Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Daklinza (daclatasvir dihydrochloride) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - J05AX14

Updated on site: 06-Oct-2017

Ime zdravilaDaklinza
ATC kodaJ05AX14
Substancadaclatasvir dihydrochloride
ProizvajalecBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Daklinza 30 mg filmsko obložene tablete

Daklinza 60 mg filmsko obložene tablete

Daklinza 90 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Daklinza 30 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje daklatasvirjev diklorid v količini, ki ustreza 30 mg daklatasvirja.

Daklinza 60 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje daklatasvirjev diklorid v količini, ki ustreza 60 mg daklatasvirja.

Daklinza 90 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje daklatasvirjev diklorid v količini, ki ustreza 90 mg daklatasvirja.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena 30-mg filmsko obložena tableta vsebuje 58 mg brezvodne laktoze.

Ena 60-mg filmsko obložena tableta vsebuje 116 mg brezvodne laktoze.

Ena 90-mg filmsko obložena tableta vsebuje 173 mg brezvodne laktoze.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

Daklinza 30 mg filmsko obložene tablete

Zelena, obojestransko izbočena, peterokotna tableta, velikosti 7,2 mm x 7,0 mm, z vtisnjeno oznako “BMS” na eni in “213” na drugi strani.

Daklinza 60 mg filmsko obložene tablete

Svetlo zelena, obojestransko izbočena, peterokotna tableta, velikosti 9,1 mm x 8,9 mm, z vtisnjeno oznako “BMS” na eni in “215” na drugi strani.

Daklinza 90 mg filmsko obložene tablete

Svetlo zelena, obojestransko izbočena, okrogla tableta, premera 10,16 mm, z vtisnjeno oznako “BMS” na eni in “011” na drugi strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Daklinza je v kombinaciji z drugimi zdravili indicirano za zdravljenje kronične okužbe z virusom hepatitisa C (HCV - hepatitis C virus) pri odraslih (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).

Za specifično aktivnost proti genotipom HCV glejte poglavji 4.4 in 5.1.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Daklinza mora uvesti in spremljati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem kroničnega hepatitisa C.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila Daklinza je 60 mg enkrat na dan, ki ga je treba vzeti peroralno skupaj s hrano ali brez nje.

Zdravilo Daklinza je treba uporabljati v kombinaciji z drugimi zdravili. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Daklinza se je treba seznaniti tudi s povzetki glavnih značilnosti drugih zdravil, uporabljenih v režimu kombiniranega zdravljenja.

Tabela 1: Priporočeno kombinirano zdravljenje z zdravilom Daklinza brez interferona

Populacija bolnikov*

 

Režim in trajanje

 

 

 

 

GT 1 ali 4 HCV

Bolniki brez ciroze

 

Daklinza + sofosbuvir 12 tednov

 

 

 

Bolniki s cirozo

 

 

CP A ali B

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirin 12 tednov

 

 

ali

 

 

Daklinza + sofosbuvir (brez ribavirina) 24 tednov

CP C

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin 24 tednov

 

 

(glejte poglavji 4.4 in 5.1)

 

 

 

 

 

GT 3 HCV

Bolniki brez ciroze

 

Daklinza + sofosbuvir 12 tednov

 

 

 

Bolniki s cirozo

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin 24 tednov

 

 

(glejte poglavje 5.1)

 

 

Ponovitev okužbe s HCV po presaditvi jeter (GT 1, 3 ali 4)

Bolniki brez ciroze

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirin 12 tednov

 

 

(glejte poglavje 5.1)

 

 

 

Bolniki s cirozo CP A ali B

 

 

GT 1 ali 4

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirin 12 tednov

GT 3

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin 24 tednov

 

 

 

Bolniki s cirozo CP C

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin 24 tednov

 

 

(glejte poglavji 4.4 in 5.1)

GT: genotip; CP: Child-Pugh

*Vključno z bolniki s sočasno okužbo z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV). Za priporočila za odmerjanje skupaj s protivirusnimi zdravili proti HIV glejte poglavje 4.5.

Zdravilo Daklinza + peginterferon alfa + ribavirin

Ta režim je alternativni priporočeni režim zdravljenja pri bolnikih z okužbo z genotipom 4 brez ciroze ali s kompenzirano cirozo. Zdravilo Daklinza se uporablja 24 tednov v kombinaciji s 24-48 tedni zdravljenja s peginterferonom alfa in z ribavirinom:

-Če je raven HCV RNA nezaznavna tako v 4. kot 12. tednu zdravljenja, se mora zdravljenje z vsemi 3 komponentami režima nadaljevati tako, da v celoti traja 24 tednov.

-Če je dosežena nezaznavna raven HCV RNA, vendar ne v obeh tednih, to je v 4. in 12. tednu zdravljenja, je treba zdravljenje z zdravilom Daklinza po 24 tednih zdravljenja prekiniti, zdravljenje s peginterferonom alfa in z ribavirinom pa se mora nadaljevati tako, da v celoti traja 48 tednov.

Smernice za odmerjanje ribavirina

Pri kombiniranem zdravljenju z zdravilom Daklinza je odmerek ribavirina odvisen od telesne mase (1.000 mg pri bolnikih s telesno maso < 75 kg in 1.200 mg pri bolnikih s telesno maso ≥ 75 kg). Glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za ribavirin.

Priporočeni začetni odmerek ribavirina pri bolnikih s cirozo Child-Pugh A, B ali C ali ponovitvijo okužbe s HCV po presaditivi jeter je 600 mg na dan skupaj s hrano. Če bolnik začetni odmerek dobro prenaša, se odmerek lahko poveča do največ 1.000-1.200 mg na dan (omejeno s telesno maso 75 kg). Če bolnik začetnega odmerka ne prenaša dobro, je treba odmerek zmanjšati kot je to klinično indicirano na osnovi laboratorijskih vrednosti hemoglobina in kreatininskega očistka (glejte tabelo 2).

Tabela 2: Smernice za odmerjanje ribavirina pri sočasni uporabi z zdravilom Daklinza pri bolnikih s cirozo ali po presaditivi jeter

Laboratorijska vrednost/klinični kriterij

Smernice za odmerjanja ribavirina

Hemoglobin

 

> 12 g/dl

600 mg na dan

> 10 do ≤ 12 g/dl

400 mg na dan

> 8,5 do ≤ 10 g/dl

200 mg na dan

≤ 8,5 g/dl

ukinite ribavirin

Kreatininski očistek

 

> 50 ml/min

upoštevajte zgornje smernice za hemoglobin

> 30 do ≤ 50 ml/min

200 mg vsak drugi dan

≤ 30 ml/min ali hemodializa

ukinite ribavirin

 

 

Prilagoditev odmerka, prekinitev in ukinitev zdravljenja

Prilagoditev odmerka zdravila Daklinza z namenom obvladovanja neželenih učinkov ni priporočljiva. Če je treba zdravljenje z drugimi zdravili v režimu zdravljenja zaradi pojava neželenih učinkov prekiniti, se zdravila Daklinza ne sme uporabljati v monoterapiji.

Pravila za ukinitev virološkega zdravljenja, ki bi se nanašala na kombinirano zdravljenje z zdravilom Daklinza in sofosbuvirjem, niso na voljo.

Ukinitev zdravljenja pri bolnikih z nezadostnim virusnim odzivom med zdravljenjem z zdravilom Daklinza v kombinaciji s peginterferonom alfa in z ribavirinom

Malo verjetno je, da bi bolniki z nezadostnim virusnim odzivom med zdravljenjem dosegli trajen virološki odziv (SVR - sustained virologic response), zato je pri teh bolnikih zdravljenje priporočljivo ukiniti. Mejne vrednosti HCV RNA, ki so razlog za ukinitev zdravljenja (pravila za ukinitev zdravljenja), so predstavljena v tabeli 3.

Tabela 3: Pravila za ukinitev zdravljenja pri bolnikih z nezadostnim virusnim odzivom med zdravljenjem z zdravilom Daklinza v kombinaciji s peginterferonom alfa in z ribavirinom

HCV RNA

Ukrepanje

 

 

4. teden zdravljenja: > 1.000 i.e./ml

Ukinite zdravljenje z zdravilom Daklinza, s

 

peginterferonom alfa in z ribavirinom.

 

 

12. teden zdravljenja: ≥ 25 i.e./ml

Ukinite zdravljenje z zdravilom Daklinza, s

 

peginterferonom alfa in z ribavirinom.

 

 

24. teden zdravljenja: ≥ 25 i.e./ml

Ukinite zdravljenje s peginterferonom alfa in z ribavirinom

 

(zdravljenje z zdravilom Daklinza se konča v 24. tednu)

 

 

Priporočeni odmerek pri sočasnem zdravljenju z drugimi zdravili Močni zaviralci encima 3A4 citokroma P450 (CYP3A4)

Pri sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 je treba odmerek zdravila Daklinza zmanjšati na 30 mg enkrat na dan.

Zmerni induktorji CYP3A4

Pri sočasni uporabi zmernih induktorjev CYP3A4 je treba odmerek zdravila Daklinza povečati na 90 mg enkrat na dan. Glejte poglavje 4.5.

Izpuščeni odmerki

Bolniku je treba pojasniti, da mora pozabljeni odmerek zdravila Daklinza vzeti takoj, ko se spomni, če od predvidenega časa še ni minilo več kot 20 ur. Če pa je od predvidenega časa minilo že več kot

20 ur, mora pozabljeni odmerek izpustiti in vzeti le naslednji odmerek ob običajnem času.

Posebne populacije

Starostniki

Pri bolnikih, starih 65 let ali starejših, odmerka zdravila Daklinza ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih s katero koli stopnjo okvare ledvic odmerka zdravila Daklinza ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago (Child-Pugh A, ocena 5-6), zmerno (Child-Pugh B, ocena 7-9) ali s hudo (Child-Pugh C, ocena ≥ 10) okvaro jeter odmerka zdravila Daklinza ni treba prilagajati. (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Daklinza pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Daklinza je treba jemati peroralno. Zdravilo se lahko jemlje skupaj s hrano ali brez nje. Bolniku je treba pojasniti, da mora tableto pogoltniti celo. Zaradi neprijetnega okusa zdravilne učinkovine se filmsko obložene tablete ne sme žvečiti ali drobiti.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Pri sočasni uporabi zdravil, ki so močni induktorji citokroma P450 3A4 (CYP3A4) in prenašalca P-glikoproteina (P-gp), se izpostavljenost zdravilu Daklinza lahko zmanjša in izgubi njegova učinkovitost. Med te zdravilne učinkovine med drugim spadajo fenitoin, karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, rifampicin, rifabutin, rifapentin, sistemski deksametazon in zdravila rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zdravilo Daklinza se ne sme uporabljati v monoterapiji. Zdravilo Daklinza je treba uporabljati v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje kronične okužbe s HCV (glejte poglavji 4.1 in 4.2).

Huda bradikardija in srčni blok

Pri uporabi zdravila Daklinza v kombinaciji s sofosbuvirjem in sočasni uporabi amiodarona, skupaj z drugimi zdravili, ki upočasnjujejo srčni utrip, ali brez njih, so opazili primere hude bradikardije in srčnega bloka. Mehanizem ni pojasnjen.

Med kliničnim razvojem sofosbuvirja v kombinaciji z zdravili z direktnim delovanjem na viruse je bila sočasna uporaba amiodarona omejena. Primeri so lahko smrtno nevarni, zato se lahko amiodaron pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Daklinza in sofosbuvir, uporablja samo, če drugih nadomestnih antiaritmikov ne prenašajo ali če so ti pri njih kontraindicirani.

Kadar se presodi, da je sočasna uporaba amiodarona potrebna, se ob uvajanju zdravljenja z zdravilom Daklinza v kombinaciji s sofosbuvirjem priporoča skrbno spremljanje bolnikov. Bolnike, pri katerih se ugotovi veliko tveganje za bradiaritmijo, je treba 48 ur neprekinjeno spremljati v ustrezni klinični ustanovi.

Zaradi dolge razpolovne dobe amiodarona je treba ustrezno spremljati tudi bolnike, ki so prekinili zdravljenje z amiodaronom v zadnjih nekaj mesecih in bodo začeli zdravljenje z zdravilom Daklinza v kombinaciji s sofosbuvirjem.

Vse bolnike, ki prejemajo zdravilo Daklinza in sofosbuvir v kombinaciji z amiodaronom in drugimi zdravili, ki upočasnjujejo srčni utrip, ali brez njih, je treba prav tako opozoriti na simptome bradikardije in srčnega bloka ter jim svetovati, naj ob pojavu simptomov takoj poiščejo zdravniško pomoč.

Genotipsko specifična aktivnost

Za priporočene režime pri različnih genotipih HCV glejte poglavje 4.2. Za genotipsko specifično virološko in klinično aktivnost glejte poglavje 5.1.

Podatki, ki podpirajo zdravljenje okužbe z genotipom 2 z zdravilom Daklinza in sofosbuvirjem, so omejeni.

Podatki iz študije ALLY-3 (AI444218) podpirajo 12-tedensko zdravljenje z zdravilom Daklinza + sofosbuvirjem pri predhodno še nezdravljenih in predhodno že zdravljenih bolnikih z okužbo z genotipom 3 brez ciroze. Pri bolnikih s cirozo so poročali o nižjih deležih SVR (glejte poglavje 5.1). Podatki iz programov sočutne uporabe zdravila, ki so vključevali bolnike z okužbo z genotipom 3 in s cirozo, podpirajo 24-tedensko uporabo zdravila Daklinza + sofosbuvirja pri teh bolnikih. Pomen dodatka ribavirina k temu režimu zdravljenja ni jasen (glejte poglavje 5.1).

Klinični podatki, ki bi podpirali uporabo zdravila Daklinza in sofosbuvirja pri bolnikih, okuženih z genotipoma 4 in 6 HCV, so omejeni. Pri bolnikih, okuženih z genotipom 5, kliničnih podatkov ni (glejte poglavje 5.1).

Bolniki z boleznijo jeter Child-Pugh C

Varnost in učinkovitost zdravila Daklinza pri zdravljenju okužbe s HCV pri bolnikih z boleznijo jeter Child-Pugh C so ugotovili v klinični študiji ALLY-1 (AI444215, zdravilo Daklinza + sofosbuvir + ribavirin 12 tednov), vendar pa so bili deleži SVR manjši kot pri bolnikih s Child-Pugh A in B. Pri bolnikih s Child-Pugh C je tako priporočen konzervativen režim zdravljenja, to je zdravilo Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin 24 tednov (glejte poglavji 4.2 in 5.1). Ribavirin se lahko doda na osnovi klinične presoje pri vsakem bolniku posebej.

Sočasna okužba s HCV/HBV (virus hepatitisa B)

Med zdravljenjem ali po zdravljenju z zdravili z direktnim delovanjem na viruse so poročali o reaktivaciji virusa hepatitisa B (HBV), nekateri primeri so bili smrtni. Pri vseh bolnikih je treba pred začetkom zdravljenja izvesti presejanje za HBV. Pri bolnikih s sočasno okužbo s HBV/HCV obstaja tveganje za reaktivacijo HBV, zato jih je treba spremljati in zdraviti po trenutno veljavnih kliničnih smernicah.

Ponovna uvedba zdravljenja z daklatasvirjem

Učinkovitosti zdravila Daklinza kot del režima ponovne uvedbe zdravljena pri bolnikih, predhodno zdravljenih z zaviralcem NS5A, niso ugotovili.

Nosečnost in potrebnost kontracepcije

Zdravila Daklinza ne smete uporabljati pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije. Z uporabo zelo učinkovite kontracepcije je treba nadaljevati še 5 tednov po zaključku zdravljenja z zdravilom Daklinza (glejte poglavje 4.6).

Če se zdravilo Daklinza uporablja v kombinaciji z ribavirinom, je treba upoštevati kontraindikacije in opozorila za ribavirin. Pri vseh živalskih vrstah, ki so bile izpostavljene ribavirinu, so poročali o pomembnih teratogenih in/ali embriocidnih učinkih. Posebno skrb je tako treba nameniti preprečitvi nosečnosti pri bolnicah in partnerkah bolnikov (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za ribavirin).

Interakcije z zdravili

Sočasna uporaba zdravila Daklinza lahko spremeni koncentracijo drugih zdravil in druga zdravila lahko spremenijo koncentracijo daklatasvirja. Za seznam zdravil, ki so kontraindicirana za sočasno uporabo z zdravilom Daklinza zaradi možne izgube terapevtskega učinka, glejte poglavje 4.3. Za ugotovljene in druge možne pomembne interakcije med zdravili glejte poglavje 4.5.

Pediatrična populacija

Uporaba zdravila Daklinza pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva, saj varnost in učinkovitost pri tej populaciji nista bili dokazani.

Pomembne informacije o nekaterih sestavinah zdravila Daklinza

Zdravilo Daklinza vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Kontraindikacije za sočasno uporabo (glejte poglavje 4.3)

Uporaba zdravila Daklinza je kontraindicirana v kombinaciji z zdravili, ki močno inducirajo CYP3A4 in P-gp, npr. fenitoin, karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, rifampicin, rifabutin, rifapentin, sistemski deksametazon in zdravila rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), saj se pri sočasni uporabi lahko zmanjša izpostavljenost zdravilu Daklinza in izgubi njegova učinkovitost.

Možne interakcije z drugimi zdravili

Daklatasvir je substrat za CYP3A4, P-gp in prenašalca organskih kationov (OCT - organic cation transporter) 1. Močni ali zmerni induktorji CYP3A4 in P-gp lahko zmanjšajo vrednosti daklatasvirja v plazmi in njegov terapevtski učinek. Sočasna uporaba z močnimi induktorji CYP3A4 in P-gp je kontraindicirana, pri sočasni uporabi zmernih induktorjev CYP3A4 in P-gp pa je odmerek zdravila Daklinza priporočljivo prilagoditi (glejte tabelo 4). Močni zaviralci CYP3A4 lahko povečajo vrednosti daklatasvirja v plazmi. Pri sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 je odmerek zdravila Daklinza priporočljivo prilagoditi (glejte tabelo 4). Zdravila, ki zavirajo delovanje P-gp ali OCT1, bodo pri sočasni uporabi verjetno imela omejen učinek na izpostavljenost daklatasvirju.

Daklatasvir je zaviralec P-gp, polipeptidnega prenašalca organskih anionov (OATP - organic anion transporting polypeptide) 1B1, OCT1 in rezistentnega proteina pri raku dojke (BCRP - breast cancer resistance protein). Pri uporabi zdravila Daklinza se lahko poveča sistemska izpostavljenost

zdravilom, ki so substrati za P-gp, OATP 1B1, OCT1 ali BCRP, kar lahko okrepi ali podaljša terapevtske in neželene učinke teh zdravil. Previdnost je potrebna pri uporabi zdravil z ozkim terapevtskim indeksom (glejte tabelo 4).

Daklatasvir je zelo šibek induktor CYP3A4. Pri sočasni uporabi se je izpostavljenost midazolamu zmanjšala za 13 %. Zaradi tega omejenega učinka pri sočasni uporabi substratov za CYP3A4 njihovega odmerka ni treba prilagajati.

Za podatke o interakcijah drugih zdravil, uporabljenih v režimu zdravljenja, glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti zdravila.

Bolniki, ki se zdravijo z antagonisti vitamina K

Ker se delovanje jeter v času zdravljenja z zdravilom Daklinza lahko spremeni, se priporoča natančno spremljanje vrednosti mednarodnega normaliziranega razmerja (INR).

Tabelarični pregled interakcij

V tabeli 4 so prikazane informacije iz študij medsebojnega delovanja med daklatasvirjem in drugimi zdravili, vključno s kliničnimi priporočili v primeru dokazanih ali možnih pomembnih interakcijah. Klinično pomembno povečanje koncentracije je prikazano kot “↑”, klinično pomembno zmanjšanje kot “↓”, brez klinično pomembne spremembe pa kot “↔”. Če so podatki na voljo, so v oklepaju prikazana razmerja geometrijskih sredin z 90-% intervali zaupanja (IZ). Študije, predstavljene v tabeli 4, so bile izvedene pri zdravih odraslih osebah, če ni navedeno drugače. V tabeli niso navedene vse interakcije.

Tabela 4: Interakcije in priporočila za odmerjanje pri sočasni uporabi drugih zdravil

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila pri sočasni

področjih

 

uporabi

 

 

 

ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE

VIRUSNIH OKUŽB, HCV

 

 

 

Nukleotidni analog zaviralca polimeraze

 

 

 

 

Sofosbuvir 400 mg enkrat na

↔ Daklatasvir*

Odmerka zdravila Daklinza ali

dan

AUC: 0,95 (0,82; 1,10)

sofosbuvirja ni treba prilagajati.

(daklatasvir 60 mg enkrat na

Cmax: 0,88 (0,78; 0,99)

 

dan)

Cmin: 0,91 (0,71; 1,16)

 

Študija, izvedena pri bolnikih s

GS-331007**

 

kronično okužbo s HCV

AUC: 1,0 (0,95; 1,08)

 

 

Cmax: 0,8 (0,77; 0,90)

 

 

Cmin: 1,4 (1,35; 1,53)

 

 

*Primerjava podatkov za daklatasvir s

 

 

preteklimi referenčnimi podatki

 

 

(podatki iz 3 študij daklatasvirja v

 

 

odmerku 60 mg enkrat na dan s

 

 

peginterferonom alfa in ribavirinom).

 

 

**GS-331007 je glavni presnovek

 

 

predzdravila sofosbuvirja v obtoku.

 

Zaviralci proteaz (PI-ji)

 

 

 

 

 

Boceprevir

Interakcij niso proučevali.

Pri sočasni uporabi boceprevirja

 

Pričakovano zaradi zaviranja CYP3A4

ali drugih močnih zaviralcev

 

z boceprevirjem:

CYP3A4 je treba odmerek

 

↑ Daklatasvir

zdravila Daklinza zmanjšati na

 

 

30 mg enkrat na dan.

Tabela 4: Interakcije in priporočila za odmerjanje pri sočasni uporabi drugih zdravil

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila pri sočasni

področjih

 

uporabi

 

 

 

Simeprevir 150 mg enkrat na

↑ Daklatasvir

Odmerka zdravila Daklinza ali

dan

AUC: 1,96 (1,84; 2,10)

simeprevirja ni treba prilagajati.

(daklatasvir 60 mg enkrat na

Cmax: 1,50 (1,39; 1,62)

 

dan)

Cmin: 2,68 (2,42; 2,98)

 

 

↑ Simeprevir

 

 

AUC: 1,44 (1,32; 1,56)

 

 

Cmax: 1,39 (1,27; 1,52)

 

 

Cmin: 1,49 (1,33; 1,67)

 

Telaprevir 500 mg vsakih

↑ Daklatasvir

Pri sočasni uporabi telaprevirja

12 ur

AUC: 2,32 (2,06; 2,62)

ali drugih močnih zaviralcev

(daklatasvir 20 mg enkrat na

Cmax: 1,46 (1,28; 1,66)

CYP3A4 je treba odmerek

dan)

 

zdravila Daklinza zmanjšati na

 

↔ Telaprevir

30 mg enkrat na dan.

 

AUC: 0,94 (0,84; 1,04)

 

 

Cmax: 1,01 (0,89; 1,14)

 

Telaprevir 750 mg vsakih 8 ur

↑ Daklatasvir

 

(daklatasvir 20 mg enkrat na

AUC: 2,15 (1,87; 2,48)

 

dan)

Cmax: 1,22 (1,04; 1,44)

 

 

↔ Telaprevir

 

 

AUC: 0,99 (0,95; 1,03)

 

 

Cmax: 1,02 (0,95; 1,09)

 

 

Zaviranje CYP3A4 s telaprevirjem.

 

Tabela 4: Interakcije in priporočila za odmerjanje pri sočasni uporabi drugih zdravil

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila pri sočasni

področjih

 

uporabi

 

 

 

Druga protivirusna zdravila za

zdravljenje okužbe s HCV

 

 

 

 

Peginterferon alfa 180 µg

↔ Daklatasvir

Odmerka zdravila Daklinza,

enkrat na teden in ribavirin

AUC: ↔

peginterferona alfa ali ribavirina

1.000 mg ali 1.200 mg/dan v

Cmax: ↔

ni treba prilagajati.

obliki dveh deljenih odmerkov

Cmin: ↔

 

(daklatasvir 60 mg enkrat na

 

 

dan)

↔ Peginterferon alfa

 

Študija, izvedena pri bolnikih s

Cmin: ↔

 

 

 

kronično okužbo s HCV

↔ Ribavirin

 

 

AUC: 0,94 (0,80; 1,11)

 

 

Cmax: 0,94 (0,79; 1,11)

 

 

Cmin: 0,98 (0,82; 1,17)

 

 

*V tej študiji so bili farmakokinetični

 

 

parametri za daklatasvir pri uporabi s

 

 

peginterferonom alfa in ribavirinom

 

 

podobni parametrom, opaženim v

 

 

študiji pri bolnikih, okuženih s HCV,

 

 

ki so prejemali daklatasvir v

 

 

monoterapiji 14 dni. Pri bolnikih, ki so

 

 

prejemali peginterferon alfa, ribavirin

 

 

in daklatasvir, so bile najmanjše

 

 

farmakokinetične vrednosti

 

 

peginterferona alfa podobne

 

 

vrednostim pri bolnikih, ki so

 

 

prejemali peginterferon alfa, ribavirin

 

 

in placebo.

 

ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE

VIRUSNIH OKUŽB, HIV ali HBV

 

 

 

 

Zaviralci proteaz (PI-ji)

 

 

 

 

 

Atazanavir 300 mg/ritonavir

↑ Daklatasvir

Pri sočasni uporabi

100 mg enkrat na dan

AUC*: 2,10 (1,95; 2,26)

atazanavirja/ritonavirja,

(daklatasvir 20 mg enkrat na

Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47)

atazanavirja/kobicistata ali

dan)

Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11)

drugih močnih zaviralcev

 

 

CYP3A4 je treba odmerek

 

Zaviranje CYP3A4 z ritonavirjem.

zdravila Daklinza zmanjšati na

 

*Rezultati so normirani na 60-mg

30 mg enkrat na dan.

 

 

 

odmerek.

 

Atazanavir/kobicistat

Interakcij niso proučevali.

 

 

Pričakovano zaradi zaviranja CYP3A4

 

 

z atazanavirjem/kobicistatom:

 

 

↑ Daklatasvir

 

Tabela 4: Interakcije in priporočila za odmerjanje pri sočasni uporabi drugih zdravil

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila pri sočasni

področjih

 

uporabi

 

 

 

Darunavir 800 mg/ritonavir

↔ Daklatasvir

Odmerka zdravila Daklinza

100 mg enkrat na dan

AUC: 1,41 (1,32; 1,50)

(60 mg enkrat na dan),

(daklatasvir 30 mg enkrat na

Cmax: 0,77 (0,70; 0,85)

darunavirja/ritonavirja

dan)

 

(800/100 mg enkrat na dan ali

 

↔ Darunavir

600/100 mg dvakrat na dan) ali

 

AUC: 0,90 (0,73; 1,11)

darunavirja/kobicistata ni treba

 

Cmax: 0,97 (0,80; 1,17)

prilagajati.

 

Cmin: 0,98 (0,67; 1,44)

 

Darunavir/kobicistat

Interakcij niso proučevali.

 

 

Pričakovano:

 

 

↔ Daklatasvir

 

Lopinavir 400 mg/ritonavir

↔ Daklatasvir

Odmerka zdravila Daklinza

100 mg dvakrat na dan

AUC: 1,15 (1,07; 1,24)

(60 mg enkrat na dan) ali

(daklatasvir 30 mg enkrat na

Cmax: 0,67 (0,61; 0,74)

lopinavirja/ritonavirja ni treba

dan)

↔ Lopinavir*

prilagajati.

 

 

 

AUC: 1,15 (0,77; 1,72)

 

 

Cmax: 1,22 (1,06; 1,41)

 

 

Cmin: 1,54 (0,46; 5,07)

 

 

* učinek 60 mg daklatasvirja na

 

 

lopinavir je lahko večji.

 

Nukleozidni/nukleotidni zaviralci

reverzne transkriptaze (NRTI-ji)

 

 

 

 

Tenofovirdizoproksil fumarat

↔ Daklatasvir

Odmerka zdravila Daklinza ali

300 mg enkrat na dan

AUC: 1,10 (1,01; 1,21)

tenofovirja ni treba prilagajati.

(daklatasvir 60 mg enkrat na

Cmax: 1,06 (0,98; 1,15)

 

dan)

Cmin: 1,15 (1,02; 1,30)

 

 

↔ Tenofovir

 

 

AUC: 1,10 (1,05; 1,15)

 

 

Cmax: 0,95 (0,89; 1,02)

 

 

Cmin: 1,17 (1,10; 1,24)

 

Lamivudin

Interakcij niso proučevali.

Odmerka zdravila Daklinza ali

Zidovudin

Pričakovano:

NRTI-ja ni treba prilagajati.

Emtricitabin

↔ Daklatasvir

 

Abakavir

↔ NRTI

 

Didanozin

 

 

Stavudin

 

 

Nenukleozidni zaviralci reverzne

transkriptaze (NNRTI-ji)

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg enkrat na

↓ Daklatasvir

Pri sočasni uporabi efavirenza je

dan

AUC*: 0,68 (0,60; 0,78)

treba odmerek zdravila Daklinza

(daklatasvir 60 mg enkrat na

Cmax*: 0,83 (0,76; 0,92)

povečati na 90 mg enkrat na

dan/120 mg enkrat na dan)

Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50)

dan.

 

Indukcija CYP3A4 z efavirenzem.

 

 

*Rezultati so normirani na 60-mg

 

 

odmerek.

 

Tabela 4: Interakcije in priporočila za odmerjanje pri sočasni uporabi drugih zdravil

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila pri sočasni

področjih

 

uporabi

 

 

 

Etravirin

Interakcij niso proučevali.

Zaradi pomanjkanja podatkov

Nevirapin

Pričakovano zaradi indukcije CYP3A4

sočasna uporaba zdravila

 

z etravirinom ali nevirapinom:

Daklinza in etravirina ali

 

↓ Daklatasvir

nevirapina ni priporočljiva.

Rilpivirin

Interakcij niso proučevali.

Odmerka zdravila Daklinza ali

 

Pričakovano:

rilpivirina ni treba prilagajati.

 

↔ Daklatasvir

 

 

↔ Rilpivirin

 

Zaviralci integraze

 

 

Dolutegravir 50 mg enkrat na

↔ Daklatasvir

Odmerka zdravila Daklinza ali

dan

AUC: 0,98 (0,83; 1,15)

dolutegravirja ni treba

(daklatasvir 60 mg enkrat na

Cmax: 1,03 (0,84; 1,25)

prilagajati.

dan)

Cmin: 1,06 (0,88; 1,29)

 

 

↑ Dolutegravir

 

 

AUC: 1,33 (1,11; 1,59)

 

 

Cmax: 1,29 (1,07; 1,57)

 

 

Cmin: 1,45 (1,25; 1,68)

 

 

Zaviranje P-gp in BCRP z

 

 

daklatasvirjem.

 

Raltegravir

Interakcij niso proučevali.

Odmerka zdravila Daklinza ali

 

Pričakovano:

raltegravirja ni treba prilagajati.

 

↔ Daklatasvir

 

 

↔ Raltegravir

 

Elvitegravir, kobicistat,

Interakcij s to kombinacijo učinkovin

Pri sočasni uporabi kobicistata

emtricitabin,

v obliki tablete v fiksnem odmerku

ali drugih močnih zaviralcev

tenofovirdizoproksil fumarat

niso proučevali.

CYP3A4 je treba odmerek

 

Pričakovano zaradi zaviranja CYP3A4

zdravila Daklinza zmanjšati na

 

s kobicistatom:

30 mg enkrat na dan.

 

↑ Daklatasvir

 

Zaviralec fuzije

 

 

Enfuvirtid

Interakcij niso proučevali.

Odmerka zdravila Daklinza ali

 

Pričakovano:

enfuvirtida ni treba prilagajati.

 

↔ Daklatasvir

 

 

↔ Enfuvirtid

 

Antagonist receptorjev CCR5

 

 

Maravirok

Interakcij niso proučevali.

Odmerka zdravila Daklinza ali

 

Pričakovano:

maraviroka ni treba prilagajati.

 

↔ Daklatasvir

 

 

↔ Maravirok

 

ZDRAVILA ZA ZMANJŠEVANJE

KISLOSTI ŽELODČNEGA SOKA

 

 

 

Antagonisti histaminskih receptorjev H2

 

 

 

 

Famotidin, enkratni 40-mg

↔ Daklatasvir

Odmerka zdravila Daklinza ni

odmerek

AUC: 0,82 (0,70; 0,96)

treba prilagajati.

(daklatasvir, enkratni 60-mg

Cmax: 0,56 (0,46; 0,67)

 

odmerek)

Cmin: 0,89 (0,75; 1,06)

 

 

Zvišanje pH vrednosti v želodcu.

 

Tabela 4: Interakcije in priporočila za odmerjanje pri sočasni uporabi drugih zdravil

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila pri sočasni

področjih

 

uporabi

 

 

 

Zaviralci protonske črpalke

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg enkrat na

↔ Daklatasvir

Odmerka zdravila Daklinza ni

dan

AUC: 0,84 (0,73; 0,96)

treba prilagajati.

(daklatasvir, enkratni 60-mg

Cmax: 0,64 (0,54; 0,77)

 

odmerek)

Cmin: 0,92 (0,80; 1,05)

 

 

Zvišanje pH vrednosti v želodcu.

 

ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE

BAKTERIJSKIH OKUŽB

 

Klaritromicin

Interakcij niso proučevali.

Pri sočasni uporabi

Telitromicin

Pričakovano zaradi zaviranja CYP3A4

klaritromicina, telitromicina ali

 

z zdravili za zdravljenje bakterijskih

drugih močnih zaviralcev

 

okužb:

CYP3A4 je treba odmerek

 

↑ Daklatasvir

zdravila Daklinza zmanjšati na

 

 

30 mg enkrat na dan.

Eritromicin

Interakcij niso proučevali.

Pri sočasni uporabi zdravila

 

Pričakovano zaradi zaviranja CYP3A4

Daklinza in eritromicina se

 

z zdravili za zdravljenje bakterijskih

koncentracije daklatasvirja v

 

okužb:

plazmi lahko povečajo.

 

↑ Daklatasvir

Priporočamo previdnost.

Azitromicin

Interakcij niso proučevali.

Odmerka zdravila Daklinza,

Ciprofloksacin

Pričakovano:

azitromicina ali ciprofloksacina

 

↔ Daklatasvir

ni treba prilagajati.

 

↔ Azitromicin ali ciprofloksacin

 

ANTIKOAGULANSI

 

 

Dabigatran eteksilat

Interakcij niso proučevali.

Pri bolnikih, ki se zdravijo z

 

Pričakovano zaradi zaviranja P-gp z

dabigatran eteksilatom ali

 

daklatasvirjem:

drugimi substrati za črevesni

 

↑ Dabigatran eteksilat

P-gp, ki imajo ozki terapevtski

 

 

indeks, priporočamo skrbno

 

 

spremljanje po uvedbi

 

 

zdravljenja z zdravilom

 

 

Daklinza.

Varfarin in drugi antagonisti

Interakcij niso proučevali.

Odmerka zdravila Daklinza ali

vitamina K

Pričakovano:

varfarina ni treba prilagajati. Pri

 

↔ Daklatasvir

vseh antagonistih vitamina K se

 

↔ Varfarin

priporoča natančno spremljanje

 

 

vrednosti INR. Razlog za to so

 

 

možne spremembe delovanja

 

 

jeter pri zdravljenju z zdravilom

 

 

Daklinza.

Tabela 4: Interakcije in priporočila za odmerjanje pri sočasni uporabi drugih zdravil

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila pri sočasni

področjih

 

uporabi

 

 

 

ANTIKONVULZIVI

 

 

Karbamazepin

Interakcij niso proučevali.

Sočasna uporaba zdravila

Okskarbazepin

Pričakovano zaradi indukcije CYP3A4

Daklinza s karbamazepinom, z

Fenobarbital

z antikonvulzivom:

okskarbazepinom, s

Fenitoin

↓ Daklatasvir

fenobarbitalom, fenitoinom ali z

 

 

drugimi močnimi induktorji

 

 

CYP3A4 je kontraindicirana

 

 

(glejte poglavje 4.3).

ANTIDEPRESIVI

 

 

 

 

 

Selektivni zaviralci prevzema serotonina

 

 

 

 

Escitalopram 10 mg enkrat na

↔ Daklatasvir

Odmerka zdravila Daklinza ali

dan

AUC: 1,12 (1,01; 1,26)

escitaloprama ni treba

(daklatasvir 60 mg enkrat na

Cmax: 1,14 (0,98; 1,32)

prilagajati.

dan)

Cmin: 1,23 (1,09; 1,38)

 

 

↔ Escitalopram

 

 

AUC: 1,05 (1,02; 1,08)

 

 

Cmax: 1,00 (0,92; 1,08)

 

 

Cmin: 1,10 (1,04; 1,16)

 

ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE

GLIVIČNIH OKUŽB

 

 

 

 

Ketokonazol 400 mg enkrat

↑ Daklatasvir

Pri sočasni uporabi

na dan

AUC: 3,00 (2,62; 3,44)

ketokonazola ali drugih močnih

(daklatasvir, enkratni 10-mg

Cmax: 1,57 (1,31; 1,88)

zaviralcev CYP3A4 je treba

odmerek)

 

odmerek zdravila Daklinza

 

Zaviranje CYP3A4 s ketokonazolom.

zmanjšati na 30 mg enkrat na

Itrakonazol

Interakcij niso proučevali.

dan.

Posakonazol

Pričakovano zaradi zaviranja CYP3A4

 

Vorikonazol

z antimikotikom:

 

 

↑ Daklatasvir

 

Flukonazol

Interakcij niso proučevali.

Pričakujemo zmerno povečanje

 

Pričakovano zaradi zaviranja CYP3A4

koncentracij daklatasvirja,

 

z zdravili za zdravljenje glivičnih

vendar pa odmerka zdravila

 

okužb:

Daklinza ali flukonazola ni treba

 

↑ Daklatasvir

prilagajati.

 

↔ Flukonazol

 

ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE

OKUŽB Z MIKOBAKTERIJAMI

 

 

 

 

Rifampicin 600 mg enkrat na

↓ Daklatasvir

Sočasna uporaba zdravila

dan

AUC: 0,21 (0,19; 0,23)

Daklinza z rifampicinom,

(daklatasvir, enkratni 60-mg

Cmax: 0,44 (0,40; 0,48)

rifabutinom, rifapentinom ali

odmerek)

 

drugimi močnimi induktorji

 

Indukcija CYP3A4 z rifampicinom.

CYP3A4 je kontraindicirana

Rifabutin

Interakcij niso proučevali.

(glejte poglavje 4.3).

Rifapentin

Pričakovano zaradi indukcije CYP3A4

 

 

z zdravilom za zdravljenje okužb z

 

 

mikobakterijami:

 

 

↓ Daklatasvir

 

Tabela 4: Interakcije in priporočila za odmerjanje pri sočasni uporabi drugih zdravil

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila pri sočasni

področjih

 

uporabi

 

 

 

ZDRAVILA ZA BOLEZNI SRCA IN OŽILJA

 

 

 

 

Antiaritmiki

 

 

 

 

 

Digoksin 0,125 mg enkrat na

↑ Digoksin

Pri uporabi digoksina skupaj z

dan

AUC: 1,27 (1,20; 1,34)

zdravilom Daklinza je potrebna

(daklatasvir 60 mg enkrat na

Cmax: 1,65 (1,52; 1,80)

previdnost. Zdravljenje z

dan)

Cmin: 1,18 (1,09; 1,28)

digoksinom je treba uvesti v

 

 

najmanjšem možnem odmerku.

 

 

Spremljati je treba koncentracije

 

Zaviranje P-gp z daklatasvirjem.

digoksina v serumu in odmerek

 

 

digoksina titrirati do želenega

 

 

kliničnega učinka.

Amiodaron

Medsebojnega delovanja niso

Uporabite ga samo, če ni na voljo

 

proučevali.

nobene druge možnosti. Kadar se

 

 

to zdravilo uporablja sočasno z

 

 

zdravilom Daklinza v kombinaciji

 

 

s sofosbuvirjem, se priporoča

 

 

skrbno spremljanje (glejte

 

 

poglavji 4.4 in 4.8).

Zaviralci kalcijevih kanalčkov

 

 

 

 

 

Diltiazem

Interakcij niso proučevali.

Pri sočasni uporabi zdravila

Nifedipin

Pričakovano zaradi zaviranja CYP3A4

Daklinza in katerega koli

Amlodipin

z zaviralcem kalcijevih kanalčkov:

zaviralca kalcijevih kanalčkov

 

↑ Daklatasvir

se koncentracije daklatasvirja

 

 

lahko povečajo. Svetujemo

 

 

previdnost.

Verapamil

Interakcij niso proučevali.

Pri sočasni uporabi zdravila

 

Pričakovano zaradi zaviranja CYP3A4

Daklinza in verapamila se

 

in P-gp z verapamilom:

koncentracije daklatasvirja

 

↑ Daklatasvir

lahko povečajo. Svetujemo

 

 

previdnost.

KORTIKOSTEROIDI

 

 

 

 

 

Sistemski deksametazon

Interakcij niso proučevali.

Sočasna uporaba zdravila

 

Pričakovano zaradi indukcije CYP3A4

Daklinza s sistemskim

 

z deksametazonom:

deksametazonom ali z drugimi

 

↓ Daklatasvir

močnimi induktorji CYP3A4 je

 

 

kontraindicirana (glejte

 

 

poglavje 4.3).

Tabela 4: Interakcije in priporočila za odmerjanje pri sočasni uporabi drugih zdravil

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila pri sočasni

področjih

 

uporabi

 

 

 

ZDRAVILA RASTLINSKEGA

IZVORA

 

 

 

 

Šentjanževka (Hypericum

Interakcij niso proučevali.

Sočasna uporaba zdravila

perforatum)

Pričakovano zaradi indukcije CYP3A4

Daklinza s šentjanževko ali z

 

s šentjanževko:

drugimi močnimi induktorji

 

↓ Daklatasvir

CYP3A4 je kontraindicirana

 

 

(glejte poglavje 4.3).

HORMONSKI KONTRACEPTIVI

 

 

 

 

 

Etinilestradiol 35 μg enkrat na

↔ Etinilestradiol

Za uporabo skupaj z zdravilom

dan 21 dni + norgestimat

AUC: 1,01 (0,95; 1,07)

Daklinza priporočamo peroralni

0,180/0,215/0,250 mg enkrat

Cmax: 1,11 (1,02; 1,20)

kontraceptiv s 35 μg

na dan 7/7/7 dni

 

etinilestradiola in

(daklatasvir 60 mg enkrat na

↔ Norelgestromin

0,180/0,215/0,250 mg

dan)

AUC: 1,12 (1,06; 1,17)

norgestimata. Drugih peroralnih

 

Cmax: 1,06 (0,99; 1,14)

kontraceptivov niso proučevali.

 

↔ Norgestrel

 

 

AUC: 1,12 (1,02; 1,23)

 

 

Cmax: 1,07 (0,99; 1,16)

 

ZDRAVILA ZA ZAVIRANJE

IMUNSKE ODZIVNOSTI

 

 

 

 

Ciklosporin, enkratni 400-mg

↔ Daklatasvir

Pri sočasni uporabi zdravila

odmerek

AUC: 1,40 (1,29; 1,53)

Daklinza in ciklosporina,

(daklatasvir 60 mg enkrat na

Cmax: 1,04 (0,94; 1,15)

takrolimusa, sirolimusa ali

dan)

Cmin: 1,56 (1,41; 1,71)

mofetilmikofenolata odmerka

 

 

nobenega od zdravil ni treba

 

↔ Ciklosporin

prilagajati.

 

AUC: 1,03 (0,97; 1,09)

 

 

Cmax: 0,96 (0,91; 1,02)

 

Takrolimus, enkratni 5-mg

↔ Daklatasvir

 

odmerek

AUC: 1,05 (1,03; 1,07)

 

(daklatasvir 60 mg enkrat na

Cmax: 1,07 (1,02; 1,12)

 

dan)

Cmin: 1,10 (1,03; 1,19)

 

 

↔ Takrolimus

 

 

AUC: 1,00 (0,88; 1,13)

 

 

Cmax: 1,05 (0,90; 1,23)

 

Sirolimus

Interakcij niso proučevali.

 

Mofetilmikofenolat

Pričakovano:

 

 

↔ Daklatasvir

 

 

↔ Imunosupresiv

 

ZDRAVILA ZA ZMANJŠANJE

RAVNI LIPIDOV

 

 

 

 

Zaviralci reduktaze HMG-CoA

 

 

 

 

 

Rosuvastatin, enkratni 10-mg

↑ Rosuvastatin

Pri sočasni uporabi zdravila

odmerek

AUC: 1,58 (1,44; 1,74)

Daklinza in rosuvastatina ali

(daklatasvir 60 mg enkrat na

Cmax: 2,04 (1,83; 2,26)

drugih substratov za OATP 1B1

dan)

 

ali BCRP je potrebna

 

Zaviranje OATP 1B1 in BCRP z

previdnost.

 

daklatasvirjem.

 

Tabela 4: Interakcije in priporočila za odmerjanje pri sočasni uporabi drugih zdravil

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila pri sočasni

področjih

 

uporabi

 

 

 

Atorvastatin

Interakcij niso proučevali.

 

Fluvastatin

Pričakovano zaradi zaviranja

 

Simvastatin

OATP 1B1 in/ali BCRP z

 

Pitavastatin

daklatasvirjem:

 

Pravastatin

↑ koncentracija statina

 

 

 

 

NARKOTIČNI ANALGETIKI

 

 

 

 

 

Buprenorfin/nalokson, od

↔ Daklatasvir

Odmerka zdravila Daklinza ali

8/2 mg do 24/6 mg enkrat na

AUC: ↔*

buprenorfina morda ni potrebno

dan, individualizirani

Cmax: ↔*

prilagajati, vendar je

odmerek*

Cmin: ↔*

priporočljivo, da se bolnike

(daklatasvir 60 mg enkrat na

 

spremlja na znake opiatne

dan)

↑ Buprenorfin

toksičnosti.

 

AUC: 1,37 (1,24; 1,52)

 

* Ovrednoteno pri od opioidov

Cmax: 1,30 (1,03; 1,64)

 

odvisnih odraslih na

Cmin: 1,17 (1,03; 1,32)

 

vzdrževalnem zdravljenju s

 

 

stabilnim odmerkom

↑ Norbuprenorfin

 

buprenorfina/naloksona.

AUC: 1,62 (1,30; 2,02)

 

 

Cmax: 1,65 (1,38; 1,99)

 

 

Cmin: 1,46 (1,12; 1,89)

 

 

*V primerjavi s preteklimi podatki.

 

Metadon, 40 do 120 mg enkrat

↔ Daklatasvir

Odmerka zdravila Daklinza ali

na dan, individualizirani

AUC: ↔*

metadona ni treba prilagajati.

odmerek*

Cmax: ↔*

 

(daklatasvir 60 mg enkrat na

Cmin: ↔*

 

dan)

R-metadon

 

* Ovrednoteno pri od opioidov

 

AUC: 1,08 (0,94; 1,24)

 

odvisnih odraslih na

Cmax: 1,07 (0,97; 1,18)

 

vzdrževalnem zdravljenju s

Cmin: 1,08 (0,93; 1,26)

 

stabilnim odmerkom metadona.

* V primerjavi s preteklimi podatki.

 

 

 

SEDATIVI

 

 

 

 

 

Benzodiazepini

 

 

 

 

 

Midazolam, enkratni 5-mg

↔ Midazolam

Pri sočasni uporabi zdravila

odmerek

AUC: 0,87 (0,83; 0,92)

Daklinza odmerka midazolama,

(daklatasvir 60 mg enkrat na

Cmax: 0,95 (0,88; 1,04)

drugih benzodiazepinov ali

dan)

 

drugih substratov za CYP3A4 ni

Triazolam

Interakcij niso proučevali.

treba prilagajati.

Alprazolam

Pričakovano:

 

 

↔ Triazolam

 

 

↔ Alprazolam

 

Pri sočasni uporabi daklatasvirja in zaviralcev PDE-5, zdravil iz skupine zaviralcev ACE (npr. enalapril), zdravil iz skupine antagonistov angiotenzina II (npr. losartan, irbesartan, olmesartan, kandesartan, valsartan), dizopiramida, propafenona, flekainida, meksilitina in kinidina ali antacidov ne pričakujemo klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko katerega koli od uporabljenih zdravil.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi daklatasvirja pri nosečnicah ni.

Študije z daklatasvirjem na živalih so pokazale embriotoksične in teratogene učinke (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Zdravila Daklinza ne smete uporabljati pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije (glejte poglavje 4.4). Z uporabo zelo učinkovite kontracepcije je treba nadaljevati še 5 tednov po zaključku zdravljenja z zdravilom Daklinza (glejte poglavje 4.5).

Ker se zdravilo Daklinza uporablja v kombinaciji z drugimi zdravili, je treba upoštevati tudi kontraindikacije in opozorila za uporabo teh zdravil.

Za podrobnejša priporočila glede nosečnosti in kontracepcije, glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za ribavirin in peginterferon alfa.

Dojenje

Ni znano, ali se daklatasvir izloča v materino mleko. Razpoložljivi farmakokinetični in toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje daklatasvirja in njegovih presnovkov v živalsko mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Materam je treba naročiti, da med zdravljenjem z zdravilom Daklinza ne smejo dojiti.

Plodnost

O vplivu daklatasvirja na plodnost človeka ni podatkov.

Pri podganah niso opazili vpliva na parjenje ali plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Pri zdravljenju z zdravilom Daklinza v kombinaciji s sofosbuvirjem so poročali o pojavu omotice, pri zdravljenju z zdravilom Daklinza v kombinaciji s sofosbuvirjem in peginterferonom alfa ter ribavirinom pa o omotici, motnjah pozornosti, zamegljenem vidu in zmanjšani ostrini vida.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Varnostni profil daklatasvirja temelji na podatkih iz 14 kliničnih študij, v katerih je 2.215 bolnikov s kronično okužbo s HCV zdravilo Daklinza prejemalo enkrat na dan bodisi v kombinaciji s sofosbuvirjem, z ribavirinom ali brez njega (n=679, združeni podatki), ali v kombinaciji s peginterferonom alfa in z ribavirinom (n=1.536, združeni podatki).

Zdravilo Daklinza v kombinaciji s sofosbuvirjem

Najpogosteje poročani neželeni učinki so bili utrujenost, glavobol in navzea. O neželenih učinkih stopnje 3 so poročali pri manj kot 1 % bolnikov, o neželenih učinkih stopnje 4 pa niso poročali pri nobenem bolniku. Štirje bolniki so bili zaradi neželenih učinkov izključeni iz režima zdravljenja z zdravilom Daklinza, vendar pa so jih le pri enem bolniku opredelili kot povezane z zdravljenjem v študiji.

Zdravilo Daklinza v kombinaciji s peginterferonom alfa in z ribavirinom

Najpogosteje poročani neželeni učinki so bili utrujenost, glavobol, srbenje, anemija, gripi podobna bolezen, navzea, nespečnost, nevtropenija, astenija, izpuščaj, zmanjšanje apetita, suha koža, alopecija, zvišana telesna temperatura, bolečina v mišicah, razdražljivost, kašelj, driska, dispneja in bolečina v sklepih. Najpogosteje poročani neželeni učinki jakosti vsaj stopnje 3 (pogostnost 1 % ali večja) so bili nevtropenija, anemija, limfopenija in trombocitopenija. Varnostni profil daklatasvirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in z ribavirinom je bil podoben varnostnemu profilu, opaženemu pri uporabi le peginterferona alfa in ribavirina, tudi pri bolnikih s cirozo.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki so v tabeli 5 navedeni po režimu zdravljenja, organskih sistemih in pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) in zelo redki (< 1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Tabela 5: Neželeni učinki v kliničnih študijah

 

 

 

 

Organski sistem

Neželeni učinki

Pogostnost

Daklinza +sofosbuvir +

Daklinza +sofosbuvir

 

ribavirin

 

 

N=203

N=476

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

zelo pogosti

anemija

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

pogosti

zmanjšanje apetita

 

Psihiatrične motnje

 

 

pogosti

nespečnost, razdražljivost

nespečnost

Bolezni živčevja

 

 

zelo pogosti

glavobol

glavobol

pogosti

omotica, migrena

omotica, migrena

Žilne bolezni

 

 

pogosti

vročinski oblivi

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

pogosti

dispneja, dispneja pri

 

 

telesnem naporu, kašelj,

 

 

kongestija nosne sluznice

 

Bolezni prebavil

 

 

zelo pogosti

navzea

 

pogosti

driska, bruhanje, bolečina

navzea, driska, bolečina v

 

v trebuhu,

trebuhu

 

gastroezofagealna

 

 

refluksna bolezen,

 

 

zaprtost, suha usta,

 

 

flatulenca

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

pogosti

izpuščaj, alopecija,

 

 

srbenje, suha koža

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

pogosti

bolečina v sklepih,

bolečina v sklepih,

 

bolečina v mišicah

bolečina v mišicah

Splošne težave in spremembe na mestu

aplikacije

 

zelo pogosti

utrujenost

utrujenost

Nenormalni izvidi laboratorijskih preiskav

V kliničnih študijah zdravila Daklinza v kombinaciji s sofosfubovirjem, z ribavirinom ali brez njega, so pri 2 % bolnikov poročali o zmanjšanju vrednosti hemoglobina stopnje 3. Vsi ti bolniki so prejemali zdravilo Daklinza + sofosbuvir + ribavirin. O povečanju vrednosti skupnega bilirubina stopnje 3/4 so poročali pri 5 % bolnikov (vsa ta povečanja so bila pri bolnikih s sočasno okužbo z virusom HIV, ki so sočasno prejemali atazanavir, s cirozo Child-Pugh A, B ali C ali po presaditvi jeter).

Opis izbranih neželenih učinkov

Srčne aritmije

Pri uporabi zdravila Daklinza v kombinaciji s sofosbuvirjem in sočasni uporabi amiodarona in/ali drugih zdravil, ki upočasnjujejo srčni utrip, so opazili primere hude bradikardije in srčnega bloka (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Daklinza pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Izkušnje z nenamernim prevelikim odmerjanjem daklatasvirja v kliničnih študijah so omejene. V kliničnih študijah 1. faze uporaba odmerkov do 100 mg enkrat na dan v trajanju 14 dni ali enkratnih odmerkov do 200 mg pri zdravih osebah ni bila povezana s pojavom nepričakovanih neželenih učinkov.

Antidot za preveliko odmerjanje daklatasvirja ni znan. Zdravljenje prevelikega odmerjanja daklatasvirja mora obsegati splošne podporne ukrepe, vključno s spremljanjem vitalnih znakov in opazovanjem kliničnega stanja bolnika. Ker se daklatasvir močno veže na beljakovine (99 %), njegova molekulska masa pa je > 500, je malo verjetno, da bi dializa pomembneje zmanjšala koncentracije daklatasvirja v plazmi.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila z direktnim delovanjem na viruse, oznaka ATC: J05AX14

Mehanizem delovanja

Daklatasvir je zaviralec nestrukturne beljakovine 5A (NS5A), multifunkcijske beljakovine, ki je bistveni sestavni del replikacijskega kompleksa HCV. Daklatasvir zavira tako replikacijo virusne RNA kot sestavo viriona.

Protivirusno delovanje v celični kulturi

Daklatasvir je zaviralec replikacije genotipov 1a in 1b HCV v celičnih testih replikona. Vrednost efektivne koncentracije (50-% zmanjšanje, EC50) za genotip 1a znaša 0,003-0,050 nM, za genotip 1b pa 0,001-0,009 nM, odvisno od testne metode. Vrednosti EC50 daklatasvirja v sistemih replikona za genotipe 3a, 4a, 5a in 6a znašajo 0,003-1,25 nM, za genotip 2a 0,034-19 nM, za kužni genotip 2a (JFH-1) virusa pa 0,020 nM.

Daklatasvir je v kombiniranih študijah v celičnem sistemu replikona HCV pokazal aditivno do sinergistično delovanje z interferonom alfa, zaviralci proteaze (PI-ji) nestrukturne beljakovine 3 (NS3) HCV, nenukleozidnimi zaviralci nestrukturne beljakovine 5B (NS5B) HCV in nukleozidnimi analogi NS5B HCV. Antagonizma protivirusnemu delovanju niso opazili.

Klinično pomembne protivirusne aktivnosti proti različnim RNA in DNA virusom, vključno z virusom HIV, niso opazili, kar potrjuje, da je daklatasvir, ki zavira za HCV specifično tarčo, zelo selektiven za HCV.

Odpornost v celični kulturi

V celičnem sistemu replikona so pri genotipih 1-4 opazili substitucije, povezane z odpornostjo proti daklatasvirju, in sicer na N-koncu 100 aminokislinske regije NS5A. Pogosto opažene rezistenčne substitucije pri genotipu 1b sta bili L31V in Y93H, pri genotipu 1a pa M28T, L31V/M, Q30E/H/R in Y93C/H/N. Te substitucije so bile pri genotipu 1b povezane z odpornostjo nizke stopnje

(EC50 < 1 nM), pri genotipu 1a pa z odpornostjo višje stopnje (EC50 do 350 nM). Pri genotipu 2a je bila najbolj odporna varianta z eno aminokislinsko substitucijo F28S (EC50 > 300 nM), pri genotipu 3a pa Y93H (EC50 > 1.000 nM). Pri genotipu 4 so bile pogosto izolirane aminokislinske substitucije na pozicijah 30 in 93 (EC50 < 16 nM).

Navzkrižna odpornost

Replikoni HCV s substitucijami, povezanimi z odpornostjo proti daklatasvirju, so ostali popolnoma občutljivi za interferon alfa in druga zdravila proti HCV, ki imajo drugačen mehanizem delovanja, kot so zaviralci proteaze NS3 in zaviralci polimeraze NS5B (nukleozidni in nenukleozidni).

Klinična učinkovitost in varnost

V kliničnih študijah daklatasvirja v kombinaciji s sofosbuvirjem ali peginterferonom alfa in ribavirinom, so vrednosti HCV RNA v plazmi izmerili s testom COBAS TaqMan HCV (različica 2.0) v visoko prečiščenem sistemu, s spodnjo mejo kvantifikacije (LLOQ - lower limit of quantification) 25 i.e./ml. Trajen virološki odziv (SVR - sustained virologic response) je bil primarni opazovani dogodek za določitev deleža ozdravitve HCV in je bil v študijah AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 in AI444043 opredeljen kot vrednost

HCV RNA, manjša od LLOQ v 12. tednu po koncu zdravljenja (SVR12), v študiji AI444010 pa kot nezaznavna raven HCV RNA v 24. tednu po koncu zdravljenja (SVR24).

Daklatasvir v kombinaciji s sofosbuvirjem

Učinkovitost in varnost daklatasvirja v odmerku 60 mg enkrat na dan v kombinaciji s sofosbuvirjem v odmerku 400 mg enkrat na dan pri zdravljenju bolnikov s kronično okužbo s HCV so vrednotili v štirih odprtih študijah (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 in ALLY-3).

V študiji AI444040 je 211 odraslih bolnikov brez ciroze, okuženih z genotipi 1, 2 ali 3 HCV, prejemalo daklatasvir in sofosbuvir, z ribavirinom ali brez njega. Od 167 bolnikov z okužbo z genotipom 1 HCV se 126 bolnikov predhodno še ni zdravilo, pri 41 bolnikih pa predhodno zdravljenje z režimom, ki je vključeval PI (boceprevir ali telaprevir), ni bilo uspešno. Vseh 44 bolnikov, okuženih z genotipom 2 (n=26) ali 3 (n=18) HCV, se predhodno še ni zdravilo. Pri 82 bolnikih, okuženih z genotipom 1 HCV, ki se predhodno še niso zdravili, je zdravljenje trajalo 12 tednov, pri vseh ostalih bolnikih v študiji pa 24 tednov. Mediana starost 211 bolnikov je bila 54 let (razpon: od 20 do 70 let), 83 % bolnikov je bilo belcev, 12 % bolnikov črncev/Afroameričanov, 2 % bolnikov Azijcev, 20 % bolnikov pa hispanskega ali latinskega porekla. Povprečna ocena FibroTesta (validirani neinvazivni diagnostični test) je znašala 0,460 (razpon: od 0,03 do 0,89). Pretvorba ocene FibroTesta v ustrezno METAVIR oceno kaže, da je 35 % vseh bolnikov (49 % bolnikov z neuspešnim predhodnim zdravljenjem z zaviralcem proteaze, 30 % bolnikov z genotipom 2 ali 3) imelo fibrozo jeter ≥ F3. Večina bolnikov (71 %, vključno z 98 % bolnikov z neuspešnim predhodnim zdravljenjem z zaviralcem proteaze) je imela ne-CC genotipe IL-28B rs12979860.

SVR12 je bil dosežen pri 99 % bolnikov z genotipom 1 HCV, 96 % bolnikov z genotipom 2 HCV in 89 % bolnikov z genotipom 3 HCV (glejte tabeli 6 in 7). Odziv je bil hiter (virusno breme v 4. tednu je pokazalo, da se je na zdravljenje odzvalo več kot 97 % bolnikov), podtip HCV (1a/1b), genotip IL28B ali uporaba ribavirina pa na odziv niso vplivali. Pri predhodno nezdravljenih bolnikih z ovrednoteno vrednostjo HCV-RNA pri obeh kontrolnih obiskih, to je v 12. in 24. tednu, je bila ugotovljena 99,5-% skladnost med SVR12 in SVR24, neodvisno od trajanja zdravljenja.

Pri predhodno nezdravljenih bolnikih z genotipom 1 HCV, ki so se zdravili 12 tednov, je bil odziv podoben kot pri bolnikih, ki so se zdravili 24 tednov (tabela 6).

Tabela 6: Izidi zdravljenja v študiji AI444040, daklatasvir v kombinaciji s sofosbuvirjem, genotip 1 HCV

 

Brez predhodnega zdravljenja

Predhodno neuspešno zdravljenje s

 

telaprevirjem ali boceprevirjem

 

 

 

 

 

daklatasvir

daklatasvir

 

daklatasvir

daklatasvir

 

 

+ sofosbuvir

Vsi

+ sofosbuvir

Vsi

 

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

 

+ ribavirin

N=126

+ ribavirin

N=41

 

N=70

N=21

 

N=56

 

N=20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Konec zdravljenja

 

 

 

 

 

 

HCV RNA

70 (100 %)

56 (100 %)

126 (100 %)

19 (91 %)

19 (95 %)

38 (93 %)

nezaznavna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

70 (100 %)

55 (98 %)*

125 (99 %)*

21 (100 %)

20 (100 %)

41 (100 %)

(celokupno)*

 

 

 

 

 

 

12-tedensko

41/41

40/41 (98 %)

81/82 (99 %)

--

--

--

zdravljenje

(100 %)

 

 

 

 

 

24-tedensko

29/29

15/15

44/44

21 (100 %)

20 (100 %)

41 (100 %)

zdravljenje

(100 %)

(100 %)

(100 %)

 

 

 

fibroza jeter

--

--

41/41

--

--

20/20

≥ F3

(100 %)

(100 %)

 

 

 

 

*Bolniki z manjkajočim podatkom pri obisku v 12. tednu so bili obravnavani kot bolniki z odzivom, če je bila naslednja razpoložljiva vrednost HCV RNA manjša od LLOQ. Pri enem predhodno nezdravljenem bolniku so manjkali podatki tako v 12. kot 24. tednu po zdravljenju.

Tabela 7: Izidi zdravljenja v študiji AI444040, daklatasvir v kombinaciji s sofosbuvirjem 24 tednov, predhodno nezdravljeni bolniki z genotipom 2 ali 3 HCV

 

 

Genotip 2

 

 

Genotip 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daklatasvir

daklatasvir

Vsi

daklatasvir

daklatasvir

Vsi

 

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

 

+ sofosbuvir

genotip 2

+ sofosbuvir

genotip 3

 

+ ribavirin

+ ribavirin

 

N=17

N=26

N=13

N=18

 

N=9

N=5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Konec zdravljenja

17 (100 %)

9 (100 %)

26 (100 %)

11 (85 %)

5 (100 %)

16 (89 %)

HCV RNA

nezaznavna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12*

17 (100 %)

8 (89 %)*

25 (96 %)*

11 (85 %)

5 (100 %)

16 (89 %)

fibroza jeter ≥ F3

 

 

8/8 (100 %)

 

 

5/5 (100 %)

 

 

 

 

 

 

 

Virusni neodziv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povečanje

 

 

 

 

 

 

virusnega bremena

 

1 (6 %)

med zdravljenjem

1 (8 %)

(“virologic

 

 

 

 

 

 

breakthrough”)**

 

 

 

 

 

 

Ponovitev**

1/11 (9 %)

1/16 (6 %)

*Bolniki z manjkajočim podatkom pri obisku v 12. tednu so bili obravnavani kot bolniki z odzivom, če je bila naslednja razpoložljiva vrednost HCV RNA manjša od LLOQ. Pri enem bolniku, okuženem z genotipom 2 HCV, so manjkali podatki tako v 12. kot 24. tednu po zdravljenju.

**Bolnik s povečanjem virusnega bremena med zdravljenjem (“virologic breakthrough”) je v 8. tednu zdravljenja dosegel s protokolom opredeljeno potrjeno vrednost HCV RNA < LLOQ. Ponovitev je bila opredeljena kot vrednost HCV RNA ≥ LLOQ med spremljanjem po vrednosti HCV RNA < LLOQ na koncu zdravljenja. Ponovitev vključuje opazovanja med spremljanjem do 24. tedna.

Napredovala ciroza in stanje po presaditvi jeter (ALLY-1)

V študiji ALLY-1 so režim uporabe daklatasvirja, sofosbuvirja in ribavirina 12 tednov proučevali pri 113 odraslih s kroničnim hepatitisom C in cirozo Child-Pugh A, B ali C (n=60) ali ponovitvijo HCV po presaditvi jeter (n=53). Bolniki z okužbo z genotipom 1, 2, 3, 4, 5 ali 6 HCV so izpolnjevali pogoje za vključitev. Bolniki so 12 tednov prejemali daklatasvir v odmerku 60 mg enkrat na dan, sofosbuvir v odmerku 400 mg enkrat na dan in ribavirin (začetni odmerek 600 mg), po zdravljenju pa so jih nadzirali še 24 tednov. Demografske lastnosti bolnikov in glavne značilnosti bolezni so predstavljene v tabeli 8.

Tabela 8: Demografske lastnosti bolnikov in glavne značilnosti bolezni v študiji ALLY-1

 

Kohorta s cirozo

Po presaditivi jeter

 

N = 60

N = 53

Starost (leta): mediana (razpon)

58 (19-75)

59 (22-82)

Rasa: Belci

57 (95 %)

51 (96 %)

Črnci/Afroameričani

(5 %)

(2 %)

Drugo

 

(2 %)

Genotip HCV:

34 (57 %)

31 (58 %)

1a

1b

11 (18 %)

10 (19 %)

(8 %)

 

(10 %)

11 (21 %)

(7 %)

 

 

(2 %)

Stopnja fibroze

 

 

 

 

F0

 

(11 %)

F1

(2 %)

10 (19 %)

F2

(5 %)

(13 %)

F3

(13 %)

13 (25 %)

F4

48 (80 %)

16 (30 %)

Ni podatka

 

(2 %)

CP razredi

 

 

ND

CP A

12 (20 %)

 

 

CP B

32 (53 %)

 

 

CP C

16 (27 %)

 

 

Ocena MELD

 

 

ND

povprečje

13,3

 

 

mediana

13,0

 

 

Q1, Q3

10, 16

 

 

Min, Max

8, 27

 

 

ND: ni bilo določeno

SVR12 je bil dosežen pri 83 % (50/60) bolnikov v kohorti s cirozo, z izrazito razliko med bolniki s Child-Pugh A ali B (92-94 %) v primerjavi z bolniki s Child-Pugh C in pri 94 % bolnikov v kohorti po presaditivi jeter (tabela 9). Deleži SVR so bili primerljivi ne glede na starost, raso, spol, status

alela IL28B ali izhodiščno vrednost HCV RNA. V kohorti s cirozo so 4 bolnikom s hepatocelularnim karcinomom po 1–71 dneh zdravljenja presadili jetra. Trije od teh 4 bolnikov so se po presaditvi zdravili v 12–tedenskem podaljšku, 1 bolnik, ki se je zdravil 23 dni pred presaditvijo, pa se v podaljšku ni zdravil. SVR12 je bil dosežen pri vseh 4 bolnikih.

Tabela 9: Izidi zdravljenja v študiji ALLY-1, daklatasvir v kombinaciji s sofosbuvirjem in ribavirinom 12 tednov, bolniki s cirozo ali ponovitvijo HCV po presaditivi jeter

 

Kohorta s cirozo

Po presaditivi jeter

 

N=60

 

N=53

 

 

 

 

 

 

Konec zdravljenja

58/60 (97 %)

53/53 (100 %)

HCV RNA

nezaznavna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

Ponovitev

SVR12

Ponovitev

 

 

 

 

 

Vsi bolniki

50/60 (83 %)

9/58* (16 %)

50/53 (94 %)

3/53 (6 %)

Ciroza

 

 

ND

ND

CP A

11/12 (92 %)

1/12 (8 %)

 

 

CP B

30/32 (94 %)

2/32 (6 %)

 

 

CP C

9/16 (56 %)

6/14 (43 %)

 

 

 

 

 

 

 

Genotip 1

37/45 (82 %)

7/45 (16 %)

39/41 (95 %)

2/41 (5 %)

1a

26/34 (77 %)

7/33 (21 %)

30/31 (97 %)

1/31 (3 %)

1b

11/11 (100 %)

0 %

9/10 (90 %)

1/10 (10 %)

Genotip 2

4/5 (80 %)

1/5 (20 %)

--

--

Genotip 3

5/6 (83 %)

1/6 (17 %)

10/11 (91 %)

1/11 (9 %)

Genotip 4

4/4 (100 %)

0 %

--

--

Genotip 6

--

--

1/1 (100 %)

0 %

ND: ni bilo določeno

* 2 bolnika sta ob koncu zdravljenja imela zaznavno raven HCV RNA. SVR je bil dosežen pri 1 od teh bolnikov.

Sočasna okužba s HCV/HIV (ALLY-2)

V študiji ALLY-2 so proučevali uporabo kombinacije daklatasvirja in sofosbuvirja 12 tednov pri 153 odraslih s sočasno kronično okužbo z virusom hepatitisa C in virusom HIV. 101 bolnik se

predhodno še ni zdravil zaradi okužbe s HCV, pri 52 bolnikih pa je bilo predhodno zdravljenje okužbe s HCV neuspešno. Bolniki z okužbo z genotipom 1, 2, 3, 4, 5 ali 6 HCV so izpolnjevali pogoje za vključitev, vključno z bolniki s kompenzirano cirozo (Child-Pugh A). Odmerek daklatasvirja so prilagodili glede na sočasno uporabo protiretrovirusnih zdravil. Demografske lastnosti bolnikov in izhodiščne značilnosti bolezni so povzete v tabeli 10.

Tabela 10: Demografske in izhodiščne lastnosti v študiji ALLY-2

 

daklatasvir + sofosbuvir

Lastnosti bolnikov

12 tednov

 

N = 153

Starost (leta): mediana (razpon)

53 (24-71)

 

 

 

Rasa:

(63 %)

Belci

Črnci/Afroameričani

(33 %)

Drugo

6 (4 %)

Genotip HCV:

104 (68 %)

1a

1b

(15 %)

(8 %)

(7 %)

3 (2 %)

Kompenzirana ciroza

(16 %)

Sočasno zdravljenje HIV:

(46 %)

na osnovi PI

na osnovi NNRTI

(26 %)

drugo

(27 %)

brez

2 (1 %)

V študiji ALLY-2 je bil SVR12 dosežen pri 97 % (149/153) bolnikov, ki so daklatasvir in sofosbuvir prejemali 12 tednov. Po režimih kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (cART - combination antiretroviral therapy), vključno z zdravljenji na osnovi okrepljenega PI, NNRTI in zaviralca integraze (INSTI), so bili deleži SVR > 94 %.

Deleži SVR so bili primerljivi ne glede na režim HIV, starost, raso, spol, status alela IL28B ali izhodiščno vrednost HCV RNA. Izidi glede na predhodno zdravljenje so predstavljeni v tabeli 11.

V tretjo skupino zdravljenja v študiji ALLY-2 je bilo vključenih 50 bolnikov, sočasno okuženih z virusom HIV, ki se predhodno še niso zdravili proti HCV. Ti bolniki so prejemali daklatasvir in sofosbuvir 8 tednov. Demografske in izhodiščne lastnosti teh 50 bolnikov so bile na splošno primerljive s tistimi pri bolnikih, ki so se v študiji zdravili 12 tednov. Pri bolnikih, ki so se zdravili 8 tednov, je bil delež SVR manjši, kot je povzeto v tabeli 11.

Tabela 11: Izidi zdravljenja v študiji ALLY-2, daklatasvir v kombinaciji s sofosbuvirjem 12 tednov, bolniki s sočasno okužbo s HCV/HIV

 

8-tedensko

12-tedensko zdravljenje

 

zdravljenje

 

 

 

 

HCV, brez

HCV, brez

HCV, predhodno

 

predhodnega

predhodnega

 

zdravljenje*

 

zdravljenja

zdravljenja

 

N=52

 

N=50

N=101

 

 

 

 

 

 

Konec zdravljenja

50/50 (100 %)

100/101 (99 %)

52/52 (100 %)

HCV RNA nezaznavna

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

38/50 (76 %)

98/101 (97 %)

51/52 (98 %)

Brez ciroze**

34/44 (77 %)

88/90 (98 %)

34/34 (100 %)

S cirozo**

3/5 (60 %)

8/9 (89 %)

14/15 (93 %)

Genotip 1

31/41 (76 %)

80/83 (96 %)

43/44 (98 %)

1a

28/35 (80 %)

68/71 (96 %)

32/33 (97 %)

1b

3/6 (50 %)

12/12 (100 %)

11/11 (100 %)

Genotip 2

5/6 (83 %)

11/11 (100 %)

2/2 (100 %)

Genotip 3

2/3 (67 %)

6/6 (100 %)

4/4 (100 %)

Genotip 4

1/1 (100 %)

2/2 (100 %)

 

 

 

 

Virusni neodziv

 

 

 

Zaznavna raven HCV RNA

1/101 (1 %)

ob koncu zdravljenja

 

 

 

Ponovitev

10/50 (20 %)

1/100 (1 %)

1/52 (2 %)

Manjkajoči podatki po

2/50 (4 %)

1/101 (1 %)

zdravljenju

 

 

 

*Večinoma z režimom na osnovi interferona +/-NS3/4 PI.

**Ciroza je bila določena z biopsijo jeter, z metodo FibroScan (> 14,6 kPa) ali z oceno FibroTesta ≥ 0,75 in indeksom razmerja med aspartat-aminotransferazo (AST) in trombociti (APRI) > 2. Pri 5 bolnikih stanje ciroze ni bilo določeno.

Genotip 3 HCV (ALLY-3)

V študiji ALLY-3 so 12-tedensko uporabo kombinacije daklatasvirja in sofosbuvirja vrednotili pri 152 odraslih, okuženih z genotipom 3 HCV. 101 bolnik predhodno še ni bil zdravljen, pri 51 bolnikih pa predhodno protivirusno zdravljenje ni bilo uspešno. Mediana starost bolnikov je bila 55 let (razpon: od 24 do 73), 90 % bolnikov je bilo belcev, 4 % bolnikov črncev/Afroameričanov, 5 % bolnikov Azijcev, 16 % bolnikov pa je bilo hispanskega ali latinskega porekla. Mediano virusno breme je bilo 6,42 log10 i.e./ml, 21 % bolnikov pa je imelo kompenzirano cirozo. Večina bolnikov (61 %) je imela ne-CC genotipe IL-28B rs12979860.

SVR12 je bil dosežen pri 90 % predhodno še nezdravljenih bolnikov in 86 % predhodno že zdravljenih bolnikov. Odziv je bil hiter (virusno breme v 4. tednu je pokazalo, da se je na zdravljenje odzvalo več kot 95 % bolnikov), genotip IL28B pa na odziv ni vplival. Pri bolnikih s cirozo so bili deleži SVR12 nižji (glejte tabelo 12).

Tabela 12: Izidi zdravljenja v študiji ALLY-3, daklatasvir v kombinaciji s sofosbuvirjem 12 tednov, bolniki z genotipom 3 HCV

 

Predhodno

Predhodno že

Skupaj

 

nezdravljeni

zdravljeni*

 

N=152

 

N=101

N=51

 

 

 

 

 

 

Konec zdravljenja

100 (99 %)

51 (100 %)

151 (99 %)

HCV RNA nezaznavna

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

91 (90 %)

44 (86 %)

135 (89 %)

Brez ciroze**

73/75 (97 %)

32/34 (94 %)

105/109 (96 %)

S cirozo**

11/19 (58 %)

9/13 (69 %)

20/32 (63 %)

Virusni neodziv

 

 

 

Povečanje virusnega bremena

med zdravljenjem (“virologic

breakthrough”)

 

 

 

Zaznavna raven HCV RNA ob

1 (1 %)

1 (0,7 %)

koncu zdravljenja

 

 

 

Ponovitev

9/100 (9 %)

7/51 (14 %)

16/151 (11 %)

*Večinoma z režimom na osnovi interferona. 7 bolnikov je prejemalo sofosbuvir + ribavirin, 2 bolnika pa sta prejemala zaviralec ciklofilina.

**Ciroza je bila pri 14 bolnikih določena z biopsijo jeter (METAVIR F4), pri 11 bolnikih z metodo FibroScan (> 14,6 kPa), pri 7 bolnikih pa z oceno FibroTesta ≥ 0,75 in indeksom razmerja med aspartat- aminotransferazo (AST) in trombociti (APRI) > 2. Pri 11 bolnikih je podatek o stanju ciroze manjkal ali pa iz podatkov o cirozi ni bilo mogoče sklepati (ocena FibroTesta > 0,48 do < 0,75 ali APRI > 1 do ≤ 2).

Sočutna uporaba

Bolnike z okužbo s HCV (kateri koli genotip) in visokim tveganjem za dekompenzacijo ali smrt v 12 mesecih brez zdravljenja so zdravili v programih sočutne uporabe zdravila. Bolniki z okužbo z genotipom 3 so se zdravili z daklatasvirjem + sofosbuvirjem +/- ribavirinom 12 ali 24 tednov, če je preliminarna analiza pokazala, da je daljše trajanje zdravljenja povezano z manjšim tveganjem za

ponovitev (približno 5 %). Pomen vključitve ribavirina v 24-tedenski režim zdravljenja ni jasen. V eni skupini se je večina bolnikov zdravila z daklatasvirjem + sofosbuvirjem + ribavirinom 12 tednov. Delež ponovitev je znašal približno 15 % in je bil pri bolnikih z okvaro jeter Child-Pugh A, B ali C podoben. Programi niso omogočali neposredne primerjave učinkovitosti 12- in 24-tedenskega režima zdravljenja.

Daklatasvir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom

Študiji AI444042 in AI444010 sta bili randomizirani, dvojno slepi študiji, ki sta vrednotili učinkovitost in varnost daklatasvirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom (pegIFN/RBV) pri zdravljenju kronične okužbe s HCV pri predhodno še nezdravljenih odraslih s kompenzirano boleznijo jeter (vključno s cirozo). V študijo AI444042 so bili vključeni bolniki z okužbo z genotipom 4 HCV, v študijo AI444010 pa bolniki z okužbo z genotipom 1 ali 4. Študija AI444043 je bila odprta, enoskupinska študija uporabe daklatasvirja v kombinaciji s pegIFN/RBV pri zdravljenju predhodno še nezdravljenih odraslih bolnikov s kronično okužbo z genotipom 1 HCV in sočasno okužbo z virusom HIV.

AI444042: Bolniki so 24 tednov prejemali daklatasvir v odmerku 60 mg enkrat na dan (n=82) ali placebo (n=42) in pegIFN/RBV. Bolniki v skupini, zdravljeni z daklatasvirjem, ki niso imeli nezaznavne ravni HCV RNA v obeh tednih, to je v 4. in 12. tednu, in vsi bolniki, ki so prejemali placebo, so nadaljevali zdravljenje s pegIFN/RBV nadaljnjih 24 tednov. Mediana starost zdravljenih bolnikov je bila 49 let (razpon: od 20 do 71 let), 77 % bolnikov je bilo belcev, 19 % bolnikov črncev/Afroameričanov, 4 % bolnikov pa so bili hispanskega ali latinskega porekla. Deset odstotkov bolnikov je imelo kompenzirano cirozo, 75 % bolnikov pa je imelo ne-CC genotipe IL-28B

rs12979860. Izidi zdravljenja v študiji AI444042 so prikazani v tabeli 13. Odziv je bil hiter (v 4. tednu je imelo 91 % bolnikov, zdravljenih z daklatasvirjem, vrednost HCV RNA < LLOQ). Pri bolnikih s CC genotipi IL-28B so bili deleži SVR12 višji kot pri bolnikih z ne-CC genotipi in bolnikih z izhodiščno vrednostjo HCV RNA manjšo od 800.000 i.e./ml, vendar v vseh podskupinah dosledno višji pri bolnikih, ki so se zdravili z daklatasvirjem, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo.

AI444010: Bolniki so prejemali daklatasvir v odmerku 60 mg enkrat na dan (n=158) ali placebo (n=78) in pegIFN/RBV do 12. tedna. Bolniki, ki so bili razporejeni v skupino, ki je prejemala daklatasvir v odmerku 60 mg enkrat na dan, in so v 4. tednu imeli vrednost HCV RNA < LLOQ ter nezaznavno v 10. tednu, so bili nato za nadaljnjih 12 tednov randomizirani na prejemanje daklatasvirja v odmerku 60 mg + pegIFN/RBV ali placeba + pegIFN/RBV, tako da je zdravljenje v celoti trajalo 24 tednov. Bolniki, ki so bili prvotno razporejeni v skupino s placebom in bolniki v skupini z daklatasvirjem, ki v 4. tednu niso dosegli vrednost HCV RNA < LLOQ in nezaznavne ravni v

10. tednu, so nadaljevali zdravljenje s pegIFN/RBV celotno 48-tedensko obdobje zdravljenja. Mediana starost zdravljenih bolnikov je bila 50 let (razpon: od 18 do 67 let), 79 % bolnikov je bilo belcev, 13 % bolnikov črncev/Afroameričanov, 1 % bolnikov Azijcev, 9 % bolnikov pa hispanskega ali latinskega porekla. Sedem odstotkov bolnikov je imelo kompenzirano cirozo jeter, 92 % bolnikov je imelo genotip 1 HCV (72 % 1a in 20 % 1b) ter 8 % bolnikov genotip 4 HCV. 65 % bolnikov je imelo ne-CC genotipe IL-28B rs12979860.

Izidi zdravljenja v študiji AI444010 pri bolnikih z genotipom 4 HCV so prikazani v tabeli 13. Pri bolnikih, ki so se zdravili z daklatasvirjem + pegIFN/RBV, je delež SVR12 pri genotipu 1 HCV znašal 64 % (54 % za 1a in 84 % za 1b), pri bolnikih, ki so se zdravili s placebom + pegIFN/RBV, pa 36 %. Pri z daklatasvirjem zdravljenih bolnikih z ovrednoteno vrednostjo HCV RNA pri obeh kontrolnih obiskih, to je v 12. in 24. tednu, je bila pri genotipu 1 HCV ugotovljena 97-% skladnost med SVR12 in SVR24, pri genotipu 4 HCV pa 100-% skladnost.

Tabela 13: Izidi zdravljenja, daklatasvir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom (pegIFN/RBV), predhodno nezdravljeni bolniki z genotipom 4 HCV

 

Študija AI444042

Študija AI444010

 

 

 

 

 

 

daklatasvir +

pegIFN/RB

daklatasvir +

pegIFN/RB

 

pegIFN/RBV

V

pegIFN/RBV

V

 

N=82

N=42

N=12

N=6

 

 

 

 

 

Konec zdravljenja

 

 

 

 

HCV RNA

74 (90 %)

27 (64 %)

12 (100 %)

4 (67 %)

nezaznavna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12*

67 (82 %)

18 (43 %)

12 (100 %)

3 (50 %)

Brez ciroze

56/69 (81 %)**

17/38 (45 %)

12/12 (100 %)

3/6 (50 %)

S cirozo

7/9 (78 %)**

1/4 (25 %)

 

 

 

 

 

Virusni neodziv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virusni neodziv med

8 (10 %)

15 (36 %)

zdravljenjem

 

 

 

 

Ponovitev

2/74 (3 %)

8/27 (30 %)

1/4 (25 %)

*Bolniki z manjkajočim podatkom pri obisku v 12. tednu so bili obravnavani kot bolniki z odzivom, če je bila naslednja razpoložljiva vrednost HCV RNA manjša od LLOQ.

**Pri štirih bolnikih v skupini z daklatasvirjem + pegIFN/RBV o statusu ciroze niso poročali.

AI444043: 301 predhodno nezdravljen bolnik z okužbo z genotipom 1 HCV in sočasno okužbo z virusom HIV (10 % s kompenzirano cirozo) se je zdravil z daklatasvirjem v kombinaciji s

pegIFN/RBV. Odmerek daklatasvirja je bil 60 mg enkrat na dan, odmerek pa so prilagajali v skladu s sočasno uporabljenimi protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 4.5). Bolniki z virološkim odzivom [nezaznavna raven HCV RNA v 4. in 12. tednu] so zdravljenje končali po 24 tednih, bolniki brez virološkega odziva pa so se še dodatnih 24 tednov zdravili s pegIFN/RBV tako, da je zdravljenje v študiji v celoti trajalo 48 tednov. V tej študiji je bil SVR12 dosežen pri 74 % bolnikov (genotip 1a:

70 %, genotip 1b: 79 %).

Podatki o dolgoročni učinkovitosti

Na voljo so omejeni podatki iz študije, ki trenutno še poteka in vrednoti trajanje odziva do 3 let po zdravljenju z daklatasvirjem. Pri bolnikih, ki so pri zdravljenju z daklatasvirjem in sofosbuvirjem

(± ribavirin) dosegli SVR12, 15 mesecev (mediana vrednost trajanja spremljanja) po-SVR12 ni prišlo do ponovitve. Pri bolnikih, ki so pri zdravljenju z daklatasvirjem + pegIFN/RBV dosegli SVR12, je v 22 mesecih (mediana vrednost trajanja spremljanja) po-SVR12 do ponovitve prišlo pri 1 % bolnikov.

Odpornost v kliničnih študijah

Pogostnost RAV NS5A (RAV - resistance-associated variants) v izhodišču

V kliničnih študijah daklatasvirja so v izhodišču pogosto opazili RAV NS5A. V 9 fazi 2/3 študij z daklatasvirjem v kombinaciji s peginterferonom alfa + ribavirinom ali v kombinaciji s sofosbuvirjem +/- ribavirinom so opazili naslednje pogostnosti takšnih RAV v izhodišču: 7 % pri okužbi z genotipom 1a (M28T, Q30, L31 in/ali Y93), 11 % pri okužbi z genotipom 1b (L31 in/ali Y93H), 51 % pri okužbi z genotipom 2 (L31M), 8 % pri okužbi z genotipom 3 (Y93H) ter 64 % pri okužbi z genotipom 4 (L28 in/ali L30).

Daklatasvir v kombinaciji s sofosbuvirjem

Vpliv izhodiščnih RAV NS5A na deleže ozdravitve

Zgoraj opisane izhodiščne RAV NS5A niso imele pomembnega vpliva na delež ozdravitev pri bolnikih, ki so se zdravili s sofosbuvirjem + daklatasvirjem +/- ribavirinom, z izjemo RAV Y93H pri okužbi z genotipom 3 (opažena pri 16/192 [8 %] bolnikov). Pri bolnikih z okužbo z genotipom 3 s to RAV je bil delež SVR12 manjši (v praksi kot ponovitev po končanem odzivu na zdravljenje), še posebej pri bolnikih s cirozo. Celokupen delež ozdravitev pri bolnikih z okužbo z genotipom 3, ki so se zdravili 12 tednov s sofosbuvirjem + daklatasvirjem (brez ribavirina), je v prisotnosti RAV Y93H znašal 54 % (7/13), v njeni odsotnosti pa 92 % (134/145). Pri bolnikih, okuženih z genotipom 3, ki so se 12 tednov zdravili s sofosbuvirjem + daklatasvirjem + ribavirinom, RAV Y93H v izhodišču ni bila prisotna, zato teh izidov SVR ni mogoče ovrednotiti.

Pojav odpornosti

V združeni analizi 629 bolnikov, ki so v študijah 2. in 3. faze 12 ali 24 tednov prejemali daklatasvir in sofosbuvir, z ribavirinom ali brez njega, je 34 bolnikov izpolnjevalo pogoje za analizo odpornosti zaradi virusnega neodziva ali zgodnje izključitve iz študije in so imeli vrednost HCV RNA večjo od 1.000 i.e./ml. Opažen pojav RAV NS5A je prikazan v tabeli 14.

Tabela 14: Povzetek opaženih novih pojavov substitucij NS5A HCV med zdravljenjem ali spremljanjem pri zdravljenih bolnikih brez SVR12, okuženih z genotipi 1 do 3 HCV

Kategorija/substitucija, n (%)

Genotip 1a

Genotip 1b

Genotip 2

Genotip 3

N=301

N=79

N=44

N=197

 

Brez odziva (brez-SVR12)

14*

2*

21**

s sekvenco v izhodišču in

kasneje

 

 

 

 

s pojavom RAV NS5A***

10 (83 %)

1 (100 %)

16 (80 %)

M28: T

2 (17 %)

--

--

Q30: H, K, R

9 (75 %)

--

--

--

L31: I, M, V

2 (17 %)

1 (5 %)

P32-delecija

1 (100 %)

H58: D, P

2 (17 %)

--

--

--

S62: L

--

--

--

2 (10 %)

Y93: C, H, N

2 (17 %)

11 (55 %)

*Podatki o spremljanju bolnikov niso na voljo.

**Pri enem bolniku SVR ni bil dosežen zaradi neupoštevanja protokola (brez-SVR)

***Nadzirane RAV NS5A na aminokislinskih pozicijah so 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92 in 93.

Substitucija S282T, povezana z odpornostjo proti sofosbuvirju, se je pojavila le pri 1 bolniku, okuženem z genotipom 3, pri katerem SVR12 ni bil dosežen.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z daklatasvirjem in sofosbuvirjem z/brez ribavirina, podatki o trajanju substitucij, povezanih z odpornostjo proti daklatasvirju, več kot 6 mesecev po zdravljenju niso na voljo. Za substitucije, povezane z odpornostjo proti daklatasvirju, ki so se pojavile med zdravljenjem, je bilo dokazano, da so prisotne še 2 leti po zdravljenju in dlje pri bolnikih, zdravljenih z drugimi režimi na osnovi daklatasvirja.

Daklatasvir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom

RAV NS5A v izhodišču (pri M28T, Q30, L31 in Y93 za genotip 1a; pri L31 in Y93 za genotip 1b) povečajo tveganje za neodzivnost pri predhodno nezdravljenih bolnikih z okužbo z genotipom 1a in genotipom 1b. Vpliv RAV NS5A v izhodišču na delež ozdravitve pri okužbi z genotipom 4 ni opažen.

V primeru neodzivnosti na zdravljenje s kombinacijo daklatasvir + peginterferon alfa + ribavirin, so se običajno pojavile RAV NS5A ob neuspehu (139/153 pri genotipu 1a in 49/57 pri genotipu 1b). Najpogosteje odkrite RAV NS5A so vključevale Q30E ali Q30R v kombinaciji z L31M. Večina neodziva pri genotipu 1a je bila povezana s pojavom variant NS5A, odkritih pri Q30 (127/139

[91 %]), večina neodziva pri genotipu 1b pa s pojavom variant NS5A, odkritih pri L31 (37/49 [76 %]) in/ali Y93H (34/49 [69 %]). Pri omejenem številu z genotipom 4 okuženih neodzivnih bolnikov, so ob neuspehu opazili substitucije L28M in L30H/S.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z daklatasvirjem za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje kroničnega hepatitisa C (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetične lastnosti daklatasvirja so vrednotili pri zdravih odraslih osebah in bolnikih s kronično okužbo s HCV. Pri ponavljajočih se peroralnih odmerkih daklatasvirja v odmerku 60 mg enkrat na dan v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom pri predhodno nezdravljenih bolnikih s kronično okužbo z genotipom 1 HCV so bile geometrijske srednje (KV %) vrednosti daklatasvirja naslednje: vrednost Cmax 1.534 (58) ng/ml, vrednost AUC0-24h 14.122 (70) ng•h/ml, vrednosti Cmin pa 232 (83) ng/ml.

Absorpcija

Daklatasvir v obliki tablete se pri ponavljajočih se peroralnih odmerkih hitro absorbira. Največje koncentracije v plazmi so dosežene med 1 in 2 urami.

Vrednosti Cmax, AUC in Cmin daklatasvirja se povečujejo skoraj sorazmerno z odmerkom. Pri uporabi zdravila enkrat na dan je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo po 4 dneh. Pri uporabi 60 mg odmerka je bila izpostavljenost daklatasvirju pri zdravih osebah in bolnikih, okuženih s HCV, podobna.

In vitro ter in vivo študije so pokazale, da je daklatasvir substrat za P-gp. Absolutna biološka uporabnost zdravila v obliki tablete je 67 %.

Vpliv hrane na absorpcijo pri peroralni uporabi

Pri zdravih osebah sta se pri uporabi daklatasvirja v obliki 60-mg tablete po obroku z visoko vsebnostjo maščob vrednosti Cmax in AUC daklatasvirja zmanjšali, in sicer Cmax za 28 %, AUC pa za 23 %, v primerjavi z uporabo na tešče. Pri uporabi daklatasvirja v obliki 60-mg tablete po lahkem obroku se izpostavljenost daklatasvirju ni spremenila.

Porazdelitev

Pri s HCV okuženih bolnikih je vezava daklatasvirja na beljakovine v stanju dinamičnega ravnovesja znašala približno 99 % in v razponu preiskovanih odmerkov (1 mg do 100 mg) ni bila odvisna od odmerka. Pri bolnikih, ki so peroralno prejeli 60-mg tableto daklatasvirja, ki ji je sledil intravenski

100-μg odmerek [13C,15N]-daklatasvirja, je ocenjeni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja znašal 47 l. In vitro študije kažejo, da daklatasvir aktivno in pasivno prehaja v hepatocite. Aktivni transport poteka s pomočjo OCT1 in z drugimi neznanimi prenašalci privzema, ne pa tudi s prenašalcem organskih anionov (OAT - organic anion transporter) 2, polipeptidnim soprenašalcem za natrijev tavroholat (NTCP - sodium-taurocholate cotransporting polypeptide) ali polipeptidnimi prenašalci organskih anionov (OATP - organic anion transporting polypeptide).

Daklatasvir je zaviralec P-gp, OATP 1B1 in rezistentnega proteina pri raku dojke (BCRP - breast cancer resistance protein). Daklatasvir je in vitro zaviralec ledvičnih prenašalcev privzema, OAT1 in 3 ter OCT2, vendar pa kliničnega učinka na farmakokinetiko substratov za te prenašalce ne pričakujemo.

Biotransformacija

In vitro ter in vivo študije kažejo, da je daklatasvir substrat za CYP3A, pri čemer je CYP3A4 glavna izooblika CYP, odgovorna za presnovo. Ugotovljena količina presnovkov v obtoku ni presegala 5 % koncentracije izhodne učinkovine. Daklatasvir in vitro ni zaviral (IC50 > 40 µM) encimov CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ali 2D6.

Izločanje

Po enkratnem peroralnem odmerku z radioaktivnim izotopom 14C označenega daklatasvirja se je pri zdravih osebah 88 % celotne radioaktivnosti izločilo z blatom (53 % v obliki nespremenjenega zdravila), 6,6 % pa z urinom (v glavnem v nespremenjeni obliki). Ti podatki kažejo, da se daklatasvir pri ljudeh v največji meri izloča preko jeter. In vitro študije kažejo, da daklatasvir aktivno in pasivno prehaja v hepatocite. Aktivni transport poteka s pomočjo OCT1 in z drugimi neznanimi prenašalci privzema. Pri uporabi ponavljajočih se odmerkov daklatasvirja pri z virusom HIV okuženih bolnikih se je končni razpolovni čas daklatasvirja gibal v razponu od 12 do 15 ur. Pri bolnikih, ki so peroralno

prejeli 60-mg tableto daklatasvirja, ki ji je sledil intravenski 100-μg odmerek [13C,15N]-daklatasvirja, je skupni očistek znašal 4,24 l/h.

Posebne populacije

Okvara ledvic

Farmakokinetiko daklatasvirja po enkratnem peroralnem 60-mg odmerku so proučevali pri osebah z okvaro ledvic brez okužbe s HCV. Ocenjena vrednost AUC nevezanega daklatasvirja je bila pri osebah z vrednostjo kreatininskega očistka (CLcr) 60 ml/min večja za 18 %, pri osebah z vrednostjo CLcr 30 ml/min večja za 39 %, pri osebah z vrednostjo CLcr 15 ml/min pa za 51 % večja kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic. Pri osebah s končno odpovedjo ledvic, ki potrebujejo zdravljenje s hemodializo, je bila vrednost AUC daklatasvirja večja za 27 %, vrednost AUC

nevezanega daklatasvirja pa večja za 20 % kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter

Farmakokinetiko daklatasvirja po enkratnem 30-mg peroralnem odmerku so preučevali pri bolnikih brez okužbe s HCV z blago (Child-Pugh A), zmerno (Child-Pugh B) in hudo (Child-Pugh C) okvaro jeter v primerjavi z osebami brez okvare jeter. Vrednosti Cmax in AUC skupnega daklatasvirja (prosto in na beljakovine vezano zdravilo) so bile pri bolnikih z okvaro jeter manjše, vendar pa okvara jeter ni imela klinično pomembnega učinka na proste koncentracije daklatasvirja (glejte poglavje 4.2).

Starostniki

Analiza podatkov populacijske farmakokinetike iz kliničnih študij je pokazala, da starost ni opazno vplivala na farmakokinetiko daklatasvirja.

Pediatrična populacija

Farmakokinetike daklatasvirja pri pediatričnih bolnikih niso vrednotili.

Spol

Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da je spol statistično pomembna kovariata za navidezni peroralni očistek daklatasvirja (CL/F), pri čemer je bila vrednost CL/F pri ženskah nekoliko nižja, obseg učinka na izpostavljenost daklatasvirju pa ni bil klinično pomemben.

Rasa

Analiza podatkov populacijske farmakokinetike iz kliničnih študij kaže, da je rasa (kategoriji “drugi” [bolniki, ki niso belci, črnci ali Azijci] in “črni”) statistično pomembna kovariata za navidezni peroralni očistek daklatasvirja (CL/F) in navidezni volumen porazdelitve (Vc/F), pri čemer so bile izpostavljenosti nekoliko višje v primerjavi z bolniki bele rase, obseg učinka na izpostavljenost daklatasvirju pa ni bil klinično pomemben.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Toksičnost

Pri študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov pri živalih so pri izpostavljenostih, ki so bile na osnovi vrednosti AUC enake ali nekoliko večje od izpostavljenosti pri klinični uporabi, opazili učinke na jetra (hipertrofija/hiperplazija Kupfferjevih celic, infiltrati mononuklearnih celic in hiperplazija žolčnih izvodil) in učinke na nadledvično žlezo (spremembe v citoplazemski vakuolizaciji in hipertrofija/hiperplazija skorje nadledvične žleze). Pri psih so pri izpostavljenosti, ki je bila na osnovi vrednosti AUC 9-krat večja od izpostavljenosti pri klinični uporabi, opazili hipocelularnost kostnega mozga s pripadajočimi kliničnimi patološkimi spremembami. Nobenega od teh učinkov niso opazili pri človeku.

Karcinogeneza in mutageneza

Daklatasvir pri miših pri izpostavljenosti, ki je bila na osnovi vrednosti AUC 8-krat večja od izpostavljenosti pri klinični uporabi, ali pri podganah pri izpostavljenosti, ki je bila na osnovi vrednosti AUC 4-krat večja od izpostavljenosti pri klinični uporabi, ni deloval karcinogeno. Pri in vitro testih mutagenosti (Amesov test), testih mutacij na sesalskih ovarijskih celicah kitajskega hrčka ter in vivo študiji mikronukleusov pri podganah niso opazili znakov mutagenega ali klastogenega delovanja.

Plodnost

Daklatasvir pri nobenem preizkušenem odmerku ni vplival na plodnost samic podgan. Pri neprizadetih samicah je največja vrednost AUC bila 18-krat večja od vrednosti AUC pri klinični uporabi. Pri samcih podgan so bili pri odmerku 200 mg/kg/dan učinki na reproduktivne opazovane parametre omejeni na zmanjšanje mase prostate/seminalne vezikule in minimalno povečanje količine dismorfičnega semena, vendar pa nobena od teh ugotovitev ni negativno vplivala na plodnost ali število živih oploditev. Vrednost AUC, povezana s tem odmerkom pri samcih, je bila 19-krat večja od vrednosti AUC pri klinični uporabi.

Razvoj zarodkov in plodov

Pri podganah in kunčicah je daklatasvir pri izpostavljenostih, ki so bile vsaj 4-krat (podgane) in 16-krat (kunčice) večje od vrednosti AUC pri klinični uporabi, deloval embriotoksično in teratogeno. Toksični učinki za razvoj so vključevali večjo smrtnost zarodkov in plodov, manjšo telesno maso zarodkov in večjo pojavnost malformacij in odstopanj pri zarodkih. Pri podganah so malformacije v glavnem prizadele možgane, lobanjo, oči, ušesa, nos, ustnice, nebo ali ude, pri kunčicah pa rebra in kardiovaskularni predel. Toksičnost za matere je vključevala pogine, splave, neželene klinične znake, zmanjšanje telesne mase in manjše uživanje hrane, kar so opazili pri obeh vrstah pri izpostavljenosti, ki so bile na osnovi vrednosti AUC 25-krat (podgane) in 72-krat (kunčice) večje od izpostavljenosti pri klinični uporabi.

V študiji prenatalnega in postnatalnega razvoja pri podganah pri odmerkih do 50 mg/kg/dan, kar ustreza vrednostim AUC, ki so 2-krat večje od vrednosti AUC pri klinični uporabi, niso ugotovili niti toksičnih učinkov za mater niti za razvoj. Pri največjem odmerku (100 mg/kg/dan) je toksičnost za matere vključevala pogine in distokijo, toksičnost za razvoj pa nekoliko zmanjšano sposobnost mladičev za preživetje v perinatalnem in postnatalnem obdobju ter manjšo telesno maso mladičev ob kotitvi, ki se je ohranila v odraslo dobo. Vrednost AUC, povezana s tem odmerkom, je bila 4-krat večja od vrednosti AUC pri klinični uporabi.

Izločanje v mleko

Daklatasvir se je izločal v mleko doječih podgan v koncentracijah, ki so bile od 1,7-krat do 2-krat večje od vrednosti v plazmi matere.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete brezvodna laktoza mikrokristalna celuloza

premreženi natrijev karmelozat silicijev dioksid (E551) magnezijev stearat

Filmska obloga tablete hipromeloza

titanov dioksid (E171) makrogol 400 indigotin (E132)

rumeni železov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

Daklinza 30 mg in 60 mg filmsko obložene tablete 30 mesecev

Daklinza 90 mg filmsko obložene tablete 2 leti

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Prozoren pretisni omot iz polivinilklorida/poliklorotrifluoroetilena (PVC/PCTFE), prekrit z aluminijasto folijo.

Velikost pakiranja: 28 filmsko obloženih tablet v perforiranih enoodmernih pretisnih omotih. Velikost pakiranja: 28 filmsko obloženih tablet v neperforiranih koledarskih pretisnih omotih.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/14/939/001

EU/1/14/939/002

EU/1/14/939/003

EU/1/14/939/004

EU/1/14/939/005

EU/1/14/939/006

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 22. avgust 2014

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept