Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ecalta (anidulafungin) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - J02AX06

Updated on site: 06-Oct-2017

Ime zdravilaEcalta
ATC kodaJ02AX06
Substancaanidulafungin
ProizvajalecPfizer Limited

1.IME ZDRAVILA

ECALTA 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 100 mg anidulafungina.

Rekonstituirana raztopina vsebuje 3,33 mg/ml anidulafungina, razredčena raztopina pa 0,77 mg/ml anidulafungina.

Pomožne snovi z znanim učinkom: fruktoza, 102,5 mg na vialo

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje bel do belkast, liofiliziran prašek Rekonstituirana raztopina ima pH od 3,5 do 5,5.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje invazivne kandidoze pri odraslih bolnikih (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom ECALTA mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z obvladovanjem invazivnih glivičnih okužb. Pred zdravljenjem je treba vzeti vzorce za kulturo glivic. Zdravljenje je mogoče uvesti, preden so znani rezultati kulture, in ga ustrezno prilagoditi, ko so rezultati na voljo.

Odmerjanje

Prvi dan je treba aplicirati en sam 200 mg polnilni odmerek, potem pa po 100 mg na dan. Trajanje zdravljenja mora temeljiti na kliničnem odzivu bolnika. Praviloma je treba antimikotično zdravljenje nadaljevati vsaj še 14 dni po zadnji pozitivni kulturi.

Trajanje zdravljenja

Ni dovolj podatkov, ki bi podpirali več kot 35-dnevno zdravljenje z odmerkom 100 mg.

Bolniki z okvaro ledvic ali jeter

Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter odmerjanja ni treba prilagoditi. Prilagoditev odmerjanja prav tako ni potrebna pri bolnikih z insuficienco ledvic, ne glede na stopnjo insuficience; to velja tudi za bolnike na dializi. Zdravilo ECALTA lahko apliciramo ne glede na čas hemodialize (glejte poglavje 5.2).

Druge posebne populacije

Pri odraslih bolnikih odmerjanja ni treba prilagajati glede na spol, telesno maso, etnično pripadnost, HIV-pozitivnost ali pri starejših bolnikih (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila ECALTA pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Način uporabe

Samo za intravensko uporabo.

Zdravilo ECALTA je treba rekonstituirati z vodo za injekcije do koncentracije 3,33 mg/ml, nato pa ga pred uporabo razredčiti do koncentracije 0,77 mg/ml. Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Priporočljivo je, da hitrost infundiranja zdravila ECALTA ne preseže 1,1 mg/minuto (kar ustreza 1,4 ml/minuto po rekonstituciji in ustreznem redčenju). Z infundiranjem povezane reakcije so redke, če hitrost infundiranja anidulafungina ne preseže 1,1 mg/minuto (glejte poglavje 4.4).

Zdravila ECALTA se ne sme aplicirati v bolusni injekciji.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Preobčutljivost na druga zdravila iz skupine ehinokandinov.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zdravila ECALTA niso proučevali pri bolnikov z endokarditisom, osteomielitisom ali meningitisom, povzročenimi s Candido.

Učinkovitost zdravila ECALTA je bila ocenjena le pri omejenem številu bolnikov z nevtropenijo (glejte poglavje 5.1).

Učinki na jetra

Pri zdravih preiskovancih in bolnikih, zdravljenih z anidulafunginom, so ugotavljali zvišane ravni jetrnih encimov. Klinično pomembne jetrne nenormalnosti so se pojavile nekaterim bolnikom z resnimi osnovnimi boleznimi, ki so sočasno z anidulafunginom dobivali več zdravil. Primeri zelo motenega delovanja jeter, hepatitisa in odpovedi jeter so bili v kliničnih preskušanjih občasni. Bolnike, pri katerih se med zdravljenjem z anidulafunginom pojavi zvišana raven jetrnih encimov, je treba nadzirati glede znakov slabšanja delovanja jeter; oceniti je treba koristi in tveganja nadaljnjega zdravljenja z anidulafunginom.

Anafilaktične reakcije

Pri uporabi anidulafungina so poročali o anafilaktičnih reakcijah, vključno s šokom. Če se pojavi takšna reakcija, je treba z uporabo anidulafungina prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.

Z infundiranjem povezane reakcije

Pri uporabi anidulafungina so poročali o neželenih učinkih, povezanih z infundiranjem, ki so vključevali izpuščaj, urtikarijo, vročinske oblive, pruritus, dispnejo, bronhospazem in hipotenzijo. Z infundiranjem povezani neželeni učinku so redki, če hitrost infundiranja anidulafungina ne preseže 1,1 mg/minuto.

V neklinični študiji (na podganah) so zabeležili poslabšanje z infundiranjem povezanih reakcij med sočasno uporabo anestetikov (glejte poglavje 5.3). Klinični pomen tega ni znan. Kljub temu je med sočasno uporabo anidulafungina in anestetikov potrebna previdnost.

Vsebnost fruktoze

Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo ne smejo dobiti tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Anidulafungin ni klinično pomemben substrat, induktor ali zaviralec izoencimov citokroma P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Omeniti pa je treba, da študije in vitro ne izključujejo v celoti možnih interakcij in vivo.

Študije medsebojnega delovanja so bile narejene z anidulafunginom in drugimi zdravili, za katera je verjetna sočasna uporaba z njim. Odmerjanja niti enega niti drugega zdravila ni treba prilagoditi, če je anidulafungin uporabljen sočasno s ciklosporinom, vorikonazolom ali takrolimusom; odmerjanja anidulafungina ni treba prilagoditi, če je uporabljen sočasno z amfotericinom B ali rifampicinom.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

O uporabi anidulafungina pri nosečnicah ni podatkov. Pri kuncih, ki so dobivali anidulafungin med brejostjo, so opazili učinke na razvoj ter toksične učinke pri samici (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zato anidulafungina ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo.

Dojenje

Študije na živalih so pokazale, da se anidulafungin izloča v materino mleko. Ni znano, ali se anidulafungin izloča v materino mleko tudi pri človeku. Pri odločitvi za nadaljevanje ali prekinitev dojenja oz. zdravljenja z anidulafunginom je treba upoštevati korist dojenja za otroka in korist zdravljenja z anidulafunginom za mater.

Plodnost

Pri anidulafunginu v študijah na samcih in samicah podgan niso opazili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

V kliničnih preskušanjih je posamične ali večkratne odmerke intravenskega anidulafungina dobilo 1565 bolnikov: 1308 v preskušanjih 2. ali 3. faze (923 bolnikov s kandidemijo/invazivno kandidozo, 355 bolnikov z oralno oz. ezofagealno kandidozo, 30 bolnikov z invazivno aspergilozo) in 257 v študijah 1. faze.

Varnostni profil anidulafungina temelji na 840 bolnikih s kandidemijo/invazivno kandidozo, ki so v 9 študijah prejemali priporočeni dnevni odmerek 100 mg. Prvotno so v treh študijah (eni primerjalni s

flukonazolom in dveh neprimerjalnih) proučevali 204 bolnike; intravensko zdravljenje teh bolnikov je v povprečju trajalo 13,5 dneva (razpon: od 1 do 38 dni), 119 bolnikov pa je dobivalo anidulafungin ≥ 14 dni. V šestih dodatnih študijah (dveh primerjalnih s kaspofunginom in štirih neprimerjalnih) so preučevali 636 bolnikov, vključno s 53 nevtropeničnimi bolniki in 131 bolniki z okužbo globokega tkiva; intravensko zdravljenje pri nevtropeničnih bolnikih je v povprečju trajalo 10,0 dni (razpon: od 1 do 42 dni), pri bolnikih z okužbo globokega tkiva pa 14,0 dni (razpon: od 1 do 42 dni). Neželeni učinki so bili praviloma blagi do zmerni in so redko povzročili prenehanje uporabe zdravila.

Med uporabo anidulafungina v kliničnih študijah so poročali o neželenih učinkih, povezanih z infundiranjem, ki so vključevali pordevanje/vročinske oblive, pruritus, izpuščaj in urtikarijo ter so povzeti v preglednici 1.

Preglednica neželenih učinkov

Naslednja preglednica vsebuje neželene učinke ne glede na vzrok (MedDRA izrazi) pri

840 preiskovancih, ki so prejemali 100 mg anidulafungina, s pogostnostjo: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), in iz spontanih poročil s pogostnostjo 'neznana' (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1. Preglednica neželenih učinkov

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo

Neznana

 

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000

≥ 1/10.0

redki

pogostnost

 

 

do

do

00 do

< 1/10.0

 

 

 

< 1/10

< 1/100

< 1/1.00

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

 

koagulopati

 

 

 

limfatičnega

 

 

ja

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

 

 

 

anafilaktičn

imunskega

 

 

 

 

 

i šok,

sistema

 

 

 

 

 

anafilaktičn

 

 

 

 

 

 

a reakcija*

Presnovne in

hipokaliemija

hiperglikemija

 

 

 

 

prehranske

 

 

 

 

 

 

motnje

 

 

 

 

 

 

Bolezni živčevja

 

konvulzije,

 

 

 

 

 

 

glavobol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Žilne bolezni

 

hipotenzija,

pordevanje,

 

 

 

 

 

hipertenzija

vročinski

 

 

 

 

 

 

oblivi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni dihal,

 

bronhospazem,

 

 

 

 

prsnega koša in

 

dispneja

 

 

 

 

mediastinalnega

 

 

 

 

 

 

prostora

 

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

diareja,

bruhanje

bolečina v

 

 

 

 

navzea

 

zgornjem

 

 

 

 

 

 

delu

 

 

 

 

 

 

trebuha

 

 

 

Preglednica 1. Preglednica neželenih učinkov

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo

Neznana

 

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000

≥ 1/10.0

redki

pogostnost

 

 

do

do

00 do

< 1/10.0

 

 

 

< 1/10

< 1/100

< 1/1.00

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni jeter,

 

zvišanje alanin-

zvišanje

 

 

 

žolčnika in

 

aminotransferaz

gama-

 

 

 

žolčevodov

 

e, zvišanje

glutamil

 

 

 

 

 

alkalne

transferaze

 

 

 

 

 

fosfataze v

 

 

 

 

 

 

krvi,zvišanje

 

 

 

 

 

 

aspartat-

 

 

 

 

 

 

aminotransferaz

 

 

 

 

 

 

e, zvišanje

 

 

 

 

 

 

bilirubina v

 

 

 

 

 

 

krvi,

 

 

 

 

 

 

holestaza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in

 

izpuščaj,

urtikarija

 

 

 

podkožja

 

pruritus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

zvišanje

 

 

 

 

 

 

kreatinina v krvi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Splošne težave in

 

 

bolečina na

 

 

 

spremembe na

 

 

mestu

 

 

 

mestu aplikacije

 

 

infundiranja

 

 

 

* Glejte poglavje 4.4.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Uporabiti je treba splošne podporne ukrepe, kakor je potrebno, tako kot v vsakem primeru prevelikega odmerjanja. V primeru prevelikega odmerjanja se lahko pojavijo neželeni učinki, kot je omenjeno v poglavju 4.8.

Med kliničnimi preskušanji je bil kot polnilni odmerek pomotoma uporabljen en 400-mg odmerek anidulafungina. O kliničnih neželenih učinkih niso poročali. V študiji 10 zdravih preiskovancev, ki so dobili polnilni odmerek 260 mg in potem po 130 mg zdravila na dan, niso opazili toksičnih učinkov, ki bi omejevali odmerek. Pri 3 od 10 preiskovancev se je pojavilo prehodno, asimptomatsko zvišanje transaminaz ( 3-kratna zgornja normalna meja (ZNM)).

Zdravilo ECALTA se ne dializira.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antimikotiki za sistemsko zdravljenje, drugi antimikotiki; oznaka ATC: J02AX06

Mehanizem delovanja

Anidulafungin je polsintezni ehinokandin, lipopeptid, sintetiziran iz fermentacijskega produkta

Aspergillus nidulans.

Anidulafungin selektivno zavre 1,3- -D-glukan-sintazo, encim, ki je prisoten v celicah gliv, ne pa v celicah sesalcev. Posledica je zavrtje nastajanja 1,3- -D-glukana, nujne sestavine celične stene glivic. Anidulafungin je pokazal fungicidno delovanje proti Candida species ter delovanje proti predelom aktivne celične rasti hif Aspergillus fumigatus.

Delovanje in vitro

Anidulafungin in vitro deluje proti C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei in C. tropicalis.

Za klinični pomen teh izsledkov glejte poglavje »Klinična učinkovitost in varnost«.

Izolati z mutacijami na žariščnih območjih tarčnega gena so bili povezani s klinično neuspešnostjo ali izbruhi okužbe. Večina kliničnih primerov vključuje zdravljenje s kaspofunginom. Vendar so z eksperimenti na živalih pokazali, da te mutacije prenašajo navzkrižno odpornost na vse tri ehinokandine, zato so take izolate razvrstili kot odporne proti ehokandinom, dokler ne pridobijo dodatnih kliničnih izkušenj z anidulafunginom.

Dejavnost anidulafungina proti vrsti Candida in vitro ni enotna. Predvsem pri C. parapsilosis so vrednosti MIK za anidulafungin večje kot vrednosti za druge Candida species. Stadardizirano tehniko za testiranje občutljivosti vrste Candida na anidulafungin, kot tudi ustrezne mejne vrednosti, je določil Evropski odbor za testiranje občutljivosti na protimikrobna zdravila (EUCAST).

Preglednica 2. Mejne vrednosti po odboru EUCAST

Vrsta Candida

Mejna vrednost MIK (mg/l)

 

≤ S (občutljiv)

> R (odporen)

Candida albicans

0,03

0,03

Candida glabrata

0,06

0,06

Candida tropicalis

0,06

0,06

Candida krusei

0,06

0,06

Candida parapsilosis1

0,002

Druge vrste Candida spp.2

nezadostni dokazi

1 C. parapsilosis ima intrinzično spremembo na tarčnem genu, ki je verjetni mehanizem za večje vrednosti MIK kot pri drugih vrstah Candida. V kliničnih preskušanjih se izid za anidulafungin pri C. parapsilosis ni statistično razlikoval od drugih vrst, vendar pa uporaba ehinokamdine za zdravljenje kandidemije zaradi C.parapsilosis ne sme šteti kot zdravljenja prve izbire.

2 Odbor EUCAST ni določil mejnih vrednosti za anidulafungin, neodvisnih od vrste.

Delovanje in vivo

Pri imunokompetentnih in imunsko oslabelih miših in kuncih je bil parenteralno aplicirani anidulafungin učinkovit proti vrstam Candidi spp. Zdravljenje z anidulafunginom je podaljšalo

preživetje in zmanjšalo obremenjenost organov z vrstami Candida, ugotavljano v intervalu od 24 do 96 ur po zadnji terapiji.

Med eksperimentalnimi okužbami so bile okužba s C. albicans pri nevtropeničnih kuncih, okužba požiralnika/orofarinksa s C. albicans, odporno proti flukonazolu, pri nevtropeničnih kuncih ter diseminirana okužba s C. glabrato, odporno proti flukonazolu, pri nevtropeničnih miših.

Klinična učinkovitost in varnost

Kandidemija in druge oblike invazivne kandidoze

Varnost in učinkovitost anidulafungina so ocenili v ključni študiji 3. faze; to je bila randomizirana, dvojno slepa, multicentrična, multinacionalna študija predvsem nenevtropeničnih bolnikov s kandidemijo ter omejenega števila bolnikov z okužbami globokih tkiv s Candido ali bolnikov z boleznijo, povezano z nastajanjem abscesov. Iz študije so bili specifično izključeni bolniki, ki so imeli endokarditis, osteomielitis ali meningitis, povzročen s Candido, in bolniki, ki so imeli okužbo s C. krusei. Bolnike so randomizirali na prejemanje bodisi anidulafungina (200 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledila aplikacija po 100 mg na dan intravensko) bodisi flukonazola (800 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledila aplikacija po 400 mg na dan intravensko). Bolniki so bili stratificirani po seštevku APACHE II (≤ 20 in > 20) in prisotnosti ali odsotnosti nevtropenije. Zdravilo so dobivali vsaj 14 dni in ne več kot 42 dni. Bolniki v obeh krakih študije so lahko po vsaj 10 dneh intravenskega zdravljenja prešli na peroralni flukonazol; pogoji so bili, da so prenašali peroralno zdravilo, da so bili vsaj 24 ur afebrilni in da so bile najnovejše hemokulture negativne za Candida species.

Bolniki, ki so dobili vsaj en odmerek raziskovanega zdravila in so imeli pozitivno kulturo za Candida species z normalno sterilnega mesta pred vstopom v študijo, so bili vključeni v modificirano populacijo z-namenom-zdravljenja (MITT – Modified Intention To Treat). V primarni analizi učinkovitosti, globalnem odzivu populacij MITT na koncu intravenskega zdravljenja, so anidulafungin in flukonazol primerjali z vnaprej opredeljeno dvostopenjsko statistično primerjavo (neinferiornosti in zatem superiornosti). Uspešen globalni odziv je zahteval klinično izboljšanje in mikrobiološko izkoreninjenje. Bolnike so spremljali šest tednov po koncu celotnega zdravljenja.

Na zdravljenje je bilo randomiziranih 256 bolnikov, starih od 16 do 91 let, in dobili so vsaj en odmerek raziskovanega zdravila. Najpogosteje izolirane vrste na začetku študije so bile C. albicans (63,8 % anidulafungin, 59,3 % flukonazol), nato pa C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) in C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %) – od tega je bilo 20, 13 in 15 izolatov zadnjih treh naštetih vrst v skupini z anidulafunginom. Večina bolnikov je imela seštevek Apache II ≤ 20 in zelo redki so bili nevtropenični.

Podatki o učinkovitosti, tako celotni kot po raznih podskupinah, so zajeti spodaj v preglednici 3.

Preglednica 3. Globalen uspeh v populaciji MITT: primarni in sekundarni opazovani dogodki

 

anidulafungin

flukonazol

razlika med

 

 

 

skupinama a

 

 

 

(95 % IZ)

Konec intravenskega zdravljenja

96/127 (75,6 %)

71/118 (60,2 %)

15,42 (3,9, 27,0)

(primarni opazovani dogodek)

 

 

 

Samo kandidemija

88/116 (75,9 %)

63/103 (61,2 %)

14,7 (2,5, 26,9)

Druga sterilna mestab

8/11 (72,7 %)

8/15 (53,3 %)

-

Peritonealna tekočina/IAc absces

 

Drugo

 

 

 

 

 

C. albicansd

60/74 (81,1 %)

38/61 (62,3 %)

-

Vrsta ne-albicans d

32/45 (71,1 %)

27/45 (60,0 %)

-

 

 

 

 

Seštevek Apache II ≤ 20

82/101 (81,2 %)

60/98 (61,2 %)

-

Seštevek Apache II 20

14/26 (53,8 %)

11/20 (55,0 %)

-

 

 

 

 

Nenevtropenični (ANC, celic/mm3 > 500)

94/124 (75,8 %)

69/114 (60,5 %)

-

Nevtropenični (ANC, celic/mm3 ≤ 500)

-

Sekundarni opazovani dogodki

 

 

 

Konec celotnega zdravljenja

94/127 (74,0 %)

67/118 (56,8 %)

17,24 (2,9, 31,6)e

Spremljanje po 2 tednih

82/127 (64,6 %)

58/118 (49,2 %)

15,41 (0,4, 30,4)e

Spremljanje po 6 tednih

71/127 (55,9 %)

52/118 (44,1 %)

11,84 (-3,4, 27,0)e

aizračunano kot anidulafungin minus flukonazol

bs sočasno kandidemijo ali brez nje

cintraabdominalni

dprikazani so podatki bolnikov z enim samim patogenom na začetku študije

e98,3-odstotni interval zaupanja, prilagojen post hoc za multiple primerjave sekundarnih časovnih točk

Stopnje umrljivosti v krakih z anidulafunginom in flukonazolom so zajete spodaj v preglednici 4:

Preglednica 4. Umrljivost

 

 

 

anidulafungin

flukonazol

 

 

 

Celotna umrljivost v študiji

29/127 (22,8 %)

37/118 (31,4 %)

Umrljivost med raziskovanim zdravljenjem

10/127 (7,9 %)

17/118

(14,4 %)

Umrljivost, pripisana okužbi s Candido

2/127 (1,6 %)

5/118

(4,2 %)

Dodatni podatki pri nevtropeničnih bolnikih

Učinkovitost anidulafungina (200 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledila aplikacija 100 mg intravensko na dan) pri odraslih nevtropeničnih bolnikih (opredeljenih z absolutnim številom nevtrofilcev ≤ 500 celic/mm3, številom levkocitov ≤ 500 celic/mm3 ali ki jih je raziskovalec ob izhodišču razvrstil kot nevtropenične) z mikrobiološko potrjeno invazivno kandidozo so ocenili v analizi združenih podatkov iz 5 prospektivnih študij (1 primerjalne s kaspofunginom in 4 odprtih, neprimerjalnih). Bolnike so zdravili najmanj 14 dni. Klinično stabilni bolniki so lahko po vsaj 5 do 10dneh zdravljenja z anidulafunginom prešli na peroralno zdravljenje z azoli. V analizo so vključili skupno 46 bolnikov. Večina bolnikov je imela samo kandidemijo (84,8 %; 39/46). Najpogosteje izolirani patogeni ob izhodišču so bili C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans (15,2 %; 7/46) in C. glabrata (15,2 %; 7/46). Delež uspešnega globalnega odziva na koncu intravenskega zdravljenja (primarni opazovani dogodek) je bil 26/46 (56,5 %) in na koncu celotnega zdravljenja 24/46 (52,2 %). Umrljivost iz vseh vzrokov je bila do konca študije (kontrolni obisk v 6. tednu) 21/46 (45,7 %).

Učinkovitost anidulafungina pri odraslih nevtropeničnih bolnikih (opredeljenih z absolutnim številom nevtrofilcev ≤ 500 celic/mm3 ob izhodišču) z invazivno kandidozo so ocenili v prospektivnem, dvojno slepem, randomiziranem, nadzorovanem preskušanju. Primerni bolniki so prejemali anidulafungin (200 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledila aplikacija po 100 mg intravensko na dan) ali kaspofungin (70 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledila aplikacija 50 mg intravensko na dan) (randomizacija 2 : 1). Bolnike so zdravili najmanj 14 dni. Klinično stabilni bolniki so lahko po vsaj 10 dneh zdravljenja s preiskovanim zdravilom prešli na peroralno zdravljenje z azoli. V študijo so vključili skupno 14 nevtropeničnih bolnikov z mikrobiološko potrjeno invazivno kandidozo (populacija MITT) (11 jih je prejemalo anidulafungin, 3 pa kaspofungin). Večina bolnikov je imela samo kandidemijo. Najpogosteje izolirani patogeni ob izhodišču so bili C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 kaspofungin), C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 kaspofungin), C. krusei (2 anidulafungin,

1 kaspofungin) in C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 kaspofungin). Delež uspešnega globalnega odziva na koncu intravenskega zdravljenja (primarni opazovani dogodek) za anidulafungin je bil 8/11 (72,7 %), za kaspofungin pa 3/3 (100,0 %) (razlika –27,3, 95-% IZ –80,9, 40,3); delež uspešnega globalnega odziva na koncu celotnega zdravljenja za anidulafungin je bil 8/11 (72,7 %), za kaspofungin pa 3/3 (100,0 %) (razlika –27,3, 95-% IZ –80,9, 40,3). Umrljivost iz vseh razlogov do kontrolnega obiska v 6. tednu je bila 4/11 (36,4 %) za anidulafungin (populacija MITT) in 2/3 (66,7 %) za kaspofungin.

V analizi združenih podatkov iz 4 prospektivnih, odprtih, neprimerjalnih študij s podobnim načrtom so ocenili bolnike z mikrobiološko potrjeno invazivno kandidozo (populacija MITT) in nevtropenijo. Učinkovitost anidulafungina (200 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledila aplikacija 100 mg intravensko na dan) so ocenili pri 35 odraslih nevtropeničnih bolnikih, opredeljenih z absolutnim številom nevtrofilcev ≤ 500 celic/mm3, pri 22 bolnikih s številom levkocitov ≤ 500 celic/mm3, in pri 13 bolnikih, ki jih je raziskovalec ob izhodišču razvrstil kot nevtropenične. Vse bolnike so zdravili najmanj 14 dni. Klinično stabilni bolniki so lahko po vsaj 5 do 10dneh zdravljenja z anidulafunginom prešli na peroralno zdravljenje z azoli. Večina bolnikov je imela samo kandidemijo (85,7 %). Najpogosteje izolirani patogeni ob izhodišču so bili C. tropicalis (12 bolnikov), C. albicans

(7 bolnikov), C. glabrata (7 bolnikov), C. krusei (7 bolnikov) in C. parapsilosis (6 bolnikov). Delež uspešnega globalnega odziva na koncu intravenskega zdravljenja (primarni opazovani dogodek) je bil 18/35 (51,4 %), na koncu celotnega zdravljenja pa 16/35 (45,7 %). Umrljivost iz vseh vzrokov je bila do 28. dneva 10/35 (28,6 %).

Dodatni podatki pri bolnikih z okužbami globokega tkiva

Učinkovitost anidulafungina (200 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledila aplikacija 100 mg intravensko na dan) pri odraslih bolnikih z mikrobiološko potrjeno kandidozo globokega tkiva so ocenili v analizi združenih podatkov iz 5 prospektivnih študij (1 primerjalne in 4 odprtih). Bolnike so zdravili najmanj 14 dni. V 4 odprtih študijah so lahko klinično stabilni bolniki po vsaj 5 do 10 dneh zdravljenja z anidulafunginom prešli na peroralno zdravljenje z azoli. V analizo so vključili skupno 129 bolnikov. Enaindvajset (16,3 %) jih je imelo sočasno kandidemijo. Povprečni seštevek

APACHE II je bil 14,9 (razpon 2–44). Najpogostejša mesta okužbe so bila peritonealna votlina (54,3 %; 70 od 129), hepatobiliarni trakt (7,0 %; 9 od 129), plevralna votlina (5,4 %; 7 od 129) in ledvice (3,1 %; 4 od 129). Najpogosteje izolirani patogeni iz globokega tkiva ob izhodišču so bili C. albicans (64,3 %; 83 od 129), C. glabrata (31,0 %; 40 od 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 od 129) in C. krusei (5,4 %; 7 od 129). Delež uspešnega globalnega odziva na koncu intravenskega zdravljenja (primarni opazovani dogodek) in na koncu celotnega zdravljenja ter umrljivost iz vseh vzrokov do kontrolnega obiska v 6. tednu so prikazani v preglednici 5.

Preglednica 5. Delež uspešnega globalnega odzivaa in umrljivost iz vseh razlogov pri bolnikih s kandidozo globokega tkiva – analiza združenih podatkov

 

Populacija MITT

 

n/N (%)

Uspešnost globalnega odziva ob EOIVTb

 

Skupno

102/129 (79,1)

Peritonealna votlina

51/70 (72,9)

Hepatobiliarni trakt

7/9 (77,8)

Plevralna votlina

6/7 (85,7)

Ledvice

3/4 (75,0)

Uspešnost globalnega odziva ob EOTb

94/129 (72,9)

Umrljivost iz vseh razlogov

40/129 (31,0)

aUspešen globalni odziv so opredelili kot klinično in mikrobiološko uspešnost.

bEOIVT – konec intravenskega zdravljenja; EOT – konec celotnega zdravljenja

5.2Farmakokinetične lastnosti

Splošne farmakokinetične značilnosti

Farmakokinetiko anidulafungina so raziskali pri zdravih osebah, posebnih populacijah in bolnikih. Ugotovili so majhno interindividualno variabilnost sistemske izpostavljenosti (koeficient variacije ~25 %). Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo prvi dan po polnilnem odmerku (dvakratni dnevni vzdrževalni odmerek).

Porazdelitev

Za farmakokinetiko anidulafungina sta značilna kratek razpolovni čas porazdelitve (0,5–1 uro) in volumen porazdelitve od 30 do 50 l, kar je podobno celotnemu volumnu tekočine v telesu. Anidulafungin je v veliki meri (> 99 %) vezan na beljakovine v človeški plazmi. Specifičnih študij tkivne porazdelitve anidulafungina pri človeku ni bilo. Zato ni na voljo informacij o prodiranju anidulafungina v cerebrospinalni likvor in/ali prehajanje skozi krvno-možgansko pregrado.

Biotransformacija

Presnove anidulafungina v jetrih niso zabeležili. Anidulafungin ni klinično pomemben substrat, induktor ali zaviralec izoencimov citokroma P450. Ni verjetno, da bi anidulafungin klinično pomembno vplival na presnovo zdravil, ki se presnavljajo z izoencimi citokroma P450.

Anidulafungin je pri fiziološki temperaturi in pH podvržen počasni kemični razgradnji v peptid z odprtim obročem, ki ne deluje protiglivično. Razpolovni čas razgradnje anidulafungina v fizioloških razmerah je in vitro približno 24 ur. In vivo se produkt z odprtim obročem nato spremeni v peptidne razgradne produkte in se izloči predvsem z žolčem.

Izločanje

Očistek anidulafungina je približno 1 l/h. Anidulafungin ima prevladujoč razpolovni čas izločanja približno 24 ur; ta opredeljuje glavnino profila koncentracije po času v plazmi. Terminalni razpolovni čas od 40 do 50 ur pa opredeljuje terminalno izločevalno fazo tega profila.

V klinični študiji posamičnega odmerka so zdravim preiskovancem aplicirali radioaktivno označen (14C) anidulafungin (~88 mg). Približno 30 % apliciranega radioaktivnega odmerka se je izločilo v blatu v 9 dneh; manj kot 10 % od tega je bilo nespremenjenega zdravila. Manj kot 1 % apliciranega radioaktivnega odmerka se je izločil v urinu, kar kaže na zanemarljiv ledvični očistek. Koncentracija anidulafungina je padla pod spodnjo mejo kvantifikacije 6 dni po odmerku. Osem tednov po odmerku so v krvi, urinu in blatu ugotovili zanemarljive količine radioaktivnosti zaradi zdravila.

Linearnost

Anidulafungin ima linearno farmakokinetiko v širokem razponu odmerkov enkrat na dan (15–130 mg).

Posebne populacije

Bolniki z glivičnimi okužbami

Pri bolnikih z glivičnimi okužbami je farmakokinetika anidulafungina podobna farmakokinetiki pri zdravih preiskovancih, ugotovljeni na podlagi analiz populacijske farmakokinetike. Z odmerno shemo 200/100 mg na dan in hitrostjo infundiranja 1,1 mg/min lahko v stanju dinamičnega ravnovesja Cmax

doseže 7 mg/l, najnižja koncentracija (Cmin) pa 3 mg/l; povprečna AUC v stanju dinamičnega ravnovesja je približno 110 mg h/l.

Telesna masa

Čeprav se je telesna masa izkazala kot vir variabilnosti očistka v analizi populacijske farmakokinetike, je njen klinični pomen za farmakokinetiko anidulafungina majhen.

Spol

Koncentracija anidulafungina v plazmi zdravih moških in žensk je podobna. V študijah z več odmerki pri bolnikih je bil očistek zdravila pri moških nekoliko hitrejši (približno 22 %).

Starejši

Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da se mediani očistek rahlo razlikuje med starejšo (bolniki ≥ 65 let, mediani očistek = 1,07 l/h) in nestarejšo skupino (bolniki < 65 let, mediani

očistek = 1,22 l/h), toda razpon očistkov je bil podoben.

Etnična pripadnost

Farmakokinetika anidulafungina je pri belcih, črncih, azijcih in hispanih podobna.

HIV-pozitivnost

Prilagoditev odmerjanja pri HIV-pozitivnih bolnikih ni potrebna, ne glede na sočasno protiretrovirusno zdravljenje.

Insuficienca jeter

Anidulafungin se ne presnavlja v jetrih. Farmakokinetiko anidulafungina so raziskali pri preiskovancih z insuficienco jeter razredov A, B in C po Child-Pughu. Koncentracije anidulafungina se niso zvišale pri nobeni stopnji insuficience jeter. Čeprav so pri bolnikih z insuficienco jeter razreda C po Child-Pughu opazili rahlo zmanjšanje AUC, je bilo to zmanjšanje v območju populacijskih ocen, ugotovljenih pri zdravih osebah.

Insuficienca ledvic

Anidulafungin ima zanemarljiv ledvični očistek (< 1 %). V klinični študiji preiskovancev z blago, zmerno, hudo ali končno (od dialize odvisno) insuficienco ledvic je bila farmakokinetika anidulafungina podobna kot pri preiskovancih z normalnim delovanjem ledvic. Anidulafungin se ne dializira in ga je mogoče aplicirati ne glede na čas hemodialize.

Pediatrični bolniki

Farmakokinetiko anidulafungina po vsaj 5 dnevnih odmerkih so raziskali pri 24 imunsko oslabelih, nevtropeničnih otrocih (starost od 2 do 11 let) in mladostnikih (od 12 do 17 let). Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo prvi dan po polnilnem odmerku (dvakratni vzdrževalni odmerek) in Cmax in AUCss v stanju dinamičnega ravnovesja se povečujeta sorazmerno z odmerkom. Sistemska izpostavljenost po dnevnem vzdrževalnem odmerku 0,75 oz. 1,5 mg/kg/dan je bila v tej populaciji primerljiva tisti pri odraslih, ki so dobivali 50 mg oz. 100 mg/dan. Ti bolniki so obe shemi dobro prenašali.

5.3Predklinični podatki o varnosti

V 3-mesečnih študijah so pri podganah in opicah opažali znake toksičnih učinkov na jetra (vključno z zvišanjem encimov in morfološkimi spremembami) ob odmerkih, ki so bili od 4- do 6-krat večji od predvidene klinične terapevtske izpostavljenosti. Študije genotoksičnosti z anidulafunginom in vitro in in vivo niso odkrile znakov genotoksičnega potenciala. Dolgoročnih študij na živalih za oceno kancerogenega potenciala anidulafungina ni bilo.

Uporaba anidulafungina pri podganah ni pokazala vplivov na sposobnost razmnoževanja, vključno s plodnostjo samcev in samic.

Anidulafungin je pri podganah prehajal skozi placentno pregrado in so ga našli v plazmi plodov.

Embrio-fetalne razvojne študije so bile opravljene z odmerki, ki so bili od 0,2- do 2-kratnik (podgane) oz. od 1- do 4-kratnik (kunci) predvidenega terapevtskega vzdrževalnega odmerka 100 mg/dan. Anidulafungin v največjem testiranem odmerku pri podganah ni povzročil z zdravilom povezanih razvojnih toksičnih učinkov. Razvojni učinki, ugotovljeni pri kuncih (rahlo zmanjšanje telesne mase plodov), so se pojavili le ob največjem testiranem odmerku; ta odmerek je povzročil tudi toksične učinke pri samici materi.

Koncentracija anidulafungina v možganih pri neokuženih odraslih in novorojenih podganah je bila po enkratnem odmerku nizka (razmerje možgani/plazma približno 0,2). Vendar pa se je koncentracija v možganih pri neokuženih novorojenih podganah po petih dnevnih odmerkih zvišala (razmerje možgani/plazma približno 0,7). V študijah večkratnih odmerkov pri kuncih z diseminirano kandidozo ter pri miših z okužbo centralnega živčnega sistema s kandido je bilo dokazano, da anidulafungin zmanjšuje glivično breme v možganih.

Podgane so dobivale anidulafungin v treh ravneh odmerkov in so jih v teku ene ure anestezirali s kombinacijo ketamina in ksilazina. Pri podganah v visokoodmerni skupini so se pojavile z infundiranjem povezane reakcije, ki jih je anestezija poslabšala. Pri nekaterih podganah v srednjeodmerni skupini so se pojavile podobne reakcije, vendar šele po uporabi anestezije. V nizkoodmerni skupini živali ni bilo neželenih reakcij ne z anestezijo ne brez nje, v srednjeodmerni skupini pa ni bilo z infundiranjem povezanih reakcij brez anestezije.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

fruktoza manitol polisorbat 80 vinska kislina

natrijev hidroksid (za prilagoditev pH) klorovodikova kislina (za prilagoditev pH)

6.2Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili ali elektroliti, razen s tistimi, ki so omenjeni v poglavju 6.6.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

Odkloni temperature za 96 ur do temperature 25 ºC so dovoljeni, prašek pa lahko potem ponovno shranjujete v hladilniku.

Rekonstituirana raztopina:

Rekonstituirano raztopino lahko hranite do največ 24 ur pri temperaturi do 25 °C.

Kemična in fizikalna stabilnost rekonstituirane raztopine med uporabo sta dokazani za 24 ur pri temperaturi 25 ºC.

Z mikrobiološkega vidika in v skladu z dobro aseptično prakso je rekonstituirana raztopina lahko uporabna do 24 ur, če jo hranimo pri 25 °C.

Raztopina za infundiranje:

Raztopino za infundiranje lahko hranite do 48 ur pri temperaturi 25 °C ali pa jo hranite zamrznjeno najmanj 72 ur.

Kemična in fizikalna stabilnost raztopine za infundiranje med uporabo sta dokazani za 48 ur pri temperaturi 25 ºC.

Z mikrobiološkega vidika in v skladu z dobro aseptično prakso je raztopina za infundiranje lahko uporabna do 48 ur od priprave, če jo hranimo pri 25 °C.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 C – 8 C).

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

30 ml steklena viala iz stekla tipa I z elastomernim zamaškom (butilna guma prevlečena s polimerno plastjo na stični površini izdelka in mazivom na zgornji površini za lažjo strojno obdelavo) in aluminijsko zaporo s snemljivo zaporko.

Škatla z 1 vialo.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

Zdravilo ECALTA morate rekonstituirati z vodo za injekcije in nato razredčiti SAMO z raztopino 9 mg/ml (0,9 %) natrijevega klorida za infundiranje ali raztopino 50 mg/ml (5 %) glukoze za infundiranje. Združljivost rekonstituiranega zdravila ECALTA z intravenskimi snovmi, aditivi ali zdravili, razen 9 mg/ml (0,9 %) natrijevega klorida za infundiranje ali 50 mg/ml (5 %) glukoze za infundiranje, ni ugotovljena.

Rekonstitucija

Aseptično rekonstituirajte vsako vialo s 30 ml vode za injekcije, da dobite koncentracijo 3,33 mg/ml. Čas rekonstitucije je lahko do 5 minut. Če po nadaljnjem razredčenju ugotovite prisotnost delcev ali obarvanje, morate raztopino zavreči.

Razredčenje in infundiranje

Aseptično prenesite vsebino rekonstituirane viale/rekonstituiranih vial v intravensko vrečko (ali steklenico), ki vsebuje bodisi natrijev klorid 9 mg/ml (0,9 %) za infundiranje bodisi glukozo 50 mg/ml (5 %) za infundiranje, da boste dobili koncentracijo anidulafungina 0,77 mg/ml. Spodnja preglednica navaja količine, potrebne za vsak odmerek.

Razredčenji za aplikacijo zdravila ECALTA

Odmerek

Število

Celotna

Infuzijski

Celotna

Hitrost

Minimalno

 

vial s

rekonstituirana

volumen A

količina za

infundiranja

trajanje

 

praškom

količina

 

infundiranjeB

 

infuzije

100 mg

30 ml

100 ml

130 ml

1,4 ml/min

90 min

 

 

 

 

 

 

 

200 mg

60 ml

200 ml

260 ml

1,4 ml/min

180 min

A Bodisi natrijev klorid 9 mg/ml (0,9 %) za infundiranje bodisi glukoza 50 mg/ml (5 %) za infundiranje.

BKoncentracija infuzijske raztopine je 0,77 mg/ml.

Hitrost infuzije ne sme presegati 1,1 mg/min (kar ustreza 1,4 ml/min po rekonstituciji in ustreznem redčenju) (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).

Parenteralna zdravila je treba pred uporabo vizualno pregledati, da ne vsebujejo delcev in niso obarvana, kadarkoli raztopina in vsebnik dopuščata takšen pregled. Če ugotovite prisotnost delcev ali obarvanje, morate raztopino zavreči.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Pfizer Limited

Ramsgate Road, Sandwich

Kent, CT13 9NJ, Velika Britanija.

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/07/416/002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 20. september 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 23. avgust 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept