Vsebina članka
- 1. IME ZDRAVILA
- 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
- 3. FARMACEVTSKA OBLIKA
- 4. KLINIČNI PODATKI
- 4.1 Terapevtske indikacije
- 4.2 Odmerjanje in način uporabe
- 4.3 Kontraindikacije
- 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi
- 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
- 4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje
- 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
- 4.8 Neželeni učinki
- 4.9 Preveliko odmerjanje
- 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
- 6. FARMACEVTSKI PODATKI
- 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
- 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM
- 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
- 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA
1.IME ZDRAVILA
Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmsko obložene tablete
Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmsko obložene tablete
Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmsko obložene tablete
Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmsko obložene tablete
Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmsko obložene tablete
2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmsko obložene tablete
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 5 mg amlodipina (v obliki amlodipinijevega besilata), 160 mg valsartana in 12,5 mg hidroklorotiazida.
Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmsko obložene tablete
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 10 mg amlodipina (v obliki amlodipinijevega besilata), 160 mg valsartana in 12,5 mg hidroklorotiazida.
Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmsko obložene tablete
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 5 mg amlodipina (v obliki amlodipinijevega besilata), 160 mg valsartana in 25 mg hidroklorotiazida.
Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmsko obložene tablete
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 10 mg amlodipina (v obliki amlodipinijevega besilata), 160 mg valsartana in 25 mg hidroklorotiazida.
Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmsko obložene tablete
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 10 mg amlodipina (v obliki amlodipinijevega besilata), 320 mg valsartana in 25 mg hidroklorotiazida.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
3.FARMACEVTSKA OBLIKA
filmsko obložena tableta (tableta)
Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmsko obložene tablete
Bele ovalne bikonveksne tablete z zaobljenim robom in oznako “NVR” na eni strani in “VCL” na drugi.
Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmsko obložene tablete
Bledo rumene ovalne bikonveksne tablete z zaobljenim robom in oznako “NVR” na eni strani in “VDL” na drugi.
Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmsko obložene tablete
Rumene ovalne bikonveksne tablete z zaobljenim robom in oznako “NVR” na eni strani in “VEL” na drugi.
Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmsko obložene tablete
Rjavo rumene ovalne bikonveksne tablete z zaobljenim robom in oznako “NVR” na eni strani in “VHL” na drugi.
Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmsko obložene tablete
Rjavo rumene ovalne bikonveksne tablete z zaobljenim robom in oznako “NVR” na eni strani in “VFL” na drugi.
4.KLINIČNI PODATKI
4.1Terapevtske indikacije
Zdravljenje esencialne hipertenzije kot nadomestno zdravilo za odrasle bolnike, katerih krvni tlak je ustrezno urejen z uporabo kombinacije amlodipina, valsartana in hidroklorotiazida (HCT), ki jih jemljejo bodisi kot tri zdravila s posameznimi učinkovinami ali pa kot zdravilo z dvema učinkovinama v kombinaciji z zdravilom z eno učinkovino.
4.2Odmerjanje in način uporabe
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Dafiro HCT je ena tableta na dan, ki jo je najbolje vzeti zjutraj.
Preden bolnik preide na uporabo zdravila Dafiro HCT, mora biti njegov krvni tlak urejen s sočasno uporabo stabilnih odmerkov posameznih učinkovin. Odmerek zdravila Dafiro HCT mora ustrezati odmerkom posameznih učinkovin kombinacije v času prehoda.
Najvišji priporočeni odmerek zdravila Dafiro HCT je 10 mg/320 mg/25 mg.
Posebne skupine bolnikov Okvara ledvic
Zaradi vsebnosti hidroklorotiazida je zdravilo Dafiro HCT kontraindicirano za uporabo pri bolnikih z anurijo (glejte poglavje 4.3) in pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (s hitrostjo glomerulne filtracije (GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).
Bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic začetnega odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Zaradi vsebnosti valsartana je zdravilo Dafiro HCT kontraindicirano pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter brez holestaze je najvišji priporočeni odmerek valsartana 80 mg, zato zdravilo Dafiro HCT ni primerno za to skupino bolnikov (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2). Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter priporočljivega odmerka amlodipina niso ugotavljali. Pri prehodu ustreznih bolnikov s hipertezijo (glejte poglavje 4.1) z jetrno okvaro na zdravilo Dafiro HCT, je potrebno uporabiti najnižji razpoložljivi odmerek amlodipina.
Srčno popuščanje in koronarna bolezen
Pri bolnikih s srčnim popuščanjem in koronarno boleznijo je le malo izkušenj z uporabo zdravila Dafiro HCT, zlasti z uporabo najvišjega odmerka. Pri bolnikih s srčnim popuščanjem in koronarno boleznijo je priporočena previdnost, zlasti pri uporabi najvišjega odmerka zdravila Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg.
Starejši (starost 65 let in več)
Pri starejših bolnikih je priporočena previdnost, kar vključuje bolj pogosto merjenje krvnega tlaka, zlasti pri uporabi najvišjega odmerka zdravila Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg, saj je za to skupino bolnikov na voljo le malo podatkov. Pri prehodu ustreznih starejših bolnikov s hipertezijo (glejte poglavje 4.1) na zdravilo Dafiro HCT, je potrebno uporabiti najnižji razpoložljivi odmerek amlodipina.
Pediatrična populacija
Zdravilo Dafiro HCT ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji (pri bolnikih, mlajših od
18 let) za indikacijo esencialne hipertenzije.
Način uporabe peroralna uporaba
Zdravilo Dafiro HCT je mogoče jemati s hrano ali brez nje.
Tablete je treba pogoltniti cele, z malo vode, vsak dan ob istem času in sicer najbolje zjutraj.
4.3Kontraindikacije
Preobčutljivost na zdravilne učinkovine, druge sulfonamidne derivate, dihidropiridinske derivate ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).
Okvara jeter, biliarna ciroza ali holestaza.
Huda okvara ledvic (GFR <30 ml/min/1,73 m2), anurija in bolniki na dializi.
Sočasna uporaba zdravila Dafiro HCT in zdravil, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (GFR <60 ml/min/1,73m2) (glejte poglavji 4.5 in 5.1).
Refraktarna hipokaliemija, hiponatriemija, hiperkalciemija in simptomatska hiperurikemija.
Huda hipotenzija.
Šok (vključno s kardiogenim šokom).
Zapora pretoka krvi iz levega prekata (npr. hipertrofična obstruktivna kardiomiopatija in močno izražena aortna stenoza).
Hemodinamično nestabilno srčno popuščanje po akutnem miokardnem infarktu.
4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi
Varnost in učinkovitost amlodipina pri hipertenzivni krizi nista bili ugotovljeni.
Bolniki s primanjkljajem natrija in/ali volumna telesnih tekočin
V kontroliranem preskušanju pri bolnikih z zmerno do hudo nezapleteno hipertenzijo so čezmerno hipotenzijo, vključno z ortostatsko hipotenzijo, opažali pri 1,7 % bolnikov, ki so prejemali najvišji odmerek zdravila Dafiro HCT (10 mg/320 mg/25 mg), v primerjavi z 1,8 % bolnikov, ki so prejemali valsartan/hidroklorotiazid (320 mg/25 mg), z 0,4 % bolnikov, ki so prejemali amlodipin/valsartan (10 mg/320 mg), in z 0,2 % bolnikov, ki so prejemali hidroklorotiazid/amlodipin (25 mg/10 mg).
Pri bolnikih s primanjkljajem natrija in/ali hipovolemijo, na primer pri bolnikih, ki prejemajo visoke odmerke diuretikov, se lahko po uvedbi zdravljenja z zdravilom Dafiro HCT pojavi simptomatska hipotenzija. Zdravilo Dafiro HCT se sme uporabiti šele po ureditvi morebitnega že prisotnega primanjkljaja natrija in/ali hipovolemije.
Če se med uporabo zdravila Dafiro HCT pojavi čezmerna hipotenzija, je treba bolnika poleči in mu, če je potrebno, dati intravensko infuzijo fiziološke raztopine. Ko se krvni tlak stabilizira, je z zdravljenjem možno nadaljevati.
Spremembe elektrolitov v serumu
Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid
V kontroliranem preskušanju zdravila Dafiro HCT sta bila pri številnih bolnikih nasprotna učinka valsartana 320 mg in hidroklorotiazida 25 mg na koncentracijo kalija v serumu približno v ravnovesju. Pri drugih bolnikih lahko en od obeh učinkov prevlada. Za odkrivanje morebitnega neravnovesja elektrolitov je treba občasno v ustreznih intervalih določati koncentracije elektrolitov v serumu.
Za odkrivanje morebitnega neravnovesja elektrolitov je treba zlasti pri bolnikih, ki imajo še druge dejavnike tveganja, kot so moteno delovanje ledvic, zdravljenje z drugimi zdravili ali neravnovesje
elektrolitov v anamnezi, občasno v ustreznih intervalih določati koncentracije elektrolitov v serumu, zlasti koncentracijo kalija.
Valsartan
Sočasna uporaba kalijevih nadomestkov, diuretikov, ki varčujejo kalij, nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ali drugih zdravil, ki lahko povzročijo zvečanje koncentracije kalija (heparin, itd.), ni priporočena. Potrebno je ustrezno spremljanje koncentracije kalija.
Hidroklorotiazid
Zdravljenje z zdravilom Dafiro HCT je mogoče uvesti šele po korekciji hipokaliemije in morebitne sočasne hipomagneziemije. Pri uporabi tiazidnih diuretikov se lahko pojavi hipokaliemija ali pa se poslabša že prisotna hipokaliemija. Pri bolnikih z boleznimi, pri katerih prihaja do povečanih izgub kalija, na primer z nefropatijami z izgubo soli ali s prerenalno (kardiogeno) okvaro delovanja ledvic, je pri uporabi tiazidnih diuretikov potrebna previdnost. Če se hipokaliemija pojavi v času zdravljenja s hidroklorotiazidom, je treba uporabo zdravila Dafiro HCT prekiniti, dokler ni ravnovesje kalija stabilno.
Pri uporabi tiazidnih diuretikov se lahko pojavita hiponatriemija in hipokloremična alkaloza ali pa se
že prisotna hiponatriemija poslabša. Opažali so hiponatriemijo skupaj z nevrološkimi simptomi (z navzeo, progresivno dezorientiranostjo, apatijo). Zdravljenje s hidroklorotiazidom je mogoče uvesti
šele po korekciji že prisotne hiponatriemije. Če se v času zdravljenja z zdravilom Dafiro HCT razvije huda ali nenadna hiponatriemija, je treba zdravljenje prekiniti do normalizacije vrednosti natrija v krvi.
Vse bolnike, ki prejemajo tiazidne diuretike, je treba periodično spremljati glede neravnovesja elektrolitov, zlasti kalija, natrija in magnezija.
Okvara ledvic
Pri bolnikih s kronično boleznijo ledvic lahko tiazidni diuretiki izzovejo azotemijo. Pri bolnikih z okvaro ledvic, ki jemljejo zdravilo Dafiro HCT, je priporočljivo periodično kontrolirati koncentracije elektrolitov v serumu (vključno s koncentracijami kalija), kreatinina in sečne kisline. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic, z anurijo in pri bolnikih na dializi je uporaba zdravila Dafiro HCT kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (GFR ≥30 ml/min/1,73 m2) odmerka zdravila Dafiro HCT ni treba prilagajati.
Stenoza ledvične arterije
Pri bolnikih z enostransko ali obojestransko stenozo ledvične arterije oz. s stenozo v primeru solitarne ledvice je pri zdravljenju hipertenzije z zdravilom Dafiro HCT potrebna previdnost, saj pri takih bolnikih lahko pride do zvišanja koncentracij sečnine v krvi in kreatinina v serumu.
Presaditev ledvice
Doslej ni izkušenj glede varnosti uporabe zdravila Dafiro HCT pri bolnikih, ki jim je bila nedavno presajena ledvica.
Okvara jeter
Valsartan se večinoma izloči nespremenjen v žolču. Pri bolnikih z okvaro jeter je razpolovni čas amlodipina podaljšan, vrednosti AUC pa so višje; priporočila za prilagoditev odmerkov niso bila izoblikovana. Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter brez holestaze je najvišji priporočeni odmerek valsartana 80 mg, zato zdravilo Dafiro HCT ni primerno za to skupino bolnikov (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).
Angioedem
- Exforge hct - amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide
Seznam zdravil na recept. Substanca: "Amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide"
Pri bolnikih, ki so prejemali valsartan, so poročali o angioedemu, vključno z otekanjem grla in glasilk, ki povzroči obstrukcijo dihalnih poti in/ali otekanje obraza, ustnic, žrela in/ali jezika. Pri nekaterih od teh bolnikov je do angioedema prišlo že prej pri jemanju drugih zdravil; med drugim pri jemanju zaviralcev ACE. Bolnikom, pri katerih pride do angioedema, je treba zdravilo Dafiro HCT takoj ukiniti. Ti bolniki ne smejo več prejemati zdravila Dafiro HCT.
Srčno popuščanje in koronarna bolezen/obdobje po miokardnem infarktu
Zaradi zavrtja sistema
V dolgoročni, s placebom kontrolirani študiji
Zaviralce kalcijevih kanalčkov, vključno z amlodipinom, je treba pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem uporabljati previdno, ker lahko povečajo tveganje za nadaljnje srčnožilne zaplete in umrljivost.
Pri bolnikih s srčnim popuščanjem in koronarno boleznijo je priporočena previdnost, zlasti pri uporabi najvišjega odmerka zdravila Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg, saj je pri teh skupinah bolnikov na voljo le malo podatkov.
Stenoza aortne in mitralne zaklopke
Tako kot pri vseh vazodilatatorjih, je posebna previdnost potrebna pri bolnikih z mitralno stenozo ali s pomembno aortno stenozo, ki sicer ni močno izražena.
Nosečnost
Zdravljenja z antagonisti angiotenzina II se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čimprej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.3 in
4.6).
Primarni hiperaldosteronizem
Bolnikov s primarnim hiperaldosteronizmom ne smete zdraviti z antagonistom angiotenzina II valsartanom, ker tem bolnikom osnovna bolezen prizadene sistem
Sistemski eritematozni lupus
Poročali so, da tiazidni diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, poslabšajo ali aktivirajo sistemski eritematozni lupus.
Druge presnovne motnje
Tiazidni diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, lahko vplivajo na toleranco za glukozo in zvišajo koncentracije holesterola, trigliceridov in sečne kisline v serumu. Pri sladkornih bolnikih je včasih treba prilagoditi odmerjanje insulina ali peroralnih hipoglikemičnih zdravil.
Zaradi vsebnosti hidroklorotiazida je pri bolnikih s simptomatsko hiperurikemijo uporaba zdravila Dafiro HCT kontraindicirana. Hidroklorotiazid lahko z zmanjševanjem izločanja sečne kisline iz telesa zviša njeno koncentracijo v serumu in povzroči ali poslabša že prisotno hiperurikemijo ter izzove protin pri bolnikih, ki so k temu nagnjeni.
Tiazidi zmanjšajo izločanje kalcija z urinom in lahko povzročijo občasno rahlo zvišanje koncentracije kalcija v serumu brez znanih motenj presnove kalcija. Zdravilo Dafiro HCT je kontraindicirano pri bolnikih s hiperkalciemijo in ga je mogoče uporabljati šele po korekciji morebitne že prisotne hiperkalciemije. Če pride med zdravljenjem do razvoja hiperkalciemije, je treba uporabo zdravila
Dafiro HCT prekiniti. V času zdravljenja s tiazidi je treba periodično spremljati koncentracijo kalcija v serumu. Znatna hiperkalciemija je lahko znak prikritega hiperparatiroidizma. Pred opravljanjem preiskav delovanja obščitnice je treba prekiniti jemanje tiazidov.
Fotosenzitivnost
Pri uporabi tiazidnih diuretikov so opisovali primere fotosenzitivnostnih reakcij (glejte poglavje 4.8).
Če med zdravljenjem z zdravilom Dafiro HCT pride do fotosenzitivnostne reakcije, je priporočena prekinitev zdravljenja. Če je ponovna uvedba diuretika neizogibna, je priporočena zaščita izpostavljenih predelov kože pred soncem ali umetno svetlobo UVA.
Akutni glavkom zaprtega zakotja
Hidroklorotiazid je sulfonamid, ki je povezan z idiosinkratično reakcijo, ki povzroča akutno prehodno kratkovidnost in akutni glavkom zaprtega zakotja. Simptomi vključujejo akutno poslabšanje ostrine vida ali bolečine v očeh in se praviloma pojavijo v obdobju nekaj ur do enega tedna po začetku zdravljenja. Nezdravljen akutni glavkom zaprtega zakotja lahko povzroči trajno izgubo vida.
Osnovno zdravljenje predstavlja čim hitrejše prenehanje uporabe hidroklorotiazida. Če intraokularni tlak ostane nekontroliran, je treba razmisliti o takojšnjem medikamentnem ali kirurškem zdravljenju.
Med dejavniki tveganja za razvoj akutnega glavkoma zaprtega zakotja je lahko anamneza alergije na sulfonamide ali penicilin.
Splošno
Previdnost je potrebna pri bolnikih , pri katerih je že kdaj prišlo do preobčutljivostne reakcije na druge antagoniste angiotenzina II. Preobčutljivostne reakcije na hidroklorotiazid so bolj verjetne pri bolnikih z alergijo in astmo.
Starejši (stari 65 let ali več)
Pri starejših bolnikih je priporočena previdnost, kar vključuje bolj pogosto merjenje krvnega tlaka, zlasti pri uporabi najvišjega odmerka zdravila Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg, saj je za to skupino bolnikov na voljo le malo podatkov.
Dvojno zaviranje sistema
Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov angiotenzinskih receptorjev ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov angiotenzinskih receptorjev ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in
5.1).
Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka. Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in antagonistov angiotenzinskih receptorjev ne sme uporabljati sočasno.
4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Formalnih študij medsebojnega delovanja zdravila Dafiro HCT z drugimi zdravili niso izvedli. V tem poglavju so zato navedeni samo podatki, ki so znani za posamezne učinkovine in njihovo medsebojno delovanje z drugimi zdravili.
Pomembno pa je upoštevati, da zdravilo Dafiro HCT lahko okrepi hipotenzivno delovanje drugih antihipertenzivnih zdravil.
Sočasna uporaba ni priporočena
posamezna | znana interakcija s | učinek medsebojnega delovanja z drugim zdravilom |
sestavina | spodaj navedenim |
|
zdravila | zdravilom |
|
Dafiro HCT |
|
|
valsartan in | litij | Med sočasno uporabo litija in zaviralcev angiotenzinske |
hidrokloro- |
| konvertaze, antagonistov angiotenzinskih receptorjev tipa |
tiazid |
| II, vključno z valsartanom ali tiazidov, so poročali o |
|
| reverzibilnem povečanju koncentracije litija v serumu in |
|
| povečanju njegovih toksičnih učinkov. Ker tiazidi |
|
| zmanjšajo ledvični očistek litija, uporaba zdravila Dafiro |
|
| HCT lahko predvidoma poveča toksične učinke litija. Med |
|
| sočasno uporabo je zato priporočljivo natančno |
|
| kontrolirati koncentracijo litija v serumu. |
valsartan | diuretiki, ki varčujejo s | Če kaže, da je treba v kombinaciji z valsartanom nujno |
| kalijem, kalijevi | uporabljati zdravilo, ki vpliva na koncentracijo kalija, je |
| dodatki, nadomestki | priporočljivo pogosto kontrolirati koncentracijo kalija v |
| soli, ki vsebujejo kalij | plazmi. |
| in druge učinkovine, ki |
|
| lahko zvišajo |
|
| koncentracijo kalija |
|
amlodipin | grenivka ali grenivkin | Sočasna uporaba amlodipina in grenivke ali grenivkinega |
| sok | soka ni priporočljiva, saj se pri nekaterih bolnikih lahko |
|
| poveča biološka uporabnost in s tem okrepi učinek na |
|
| znižanje krvnega tlaka. |
Med sočasno uporabo je potrebna previdnost
posamezna | znana interakcija s | učinek medsebojnega delovanja z drugim zdravilom |
sestavina | spodaj navedenim |
|
zdravila | zdravilom |
|
Dafiro HCT |
|
|
amlodipin | zaviralci CYP3A4 | Sočasna uporaba amlodipina z močnimi ali zmernimi |
| (npr. ketokonazol, | zaviralci CYP3A4 (zaviralci proteaze, azolski |
| itrakonazol, ritonavir) | antimikotiki, makrolidi, kot sta eritromicin ali |
|
| klaritromicin, verapamil ali diltiazem) lahko povzroči |
|
| pomembno povečanje izpostavljenosti amlodipinu. |
|
| Klinične posledice teh farmakokinetičnih sprememb so |
|
| lahko izrazitejše pri starejših. Morda bo potrebno klinično |
|
| spremljanje in prilagajanje odmerkov. |
| induktorji CYP3A4 | O vplivu induktorjev CYP3A4 na amlodipin ni podatkov. |
| (antiepileptiki [npr. | Sočasna uporaba induktorjev CYP3A4 (npr. rifampicin, |
| karbamazepin, | Hypericum perforatum) lahko povzroči znižanje |
| fenobarbital, fenitoin, | plazemske koncentracije amlodipina. Pri sočasni uporabi |
| fosfenitoin, primidon], | amlodipina in induktorjev CYP3A4 je potrebna |
| rifampicin, Hypericum | previdnost. |
| perforatum |
|
| [šentjanževka]) |
|
| simvastatin | Pri večkratnem sočasnem odmerjanju amlodipina 10 mg |
|
| in simvastatina 80 mg je prišlo do 77 % večje |
|
| izpostavljenosti simvastatinu kot pri odmerjanju samo |
|
| simvastatina. Pri bolnikih, ki prejemajo amlodipin, je |
|
| priporočeno znižati odmerek simvastatina na 20 mg |
|
| dnevno. |
| dantrolen (infuzija) | Po dajanju verapamila in intravenske infuzije dantrolena |
|
| so pri živalih opazili ventrikularno fibrilacijo in srčnožilni |
|
| kolaps s smrtnim izidom, v povezavi s hiperkaliemijo. |
|
| Zaradi nevarnosti pojava hiperkaliemije se je |
|
| priporočljivo izogibati sočasni uporabi zaviralcev |
|
| kalcijevih kanalčkov, kakršen je amlodipin, pri bolnikih, |
|
| ki so občutljivi za maligno hipertermijo, in pri zdravljenju |
|
| maligne hipertermije. |
valsartan in | nesteroidna | NSAIDS lahko pri sočasni uporabi oslabijo |
hidrokloro- | protivnetna zdravila | antihipertenzivni učinek tako antagonistov angiotenzina II |
tiazid | (NSAIDs), vključno s | kot hidroklorotiazida. Poleg tega lahko sočasna uporaba |
| selektivnimi zaviralci | zdravila Dafiro HCT in NSAIDs povzroča poslabšanje |
| delovanja ledvic in zvišanje koncentracije kalija v serumu. | |
| zaviralci | Zato je na začetku zdravljenja priporočljivo kontrolirati |
| acetilsalicilno kislino | delovanje ledvic; potrebna je tudi ustrezna hidracija |
| (>3 g/dan) in | bolnika. |
| neselektivnimi NSAIDs |
|
valsartan | zaviralci privzemnega | Rezultati in vitro študije na tkivu človeških jeter kažejo, |
| prenašalca (rifampicin, | da je valsartan substrat privzemnega prenašalca |
| ciklosporin) ali | OATP1B1 v jetrih in izlivnega prenašalca MRP2 v jetrih. |
| izlivnega prenašalca | Sočasna uporaba zaviralcev privzemnega prenašalca |
| (ritonavir) | (rifampicina, ciklosporina) ali zaviralcev izlivnega |
|
| prenašalca (ritonavirja) lahko poveča sistemsko |
|
| izpostavljenost valsartanu. |
HCT | alkohol,barbiturati ali | Sočasna uporaba tiazidnih diuretikov in snovi, ki prav |
| narkotiki | tako znižujejo krvni tlak (na primer z zmanjševanjem |
|
| aktivnosti simpatičnega centralnega živčevja ali z direktno |
|
| vazodilatacijo) lahko okrepi ortostatsko hipotenzijo. |
| amantadin | Tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, lahko povečajo |
|
| tveganje za neželene učinke, ki jih povzroča amantadin. |
| antiholinergične | Antiholinergične zdravilne učinkovine (na primer atropin, |
| zdravilne učinkovine in | biperiden) lahko povečajo biološko uporabnost diuretikov |
| druga zdravila, ki | tiazidnega tipa, verjetno zaradi zmanjšanja motilitete |
| vplivajo na motiliteto | prebavil in hitrosti praznjenja želodca. Nasprotno pa |
| želodca | predvidevajo, da prokinetične snovi, kot je cisaprid, lahko |
|
| zmanjšajo biološko uporabnost diuretikov tiazidnega tipa. |
| antidiabetična zdravila | Tiazidi lahko vplivajo na toleranco za glukozo. Včasih je |
| (npr. insulin in | treba prilagoditi odmerek antidiabetičnega zdravila. |
| peroralni antidiabetiki) |
|
| metformin | Pri uporabi metformina je potrebna previdnost zaradi |
|
| tveganja za laktacidozo, ki jo lahko sproži morebitna |
|
| odpoved delovanja ledvic, povezana s hidroklorotiazidom. |
| zaviralci adrenergičnih | Sočasna uporaba zaviralcev adrenergičnih receptorjev |
| receptorjev beta in | beta in tiazidnih diuretikov, vključno s |
| diazoksid | hidroklorotiazidom, lahko poveča tveganje za |
|
| hiperglikemijo. Tiazidni diuretiki, vključno s |
|
| hidroklorotiazidom, lahko povečajo hiperglikemični |
|
| učinek diazoksida. |
| ciklosporin | Sočasno zdravljenje s ciklosporinom lahko poveča |
|
| tveganje za hiperurikemijo in za zaplete protinske narave. |
| Citotoksične zdravilne | Tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, lahko zmanjšajo |
| učinkovine | izločanje citotoksičnih zdravilnih učinkovin (npr. |
|
| ciklofosfamida in metotreksata) preko ledvic in |
|
| stopnjujejo njihov mielosupresiven učinek. |
| Digitalisovi glikozidi | Lahko pride do pojava s tiazidi inducirane hipokaliemije |
|
| ali hipomagneziemije - neželenih učinkov, ki povečujeta |
|
| verjetnost za nastop srčnih aritmij, ki jih povzroča |
|
| digitalis. |
| jodirana kontrastna | Pri bolnikih, ki so zaradi jemanja diuretikov dehidrirani, |
| sredstva | obstaja povečano tveganje za akutno odpoved ledvic, |
|
| posebno pri uporabi visokih odmerkov jodiranih |
|
| kontrastnih sredstev. Bolnike je treba pred uporabo |
|
| kontrastnih sredstev rehidrirati. |
| ionske izmenjevalne | Holestiramin in holestipol zmanjšujeta absorpcijo |
| smole | tiazidnih diuretikov, vključno s hidroklorotiazidom. To |
|
| lahko zmanjša učinkovitost tiazidnih diuretikov pod |
|
| terapevtsko raven. Navedeno medsebojno delovanje pa je |
|
| mogoče zmanjšati z ustreznim razporedom odmerjanja |
|
| hidroklorotiazida in izmenjevalne smole, in sicer je treba |
|
| hidroklorotiazid vzeti najmanj 4 ure pred odmerjanjem |
|
| izmenjevalne smole oziroma |
| zdravila, ki vplivajo na | Sočasna uporaba kaliuretičnih diuretikov, |
| koncentracijo kalija v | kortikosteroidov, odvajal, kortikotropina (ACTH), |
| serumu | amfotericina, karbenoksolona, penicilina G, derivatov |
|
| salicilne kisline ali antiaritmikov lahko okrepi |
|
| hipokaliemično delovanje hidroklorotiazida. Če je |
|
| navedena zdravila treba predpisati hkrati s kombinacijo |
|
| amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid, je priporočeno |
|
| spremljanje koncentracije kalija v plazmi. |
| zdravila, ki vplivajo na | Sočasna uporaba zdravil, kot so antidepresivi, |
| koncentracijo natrija v | antipsihotiki, antiepileptiki itd., lahko okrepi |
| serumu | hiponatriemično delovanje diuretikov. Pri dolgotrajni |
|
| uporabi teh zdravil je potrebna previdnost. |
| zdravila, ki lahko | Zaradi nevarnosti hipokaliemije je potrebna previdnost pri |
| sprožijo torsades de | uporabi hidroklorotiazida v kombinaciji z zdravili, ki |
| pointes | lahko sprožijo torsades de pointes, zlasti z antiaritmiki |
|
| skupin Ia in III in z nekaterimi antipsihotiki. |
| zdravila za zdravljenje | Ker hidroklorotiazid lahko zviša koncentracijo sečne |
| protina (probenecid, | kisline v serumu, je včasih treba prilagoditi odmerjanje |
| sulfinpirazon in | urikozurikov. Včasih je treba zvišati odmerek probenecida |
| alopurinol) | ali sulfinpirazona. |
|
| Sočasna uporaba tiazidnih diuretikov, vključno s |
|
| hidroklorotiazidom, lahko poveča pogostnost |
|
| preobčutljivostnih reakcij na alopurinol. |
| metildopa | Pri sočasni uporabi hidroklorotiazida in metildope so |
|
| poročali o posameznih primerih hemolitične anemije. |
| nedepolarizacijski | Tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, lahko povečajo |
| relaksanti skeletnih | učinek derivatov kurara. |
| mišic (npr. tubokurarin) |
|
| druga | Tiazidi okrepijo antihipertenzivno delovanje drugih |
| antihipertenzivna | antihipertenzivnih zdravil (na primer gvanetidina, |
| zdravila | metildope, zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta, |
|
| vazodilatatorjev, zaviralcev kalcijevih kanalčkov, |
|
| zaviralcev ACE, zaviralcev angiotenzinskih receptorjev in |
|
| neposrednih zaviralcev renina (Direct Renin Inhibitors = |
|
| DRI). |
| Presorski amini (npr. | Hidroklorotiazid lahko zmanjša odziv na presorske amine, |
| noradrenalin, | kot je noradrenalin. Klinični pomen tega učinka ni jasen |
| adrenalin) | in ne zadošča za odsvetovanje uporabe teh zdravil. |
|
|
|
| vitamin D in kalcijeve | Sočasna uporaba tiazidnih diuretikov, vključno s |
| soli | hidroklorotiazidom, in vitamina D ali kalcijevih soli lahko |
|
| stopnjuje zviševanje koncentracije kalcija v serumu. Pri |
|
| bolnikih, ki so nagnjeni k razvoju hiperkalciemije (na |
|
| primer pri tistih s hiperparatiroidizmom, z maligno |
|
| boleznijo ali s hipervitaminozo D), lahko sočasna uporaba |
|
| tiazidnih diuretikov zaradi povečanega obsega tubulne |
|
| reabsorpcije kalcija povzroči hiperkalciemijo. |

Dvojno zaviranje sistema
Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema
4.6Plodnost, nosečnost in dojenje
Nosečnost
Amlodipin
Varnosti uporabe amlodipina med nosečnostjo niso ugotavljali. V študijah na živalih so pri velikih odmerkih opazili škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Uporaba med nosečnostjo je priporočljiva le v primeru, ko ni druge varnejše izbire, in ko bolezen sama predstavlja večje tveganje za mater in plod.
Valsartan
Uporaba antagonistov angiotenzina II v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). Uporaba antagonistov angiotenzina II je kontraindicirana v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanega tveganja ni možno izključiti. Čeprav ni na voljo kontroliranih epidemioloških podatkov glede tveganja pri uporabi antagonistov angiotenzina II, lahko podobno tveganje obstaja tudi za to skupino zdravil. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.
Znano je, da izpostavljenost antagonistom angiotenzina II v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (ledvična odpoved, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte poglavje 5.3).
V primeru izpostavljenosti antagonistom angiotenzina II od drugega trimesečja nosečnosti dalje je priporočen ultrazvočni pregled lobanje in delovanja ledvic.
Otroke, katerih matere so prejemale antagoniste angiotenzina II, je treba pozorno spremljati zaradi možnosti hipotenzije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Hidroklorotiazid
Izkušnje z uporabo hidroklorotiazida med nosečnostjo so omejene, posebno izkušnje z uporabo v prvem trimesečju. Študije na živalih niso zadostne.
Hidroklorotiazid prehaja preko posteljice. Glede na farmakološki mehanizem delovanja hidroklorotiazida lahko njegova uporaba v drugem in tretjem trimesečju ogroža fetoplacentarni krvni obtok in pri plodu in novorojenčku povzroči učinke, kot so ikterus, motnje v ravnovesju elektrolitov in trombocitopenijo.
Amlodipin/valsarta/hidroklorotiazid
Z uporabo zdravila Dafiro HCT pri nosečnicah ni nobenih izkušenj. Glede na obstoječe podatke o posameznih sestavinah uporaba zdravila Dafiro HCT ni priporočljiva v prvem trimesečju nosečnosti in je kontraindicirana v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Dojenje
Ni podatkov o uporabi valsartana in/ali amlodipina med dojenjem. Hidroklorotiazid se pri ljudeh v majhni količini izloča v materino mleko. Visoki odmerki tiazidov, ki povzročajo intenzivno izločanje urina, lahko zavrejo nastajanje mleka. Uporaba zdravila Dafiro HCT med dojenjem ni priporočena. Če bolnica uporablja zdravilo Dafiro HCT v času dojenja, naj uporablja čim nižje odmerke. Za uporabo med dojenjem je bolje izbrati drugo zdravilo z dokazanimi varnostnimi lastnostmi še posebno če gre za dojenje novorojenčka ali nedonošenčka.
Plodnost
Kliničnih študij glede plodnosti pri uporabi zdravila Dafiro HCT ni.
Valsartan
Valsartan v peroralnih odmerkih do 200 mg/kg/dan ni neugodno vplival na sposobnost razmnoževanja podganjih samic in samcev. Navedeni odmerek
Amlodipin
Pri nekaterih bolnikih, ki so jih zdravili z zaviralci kalcijevih kanalčkov, so poročali o reverzibilnih biokemijskih spremembah v glavah semenčic. Klinični podatki o možnem učinku amlodipina na plodnost so nezadostni. V eni študiji na podganah so ugotovili neželene učinke na plodnost pri samcih
(glejte poglavje 5.3).
4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Bolniki, ki jemljejo zdravilo Dafiro HCT in vozijo motorna vozila ali uporabljajo stroje, morajo upoštevati, da se lahko občasno pojavi omotica ali utrujenost.
Amlodipin ima lahko blag do zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Če se pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Dafiro HCT, pojavlja omotica, glavobol, utrujenost ali navzea, je njihova zmožnost reagiranja lahko zmanjšana.
4.8Neželeni učinki
Spodaj navedene varnostne lastnosti zdravila Dafiro HCT se nanašajo na podatke iz študij z zdravilom Dafiro HCT in na znane varnostne lastnosti njegovih posameznih sestavin amlodipina, valsartana in hidroklorotiazida.
Povzetek varnostnega profila zdravila
Varnost zdravila Dafiro HCT so ocenjevali pri uporabi njegovega najvišjega odmerka 10 mg/320 mg/25 mg, in sicer v eni kotrolirani kratkotrajni
hidroklorotiazidom. Neželeni učinki so bili večinoma blagi in prehodne narave in le redko je bilo treba zaradi njih prekiniti zdravljenje. V tem aktivno kontroliranem kliničnem preskušanju sta bila najbolj pogosta razloga za prekinitev zdravljenja z zdravilom Dafiro HCT omotičnost in hipotenzija (0,7 %).
V

V
Tabelaričen pregled neželenih učinkov
Spodaj navedeni neželeni učinki, ki so našteti po MedDRA razvrstitvi organskih sistemov in po pogostnosti, se nanašajo na zdravilo Dafiro HCT (amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid) in na amlodipin, valsartan in hidroklorotiazid posamezno.
Zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000), pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Organski sistem | Neželeni učinki | Pogostnost |
|
|
|
po MedDRA |
| Dafiro | amlodipin | valsartan | HCT |
|
| HCT |
|
|
|
Bolezni krvi in | agranulocitoza, odpoved | zelo redki | |||
limfatičnega | kostnega mozga |
|
|
|
|
sistema | znižana vrednost | pogostnost | |||
| hemoglobina in hematokrita |
|
| neznana |
|
| hemolitična anemija | zelo redki | |||
| levkopenija | zelo redki | zelo redki | ||
| nevtropenija | pogostnost | |||
|
|
|
| neznana |
|
| trombocitopenija, včasih s | zelo redki | pogostnost | redki | |
| purpuro |
|
| neznana |
|
| aplastična anemija | pogostnost | |||
|
|
|
|
| neznana |
Bolezni | preobčutljivost | zelo redki | pogostnost | zelo redki | |
imunskega |
|
|
| neznana |
|
sistema |
|
|
|
|
|
Presnovne in | anoreksija | občasni | |||
prehranske | hiperkalciemija | občasni | redki | ||
motnje | hiperglikemija | zelo redki | redki | ||
| hiperlipidemija | občasni | |||
| hiperurikemija | občasni | pogosti | ||
| hipokloremična alkaloza | zelo redki | |||
| hipokaliemija | pogosti | zelo pogosti | ||
| hipomagneziemija | pogosti | |||
| hiponatriemija | občasni | pogosti | ||
| poslabšanje metaboličnega | redki | |||
| stanja pri sladkorni bolezni |
|
|
|
|
Psihiatrične | depresija | občasni | redki | ||
motnje | nespečnost/motnje spanja | občasni | občasni | redki | |
| nihanje razpoloženja | občasni |
| ||
| zmedenost | redki |
Bolezni živčevja | motena koordinacija gibov | občasni | |||
| omotičnost | pogosti | pogosti | redki | |
| posturalna omotičnost, | občasni | |||
| omotičnost pri telesnem |
|
|
|
|
| naporu |
|
|
|
|
| disgevzija | občasni | občasni | ||
| ekstrapiramidni sindrom | pogostnost | |||
|
|
| neznana |
|
|
| glavobol | pogosti | pogosti | redki | |
| hipertonija | zelo redki | |||
| letargija | občasni | |||
| parestezija | občasni | občasni | redki | |
| periferna nevropatija, | občasni | zelo redki | ||
| nevropatija |
|
|
|
|
| somnolenca | občasni | pogosti | ||
| sinkopa | občasni | občasni | ||
| tremor | občasni | |||
| hipoestezija | občasni | |||
Očesne bolezni | akutni glavkom zaprtega | pogostnost | |||
| zakotja |
|
|
| neznana |
| motnja vida | občasni | |||
| okvara vida | občasni | občasni | redki | |
Ušesne bolezni, | tinitus | občasni | |||
vključno z | vrtoglavica | občasni | občasni | ||
motnjami |
|
|
|
|
|
labirinta |
|
|
|
|
|
Srčne bolezni | palpitacije | pogosti | |||
| tahikardija | občasni | |||
| aritmije (vključno z | zelo redki | redki | ||
| bradikardijo, ventrikularno |
|
|
|
|
| tahikardijo in atrijsko |
|
|
|
|
| fibrilacijo) |
|
|
|
|
| miokardni infarkt | zelo redki | |||
Žilne bolezni | navali rdečice | pogosti | |||
| hipotenzija | pogosti | občasni | ||
| ortostatska hipotenzija | občasni | pogosti | ||
| flebitis, tromboflebitis | občasni | |||
| vaskulitis | zelo redki | pogostnost | ||
|
|
|
| neznana |
|
Bolezni dihal, | kašelj | občasni | zelo redki | občasni | |
prsnega koša in | dispneja | občasni | občasni | ||
mediastinalnega | dihalna stiska, pljučni edem, | zelo redki | |||
prostora | pljučnica |
|
|
|
|
| rinitis | občasni | |||
| vnetje žrela oziroma grla | občasni |
Bolezni prebavil | bolečine v trebuhu, bolečine | občasni | pogosti | občasni | redki |
| v zgornjem delu trebuha |
|
|
|
|
| zadah | občasni | |||
| spremenjen ritem in narava | občasni | |||
| odvajanja blata |
|
|
|
|
| obstipacija | redki | |||
| zmanjšan apetit | pogosti | |||
| diareja | občasni | občasni | redki | |
| suha usta | občasni | občasni | ||
| dispepsija | pogosti | občasni | ||
| gastritis | zelo redki | |||
| hiperplazija dlesni | zelo redki | |||
| navzea | občasni | pogosti | pogosti | |
| vnetje trebušne slinavke | zelo redki | zelo redki | ||
| bruhanje | občasni | občasni | pogosti | |
Bolezni jeter, | patološke vrednosti testov | zelo redki** | pogostnost | ||
žolčnika in | jetrne funkcije, vključno z |
|
| neznana |
|
žolčevodov | zvišano koncentracijo |
|
|
|
|
| bilirubina v krvi |
|
|
|
|
| hepatitis | zelo redki | |||
| intrahepatična holestaza, | zelo redki | redki | ||
| ikterus |
|
|
|
|
Bolezni kože in | alopecija | občasni |
| ||
podkožja | angioedem | zelo redki | pogostnost | ||
|
|
|
| neznana |
|
| bulozni dermatitis | pogostnost | |||
|
|
|
| neznana |
|
| reakcije podobne kožnemu | zelo redki | |||
| eritematoznemu lupusu, |
|
|
|
|
| reaktivacija kožnega |
|
|
|
|
| eritematoznega lupusa |
|
|
|
|
| multiformni eritem | zelo redki | pogostnost | ||
|
|
|
|
| neznana |
| eksantem | občasni | |||
| čezmerno znojenje | občasni | občasni | ||
| fotosenzitivnost* | zelo redki | redki | ||
| srbenje | občasni | občasni | pogostnost | |
|
|
|
| neznana |
|
| purpura | občasni | redki | ||
| izpuščaj | občasni | pogostnost | pogosti | |
|
|
|
| neznana |
|
| spremembe barve kože | občasni | |||
| urtikarija in druge oblike | zelo redki | pogosti | ||
| izpuščaja |
|
|
|
|
| nekrotizirajoči vaskulitis in | zelo redki | |||
| toksična epidermalna |
|
|
|
|
| nekroliza |
|
|
|
|
| eksfoliativni dermatitis | zelo redki | |||
| zelo redki | ||||
| Quinckerjev edem | zelo redki |
Bolezni mišično- | artralgija | občasni | |||
skeletnega | bolečine v hrbtu | občasni | občasni | ||
sistema in | otekanje sklepov | občasni | |||
vezivnega tkiva | krči v mišicah | občasni | občasni | pogostnost | |
|
|
|
|
| neznana |
| oslabelost mišic | občasni | |||
| mialgija | občasni | občasni | pogostnost | |
|
|
|
| neznana |
|
| bolečine v okončinah | občasni | |||
| otekanje gležnjev | pogosti | |||
Bolezni sečil | zvišana vrednost kreatinina | občasni | pogostnost | ||
| v krvi |
|
| neznana |
|
| motnje uriniranja |
| občasni |
|
|
| nikturija | občasni | |||
| polakisurija | pogosti | občasni |
|
|
| motnja delovanja ledvic | pogostnost | |||
|
|
|
|
| neznana |
| akutna odpoved ledvic | občasni | pogostnost | ||
|
|
|
|
| neznana |
| okvara in odpoved ledvic | pogostnost | redki | ||
|
|
|
| neznana |
|
Motnje | impotenca | občasni | občasni | pogosti | |
reprodukcije in | ginekomastija |
| občasni | ||
dojk |
|
|
|
|
|
Splošne težave in | abazija, posturalna | občasni | |||
spremembe na | nestabilnost |
|
|
|
|
mestu aplikacije | astenija | občasni | občasni | pogostnost | |
|
|
|
|
| neznana |
| nelagodje in splošno slabo | občasni | občasni | ||
| počutje |
|
|
|
|
| utrujenost | pogosti | pogosti | občasni | |
| nekardiogena bolečina v | občasni | občasni | ||
| prsnem košu |
|
|
|
|
| edem | pogosti | pogosti | ||
| bolečina | občasni | |||
| zvišana telesna temperatura | pogostnost | |||
|
|
|
|
| neznana |
Preiskave | zvišane vrednosti lipidov |
|
| zelo pogosti | |
| zvišana koncentracija dušika | občasni | |||
| sečnine v krvi |
|
|
|
|
| zvišana koncentracija sečne | občasni |
| ||
| kisline v krvi |
|
|
|
|
| glukozurija |
|
|
| redki |
| znižana koncentracija kalija | občasni | |||
| v krvi |
|
|
|
|
| zvišana koncentracija kalija | pogostnost | |||
| v krvi |
|
| neznana |
|
| povečanje telesne mase | občasni | občasni | ||
| zmanjšanje telesne mase | občasni |
*glejte poglavje 4.4 Fotosenzitivnost
**o tem so najpogosteje poročali v povezavi s holestazo

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
4.9Preveliko odmerjanje
Simptomi
Izkušenj s prevelikim odmerjanjem zdravila Dafiro HCT ni. Najpomembnejši simptom prevelikega odmerjanja valsartana je verjetno izrazita hipotenzija z omotico. Preveliko odmerjanje amlodipina lahko povzroči čezmerno periferno vazodilatacijo in morda refleksno tahikardijo. Pri uporabi amlodipina poročali o izraziti in potencialno dolgotrajni obliki sistemske hipotenzije, vključno s šokom s smrtnim izidom.
Zdravljenje
Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid
Klinično značilna hipotenzija zaradi prevelikega odmerka zdravila Dafiro HCT zahteva srčnožilno podporo, vključno s pogostim nadziranjem delovanja srca in dihal, dviganjem udov ter kontrolo krožečega volumna tekočine in izločanja urina. Za obnovitev žilnega tonusa in krvnega tlaka lahko koristi vazokonstriktor, če za njegovo uporabo ni kontraindikacij. Intravenska uporaba kalcijevega glukonata lahko koristi za odpravljanje učinkov blokade kalcijevih kanalčkov.
Amlodipin
Če je bolnik zdravilo zaužil pred kratkim, pride v poštev sprožitev bruhanja ali izpiranje želodca.
Uporaba aktivnega oglja pri zdravih prostovoljcih tik pred zaužitjem amlodipina ali do dve uri po njem, je bistveno zmanjšala absorpcijo amlodipina.
Ni verjetno, da bi amlodipin odstranili z dializo.
- Afinitor - Novartis Europharm Limited
- Sebivo - Novartis Europharm Limited
- Aclasta - Novartis Europharm Limited
- Eucreas - Novartis Europharm Limited
- Signifor - Novartis Europharm Limited
- Nevanac - Novartis Europharm Limited
Seznam zdravil na recept. Proizvajalec: "Novartis Europharm Limited"
Valsartan
Ni verjetno, da bi valsartan odstranili z dializo.
Hidroklorotiazid
Preveliko odmerjanje hidroklorotiazida je povezano s pomanjkanjem elektrolitov (s hipokaliemijo in hipokloremijo) in s hipovolemijo, do česar pride zaradi prekomernega odvajanja vode. Med simptomi in znaki prevelikega odmerjanja sta najbolj pogosta navzea in somnolenca. Hipokaliemija lahko povzroči mišične krče in/ali stopnjuje srčne aritmije, ki so povezane s sočasno uporabo digitalisovih glikozidov ali določenih antiaritmičnih zdravil.
Ni ugotovljeno, v kolikšni meri je mogoče s hemodializo odstraniti hidroklorotiazid iz telesa.
5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
5.1Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na
Mehanizem delovanja
Zdravilo Dafiro HCT vsebuje tri antihipertenzivne učinkovine s komplementarnimi mehanizmi delovanja za obvladanje krvnega tlaka pri bolnikih z esencialno hipertenzijo: amlodipin spada med zaviralce kalcijevih kanalčkov, valsartan med antagoniste angiotenzina II in hidroklorotiazid v skupino tiazidnih diuretikov. Kombinacija teh učinkovin ima aditiven antihipertenziven učinek.
Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid
Klinična učinkovitost in varnost
Zdravilo Dafiro HCT so proučevali v dvojno slepi, aktivno kontrolirani študiji pri bolnikih s hipertenzijo. Skupno je 2.271 bolnikov z zmerno do hudo hipertenzijo (njihovo povprečje sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka ob izhodišču je bilo 170/107 mmHg) prejemalo kombinacije amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid 10 mg/320 mg/25 mg, valsartan/ hidroklorotiazid 320 mg/25 mg, amlodipin/valsartan 10 mg/320 mg ali hidroklorotiazid/amlodipin 25 mg/10 mg. Na začetku študije so bolniki prejemali manjše odmerke svoje kombinacije zdravil, do konca 2. tedna pa so jim odmerke zvišali do polne terapevtske višine.
Po 8 tednih je bilo povprečno znižanje sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka 39,7/24,7 mmHg z zdravilom Dafiro HCT, 32,0/19,7 mmHg s kombinacijo valsartan/hidroklorotiazid, 33,5/21,5 mmHg s kombinacijo amlodipin/valsartan in 31,5/19,5 mmHg s kombinacijo amlodipin/ hidroklorotiazid. Pri zniževanju diastoličnega in sistoličnega krvnega tlaka je bil trojna kombinacija statistično boljša od vsake od treh dvojnih kombinacij. Znižanje sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka je bilo z zdravilom Dafiro HCT za 7,6/5,0 mmHg večje kot s kombinacijo valsartan/hidroklorotiazid, za 6,2/3,3 mmHg večje kot s kombinacijo amlodipin/valsartan in za 8,2/5,3 mmHg večje kot s kombinacijo amlodipin/hidroklorotiazid. Do polnega učinka na zniževanje krvnega tlaka je prišlo po 2 tednih zdravljenja z najvišjimi odmerki zdravila Dafiro HCT. Krvni tlak je uspelo uravnati (<140/90 mmHg) statistično večjemu deležu bolnikov, ki so jemali zdravilo Dafiro HCT (71 %) v primerjavi s tistimi, ki so jemali katero od treh kombinacij s po dvema zdraviloma
V podskupini 283 bolnikov, ki so jim krvni tlak merili ambulantno, so opažali klinično in statistično večje znižanje
Amlodipin
Mehanizem delovanja
Amlodipin v zdravilu Dafiro HCT zavira transmembranski vstop kalcijevih ionov v srčne in žilne gladke mišice. Mehanizem antihipertenzivnega delovanja amlodipina je posledica neposrednega relaksacijskega učinka na žilne gladke mišice, s čimer zmanjša periferni žilni upor in krvni tlak.
Farmakodinamični učinki
Eksperimentalni podatki kažejo, da se amlodipin veže na dihidropiridinska in nedihidropiridinska vezavna mesta. Krčenje srčne mišice in žilnih gladkih mišic je odvisno od prehoda zunajceličnih kalcijevih ionov v te celice skozi posebne ionske kanale.
Po uporabi terapevtskih odmerkov amlodipina pri bolnikih s hipertenzijo to zdravilo povzroči vazodilatacijo. Posledica je znižanje krvnega tlaka leže in stoje. Tega znižanja krvnega tlaka med kronično uporabo ne spremljata pomembna sprememba srčne frekvence ali plazemske koncentracije kateholaminov.
Plazemska koncentracija korelira z učinkom, tako pri mladih kot pri starejših bolnikih.
Pri hipertenzivnih bolnikih z normalnim delovanjem ledvic terapevtski odmerki amlodipina zmanjšajo žilni upor v ledvicah ter povečajo hitrost glomerularne filtracije in efektivni pretok plazme skozi ledvice, ne da bi spremenili filtracijsko frakcijo ali proteinurijo.
Tako kot pri drugih zaviralcih kalcijevih kanalčkov so hemodinamske meritve delovanja srca v mirovanju in med obremenitvijo (ali stimulacijo s spodbujevalnikom) pri bolnikih z normalnim delovanjem prekatov, ki so dobivali amlodipin, na splošno pokazale majhno povečanje srčnega indeksa, a brez pomembnega vpliva na dP/dt in končni diastolični tlak ali volumen levega prekata. V hemodinamskih študijah amlodipin uporabljen v območju terapevtskih odmerkov pri intaktnih živalih in pri ljudeh, ni bil povezan z negativnim inotropnim učinkom, niti v primeru sočasne uporabe z zaviralci beta pri ljudeh.
Amlodipin pri intaktnih živalih in pri ljudeh ne spreminja delovanja sinoatrijskega vozla ali atrioventrikularnega prevajanja. V kliničnih študijah, v katerih so pri bolnikih s hipertenzijo ali angino pektoris amlodipin uporabili v kombinaciji z zaviralci beta, niso zabeležili neželenih vplivov na elektrokardiografske parametre.
Amlodipin je raziskan pri bolnikih s kronično stabilno angino pektoris, vazospastično angino pektoris in angiografsko potrjeno boleznijo koronarnih arterij.
Klinična učinkovitost in varnost
Uporaba pri bolnikih s hipertenzijo
Randomizirano, dvojno slepo študijo obolevnosti in umrljivosti z nazivom Študija antihipertenzivnega zdravljenja in zniževanja vrednosti lipidov za preprečevanje srčnega infarkta (Antihypertensive and
Skupno so randomizirali 33.357 hipertenzivnih bolnikov, starih 55 let ali več, in jih spremljali povprečno 4,9 leta. Bolniki so imeli poleg hipertenzije še najmanj en dejavnik tveganja za koronarno bolezen, in sicer so že preboleli miokardni infarkt ali možgansko kap (>6 mesecev pred vključitvijo v študijo) ali pa so imeli dokumentirano drugo aterosklerotično kardiovaskularno bolezen (skupaj
51,5 %), sladkorno bolezen tipa 2 (36,1 %), vrednost holesterola lipoproteinov visoke gostote <35 mg/dl ali <0,906 mmol/l (11,6 %), elektrokardiografsko ali ehokardiografsko ugotovljeno hipertrofijo levega prekata (20,9 %) ali pa so v času študije kadili (21,9 %).
Primarni cilj opazovanja je bil sestavljen iz koronarne bolezni s smrtnim izidom in miokardnega infarkta, ki ga bolnik preživi. Pri primarnem cilju opazovanja ni bilo statistično značilne razlike med zdravljenjem, ki je vključevalo amlodipin, in tistim, ki je vključevalo klortalidon: razmerje tveganj
(risk ratio - RR) je bilo 0,98;
Valsartan
Mehanizem delovanja
Valsartan je peroralno aktiven, močan in specifičen antagonist angiotenzina II. Selektivno deluje na receptorje podvrste AT1, ki so odgovorni za znane učinke angiotenzina II.
Klinična učinkovitost in varnost
Valsartan pri bolnikih s hipertenzijo zniža krvni tlak, ne da bi vplival na srčno frekvenco.
Pri večini bolnikov se antihipertenzivni učinek pojavi v 2 urah po aplikaciji posamičnega peroralnega odmerka, največji padec krvnega tlaka pa je dosežen v 4 do 6 urah. Antihipertenzivni učinek traja več kot 24 ur po uporabi. Med večkratno uporabo je največje znižanje krvnega tlaka pri vseh odmerkih praviloma doseženo v 2 do 4 tednih.
Hidroklorotiazid
Mehanizem delovanja
Mesto delovanja tiazidnih diuretikov je predvsem distalni zviti ledvični tubul. Dokazali so, da v ledvični skorji obstaja receptor z veliko afiniteto, ki je glavno vezavno mesto za delovanje tiazidnih diuretikov in zaviranje transporta NaCl v distalnem zvitem tubulu. Tiazidi delujejo tako, da verjetno tekmujejo za vezavno mesto za Cl- ione na skupnem prenašalcu Na+ in Cl- ionov in ga na ta način zavirajo, s tem pa vplivajo na mehanizme reabsorpcije elektrolitov: neposredno povečajo izločanje natrija in klorida v približno enaki meri, posredno pa s takim diuretičnim delovanjem zmanjšajo volumen plazme, s tem povzročijo zvišanje delovanja renina v plazmi, izločanje aldosterona in izgubljanje kalija z urinom ter znižano koncentracijo kalija v serumu.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom
Dafiro HCT za vse podskupine pediatrične populacije z esencialno hipertenzijo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Drugo: Dvojno zaviranje sistema
Uporabo zaviralca ACE v kombinaciji z antagonistom angiotenzinskih receptorjev so raziskali v dveh velikih randomiziranih, kontroliranih preskušanjih: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) in VA
Študijo ONTARGET so izvedli pri bolnikih, ki so imeli anamnezo kardiovaskularne ali cerebrovaskularne bolezni ali sladkorno bolezen tipa 2 z znaki okvare končnih organov. Študija VA
Ti študiji nista pokazali pomembne koristi glede ledvičnih in/ali kardiovaskularnih izidov ali umrljivosti, v primerjavi z monoterapijo pa so opažali večje tveganje za hiperkaliemijo, akutno odpoved ledvic in/ali hipotenzijo. Ti izsledki so pomembni tudi za druge zaviralce ACE in antagoniste angiotenzinskih receptorjev, ker so njihove farmakodinamične lastnosti podobne.
Zato se pri bolnikih z diabetično nefropatijo zaviralcev ACE in antagonistov angiotenzinskih receptorjev ne sme uporabljati sočasno (glejte poglavje 4.4).
Študija ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je preučevala koristi dodatka aliskirena standardnemu zdravljenju z zaviralcem ACE ali antagonistom angiotenzinskih receptorjev pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in kronično boleznijo ledvic, kardiovaskularno boleznijo ali obojim. Študija se je končala predčasno zaradi večjega tveganja za neželene izide. Kardiovaskularna smrt in možganska kap sta bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo. Tudi resni interesantni neželeni učinki (hiperkaliemija, hipotenzija in disfunkcija ledvic) so bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo.
5.2Farmakokinetične lastnosti
Linearnost
Farmakokinetike amlodipina, valsartana in hidroklorotiazida so linearne.
Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid
Po peroralni uporabi zdravila Dafiro HCT pri normalnih zdravih odraslih doseže amlodipin najvišjo koncentracijo v plazmi v
Amlodipin
Absorpcija
Po peroralni uporabi terapevtskih odmerkov samega amlodipina ta doseže največjo koncentracijo v plazmi v 6 do 12 urah. Izračunana absolutna biološka uporabnost je med 64 in 80 %. Uživanje hrane ne vpliva na biološko uporabnost amlodipina.
Porazdelitev
Volumen porazdelitve je približno 21 l/kg. Študije amlodipina in vitro so pokazale, da je na beljakovine v plazmi vezanega približno 97,5 % zdravila v obtoku.
Biotransformacija
Amlodipin se v jetrih v veliki meri (približno 90 %) presnovi v neaktivne presnovke.
Izločanje
Izločanje amlodipina iz plazme je dvofazna s končnim razpolovnim časom izločanja približno 30 do 50 ur. Plazemska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja je dosežena po 7 do 8 dneh neprekinjene uporabe. V urin se izloči 10 % matičnega amlodipina in 60 % amlodipinovih presnovkov.
Valsartan
Absorpcija
Po peroralni uporabi samega valsartana ta doseže največjo koncentracijo v plazmi v 2 do 4 urah. Povprečna absolutna biološka uporabnost je 23 %. Hrana zmanjša izpostavljenost (merjeno z AUC) valsartanu za okrog 40 % in njegovo največjo koncentracijo v plazmi (Cmax) za okrog 50 %, vendar pa je od približno 8. ure po odmerjanju plazemska koncentracija valsartana podobna pri skupini, ki je jedla, in pri tisti, ki ni jedla. Vendar tega zmanjšanja AUC ne spremlja klinično pomembno zmanjšanje terapevtskega učinka, zato je valsartan možno dajati bodisi s hrano ali brez nje.
Porazdelitev
Volumen porazdelitve valsartana v stanju dinamičnega ravnovesja je po intravenski uporabi okrog 17 litrov, kar kaže, da se valsartan v tkiva ne porazdeli v veliki meri. Valsartan je močno vezan na beljakovine v serumu
Biotransformacija
Valsartan se ne spremeni v veliki meri, kajti le okrog 20 % odmerka se pojavi v obliki presnovkov. V plazmi so ugotovili majhno koncentracijo hidroksipresnovka (manj kot 10 % AUC valsartana). Presnovek je farmakološko neaktiven.
Izločanje
Valsartan kaže multieksponentno kinetiko upadanja (t½α <1 uro in t½ß približno 9 ur). Valsartan se v prvi vrsti izloči v blato (okrog 83 % odmerka) in urinu (okrog 13 % odmerka), v glavnem v obliki nespremenjenega zdravila. Po intravenski uporabi je plazemski očistek valsartana okrog 2 l/uro, njegov ledvični očistek pa je 0,62 l/uro (okrog 30 % celotnega očistka). Razpolovni čas valsartana je približno 6 ur.
Hidroklorotiazid
Absorpcija
Absorpcija hidroklorotiazida po zaužitju je hitra (tmax približno 2 uri). Zvečanje povprečne AUC je linearno in sorazmerno odmerkom v terapevtskem območju.
Vpliv hrane na absorpcijo hidroklorotiazida, če do njega pride, ima le majhen klinični pomen. Absolutna biološka uporabnost hidroklorotiazida po zaužitju je 70 %.
Porazdelitev
Navidezni volumen porazdelitve je
Biotransformacija
Hidroklorotiazid se večinoma izloča v obliki nespremenjene učinkovine.
Izločanje
V terminalni fazi izločanja se hidroklorotiazid iz plazme izloča z razpolovnim časom povprečno 6 do 15 ur. Kinetika hidroklorotiazida se po večkratnem odmerjanju ne spremeni, kopičenje pa je ob odmerjanju enkrat na dan minimalno. Več kot 95 % absorbiranega odmerka se izloči v nespremenjeni obliki z urinom. Izločanje preko ledvic je sestavljeno iz pasivne filtracije in aktivne sekrecije v ledvične tubule.
Posebne populacije
Pediatrični bolniki (starost do 18 let)
Farmakokinetičnih podatkov za pediatrično populacijo ni.
Starejši (starost 65 let in več)
Čas do največje koncentracije amlodipina v plazmi je pri mlajših in starejših bolnikih podoben. Pri starejših bolnikih očistek amlodipina praviloma upada, zaradi česar se poveča površina pod krivuljo (AUC) in podaljša razpolovni čas. Povprečna sistemska AUC valsartana je pri starejših za 70 % večja kot pri mladih, zato je pri večanju odmerka potrebna previdnost.
Sistemska izpostavljenost valsartanu je pri starejših nekoliko povečana v primerjavi z mladimi, vendar se je pokazalo da to nima nobenega kliničnega pomena.
Omejeni podatki kažejo, da je sistemski očistek hidroklorotiazida zmanjšan tako pri zdravih kot pri hipertenzivnih starejših ljudeh v primerjavi z zdravimi prostovoljci.
- Exforge hct - C09DX01
- Copalia hct - C09DX01
Seznam zdravil na recept. ATC koda: "C09DX01"
Ker starejši bolniki prenašajo vse tri sestavine zdravila prav tako dobro kot mlajši, je zanje priporočen normalen način odmerjanja (glejte poglavje 4.2).
Okvara ledvic
Okvara ledvic na farmakokinetiko amlodipina ne vpliva pomembno. Med delovanjem ledvic in sistemsko izpostavljenostjo valsartanu niso ugotovili korelacije. To je tudi pričakovano pri spojini, pri kateri ledvični očistek predstavlja le 30 % celotnega očistka iz plazme.
Iz tega razloga lahko bolniki z blago do zmerno okvaro ledvic prejemajo običajne začetne odmerke
(glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Pri okvari ledvic sta vrednosti povprečne najvišje koncentracije v plazmi in AUC hidroklorotiazida povečani, hitrost njegovega izločanja z urinom pa je zmanjšana. Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic so opažali
Okvara jeter
Klinični podatki o uporabi amlodipina pri bolnikih z okvaro jeter so zelo omejeni. Bolniki z okvaro jeter imajo znižan očistek amlodipina; posledica je zvišanje AUC za približno
5.3Predklinični podatki o varnosti
Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid
V različnih predkliničnih študijah varnosti zdravila, ki so jih izvajali na več živalskih vrstah z amlodipinom, valsartanom in hidroklorotiazidom ter s kombinacijami valsartan/hidroklorotiazid, amlodipin/valsartan in amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid (z zdravilom Dafiro HCT), ni bilo znakov za sistemsko toksično delovanje ali toksično delovanje na tarčne organe, ki bi predstavljali razloge proti razvijanju zdravila Dafiro HCT za klinično uporabo pri ljudeh.
Na podganah so izvajali predklinične študije varnosti s kombinacijo amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid, ki so trajale do 13 tednov. Ta kombinacija je povzročila pričakovano zmanjšanje vrednosti parametrov rdeče krvne slike (eritrocitov, hemoglobina, hematokrita in retikulocitov), zvišanje koncentracij sečnine, kreatinina in kalija v serumu, jukstaglomerulno hiperplazijo v ledvicah in fokalne erozije žleznega želodca pri podganah. Vse naštete spremembe so po 4 tednih okrevanja izzvenele in so bile opredeljene kot pretirani farmakološki učinki.
Kombinacije amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid niso testirali glede genotoksičnosti in kancerogenosti, saj ni bilo nobenih znakov za medsebojno delovanje navedenih snovi, ki so že dolgo na trgu. Posamezno pa so glede genotoksičnosti in kancerogenosti testirali amlodipin, valsartan in hidroklorotiazid, pri čemer so bili rezultati negativni.
Amlodipin
Toksičen vpliv na sposobnost razmnoževanja
Študije vpliva na sposobnost razmnoževanja na podganah in miših so pokazale zakasnjen datum kotitve, podaljšano trajanje kotitve in zmanjšan delež preživetja mladičev pri odmerkih, ki so bili približno
Okvara plodnosti
Pri podganah, ki so jim dajali amlodipin (samcem 64 dni, samicam pa 14 dni pred parjenjem) v odmerkih do 10 mg/kg/dan
Kancerogenost, mutagenost
Pri podganah in miših, ki so jim 2 leti s hrano dajali amlodipin v koncentracijah, preračunanih tako, da so zagotavljale dnevne ravni odmerkov 0,5, 1,25 in 2,5 mg/kg/dan, niso ugotovili nobenega dokaza za kancerogenost. Največji odmerek (pri miših je ta v mg/m2 izražen odmerek podoben največjemu priporočenemu kliničnemu odmerku 10 mg, pri podganah pa predstavlja dvakratnik* tega odmerka) je bil blizu največjega odmerka, ki ga miši še prenašajo, to pa ni veljalo za podgane.
Študije mutagenosti niso pokazale nobenih z zdravilom povezanih učinkov niti na ravni genov niti na ravni kromosomov.
*temelječ na bolnikovi telesni masi 50 kg
Valsartan
Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala ter vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.
Pri podganah so odmerki, toksični za mater (600 mg/kg/dan), v zadnjih dneh brejosti in med dojenjem povzročili zmanjšano preživetje, manjše pridobivanje telesne mase in upočasnitev razvoja (neprirasel uhelj in odprt ušesni kanal) (glejte poglavje 4.6) pri potomstvu. Ti odmerki pri podganah
(600 mg/kg/dan) so približno
V nekliničnih študijah varnosti so visoki odmerki valsartana (200 do 600 mg/kg telesne mase) pri podganah povzročili zmanjšanje parametrov rdečih krvnih celic (ertirocitov, hemoglobina, hematokrita) in znake spremenjene ledvične hemodinamike (nekoliko zvišana vrednost dušika sečnine v krvi in hiperplazija ledvičnih tubulov ter bazofilija pri samcih). Ti odmerki pri podganah (200 do 600 mg/kg/dan) so približno
Pri marmozetkah so bile pri primerljivih odmerkih spremembe podobne, vendar bolj resne, še zlasti na ledvicah, kjer je prišlo do razvoja nefropatije, med drugim do zvišanja vrednosti dušika sečnine in kreatinina v krvi.
Pri obeh vrstah so opazili tudi hipertrofijo ledvičnih jukstaglomerularnih celic. Vse spremembe so pripisali farmakološkemu učinku valsartana, ki povzroča podaljšano hipotenzijo, še zlasti pri marmozetkah. Za terapevtske odmerke valsartana pri ljudeh kaže, da hipertrofija ledvičnih jukstaglomerularnih celic nima pomena.
6.FARMACEVTSKI PODATKI
6.1Seznam pomožnih snovi
Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmsko obložene tablete
Jedro tablete mikrokristalna celuloza krospovidon
brezvoden koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat
Obloga hipromeloza
titanov dioksid (E171) smukec
Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmsko obložene tablete
Jedro tablete mikrokristalna celuloza krospovidon
brezvoden koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat
Obloga hipromeloza makrogol 4000 smukec
titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172)
Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmsko obložene tablete
Jedro tablete mikrokristalna celuloza krospovidon
brezvoden koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat
Obloga hipromeloza makrogol 4000 smukec
titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172)
Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmsko obložene tablete
Jedro tablete mikrokristalna celuloza krospovidon
brezvoden koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat
Obloga hipromeloza makrogol 4000 smukec
rumeni železov oksid (E172)
Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmsko obložene tablete
Jedro tablete mikrokristalna celuloza krospovidon
brezvoden koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat
Obloga hipromeloza makrogol 4000 smukec
rumeni železov oksid (E172)
6.2Inkompatibilnosti
Navedba smiselno ni potrebna.
6.3Rok uporabnosti
2 leti
6.4Posebna navodila za shranjevanje
Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.
6.5Vrsta ovojnine in vsebina
PVC/PVDC pretisni omoti. En pretisni omot vsebuje 7, 10 ali 14 filmsko obloženih tablet. Velikosti pakiranj: 14, 28, 30, 56, 90, 98 ali 280 filmsko obloženih tablet.
Skupna pakiranja po 280 tablet, ki vsebujejo 20 škatel, od katerih vsaka vsebuje 14 tablet.
PVC/PVDC perforirani pretisni omoti za enkratni odmerek za uporabo v bolnišnicah:
Velikosti pakiranj: 56, 98 ali 280 filmsko obloženih tablet.
Skupna pakiranja po 280 tablet, ki vsebujejo 4 škatle, od katerih vsaka vsebuje 70 tablet.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom
Ni posebnih zahtev.
7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Velika Britanija
8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmsko obložene tablete
Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmsko obložene tablete
Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmsko obložene tablete
Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmsko obložene tablete
Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmsko obložene tablete
9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Datum prve odobritve: 4. november 2009
Datum zadnjega podaljšanja: 6. november 2014
10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA
Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu
Komentarji