Vsebina članka
- 1. IME ZDRAVILA
- 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
- 3. FARMACEVTSKA OBLIKA
- 4. KLINIČNI PODATKI
- 4.1 Terapevtske indikacije
- 4.2 Odmerjanje in način uporabe
- 4.3 Kontraindikacije
- 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi
- 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
- 4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje
- 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
- 4.8 Neželeni učinki
- 4.9 Preveliko odmerjanje
- 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
- 6. FARMACEVTSKI PODATKI
- 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
- 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM
- 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
- 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA
1.IME ZDRAVILA
Dafiro 5 mg/80 mg filmsko obložene tablete
Dafiro 5 mg/160 mg filmsko obložene tablete
Dafiro 10 mg/160 mg filmsko obložene tablete
2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Dafiro 5 mg/80 mg filmsko obložene tablete
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 5 mg amlodipina (v obliki amlodipinijevega besilata) in 80 mg valsartana.
Dafiro 5 mg/160 mg filmsko obložene tablete
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 5 mg amlodipina (v obliki amlodipinijevega besilata) in 160 mg valsartana.
Dafiro 10 mg/160 mg filmsko obložene tablete
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 10 mg amlodipina (v obliki amlodipinijevega besilata) in 160 mg valsartana.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
3.FARMACEVTSKA OBLIKA
Filmsko obložena tableta.
Dafiro 5 mg/80 mg filmsko obložene tablete
Temnorumene, okrogle filmsko obložene tablete s poševnimi robovi, ki imajo na eni strani oznako “NVR” in na drugi “NV”.
Dafiro 5 mg/160 mg filmsko obložene tablete
Temnorumene, ovalne filmsko obložene tablete, ki imajo na eni strani oznako “NVR” in na drugi “ECE”.
Dafiro 10 mg/160 mg filmsko obložene tablete
Svetlorumene, ovalne filmsko obložene tablete, ki imajo na eni strani oznako “NVR” in na drugi “UIC”.
4.KLINIČNI PODATKI
4.1Terapevtske indikacije
Zdravljenje esencialne hipertenzije.
Zdravilo Dafiro je indicirano pri odraslih, pri katerih krvni tlak ni ustrezno urejen ob monoterapiji z amlodipinom ali valsartanom.
4.2Odmerjanje in način uporabe
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Dafiro je ena tableta na dan.
Zdravilo Dafiro 5 mg/80 mg lahko uporabite pri bolnikih, pri katerih krvni tlak ni ustrezno urejen samo s 5 mg amlodipina ali z 80 mg valsartana.
Zdravilo Dafiro 5 mg/160 mg lahko uporabite pri bolnikih, pri katerih krvni tlak ni ustrezno urejen samo s 5 mg amlodipina ali 160 mg valsartana.
Zdravilo Dafiro 10 mg/160 mg lahko uporabite pri bolnikih, pri katerih krvni tlak ni ustrezno urejen samo z 10 mg amlodipina ali s 160 mg valsartana ali s kombinacijo zdravila Dafiro 5 mg/160 mg.
Bolnik lahko zdravilo Dafiro vzame s hrano ali brez nje.
Pred prehodom na kombinacijo s fiksnim odmerkom je priporočljivo individualno titriranje odmerka sestavin (tj. amlodipina in valsartana). Če je klinično primerno, je možno na kombinacijo s fiksnim odmerkom preiti neposredno z monoterapije.
Zaradi praktičnosti je možno bolnike, ki dobivajo valsartan in amlodipin v ločenih tabletah/kapsulah, prevesti na zdravilo Dafiro, ki vsebuje enaka odmerka sestavin.
Okvara ledvic
O uporabi zdravila pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni na voljo nobenih kliničnih podatkov. DafiroBolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je priporočljivo kontrolirati koncentracije kalija in kreatinina.
Okvara jeter
Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je zdravilo Dafiro kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).
Previdnost je potrebna pri uporabi zdravila Dafiro pri bolnikih z okvaro jeter ali obstruktivno biliarno boleznijo (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter brez holestaze je največji priporočeni odmerek 80 mg valsartana. Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter priporočljivega odmerjanja amlodipina niso ugotavljali. Pri prehodu ustreznih bolnikov s hipertezijo (glejte poglavje 4.1) z jetrno okvaro na amlodipin ali zdravilo Dafiro, je potrebno uporabiti najnižji razpoložljivi odmerek amlodipina v monoterapiji ali kot komponento.
Starejši (starost 65 let in več)
Pri starejših bolnikih je treba odmerjanje povečevati previdno. Pri prehodu ustreznih starejših bolnikov s hipertezijo (glejte poglavje 4.1) na amlodipin ali zdravilo Dafiro, je potrebno uporabiti najnižji razpoložljivi odmerek amlodipina v monoterapiji ali kot komponento.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Dafiro pri otrocih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Peroralna uporaba.
Zdravilo Dafiro je priporočljivo vzeti z malo vode.
4.3Kontraindikacije
Preobčutljivost na zdravilne učinkovine, na dihidropiridinske derivate ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Huda okvara jeter, npr. biliarna ciroza ali holestaza.
Sočasna uporaba zdravila Dafiro in zdravil, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (GFR <60 ml/min/1,73m2) (glejte poglavji 4.5 in 5.1).
Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).
Huda hipotenzija.
Šok (vključno s kardiogenim šokom).
Zapora pretoka krvi iz levega prekata (npr. hipertrofična obstruktivna kardiomiopatija in močno izražena aortna stenoza).
Hemodinamično nestabilno srčno popuščanje po akutnem miokardnem infarktu.
4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi
Varnost in učinkovitost amlodipina pri hipertenzivni krizi nista bili ugotovljeni.
Nosečnost
Zdravljenja z antagonisti angiotenzina II se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čimprej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.3 in
4.6).
Bolniki s pomanjkanjem natrija in/ali volumna
V študijah, kontroliranih s placebom, so čezmerno hipotenzijo opažali pri 0,4 % bolnikov z nezapleteno hipertenzijo, ki so dobivali zdravilo Dafiro. Pri bolnikih z aktiviranim sistemom renin- angiotenzin (npr. pri bolnikih s pomanjkanjem volumna in/ali soli, ki dobivajo velike odmerke diuretikov), ki dobivajo antagoniste angiotenzinskih receptorjev, se lahko pojavi simptomatska hipotenzija. Priporočljivo je, da pred začetkom uporabe zdravila Dafiro, popravite to stanje ali bolniku zagotovite natančen zdravniški nadzor na začetku zdravljenja.
Če se med uporabo zdravila Dafiro pojavi hipotenzija, je treba bolnika poleči in mu, če je potrebno, dati intravensko infuzijo fiziološke raztopine. Ko se krvni tlak stabilizira, je z zdravljenjem možno nadaljevati.
Hiperkaliemija
Med sočasno uporabo dodatkov kalija, diuretikov, ki varčujejo s kalijem, nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ali drugih zdravil, ki lahko povečajo koncentracijo kalija (npr. heparin), je potrebna previdnost; v takšnih primerih je potrebno pogosto nadziranje koncentracije kalija.
Stenoza ledvične arterije
Pri bolnikih z enostransko ali obojestransko stenozo ledvične arterije oz. s stenozo v primeru solitarne ledvice je pri zdravljenju hipertenzije z zdravilom Dafiro potrebna previdnost, saj pri takih bolnikih lahko pride do zvišanja koncentracij sečnine v krvi in kreatinina v serumu.
Presaditev ledvice
Doslej ni izkušenj glede varnosti uporabe zdravila Dafiro pri bolnikih, ki jim je bila nedavno presajena ledvica.
Okvara jeter
Valsartan se večinoma izloči nespremenjen v žolču. Pri bolnikih z okvaro jeter je razpolovni čas amlodipina podaljšan, vrednosti AUC pa so višje; priporočila za prilagoditev odmerkov niso bila izoblikovana. Posebna previdnost je potrebna v primeru uporabe zdravila Dafiro pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter ali z obstruktivnimi biliarnimi boleznimi.
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter brez holestaze je največji priporočeni odmerek 80 mg valsartana.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (GFR >30 ml/min/1,73 m2) odmerka zdravila Dafiro ni treba prilagajati. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je priporočljivo kontrolirati koncentracije kalija in kreatinina.
Primarni hiperaldosteronizem
Bolnikov s primarnim hiperaldosteronizmom ne smete zdraviti z antagonistom angiotenzina II, valsartanom, ker tem bolnikom osnovna bolezen prizadene sistem
Angioedem
Pri bolnikih, ki so prejemali valsartan, so poročali o angioedemu, vključno z otekanjem grla in glasilk, ki povzroči obstrukcijo dihalnih poti in/ali otekanje obraza, ustnic, žrela in/ali jezika. Pri nekaterih od teh bolnikov je do angioedema prišlo že prej pri jemanju drugih zdravil; med drugim pri jemanju zaviralcev ACE. Bolnikom, pri katerih pride do angioedema, je treba zdravilo Dafiro takoj ukiniti. Ti bolniki ne smejo več prejemati zdravila Dafiro.
Srčno popuščanje/obdobje po miokardnem infarktu
Zaradi zavrtja sistema
V dolgoročni, s placebom kontrolirani študiji
Zaviralce kalcijevih kanalčkov, vključno z amlodipinom, je treba pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem uporabljati previdno, ker lahko povečajo tveganje za nadaljnje srčnožilne zaplete in umrljivost.
Stenoza aortne in mitralne zaklopke
Tako kot pri vseh vazodilatatorjih, je posebna previdnost potrebna pri bolnikih z mitralno stenozo ali s pomembno aortno stenozo, ki sicer ni močno izražena.
Dvojno zaviranje sistema
Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov angiotenzinskih receptorjev ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov angiotenzinskih receptorjev ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in
5.1).
Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka. Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in antagonistov angiotenzinskih receptorjev ne sme uporabljati sočasno.
Zdravilo Dafiro ni raziskano pri nobeni drugi populaciji, razen pri bolnikih s hipertenzijo.
- Imprida hct - amlodipine / valsartan / hydrochlorothiazide
- Copalia hct - amlodipine / valsartan / hydrochlorothiazide
Seznam zdravil na recept. Substanca: "Amlodipine / valsartan"
4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Interakcije pogoste ob kombinaciji
Študij medsebojnega delovanja z zdravilom Dafiro in drugimi zdravili niso izvedli.
Med sočasno uporabo je treba paziti
Drugi antihipertenzivi
Pogosto uporabljena antihipertenzivna zdravila (npr. zaviralci alfa, diuretiki) in druga zdravila, ki imajo lahko neželene hipotenzivne učinke (npr. triciklični antidepresivi, zaviralci alfa za zdravljenje benigne hiperplazije prostate), lahko povečajo hipotenzivni učinek kombinacije.
Interakcije, povezane z amlodipinom
Sočasna uporaba ni priporočena
Grenivka ali grenivkin sok
Sočasna uporaba amlodipina in grenivke ali grenivkinega soka ni priporočljiva, saj se pri nekaterih bolnikih lahko poveča biološka uporabnost in s tem okrepi učinek na znižanje krvnega tlaka.
Med sočasno uporabo je potrebna previdnost
Zaviralci CYP3A4
Sočasna uporaba amlodipina z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A4 (zaviralci proteaze, azolski antimikotiki, makrolidi, kot sta eritromicin ali klaritromicin, verapamil ali diltiazem) lahko povzroči pomembno povečanje izpostavljenosti amlodipinu. Klinične posledice teh farmakokinetičnih sprememb so lahko izrazitejše pri starejših. Morda bo potrebno klinično spremljanje in prilagajanje odmerkov.
Induktorji CYP3A4 (antiepileptiki [kot so npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon], rifampicin, Hypericum perforatum)
O vplivu induktorjev CYP3A4 na amlodipin ni podatkov. Sočasna uporaba induktorjev CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum) lahko povzroči znižanje plazemske koncentracije amlodipina. Pri sočasni uporabi amlodipina in induktorjev CYP3A4 je potrebna previdnost.
Simvastatin
Pri večkratnem sočasnem odmerjanju amlodipina 10 mg in simvastatina 80 mg je prišlo do 77 % večje izpostavljenosti simvastatinu kot pri odmerjanju samo simvastatina. Pri bolnikih, ki prejemajo amlodipin, je priporočeno znižati odmerek simvastatina na 20 mg dnevno.
Dantrolen (infuzija)
Po dajanju verapamila in intravenske infuzije dantrolena so pri živalih opazili ventrikularno fibrilacijo in srčnožilni kolaps s smrtnim izidom, v povezavi s hiperkaliemijo. Zaradi nevarnosti pojava hiperkaliemije se je priporočljivo izogibati sočasni uporabi zaviralcev kalcijevih kanalčkov, kakršen je amlodipin, pri bolnikih, ki so občutljivi za maligno hipertermijo, in pri zdravljenju maligne hipertermije.
Med sočasno uporabo je treba paziti
Drugo
V kliničnih študijah medsebojnega delovanja amlodipin ni vplival na farmakokinetiko atorvastatina, digoksina, varfarina ali ciklosporina.

Interakcije, povezane z valsartanom
Sočasna uporaba ni priporočljiva
Litij
Med sočasno uporabo litija in zaviralcev angiotenzinske konvertaze ali antagonistov angiotenzinskih receptorjev tipa II, vključno z valsartanom, so poročali o reverzibilnem povečanju koncentracije litija v serumu in povečanju njegovih toksičnih učinkov. Med sočasno uporabo je zato priporočljivo natančno kontrolirati koncentracijo litija v serumu. Če je uporabljen tudi diuretik, uporaba zdravila Dafiro predvidoma poveča toksične učinke litija.
Diuretiki, ki varčujejo s kalijem, kalijevi dodatki, nadomestki soli, ki vsebujejo kalij in druge učinkovine, ki lahko zvišajo koncentracijo kalija
Če je treba v kombinaciji z valsartanom predpisati zdravilo, ki vpliva na koncentracijo kalija, je priporočljivo kontrolirati koncentracijo kalija v plazmi.
Med sočasno uporabo je potrebna previdnost
Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAIDs), vključno s selektivnimi zaviralci
Če so antagonisti angiotenzina II uporabljeni sočasno z NSAIDs, se lahko njihov antihipertenzivni učinek zmanjša. Poleg tega lahko sočasna uporaba antagonistov angiotenzina II in NSAIDs poveča tveganje za poslabšanje delovanja ledvic ter povečanje kalija v serumu. Zato je na začetku zdravljenja priporočljivo kontrolirati delovanje ledvic; potrebna je tudi ustrezna hidracija bolnika.
Zaviralci privzemnega prenašalca (rifampicin, ciklosporin) ali izlivnega prenašalca (ritonavir)
Rezultati in vitro študije na tkivu človeških jeter kažejo, da je valsartan substrat privzemnega prenašalca OATP1B1 v jetrih in izlivnega prenašalca MRP2 v jetrih. Sočasna uporaba zaviralcev privzemnega prenašalca (rifampicina, ciklosporina) ali zaviralcev izlivnega prenašalca (ritonavirja) lahko poveča sistemsko izpostavljenost valsartanu.
Dvojno zaviranje sistema
Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema
Drugo
Med monoterapijo z valsartanom niso ugotovili klinično pomembnih interakcij z naslednjimi učinkovinami: cimetidinom, varfarinom, furosemidom, digoksinom, atenololom, indometacinom, hidroklorotiazidom, amlodipinom, glibenklamidom.
4.6Plodnost, nosečnost in dojenje
Nosečnost
Amlodipin
Varnosti uporabe amlodipina med nosečnostjo niso ugotavljali. V študijah na živalih so pri velikih odmerkih opazili škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Uporaba med nosečnostjo je priporočljiva le v primeru, ko ni druge varnejše izbire, in ko bolezen sama predstavlja večje tveganje za mater in plod.
Valsartan
Uporaba antagonistov angiotenzina II v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). Uporaba antagonistov angiotenzina II je kontraindicirana v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanega tveganja ni možno izključiti. Čeprav ni na voljo kontroliranih epidemioloških podatkov glede tveganja pri uporabi antagonistov angiotenzina II, lahko podobno tveganje obstaja tudi za to skupino zdravil. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.
Znano je, da izpostavljenost antagonistom angiotenzina II v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (ledvična odpoved, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte poglavje 5.3).
V primeru izpostavljenosti antagonistom angiotenzina II od drugega trimesečja nosečnosti dalje se priporoča ultrazvočni pregled lobanje in delovanja ledvic.
Otroke, katerih matere so prejemale antagoniste angiotenzina II, je treba pozorno spremljati zaradi možnosti hipotenzije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Dojenje
O uporabi zdravila Dafiro v času dojenja ni podatkov, zato uporaba tega zdravila v tem obdobju ni priporočena. Za uporabo med dojenjem je bolje izbrati drugo zdravilo z dokazanim varnostnim profilom, še posebno če gre za dojenje novorojenčka ali nedonošenčka.
Plodnost
Kliničnih študij glede plodnosti pri uporabi zdravila Dafiro ni.
Valsartan
Valsartan v peroralnih odmerkih do 200 mg/kg/dan ni neugodno vplival na sposobnost razmnoževanja podganjih samic in samcev. Navedeni odmerek
Amlodipin
Pri nekaterih bolnikih, ki so jih zdravili z zaviralci kalcijevih kanalčkov, so poročali o reverzibilnih biokemijskih spremembah v glavah semenčic. Klinični podatki o možnem učinku amlodipina na plodnost so nezadostni. V eni študiji na podganah so ugotovili neželene učinke na plodnost pri samcih
(glejte poglavje 5.3).
4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Bolniki, ki jemljejo zdravilo Dafiro in vozijo motorna vozila ali uporabljajo stroje, morajo upoštevati, da se lahko občasno pojavi omotica ali utrujenost.
Amlodipin ima lahko blag do zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Če se pri bolnikih, ki jemljejo amlodipin, pojavlja omotica, glavobol, utrujenost ali navzea, je njihova zmožnost reagiranja lahko zmanjšana.
4.8Neželeni učinki
Povzetek varnostnih lastnosti zdravila
Varnost zdravila Dafiro so ocenjevali v petih kontroliranih kliničnih študijah s 5.175 bolniki, od katerih jih je 2.613 prejemalo valsartan v kombinaciji z amlodipinom. Med neželenimi učinki, ki so jih opažali, so bili najbolj pogosti, najbolj pomembni ali najbolj izraženi naslednji neželeni učinki: nazofaringitis, gripa, preobčutljivost, glavobol, sinkopa, ortostatska hipotenzija, edemi, testasti edemi, edem obraza, periferni edemi, utrujenost, zardevanje, astenija in navali vročine.
Tabelarični pregled neželenih učinkov
Neželeni učinki so razvrščeni po oznakah pogostnosti upoštevaje naslednji dogovor: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Organski sistem |
| Neželeni učinki |
| Pogostnost |
|
| po MedDRA |
|
| Dafiro | Amlodipin | Valsartan |
Infekcijske in | nazofaringitis | pogosti | ||||
parazitske | gripa | pogosti | ||||
bolezni |
|
|
|
| ||
Bolezni krvi in | znižana vrednost | pogostnost | ||||
limfatičnega | hemoglobina in hematokrita |
|
| neznana | ||
sistema |
|
|
|
| ||
levkopenija | zelo redki | |||||
|
|
| nevtropenija | pogostnost | ||
|
|
|
|
|
| neznana |
|
|
| trombocitopenija, včasih s | zelo redki | pogostnost | |
|
|
| purpuro |
|
| neznana |
Bolezni | preobčutljivost | redki | zelo redki | pogostnost | ||
imunskega |
|
|
| neznana | ||
sistema |
|
|
|
| ||
Presnovne in | anoreksija | občasni | ||||
prehranske | hiperkalciemija | občasni | ||||
motnje | hiperglikemija | zelo redki | ||||
|
|
| hiperlipidemija | občasni | ||
|
|
| hiperurikemija | občasni | ||
|
|
| hipokaliemija | pogosti | ||
|
|
| hiponatriemija | občasni | ||
Psihiatrične | depresija | občasni | ||||
motnje | anksioznost | redki | ||||
|
|
| nespečnost/motnje spanja | občasni | ||
|
|
| nihanje razpoloženja | občasni | ||
|
|
| zmedenost | redki |
Bolezni živčevja | motena koordinacija gibov | občasni | ||
| omotičnost | občasni | pogosti | |
| posturalna omotičnost | občasni | ||
| disgevzija | občasni | ||
| ekstrapiramidni sindrom | pogostnost | ||
|
|
| neznana |
|
| glavobol | pogosti | pogosti | |
| hipertonija | zelo redki | ||
| parestezija | občasni | občasni | |
| periferna nevropatija, | zelo redki | ||
| nevropatija |
|
|
|
| somnolenca | občasni | pogosti | |
| sinkopa | občasni | ||
| tremor | občasni | ||
| hipoestezija | občasni | ||
Očesne bolezni | motnja vida | redki | občasni | |
| okvara vida | občasni | občasni | |
Ušesne bolezni, | tinitus | redki | občasni | |
vključno z | vrtoglavica | občasni | občasni | |
motnjami |
|
|
|
|
labirinta |
|
|
|
|
Srčne bolezni | palpitacije | občasni | pogosti | |
| sinkopa | redki | ||
| tahikardija | občasni | ||
| aritmije (vključno z | zelo redki | ||
| bradikardijo, ventrikularno |
|
|
|
| tahikardijo in atrijsko |
|
|
|
| fibrilacijo) |
|
|
|
| miokardni infarkt | zelo redki | ||
Žilne bolezni | navali rdečice | pogosti | ||
| hipotenzija | redki | občasni | |
| ortostatska hipotenzija | občasni | ||
| vaskulitis | zelo redki | pogostnost | |
|
|
|
| neznana |
Bolezni dihal, | kašelj | občasni | zelo redki | občasni |
prsnega koša in | dispneja | občasni | ||
mediastinalnega | občasni | |||
prostora | rinitis | občasni | ||
Bolezni prebavil | bolečine v trebuhu, bolečine | občasni | pogosti | občasni |
| v zgornjem delu trebuha |
|
|
|
| spremenjen ritem in narava | občasni | ||
| odvajanja blata |
|
|
|
| obstipacija | občasni | ||
| diareja | občasni | občasni | |
| suha usta | občasni | občasni | |
| dispepsija | občasni | ||
| gastritis | zelo redki | ||
| hiperplazija dlesni | zelo redki | ||
| navzea | občasni | pogosti | |
| vnetje trebušne slinavke | zelo redki | ||
| bruhanje | občasni |
Bolezni jeter, | patološke vrednosti testov | zelo redki* | pogostnost | |
žolčnika in | jetrne funkcije, vključno z |
|
| neznana |
žolčevodov | zvišano koncentracijo |
|
|
|
| bilirubina v krvi |
|
|
|
| hepatitis | zelo redki | ||
| intrahepatična holestaza, | zelo redki | ||
| ikterus |
|
|
|
Bolezni kože in | alopecija | občasni | ||
podkožja | angioedem | zelo redki | pogostnost | |
|
|
|
| neznana |
| bulozni dermatitis | pogostnost | ||
|
|
|
| neznana |
| eritem | občasni | ||
| multiformni eritem | zelo redki | ||
| eksantem | redki | občasni | |
| čezmerno znojenje | redki | občasni | |
| fotosenzitivnost | občasni | ||
| srbenje | redki | občasni | pogostnost |
|
|
|
| neznana |
| purpura | občasni | ||
| izpuščaj | občasni | občasni | pogostnost |
|
|
|
| neznana |
| spremembe barve kože | občasni | ||
| urtikarija in druge oblike | zelo redki | ||
| izpuščaja |
|
|
|
| eksfoliativni dermatitis | zelo redki | ||
| zelo redki | |||
| Quinckerjev edem | zelo redki | ||
Bolezni mišično- | artralgija | občasni | občasni | |
skeletnega | bolečine v hrbtu | občasni | občasni | |
sistema in | otekanje sklepov | občasni | ||
vezivnega tkiva | krči v mišicah | redki | občasni | |
| mialgija | občasni | pogostnost | |
|
|
|
| neznana |
| otekanje gležnjev | pogosti | ||
| občutek teže | redki | ||
Bolezni sečil | zvišana vrednost kreatinina | pogostnost | ||
| v krvi |
|
| neznana |
| motnje uriniranja | občasni | ||
| nikturija | občasni | ||
| polakisurija | redki | občasni | |
| poliurija | redki | ||
| okvara in odpoved ledvic | pogostnost | ||
|
|
|
| neznana |
Motnje | impotenca | občasni | ||
reprodukcije in | erektilna disfunkcija | redki | ||
dojk | ginekomastija | občasni |
Splošne težave in | astenija | pogosti | občasni | |
spremembe na | nelagodje in splošno slabo | občasni | ||
mestu aplikacije | počutje |
|
|
|
| utrujenost | pogosti | pogosti | občasni |
| edem obraza | pogosti | ||
| vročinski oblivi, vročinski | pogosti | ||
| valovi |
|
|
|
| nekardiogena bolečina v | občasni | ||
| prsnem košu |
|
|
|
| edem | pogosti | pogosti | |
| periferni edem | pogosti | ||
| bolečina | občasni | ||
| ljukničasti (pitting) edem | pogosti | ||
Preiskave | zvišana koncentracija kalija | pogostnost | ||
| v krvi |
|
| neznana |
| povečanje telesne mase | občasni | ||
| zmanjšanje telesne mase | občasni |
* o tem so najpogosteje poročali v povezavi s holestazo
Dodatne informacije o kombinaciji
Periferne edeme, ki so znan neželeni učinek amlodipina, so na splošno opažali manj pogosto pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo amlodipin/valsartan, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali samo amlodipin. V dvojno slepih, kontroliranih kliničnih preskušanjih je bila incidenca perifernih edemov glede na odmerke sledeča:
% bolnikov s perifernimi edemi | valsartan (mg) |
|
|
|
|
|
| ||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||
|
|
| 3,0 |
| 5,5 | 2,4 | 1,6 |
| 0,9 |
| |||
|
| 2,5 |
| 8,0 |
| 2,3 | 5,4 | 2,4 |
| 3,9 |
| ||
amlodipin |
|
| 3,1 |
| 4,8 | 2,3 | 2,1 |
| 2,4 |
| |||
(mg) |
|
| 10,3 |
|
| ni |
| ni | 9,0 |
| 9,5 |
| |
|
|
|
|
|
|
|
| ||||||
|
|
|
|
|
|
| podatka |
| podatka |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Povprečna incidenca perifernih edemov, enakovredno uravnotežena za vse odmerke kombinacije amlodipin/valsartan, je bila 5,1 %.
Dodatne informacije o posameznih zdravilnih učinkovinah
Neželeni učinki, opisani za katero od obeh zdravilnih učinkovin (za amlodipin ali valsartan), so lahko tudi neželeni učinki zdravila Dafiro, tudi če niso bili ugotovljeni v kliničnih preskušanjih ali v obdobju po prihodu zdravila na trg.

somnolenca, omotica, palpitacije, bolečine v trebuhu, navzea, otekanje gležnjev nespečnost, spremembe razpoloženja (vključno z anksioznostjo), depresija, tremor, motnje v zaznavanju okusa, sinkopa, hipestezija, motnje vida (vključno z diplopijo), tinitus, hipotenzija, dispneja, rinitis, bruhanje, dispepsija, alopecija, purpura, obarvanje kože, hiperhidroza, srbenje, eksantem, mialgija, mišični krči, bolečine, motnje uriniranja, zvečana pogostnost uriniranja, impotenca, ginekomastija, bolečine v prsih, slabo počutje, zvečanje ali zmanjšanje telesne mase
zmedenost
levkopenija, trombocitopenija, alergijske reakcije, hiperglikemija, hipertonija, periferna nevropatija, miokardni infarkt, aritmija (vključno z bradikardijo, ventrikularno tahikardijo in atrijsko fibrilacijo), vaskulitis, pankreatitis, gastritis, hiperplazija dlesni, hepatitis, zlatenica, zvišanje ravni jetrnih encimov*, angioedem, multiformni eritem, urtikarija, eksfoliativni dermatitis,
* o tem so najpogosteje poročali v povezavi s holestazo
Izjemoma so poročali o primerih ekstrapiramidnega sindroma.
Valsartan
pogostnost znižana koncentracija hemoglobina, zmanjšan hematokrit, nevtropenija,
neznana trombocitopenija, zvišana koncentracija kalija v serumu, zvišane vrednosti testov jetrne funkcije, vključno z zvišanjem koncentracije bilirubina v serumu, odpoved in okvara ledvic, zvišana koncentracija kreatinina v serumu, angioedem, mialgija, vaskulitis, preobčutljivost, vključno s serumsko boleznijo
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinkuzdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
4.9Preveliko odmerjanje
Simptomi
Izkušenj s prevelikim odmerjanjem zdravila Dafiro ni. Najpomembnejši simptom prevelikega odmerjanja valsartana je verjetno izrazita hipotenzija z omotico. Preveliko odmerjanje amlodipina lahko povzroči čezmerno periferno vazodilatacijo in morda refleksno tahikardijo. Poročali so o izraziti in potencialno dolgotrajni sistemski hipotenziji vse do šoka, tudi takšnega s smrtnim izidom.
Zdravljenje
Če je bolnik zdravilo zaužil pred kratkim, pride v poštev sprožitev bruhanja ali izpiranje želodca. Uporaba aktivnega oglja pri zdravih prostovoljcih tik pred zaužitjem amlodipina ali do dve uri po njem, je bistveno zmanjšala absorpcijo amlodipina. Klinično značilna hipotenzija zaradi prevelikega odmerka zdravila Dafiro zahteva srčnožilno podporo, vključno s pogostim nadziranjem delovanja srca in dihal, dviganjem udov ter kontrolo krožečega volumna tekočine in izločanja urina. Za obnovitev žilnega tonusa in krvnega tlaka lahko koristi vazokonstriktor, če za njegovo uporabo ni kontraindikacij. Intravenska uporaba kalcijevega glukonata lahko koristi za odpravljanje učinkov blokade kalcijevih kanalčkov.
Ni verjetno, da bi valsartan in amlodipin odstranili z dializo.
5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
5.1Farmakodinamične lastnosti
- Tekturna - Novartis Europharm Ltd.
- Copalia hct - Novartis Europharm Ltd.
- Trazec - Novartis Europharm Ltd.
- Riprazo hct - Novartis Europharm Ltd.
- Tovanor breezhaler - Novartis Europharm Ltd.
- Imprida hct - Novartis Europharm Ltd.
Seznam zdravil na recept. Proizvajalec: "Novartis Europharm Ltd."
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na sistem
Zdravilo Dafiro vsebuje dve antihipertenzivni učinkovini s komplementarnima mehanizmoma delovanja za obvladanje krvnega tlaka pri bolnikih z esencialno hipertenzijo: amlodipin spada med zaviralce kalcijevih kanalčkov, valsartan pa med antagoniste angiotenzina II. Kombinacija teh dveh učinkovin ima aditiven antihipertenziven učinek in znižuje krvni tlak v večji meri kot vsaka sestavina zase.
Amlodipin/valsartan
Kombinacija amlodipina in valsartana povzroči od odmerka odvisno aditivno znižanje krvnega tlaka v celotnem območju terapevtskih odmerkov. Antihipertenzivni učinek enega odmerka kombinacije je trajal 24 ur.
S placebom kontrolirana preskušanja
V dveh s placebom kontroliranih preskušanjih je zdravilo Dafiro enkrat na dan dobivalo več kot 1.400 bolnikov s hipertenzijo. Vključeni so bili odrasli z blago do zmerno, nezapleteno esencialno hipertenzijo (srednji diastolični krvni tlak sede 95 in <110 mm Hg). Izključeni so bili bolniki z velikim srčnožilnim tveganjem - s srčnim popuščanjem, z diabetesom tipa 1 ali s slabo urejenim diabetesom tipa 2 ali z miokardnim infarktom, ali možgansko kapjo v zadnjem letu.
Aktivno kontrolirana preskušanja pri bolnikih, pri katerih ni prišlo do odziva na zdravljenje z monoterapijo
Pri bolnikih, ki krvnega tlaka niso imeli ustrezno urejenega s 160 mg valsartana, je bilo narejeno multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, z učinkovino kontrolirano preskušanje vzporednih skupin. Pokazalo se je, da se je krvni tlak normaliziral (najnižji diastolični krvni tlak sede <90 mm Hg na koncu preskušanja) pri 75 % bolnikov, ki so dobivali amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg, pri 62 % bolnikov, ki so dobivali amlodipin/valsartan 5 mg/160 mg in pri 53 % bolnikov, ki so ostali na 160 mg valsartana. V primerjavi z bolniki, ki so ostali samo na 160 mg valsartana, je dodatek 10 mg amlodipina dodatno znižal sistolični krvni tlak za 6,0 mm Hg in diastoličnega za 4,8 mm Hg, 5 mg amlodipina pa sistolični krvni tlak za 3,9 mm Hg in diastoličnega za 2,9 mm Hg.
Pri bolnikih, ki krvnega tlaka niso imeli ustrezno urejenega z 10 mg amlodipina, je bilo narejeno multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, z učinkovino kontrolirano preskušanje vzporednih skupin. Pokazalo je, da se je krvni tlak normaliziral (najnižji diastolični krvni tlak sede <90 mm Hg na koncu preskušanja) pri 78 % bolnikov, ki so dobivali amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg, in pri 67 % bolnikov, ki so ostali na 10 mg amlodipina. V primerjavi z bolniki, ki so ostali samo na 10 mg amlodipina, je dodatek 160 mg valsartana dodatno znižal sistolični krvni tlak za 2,9 mm Hg in diastoličnega za 2,1 mm Hg.
Zdravilo Dafiro so raziskali tudi v študiji, kontrolirani z učinkovino, pri 130 bolnikih s hipertenzijo, ki so imeli srednji diastolični krvni tlak sede ≥110 mm Hg in <120 mm Hg. V tej študiji (izhodiščni krvni tlak 171/113 mm Hg) je shema odmerjanja zdravila Dafiro 5 mg/160 mg, titrirana do
10 mg/160 mg, znižala krvni tlak sede za 36/29 mm Hg; v primerjavi s tem je shema odmerjanja lizinoprila/hidroklorotiazida 10 mg/12,5 mg, titrirana do 20 mg/12,5 mg, znižala krvni tlak za 32/28 mm Hg.
V dveh dolgoročnih spremljevalnih študijah se je učinek zdravila Dafiro ohranil več kot eno leto. Nenadna prekinitev zdravila Dafiro ni povezana s hitrim zvišanjem krvnega tlaka.
Starost, spol, rasa ali indeks telesne mase (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) niso vplivali na odziv na zdravilo Dafiro.
Zdravilo Dafiro ni raziskano pri nobeni drugi populaciji razen pri bolnikih s hipertenzijo. Valsartan je raziskan pri bolnikih po miokardnem infarktu in s srčnim popuščanjem. Amlodipin je raziskan pri bolnikih s kronično stabilno angino pektoris, vazospastično angino pektoris in angiografsko potrjeno boleznijo koronarnih arterij.
Amlodipin
Amlodipin v zdravilu Dafiro zavira transmembranski vstop kalcijevih ionov v srčne in žilne gladke mišice. Mehanizem antihipertenzivnega delovanja amlodipina je posledica neposrednega relaksacijskega učinka na žilne gladke mišice, s čimer zmanjša periferni žilni upor in krvni tlak. Eksperimentalni podatki kažejo, da se amlodipin veže na dihidropiridinska in nedihidropiridinska vezavna mesta. Krčenje srčne mišice in žilnih gladkih mišic je odvisno od prehoda zunajceličnih kalcijevih ionov v te celice skozi posebne ionske kanale.
Po uporabi terapevtskih odmerkov amlodipina pri bolnikih s hipertenzijo to zdravilo povzroči vazodilatacijo. Posledica je znižanje krvnega tlaka leže in stoje. Tega znižanja krvnega tlaka med kronično uporabo ne spremljata pomembna sprememba srčne frekvence ali plazemske koncentracije kateholaminov.
Plazemska koncentracija korelira z učinkom, tako pri mladih kot pri starejših bolnikih.
Pri bolnikih s hipertenzijo z normalnim delovanjem ledvic terapevtski odmerki amlodipina zmanjšajo žilni upor v ledvicah ter povečajo hitrost glomerularne filtracije in efektivni ledvični pretok plazme, ne da bi spremenili filtracijsko frakcijo ali proteinurijo.
Tako kot pri drugih zaviralcih kalcijevih kanalčkov so hemodinamske meritve delovanja srca v mirovanju in med obremenitvijo (ali stimulacijo s spodbujevalnikom) pri bolnikih z normalnim delovanjem prekatov, ki so dobivali amlodipin, na splošno pokazale majhno povečanje srčnega indeksa, a brez pomembnega vpliva na dP/dt in končni diastolični tlak ali volumen levega prekata. V hemodinamskih študijah amlodipin uporabljen v območju terapevtskih odmerkov pri intaktnih živalih in pri ljudeh, ni bil povezan z negativnim inotropnim učinkom, niti v primeru sočasne uporabe z zaviralci beta pri ljudeh.
Amlodipin pri intaktnih živalih in pri ljudeh ne spreminja delovanja sinoatrijskega vozla ali atrioventrikularnega prevajanja. V kliničnih študijah, v katerih so pri bolnikih s hipertenzijo ali angino pektoris amlodipin uporabili v kombinaciji z zaviralci beta, niso zabeležili neželenih vplivov na elektrokardiografske parametre.
Uporaba pri bolnikih s hipertenzijo
Randomizirano, dvojno slepo študijo obolevnosti in umrljivosti z nazivom Študija antihipertenzivnega zdravljenja in zniževanja vrednosti lipidov za preprečevanje srčnega infarkta (Antihypertensive and
Skupno so randomizirali 33.357 hipertenzivnih bolnikov, starih 55 let ali več, in jih spremljali povprečno 4,9 leta. Bolniki so imeli poleg hipertenzije še najmanj en dejavnik tveganja za koronarno bolezen, in sicer so že preboleli miokardni infarkt ali možgansko kap (>6 mesecev pred vključitvijo v študijo) ali pa so imeli dokumentirano drugo aterosklerotično kardiovaskularno bolezen (skupaj
51,5 %), sladkorno bolezen tipa 2 (36,1 %), vrednost holesterola lipoproteinov visoke gostote <35 mg/dl ali <0,906 mmol/l (11,6 %), elektrokardiografsko ali ehokardiografsko ugotovljeno hipertrofijo levega prekata (20,9 %) ali pa so v času študije kadili (21,9 %).
Primarni cilj opazovanja je bil sestavljen iz koronarne bolezni s smrtnim izidom in miokardnega infarkta, ki ga bolnik preživi. Pri primarnem cilju opazovanja ni bilo statistično značilne razlike med zdravljenjem, ki je vključevalo amlodipin, in tistim, ki je vključevalo klortalidon: razmerje tveganj
(risk ratio - RR) je bilo 0,98;
Valsartan
Valsartan je peroralno aktiven, močan in specifičen antagonist angiotenzina II. Selektivno deluje na receptorje podvrste AT1, ki so odgovorni za znane učinke angiotenzina II. Zvišana koncentracija angiotenzina II po zavrtju receptorjev AT1 z valsartanom lahko stimulira nezavrte receptorje podvrste AT2, ki, kot kaže, izravnavajo učinek receptorjev AT1. Valsartan nima delnega agonističnega učinka na receptorjih AT1, njegova afiniteta za receptorje AT1 pa je veliko (približno
Valsartan ne zavira ACE (znane tudi kot kininaza II), ki pretvarja angiotenzin I v angiotenzin II in razgrajuje bradikinin. Ker antagonisti angiotenzina II ne vplivajo na ACE in ne potencirajo delovanja bradikinina ali snovi P, ni verjetno, da bi jih spremljal kašelj. V kliničnih preskušanjih, v katerih so valsartan primerjali z zaviralcem ACE, je bila pojavnost suhega kašlja med prejemniki valsartana značilno manjša kot pri prejemnikih zaviralca ACE (2,6 % med prvimi, 7,9 % med drugimi, p <0,05). V kliničnem preskušanju pri bolnikih z anamnezo suhega kašlja med terapijo z zaviralcem ACE se je kašelj pojavil pri 19,5 % preiskovancev, ki so dobivali valsartan, 19,0 % tistih, ki so prejemali tiazidni diuretik, in 68,5 % preiskovancev, ki so dobivali zaviralec ACE (p <0,05). Valsartan se ne veže oz. ne zavira drugih hormonskih receptorjev ali ionskih kanalčkov, pomembnih za
Valsartan pri bolnikih s hipertenzijo zniža krvni tlak, ne da bi vplival na srčno frekvenco.
Pri večini bolnikov se antihipertenzivni učinek pojavi v 2 urah po aplikaciji posamičnega peroralnega odmerka, največji padec krvnega tlaka pa je dosežen v 4 do 6 urah. Antihipertenzivni učinek traja več kot 24 ur po uporabi. Med večkratno uporabo je največje znižanje krvnega tlaka pri vseh odmerkih praviloma doseženo v 2 do 4 tednih in se med dolgotrajnim zdravljenjem ohrani. Nenadni prekinitvi valsartana niso sledili preobratna hipertenzija ali drugi neželeni klinični učinki.
Drugo: Dvojno zaviranje sistema
Uporabo zaviralca ACE v kombinaciji z antagonistom angiotenzinskih receptorjev so raziskali v dveh velikih randomiziranih, kontroliranih preskušanjih: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) in VA
Študijo ONTARGET so izvedli pri bolnikih, ki so imeli anamnezo kardiovaskularne ali cerebrovaskularne bolezni ali sladkorno bolezen tipa 2 z znaki okvare končnih organov. Študija VA
Ti študiji nista pokazali pomembne koristi glede ledvičnih in/ali kardiovaskularnih izidov ali umrljivosti, v primerjavi z monoterapijo pa so opažali večje tveganje za hiperkaliemijo, akutno odpoved ledvic in/ali hipotenzijo. Ti izsledki so pomembni tudi za druge zaviralce ACE in antagoniste angiotenzinskih receptorjev, ker so njihove farmakodinamične lastnosti podobne.
Zato se pri bolnikih z diabetično nefropatijo zaviralcev ACE in antagonistov angiotenzinskih receptorjev ne sme uporabljati sočasno.
Študija ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je preučevala koristi dodatka aliskirena standardnemu zdravljenju z zaviralcem ACE ali antagonistom angiotenzinskih receptorjev pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in kronično boleznijo ledvic, kardiovaskularno boleznijo ali obojim. Študija se je končala predčasno zaradi večjega tveganja za neželene izide. Kardiovaskularna smrt in možganska kap sta bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo. Tudi resni interesantni neželeni učinki (hiperkaliemija, hipotenzija in disfunkcija ledvic) so bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo.
5.2Farmakokinetične lastnosti
Linearnost
Farmakokinetiki amlodipina in valsartana sta linearni.
Amlodipin/valsartan
Po peroralni uporabi zdravila Dafiro doseže valsartan največjo koncentracijo v plazmi v 3 urah, amlodipin pa v 6 do 8 urah. Hitrost in obseg absorpcije zdravila Dafiro sta enakovredna biološki uporabnosti valsartana in amlodipina, uporabljenih v ločenih tabletah.
Amlodipin
Absorpcija: Po peroralni uporabi terapevtskih odmerkov samega amlodipina ta doseže največjo koncentracijo v plazmi v 6 do 12 urah. Izračunana absolutna biološka uporabnost je med 64 in 80 %. Uživanje hrane ne vpliva na biološko uporabnost amlodipina.
Porazdelitev: Volumen porazdelitve je približno 21 l/kg. Študije amlodipina in vitro so pokazale, da je na beljakovine v plazmi vezanega približno 97,5 % zdravila v obtoku.
Biotransformacija: Amlodipin se v jetrih v veliki meri (približno 90 %) presnovi v neaktivne presnovke.
Izločanje: Eliminacija amlodipina iz plazme je dvofazna s terminalnim razpolovnim časom eliminacije približno 30 do 50 ur. Plazemska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja je dosežena po 7 do
8 dneh neprekinjene uporabe. V urin se izloči 10 % matičnega amlodipina in 60 % amlodipinovih presnovkov.
Valsartan
Absorpcija: Po peroralni uporabi samega valsartana ta doseže največjo koncentracijo v plazmi v 2 do 4 urah. Povprečna absolutna biološka uporabnost je 23 %. Hrana zmanjša izpostavljenost (merjeno z AUC) valsartanu za okrog 40 % in njegovo največjo koncentracijo v plazmi (Cmax) za okrog 50 %, vendar pa je od približno 8. ure po odmerjanju plazemska koncentracija valsartana podobna pri skupini, ki je jedla, in pri tisti, ki ni jedla. Vendar tega zmanjšanja AUC ne spremlja klinično pomembno zmanjšanje terapevtskega učinka, zato je valsartan možno dajati bodisi s hrano ali brez nje.
Porazdelitev: Volumen porazdelitve valsartana v stanju dinamičnega ravnovesja je po intravenski uporabi okrog 17 litrov, kar kaže, da se valsartan v tkiva ne porazdeli v veliki meri. Valsartan je močno vezan na beljakovine v serumu
Biotransformacija: Valsartan se ne spremeni v veliki meri, kajti le okrog 20 % odmerka se pojavi v obliki presnovkov. V plazmi so ugotovili majhno koncentracijo hidroksipresnovka (manj kot 10 %
AUC valsartana). Presnovek je farmakološko neaktiven.
Izločanje: Valsartan kaže multieksponentno kinetiko upadanja (t½α <1 uro in t½ß približno 9 ur).
Valsartan se v prvi vrsti izloči v blato (okrog 83 % odmerka) in urinu (okrog 13 % odmerka), v glavnem v obliki nespremenjenega zdravila. Po intravenski uporabi je plazemski očistek valsartana okrog 2 l/uro, njegov ledvični očistek pa je 0,62 l/uro (okrog 30 % celotnega očistka). Razpolovni čas valsartana je približno 6 ur.
Posebne populacije
Pediatrična populacija (starost do 18 let)
Farmakokinetičnih podatkov za pediatrično populacijo ni.
Starejši (starost 65 let in več)
Čas do največje koncentracije amlodipina v plazmi je pri mlajših in starejših bolnikih podoben. Pri starejših bolnikih očistek amlodipina praviloma upada, zaradi česar se poveča površina pod krivuljo (AUC) in podaljša razpolovni čas. Povprečna sistemska AUC valsartana je pri starejših za 70 % večja kot pri mladih, zato je pri večanju odmerka potrebna previdnost.
Okvara ledvic
Okvara ledvic na farmakokinetiko amlodipina ne vpliva pomembno. Med delovanjem ledvic in sistemsko izpostavljenostjo valsartanu niso ugotovili korelacije. To je tudi pričakovano pri spojini, pri kateri ledvični očistek predstavlja le 30 % celotnega očistka iz plazme.
Okvara jeter
Klinični podatki o uporabi amlodipina pri bolnikih z okvaro jeter so zelo omejeni. Bolniki z okvaro jeter imajo znižan očistek amlodipina; posledica je zvišanje AUC za približno
5.3Predklinični podatki o varnosti
Amlodipin/valsartan
Neželeni učinki, ki so bili ugotovljeni v študijah na živalih in bi lahko bili klinično pomembni: histopatološke znake vnetja glandularnega želodca so pri podganjih samcih zabeležili pri izpostavljenosti, ki je bila okrog
Pri izpostavljenosti, ki je bila za valsartan od 8- do
160 mg valsartana).
V študiji embriofetalnega razvoja pri podganah so pri izpostavljenosti, ki je bila za valsartan okrog
Za posamezni učinkovini niso ugotovili, da bi bili mutageni, klastogeni ali kancerogeni.
Amlodipin
Toksičen vpliv na sposobnost razmnoževanja
Študije vpliva na sposobnost razmnoževanja na podganah in miših so pokazale zakasnjen datum kotitve, podaljšano trajanje kotitve in zmanjšan delež preživetja mladičev pri odmerkih, ki so bili približno
Okvara plodnosti
Pri podganah, ki so jim dajali amlodipin (samcem 64 dni, samicam pa 14 dni pred parjenjem) v odmerkih do 10 mg/kg/dan
Kancerogenost, mutagenost
Pri podganah in miših, ki so jim 2 leti s hrano dajali amlodipin v koncentracijah, preračunanih tako, da so zagotavljale dnevne ravni odmerkov 0,5, 1,25 in 2,5 mg/kg/dan, niso ugotovili nobenega dokaza za kancerogenost. Največji odmerek (pri miših je ta v mg/m2 izražen odmerek podoben največjemu priporočenemu kliničnemu odmerku 10 mg, pri podganah pa predstavlja dvakratnik* tega odmerka) je bil blizu največjega odmerka, ki ga miši še prenašajo, to pa ni veljalo za podgane.
Študije mutagenosti niso pokazale nobenih z zdravilom povezanih učinkov niti na ravni genov niti na ravni kromosomov.
*temelječ na bolnikovi telesni masi 50 kg
Valsartan
Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala ter vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.
Pri podganah so odmerki, toksični za mater (600 mg/kg/dan), v zadnjih dneh brejosti in med dojenjem povzročili zmanjšano preživetje, manjše pridobivanje telesne mase in upočasnitev razvoja (neprirasel uhelj in odprt ušesni kanal) (glejte poglavje 4.6) pri potomstvu. Ti odmerki pri podganah
(600 mg/kg/dan) so približno
- Exforge - C09DB01
- Copalia - C09DB01
- Imprida - C09DB01
Seznam zdravil na recept. ATC koda: "C09DB01"
V nekliničnih študijah varnosti so visoki odmerki valsartana (200 do 600 mg/kg telesne mase) pri podganah povzročili zmanjšanje parametrov rdečih krvnih celic (ertirocitov, hemoglobina, hematokrita) in znake spremenjene ledvične hemodinamike (nekoliko zvišana vrednost dušika sečnine v krvi in hiperplazija ledvičnih tubulov ter bazofilija pri samcih). Ti odmerki pri podganah (200 do 600 mg/kg/dan) so približno
Pri marmozetkah so bile pri primerljivih odmerkih spremembe podobne, vendar bolj resne, še zlasti na ledvicah, kjer je prišlo do razvoja nefropatije, med drugim do zvišanja vrednosti dušika sečnine in kreatinina v krvi.
Pri obeh vrstah so opazili tudi hipertrofijo ledvičnih jukstaglomerularnih celic. Vse spremembe so pripisali farmakološkemu učinku valsartana, ki povzroča podaljšano hipotenzijo, še zlasti pri marmozetkah. Za terapevtske odmerke valsartana pri ljudeh kaže, da hipertrofija ledvičnih jukstaglomerularnih celic nima pomena.
6.FARMACEVTSKI PODATKI
6.1Seznam pomožnih snovi
Dafiro 5 mg/80 mg filmsko obložene tablete
Jedro tablete: mikrokristalna celuloza krospovidon tipa A
brezvoden koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat
Obloga: hipromeloza
titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) makrogol 4000
smukec
Dafiro 5 mg/160 mg filmsko obložene tablete
Jedro tablete: mikrokristalna celuloza krospovidon tipa A
brezvoden koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat
Obloga: hipromeloza
titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) makrogol 4000
smukec
Dafiro 10 mg/160 mg filmsko obložene tablete
Jedro tablete: mikrokristalna celuloza krospovidon tipa A
brezvoden koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat
Obloga: hipromeloza
titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172) makrogol 4000
smukec
6.2Inkompatibilnosti
Navedba smiselno ni potrebna.
6.3Rok uporabnosti
3 leta.
6.4Posebna navodila za shranjevanje
Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.
6.5Vrsta ovojnine in vsebina
PVC/PVDC pretisni omoti. En pretisni omot vsebuje 7, 10 ali 14 filmsko obloženih tablet. Velikosti pakiranj: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 ali 280 filmsko obloženih tablet in skupna pakiranja, ki vsebujejo 280 (4x70 ali 20x14) filmsko obloženih tablet.
PVC/PVDC perforirani pretisni omoti za enkratni odmerek. En pretisni omot vsebuje 7, 10 ali 14 filmsko obloženih tablet.
Velikosti pakiranj: 56, 98 ali 280 filmsko obloženih tablet.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom
Ni posebnih zahtev.
7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Velika Britanija
8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Dafiro 5 mg/80 mg filmsko obložene tablete
EU/1/06/371/001
EU/1/06/371/002
EU/1/06/371/003
EU/1/06/371/004
EU/1/06/371/005
EU/1/06/371/006
EU/1/06/371/007
EU/1/06/371/008
EU/1/06/371/025
EU/1/06/371/026
EU/1/06/371/027
EU/1/06/371/034
EU/1/06/371/037
Dafiro 5 mg/160 mg filmsko obložene tablete
EU/1/06/371/009
EU/1/06/371/010
EU/1/06/371/011
EU/1/06/371/012
EU/1/06/371/013
EU/1/06/371/014
EU/1/06/371/015
EU/1/06/371/016
EU/1/06/371/028
EU/1/06/371/029
EU/1/06/371/030
EU/1/06/371/035
EU/1/06/371/038
Dafiro 10 mg/160 mg filmsko obložene tablete
EU/1/06/371/017
EU/1/06/371/018
EU/1/06/371/019
EU/1/06/371/020
EU/1/06/371/021
EU/1/06/371/022
EU/1/06/371/023
EU/1/06/371/024
EU/1/06/371/031
EU/1/06/371/032
EU/1/06/371/033
EU/1/06/371/036
EU/1/06/371/039
9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Datum prve odobritve: 16. januar 2007
Datum zadnjega podaljšanja: 16. januar 2012
10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA
Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu
Komentarji