Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ebymect (dapagliflozin propanediol monohydrate...) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - A10BD15

Updated on site: 06-Oct-2017

Ime zdravilaEbymect
ATC kodaA10BD15
Substancadapagliflozin propanediol monohydrate / metformin hydrochloride
ProizvajalecAstraZeneca AB

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Ebymect 5 mg/850 mg filmsko obložene tablete

Ebymect 5 mg/1000 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ebymect 5 mg/850 mg filmsko obložene tablete

Ena tableta vsebuje dapagliflozin-propandiol monohidrat v količini, ki ustreza 5 mg dapagliflozina, in 850 mg metforminijevega klorida.

Ebymect 5 mg/1000 mg filmsko obložene tablete

Ena tableta vsebuje dapagliflozin-propandiol monohidrat v količini, ki ustreza 5 mg dapagliflozina, in 1.000 mg metforminijevega klorida.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

Ebymect 5 mg/850 mg filmsko obložene tablete

Rjave, bikonveksne, 9,5 x 20 mm velike, ovalne filmsko obložene tablete z vtisnjeno oznako "5/850" na eni strani in "1067" na drugi strani.

Ebymect 5 mg/1000 mg filmsko obložene tablete

Rumene, bikonveksne, 10,5 x 21,5 mm velike, ovalne filmsko obložene tablete z vtisnjeno oznako "5/1000" na eni strani in "1069" na drugi strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Ebymect je indicirano pri odraslih, starih 18 let in več, ki imajo sladkorno bolezen tipa 2, kot dodatek dieti in telesni dejavnosti za izboljšanje urejenosti glikemije:

pri bolnikih, ki niso zadostno urejeni z uporabo samega metformina v največjem odmerku, ki ga prenesejo,

v kombinaciji z drugimi antidiabetiki, vključno z insulinom, pri bolnikih, ki niso zadostno urejeni z metforminom in temi zdravili (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.1 za razpoložljive podatke o različnih kombinacijah),

pri bolnikih, ki že prejemajo kombinacijo dapagliflozina in metformina v ločenih tabletah.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Odrasli z normalnim delovanjem ledvic (GFR ≥ 90 ml/min)

Bolniki, ki niso zadostno urejeni z metforminom v monoterapiji ali metforminom v kombinaciji z drugimi antidiabetiki, vključno z insulinom

Priporočeni odmerek je ena tableta 2-krat na dan. Vsaka tableta vsebuje fiksni odmerek dapagliflozina in metformina (glejte poglavje 2). Bolniki, ki niso zadostno urejeni s samim metforminom ali metforminom v kombinaciji z drugimi antidiabetiki, vključno z insulinom, morajo dobiti celokupni dnevni odmerek zdravila Ebymect, ki ustreza odmerku dapagliflozina 10 mg in celokupnemu dnevnemu odmerku metformina oziroma že uporabljanemu njegovemu najbližjemu terapevtsko ustreznemu odmerku. Če se zdravilo Ebymect uporablja v kombinaciji z insulinom ali insulinskim sekretagogom, npr. s sulfonilsečnino, pride v poštev, za zmanjšanje tveganja za hipoglikemijo, zmanjšanje odmerka insulina ali sulfonilsečnine (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Bolniki, ki prehajajo z ločenih tablet dapagliflozina in metformina

Bolniki, ki prehajajo z ločenih tablet dapagliflozina (celokupni dnevni odmerek 10 mg) in metformina na zdravilo Ebymect, morajo dobiti enak dnevni odmerek dapagliflozina in metformina, kot ga že jemljejo, ali najbližji terapevtsko ustrezni odmerek metformina.

Posebne skupine bolnikov Okvara ledvic

Bolnikom z blago okvaro ledvic, GFR 60 - 89 ml/min, odmerka ni treba prilagoditi. Največji dnevni odmerek je 3000 mg metformina. Zaželeno ga je razdeliti na 2 - 3 dnevne odmerke. Vseeno pa je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka glede na oslabljeno delovanje ledvic. Če ustrezne jakosti zdravila Ebymect ni na voljo, je treba razmisliti o uporabi posameznih učinkovin namesto fiksne kombinacije odmerkov.

GFR je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja z zdravili, ki vsebujejo metformin, nato pa vsaj enkrat letno. Pri bolnikih s povečanim tveganjem dodatnega napredovanja okvare ledvic in pri starejših je treba delovanje ledvic oceniti pogosteje, na primer vsake 3 do 6 mesecev.

Uporaba zdravila Ebymect ni priporočljiva za bolnike, ki imajo GFR < 60 ml/min (glejte poglavje 4.4). Učinkovitost dapagliflozina je odvisna od delovanja ledvic in je pri bolnikih, ki imajo zmerno okvaro ledvic, manjša, medtem ko pri bolnikih s hudo okvaro ledvic zdravilo verjetno sploh ni učinkovito.

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter se tega zdravila ne sme uporabljati (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).

Starejši (stari 65 let ali več)

Ker se metformin deloma izloča skozi ledvice in ker je verjetnost zmanjšanega delovanja ledvic pri starejših bolnikih večja, je treba to zdravilo z naraščajočo starostjo uporabljati previdno. Za preprečitev laktacidoze, povezane z metforminom, je treba kontrolirati delovanje ledvic, še zlasti pri starejših bolnikih (glejte poglavje 4.3 in 4.4). Upoštevati je treba tudi tveganje za pomanjkanje volumna med uporabo dapagliflozina (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Zaradi omejenih terapevtskih izkušenj z dapagliflozinom pri bolnikih, starih 75 let ali več, uvedba zdravljenja v tej populaciji ni priporočljiva.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Ebymect pri otrocih in mladostnikih v starosti od 0 do < 18 let nista ugotovljeni. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Ebymect je treba uporabljati dvakrat na dan in s hrano, da bi zmanjšali z metforminom povezane neželene učinke na prebavilih.

4.3Kontraindikacije

Zdravilo Ebymect je kontraindicirano pri bolnikih s:

preobčutljivostjo na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

vse vrste akutne metabolne acidoze (kot sta laktacidoza, diabetična ketoacidoza),

diabetično predkomo,

hudo okvaro ledvic (GFR < 30 ml/min) (glejte poglavji 4.4 in 5.2),

akutnimi motnjami, ki lahko spremenijo delovanje ledvic, kot so npr.:

-dehidracija,

-huda okužba,

-šok,

akutnimi ali kroničnimi boleznimi, ki lahko povzročijo hipoksijo tkiv, kot so npr.:

-srčno popuščanje ali respiratorna insuficienca,

-nedaven miokardni infarkt,

-šok,

okvaro jeter (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.2),

akutno intoksikacijo z alkoholom, alkoholizmom (glejte poglavje 4.5).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Zdravila Ebymect se ne sme uporabljati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 ali za zdravljenje diabetične ketoacidoze.

Laktacidoza

Laktacidoza, zelo redek a resen presnovni zaplet, se najpogosteje pojavi ob akutnem poslabšanju delovanja ledvic, ob kardiorespiratorni bolezni ali sepsi. Pri akutnem poslabšanju delovanja ledvic se začne metformin kopičiti, kar poveča tveganje za laktacidozo.

V primeru dehidracije (huda driska ali bruhanje, zvišana telesna temperatura ali zmanjšan vnos tekočine) je treba jemanje zdravila Ebymect začasno prekiniti; priporoča se posvet z zdravstvenim delavcem.

Zdravila, ki lahko akutno okvarijo delovanje ledvic (kot so antihipertenzivi, diuretiki in nesteroidna protivnetna zdravila), je treba pri bolnikih, ki se zdravijo z metforminom, uvesti previdno. Drugi dejavniki tveganja za laktacidozo so pretirano uživanje alkohola, jetrna insuficienca, neustrezno nadzorovana sladkorna bolezen, ketoza, dolgotrajno postenje in vsa stanja, povezana s hipoksijo, ter sočasna uporaba zdravil, ki lahko povzročijo laktacidozo (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Bolnike in/ali negovalce je treba opozoriti na tveganje laktacidoze. Za laktacidozo so značilni acidozna dispneja, bolečina v trebuhu, mišični krči, astenija in hipotermija, ki ji sledi koma. Ob sumu na simptome mora bolnik prenehati z jemanjem zdravila Ebymect in takoj poiskati zdravniško pomoč. Diagnostični laboratorijski izvidi so zmanjšan pH krvi (< 7,35), zvišane ravni laktata v plazmi

(> 5 mmol/l) in povečana anionska vrzel ter razmerje laktat/piruvat.

Delovanje ledvic

Učinkovitost dapagliflozina, ki je sestavina tega zdravila, je odvisna od delovanja ledvic. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je njegova učinkovitost manjša, pri bolnikih s hudo okvaro ledvic pa verjetno ni učinkovit. Zato se uporabe tega zdravila ne priporoča pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro ledvic (bolniki z GFR < 60 ml/min) (glejte poglavje 4.2).

Metformin se izloča preko ledvic in zmerna do huda ledvična insuficienca poveča tveganje za laktacidozo (glejte poglavje 4.4).

Oceniti je treba delovanje ledvic:

Pred uvedbo zdravljenja in nato redno po njej (glejte poglavja 4.2, 4.8, 5.1 in 5.2).

V primeru delovanja ledvic z GFR, ki se približuje zmerni okvari ledvic in pri starejših bolnikih, vsaj 2- do 4-krat na leto.

Pred uvedbo sočasnih zdravil, ki lahko zmanjšajo delovanje ledvic, in redno pozneje.

Če se delovanje ledvic zmanjša pod GFR < 60 ml/min je treba zdravljenje prekiniti.

Metforminom je kontraindiciran pri bolnikih z GFR < 30 ml/min in ga je treba začasno prenehati uporabljati v primeru motenj, ki lahko zmanjšajo delovanje ledvic (glejte poglavje 4.3).

Zmanjšano delovanje ledvic je pri starejših bolnikih pogosto in asimptomatsko. Posebna previdnost je potrebna v okoliščinah, ko bi se lahko pojavila okvara delovanja ledvic, npr. na začetku zdravljenja z antihipertenzivi ali diuretiki ali ob uvedbi zdravljenja z NSAID.

Uporaba pri bolnikih s tveganjem za pomanjkanje volumna, hipotenzijo in/ali neravnovesjem elektrolitov

Zaradi svojega mehanizma delovanja dapagliflozin poveča diurezo ob spremljajočem zmernem znižanju krvnega tlaka (glejte poglavje 5.1), ki je lahko izrazitejše pri bolnikih z visoko koncentracijo glukoze v krvi.

To zdravilo ni priporočljivo za bolnike, ki prejemajo diuretike zanke (glejte poglavje 4.5) ali imajo pomanjkanje volumna, npr. zaradi akutne bolezni (npr. zaradi bolezni prebavil).

Previdnost je potrebna pri bolnikih, pri katerih bi z dapagliflozinom povzročen padec krvnega tlaka lahko pomenil tveganje, npr. pri bolnikih z znano srčno-žilno boleznijo, bolnikih, ki se zdravijo z antihipertenzivi in imajo hipotenzijo v anamnezi, ali pri starejših bolnikih.

Pri bolnikih, ki prejemajo to zdravilo, je v primeru sočasnih stanj, ki lahko povzročijo pomanjkanje volumna, priporočljivo skrbno spremljati volumsko stanje (npr. s kliničnim pregledom, meritvami krvnega tlaka, laboratorijskimi preiskavami, vključno s hematokritom) in elektrolite. Če se pri bolniku pojavi pomanjkanje volumna, je zdravljenje s tem zdravilom priporočljivo začasno prekiniti, dokler pomanjkanje ni odpravljeno (glejte poglavje 4.8).

Diabetična ketoacidoza

V kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja so bili pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci SGLT2 (vključno z dapagliflozinom), opisani redki primeri diabetične ketoacidoze (DKA), med njimi tudi smrtno nevarni. V številnih primerih je bila klinična slika te motnje neznačilna in koncentracija glukoze v krvi je bila le zmerno zvišana, pod 14 mmol/l (250 mg/dl). Ali je verjetnost za DKA med uporabo večjih odmerkov dapagliflozina večja, ni znano.

Če se pojavijo nespecifični simptomi, npr. navzea, bruhanje, anoreksija, bolečine v trebuhu, prekomerna žeja, težko dihanje, zmedenost, neobičajna utrujenost ali zaspanost, je treba upoštevati možnost, da gre za diabetično ketoacidozo. Če se pojavijo ti simptomi, je treba takoj preveriti, ali gre za ketoacidozo, in sicer ne glede na koncentracijo glukoze v krvi.

V primeru suma na DKA ali potrjene DKA je treba zdravljenje z dapagliflozinom takoj prekiniti.

Zdravljenje je treba prekiniti pri bolnikih, sprejetih v bolnišnico zaradi večjega kirurškega posega ali akutne resne bolezni. V obeh primerih je mogoče dapagliflozin znova uvesti, ko se bolnikovo stanje stabilizira.

Pred uvedbo dapagliflozina je treba v bolnikovi anamnezi oceniti dejavnike, ki bi lahko povečevali nagnjenost h ketoacidozi.

Med bolniki s potencialno večjim tveganjem za DKA so bolniki z majhno funkcijsko rezervo celic beta (npr. bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 z nizko vrednostjo C-peptida ali latentno avtoimunsko sladkorno boleznijo odraslih (LADA - latent autoimmune diabetes in adults) ali bolniki z anamnezo pankreatitisa), bolniki z boleznimi, ki zmanjšajo uživanje hrane ali povzročijo hudo dehidracijo, bolniki po zmanjšanju odmerka insulina in bolniki s povečano potrebo po insulinu zaradi akutne bolezni, kirurškega posega ali zlorabe alkohola. Pri takšnih bolnikih je treba zaviralce SGLT2 uporabljati previdno.

Bolnikom, ki se jim je kdaj med zdravljenjem z zaviralcem SGLT2 pojavila DKA, zaviralca SGLT2 ni priporočljivo znova uvesti, razen če je ugotovljen in odpravljen kakšen drug nedvomen sprožilni dejavnik.

Varnost in učinkovitost dapagliflozina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 nista ugotovljeni in dapagliflozina se ne sme uporabljati za zdravljenje takšnih bolnikov. Maloštevilni podatki iz kliničnih preskušanj kažejo, da je DKA pri zdravljenju bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1 z zaviralci SGLT2 pogosta.

Okužbe sečil

Okužbe sečil so bile v kumulativni analizi obdobja do 24 tednov z dapagliflozinom pogostejše kot s placebom (glejte poglavje 4.8). Pielonefritis se je pojavljal občasno in s podobno pogostostjo kot v primerjalni skupini. Izločanje glukoze z urinom je lahko povezano z večjim tveganjem za okužbe sečil, zato je treba med zdravljenjem pielonefritisa ali urosepse razmisliti o začasni prekinitvi uporabe tega zdravila.

Starejši (stari 65 let ali več)

Pri starejših bolnikih je verjetnejša okvara ledvic in/ali zdravljenje z antihipertenzivnimi zdravili, ki lahko povzročijo spremembe v delovanju ledvic, na primer z zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE-Iangiotensin-converting enzyme inhibitors) in antagonisti angiotenzina II tipa I (ARB – angiotensin II type 1 receptor blockers). Za starejše bolnike veljajo enaka priporočila glede delovanja ledvic kot za preostale bolnike (glejte poglavja 4.2, 4.4, 4.8 in 5.1).

Med preiskovanci, starimi 65 let ali več, je bil delež neželenih učinkov, povezanih z okvaro ali odpovedjo ledvic, večji med prejemniki dapagliflozina kot med prejemniki placeba. Najpogosteje opisani neželeni učinek, povezan z delovanjem ledvic, je bilo zvišanje kreatinina v serumu; to zvišanje je bilo večinoma prehodno in reverzibilno (glejte poglavje 4.8).

Starejši bolniki imajo lahko večje tveganje za pomanjkanje volumna in večjo verjetnost, da se zdravijo z diuretiki. Med preiskovanci, starimi 65 let ali več, je bil delež neželenih učinkov, povezanih s pomanjkanjem volumna, večji med prejemniki dapagliflozina (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih, starih 75 let in več, je terapevtskih izkušenj malo. V tej populaciji ni priporočljivo uvesti zdravljenja (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Srčno popuščanje

Izkušenj v razredih I in II po NYHA je malo, izkušenj iz kliničnih študij dapagliflozina v razredih III in IV po NYHA pa ni.

Uporaba pri bolnikih, zdravljenih s pioglitazonom

Vzročna povezanost med dapagliflozinom in rakom sečnega mehurja sicer ni verjetna (glejte poglavji 4.8 in 5.3), a kot previdnostni ukrep tega zdravila ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s pioglitazonom. Razpoložljivi epidemiološki podatki za pioglitazon nakazujejo majhno povečanje tveganja za raka sečnega mehurja pri sladkornih bolnikih, zdravljenih s pioglitazonom.

Povečanje hematokrita

Med zdravljenjem z dapagliflozinom so opažali povečanje hematokrita (glejte poglavje 4.8), zato je potrebna previdnost pri bolnikih, ki že imajo povečan hematokrit.

Amputacije na spodnjih okončinah

V dolgoročnih kliničnih študijah z drugim zaviralcem SGLT2, ki še potekajo, so opazili povečano število primerov amputacij na spodnjih okončinah (predvsem prstov na nogah). Ni znano, ali gre za učinek, ki je značilen za celo skupino zdravil. Kot pri vseh bolnikih s sladkorno boleznijo je pomembno, da jih podučimo o rutinski preventivni negi stopal.

Laboratorijske preiskave urina

Zaradi mehanizma delovanja tega zdravila imajo bolniki, ki jemljejo to zdravilo, pozitiven izvid preiskave za glukozo v urinu.

Uporaba jodiranih kontrastnih sredstev

Intravaskularna aplikacija jodiranih kontrastnih sredstev lahko povzroči nefropatijo zaradi kontrastnega sredstva, ki povzroči kopičenje metformina in povečano tveganje laktacidoze. Zdravilo Ebymect je treba pred slikanjem ali v času slikanja ukiniti in se ga sme ponovno uvesti najmanj 48 ur pozneje, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno, glejte poglavji 4.2 in 4.5.

Kirurški poseg

Uporabo zdravila Ebymect je treba v času kirurškega posega pod splošno, spinalno ali epiduralno anestezijo prekiniti. Zdravljenje se sme ponovno uvesti najmanj 48 ur po kirurškem posegu ali začetku peroralnega prehranjevanja, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno.

Sprememba kliničnega stanja bolnikov s predhodno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2

To zdravilo vsebuje metformin. Zato je treba bolnika s sladkorno boleznijo tipa 2, ki je bil pred tem z metforminom dobro urejen, pa se mu pojavijo laboratorijske nepravilnosti ali klinična bolezen (zlasti nejasna in slabo opredeljena bolezen), takoj pregledati glede znakov ketoacidoze ali laktacidoze.

Takšen pregled mora vključevati določitev serumskih elektrolitov in ketonov, glukoze v krvi in, če je indicirano, pH krvi ter koncentracije laktata, piruvata in metformina v krvi. Če se pojavi kakršna koli oblika acidoze, je treba zdravljenje nemudoma prekiniti in uvesti ustrezne korektivne ukrepe.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Pri zdravih preiskovancih sočasna uporaba večkratnih odmerkov dapagliflozina in metformina ne spremeni pomembno ne farmakokinetike dapagliflozina ne metformina.

Študij medsebojnega delovanja z zdravilom Ebymect niso izvedli. Naslednje navedbe temeljijo na informacijah, ki so na voljo za posamezni učinkovini.

Dapagliflozin

Farmakodinamično medsebojno delovanje Diuretiki

To zdravilo lahko pripomore k diuretičnemu učinku tiazidnih diuretikov in diuretikov zanke ter lahko poveča tveganje za dehidracijo in hipotenzijo (glejte poglavje 4.4).

Insulin in insulinski sekretagogi

Insulin in insulinski sekretagogi, kot so sulfonilsečnine, povzročajo hipoglikemijo. Zato bo morda, za zmanjšanje tveganja za hipoglikemijo, potreben manjši odmerek insulina ali insulinskega sekretagoga, če je uporabljen v kombinaciji z dapagliflozinom (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Farmakokinetično medsebojno delovanje

Presnova dapagliflozina poteka predvsem z glukuronidno konjugacijo, ki poteka z UDP-glukuronoziltransferazo 1A9 (UGT1A9).

V študijah in vitro dapagliflozin ni niti zaviral citokroma P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, niti induciral CYP1A2, CYP2B6 ali CYP3A4. Zato ni pričakovati, da bi to zdravilo spremenilo presnovni očistek sočasno uporabljenih zdravil, ki jih presnavljajo ti encimi.

Vpliv drugih zdravil na dapagliflozin

Študije medsebojnega delovanja pri zdravih preiskovancih, opravljene v glavnem po raziskovalnem načrtu z enim odmerkom, kažejo, da pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, voglibos, hidroklorotiazid, bumetanid, valsartan ali simvastatin ne spremenijo farmakokinetike dapagliflozina.

Po sočasnem jemanju dapagliflozina in rifampicina (induktorja različnih aktivnih prenašalcev in encimov za presnovo zdravil), so zabeležili 22-odstotno zmanjšanje sistemske izpostavljenosti (AUC) dapagliflozinu, vendar brez klinično pomembnega vpliva na 24-urno izločanje glukoze v urinu. Prilagoditev odmerjanja ni potrebna. Klinično pomembnega učinka pri uporabi z drugimi induktorji (npr. karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom) ni pričakovati.

Po sočasni uporabi dapagliflozina in mefenaminske kisline (zaviralca UGT1A9), so zabeležili 55-odstotno povečanje sistemske izpostavljenosti dapagliflozinu, vendar brez klinično pomembnega učinka na 24-urno izločanje glukoze v urinu. Prilagoditev odmerjanja ni potrebna.

Vpliv dapagliflozina na druga zdravila

V študijah medsebojnega delovanja pri zdravih preiskovancih, ki so bile v glavnem izvedene po raziskovalnem načrtu z enim odmerkom, dapagliflozin ni spremenil farmakokinetike pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidroklorotiazida, bumetanida, valsartana, digoksina (ki je substrat P-gp) ali varfarina (S-varfarina, ki je substrat CYP2C9); prav tako ni spremenil antikoagulantnih učinkov varfarina, merjenih z INR. Kombinacija enkratnega odmerka 20 mg dapagliflozina in simvastatina (substrata CYP3A4) je povzročila 19-odstotno povečanje AUC simvastatina in 31-odstotno povečanje AUC simvastatinske kisline. Povečanje izpostavljenosti simvastatinu in simvastatinski kislini ne velja za klinično pomembno.

Druga medsebojna delovanja

Vplivi kajenja, prehrane, zeliščnih pripravkov in alkohola na farmakokinetiko dapagliflozina niso raziskani.

Motenje preiskave z 1,5-anhidroglucitolom (1,5-AG)

Spremljanje urejenosti glikemije s preiskavo z določanjem ravni 1,5-anhidroglucitola (1,5-AG) v plazmi ni priporočeno, saj pri bolnikih, ki jemljejo zaviralce SGLT2, z merjenjem vrednosti 1,5-AG ni mogoče zanesljivo spremljati urejenosti glikemije. Pri teh bolnikih je treba za spremljanje urejenosti glikemije uporabljati druge metode.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Metformin

Nepriporočljive kombinacije

Kationske snovi, ki se izločajo z ledvično tubularno sekrecijo (npr. cimetidin) lahko medsebojno delujejo z metforminom, tako da tekmujejo za skupne ledvične tubularne prenašalne sisteme. Študija pri sedmih normalnih zdravih prostovoljcih je pokazala, da je cimetidin v odmerku 400 mg dvakrat na dan povečal sistemsko izpostavljenost (AUC) metforminu za 50 % in njegovo Cmax za 81 %. Zato je treba v primeru sočasne uporabe kationskih zdravil, ki se izločajo z ledvično tubularno sekrecijo, natančno kontrolirati urejenost glikemije, odmerek prilagoditi v okviru priporočenega odmerjanja in razmisliti o spremembah zdravljenja sladkorne bolezni.

Alkohol

Zaradi vsebnosti metformina v tem zdravilu spremlja akutno intoksikacijo z alkoholom večje tveganje za laktacidozo, zlasti v primeru postenja, podhranjenosti ali okvare jeter (glejte poglavje 4.4). Izogibati se je treba uživanju alkohola ali zdravil, ki vsebujejo alkohol.

Jodirana kontrastna sredstva

Intravaskularna uporaba jodiranih kontrastnih sredstev lahko povzroči nefropatijo zaradi kontrastnega sredstva, s tem kopičenje metformina in tveganje za laktacidozo. Zdravilo Ebymect je treba pred slikanjem ali v času slikanja ukiniti in se ga sme ponovno uvesti najmanj 48 ur pozneje, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno, glejte poglavji 4.2 in 4.4.

Kombinacije, ki zahtevajo previdnost

Glukokortikoidi (uporabljeni sistemsko ali lokalno), agonisti adrenergičnih receptorjev beta-2 in diuretiki imajo intrinzično hiperglikemičen učinek. Bolnika je treba s tem seznaniti in potrebne so

pogostejše kontrole glukoze v krvi, zlasti na začetku zdravljenja s takšnimi zdravili. Če je potrebno, je treba odmerek antidiabetika, med zdravljenjem z drugim zdravilom in po njegovi prekinitvi, prilagoditi.

Nekatera zdravila lahko škodljivo vplivajo na delovanje ledvic, kar lahko poveča tveganje za laktacidozo, npr. nesteroidna protivnetna zdravila, vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze (COX) II, zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II in diuretiki, zlasti diuretiki Henlejeve zanke. Ob uvedbi ali uporabi teh zdravil v kombinaciji z metforminom je potrebno skrbno spremljanje delovanja ledvic.

Insulini in insulinski sekretagogi

Insulin in insulinski sekretagogi, kot so sulfonilsečnine, povzročajo hipoglikemijo. Zato bo morda, za zmanjšanje tveganja za hipoglikemijo, potreben manjši odmerek insulina ali insulinskega sekretagoga, če je uporabljen v kombinaciji z metforminom (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

O uporabi zdravila Ebymect ali dapagliflozina pri nosečnicah ni podatkov. Študije na podganah, ki so prejemale dapagliflozin, so pokazale toksične učinke na razvijajoče se ledvice v obdobju, ki ustreza drugemu in tretjemu trimesečju nosečnosti pri človeku (glejte poglavje 5.3). Zato tega zdravila ni priporočljivo uporabljati v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti. Maloštevilni podatki uporabe metformina pri nosečnicah ne kažejo večjega tveganja za prirojene malformacije. Študije metformina na živalih ne kažejo učinkov na nosečnost, embrionalni ali fetalni razvoj, porod ali poporodni razvoj (glejte poglavje 5.3).

Ko bolnica načrtuje nosečnost in med nosečnostjo je priporočljivo, da se sladkorna bolezen ne zdravi s tem zdravilom ampak naj se za vzdrževanje krvnega sladkorja čim bližje normalnim vrednostim uporabi insulin in s tem zmanjša tveganje za pojav malformacij ploda, ki so povezane z nenormalnimi vrednostmi sladkorja v krvi.

Dojenje

Ni znano, ali se to zdravilo ali dapagliflozin (in/ali njuni presnovki) pri človeku izločajo v materino mleko. Farmakodinamični in toksikološki podatki za živali, ki so na voljo, kažejo izločanje dapagliflozina oz. njegovih presnovkov v mleko ter farmakološke učinke pri dojenih mladičih (glejte poglavje 5.3). Metformin se v majhni količini izloča v materino mleko. Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti.

Tega zdravila se med obdobjem dojenja ne sme uporabljati.

Plodnost

Vpliv tega zdravila ali dapagliflozina na plodnost pri človeku ni raziskan. Pri podganjih samcih in samicah dapagliflozin v nobenem testiranem odmerku ni vplival na plodnost. Študije na živalih niso pokazale, da bi imel metformin toksične učinke na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Dapagliflozin in metformin nimata vpliva ali imata le zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnike je treba opozoriti na tveganje za hipoglikemijo, če je to zdravilo uporabljeno v kombinaciji z drugimi antidiabetiki za katere je znano, da povzročajo hipoglikemijo.

4.8Neželeni učinki

Zdravilo Ebymect je dokazano bioekvivalentno s sočasno uporabljenima dapagliflozinom in metforminom (glejte poglavje 5.2). Terapevtskih kliničnih preskušanj s tabletami zdravila Ebymect niso izvedli.

Dapagliflozin skupaj z metforminom

Povzetek varnostnih značilnosti

V analizi 5 s placebom kontroliranih študij dapagliflozina, dodanega metforminu, so bili rezultati glede varnosti podobni kot v vnaprej opredeljeni kumulativni analizi 12 s placebom kontroliranih študij dapagliflozina (glejte Dapagliflozin, Povzetek varnostnih značilnosti, spodaj). V skupini, ki je prejemala kombinacijo dapagliflozina in metformina, niso ugotovili dodatnih neželenih učinkov poleg tistih, ki so bili opisani z vsakim posameznim od njiju. V ločeni kumulativni analizi dapagliflozina, dodanega metforminu, so 623 preiskovancev zdravili z 10 mg dapagliflozina, dodanega metforminu, 523 pa s kombinacijo placeba in metformina.

Dapagliflozin

Povzetek varnostnih značilnosti

Vnaprej opredeljena kumulativna analiza 13 s placebom kontroliranih študij je zajela 2360 preiskovancev, zdravljenih z 10 mg dapagliflozina, in 2295 preiskovancev, ki so prejemali placebo.

Najpogosteje zabeleženi neželeni učinek je bila hipoglikemija. Odvisna je bila od vrste osnovnega zdravljenja, uporabljenega v posamezni študiji. Pogostnost blagih hipoglikemij je bila med skupinami podobna, vključno s placebom, z izjemo študij zdravljenja z dodatkom sulfonilsečnin in dodatkom insulina. Pri kombiniranih zdravljenjih s sulfonilsečnino in dodatkom insulina je bil delež hipoglikemij večji (glejte Hipoglikemija, spodaj).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

V s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih kombinacije dapagliflozina in metformina, kliničnih preskušanjih dapagliflozina, kliničnih preskušanjih metformina in med obdobjem po odobritvi dovoljenja za promet so ugotovili naslednje neželene učinke. Za nobenega ni bilo ugotovljeno, da bi bil povezan z odmerkom. Spodaj našteti neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti in organskem sistemu. Kategorije pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 1. Neželeni učinki dapagliflozina in metformina s takojšnjim sproščanjem na podlagi kliničnih preskušanj in podatkov iz obdobja trženjaa

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

sistem

 

 

 

 

 

Infekcijske in

 

vulvovaginitis,

glivična

 

 

parazitske

 

balanitis in

okužba**

 

 

bolezni

 

sorodne

 

 

 

 

 

okužbe

 

 

 

 

 

spolovil*,b,c

 

 

 

 

 

okužba

 

 

 

 

 

sečil*,b,d

 

 

 

Presnovne in

hipoglikemija

 

pomanjkanje

diabetična

laktacidoza

prehranske

(med uporabo s

 

volumnab,e

ketoacidozak

pomanjkanje

motnje

sulfonilsečninami

 

žeja**

 

vitamina

 

ali insulinom)b

 

 

 

B12h,§

Bolezni živčevja

 

motnje

 

 

 

 

 

okušanja§

 

 

 

 

 

omotica

 

 

 

Bolezni prebavil

gastrointestinalni

 

zaprtost**

 

 

 

simptomii,§

 

suha usta**

 

 

Bolezni jeter,

 

 

 

 

motnje

žolčnika in

 

 

 

 

delovanja

žolčevodov

 

 

 

 

jeter§

 

 

 

 

 

hepatitis§

Bolezni kože in

 

izpuščajl

 

 

urtikarija§

podkožja

 

 

 

 

eritem§

 

 

 

 

 

srbenje§

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

sistem

 

 

 

 

 

Bolezni

 

bolečine v

 

 

 

mišično-

 

hrbtu*

 

 

 

skeletnega

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

in vezivnega

 

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

dizurija*

nikturija**

 

 

 

 

poliurija*,f

okvara

 

 

 

 

 

ledvic**,b

 

 

Motnje

 

 

vulvovaginalno

 

 

reprodukcije in

 

 

srbenje**

 

 

dojk

 

 

srbenje

 

 

 

 

 

spolovil**

 

 

Preiskave

 

zvišan

zvišanje

 

 

 

 

hematokritg

kreatinina v

 

 

 

 

zmanjšan

krvi**,b

 

 

 

 

ledvični

zvišanje

 

 

 

 

očistek

sečnine v

 

 

 

 

kreatininab

krvi**

 

 

 

 

dislipidemijaj

zmanjšanje

 

 

 

 

 

telesne mase**

 

 

aPreglednica prikazuje neželene učinke na podlagi do 24-tedenskih (kratkoročnih) podatkov, ne glede na glikemično reševanje, razen kjer je označeno s § – v teh primerih temeljijo neželeni učinki in kategorije pogostnosti na informacijah iz povzetka glavnih značilnosti zdravila (SmPC) za metformin, dostopnih v Evropski uniji.

bZa dodatne informacije glejte ustrezno podpoglavje spodaj.

cVulvovaginitis, balanitis in sorodne okužbe spolovil vključuje npr. definirane prednostne izraze: vulvovaginalna glivična okužba, okužba nožnice, balanitis, glivična okužba spolovil, vulvovaginalna kandidoza, vulvovaginitis, balanitis candida, genitalna kandidoza, okužba spolovil, okužba spolovil pri moškem, okužba spolnega uda, vulvitis, bakterijski vaginitis, absces vulve.

dOkužbe sečil obsegajo naslednje prednostne izraze, naštete v zaporedju opisanih pogostnosti: okužba sečil, cistitis, okužba sečil z Escherichio, okužba genitourinarnega trakta, pielonefritis, trigonitis, uretritis, okužba ledvic in prostatitis.

ePomanjkanje volumna vključuje npr. definirane prednostne izraze: dehidracija, hipovolemija, hipotenzija. fPoliurija vključuje prednostne izraze: polakisurija, poliurija, zmanjšano izločanje urina.

gPovprečni odstotek spremembe hematokrita od izhodišča je bil 2,30 % z 10 mg dapagliflozina in -0,33 % s placebom. Vrednosti hematokrita > 55 % so bile zabeležene pri 1,3 % preiskovancev, zdravljenih z 10 mg dapagliflozina, in pri 0,4 % tistih, ki so prejemali placebo.

hDolgotrajno zdravljenje z metforminom je bilo povezano z zmanjšanjem absorpcije vitamina B12; to lahko zelo redko povzroči klinično pomembno pomanjkanje vitamina B12 (npr. megaloblastno anemijo). iGastrointestinalni simptomi, npr. navzea, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu in izguba apetita, se najpogosteje pojavijo med uvedbo zdravljenja in večinoma spontano minejo.

jPovprečni odstotek spremembe od izhodišča za 10 mg dapagliflozina v primerjavi s placebom je bil: celotni holesterol 2,5 % v prim. z 0,0 %, holesterol HDL 6,0 % v prim. z 2,7 %, holesterol LDL 2,9 % v prim. z -1,0 %, trigliceridi -2,7 % v prim. z -0,7 %.

kGlejte poglavje 4.4

lNeželeni učinek je bil ugotovljen med nadzorom v obdobju trženja dapagliflozina. Izpuščaj vključuje naslednje prednostne izraze, naštete v zaporedju po pogostnosti v kliničnih preskušanjih: izpuščaj, generaliziran izpuščaj, srbeč izpuščaj, makularen izpuščaj, makulo-papularen izpuščaj, pustularen izpuščaj, vezikularen izpuščaj in eritematozen izpuščaj. V kliničnih preskušanjih, kontroliranih z učinkovino in s placebom (dapagliflozin n = 5936, vse kontrolne osebe; n = 3403) je bila pogostnost izpuščaja z dapagliflozinom (1,4 %) podobna kot pri vseh kontrolnih osebah (1,4 %).

*Opisano pri ≥ 2 % preiskovancev ter pri ≥ 1 % več in pri vsaj 3 preiskovancih več med uporabo 10 mg dapagliflozina kot med uporabo placeba.

**Po navedbi raziskovalca morda povezano, verjetno povezano ali povezano s preizkušanim zdravilom ter opisano pri ≥ 0,2 % preiskovancev ter pri ≥ 0,1 % več in pri vsaj 3 preiskovancih več med uporabo 10 mg dapagliflozina kot med uporabo placeba.

Opis izbranih neželenih učinkov

Dapagliflozin skupaj z metforminom Hipoglikemija

V študijah dapagliflozina v kombinaciji z metforminom so bile blage hipoglikemije podobno pogoste v skupini, zdravljeni z 10 mg dapagliflozina skupaj z metforminom (6,9 %), kot v skupini, ki je prejemala placebo in metformin (5,5 %). Hudih hipoglikemij niso zabeležili.

V študiji dodatka metforminu in sulfonilsečnini, v obdobju do 24 tednov, so blage hipoglikemije zabeležili pri 12,8 % preiskovancev, ki so prejemali 10 mg dapagliflozina skupaj z metforminom in sulfonilsečnino, ter pri 3,7 % preiskovancev, ki so prejemali placebo skupaj z metforminom in sulfonilsečnino. Hudih hipoglikemij niso zabeležili.

Dapagliflozin

Hipoglikemija

Pogostnost hipoglikemij je bila odvisna od vrste osnovnega zdravljenja v posamezni študiji.

V študijah dapagliflozina kot dodatka metforminu ali kot dodatka sitagliptinu (z metforminom ali brez njega) je bila pogostnost blagih hipoglikemij med terapevtskimi skupinami podobna (< 5 %), vključno s placebom do 102 tedna zdravljenja. V vseh študijah je bilo hudih hipoglikemij malo, njihova pogostost pa je bila med skupinami, zdravljenimi z dapagliflozinom oziroma s placebom, primerljiva. V študiji z dodatkom insulinskemu zdravljenju so opažali večje deleže hipoglikemij (glejte poglavje 4.5).

V študiji dodatka k insulinu do 104 tedne so hude hipoglikemije do 24. oziroma 104. tedna zabeležili pri 0,5 % oziroma 1,0 % prejemnikov kombinacije 10 mg dapagliflozina in insulina ter pri 0,5 % prejemnikov kombinacije placeba in insulina. Do 24. oziroma 104. tedna so blage hipoglikemije zabeležili pri 40,3 % oziroma 53,1 % prejemnikov kombinacije 10 mg dapagliflozina in insulina ter pri 34,0 % oziroma 41,6 % prejemnikov kombinacije placeba in insulina.

Pomanjkanje volumna

O učinkih, povezanih s pomanjkanjem volumna (vključno z dehidracijo, hipovolemijo ali hipotenzijo) so poročali pri 1,1 % oseb, ki so prejemale 10 mg dapagliflozina, in 0,7 % oseb, ki so prejemale placebo. Resni neželeni učinki so se pojavili pri < 0,2 % oseb in so bili med skupinama z 10 mg dapagliflozina in s placebom uravnoteženi (glejte poglavje 4.4).

Vulvovaginitis, balanitis in sorodne okužbe spolovil

Vulvovaginitis, balanitis in sorodne okužbe spolovil so bile opisane pri 5,5 % oseb, ki so prejemale 10 mg dapagliflozina, in pri 0,6 % oseb, ki so prejemale placebo. Večina okužb je bila blagih do zmernih in preiskovanci so se odzvali na začetno standardno zdravljenje in okužbe so le redko povzročile prekinitev zdravljenja z dapagliflozinom. Te okužbe so bile pogostejše pri ženskah (8,4 % z dapagliflozinom in 1,2 % s placebom), osebe z anamnezo pa so imele večjo verjetnost za ponavljajoče se okužbe.

Okužbe sečil

Okužbe sečil so bile pogosteje opisane z dapagliflozinom kot s placebom (4,7 % v primerjavi s 3,5 %; glejte poglavje 4.4). Večina okužb je bila blagih do zmernih in preiskovanci so se odzvali na začetno standardno zdravljenje in okužbe so le redko povzročile prekinitev zdravljenja z dapagliflozinom. Te okužbe so bile pogostejše pri ženskah, osebe z anamnezo pa so imele večjo verjetnost za ponavljajoče se okužbe.

Zvišan kreatinin

Neželene učinke, povezane z zvišanjem kreatinina, so združili v skupino (npr. zmanjšan ledvični očistek kreatinina, okvara ledvic, zvišan kreatinin v krvi in zmanjšana hitrost glomerularne filtracije). Ta skupina učinkov je bila opisana pri 3,2 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg dapagliflozina, in pri 1,8 % tistih, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic ali blago okvaro ledvic (izhodiščna ocenjena hitrost glomerularne filtracije [eGFR] ≥ 60 ml/min/1,73 m2) je bila ta

skupina učinkov opisana pri 1,3 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg dapagliflozina, in pri 0,8 % tistih, ki so prejemali placebo.Te reakcije so bile pogostejše pri bolnikih z izhodiščno ocenjeno hitrostjo glomerularne filtracije [eGFR] ≥ 30 in < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5 % z 10 mg dapagliflozina in 9,3 % s placebom).

Dodatne ocene bolnikov, ki so imeli z ledvicami povezane neželene učinke, so pokazale, da se je večini kreatinin v serumu spremenil za ≤ 0,5 mg/dl v primerjavi z izhodiščem. Zvišanja kreatinina so bila med stalnim zdravljenjem na splošno prehodna in po prenehanju zdravljenja reverzibilna.

Paratiroidni hormon (PTH)

Opažali so majhna zvišanja koncentracije PTH v serumu; zvišanja so bila večja pri preiskovancih z večjo izhodiščno koncentracijo PTH. Merjenja mineralne gostote kosti pri bolnikih z normalno ali blago okvaro ledvic v dveletnem obdobju zdravljenja niso pokazala izgube kostne mase.

Malignomi

Med kliničnimi preskušanji je bil celotni delež oseb z malignimi ali nespecificiranimi tumorji med tistimi, ki so prejemali dapagliflozin (1,50 %), in tistimi, ki so prejemali placebo/primerjalno zdravilo (1,50 %), podoben. Podatki, dobljeni na živalih, niso pokazali signalov kancerogenosti ali mutagenosti (glejte poglavje 5.3). Pri obravnavi primerov tumorjev v različnih organskih sistemih je bilo relativno tveganje z dapagliflozinom večje od 1 za nekatere tumorje (sečnega mehurja, prostate, dojke) in manjše od 1 za druge (npr. krvi in limfatičnega sistema, jajčnikov, sečil), tako da celotno tveganje za tumorje v povezavi z dapagliflozinom ni bilo povečano. Povečanje/zmanjšanje tveganja ni bilo statistično značilno v nobenem od organskih sistemov. Glede na pomanjkanje izsledkov glede tumorjev v predkliničnih študijah in zaradi kratke latence med prvo izpostavljenostjo zdravilu in diagnozo tumorja vzročna povezanost ni verjetna. Ker je treba številčno neravnovesje tumorjev dojke, mehurja in prostate obravnavati previdno, ga bodo še naprej preučevali v študijah po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom.

Posebne skupine bolnikov

Starejši (stari 65 let ali več)

Pri preiskovancih, starih 65 let ali več, so neželene učinke, povezane z okvaro ali odpovedjo ledvic, zabeležili pri 7,7 % tistih, ki so prejemali dapagliflozin, in pri 3,8 % tistih, ki so prejemali placebo (glejte poglavje 4.4). Najpogosteje opisani neželeni učinek, povezan z delovanjem ledvic, je bilo zvišanje kreatinina v serumu. Večina teh učinkov je bila prehodnih in reverzibilnih. Pri preiskovancih, starih 65 let ali več, so neželeni učinek pomanjkanja volumna (najpogosteje opisan kot hipotenzija) zabeležili pri 1,7 % tistih, ki so prejemali dapagliflozin, in pri 0,8 % tistih, ki so prejemali placebo (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Odstranjevanje dapagliflozina s hemodializo ni raziskano. Najučinkovitejši način za odstranitev metformina in laktata je hemodializa.

Dapagliflozin

Enkratni peroralni odmerki dapagliflozina do 500 mg (to je 50-kratni največji priporočeni odmerek za človeka) pri zdravih osebah niso povzročili toksičnih učinkov. Ti preiskovanci so imeli v obdobju, ki je bilo odvisno od odmerka (vsaj 5 dni po odmerku 500 mg), v urinu zaznavno glukozo, brez dehidracije, hipotenzije ali neravnovesja elektrolitov in brez klinično pomembnega vpliva na interval QTc. Incidenca hipoglikemij je bila podobna kot pri placebu. V kliničnih študijah, v katerih so zdravim osebam in bolnikom s sladkorno boleznijo tipa 2 dva tedna dajali odmerke do 100 mg enkrat na dan (to je 10-kratni največji priporočeni odmerek za človeka), je bila incidenca hipoglikemij rahlo

večja kot s placebom in ni bila povezana z odmerkom. Deleži neželenih učinkov, vključno z dehidracijo in hipotenzijo, so bili podobni kot s placebom. Ugotovili niso nobenih klinično pomembnih z odmerkom povezanih sprememb laboratorijskih parametrov, vključno z elektroliti v serumu in biološkimi označevalci delovanja ledvic.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti ustrezno podporno zdravljenje, kot ga narekuje bolnikovo klinično stanje.

Metformin

Velik čezmeren odmerek ali sočasna tveganja metformina lahko povzročijo laktacidozo. Laktacidoza je nujno stanje, ki ga je treba zdraviti v bolnišnici.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje diabetesa, kombinacije peroralnih antidiabetikov, oznaka ATC: A10BD15

Mehanizem delovanja

Zdravilo Ebymect je kombinacija dveh antihiperglikemičnih učinkovin z različnima in komplementarnima mehanizmoma delovanja, ki izboljšata urejenost glikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2: dapagliflozina, zaviralca natrij-glukoznega soprenašalca 2 (SGLT2 – sodium glucose co-transporter 2), in metforminijevega klorida, ki spada v skupino bigvanidov.

Dapagliflozin

Dapagliflozin je zelo močan (Ki: 0,55 nM), selektiven in reverzibilen zaviralec natrij-glukoznega soprenašalca 2 (SGLT2).

SGLT2 je selektivno izražen v ledvicah in brez zaznavne izraženosti v več kot 70 drugih tkivih, vključno z jetri, skeletnimi mišicami, maščobnim tkivom, dojkami, sečnim mehurjem in možgani. SGLT2 je glavni prenašalec, odgovoren za reabsorpcijo glukoze iz glomerularnega filtrata nazaj v krvni obtok. Reabsorpcija filtrirane glukoze se pri sladkorni bolezni tipa 2 nadaljuje kljub hiperglikemiji. Dapagliflozin izboljša koncentracijo glukoze v plazmi na tešče in postprandialno, ker zmanjša ledvično reabsorpcijo glukoze in tako povzroči izločanje glukoze v urinu. To izločanje glukoze (glukuretični učinek) je opazno že po prvem odmerku, je stalno v 24-urnem intervalu odmerjanja in se med obdobjem zdravljenja ohrani. Količina glukoze, ki se tako odstrani skozi ledvice, je odvisna od koncentracije glukoze v krvi in od hitrosti glomerularne filtracije (GFR). Dapagliflozin ne poslabša normalnega endogenega nastajanja glukoze v odziv na hipoglikemijo. Dapagliflozin deluje neodvisno od izločanja in delovanja insulina. V kliničnih študijah dapagliflozina so ugotovili izboljšanje homeostatske modelne ocene delovanja celic beta (HOMA celic beta).

Izločanje glukoze v urinu (glukureza) zaradi dapagliflozina je povezano z izgubo kalorij in zmanjšanjem telesne mase. Zavrtje soprenosa glukoze in natrija z dapagliflozinom spremljata tudi blaga diureza in prehodna natriureza.

Dapagliflozin ne zavira drugih prenašalcev glukoze, pomembnih za prenos glukoze v periferna tkiva, in je > 1400-krat bolj selektiven za SGLT2 kot za SGLT1, tj. glavnega prenašalca, odgovornega za absorpcijo glukoze v črevesu.

Metformin

Metformin je bigvanid z antihiperglikemičnimi učinki, ki znižuje bazalno in postprandialno glukozo v plazmi. Ker ne spodbuja izločanja insulina, ne povzroča hipoglikemije.

Metformin lahko deluje po treh mehanizmih:

z zmanjšanjem nastajanja glukoze v jetrih z zavrtjem glukoneogeneze in glikogenolize,

z zmernim povečanjem občutljivosti za insulin, s čimer izboljša periferni privzem glukoze in porabo v mišicah,

z upočasnitvijo absorpcije glukoze iz črevesa.

Metformin z delovanjem na glikogen-sintazo spodbuja znotrajcelično sintezo glikogena. Metformin poveča prenašalno kapaciteto specifičnih vrst membranskih prenašalcev glukoze (GLUT-1 in GLUT-4).

Farmakodinamični učinki

Dapagliflozin

Pri zdravih osebah in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 se je po uporabi dapagliflozina povečala količina glukoze, izločene z urinom. Med 12-tedensko uporabo 10 mg dapagliflozina na dan se je pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z urinom izločilo približno 70 g glukoze na dan (to ustreza

280 kcal/dan). Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so dobivali 10 mg dapagliflozina na dan do 2 leti, so ugotovili konstantno izločanje glukoze.

To izločanje glukoze z urinom z dapagliflozinom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 povzroči tudi osmotsko diurezo in povečanje količine urina. Povečana količina urina je bila pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, zdravljenih z 10 mg dapagliflozina, prisotna še 12. teden in je znašala približno 375 ml/dan. Povečana količina urina je bila povezana z majhnim in prehodnim povečanjem izločanja natrija z urinom, ki pa ga niso spremljale spremembe koncentracije natrija v serumu.

Prehodno se je povečalo tudi izločanje sečne kisline z urinom (za 3 do 7 dni) in spremljalo ga je trajno znižanje koncentracije sečne kisline v serumu. Po 24 tednih je znižanje koncentracije sečne kisline v serumu segalo od -48,3 do -18,3 mikromolov/l (-0,87 do -0,33 mg/dl).

Farmakodinamiko 5 mg dapagliflozina dvakrat na dan in 10 mg dapagliflozina enkrat na dan so primerjali pri zdravih preiskovancih. V stanju dinamičnega ravnovesja sta bila zavrtje ledvične reabsorpcije glukoze in količina z urinom izločene glukoze v 24-urnem obdobju enaka z obema odmernima shemama.

Metformin

Pri človeku metformin (neodvisno od svojega vpliva na glikemijo) ugodno vpliva na presnovo lipidov. To je bilo v terapevtskih odmerkih dokazano v kontroliranih srednjeročnih in dolgoročnih kliničnih študijah: metformin zniža koncentracijo celotnega holesterola, holesterola LDL in trigliceridov.

V kliničnih študijah je bila uporaba metformina povezana s stabilno telesno maso ali manjšo izgubo telesne mase.

Klinična učinkovitost in varnost

Sočasno uporabo dapagliflozina in metformina so raziskali pri preiskovancih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki niso bili zadostno urejeni z metforminom samim ali v kombinaciji z zaviralcem DPP-4 (sitagliptin), sulfonilsečnino ali insulinom. Zdravljenje s kombinacijo dapagliflozina in metformina je v primerjavi s kombinacijo placeba in metformina v vseh odmerkih klinično pomembno in statistično značilno izboljšalo HbA1c in glukozo v plazmi na tešče. Ti klinično pomembni učinki na glikemijo so se ohranili v dolgoročnih podaljšanjih do 104 tedne. Znižanje HbA1c so ugotovili tudi po podskupinah, vključno po spolu, starosti, rasi, trajanju bolezni in izhodiščnem indeksu telesne mase (ITM). Poleg tega so 24. teden s kombinacijo dapagliflozina in metformina v primerjavi s kontrolami ugotovili klinično pomembno in statistično značilno povprečno spremembo telesne mase od izhodišča. Zmanjšanje telesne mase se je ohranilo v dolgoročnih podaljšanjih do 208 tednov. Poleg tega se je metforminu dodano zdravljenje z dapagliflozinom dvakrat na dan pri preiskovancih s sladkorno boleznijo tipa 2 izkazalo za učinkovito in varno. Poleg tega sta bili pri bolnikih z neustrezno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 in hipertenzijo opravljeni dve 12-tedenski, s placebom kontrolirani študiji.

Urejenost glikemije

V 52-tedenski, z učinkovino kontrolirani študiji neinferiornosti (z 52-tedenskim in 104-tedenskim obdobjem podaljšanja) so 10 mg dapagliflozina ocenjevali kot dodatek zdravljenju z metforminom v

primerjavi s sulfonilsečnino (glipizid) kot dodatkom zdravljenju z metforminom pri bolnikih z neustrezno urejenostjo glikemije (HbA1c > 6,5 % in ≤ 10 %). Rezultati so pokazali podobno povprečno znižanje HbA1c od izhodišča do 52. tedna kot z glipizidom, s čimer je bila dokazana neinferiornost (preglednica 2). 104. teden je bila korigirana povprečna sprememba HbA1c od izhodišča z dapagliflozinom -0,32 % in z glipizidom -0,14 %. 208. teden je bila korigirana povprečna sprememba HbA1c od izhodišča z dapagliflozinom -0,10 % in z glipizidom 0,20 %. 52., 104. in 208. teden je imel vsaj eno hipoglikemijo značilno manjši delež preiskovancev v skupini z dapagliflozinom (3,5 %, 4,3 % in 5,0 %) kot v skupini z glipizidom (40,8 %, 47 % in 50,0 %). Delež preiskovancev, ki so 104. teden in 208. teden še ostali v študiji, je bil v skupini z dapagliflozinom 56,2 % in 39,7 % ter v skupini z glipizidom 50,0 % in 34,6 %.

Preglednica 2. Rezultati z učinkovino kontrolirane študije, ki je primerjala dapagliflozin z glipizidom kot dodatkom metforminu po 52 tednih (LOCFa)

 

Dapagliflozin

Glipizid

Parameter

+ metformin

+ metformin

Nb

HbA1c (%)

 

 

Izhodišče (povprečje)

7,69

7,74

Sprememba od izhodiščac

-0,52

-0,52

Razlika v primerjavi s kombinacijo glipizid + metforminc

0,00d

 

(95 % IZ)

(-0,11, 0,11)

 

Telesna masa (kg)

 

 

Izhodišče (povprečje)

88,44

87,60

Sprememba od izhodiščac

-3,22

1,44

Razlika v primerjavi s kombinacijo glipizid + metforminc

-4,65*

 

(95 % IZ)

(-5,14, -4,17)

 

aLOCF: prenos zadnjega opažanja [Last observation carried forward]

bRandomizirani in zdravljeni preiskovanci z izhodiščno in vsaj še eno poizhodiščno meritvijo učinkovitosti cPovprečje najmanjših kvadratov, korigirano za izhodiščno vrednost

dNeinferiorno v primerjavi s kombinacijo glipizid + metformin *Vrednost p < 0,0001

Dapagliflozin kot dodatek bodisi metforminu samemu, metforminu v kombinaciji s sitagliptinom, sulfonilsečnino ali insulinom (z dodatnimi peroralnimi antidiabetiki (vključno z metforminom) ali brez njih) je po 24 tednih statistično značilno znižal HbA1c v primerjavi s prejemniki placeba (p < 0.0001, preglednice 3, 4 in 5). Dapagliflozin v odmerku 5 mg dvakrat na dan je po 16 tednih statistično značilno znižal HbA1c v primerjavi s prejemniki placeba (p < 0,0001, preglednica 3).

Znižanje HbA1c, opaženo 24. teden, se je ohranilo v študijah kombinacij z dodatkom. V študiji dodatka metforminu se je znižanje HbA1c ohranilo do 102. tedna (korigirana povprečna sprememba od izhodišča z 10 mg dapagliflozina -0,78 % in s placebom 0,02 %). Po 48 tednih uporabe kombinacije metformina in sitagliptina je bila korigirana povprečna sprememba od izhodišča z 10 mg dapagliflozina -0,44 % in s placebom 0,15 %. 104. teden je bilo z insulinom (z dodatnim peroralnim antidiabetikom (vključno z metforminom) ali brez njega) znižanje HbA1c -0,71 % oziroma -0,06 % (korigirana povprečna sprememba z 10 mg dapagliflozina oziroma s placebom). Pri preiskovancih, zdravljenih z 10 mg dapagliflozina, je ostal odmerek insulina 48. in 104. teden v primerjavi z izhodiščem stabilen; povprečni odmerek je bil 76 i.e./dan. V skupini s placebom so 48. teden ugotovili povečanje za 10,5 i.e./dan (povprečni odmerek 84 i.e./dan) in 104. teden povečanje za 18,3 i.e./dan (povprečni odmerek 92 i.e./dan) v primerjavi z izhodiščem. Delež preiskovancev, ki so 104. teden še ostali v študiji, je bil v skupini z 10 mg dapagliflozina 72,4 % in v skupini s placebom 54,8 %.

V ločeni analizi preiskovancev, ki so prejemali insulin in metformin, so pri preiskovancih, zdravljenih z dapagliflozinom v kombinaciji z insulinom in metforminom, ugotovili podobna znižanja HbA1c kot v celotni študijski populaciji. Po 24 tednih se je HbA1c pri preiskovancih, zdravljenih z dapagliflozinom v kombinaciji z insulinom in metforminom, v primerjavi z izhodiščem spremenil za - 0,93 %.

Preglednica 3. Rezultati s placebom kontrolirane študije dapagliflozina kot dodatek metforminu samemu ali metforminu v kombinaciji s sitagliptinom po 24 tednih (LOCFa)

 

 

 

Kombinacija z dodatkom

 

 

 

Metformin

Metformin1, b

 

Metformin1 + sitagliptin2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dapagliflozin

Placebo

Dapagliflozin

Placebo

 

Dapagliflozin

Placebo

 

10 mg enkrat

enkrat

5 mg dvakrat

dvakrat

 

10 mg enkrat

enkrat na

Nc

na dan

na dan

na dan

na dan

 

na dan

dan

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

 

Izhodišče

7,92

8,11

7,79

7,94

 

7,80

7,87

(povprečje)

 

 

 

 

 

 

 

Sprememba

-0,84

-0,30

-0,65

-0,30

 

-0,43

-0,02

od

 

 

 

 

 

 

 

izhodiščad

-0,54*

 

-0,35*

 

 

-0,40*

 

Razlika v

 

 

 

 

primerjavi

 

 

 

 

 

 

 

s placebomd

 

 

 

 

 

 

 

(95 % IZ)

(-0,74, -0,34)

 

(-0,52, -0,18)

 

 

(-0,58, -0,23)

 

Preiskovanci

 

 

 

 

 

 

 

(%), ki so

 

 

 

 

 

 

 

dosegli:

 

 

 

 

 

 

 

HbA1c < 7 %

40,6**

 

38,2**

 

 

 

 

Korigirano

25,9

21,4

 

 

 

za

 

 

(N = 90)

(N = 87)

 

 

 

izhodišče

 

 

 

 

 

 

 

Telesna masa

 

 

 

 

 

 

 

(kg)

 

 

 

 

 

 

 

Izhodišče

86,28

87,74

93,62

88,82

 

93,95

94,17

(povprečje)

 

 

 

 

 

 

 

Sprememba

-2,86

-0,89

-2,74

-0,86

 

-2,35

-0,47

od

 

 

 

 

 

 

 

izhodiščad

-1,97*

 

-1,88***

 

 

-1,87*

 

Razlika v

 

 

 

 

primerjavi

 

 

 

 

 

 

 

s placebomd

 

 

 

 

 

 

 

(95 % IZ)

(-2,63, -1,31)

 

(-2,52, -1,24)

 

 

(-2,61, -1,13)

 

1Metformin ≥ 1500 mg/dan

2Sitagliptin 100 mg/dan

aLOCF: prenos zadnjega opažanja (pred rešilnim zdravljenjem za preiskovance s takšnim zdravljenjem) [Last observation carried forward]

bS placebom kontrolirana 16-tedenska študija

cVsi randomizirani preiskovanci, ki so prejeli vsaj en odmerek dvojno slepljenega raziskovanega zdravila med kratkoročnim dvojno slepim obdobjem

dPovprečje najmanjših kvadratov, korigirano za izhodiščno vrednost

*Vrednost p < 0,0001 v primerjavi s kombinacijo placebo + peroralni antidiabetik **Vrednost p < 0,05 v primerjavi s kombinacijo placebo + peroralni antidiabetik

***Odstotek spremembe telesne mase so analizirali kot sekundarni opazovani dogodek (p < 0,0001); absolutno spremembo telesne mase (v kg) so analizirali z nominalno vrednostjo p (p < 0,0001).

Preglednica 4. Rezultati 24-tedenske, s placebom kontrolirane študije dapagliflozina v kombinaciji z dodatkom metformina in sulfonilsečnine

Kombinacija z dodatkom

Sulfonilsečnina

+ metformin1

 

Dapagliflozin

Placebo

 

10 mg

 

Na

HbA1c (%)b

8,08

8,24

Izhodišče (povprečje)

Sprememba od izhodiščac

-0,86

-0,17

Razlika v primerjavi s placebomc

-0,69*

 

(95 % IZ)

(-0,89, -0,49)

 

Preiskovanci (%), ki so dosegli:

 

 

HbA1c < 7 %

31,8*

11,1

Korigirano za izhodišče

Telesna masa (kg)

88,57

90,07

Izhodišče (povprečje)

Sprememba od izhodiščac

-2,65

-0,58

Razlika v primerjavi s placebomc

-2,07*

 

(95 % IZ)

(-2,79, -1,35)

 

1Metformin (v obliki s takojšnjim ali podaljšanim sproščanjem) ≥ 1500 mg/dan ter največji tolerirani odmerek (ki je moral biti vsaj polovica največjega odmerka) sulfonilsečnine, vsaj 8 tednov pred vključitvijo aRandomizirani in zdravljeni bolniki z izhodiščno in vsaj še 1 poizhodiščno meritvijo učinkovitosti

bHbA1c analiziran z LRM (analiza longitudinalnih ponavljajočih se meritev) c Povprečje najmanjših kvadratov, korigirano za izhodiščno vrednost

*Vrednost p < 0,0001 v primerjavi s kombinacijo placebo + peroralni antidiabetik (antidiabetiki)

Preglednica 5. Rezultati s placebom kontrolirane študije dapagliflozina v kombinaciji z insulinom (samim ali skupaj s peroralnim antidiabetikom, vključno z metforminom) po 24 tednih (LOCFa)

 

Dapagliflozin 10 mg

Placebo

 

+ insulin

+ insulin

Parameter

± peroralni antidiabetiki2

± peroralni antidiabetiki2

Nb

HbA1c (%)

 

 

Izhodišče (povprečje)

8,58

8,46

Sprememba od izhodiščac

-0,90

-0,30

Razlika v primerjavi s placebomc

-0,60*

 

(95 % IZ)

(-0,74, -0,45)

 

Telesna masa (kg)

 

 

Izhodišče (povprečje)

94,63

94,21

Sprememba od izhodiščac

-1,67

0,02

Razlika v primerjavi s placebomc

-1,68*

 

(95 % IZ)

(-2,19, -1,18)

 

Povprečni dnevni odmerek

 

 

insulina (i.e.)1

 

 

Izhodišče (povprečje)

77,96

73,96

Sprememba od izhodiščac

-1,16

5,08

Razlika v primerjavi s placebomc

-6,23*

 

(95 % IZ)

(-8,84, -3,63)

 

Preiskovanci z znižanjem

 

 

povprečnega dnevnega odmerka

19,7**

 

insulina za vsaj 10 % (%)

11,0

aLOCF: prenos zadnjega opažanja (pred ali na datum prvega zvišanja insulina, če je bilo potrebno)

bVsi randomizirani preiskovanci, ki so prejeli vsaj en odmerek dvojno slepljenega raziskovanega zdravila med kratkoročnim dvojno slepim obdobjem

cPovprečje najmanjših kvadratov, korigirano za izhodiščno vrednost in prisotnost peroralnega antidiabetika *Vrednost p < 0,0001 v primerjavi s kombinacijo placeba + insulina ± peroralnega antidiabetika **Vrednost p < 0,05 v primerjavi s kombinacijo placeba + insulina ± peroralnega antidiabetika

1Zviševanje insulinskih shem (vključno s kratkodelujočim, srednjedolgodelujočim in bazalnim insulinom) je bilo dovoljeno le, če so bolniki izpolnjevali vnaprej določena merila glukoze v plazmi na tešče.

2Petdeset odstotkov bolnikov je bilo izhodiščno na monoterapiji z insulinom; 50 % jih je poleg insulina jemalo 1 ali 2 peroralna antidiabetika. Med slednjimi jih je 80 % jemalo samo metformin, 12 % jih je jemalo metformin in sulfonilsečnino, preostali pa so uporabljali druge peroralne antidiabetike.

Kombinirano zdravljenje z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem

Pri preiskovancih, ki glikemije niso imeli urejene s samim metforminom (HbA1c ≥ 8 % in ≤ 12 %), so v 28-tedenski, dvojno slepi, z učinkovino kontrolirani študiji primerjali kombinacijo dapagliflozina in eksenatida (agonist receptorjev GLP-1) v obliki s podaljšanim sproščanjem s samim dapagliflozinom in samim eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem. V primerjavi z izhodiščem se je HbA1c znižal v vseh zdravljenih skupinah. V primerjavi s samim dapagliflozinom ali samim eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem je kombinirano zdravljenje z 10 mg dapagliflozina in eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem bolj znižalo HbA1c v primerjavi z izhodiščem (preglednica 6).

Preglednica 6. Rezultati enega 28-tedenskega preskušanja kombinacije dapagliflozina in eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem v primerjavi s samim dapagliflozinom in s samim eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem v kombinaciji z metforminom (bolniki z namenom zdravljenja (ITT- intent to treat patients))

 

10 mg dapagliflozina

10 mg dapagliflozina

2 mg eksenatida v

 

enkrat na dan

enkrat na dan

obliki s

 

+

+

podaljšanim

 

2 mg eksenatida v

placebo enkrat na

sproščanjem

 

obliki s podaljšanim

teden

enkrat na teden

 

sproščanjem enkrat

 

+

 

na teden

 

placebo enkrat na

Vrednost

 

 

dan

N

HbA1c (%)

 

 

 

Izhodišče (povprečje)

9,29

9,25

9,26

Sprememba od izhodiščaa

-1,98

-1,39

-1,60

Povprečna razlika v

 

 

 

spremembi od izhodišča med

 

-0,59*

-0,38**

kombinacijo in samostojnim

 

 

(-0,84; -0,34)

(-0,63; -0,13)

zdravljenjem z učinkovino

 

 

 

 

(95 % IZ)

 

 

 

Preiskovanci (%), ki so

44,7

19,1

26,9

dosegli HbA1c < 7 %

 

 

 

Telesna masa (kg)

 

 

 

Izhodišče (povprečje)

92,13

90,87

89,12

Sprememba od izhodiščaa

-3,55

-2,22

-1,56

Povprečna razlika v

 

 

 

spremembi od izhodišča med

 

-1,33*

-2,00*

kombinacijo in samostojnim

 

 

(-2,12; -0,55)

(-2,79; -1,20)

zdravljenjem z učinkovino

 

 

 

 

(95 % IZ)

N = število bolnikov, IZ = interval zaupanja.

aPrilagojena povprečja po metodi najmanjših kvadratov (povprečja po LS - least squares) in razlika/razlike sprememb vrednosti od izhodišča po 28. tednih med zdravljenimi skupinami so modelirali z uporabo mešanega modela s ponavljajočimi se meritvami (MMRM – mixed model with repeated measures), v katerem so bili zdravljenje, regija, izhodiščni stratum HbA1c (< 9,0 % ali ≥ 9,0 %), teden in zdravljenje glede na teden vključeni kot fiksni dejavniki in izhodiščna vrednost kot sospremenljivka.

*p < 0,001, **p < 0,01.

Vse vrednosti p so vrednosti p, prilagojene za večkratno testiranje.

Analize ne vključujejo meritev po rešilnem zdravljenju in po predčasnem prenehanju uporabe raziskovanega zdravila.

Glukoza v plazmi na tešče

Zdravljenje z dapagliflozinom kot dodatkom bodisi metforminu samemu (dapagliflozin 10 mg enkrat na dan ali dapagliflozin 5 mg dvakrat na dan) bodisi metforminu v kombinaciji s sitagliptinom, sulfonilsečnino ali insulinom je statistično značilno znižalo glukozo v plazmi na tešče (-1,90 do -1,20 mmol/l [-34,2 do -21,7 mg/dl]) v primerjavi s placebom (-0,58 do 0,18 mmol/l [-10,4 do

3,3 mg/dl]) po 16 tednih (5 mg dvakrat na dan) ali 24 tednih. Ta učinek je bil opazen 1. teden zdravljenja in se je ohranil v študijah, podaljšanih do 104. tedne.

Pri kombiniranem zdravljenju z 10 mg dapagliflozina in eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem je bilo v 28. tednu doseženo značilno večje znižanje glukoze v plazmi na tešče:

-3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl) v primerjavi z -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) za dapagliflozin sam (p < 0,001) in -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) za eksenatid sam (p < 0,001).

Postprandialna glukoza

Zdravljenje z 10 mg dapagliflozina kot dodatkom kombinaciji sitagliptina in metformina je po 24 tednih znižalo postprandialno glukozo 2 uri po obroku; to znižanje se je ohranilo do 48. tedna.

Pri kombiniranem zdravljenju z 10 mg dapagliflozina in eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem je bilo v 28. tednu doseženo značilno večje znižanje postprandialne glukoze po 2 urah kot pri kateri od obeh učinkovin samih.

Telesna masa

Dapagliflozin kot dodatek metforminu samemu ali metforminu v kombinaciji s sitagliptinom, sulfonilsečnino ali insulinom (z dodatnimi peroralnimi zdravili za znižanje glukoze (vključno z metforminom) ali brez njih) je do 24. tedna statistično značilno znižal telesno maso (p < 0,0001, preglednice 3, 4 in 5). Ti učinki so se ohranili v dolgoročnejših preskušanjih. Po 48 tednih je bila razlika z dapagliflozinom kot dodatkom metforminu v kombinaciji s sitagliptinom v primerjavi s placebom -2,07 kg. Po 102 tednih je bila razlika z dapagliflozinom kot dodatkom metforminu v primerjavi s placebom -2,14 kg in kot dodatkom insulinu v primerjavi s placebom -2,88 kg.

Dapagliflozin je kot dodatek zdravljenju z metforminom v študiji neinferiornosti, kontrolirani z učinkovino, v primerjavi z glipizidom povzročil statistično značilno spremembo telesne mase za -4,65 kg po 52 tednih (p < 0,0001, preglednica 2); znižanje se je 104. in 208. teden ohranilo (-5,06 kg po 104 in -4,38 kg po 208 tednih).

Pri kombiniranem zdravljenju z 10 mg dapagliflozina in eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem je bilo doseženo značilno večje zmanjšanje telesne mase kot pri kateri od obeh učinkovin samih (preglednica 6).

V 24-tedenski študiji so pri 182 osebah s sladkorno boleznijo ocenili telesno sestavo z dvoenergijsko rentgensko absorpciometrijo (DXA). Ugotovili so, da je 10 mg dapagliflozina v kombinaciji z metforminom zmanjšalo telesno maso in telesno maščevje v primerjavi s kombinacijo placeba in metformina, brez zmanjšanja mršavega tkiva ali izgube tekočin. Pri zdravljenju s kombinacijo 10 mg dapagliflozina in metforminom se je v primerjavi s kombinacijo placeba in metformina v podštudiji z magnetnoresonančnim slikanjem pokazalo številsko zmanjšanje visceralnega maščevja.

Krvni tlak

V vnaprej opredeljeni kumulativni analizi 13 s placebom kontroliranih študij je zdravljenje z 10 mg dapagliflozina po 24 tednih spremenilo sistolični krvni tlak od izhodišča za -3,7 mmHg in diastolični krvni tlak za -1,8 mmHg v primerjavi z -0,5 mmHg za sistolični in -0,5 mmHg za diastolični krvni tlak v skupini s placebom. Po obdobju do 104 tedne so opažali podobna znižanja.

Pri kombiniranem zdravljenju z 10 mg dapagliflozina in eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem je bilo v 28. tednu doseženo značilno večje znižanje sistoličnega krvnega tlaka

(-4,3 mmHg) v primerjavi z dapagliflozinom samim (-1,8 mmHg, p < 0,05) ali eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem samim (-1,2 mmHg, p < 0,01).

V dveh 12-tedenskih, s placebo kontroliranih študijah so uporabili 10 mg dapagliflozina ali placebo pri skupaj 1062 bolnikih, ki so imeli neustrezno urejeno sladkorno bolezen tipa 2 in hipertenzijo (kljub predhodnemu stabilnemu zdravljenju z zaviralcem ACE ali antagonistom angiotenzina v eni študiji oziroma z zaviralcem ACE ali antagonistom angiotenzina ter dodatnim antihipertenzivom v drugi študiji). Po 12 tednih je 10 mg dapagliflozina skupaj z običajnim antidiabetičnim zdravljenjem v obeh študijah prineslo izboljšanje HbA1c ter znižanje za placebo korigiranega sistoličnega krvnega tlaka za povprečno 3,1 oz. 4,3 mmHg.

Srčno-žilna varnost

Izvedli so metaanalizo srčno-žilnih dogodkov v kliničnem programu. V kliničnem programu je imelo izhodiščno anamnezo srčno-žilne bolezni (izključujoč hipertenzijo) 34,4 % preiskovancev; hipertenzijo jih je imelo 67,9 %. Srčno-žilne dogodke je presojal neodvisen odbor za presojo. Primarni opazovani dogodek je bil čas do prvega od naslednjih izidov: srčno-žilne smrti, možganske kapi,

miokardnega infarkta (MI) ali sprejema v bolnišnico zaradi nestabilne angine pektoris. Delež primarnih dogodkov je bil pri prejemnikih dapagliflozina 1,62 % na bolnik-leto in pri prejemnikih primerjalnega zdravila 2,06 % na bolnik-leto. Razmerje ogroženosti z dapagliflozinom v primerjavi s primerjalnim zdravilom je bilo 0,79 (95 % interval zaupanja [IZ]: 0,58, 1,07); to kaže, da dapagliflozin v tej analizi ni bil povezan s povečanjem srčno-žilnega tveganja pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Srčno-žilno smrt, MI in možgansko kap so zabeležili z razmerjem ogroženosti 0,77 (95 % IZ: 0,54, 1,10).

Bolniki z izhodiščnim HbA1c ≥ 9 %

Vnaprej specificirana analiza preiskovancev z izhodiščnim HbA1c ≥ 9,0 % je pokazala, da je zdravljenje z 10 mg dapagliflozina kot dodatka metforminu do 24. tedna statistično značilno znižalo HbA1c (korigirana povprečna sprememba od izhodišča: dapagliflozin -1,32 % in placebo -0,53 %).

Metformin

Prospektivna randomizirana študija (UKPDS) je ugotovila dolgoročne koristi intenzivnega obvladovanja glukoze v krvi pri sladkorni bolezni tipa 2. Analiza rezultatov pri pretežkih bolnikih, ki so po neuspehu same diete dobivali metformin, je pokazala:

značilno zmanjšanje absolutnega tveganja vseh zapletov sladkorne bolezni v skupini z metforminom (29,8 dogodka/1000 bolnik-let) v primerjavi z dieto samo (43,3 dogodka/1000 bolnik-let), p = 0,0023, ter v primerjavi z združenimi podatki skupin monoterapije s sulfonilsečnino in z insulinom (40,1 dogodka/1000 bolnik-let), p = 0,0034;

značilno zmanjšanje absolutnega tveganja za umrljivost, povezano s sladkorno boleznijo: metformin 7,5 dogodka/1000 bolnik-let, dieta sama 12,7 dogodka/1000 bolnik-let, p = 0,017;

značilno zmanjšanje absolutnega tveganja za celotno umrljivost: metformin 13,5 dogodka/1000 bolnik-let v primerjavi s samo dieto 20,6 dogodka/1000 bolnik-let (p = 0,011) in v primerjavi z združenimi podatki skupin monoterapije s sulfonilsečnino in z insulinom 18,9 dogodka/1000 bolnik-let, (p = 0,021);

značilno zmanjšanje absolutnega tveganja za miokardni infarkt: metformin 11 dogodkov/1000 bolnik-let, dieta sama 18 dogodkov/1000 bolnik-let (p = 0,01).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Ebymect za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Kombinirane tablete zdravila Ebymect veljajo za bioekvivalentne sočasni uporabi ustreznih odmerkov dapagliflozina in metforminijevega klorida, uporabljenih skupaj v ločenih tabletah.

Farmakokinetiko 5 mg dapagliflozina dvakrat na dan in 10 mg dapagliflozina enkrat na dan so primerjali pri zdravih preiskovancih. Uporaba 5 mg dapagliflozina dvakrat na dan je v 24-urnem obdobju povzročila podobno celotno izpostavljenost (AUCss) kot uporaba 10 mg dapagliflozina enkrat na dan. V skladu s pričakovanji je uporaba 5 mg dapagliflozina dvakrat na dan v primerjavi z 10 mg dapagliflozina enkrat na dan povzročila nižjo najvišjo koncentracijo dapagliflozina v plazmi (Cmax) in višjo najnižjo koncentracijo dapagliflozina v plazmi (Cmin).

Medsebojno delovanje s hrano

Pri zdravih prostovoljcih, ki so to zdravilo uporabili po zelo mastnem obroku, je bila izpostavljenost tako dapagliflozinu kot metforminu enaka kot po uporabi na tešče. Obrok je povzročil, da je bila najvišja koncentracija dosežena 1 do 2 uri pozneje in najvišje koncentracije dapagliflozina v plazmi so bile zmanjšane za 29 % in metformina za 17 %. Te spremembe ne veljajo za klinično pomembne.

Pediatrična populacija

Farmakokinetika pri pediatrični populaciji ni raziskana.

Naslednje navedbe temeljijo na farmakokinetičnih lastnostih posameznih učinkovin tega zdravila.

Dapagliflozin

Absorpcija

Dapagliflozin se po peroralni uporabi hitro in dobro absorbira. Največja koncentracija dapagliflozina v plazmi (Cmax) je bila običajno dosežena v 2 urah po uporabi na tešče. Geometrična sredina Cmax in AUCτ dapagliflozina v stanju dinamičnega ravnovesja po odmerkih 10 mg enkrat na dan sta bili

158 ng/ml in 628 ng h/ml. Absolutna peroralna biološka uporabnost dapagliflozina po uporabi 10-mg odmerka je 78 %.

Porazdelitev

Dapagliflozin je približno v 91 % vezan na beljakovine. Različne bolezni (npr. okvara ledvic ali jeter) niso spremenile vezave na beljakovine. Povprečni volumen porazdelitve dapagliflozina v stanju dinamičnega ravnovesja je 118 litrov.

Biotransformacija

Dapagliflozin se obsežno presnovi, predvsem z nastankom dapagliflozin-3-O-glukuronida, ki je neaktiven presnovek. Dapagliflozin-3-O-glukuronid in drugi presnovki ne znižujejo glukoze. Nastajanje dapagliflozin-3-O-glukuronida poteka z encimom UGT1A9, ki je prisoten v jetrih in ledvicah; presnova s sistemom CYP je pri človeku manj pomembna pot očistka.

Izločanje

Po enkratnem peroralnem odmerku 10 mg dapagliflozina pri zdravih osebah je bil povprečni plazemski terminalni razpolovni čas (t1/2) dapagliflozina 12,9 ure. Povprečni skupni sistemski očistek intravensko uporabljenega dapagliflozina je bil 207 ml/min. Dapagliflozin in sorodni presnovki se izločijo predvsem z urinom, pri čemer je manj kot 2 % nespremenjenega dapagliflozina. Po uporabi odmerka 50 mg [14C]-dapagliflozina se je izločenega pojavilo 96 %, in sicer 75 % v urinu in 21 % v blatu. V blatu se je približno 15 % odmerka izločilo kot matično zdravilo.

Linearnost

Izpostavljenost dapagliflozinu se je v razponu odmerkov od 0,1 do 500 mg povečevala sorazmerno povečanju odmerka. Njegova farmakokinetika se med ponavljajočo se vsakodnevno uporabo v obdobju do 24 tednov sčasoma ni spremenila.

Posebne skupine bolnikov Okvara ledvic

V primerjavi z bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 z normalnim delovanjem ledvic so imeli v stanju dinamičnega ravnovesja (uporaba dapagliflozina 20 mg enkrat na dan 7 dni) bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 z blago okvaro ledvic sistemsko izpostavljenost dapagliflozinu večjo za 32 %, tisti z zmerno okvaro za 60 % in tisti s hudo okvaro za 87 % (stopnja okvare je bila ugotovljena s plazemskim očistkom ioheksola). Štiriindvajseturno izločanje glukoze v urinu v stanju dinamičnega ravnovesja je bilo močno odvisno od delovanja ledvic: pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z normalnim delovanjem ledvic je bilo 85 g glukoze/dan, z blago okvaro ledvic 52 g/dan, z zmerno okvaro 18 g/dan in s hudo okvaro 11 g/dan. Vpliv hemodialize na izpostavljenost dapagliflozinu ni znan.

Okvara jeter

Pri preiskovancih z blago ali zmerno okvaro jeter (Child-Pugh A in B) je bila Cmax dapagliflozina do 12 % večja, njegova AUC pa do 36 % večja kot pri ujemajočih se zdravih primerjalnih osebah. Te razlike ne veljajo za klinično pomembne. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) je bila povprečna Cmax dapagliflozina do 40 % večja in njegova AUC do 67 % večja kot pri ujemajočih se zdravih primerjalnih osebah.

Starejši (stari 65 let ali več)

Bolniki v starosti do 70 let zgolj zaradi starosti nimajo klinično pomembno večje izpostavljenosti. Vendar je mogoče pričakovati večjo izpostavljenost zaradi starostnega zmanjšanja delovanja ledvic. Za sklepanje o izpostavljenosti pri bolnikih, starejših od 70 let, ni dovolj podatkov.

Spol

Ocenjena povprečna AUCss dapagliflozina pri ženskah je približno 22 % večja kot pri moških.

Rasa

Sistemska izpostavljenost se med belsko, črnsko in azijsko raso ni klinično pomembno razlikovala.

Telesna masa

Izpostavljenost dapagliflozinu se s povečevanjem telesne mase zmanjšuje. Zato je lahko izpostavljenost pri bolnikih z majhno telesno maso nekoliko večja in pri bolnikih z veliko telesno maso nekoliko manjša. Vendar te razlike ne veljajo za klinično pomembne.

Pediatrična populacija

Farmakokinetika pri pediatrični populaciji ni raziskana.

Metformin

Absorpcija

Po peroralni uporabi metformina je tmax dosežen v 2,5 ure. Absolutna biološka uporabnost tablete 500 mg ali 850 mg metformina je pri zdravih preiskovancih približno 50-60 %. Po peroralnem odmerku je neabsorbirani delež, ki se pojavi v blatu, od 20 do 30 %.

Po peroralni uporabi je absorpcija saturabilna in nepopolna. Domnevajo, da je farmakokinetika absorpcije metformina nelinearna. Ob običajnih odmerkih in odmernih shemah metformina je koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja v plazmi dosežena v 24 do 48 urah in je na splošno nižja od 1 µg/ml. V kontroliranih kliničnih preskušanjih največja koncentracija metformina v plazmi (Cmax) tudi ob največjih odmerkih ni presegla 5 µg/ml.

Porazdelitev

Vezava na beljakovine v plazmi je zanemarljiva. Metformin se porazdeli v eritrocite. Največja koncentracija v krvi je manjša od največje koncentracije v plazmi in se pojavi ob približno istem času. Eritrociti najverjetneje predstavljajo sekundarni razdelek porazdelitve. Povprečni Vd je bil med 63 in 276 l.

Biotransformacija

Metformin se nespremenjen izloči v urinu. Pri človeku niso ugotovili nobenih presnovkov.

Izločanje

Ledvični očistek metformina je > 400 ml/min, kar kaže, da se zdravilo izloča z glomerularno filtracijo in tubularno sekrecijo. Navidezni terminalni razpolovni čas eliminacije je po peroralnem odmerku približno 6,5 ure.

Posebne skupine bolnikov Okvara ledvic

Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic (na podlagi izmerjenega očistka kreatinina) se razpolovni čas metformina v plazmi in krvi podaljša, ledvični očistek pa se zmanjša sorazmerno zmanjšanju očistka kreatinina, tako da se koncentracija metformina v plazmi zviša.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Sočasna uporaba dapagliflozina in metformina

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Naslednje navedbe temeljijo na predkliničnih podatkih o varnosti za posamezni učinkovini zdravila Ebymect.

Dapagliflozin

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala in vpliva na plodnost ne kažejo posebnega tveganja za človeka. V dveletni študiji kancerogenosti ni dapagliflozin ne pri miših ne pri podganah sprožil nastanka tumorjev pri nobenem od ocenjevanih odmerkov.

Vpliv na razmnoževanje in razvoj

Neposredna uporaba dapagliflozina pri nedavno odstavljenih podganjih mladičih in posredna izpostavljenost med pozno brejostjo (časovno obdobje, ki ustreza drugemu in tretjemu trimesečju nosečnosti glede na dozorevanje ledvic pri človeku) ter med obdobjem dojenja sta bili povezani z večjo incidenco in/ali izrazitostjo razširitev ledvičnega meha in tubulov pri potomstvu.

V študiji toksičnosti pri mladičih so po neposredni uporabi dapagliflozina pri mladih podganah od 21. do 90. postnatalnega dneva pri vseh ravneh odmerkov ugotovili razširitve ledvičnega meha in tubulov; izpostavljenost mladičev pri najmanjšem testiranem odmerku je bila ≥ 15-krat tolikšna, kot je največji priporočeni odmerek pri človeku. Ti izsledki so bili povezani s povečanjem mase ledvic, ki je bilo odvisno od odmerka, in makroskopskim povečanjem ledvic, opaznim pri vseh odmerkih. Pri mladih živalih ugotovljene razširitve ledvičnega meha in tubulov med približno 1-mesečnim obdobjem okrevanja niso povsem izginile.

V ločeni študiji pre- in postnatalnega razvoja so podganjim samicam-materam dajali dapagliflozin od 6. dne gestacije do 21. postnatalnega dneva; mladiči so bili posredno izpostavljeni in utero in med obdobjem dojenja. (Za oceno izpostavljenosti dapagliflozinu v mleku in pri mladičih je bila izvedena satelitska študija.) Večjo incidenco in izrazitost razširitve ledvičnega meha so opažali pri odraslem potomstvu obravnavanih samic-mater, vendar le pri največjem testiranem odmerku (pri katerem je bila izpostavljenost mater dapagliflozinu 1415-krat in mladičev 137-krat večja od izpostavljenosti človeka pri največjem priporočenem odmerku za človeka). Dodatni toksični učinki na razvoj so bili omejeni na od odmerka odvisna zmanjšanja telesne mase mladičev, zabeležili pa so jih le pri odmerkih

≥ 15 mg/kg/dan (to je povezano z izpostavljenostjo mladičev, ki je ≥ 29-krat večja od izpostavljenosti človeka pri največjem priporočenem odmerku za človeka). Maternalna toksičnost je bila opazna le pri najvišjem testiranem odmerku in je bila omejena na prehodna zmanjšanja telesne mase in uživanja hrane pri tem odmerku. Raven brez opaženih neželenih učinkov (NOAEL – no observed adverse effect level) za toksične učinke na razvoj – najmanjši testirani odmerek – je povezana z maternalno sistemsko izpostavljenostjo, ki je približno 19-krat tolikšna kot izpostavljenosti človeka pri največjem priporočenem odmerku za človeka.

V dodatnih študijah embrio-fetalnega razvoja pri podganah in kuncih so dapagliflozin dajali v presledkih, ki so se ujemali z glavnimi obdobji organogeneze pri posamezni živalski vrsti. Pri kuncih niso pri nobenem od odmerkov ugotovili niti maternalne niti razvojne toksičnosti; največji preskušani odmerek je bil povezan s sistemsko izpostavljenostjo, ki je bila približno 1191-krat tolikšna kot pri največjemu priporočenemu odmerku za človeka. Pri podganah ni bil dapagliflozin ne embrioletalen ne teratogen pri izpostavljenostih, ki so bile do 1441-krat tolikšne kot pri največjemu priporočenemu odmerku za človeka.

Metformin

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala in vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoj ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete: hidroksipropilceluloza (E463) mikrokristalna celuloza (E460(i))

magnezijev stearat (E470b)

natrijev karboksimetilškrob, vrsta A

Filmska obloga:

Ebymect 5 mg/850 mg filmsko obložene tablete polivinilalkohol (E1203)

makrogol 3350 (E1520(iii)) smukec (E553b)

titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172)

Ebymect 5 mg/1000 mg filmsko obložene tablete polivinilalkohol (E1203)

makrogol 3350 (E1520(iii)) smukec (E553b)

titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omot iz PVC/PCTFE/Alu.

Velikosti pakiranj:

14, 28, 56 in 60 filmsko obloženih tablet v neperforiranih pretisnih omotih.

60 x 1 filmsko obložena tableta v perforiranih pretisnih omotih za enkratni odmerek.

Skupno pakiranje, ki vsebuje 196 (2 pakiranji po 98) filmsko obloženih tablet v neperforiranih pretisnih omotih.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švedska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Ebymect 5 mg/850 mg filmsko obložene tablete EU/1/15/1051/001 5 mg/850 mg 14 tablet EU/1/15/1051/002 5 mg/850 mg 28 tablet EU/1/15/1051/003 5 mg/850 mg 56 tablet EU/1/15/1051/004 5 mg/850 mg 60 tablet

EU/1/15/1051/005 5 mg/850 mg 60 x 1 tableta (enkratni odmerek) EU/1/15/1051/006 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) tablet (skupno pakiranje)

Ebymect 5 mg/1000 mg filmsko obložene tablete EU/1/15/1051/007 5 mg/1000 mg 14 tablet EU/1/15/1051/008 5 mg/1000 mg 28 tablet EU/1/15/1051/009 5 mg/1000 mg 56 tablet EU/1/15/1051/010 5 mg/1000 mg 60 tablet

EU/1/15/1051/011 5 mg/1000 mg 60 x 1 tableta (enkratni odmerek) EU/1/15/1051/012 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) tablet (skupno pakiranje)

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

16 November 2015

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept