Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dacogen (decitabine) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01BC08

Updated on site: 06-Oct-2017

Ime zdravilaDacogen
ATC kodaL01BC08
Substancadecitabine
ProizvajalecJanssen-Cilag International N V  

1.IME ZDRAVILA

Dacogen 50 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala s praškom za koncentrat za raztopino za infundiranje vsebuje 50 mg decitabina.

Po rekonstituciji z 10 ml vode za injekcije en mililiter koncentrata vsebuje 5 mg decitabina.

Pomožne snovi z znanim učinkom

Ena viala vsebuje 0,5 mmol kalija (E340) in 0,29 mmol natrija (E524).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje (prašek za infuzijo)

bel do skoraj bel liofiliziran prašek

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Dacogen je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z nedavno ugotovljeno de novo ali sekundarno akutno mieloično levkemijo (AML) po razvrstitvi Svetovne zdravstvene organizacije (SZO), za katere standardna indukcijska kemoterapija ni primerna.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Dacogen mora uvesti in spremljati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo kemoterapevtskih zdravil.

Odmerjanje

V enem krogu zdravljenja se zdravilo Dacogen aplicira v odmerku 20 mg/m2 telesne površine z intravensko infuzijo, ki traja najmanj 1 uro, in sicer 5 zaporednih dni (torej skupno 5 odmerkov v enem krogu zdravljenja). Celoten dnevni odmerek ne sme preseči 20 mg/m2, celotni odmerek v enem krogu zdravljenja pa ne sme preseči 100 mg/m2. V primeru izpuščenega odmerka je treba z zdravljenjem nadaljevati čimprej. Kroge zdravljenja je treba ponavljati vsake 4 tedne in pri tem upoštevati klinični odziv in toksično delovanje pri posameznem bolniku. Priporočeno je, da bolnik prejme najmanj 4 kroge zdravljenja. Za popolno ali delno remisijo so lahko potrebni več kot 4 krogi zdravljenja. Z zdravljenjem je mogoče nadaljevati, dokler je pri bolniku mogoče zaznati odziv, dokler bolniku koristi oziroma je bolezen pri njem stabilna, torej dokler bolezen očitno ne napreduje.

Če se hematološke vrednosti (na primer koncentracija trombocitov ali absolutno število nevtrofilcev) po 4 ciklih ne vrnejo na vrednosti pred zdravljenjem ali če pride do napredovanja bolezni (če se poveča število blastov v periferni krvi ali poslabša število blastov v kostnem mozgu), velja bolnik za neodzivnega, zato je namesto uporabe zdravila Dacogen pri njem treba razmisliti o drugih možnostih zdravljenja.

Rutinska uporaba premedikacije za preprečevanje navzee in bruhanja se ne priporoča, po potrebi pa jo je mogoče uporabiti.

Obravnava mielosupresije in z njo povezanih zapletov

Do mielosupresije in z njo povezanih neželenih učinkov (trombocitopenije, anemije, nevtropenije in febrilne nevtropenije) pride pogosto tako pri zdravljenih kot pri nezdravljenih bolnikih z AML. Zapleti mielosupresije vključujejo okužbe in krvavitve. Po presoji lečečega zdravnika je mogoče zdravljenje odložiti, če pri bolniku pride do spodaj navedenih ali podobnih zapletov zaradi mielosupresije:

febrilna nevtropenija (temperatura ≥ 38,5°C in absolutno število nevtrofilcev < 1.000/µl),

aktivna virusna, bakterijska ali glivična okužba (zaradi katere je potrebno intravensko zdravljenje z antiinfektivi ali obsežna podporna oskrba bolnika),

krvavitev (gastrointestinalna krvavitev, krvavitev v urogenitalnem sistemu ali v pljučih s koncentracijo trombocitov < 25.000/µl ali kakršnakoli krvavitev v centralnem živčevju).

Zdravljenje z zdravilom Dacogen je mogoče nadaljevati, ko se stanje glede navedenih zapletov izboljša ali stabilizira z ustreznim zdravljenjem (antiinfektivna zdravila, transfuzije, rastni faktorji).

Zakasnitev odmerka je bila potrebna pri približno tretjini bolnikov, ki so v kliničnih študijah prejemali zdravilo Dacogen. Znižanje odmerka ni priporočeno.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Dacogen pri otrocih, starih < 18 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

Okvara jeter

Študij pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli. Potrebe po prilagajanju odmerka pri bolnikih z okvaro jeter niso ocenili. Če pride do poslabšanja jetrne funkcije, je treba bolnika skrbno spremljati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Okvara ledvic

Študij pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli. Potrebe po prilagajanju odmerka pri bolnikih z okvaro ledvic niso ocenili (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Način uporabe

Zdravilo Dacogen je treba aplicirati z intravensko infuzijo. Centralni venski kateter ni potreben. Za navodila za rekonstitucijo in razredčevanje zdravila pred apliciranjem glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na decitabin ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Dojenje (glejte poglavje 4.6).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Mielosupresija

Zdravljenje z zdravilom Dacogen lahko poslabša mielosupresijo in z njo povezane zaplete, vključno z okužbami in krvavitvami, ki se pojavljajo pri bolnikih z AML. Zato je pri teh bolnikih povečano tveganje za hude okužbe (zaradi katerega koli patogena kot so bakterije, glive ali virusi) z možnim smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov okužbe in jih takoj zdraviti.

Pri večini bolnikov v kliničnih študijah je bila izhodiščna mielosupresija stopnje 3/4. Pri bolnikih z izhodiščno mielosupresijo stopnje 2 so opazili poslabšanje mielosupresije pri večini bolnikov in pogosteje kot pri bolnikih z izhodiščno mielosupresijo stopnje 1 ali 0. Mielosupresija, ki jo povzroči zdravilo Dacogen, je reverzibilna. Celotno krvno sliko in koncentracijo trombocitov je treba določati v rednih presledkih, poleg tega pa še vsakokrat, kadar je to klinično indicirano in pred vsakim krogom zdravljenja. Če pride do mielosupresije oziroma zapletov, povezanih z njo, je mogoče zdravljenje z zdravilom Dacogen prekiniti in/ali uvesti podporno zdravljenje (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Pri bolnikih, ki so prejemali decitabin so poročali o primerih intersticijske bolezni pljuč (ILD- Interstitial Lung Disease) (vključno s pljučnimi infiltrati, organizirano pljučnico in pljučno fibrozo) brez znakov infekcijske etiologije. Za izključitev ILD je treba skrbno spremljati bolnike z akutnim ali nepojasnjenim poslabšanjem pljučnih simptomov. Če je ILD potrjena, je treba uvesti ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.8)

Okvara jeter

Uporabe zdravila pri bolnikih z okvaro jeter niso določili. Pri odmerjanju zdravila Dacogen bolnikom z okvaro jeter je potrebna previdnost, bolnike pa je treba skrbno spremljati (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Okvara ledvic

Uporabe zdravila pri bolnikih s hudo okvaro ledvic niso proučevali. Pri odmerjanju zdravila Dacogen bolnikom s hudo okvaro ledvic (z očistkom kreatinina [CrCl] <30 ml/min) je potrebna previdnost, bolnike pa je treba skrbno spremljati (glejte poglavje 4.2).

Bolezni srca

Bolniki z anamnezo hudega kongestivnega srčnega popuščanja ali s klinično nestabilno boleznijo srca niso bili vključeni v klinične študije, zato varnost in učinkovitost uporabe zdravila Dacogen pri teh bolnikih nista ugotovljeni.

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje 0,5 mmol kalija na vialo. Po rekonstituciji in razredčitvi raztopine za intravensko infundiranje to zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (39 mg) kalija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez kalija’

To zdravilo vsebuje 0,29 mmol natrija na vialo. Po rekonstituciji in razredčitvi raztopine za intravensko infundiranje to zdravilo vsebuje 0,6-6 mmol natrija na odmerek, odvisno od infuzijske tekočine za razredčenje. To je treba upoštevati pri bolnikih na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Formalnih kliničnih študij medsebojnega delovanja z decitabinom niso izvedli.

Obstaja možnost medsebojnega delovanja zdravil z drugimi učinkovinami, ki se tudi aktivirajo s sekvenčno fosforilacijo (z intracelularnim delovanjem fosfokinaze) in/ali presnavljajo z encimi, vpletenimi v inaktivacijo decitabina (npr. citidin deaminaza). Pri kombiniranju teh učinkovin z decitabinom je zato potrebna previdnost.

Vpliv sočasno uporabljenih zdravil na decitabin

Metaboličnih interakcij zaradi presnove s citokromom (CYP) 450 ni pričakovati, saj se decitabin ne presnavlja s tem encimskim sistemom, ampak z oksidativno deaminacijo.

Vpliv decitabina na sočasno uporabljena zdravila

Glede na to, da se decitabin in vitro le v majhni meri veže na proteine v plazmi ( 1%), ni zelo verjetno, da bi izpodrival sočasno uporabljene učinkovine pri njihovi vezavi na proteine v plazmi. Pokazalo se je, da decitabin in vitro šibek zaviralec transporta, ki ga posreduje P-glikoprotein, zato tudi ni pričakovati, da bi vplival na transport sočasno uporabljenih zdravil, ki ga posreduje P- glikoprotein (glejte poglavje 5.2).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi/Kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja z zdravilom Dacogen uporabljati učinkovito kontracepcijo in paziti, da ne bi zanosile. Ni znano, kdaj je po zaključku zdravljenja z zdravilom Dacogen varno zanositi. Moške je treba opozoriti, naj v času zdravljenja z zdravilom Dacogen in še 3 mesece po njegovem zaključku uporabljajo učinkovito kontracepcijo, da ne bi spočeli otroka (glejte poglavje 5.3).

Uporabe decitabina s hormonskimi kontraceptivi niso proučevali.

Nosečnost

O uporabi zdravila Dacogen pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. Rezultati študij kažejo teratogeno delovanje decitabina pri podganah in miših (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Glede na rezultate študij na živalih in mehanizem delovanja se zdravila Dacogen ne sme uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah, ki so v rodni dobi in ne uporabljajo učinkovite kontracepcije. Če bolnica uporablja zdravilo Dacogen med nosečnostjo ali če zanosi v času uporabe tega zdravila, jo je treba seznaniti z možnim tveganjem za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se decitabin oziroma njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Uporaba zdravila Dacogen je v času dojenja kontraindicirana, zato mora bolnica prekiniti z dojenjem v primeru, da potrebuje zdravljenje s tem zdravilom (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

O vplivu uporabe decitabina na plodnost pri ljudeh ni podatkov. V nekliničnih študijah na živalih je decitabin vplival na plodnost samcev in deloval mutageno. Zaradi možnosti, da bi zdravljenje z zdravilom Dacogen povzročilo neplodnost, naj se moški posvetujejo glede shranjevanja sperme, ženske v rodni dobi pa glede zamrzovanja jajčec še pred začetkom zdravljenja.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Dacogen ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje ali upravljanja s stroji. Bolnike je treba opozoriti, da v času zdravljenja lahko pride do neželenih učinkov, kot je anemija, zato jim je treba priporočiti previdnost pri vožnji avtomobila ali upravljanju strojev.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila zdravila

Najpogosteje poročani neželeni učinki (≥ 35%), so zvišana telesna temperatura, anemija in trombocitopenija.

Med najbolj pogostimi neželenimi učinki stopnje 3/4 (≥ 20%) so bili pljučnica, trombocitopenija, nevtropenija, febrilna nevtropenija in anemija.

V kliničnih študijah so se pojavili neželeni učinki s smrtnim izidom med zdravljenjem ali v 30 dneh po zadnjem odmerku študijskega zdravila pri 30% bolnikov, ki so prejemali zdravilo Dacogen in pri 25% bolnikov v primerjalni skupini.

V skupini, ki je prejemala zdravilo Dacogen, je bila pojavnost prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov večja pri ženskah kot pri moških (43% proti 32%).

Tabelarični prikaz neželenih učinkov

V preglednici 1 so navedeni neželeni učinki, o katerih so poročali pri 293 bolnikih z AML, ki so prejemali zdravilo Dacogen. V preglednici so povzeti podatki iz kliničnih študij z AML in v obdobju po prihodu zdravila na trg. Neželeni učinki zdravila so našteti po kategorijah pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (<1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V vsaki pogostnostni skupini so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1: Neželeni učinki pri uporabi zdravila Dacogen

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Pogostnost

 

(vse stopnje)

 

vse

 

 

 

 

stopnjea

stopnji 3-4a

 

 

 

(%)

(%)

Infekcijske in

zelo pogosti

pljučnica*

parazitske bolezni

 

okužba sečil*

 

 

vse druge vrste okužb

 

 

(virusne, bakterijske,

 

 

 

 

glivične)* ,b, c, d

 

 

 

pogosti

septični šok*

 

 

sepsa*

 

 

sinusitis

Bolezni krvi in

zelo pogosti

febrilna nevtropenija*

limfatičnega sistema

 

nevtropenija*

 

 

trombocitopenija*, e

 

 

anemija

 

 

levkopenija

 

občasni

pancitopenija*

<1

<1

Bolezni imunskega

pogosti

preobčutljivost, vključno z

<1

sistema

 

anafilaktično reakcijof

 

 

Bolezni živčevja

zelo pogosti

glavobol

 

 

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega

zelo pogosti

krvavitev iz nosu

koša in mediastinalnega

 

 

 

 

neznana

intersticijska bolezen pljuč

neznana

neznana

prostora

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

zelo pogosti

driska

 

 

bruhanje

 

 

navzea

<1

 

pogosti

stomatitis

 

 

 

 

 

 

neznana

enterokolitis, vključno z

neznana

neznana

 

pogostnost

nevtropeničnim kolitisom,

 

 

 

 

vnetjem slepega črevesa*

 

 

Bolezni kože in

občasni

akutna febrilna nevtrofilna

< 1

NA

podkožja

 

dermatoza (Sweetov

 

 

 

 

sindrom)

 

 

Splošne težave in

zelo pogosti

zvišana telesna

spremembe na mestu

 

temperatura

 

 

aplikacije

 

 

 

 

anajvišja stopnja po dokumentu Skupni terminološki kriteriji za neželene dogodke (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) nacionalnega onkološkega inštituta ZDA (National Cancer Institute, NCI)

bne vključuje pljučnice, okužbe sečil, sepse, septičnega šoka in sinusitisa

cNajpogosteje poročane "druge okužbe" v študiji DACO-016 so bile: oralni herpes, oralna kandidiaza, faringitis, okužba zgornjih dihal, celulitis, bronhitis, nazofaringitis.

dvključuje infekcijski enterokolitis

evključuje krvavitve, ki so povezane s trombocitopenijo, vključno s smrtnimi primeri

fvključuje prednostne izraze: preobčutljivost, preobčutljivost na zdravilo, anafilaktična reakcija, anafilaktični šok, anafilaktoidna reakcija in anafilaktoidni šok

*

vključuje dogodke s smrtnim izidom

 

NA = navedba ni smiselna

Opis izbranih neželenih učinkov

Hematološki neželeni učinki

Hematološki neželeni učinki, ki so povezani z zdravilom Dacogen in o katerih so najbolj pogosto poročali, vključujejo febrilno nevtropenijo, trombocitopenijo, nevtropenijo, anemijo in levkopenijo.

Pri bolnikih, ki so prejemali decitabin, so poročali o resnih neželenih učinkih v povezavi s krvavitvami, od katerih so bili nekateri smrtni, na primer krvavitev v centralno živčevje (2%) in gastrointestinalna krvavitev (2%). Navedeni zapleti so sodili v sklop zapletov hude trombocitopenije.

Hematološke neželene učinke je treba odkrivati z rutinskim določanjem celotne krvne slike, nato pa jih po potrebi zdraviti z uvedbo čimprejšnjega podpornega zdravljenja. Podporno zdravljenje vključuje profilaktično odmerjanje antibiotikov in/ali rastnih faktorjev (na primer G-CSF) za preprečevanje nevtropenije ter transfuzij za odpravljanje anemije oziroma trombocitopenije v skladu z bolnišničnimi smernicami. Za primere, v katerih je treba odmerjanje decitabina odložiti, glejte poglavje 4.2.

Infekcijski in parazitski neželeni učinki

Pri bolnikih, ki so prejemali decitabin, so v povezavi z okužbami poročali o resnih neželenih učinkih z možnim smrtnim izidom, kot so septični šok, sepsa, pljučnica in druge okužbe (virusne, bakterijske in glivične).

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Pri bolnikih, ki so prejemali decitabin so poročali o primerih intersticijske bolezni pljuč (vključno s pljučnimi infiltrati, organizirano pljučnico in pljučno fibrozo) brez znakov infekcijske etiologije.

Bolezni prebavil

Med zdravljenjem z decitabinom so poročali o pojavu enterokolitisa, vključno z nevtropeničnim kolitisom in vnetjem slepega črevesa. Enterokolitis lahko vodi v septične zaplete in je lahko povezan s smrtnim izidom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

S prevelikim odmerjanjem pri ljudeh ni nobenih neposrednih izkušenj, prav tako ne obstaja specifičen antidot. V objavljeni literaturi pa so podatki iz zgodnjih kliničnih študij, po katerih so pri odmerkih, ki so bili več kot 20-krat višji od terapevtskega odmerka, poročali o povečanem obsegu mielosupresije, vključno z dolgotrajno nevtropenijo in trombocitopenijo. Toksično delovanje se verjetno lahko pokaže kot poslabšanje neželenih učinkov, predvsem mielosupresije. Zdravljenje v primeru prevelikega odmerjanja je uvedba podpornih ukrepov.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci celične presnove (antimetaboliti), analogi pirimidinskih baz, oznaka ATC: L01BC08

Mehanizem delovanja

Decitabin (5-aza-2-deoksicitidin) je analog citidinskega deoksinukleozida, ki v nizkih odmerkih selektivno zavira DNA metiltransferaze in s tem povzroča hipometilacijo promotorjev genov, kar lahko omogoči reaktivacijo tumor zaviralnih genov, sproži celično diferenciacijo ali staranje celic, čemur sledi programirana celična smrt.

Klinične izkušnje

Uporabo zdravila Dacogen so proučevali v odprti, randomizirani, multicentrični študiji faze III (DACO-016) pri bolnikih z nedavno odkrito de novo ali sekundarno AML po klasifikaciji SZO. Zdravilo Dacogen (n = 242) so primerjali z drugim zdravilom (izbrano zdravilo, n = 243), ki si ga je

bolnik izbral po nasvetu zdravnika izmed naslednjih dveh možnosti: samo podporno zdravljenje

(n = 28, 11,5%) ali citarabin enkrat na dan subkutano v odmerku 20 mg/m2 10 zaporednih dni vsake 4 tedne (n = 215, 88,5%). Zdravilo Dacogen so bolnikom aplicirali z enourno intravensko infuzijo v odmerku 20 mg/m2 enkrat na dan 5 zaporednih dni vsake 4 tedne.

V študijo niso vključili bolnikov, ki so bili primerni za standardno indukcijsko kemoterapijo, kar je razvidno iz naslednjih izhodiščnih karakteristik. V populaciji z namenom zdravljenja (intent-to-treat, ITT) je znašala mediana starost bolnikov 73 let (od 64 do 91 let). Šestintrideset odstotkov preiskovancev je imelo ob izhodišču nizko citogenetsko stopnjo tveganja, preostali preiskovanci pa so imeli srednjo citogenetsko stopnjo tveganja. Bolnikov z ugodno citogenetiko niso vključili v študijo. Petindvajset odstotkov preiskovancev je imelo ocenjeno stanje zmogljivosti po lestvici ECOG ≥2. Enainosemdeset odstotkov preiskovancev je imelo sočasno še druge pomembne bolezni (na primer okužbo ali katero od bolezni srca ali pljuč). Med bolniki, ki so prejemali zdravilo Dacogen, je bilo 209 (86,4%) pripadnikov bele rase in 33 (13,6%) pripadnikov azijske rase.

V študiji je bil primarni cilj opazovanja celokupno preživetje. Sekundarni cilj opazovanja je bil delež bolnikov, pri katerih pride do popolne remisije po oceni neodvisnega strokovnjaka. Terciarna cilja opazovanja pa sta bila preživetje brez napredovanja bolezni in preživetje brez dogodkov.

V ITT populaciji je bila pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Dacogen, mediana vrednost celokupnega preživetja 7,7 mesecev v primerjavi s 5,0 mesecev pri bolnikih iz skupine z izbranim zdravilom (razmerje tveganja 0,85; 95-odstotni IZ: 0,69, 1,04, p = 0,1079). Razlika ni dosegla statistične značilnosti, vendar podatki kažejo trend izboljševanja preživetja s 15-odstotnim zmanjšanjem tveganja za smrt v skupini bolnikov, ki so prejemali zdravilo Dacogen (slika 1). Po cenzuriranju podatkov zaradi nadaljnje uporabe zdravil, ki potencialno lahko spreminjajo potek bolezni (torej indukcijske kemoterapije ali hipometilirajočih sredstev), kažejo rezultati analize celotnega preživetja 20-odstotno zmanjšano tveganje za smrt v skupini bolnikov, ki so prejemali zdravilo Dacogen [razmerje

tveganja = 0,80, (95-odstotni IZ: 0,64; 0,99), vrednost p = 0,0437)].

Slika 1. Celokupno preživetje (ITT populacija)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DACOGEN

N št. umrlih (%)

mediana

95% IZ

 

 

 

 

197 (81)

7,7

(6,2, 9,2)

 

 

 

 

izbrano zdravilo 243

199 (82)

5,0

(4,3, 6,3)

preiskovancevživih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

razmerje tveganja 95% IZ:

0,85 (0,69, 1,04)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p za logrank test:

0,1079

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odstotek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Št. ogroženih preiskovancev

 

čas (meseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DACOGEN

izbr. zdravilo 243

Po dodatnem 1 letu opazovanja (podatkov o preživetju po daljšem času opazovanja) so rezultati analize vpliva zdravila Dacogen na celokupno preživetje pokazali klinično izboljšanje v primerjavi s skupino z izbranim zdravilom (7,7 meseca v primerjavi s 5,0 meseca, razmerje tveganja = 0,82, 95- odstotni IZ: 0,68, 0,99, nominalna vrednost p = 0,0373, slika 2).

Slika 2. Analiza podatkov preživetja po daljšem času opazovanja (ITT populacija)

odstotek živih preiskovancev

 

 

 

 

 

N št. umrlih (%)

mediana

95% IZ

DACOGEN

219 (90)

7,7

(6,2, 9,2)

izbrano zdravilo

227 (93)

5,0

(4,3, 6,3)

 

 

 

 

razmerje tveganja (95% IZ):

0,82 (0,68, 0,99)

 

vrednost p za logrank test:

0,0373

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čas (meseci)

 

 

 

 

Št. ogroženih preiskovancev

 

 

 

 

 

 

 

 

DACOGEN

izbr. zdravilo 243

Po rezultatih začetne analize podatkov ITT populacije je prišlo do statistično značilne razlike pri deležu bolnikov, ki so dosegli popolno remisijo (CR + CRp), pri čemer je bil delež teh bolnikov večji v skupini z zdravilom Dacogen (17,8% (43/242)) v primerjavi s tovrstnim deležem v skupini z izbranim zdravilom (7,8% (19/243)); razlika med njima pa je znašala 9,9% (95-odstotni IZ: 4,07; 15,83), vrednost p = 0,0011. Pri bolnikih, ki so dosegli popolno remisijo oziroma popolno remisijo z nepopolno normalizacijo vrednosti trombocitov, je bil mediani čas do največjega odziva 4,3 meseca, mediano trajanje največjega odziva pa je znašalo 8,3 meseca. Preživetje brez napredovanja bolezni je bilo statistično značilno daljše v skupini bolnikov z zdravilom Dacogen 3,7 meseca, (95-odstotni IZ: 2,7; 4,6) v primerjavi s skupino z izbranim zdravilom, v kateri je znašalo 2,1 meseca (95-odstotni IZ: 1,9; 3,1); razmerje tveganja 0,75 (95-odstotni IZ: 0,62; 0,91), p = 0,0031. Ti rezultati so prikazani v preglednici 2, kjer so prikazani tudi drugi cilji opazovanja.

Preglednica 2: Drugi cilji opazovanja učinkovitosti v študiji DACO-016 (populacija ITT)

 

 

 

izbrano zdravilo

 

 

Dacogen

 

(združeni podatki)

 

izidi

n = 242

 

n = 243

vrednost p

CR + CRp

43 (17,8%)

 

19 (7,8%)

0,0011

 

 

 

 

 

 

 

OR = 2,5

 

 

 

(1,40; 4,78)b

 

CR

38 (15,7%)

 

18 (7,4%)

-

preživetje brez

3,5

 

2,1

0,0025

dogodkova

(2,5; 4,1)b

 

(1,9; 2,8)b

 

 

 

HR = 0,75

 

 

 

(0,62; 0,90)b

 

preživetje brez

3,7

 

2,1

0,0031

napredovanja

(2,7; 4,6)b

 

(1,9; 3,1)b

 

boleznia

 

HR = 0,75

 

 

 

(0,62; 0,91)b

 

CR = popolna remisija (complete remission); CRp = popolna remisija z nepopolno normalizacijo vrednosti trombocitov (complete remission with incomplete platelet recovery), OR = razmerje obetov (odds ratio), HR = razmerje tveganja (hazard ratio)

- = ni mogoče oceniti

apodana je mediana vrednost števila mesecev

b95-odstotni interval zaupanja

V vnaprej določenih podskupinah glede na posamezne parametre bolezni (in sicer glede na citogenetsko stopnjo tveganja, oceno na lestvici ECOG [skupine Eastern Cooperative Oncology Group], starost, vrsto AML in izhodiščno število blastnih celic v kostnem mozgu) so bili celokupno preživetje in deleži bolnikov s popolno remisijo podobni kot v celotni študijski populaciji.

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Dacogen, je prišlo do poslabšanja hiperglikemije pri 11% (24/223) bolnikov in v primerjalni skupini pri 6% (13/212) bolnikov.

Uporabo zdravila Dacogen kot prvega zdravila so ocenjevali tudi v odprti študiji faze 2 z eno samo skupino (DACO-017) pri 55 bolnikih, ki so bili stari > 60 let in so imeli AML po klasifikaciji SZO. Primarni cilj opazovanja je bil delež bolnikov s popolno remisijo, ki je bila ocenjena s strani neodvisnega strokovnjaka. Sekundarni cilj opazovanja v tej študiji je bilo celokupno preživetje. Zdravilo Dacogen so bolnikom aplicirali z enourno intravensko infuzijo v odmerku 20 mg/m2 enkrat na dan 5 zaporednih dni vsake 4 tedne. V ITT populaciji je bil pri bolnikih, ki so prejemali Dacogen, delež tistih, ki so dosegli popolno remisijo, 23,6% (95-odstotni IZ: 13,2; 37)(13/55). Mediani čas do popolne remisije je znašal 4,1 meseca, mediano trajanje popolne remisije pa 18,2 meseca. V ITT populaciji je znašala mediana celotnega preživetja 7,6 mesecev (95-odstotni IZ: 5,7, 11,5).

Učinkovitosti in varnosti zdravila Dacogen pri bolnikih z akutno promielocitno levkemijo ali z levkemijo centralnega živčevja niso ocenjevali.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila obvezo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Dacogen za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje akutne mieloične levkemije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Za oceno parametrov populacijske farmakokinetike decitabina so združili podatke iz 3 kliničnih študij, v katere je bilo vključenih 45 bolnikov, ki so imeli AML ali mielodisplastični sindrom (MDS) in so jih zdravili po 5-dnevni shemi. V vsaki od teh študij so farmakokinetične lastnosti decitabina ocenjevali 5. dan prvega kroga zdravljenja.

Porazdelitev

Farmakokinetiko decitabina po enourni aplikaciji intravenske infuzije so opisovali s pomočjo linearnega dvoprostornega modela, in sicer jo označuje hitro izločanje iz centralnega prostora in razmeroma počasna porazdelitev iz perifernega prostora. Farmakokinetične lastnosti decitabina pri tipičnem bolniku (s telesno maso 70 kg/telesno površino 1,73 m2) so navedene v preglednici 3 spodaj.

Preglednica 3: Povzetek rezultatov analize parametrov populacijske farmakokinetike pri tipičnem bolniku, ki je prejemal enourno intravensko infuzijo zdravila DACOGEN v odmerku 20 mg/m2 enkrat na dan 5 zaporednih dni vsake 4 tedne

parameter a

napovedana vrednost

95% IZ

Cmax (ng/ml)

88,5 - 129

AUCkum (ng.h/ml)

480 - 695

t1/2 (min)

68.2

54,2 – 79,6

Vdss (l)

84,1 – 153

očistek (l/h)

249 - 359

a celotni odmerek na krog zdravljenja je znašal 100 mg/m2

Decitabin ima linearno farmakokinetiko in po intravenski infuziji doseže stanje dinamičnega ravnovesja v 0,5 ure. Po podatkih simulacije z modelom so farmakokinetični parametri neodvisni od časa (kar pomeni, da se ne razlikujejo od kroga do kroga zdravljenja), pa tudi kopičenja niso opažali pri tej shemi odmerjanja. Vezava decitabina na proteine v plazmi je zanemarljiva (< 1%). Volumen porazdelitve decitabina v stanju dinamičnega ravnovesja (Vdss) je pri bolnikih z rakom velik, kar pomeni, da se porazdeli po perifernih tkivih. Ni dokazov, da bi šlo pri tem za kakršnokoli odvisnost od starosti bolnika, očistka kreatinina, celotnega bilirubina ali bolezni.

Biotransformacija

V celici fosfokinaze s sekvenčno fosforilacijo aktivirajo decitabin v ustrezen trifosfat, tega pa nato DNA polimeraze vgradijo v DNA. In vitro podatki o presnovi in rezultati študije masnega ravnovesja pri ljudeh kažejo, da encimski sistem s citokromom P450 ni vključen v presnovo decitabina. Presnova verjetno poteka predvsem z deaminacijo s citidin deaminazo, in sicer v jetrih, ledvicah, črevesnem epiteliju in krvi. Rezultati študije masnega ravnovesja pri ljudeh so pokazali, da je nespremenjen decitabin v plazmi prispeval približno 2,4% celotne radioaktivnosti v plazmi. Domnevajo, da glavni presnovki v krvnem obtoku niso farmakološko aktivni. Prisotnost teh presnovkov v urinu, visoka vrednost celotnega očistka iz telesa in majhen obseg izločanja nespremenjenega decitabina z urinom (~4% odmerka) kažejo, da se in vivo decitabin v precejšnji meri presnovi. Rezultati študij in vitro kažejo, da decitabin v koncentracijah, ki lahko presegajo 20-kratno najvišjo izmerjeno terapevtsko koncentracijo v plazmi (Cmax), niti ne zavira niti ne inducira encimov CYP 450. Zato ni pričakovati presnovnih interakcij v povezavi z encimskim sistemom CYP oziroma medsebojnega delovanja s snovmi, ki se presnavljajo po tej poti. Poleg tega in vitro podatki kažejo, da je decitabin le v manjši meri substrat P-glikoproteina.

Izločanje

Pri bolnikih z rakom je bil po intravenski aplikaciji povprečen očistek decitabina iz plazme > 200 l/h pri zmerni stopnji interindividualne variabilnosti (s koeficientom variacije [CV] približno 50%). Pri izločanju decitabina ima izločanje nespremenjene učinkovine le majhno vlogo.

Rezultati študije masnega ravnovesja z radioaktivno označenim 14C-decitabinom pri bolnikih z rakom kažejo, da se z urinom izloči 90% apliciranega odmerka decitabina (4% nespremenjene učinkovine).

Dodatne informacije pri posebnih skupinah bolnikov

Vpliva okvare ledvic oziroma jeter, spola, starosti in rasne pripadnosti na farmakokinetiko decitabina niso formalno proučevali. Podatki o posebnih skupinah bolnikov izhajajo iz farmakokinetičnih

podatkov iz 3 zgoraj omenjenih študij in iz študije faze I pri bolnikih z mielodisplastičnim sindromom (N = 14; 15 mg/m2 v 3-urni infuziji vsakih 8 ur 3 dni).

Starejši

Rezultati analize populacijske farmakokinetike kažejo, da farmakokinetika decitabina ni odvisna od starosti bolnika (v proučevanem okviru od 40 do 87 let, mediana starost 70 let).

Spol

Rezultati analize populacijske farmakokinetike decitabina ne kažejo klinično pomembnih razlik med moškimi in ženskami.

Rasna pripadnost

Bolniki v študijah so bili večinoma belci, vendar rezultati analize populacijske farmakokinetike decitabina kažejo, da rasna pripadnosti nima očitnega vpliva na izpostavljenost decitabinu.

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter niso formalno proučevali farmakokinetike decitabina. Rezultati študije masnega ravnovesja pri ljudeh in zgoraj navedenih preizkusov in vitro kažejo, da encimski sistem CYP po vsej verjetnosti ni vpleten v presnovo decitabina. Poleg tega manjši obseg rezultatov analize populacijske farmakokinetike kaže, da farmakokinetični parametri niso v večji meri odvisni od koncentracije celotnega bilirubina kljub širokemu razponu koncentracij celotnega bilirubina. Okvara jeter torej verjetno ne vpliva na izpostavljenost decitabinu.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic niso formalno proučevali farmakokinetike decitabina. Rezultati analize populacijske farmakokinetike na podlagi omejenega obsega podatkov o decitabinu kažejo, da farmakokinetični parametri niso v večji meri odvisni od normaliziranega očistka kreatinina kot kazalca ledvične funkcije. Okvara ledvic torej verjetno ne vpliva na izpostavljenost decitabinu.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Formalnih študij kancerogenosti z decitabinom niso opravili. Podatki iz literature kažejo, da ima decitabin kancerogeni potencial. Razpoložljivi podatki iz študij in vitro in in vivo vsebujejo dovolj dokazov, ki potrjujejo genotoksični potencial decitabina. Po podatkih iz literature decitabin škodljivo deluje na vse faze reproduktivnega cikla, vključno s plodnostjo, z razvojem zarodka in plodu in s postnatalnim razvojem. Rezultati študije toksičnega delovanja ponavljajočih odmerkov v več ciklusih na podganah in kuncih kažejo, da je poglavitno toksično delovanje mielosupresija, ki vključuje delovanje na kostni mozeg, ki je po prenehanju zdravljenja reverzibilno. Poleg tega so opažali toksično delovanje na prebavila, pri samcih pa tudi atrofijo testisov, ki se v načrtovanih obdobjih okrevanja ni popravila. Pri odmerjanju decitabina neonatalnim/juvenilnim podganam je bil splošni profil toksičnega delovanja podoben kot pri starejših podganah.

Nevrovedenjski razvoj in sposobnost razmnoževanja pri neonatalnih/juvenilnih podganah, zdravljenih z odmerki, ki inducirajo mielosupresijo, nista bila prizadeta (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

kalijev dihidrogenfosfat (E340) natrijev hidroksid (E524)

klorovodikova kislina (za uravnavanje pH)

6.2Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3Rok uporabnosti

Zaprta viala 3 leta

Rekonstituirana in razredčena raztopina

V 15 minutah po rekonstituciji je treba koncentrat (v 10 ml sterilne vode za injekcije) razredčiti s hladnimi (2 °C - 8 °C) infuzijskimi tekočinami. Tako pripravljeno razredčeno raztopino za intravensko infundiranje je treba hraniti pri 2 °C - 8 °C, in sicer največ 3 ure, nato pa jo je pred uporabo mogoče največ 1 uro hraniti pri sobni temperaturi (20 °C - 25 °C).

Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti v priporočenem roku, kot je navedeno zgoraj. Uporabnik je sam odgovoren za ravnanje z zdravilom v skladu s priporočenimi časovnimi roki in pogoji shranjevanja in za zagotavljanje rekonstitucije v aseptičnih pogojih.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25 C.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in razredčevanju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

20-mililitrska viala iz prozornega brezbarvnega stekla tipa I, z butilnim gumijastim zamaškom in aluminijastim pokrovčkom s plastično dvižno zaporko; viala vsebuje 50 mg decitabina.

Velikost pakiranja: 1 viala

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Priporočila za varno ravnanje z zdravilom

Raztopina ne sme priti v stik s kožo, zato je obvezna uporaba zaščitnih rokavic. Upoštevati je treba standardne postopke, ki so predpisani za ravnanje s citotoksičnimi zdravili.

Postopek rekonstitucije

Prašek je treba aseptično rekonstituirati z 10 ml vode za injekcije. Po rekonstituciji en mililiter raztopine vsebuje približno 5 mg decitabina pri pH vrednosti od 6,7 do 7,3. Raztopino je treba v

15 minutah po rekonstituciji dodatno razredčiti s hladnimi infuzijskimi tekočinami (9 mg/ml ([0,9%] raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali 5-odstotno raztopino glukoze za injiciranje] do končne koncentracije od 0,1 do 1,0 mg/ml. Za rok uporabnosti in previdnostne ukrepe pri shranjevanju rekonstituiranega zdravila glejte poglavje 6.3.

Zdravila Dacogen se ne sme infundirati skupaj z drugimi zdravili po istem intravenskem dostopu/kanalu.

Odstranjevanje zdravila

Zdravilo je namenjeno samo za enkratno uporabo. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8.ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/12/792/001

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 20 september 2012

Datum zadnjega podaljšanja:

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept