (CK)

 

 

transferaza (GGT)

Skupne

 

Kreatin-kinaza

 

 

 

beljakovine

 

izoencim MB

 

 

 

Glukoza

 

(CKMB)

 

 

 

Albumin

 

Laktat-dehidrogenaza

 

 

 

Alkalna

 

(LDH)

 

 

 

fosfataza

 

 

 

Hematologija

Eritrociti

Hemoglobin

 

 

12–16 ur

 

Hematokrit

(Hb)

 

 

 

 

Povprečni volumen

Povprečna

 

 

 

 

eritrocitov (MCV)

količina

 

 

 

 

Levkociti

hemoglobina v

 

 

 

 

Limfociti

eritrocitu

 

 

 

 

Monociti

(MCH)

 

 

 

 

Eozinofilci

Povprečna

 

 

 

 

Nevtrofilci

koncentracija

 

 

 

 

Trombociti

hemoglobina v

 

 

 

 

 

eritrocitih

 

 

 

 

 

(MCHC)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Koagulacija

 

 

 

Aktivirani parcialni

24 ur

 

 

 

 

tromboplastinski čas

 

 

 

 

 

(aPTT)

 

 

 

 

 

Protrombinski čas

 

 

 

 

 

(PT)

 

 

 

 

 

Quickov test ali INR

 

*≥ 10 % motnje, opažene pri vsaj enem analizatorju.

**Umetno znižan z diazo metodo.

***Nekonsistentni rezultati.

Uporabljani analizatorji: ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott), BM Coasys110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics).

Hidroksokobalamin lahko moti vse urinske kolorimetrične parametre. Učinki na te teste navadno trajajo 48 ur po 5-gramskem odmerku, vendar lahko vztrajajo daljše obdobje. Pri interpretaciji urinskih kolorimetričnih testov je potrebna previdnost, dokler je prisotna kromaturija.

Motnje delovanja hemodialize

Zaradi svoje temno rdeče barve lahko hidroksokobalamin povzroči, da se aparature za hemodializo izklopijo zaradi napačne zaznave „iztekanja krvi“. To je treba upoštevati preden začnemo z hemodializo pri bolnikih, ki se zdravijo s hidroksokobalaminom.

Uporaba z drugimi antidoti za cianid

Varnost sočasne uporabe drugih antidotov proti cianidu in zdravila Cyanokit ni ugotovljena (glejte poglavje 6.2). Pri odločitvi za uporabo drugega antidota proti cianidu skupaj z zdravilom Cyanokit, se ta zdravila ne smejo dajati sočasno po isti intravenski liniji (glejte poglavje 6.2).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Študije na živalih so pokazale teratogene učinke po dnevni izpostavljenosti ves čas trajanja organogeneze (glejte poglavje 5.3). Ni zadostnih podatkov o uporabi hidroksokobalamina pri nosečnicah in možno tveganje za ljudi ni znano.

Vendar pa se ob upoštevanju naslednjega:

-uporabljeni ne bosta več kot dve injekciji hidroksokobalamina,

-morebitnega smrtno nevarnega stanja,

-pomanjkanja alternativnih zdravljenj,

hidroksokobalamin lahko da nosečnici.

V primeru znane nosečnosti v času zdravljenja z zdravilom Cyanokit ali v primeru, da postane nosečnost znana po zdravljenju z zdravilom Cyanokit, mora zdravstveno osebje o izpostavljenosti med nosečnostjo takoj poročati imetniku dovoljenja za promet in/ali zdravstveni agenciji in skrbno spremljati nosečnost in njen izid.

Dojenje

Ker se hidroksokobalamin uporablja v potencialno smrtno nevarnih primerih, dojenje ni kontraindikacija za njegovo uporabo. Ker ni na voljo podatkov pri dojenih otrocih, se po uporabi zdravila Cyanokit priporoča prekinitev dojenja.

Plodnost

Študij plodnosti niso izvedli (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Podatek ni potreben.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

V kliničnih študijah so hidroksokobalaminu izpostavili skupaj 347 oseb. Med temi 347 osebami je pri 245 bolnikih v času uporabe hidroksokobalamina obstajal sum na izpostavljenost cianidu. Preostalih 102 oseb je bilo zdravih prostovoljcev, ki v času uporabe hidroksokobalamina niso bili izpostavljeni cianidu.

Pri večini bolnikov se bo pojavilo reverzibilno rdeče obarvanje kože in sluznic, ki lahko traja do 15 dni po uporabi zdravila Cyanokit. Pri vseh bolnikih se bo v prvih treh dneh po uporabi pojavilo znatno temno rdeče obarvanje urina. Obarvanje urina lahko traja do 35 dni po uporabi zdravila Cyanokit.

Seznam neželenih učinkov

Pri uporabi zdravila Cyanokit so poročali o naslednjih neželenih učinkih. Vendar pa zaradi omejenih podatkov, ki so na voljo, ni mogoče dati ocene pogostnosti.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zmanjšanje odstotka limfocitov.

Bolezni imunskega sistema

Alergijske reakcije, vključno z angionevrotičnim edemom, kožnim izpuščajem, urtikarijo in pruritusom.

Psihiatrične motnje

Nemir.

Bolezni živčevja

Motnje spomina; omotica.

Očesne bolezni

Otekanje, iritacija, rdečica.

Srčne bolezni

Ventrikularne ekstrasistole. Pri bolnikih, zastrupljenih s cianidom, so opazili pospešen srčni utrip.

Žilne bolezni

Prehodno zvišanje krvnega tlaka, ki se navadno vrne na izhodiščno vrednost v nekaj urah; vročinski obliv. Pri bolnikih, zastrupljenih s cianidom, so opazili znižanje krvnega tlaka.

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Plevralni izliv, dispneja, stiskanje v grlu, suho grlo, neprijeten občutek v prsnem košu.

Bolezni prebavil

Neprijeten občutek v trebuhu, dispepsija, diareja, bruhanje, navzea, disfagija.

Bolezni kože in podkožja

Reverzibilno rdeče obarvanje kože in sluznic (glejte zgoraj). Pustulozni izpuščaji, ki lahko trajajo več tednov, predvsem na obrazu in vratu.

Bolezni sečil

Kromaturija (glejte zgoraj).

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Glavobol; reakcije na mestu injiciranja; periferni edem.

Preiskave

Zdravilo Cyanokit lahko povzroči rdeče obarvanje plazme, ki lahko umetno zviša ali zniža ravni nekaterih laboratorijskih parametrov (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Omejeni podatki pri otrocih (0 do 18 let starosti), zdravljenih s hidroksokobalaminom, niso pokazali razlike v varnostnem profilu hidroksokobalamina med odraslimi in otroci.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Odmerke do 15 g so aplicirali brez specifičnih neželenih učinkov, odvisnih od odmerka. Če pride do prevelikega odmerjanja, je zdravljenje usmerjeno k obravnavanju simptomov. V takšnih okoliščinah je hemodializa lahko učinkovita, vendar je indicirana le pri pomembni toksičnosti, povezani s hidroksokobalaminom. Vendar pa lahko hidroksokobalamin zaradi svoje temno rdeče barve moti delovanje aparatur za hemodializo (glejte poglavje 4.4).

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antidoti, oznaka ATC: V03AB33

Mehanizem delovanja

Delovanje hidroksokobalamina pri zdravljenju zastrupitve s cianidom temelji na njegovi zmožnosti močne vezave cianidnih ionov. Vsaka molekula hidroksokobalamina lahko veže en cianidni ion ob substituciji hidrokso-liganda, ki je vezan na trivalentni kobaltov ion, pri čemer nastane cianokobalamin. Cianokobalamin je stabilna, netoksična spojina, ki se izloča z urinom.

Učinkovitost

Zaradi etičnih razlogov nadzorovane študije učinkovitosti pri človeku niso bile opravljene.

Farmakologija pri živalih

Učinkovitost hidroksokobalamina so ugotavljali v nadzorovani študiji na odraslih psih, zastrupljenih s cianidom. Zastrupili so jih z intravenskim odmerjanjem smrtnega odmerka kalijevega cianida. Nato so jim v 7,5 minutah intravensko dali 9 mg/ml natrijevega klorida, 75 mg/kg hidroksokobalamina ali 150 mg/kg hidroksokobalamina. Odmerek 75 mg/kg približno ustreza odmerku 5 g hidroksokobalamina pri človeku, 150 mg/kg pa 10 g hidroksokobalamina, ne le na podlagi telesne mase, ampak tudi na podlagi vrednosti Cmax [skupni kobalamini-(III), glejte poglavje 5.2].

Preživetje po 4 urah in po 14 dnevu je bilo pri skupinah, ki so prejemale odmerke 75 mg/kg hidroksokobalamina in 150 mg/kg hidroksokobalamina, pomembno večje kot pri psih, ki so prejemali samo 9 mg/ml natrijevega klorida:

Preživetje psov, zastrupljenih s cianidom

 

 

Zdravljenje

 

 

Natrijev klorid

Hidroksokobalamin

 

9 mg/ml

75 mg/kg

150 mg/kg

Parameter

(N=17)

(N=19)

(N=18)

Preživetje po 4 urah, N (%)

7 (41)

18 (95)*

18 (100)*

Preživetje po 14 dneh, N (%)

3 (18)

15 (79)*

18 (100)*

* p < 0,025

Histopatološke preiskave so pokazale možganske lezije, značilne za hipoksijo, ki jo povzroča cianid. Pogostnost možganskih lezij je bila pri psih, ki so prejemali 150 mg/kg hidroksokobalamina, znatno manjša kot pri psih, ki so prejemali 75 mg/kg hidroksokobalamina ali 9 mg/ml natrijevega klorida.

Pri živalih, ki so prejemale hidroksokobalamin, je po zastrupitvi s cianidom k boljšem izidu verjetno prispevalo hitro in popolno izboljšanje hemodinamike, s tem pa tudi vrednosti plinov v krvi, pH in laktata. Hidroksokobalamin je ob koncu infundiranja zmanjšal celotno koncentracijo cianida v krvi s približno 120 nmol/ml na 30–40 nmol/ml, pri psih, ki so prejemali samo 9 mg/ml natrijevega klorida, pa je koncentracijo zmanjšal na 70 nmol/ml.

Bolniki, zastrupljeni s cianidom

V kliničnih študijah učinkovitosti hidroksokobalamina kot antidota je sodelovalo skupaj 245 bolnikov z znano zastrupitvijo s cianidom ali sumom nanjo. Pri 213 bolnikih, pri katerih je izid bil znan, je bilo preživetje 58-odstotno. Od 89 bolnikov, ki so umrli, so jih 63 našli v stanju srčnega zastoja, kar kaže na to, da je veliko teh bolnikov skoraj zagotovo že imelo nepopravljive možganske poškodbe pred uporabo hidroksokobalamina. Od 144 bolnikov, za katere je izid znan in ki niso imeli srčnega zastoja, jih je preživelo 118 (82%). Od 34 bolnikov, pri katerih so bile koncentracije cianida nad pragom smrtnega odmerka (≥ 100 µmol/l), jih je po zdravljenju s hidroksokobalaminom preživelo 21 (62 %). Pri 17 od 21 bolnikov (81%), ki so imeli po izpostavljenosti cianidu nizek krvni tlak (sistolični krvni tlak > 0 in ≤ 90 mmHg), je bila na splošno uporaba hidroksokobalamina povezana z normalizacijo krvnega tlaka (sistolični krvni tlak > 90 mmHg). Od bolnikov, pri katerih je bila ocena nevrološkega stanja po zdravljenju mogoča (96 od 171 bolnikov, ki so pred uporabo hidroksokobalamina imeli nevrološke simptome), je pri 51 bolnikih (53%), ki so prejeli hidroksokobalamin, prišlo do izboljšanja ali popolnega okrevanja.

Starejši bolniki

V kliničnih študijah je hidroksokobalamin prejelo približno 50 bolnikov, starejših od 65 let, z znano zastrupitvijo s cianidom ali sumom nanjo. Na splošno je bila učinkovitost hidroksokobalamina pri teh bolnikih podobna učinkovitosti pri mlajših bolnikih.

Pediatrična populacija

Dokumentacija učinkovitosti je na voljo za 54 pediatričnih bolnikov. Povprečna starost pediatričnih bolnikov je bila približno 6 let, povprečen odmerek hidroksokobalamina pa približno 120 mg/kg telesne mase. Stopnja preživetja, 41 %, je bila v veliki meri odvisna od klinične situacije. Od

20 pediatričnih bolnikov, ki niso imeli srčnega zastoja, jih je preživelo 18 (90 %), med njimi 4 s posledicami. Na splošno je bila učinkovitost hidroksokobalamina pri pediatričnih bolnikih podobna učinkovitosti pri odraslih.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Po intravenski uporabi zdravila Cyanokit pride do pomembne vezave na beljakovine v plazmi in pojava fizioloških spojin z majhno molsko maso, ki s substitucijo hidrokso liganda tvorijo različne komplekse kobalamina-(III). Nastali kobalamini-(III) z majhno molsko maso, vključno s hidroksokobalaminom, se imenujejo prosti kobalamini-(III). Seštevek prostih kobalaminov in kobalaminov, vezanih na beljakovine, pa se imenuje skupni kobalamini-(III). Da bi ocenili izpostavljenost celotni količini vseh derivatov, so namesto farmakokinetike hidroksokobalamina raziskovali farmakokinetiko kobalaminov-(III), pri kateri so uporabili enoto koncentracije µg eq/ml (tj. entiteto kobalamina-(III) brez specifičnega liganda).

Farmakokinetika po intravenski uporabi enkratnega odmerka 2,5 do 10 g zdravila Cyanokit pri zdravih prostovoljcih je bila odvisna od odmerka. Po 5-gramskem odmerku zdravila Cyanokit (priporočeni začetni odmerek) je bila povprečna vrednost Cmax prostih kobalaminov-(III) 113, skupnih kobalaminov-(III) pa 579 µg eq/ml. Podobno je bila po 10-gramskem odmerku zdravila Cyanokit povprečna vrednost Cmax prostih kobalaminov-(III) 197, skupnih kobalaminov-(III) pa 995 µg eq/ml.

Pri odmerkih 5 in 10 g je bil prevladujoč povprečni razpolovni čas prostih in skupnih kobalaminov- (III) približno 26 do 31 ur.

Povprečna skupna količina kobalaminov-(III), izločenih z urinom v 72-urnem obdobju zbiranja, je bila pri 5-gramskem odmerku zdravila Cyanokit približno 60%, pri 10-gramskem pa približno 50%. Izračunali so, da se z urinom skupno izloči vsaj 60 do 70% uporabljenega odmerka. Večina izločanja z urinom se pojavi v prvih 24 urah, vendar so rdeče obarvani urin opažali do 35 dni po intravenskem infundiranju.

Pri normalizaciji na telesno maso pri moških in ženskah ni bilo pomembnih razlik pri plazemskih in urinskih farmakokinetičnih parametrih prostih in skupnih kobalaminov-(III) po uporabi 5 g ali 10 g zdravila Cyanokit.

Pri bolnikih, zastrupljenih s cianidom, je pričakovati, da bo hidroksokobalamin vezal cianid, pri čemer bo nastal cianokobalamin, ki se izloča z urinom. Na farmakokinetiko skupnih kobalaminov-(III) pri teh bolnikih lahko vpliva obremenitev telesa s cianidom, saj so poročali, da je razpolovni čas cianokobalamina 2- do 3-krat krajši kot razpolovni čas skupnih kobalaminov-(III) pri zdravih prostovoljcih.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Pri anesteziranih kuncih je imel hidroksokobalamin hemodinamične učinke (zvišan povprečni arterijski krvni tlak in skupni periferni upor, zmanjšan srčni iztis), povezane z njegovo lastnostjo odstranjevanja dušikovega oksida.

Običajne študije toksičnosti pri enkratnih in ponavljajočih se odmerkih in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Ugotovili so, da sta glavna ciljna organa jetra in ledvice. Vendar so te učinke opazili samo pri izpostavljenosti, ki je večja od največje izpostavljenosti pri človeku, kar kaže na omejen pomen za klinično uporabo. Pri psih, ki so 4 tedne prejemali po 300 mg/kg hidroksokobalamina, so opazili predvsem fibrozo jeter. Ta ugotovitev najverjetneje ni pomembna za človeka, saj v kratkotrajnih študijah, opravljenih s hidroksokobalaminom, o njej niso poročali.

Pri podganah in kuncih so pri odmerkih 150 mg/kg in več, danih dnevno ves čas trajanja organogeneze, opazili toksičnost za razvoj, vključno s teratogenostjo. Odmerek 150 mg/kg približno ustreza največjemu priporočenemu odmerku za ljudi.

Podatkov o plodnosti pri samcih in samicah ter o peri- in postnatalnem razvoju ni. Kancerogenega potenciala hidroksokobalamina niso ocenjevali.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Klorovodikova kislina (za uravnavanje pH)

6.2Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Fizikalno inkompatibilnost (nastanek delcev) so opazili pri mešanju rekonstituirane raztopine hidroksokobalamina in naslednjih zdravil: diazepam, dobutamin, dopamin, fentanil, nitroglicerin, pentobarbital, natrijev fenitoin, propofol in tiopental.

Kemijsko inkompatibilnost so opazili pri mešanju rekonstituirane raztopine hidroksokobalamina in naslednjih zdravil: epinefrin, lidokainijev klorid, adenozin, atropin, midazolam, ketamin,

sukcinilholinijev klorid, amiodaronijev klorid, natrijev hidrogenkarbonat, natrijev tiosulfat, natrijev nitrit, o njej pa so poročali pri askorbinski kislini.

Zato se ta in druga zdravila ne smejo dajati sočasno po isti intravenski liniji kot hidroksokobalamin.

Sočasna uporaba hidroksokobalamina in krvnih izdelkov (polne krvi, koncentrata eritrocitov, koncentrata trombocitov in sveže zamrznjene plazme) po isti intravenski liniji ni priporočena.

6.3Rok uporabnosti

3 leta.

Pri ambulantni uporabi se lahko zdravilo Cyanokit krajši čas izpostavlja temperaturnim razlikam, ki nastanejo med običajnim transportom (15 dni temperaturam od 5 °C do 40 °C), med transportom v puščavi (4 dni temperaturam od 5 °C do 60 °C) in ciklom zamrzovanja/odmrzovanja (15 dni temperaturam od –20 °C do 40 °C). Zdravilo je treba pri prekoračitvi teh začasnih pogojev zavreči.

Raztopina, rekonstituirana z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) ostane kemično in fizikalno stabilna 6 ur pri temperaturi od 2 °C do 40 °C.

Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja raztopine pred uporabo odgovoren uporabnik, ti pa normalno ne smejo biti daljši kot 6 ur pri 2 °C do 8 °C.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

250-mililitrska viala iz brezbarvnega stekla vrste II, zaprta z zamaškom iz bromobutilne gume in aluminijasto zaporko s plastičnim pokrovčkom.

V enem pakiranju sta po dve viali (vsaka viala je pakirana v kartonsko škatlo), dve sterilni napravi za prenos, en sterilen komplet za intravensko infundiranje in en sterilen kratek kateter za uporabo pri otrocih.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

S priloženo sterilno napravo za prenos je treba vsako vialo rekonstituirati s 100 ml topila. Priporočeno topilo je natrijev klorid 9 mg/ml (0,9 %) raztopina za injiciranje. Če natrijeve klorid 9 mg/ml (0,9 %) raztopina za injiciranje ni na voljo, se lahko uporabi raztopina Ringerjevega laktata ali glukoza

50 mg/ml (5 %) raztopina za injiciranje.

Vialo z zdravilom Cyanokit je treba zibati ali obračati vsaj 30 sekund, da se raztopina premeša. Viale ne smete pretresati, ker se zaradi pretresanja lahko ustvari pena, zaradi česar se težje vidi, ali je rekonstitucija uspela. Rekonstituirana raztopina je temnordeča, zato morda nekateri netopni delci niso vidni. Uporabiti je treba priložen komplet za intravensko infundiranje, ker vsebuje ustrezen filter, komplet za intravensko infundiranje pa je treba napolniti z rekonstituirano raztopino. Po potrebi postopek ponovite z drugo vialo.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

SERB S.A.

Avenue Louise 480

1050 Brussels

Belgija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/07/420/001

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 23. november 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 20. julij 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

MM/LLLL

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Cyanokit 5 g prašek za raztopino za infundiranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 5 g hidroksokobalamina.

Po rekonstituciji z 200 ml topila vsebuje en ml rekonstituirane raztopine 25 mg hidroksokobalamina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

Prašek za raztopino za infundiranje

Temno rdeč kristaliničen prašek.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravljenje znane zastrupitve s cianidom ali v primeru suma zastrupitve s cianidom za vse starostne skupine.

Zdravilo Cyanokit je treba uporabiti skupaj z ustrezno dekontaminacijo in podpornimi ukrepi (glejte poglavje 4.4).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Začetni odmerek

Odrasli: Začetni odmerek zdravila Cyanokit je 5 g (200 ml, celotna prostornina rekonstituirane raztopine).

Pediatrična populacija: Od dojenčkov do mladostnikov (0 do 18 let starosti) je začetni odmerek zdravila Cyanokit 70 mg/kg telesne mase, vendar odmerek ne sme preseči 5 g.

Telesna masa

 

 

 

 

 

 

 

v kg

Začetni odmerek

 

 

 

 

 

 

 

v g

0,35

0,70

1,40

2,10

2,80

3,50

4,20

v ml

Naslednji odmerek

Glede na stopnjo zastrupitve in klinični odziv (glejte poglavje 4.4) lahko dajete naslednji odmerek.

Odrasli: Naslednji odmerek zdravila Cyanokit je 5 g (200 ml, celotna prostornina rekonstituirane raztopine).

Pediatrična populacija: Od dojenčkov do mladostnikov (0 do 18 let starosti) je naslednji odmerek zdravila Cyanokit 70 mg/kg telesne mase, vendar odmerek ne sme preseči 5 g.

Največji odmerek

Odrasli: Največji skupni priporočeni odmerek je 10 g.

Pediatrična populacija: Od dojenčkov do mladostnikov (0 do 18 let starosti) je največji skupni priporočeni odmerek 140 mg/kg, vendar ne sme preseči 10 g.

Okvara ledvic in jeter

Čeprav varnosti in učinkovitosti hidroksokobalamina pri bolnikih z okvarami ledvic in jeter niso raziskovali, se zdravilo Cyanokit uporablja samo kot nujno zdravljenje pri akutnih, smrtno nevarnih primerih, pri teh bolnikih pa prilagoditev odmerka ni potrebna.

Način uporabe

Začetni odmerek zdravila Cyanokit se daje v obliki 15-minutne intravenske infuzije.

Razpon hitrosti intravenske infuzije za drugi odmerek je od 15 minut (za izjemno nestabilne bolnike) do 2 uri, kar je odvisno od bolnikovega stanja.

Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Jih ni.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Pri zdravljenju zastrupitve s cianidom je treba takoj poskrbeti za prehodnost dihalnih poti, ustrezno oksigenacijo in hidracijo, kardiovaskularno podporo in obravnavanje epileptičnih napadov. Glede na pot izpostavitve je treba poskrbeti tudi za dekontaminacijske ukrepe.

Zdravilo Cyanokit ni nadomestek za zdravljenje s kisikom in zaradi njegove uporabe se ne sme odlašati z zgoraj navedenimi ukrepi.

Zastrupitev s cianidom je pogosto sprva neopažena, njena stopnja pa neznana. Splošno dostopnega, hitrega potrditvenega krvnega testa za zastrupitev s cianidom ni. Odločitve o zdravljenju morajo temeljiti na klinični anamnezi in/ali znakih in simptomih intoksikacije s cianidom.

Zastrupitev s cianidom je lahko posledica izpostavljenosti dimu pri požaru v zaprtem prostoru, vdihavanja, zaužitja ali izpostavljenosti prek kože. Med viri zastrupitve s cianidom so vodikov cianid in njegove soli, cianogeni, vključno s cianogenimi rastlinami, alifatskimi nitrili ali dolgotrajno izpostavljenostjo natrijevemu nitroprusidu.

Znaki in simptomi zastrupitve s cianidom

Med pogostimi znaki in simptomi zastrupitve s cianidom so: navzea, bruhanje, glavobol, sprememba duševnega stanja (npr. zmedenost, dezorientiranost), tiščanje v prsnem košu, dispneja, tahipneja ali hiperpneja (zgodaj), bradipneja ali apneja (pozno), hipertenzija (zgodaj) ali hipotenzija (pozno), kardiovaskularni kolaps, epileptični napadi ali koma, midriaza in koncentracija laktata v plazmi

> 8 mmol/l.

Pri nesrečah z več žrtvami, kot so teroristični napadi ali kemijske nesreče, so lahko simptomi panike, vključno s tahipnejo in bruhanjem, podobni zgodnjim znakom zastrupitve s cianidom. Spremenjeno duševno stanje (zmedenost in dezorientiranost) in/ali midriaza kažeta na resnično zastrupitev s cianidom.

Vdihavanje dima

Ni nujno, da so vse žrtve vdihavanja dima zastrupljene s cianidom, vendar opekline, poškodbe in izpostavljenost drugim strupenim snovem lahko poslabšajo klinično sliko. Pred uporabo zdravila Cyanokit je priporočeno pri prizadetih osebah preveriti naslednje:

izpostavljenost dimu zaradi požara v zaprtem prostoru;

prisotnost saj okrog ust, nosa in/ali orofarinksa;

spremenjeno duševno stanje.

V teh okoliščinah hipotenzija in/ali koncentracija laktata v plazmi ≥ 10 mmol/l (ta vrednost je večja od tiste, ki je navedena med znaki in simptomi, ker ogljikov monoksid prispeva k laktacidemiji) močno kažeta na zastrupitev s cianidom. Če so prisotni zgoraj navedeni znaki, se zdravljenja z zdravilom Cyanokit ne sme odlašati zaradi določanja koncentracije laktata v plazmi.

Preobčutljivostne reakcije

Znano preobčutljivost za hidroksokobalamin ali vitamin B12 je treba upoštevati pri oceni koristi in tveganja pred uporabo zdravila Cyanokit, saj pri bolnikih, ki prejmejo hidroksokobalamin, lahko pride do preobčutljivostnih reakcij (glejte poglavje 4.8).

Zvišanje krvnega tlaka

Pri bolnikih, ki prejemajo hidroksokobalamin, lahko pride do prehodnega, na splošno asimptomatičnega zvišanja krvnega tlaka. Največje zvišanje krvnega tlaka so opazili proti koncu infundiranja (glejte poglavje 4.8).

Učinki na preizkus cianida v krvi

Hidroksokobalamin zniža koncentracijo cianida v krvi. Določanje koncentracije cianida v krvi ni nujno in se zaradi njega ne sme odlašati z zdravljenjem s hidroksokobalaminom, vendar je lahko koristno za dokumentiranje zastrupitve s cianidom. Če se načrtuje določanje ravni cianida v krvi, je priporočeno odvzeti vzorec krvi pred začetkom zdravljenja z zdravilom Cyanokit.

Motenje ocenjevanja stopnje opeklin

Hidroksokobalamin je temno rdeč, zato lahko povzroči rdeče obarvanje kože in moti ocenjevanje stopnje opeklin. Vendar so za opekline zelo značilne kožne lezije, edem in bolečina.

Motenje laboratorijskih preiskav

Hidroksokobalamin je temno rdeč, zato lahko moti določanje laboratorijskih parametrov (npr. parametrov klinične kemije, hematologije, koagulacije in urina). Preskusi in vitro kažejo, da sta stopnja in trajanje motenja odvisna od številnih dejavnikov, kot so odmerek hidroksokobalamina, analit, koncentracija analita, metodologija, analizator, koncentracije kobalaminov-(III), vključno s cianokobalaminom, ter delno od časa med odvzemom vzorca in meritvijo.

Na podlagi študij in vitro in farmakokinetičnih podatkov, pridobljenih pri zdravih prostovoljcih, naslednja preglednica opisuje interference laboratorijskih testov, ki jih lahko opazimo po 5-gramskem odmerku hidroksokobalamina. Pričakovati je, da bo motenje po 10-gramskem odmerku trajalo do dodatnih 24 ur. Stopnja in trajanje motenja pri bolnikih, zastrupljenih s cianidom, se lahko razlikujeta glede na stopnjo intoksikacije. Rezultati se pri različnih analizatorjih lahko precej razlikujejo, zato je pri poročanju in interpretaciji laboratorijskih rezultatov potrebna previdnost.

Opažene motnje hidroksokobalamina pri laboratorijskih preiskavah in vitro

Laboratorijski

Motnja ni opažena

Umetno

Umetno znižan*

Nepredvidljiv***

Trajanje motnje

parameter

 

zvišan*

 

 

po 5-gramskem

 

 

 

 

 

odmerku

Klinična

Kalcij

Kreatinin

Alanin-

Fosfat

24 ur, razen pri

kemija

Natrij

Skupni in

aminotransferaza

Sečna kislina

bilirubinu (do

 

Kalij

konjugirani

(ALT)

Aspartat-

4 dni)

 

Klorid

bilirubin**

Amilaza

aminotransferaza

 

 

Sečnina

Trigliceridi

 

(AST)

 

 

Gamaglutamil-

Holesterol

 

Kreatin-kinaza (CK)

 

 

transferaza (GGT)

Skupne

 

Kreatin-kinaza

 

 

 

beljakovine

 

izoencim MB

 

 

 

Glukoza

 

(CKMB)

 

 

 

Albumin

 

Laktat-dehidrogenaza

 

 

 

Alkalna

 

(LDH)

 

 

 

fosfataza

 

 

 

Hematologija

Eritrociti

Hemoglobin

 

 

12–16 ur

 

Hematokrit

(Hb)

 

 

 

 

Povprečni volumen

Povprečna

 

 

 

 

eritrocitov (MCV)

količina

 

 

 

 

Levkociti

hemoglobina v

 

 

 

 

Limfociti

eritrocitu

 

 

 

 

Monociti

(MCH)

 

 

 

 

Eozinofilci

Povprečna

 

 

 

 

Nevtrofilci

koncentracija

 

 

 

 

Trombociti

hemoglobina v

 

 

 

 

 

eritrocitih

 

 

 

 

 

(MCHC)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Koagulacija

 

 

 

Aktivirani parcialni

24 ur

 

 

 

 

tromboplastinski čas

 

 

 

 

 

(aPTT)

 

 

 

 

 

Protrombinski čas

 

 

 

 

 

(PT)

 

 

 

 

 

Quickov test ali INR

 

*≥ 10 % motnje, opažene pri vsaj enem analizatorju.

**Umetno znižan z diazo metodo.

***Nekonsistentni rezultati.

Uporabljani analizatorji: ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott), BM Coasys110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics).

Hidroksokobalamin lahko moti vse urinske kolorimetrične parametre. Učinki na te teste navadno trajajo 48 ur po 5-gramskem odmerku, vendar lahko vztrajajo daljše obdobje. Pri interpretaciji urinskih kolorimetričnih testov je potrebna previdnost, dokler je prisotna kromaturija.

Motnje delovanja hemodialize

Zaradi svoje temno rdeče barve lahko hidroksokobalamin povzroči, da se aparature za hemodializo izklopijo zaradi napačne zaznave „iztekanja krvi“. To je treba upoštevati preden začnemo z hemodializo pri bolnikih, ki se zdravijo s hidroksokobalaminom.

Uporaba z drugimi antidoti za cianid

Varnost sočasne uporabe drugih antidotov proti cianidu in zdravila Cyanokit ni ugotovljena (glejte poglavje 6.2). Pri odločitvi za uporabo drugega antidota proti cianidu skupaj z zdravilom Cyanokit, se ta zdravila ne smejo dajati sočasno po isti intravenski liniji (glejte poglavje 6.2).

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Študije na živalih so pokazale teratogene učinke po dnevni izpostavljenosti ves čas trajanja organogeneze (glejte poglavje 5.3). Ni zadostnih podatkov o uporabi hidroksokobalamina pri nosečnicah in možno tveganje za ljudi ni znano.

Vendar pa se ob upoštevanju naslednjega:

-uporabljeni ne bosta več kot dve injekciji hidroksokobalamina,

-morebitnega smrtno nevarnega stanja,

-pomanjkanja alternativnih zdravljenj,

hidroksokobalamin lahko da nosečnici.

V primeru znane nosečnosti v času zdravljenja z zdravilom Cyanokit ali v primeru, da postane nosečnost znana po zdravljenju z zdravilom Cyanokit, mora zdravstveno osebje o izpostavljenosti med nosečnostjo takoj poročati imetniku dovoljenja za promet in/ali zdravstveni agenciji in skrbno spremljati nosečnost in njen izid.

Dojenje

Ker se hidroksokobalamin uporablja v potencialno smrtno nevarnih primerih, dojenje ni kontraindikacija za njegovo uporabo. Ker ni na voljo podatkov pri dojenih otrocih, se po uporabi zdravila Cyanokit priporoča prekinitev dojenja.

Plodnost

Študij plodnosti niso izvedli (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Podatek ni potreben.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

V kliničnih študijah so hidroksokobalaminu izpostavili skupaj 347 oseb. Med temi 347 osebami je pri 245 bolnikih v času uporabe hidroksokobalamina obstajal sum na izpostavljenost cianidu. Preostalih 102 oseb je bilo zdravih prostovoljcev, ki v času uporabe hidroksokobalamina niso bili izpostavljeni cianidu.

Pri večini bolnikov se bo pojavilo reverzibilno rdeče obarvanje kože in sluznic, ki lahko traja do 15 dni po uporabi zdravila Cyanokit. Pri vseh bolnikih se bo v prvih treh dneh po uporabi pojavilo znatno temno rdeče obarvanje urina. Obarvanje urina lahko traja do 35 dni po uporabi zdravila Cyanokit.

Seznam neželenih učinkov

Pri uporabi zdravila Cyanokit so poročali o naslednjih neželenih učinkih. Vendar pa zaradi omejenih podatkov, ki so na voljo, ni mogoče dati ocene pogostnosti.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zmanjšanje odstotka limfocitov.

Bolezni imunskega sistema

Alergijske reakcije, vključno z angionevrotičnim edemom, kožnim izpuščajem, urtikarijo in pruritusom.

Psihiatrične motnje

Nemir.

Bolezni živčevja

Motnje spomina; omotica.

Očesne bolezni

Otekanje, iritacija, rdečica.

Srčne bolezni

Ventrikularne ekstrasistole. Pri bolnikih, zastrupljenih s cianidom, so opazili pospešen srčni utrip.

Žilne bolezni

Prehodno zvišanje krvnega tlaka, ki se navadno vrne na izhodiščno vrednost v nekaj urah; vročinski obliv. Pri bolnikih, zastrupljenih s cianidom, so opazili znižanje krvnega tlaka.

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Plevralni izliv, dispneja, stiskanje v grlu, suho grlo, neprijeten občutek v prsnem košu.

Bolezni prebavil

Neprijeten občutek v trebuhu, dispepsija, diareja, bruhanje, navzea, disfagija.

Bolezni kože in podkožja

Reverzibilno rdeče obarvanje kože in sluznic (glejte zgoraj). Pustulozni izpuščaji, ki lahko trajajo več tednov, predvsem na obrazu in vratu.

Bolezni sečil

Kromaturija (glejte zgoraj).

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Glavobol; reakcije na mestu injiciranja; periferni edem.

Preiskave

Zdravilo Cyanokit lahko povzroči rdeče obarvanje plazme, ki lahko umetno zviša ali zniža ravni nekaterih laboratorijskih parametrov (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Omejeni podatki pri otrocih (0 do 18 let starosti), zdravljenih s hidroksokobalaminom, niso pokazali razlike v varnostnem profilu hidroksokobalamina med odraslimi in otroci.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Odmerke do 15 g so aplicirali brez specifičnih neželenih učinkov, odvisnih od odmerka. Če pride do prevelikega odmerjanja, je zdravljenje usmerjeno k obravnavanju simptomov. V takšnih okoliščinah je hemodializa lahko učinkovita, vendar je indicirana le pri pomembni toksičnosti, povezani s hidroksokobalaminom. Vendar pa lahko hidroksokobalamin zaradi svoje temno rdeče barve moti delovanje aparatur za hemodializo (glejte poglavje 4.4).

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antidoti, oznaka ATC: V03AB33

Mehanizem delovanja

Delovanje hidroksokobalamina pri zdravljenju zastrupitve s cianidom temelji na njegovi zmožnosti močne vezave cianidnih ionov. Vsaka molekula hidroksokobalamina lahko veže en cianidni ion ob substituciji hidrokso-liganda, ki je vezan na trivalentni kobaltov ion, pri čemer nastane cianokobalamin. Cianokobalamin je stabilna, netoksična spojina, ki se izloča z urinom.

Učinkovitost

Zaradi etičnih razlogov nadzorovane študije učinkovitosti pri človeku niso bile opravljene.

Farmakologija pri živalih

Učinkovitost hidroksokobalamina so ugotavljali v nadzorovani študiji na odraslih psih, zastrupljenih s cianidom. Zastrupili so jih z intravenskim odmerjanjem smrtnega odmerka kalijevega cianida. Nato so jim v 7,5 minutah intravensko dali 9 mg/ml natrijevega klorida, 75 mg/kg hidroksokobalamina ali 150 mg/kg hidroksokobalamina. Odmerek 75 mg/kg približno ustreza odmerku 5 g hidroksokobalamina pri človeku, 150 mg/kg pa 10 g hidroksokobalamina, ne le na podlagi telesne mase, ampak tudi na podlagi vrednosti Cmax [skupni kobalamini-(III), glejte poglavje 5.2].

Preživetje po 4 urah in po 14 dnevu je bilo pri skupinah, ki so prejemale odmerke 75 mg/kg hidroksokobalamina in 150 mg/kg hidroksokobalamina, pomembno večje kot pri psih, ki so prejemali samo 9 mg/ml natrijevega klorida:

Preživetje psov, zastrupljenih s cianidom

 

 

Zdravljenje

 

 

Natrijev klorid

Hidroksokobalamin

 

9 mg/ml

75 mg/kg

150 mg/kg

Parameter

(N=17)

(N=19)

(N=18)

Preživetje po 4 urah, N (%)

7 (41)

18 (95)*

18 (100)*

Preživetje po 14 dneh, N (%)

3 (18)

15 (79)*

18 (100)*

* p < 0,025

Histopatološke preiskave so pokazale možganske lezije, značilne za hipoksijo, ki jo povzroča cianid. Pogostnost možganskih lezij je bila pri psih, ki so prejemali 150 mg/kg hidroksokobalamina, znatno manjša kot pri psih, ki so prejemali 75 mg/kg hidroksokobalamina ali 9 mg/ml natrijevega klorida.

Pri živalih, ki so prejemale hidroksokobalamin, je po zastrupitvi s cianidom k boljšem izidu verjetno prispevalo hitro in popolno izboljšanje hemodinamike, s tem pa tudi vrednosti plinov v krvi, pH in laktata. Hidroksokobalamin je ob koncu infundiranja zmanjšal celotno koncentracijo cianida v krvi s približno 120 nmol/ml na 30–40 nmol/ml, pri psih, ki so prejemali samo 9 mg/ml natrijevega klorida, pa je koncentracijo zmanjšal na 70 nmol/ml.

Bolniki, zastrupljeni s cianidom

V kliničnih študijah učinkovitosti hidroksokobalamina kot antidota je sodelovalo skupaj 245 bolnikov z znano zastrupitvijo s cianidom ali sumom nanjo. Pri 213 bolnikih, pri katerih je izid bil znan, je bilo preživetje 58-odstotno. Od 89 bolnikov, ki so umrli, so jih 63 našli v stanju srčnega zastoja, kar kaže na to, da je veliko teh bolnikov skoraj zagotovo že imelo nepopravljive možganske poškodbe pred uporabo hidroksokobalamina. Od 144 bolnikov, za katere je izid znan in ki niso imeli srčnega zastoja, jih je preživelo 118 (82%). Od 34 bolnikov, pri katerih so bile koncentracije cianida nad pragom smrtnega odmerka (≥ 100 µmol/l), jih je po zdravljenju s hidroksokobalaminom preživelo 21 (62 %). Pri 17 od 21 bolnikov (81%), ki so imeli po izpostavljenosti cianidu nizek krvni tlak (sistolični krvni tlak > 0 in ≤ 90 mmHg), je bila na splošno uporaba hidroksokobalamina povezana z normalizacijo krvnega tlaka (sistolični krvni tlak > 90 mmHg). Od bolnikov, pri katerih je bila ocena nevrološkega stanja po zdravljenju mogoča (96 od 171 bolnikov, ki so pred uporabo hidroksokobalamina imeli nevrološke simptome), je pri 51 bolnikih (53%), ki so prejeli hidroksokobalamin, prišlo do izboljšanja ali popolnega okrevanja.

Starejši bolniki

V kliničnih študijah je hidroksokobalamin prejelo približno 50 bolnikov, starejših od 65 let, z znano zastrupitvijo s cianidom ali sumom nanjo. Na splošno je bila učinkovitost hidroksokobalamina pri teh bolnikih podobna učinkovitosti pri mlajših bolnikih.

Pediatrična populacija

Dokumentacija učinkovitosti je na voljo za 54 pediatričnih bolnikov. Povprečna starost pediatričnih bolnikov je bila približno 6 let, povprečen odmerek hidroksokobalamina pa približno 120 mg/kg telesne mase. Stopnja preživetja, 41 %, je bila v veliki meri odvisna od klinične situacije. Od

20 pediatričnih bolnikov, ki niso imeli srčnega zastoja, jih je preživelo 18 (90 %), med njimi 4 s posledicami. Na splošno je bila učinkovitost hidroksokobalamina pri pediatričnih bolnikih podobna učinkovitosti pri odraslih.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Po intravenski uporabi zdravila Cyanokit pride do pomembne vezave na beljakovine v plazmi in pojava fizioloških spojin z majhno molsko maso, ki s substitucijo hidrokso liganda tvorijo različne komplekse kobalamina-(III). Nastali kobalamini-(III) z majhno molsko maso, vključno s hidroksokobalaminom, se imenujejo prosti kobalamini-(III). Seštevek prostih kobalaminov in kobalaminov, vezanih na beljakovine, pa se imenuje skupni kobalamini-(III). Da bi ocenili izpostavljenost celotni količini vseh derivatov, so namesto farmakokinetike hidroksokobalamina raziskovali farmakokinetiko kobalaminov-(III), pri kateri so uporabili enoto koncentracije µg eq/ml (tj. entiteto kobalamina-(III) brez specifičnega liganda).

Farmakokinetika po intravenski uporabi enkratnega odmerka 2,5 do 10 g zdravila Cyanokit pri zdravih prostovoljcih je bila odvisna od odmerka. Po 5-gramskem odmerku zdravila Cyanokit (priporočeni začetni odmerek) je bila povprečna vrednost Cmax prostih kobalaminov-(III) 113, skupnih kobalaminov-(III) pa 579 µg eq/ml. Podobno je bila po 10-gramskem odmerku zdravila Cyanokit povprečna vrednost Cmax prostih kobalaminov-(III) 197, skupnih kobalaminov-(III) pa 995 µg eq/ml.

Pri odmerkih 5 in 10 g je bil prevladujoč povprečni razpolovni čas prostih in skupnih kobalaminov- (III) približno 26 do 31 ur.

Povprečna skupna količina kobalaminov-(III), izločenih z urinom v 72-urnem obdobju zbiranja, je bila pri 5-gramskem odmerku zdravila Cyanokit približno 60%, pri 10-gramskem pa približno 50%. Izračunali so, da se z urinom skupno izloči vsaj 60 do 70% uporabljenega odmerka. Večina izločanja z urinom se pojavi v prvih 24 urah, vendar so rdeče obarvani urin opažali do 35 dni po intravenskem infundiranju.

Pri normalizaciji na telesno maso pri moških in ženskah ni bilo pomembnih razlik pri plazemskih in urinskih farmakokinetičnih parametrih prostih in skupnih kobalaminov-(III) po uporabi 5 g ali 10 g zdravila Cyanokit.

Pri bolnikih, zastrupljenih s cianidom, je pričakovati, da bo hidroksokobalamin vezal cianid, pri čemer bo nastal cianokobalamin, ki se izloča z urinom. Na farmakokinetiko skupnih kobalaminov-(III) pri teh bolnikih lahko vpliva obremenitev telesa s cianidom, saj so poročali, da je razpolovni čas cianokobalamina 2- do 3-krat krajši kot razpolovni čas skupnih kobalaminov-(III) pri zdravih prostovoljcih.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Pri anesteziranih kuncih je imel hidroksokobalamin hemodinamične učinke (zvišan povprečni arterijski krvni tlak in skupni periferni upor, zmanjšan srčni iztis), povezane z njegovo lastnostjo odstranjevanja dušikovega oksida.

Običajne študije toksičnosti pri enkratnih in ponavljajočih se odmerkih in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Ugotovili so, da sta glavna ciljna organa jetra in ledvice. Vendar so te učinke opazili samo pri izpostavljenosti, ki je večja od največje izpostavljenosti pri človeku, kar kaže na omejen pomen za klinično uporabo. Pri psih, ki so 4 tedne prejemali po 300 mg/kg hidroksokobalamina, so opazili predvsem fibrozo jeter. Ta ugotovitev najverjetneje ni pomembna za človeka, saj v kratkotrajnih študijah, opravljenih s hidroksokobalaminom, o njej niso poročali.

Pri podganah in kuncih so pri odmerkih 150 mg/kg in več, danih dnevno ves čas trajanja organogeneze, opazili toksičnost za razvoj, vključno s teratogenostjo. Odmerek 150 mg/kg približno ustreza največjemu priporočenemu odmerku za ljudi.

Podatkov o plodnosti pri samcih in samicah ter o peri- in postnatalnem razvoju ni. Kancerogenega potenciala hidroksokobalamina niso ocenjevali.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Klorovodikova kislina (za uravnavanje pH)

6.2 Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Fizikalno inkompatibilnost (nastanek delcev) so opazili pri mešanju rekonstituirane raztopine hidroksokobalamina in naslednjih zdravil: diazepam, dobutamin, dopamin, fentanil, nitroglicerin, pentobarbital, natrijev fenitoin, propofol in tiopental.

Kemijsko inkompatibilnost so opazili pri mešanju rekonstituirane raztopine hidroksokobalamina in naslednjih zdravil: epinefrin, lidokainijev klorid, adenozin, atropin, midazolam, ketamin,

sukcinilholinijev klorid, amiodaronijev klorid, natrijev hidrogenkarbonat, natrijev tiosulfat, natrijev nitrit, o njej pa so poročali pri askorbinski kislini.

Zato se ta in druga zdravila ne smejo dajati sočasno po isti intravenski liniji kot hidroksokobalamin.

Sočasna uporaba hidroksokobalamina in krvnih izdelkov (polne krvi, koncentrata eritrocitov, koncentrata trombocitov in sveže zamrznjene plazme) po isti intravenski liniji ni priporočena.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta.

Pri ambulantni uporabi se lahko zdravilo Cyanokit krajši čas izpostavlja temperaturnim razlikam, ki nastanejo med običajnim transportom (15 dni temperaturam od 5 °C do 40 °C), med transportom v puščavi (4 dni temperaturam od 5 °C do 60 °C) in ciklom zamrzovanja/odmrzovanja (15 dni temperaturam od –20 °C do 40 °C). Zdravilo je treba pri prekoračitvi teh začasnih pogojev zavreči.

Raztopina, rekonstituirana z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) ostane kemično in fizikalno stabilna 6 ur pri temperaturi od 2 °C do 40 °C.

Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja raztopine pred uporabo odgovoren uporabnik, ti pa normalno ne smejo biti daljši kot 6 ur pri 2 °C do 8 °C.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

250-mililitrska viala iz brezbarvnega stekla vrste I, zaprta z zamaškom iz bromobutilne gume in aluminijasto zaporko s plastičnim pokrovčkom.

V enem pakiranju je ena viala, pakirana v eno kartonsko škatlo, ena sterilna naprava za prenos, en sterilen komplet za intravensko infundiranje in en sterilen kratek kateter za uporabo pri otrocih.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

S priloženo sterilno napravo za prenos je treba vsako vialo rekonstituirati z 200 ml topila. Priporočeno topilo je natrijev klorid 9 mg/ml (0,9 %) raztopina za injiciranje. Če natrijev klorid 9 mg/ml (0,9 %) raztopina za injiciranje ni na voljo, se lahko uporabi raztopina Ringerjevega laktata ali glukoza

50 mg/ml (5 %) raztopina za injiciranje.

Vialo z zdravilom Cyanokit je treba zibati ali obračati vsaj 1 minuto, da se raztopina premeša. Viale ne smete pretresati, ker se zaradi pretresanja lahko ustvari pena, zaradi česar se težje vidi, ali je rekonstitucija uspela. Rekonstituirana raztopina je temnordeča, zato morda nekateri netopni delci niso vidni. Uporabiti je treba priložen komplet za intravensko infundiranje, ker vsebuje ustrezen filter, komplet za intravensko infundiranje pa je treba napolniti z rekonstituirano raztopino.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

SERB S.A.

Avenue Louise 480

1050 Brussels

Belgija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/07/420/002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 23. november 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 20. julij 2012

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

MM/LLLL

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept