Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Elaprase (idursulfase) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - A16AB09

Updated on site: 06-Oct-2017

Ime zdravilaElaprase
ATC kodaA16AB09
Substancaidursulfase
ProizvajalecShire Human Genetic Therapies AB Vasagatan 7, 111 20 Stockholm, Sweden

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije

o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Elaprase 2 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 6 mg idursulfaze. En mililiter vsebuje 2 mg idursulfaze*.

Pomožna snov z znanim učinkom

Ena viala vsebuje 0,482 mmol natrija.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

* Idursulfaza se izdeluje v neprekinjeni humani celični liniji s tehnologijo rekombinantne DNA.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

koncentrat za raztopino za infundiranje (sterilni koncentrat) Bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna raztopina.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Elaprase je indicirano za dolgotrajno zdravljenje bolnikov s Hunterjevim sindromom (mukopolisaharidoza II, MPS II).

Heterozigotskih žensk v kliničnih preskušanjih niso preučevali.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje mora nadzorovati zdravnik ali drug zdravstveni delavec z izkušnjami pri obravnavanju bolnikov z MPS II ali drugimi dednimi presnovnimi boleznimi.

Odmerjanje

Zdravilo Elaprase se daje v odmerku 0,5 mg/kg telesne mase vsak teden kot triurna intravenska infuzija. Če se ne opazijo učinki, povezani z infundiranjem, se trajanje infundiranja lahko postopno skrajša na eno uro (glejte poglavje 4.4).

Za navodila za uporabo glejte poglavje 6.6.

Pri bolnikih, ki so prejeli več mesecev zdravljenja na kliniki in dobro prenašajo infundiranje, je infundiranje mogoče tudi na domu. Infundiranje na domu mora nadzorovati zdravnik ali drug zdravstveni delavec.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Kliničnih izkušenj pri bolnikih, starejših od 65 let, ni.

Bolniki z ledvično in jetrno okvaro

Kliničnih izkušenj pri bolnikih z ledvično ali jetrno insuficienco ni (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Odmerek za otroke in mladostnike je enak kot za odrasle, 0,5 mg/kg telesne mase na teden.

Način uporabe

Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Huda ali smrtno nevarna preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, če preobčutljivosti ni mogoče nadzorovati.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Učinki, povezani z infundiranjem

Pri bolnikih, ki prejemajo idursulfazo, se lahko pojavijo učinki, povezani z infundiranjem (glejte poglavje 4.8). Med kliničnimi preskušanji so bili najpogostejši učinki, povezani z infundiranjem, kožne reakcije (izpuščaj, pruritus, urtikarija), pireksija, glavobol, hipertenzija in vročinski obliv. Učinke, povezane z infundiranjem, so zdravili ali ublažili z zmanjšanjem hitrosti infundiranja, prekinjanjem infundiranja, z uporabo zdravil, kot so antihistaminiki, antipiretiki, majhni odmerki kortikosteroidov (prednizon in metilprednizolon) ali uporabo nebulizatorja z beta-agonisti. Zaradi učinkov, povezanih z infundiranjem, med kliničnimi preskušanji niso prekinili zdravljenja pri nobenem bolniku.

Posebno je treba biti pozoren pri infundiranju pri bolnikih, ki imajo hudo bolezen dihalnih poti. Te bolnike je treba pozorno spremljati, infundiranje pa mora biti opravljeno v ustrezno opremljenih prostorih. Pri zdravljenju takšnih bolnikov je treba biti previden in omejiti ali skrbno nadzorovati uporabo antihistaminikov in drugih sedativov. V nekaterih primerih bo mogoče treba vzpostaviti pozitivni tlak v dihalnih poteh.

Pri bolnikih z akutno febrilno boleznijo dihal bo morda treba prestaviti infundiranje. Pri bolnikih, ki prejemajo nadomestni kisik, mora biti zaradi možnosti razvoja učinkov, povezanih z infundiranjem, tako zdravljenje na voljo ves čas infundiranja.

Anafilaktoidne/anafilaktične reakcije

Pri nekaterih bolnikih, ki so prejemali idursulfazo, so tudi do nekaj let po začetku zdravljenja opažali anafilaktoidne/anafilaktične reakcije, ki so lahko smrtno nevarne. Pozne simptome in znake anafilaktoidnih/anafilaktičnih reakcij so opazili tudi 24 ur po prvi reakciji. Če pride do anafilaktoidne/anafilaktične reakcije, je treba infundiranje takoj ustaviti in bolnika začeti ustrezno zdraviti ter opazovati. Treba je upoštevati trenutne zdravstvene standarde za nujno zdravljenje. Bolnike s hudimi ali refraktarnimi anafilaktoidnimi/anafilaktičnimi reakcijami bo morda treba opazovati dalj časa. Pri bolnikih, ki so že imeli anafilaktoidne/anafilaktične reakcije, je pri ponovni uporabi idursulfaze potrebna previdnost; med infuzijo morata biti na voljo ustrezno usposobljeno osebje in oprema za nujno oživljanje (vključno z adrenalinom). Huda ali potencialno smrtno nevarna preobčutljivost je kontraindikacija za ponovno zdravljenje, če preobčutljivosti ni mogoče nadzorovati

(glejte poglavje 4.3).

Bolniki z genotipom s popolno delecijo/obsežno preureditvijo

Pri pediatričnih bolnikih z genotipom s popolno delecijo/obsežno preureditvijo je velika verjetnost, da bodo kot odziv na izpostavljenost idursulfazi razvili protitelesa, vključno z nevtralizirajočimi protitelesi. Bolniki s tem genotipom imajo večjo verjetnost, da razvijejo z infundiranjem povezane neželene učinke in so nagnjeni k zmanjšani odzivnosti, kar so ocenili po zmanjšanem izločanju glikozaminoglikanov z urinom, velikosti jeter in volumnu vranice v primerjavi z bolniki z genotipom z

»missense« (drugačnosmiselno) mutacijo. Zdravljenje je treba določiti za vsakega bolnika posebej

(glejte poglavje 4.8).

Natrij

To zdravilo vsebuje 0,482 mmol natrija (ali 11,1 mg) na vialo. To je treba upoštevati pri bolnikih na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Formalnih študij medsebojnega delovanja idursulfaze z drugimi zdravili niso izvedli.

Idursulfaza se presnavlja v celičnih lizosomih, zato ni pričakovati interakcij povezanih s citokrom P450.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi idursulfaze pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi idursulfaze bolje izogibati.

Dojenje

Ni znano, ali se idursulfaza izloča v materino mleko. Razpoložljivi podatki pri živalih kažejo na izločanje idursulfaze v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z idursulfazo, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

V študijah vpliva na sposobnost razmnoževanja pri samcih podgan niso opazili vpliva na plodnost.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Idursulfaza nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Skoraj vsi neželeni učinki, o katerih so poročali pri 32 bolnikih, ki so jih zdravili z 0,5 mg/kg idursulfaze na teden v 52-tedenski, s placebom nadzorovani študiji TKT024 II./III. faze, so bili blagi do zmerni. Najpogostejši so bili učinki, povezani z infundiranjem. Med njimi so o 202 učinkih poročali pri 22 od 32 bolnikov, po infundiranju skupno 1580 infuzij. V skupini, ki je prejemala placebo, so pri 21 od 32 bolnikov poročali o 128 učinkih, povezanih z infundiranjem, po infundiranju skupno 1612 infuzij. Med enim infundiranjem se lahko pojavi več kot en učinek, povezan z infundiranjem, zato so navedene številke verjetno večje od dejanske incidence učinkov pri infundiranju. V skupini, ki je prejemala placebo, sta bili narava in pogostnost učinkov podobni kot v skupini, ki je prejemala zdravilo. Najpogostejši učinki, povezani z infundiranjem, so bile kožne reakcije (izpuščaj, pruritus, urtikarija), pireksija, glavobol, hipertenzija in vročinski oblivi. Pogostnost učinkov, povezanih z infundiranjem, se je ob nadaljevanju zdravljenja sčasoma manjšala.

Seznam neželenih učinkov v obliki tabele

Neželeni učinki na zdravilo so navedeni v tabeli 1, podatki pa so prikazani po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnost neželenih učinkov je navedena kot zelo pogosti (≥ 1/10) ali pogosti (≥ 1/100 do < 1/10). Pojav neželenega učinka pri enem bolniku je zaradi števila sodelujočih bolnikov opredeljen kot pogost. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Neželeni učinki, o katerih so poročali samo v obdobju trženja, so tudi vključeni v preglednico s pogostnostjo »neznana« (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Tabela 1: Neželeni učinki iz kliničnih preskušanj in obdobja trženja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Elaprase.

Organski sistem

Neželeni učinek (priporočeni izraz)

 

 

Zelo pogosti

 

Pogosti

Neznana pogostnost

Bolezni imunskega sistema

 

 

 

 

 

 

anafilaktoidne/anafilaktične

 

 

 

 

reakcije

Bolezni živčevja

 

 

 

 

 

glavobol

 

vrtoglavica, tremor

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

 

 

cianoza, aritmija,

 

 

 

 

tahikardija

 

Žilne bolezni

 

 

 

 

 

hipertenzija,

 

hipotenzija

 

 

vročinski oblivi

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

sopenje, dispneja

 

hipoksija, tahipneja

 

 

 

 

bronhospazem, kašelj

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

bolečine v trebuhu,

 

otečen jezik

 

 

navzea, dispepsija,

 

 

 

 

driska, bruhanje

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

urtikarija, izpuščaj,

 

eritem

 

 

pruritus

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

 

 

artralgija

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

pireksija, bolečine v

 

edem obraza,

 

 

prsnem košu,

 

periferni edem

 

 

otekanje na mestu

 

 

 

 

infundiranja

 

 

 

Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih

 

 

 

učinki, povezani z

 

 

 

 

infundiranjem

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

V vseh kliničnih študijah so o resnih neželenih učinkih poročali pri skupaj petih bolnikih, ki so prejemali 0,5 mg/kg na teden ali na dva tedna. Pri štirih bolnikih je med enim ali več infundiranji prišlo do hipoksične epizode, zaradi katerih je bilo zdravljenje s kisikom nujno pri treh bolnikih z obstoječo obstruktivno boleznijo dihalnih poti (dva s predhodno traheotomijo). Najhujša epizoda se je pojavila pri bolniku s febrilno boleznijo dihal, povezana pa je bila s hipoksijo med infundiranjem, ki je povzročila kratek epileptični napad. Četrti bolnik, ki je imel manj hudo obstoječo bolezen, je kmalu po prekinitvi infundiranja spontano okreval. Do teh dogodkov ni prišlo pri poznejših infundiranjih, pri katerih so zmanjšali hitrost infundiranja in uporabili predinfuzijska zdravila, ponavadi majhne odmerke steroidov, antihistaminike in nebulizator z beta-agonisti. Pri petem bolniku z obstoječo kardiopatijo so med študijo diagnosticirali prezgodnje ventrikularne komplekse in pljučno embolijo.

Na voljo so poročila iz obdobja trženja o anafilaktoidnih/anafilaktičnih reakcijah (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih z genotipom s popolno delecijo/obsežno preureditvijo je večja verjetnost za pojav neželenih učinkov, povezanih z infuzijo (glejte poglavje 4.4).

Imunogenost

V štirih študijah (TKT008, TKT018, TKT024 in TKT024EXT) so se pri 53/107 bolnikov (50 %) razvila protitelesa IgG proti idursulfazi. Nevtralizirajoča protitelesa so se razvila pri skupno

26/107 bolnikov (24 %).

V post hoc analizi imunogenosti na podlagi podatkov iz študij TKT024/024EXT je imelo 51 % (32/63) bolnikov, zdravljenih z 0,5 mg/kg idursulfaze na teden, vsaj 1 krvni vzorec, ki je bil pozitiven za protitelesa proti idursulfazi, 37 % (23/63) pa je bilo pozitivnih za protitelesa pri vsaj 3 zaporednih obiskih v študiji. Enaindvajset odstotkov bolnikov (13/63) je bilo vsaj enkrat pozitivnih za nevtralizirajoča protitelesa, 13 % (8/63) pa jih je bilo za nevtralizirajoča protitelesa pozitivnih pri vsaj

3 zaporednih obiskih v študiji.

V klinični študiji HGT-ELA-038 so ocenili imunogenost pri otrocih, starih od 16 mesecev do 7,5 leta. V 53-tedenski študiji je imelo 67,9 % (19 od 28) bolnikov vsaj en vzorec krvi s pozitivnim rezultatom testa protiteles proti idursulfazi in 57,1 % (16 od 28) bolnikov pozitivne teste protiteles ob vsaj treh zaporednih študijskih obiskih. Štiriinpetdeset odstotkov bolnikov je bilo vsaj enkrat pozitivnih na nevtralizirajoča protitelesa in pol bolnikov je bilo pozitivnih na nevtralizirajoča protitelesa ob vsaj treh zaporednih študijskih obiskih.

Vsi bolniki z genotipom s popolno delecijo/obsežno preureditvijo so razvili protitelesa in pri večini od njih (7/8) so bili testi za nevtralizirajoča protitelesa vsaj trikrat zaporedoma pozitivni. Tudi vsi bolniki z mutacijo »frameshift« (premik bralnega okvira) oz. »splice site« (mutacija, ki spremeni mesto cepitve) so razvili protitelesa in pri 4 od 6 teh bolnikov so bili testi za nevtralizirajoča protitelesa pozitivni ob vsaj treh zaporednih študijskih obiskih. Negativne izvide testov za protitelesa so dobili izključno v skupini bolnikov z genotipom z »missense« (drugačnosmiselno) mutacijo (glejte

poglavji 4.4 in 5.1).

Pediatrična populacija

Neželeni učinki, o katerih so poročali pri pediatrični populaciji, so bili na splošno podobni kot neželeni učinki, o katerih so poročali pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V

4.9Preveliko odmerjanje

Izkušenj s prevelikim odmerjanjem zdravila Elaprase ni.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za zdravljenje bolezni prebavil in presnove – encimi, oznaka ATC: A16AB09.

Mehanizem delovanja

Hunterjev sindrom je bolezen, povezana s kromosomom X, ki jo povzročajo nezadostne količine lizosomskega encima iduronat-2-sulfataze. Iduronat-2-sulfataza katabolizira glikozaminoglikanove (GAG) dermatansulfate in heparanove sulfate s cepljenjem oligosaharidno-povezanih sulfatnih delov. Zaradi popolnega ali delnega pomanjkanja encima iduronat-2-sulfataze pri bolnikih s Hunterjevim sindromom se glikozaminoglikani progresivno kopičijo v celicah, kar povzroča povečanje celic, organomegalijo, razkroj tkiv in okvaro delovanja organskih sistemov.

Idursulfaza je prečiščena oblika lizosomskega encima iduronat-2-sulfataze, izdelanega v humani celični liniji, ki omogoča humani profil glikozilacije, ki je analogen naravnemu encimu. Idursulfaza se izloča kot glikoprotein, sestavljen iz 525 aminokislin in vsebuje osem z N povezanih mest glikozilacije, na katerih so kompleksne hibridne oligosaharidne verige z veliko manoze. Molska masa idursulfaze je približno 76 kD.

Pri zdravljenju bolnikov s Hunterjevim sindromom z idursulfazo lahko celični lizosomi privzamejo eksogeni encim. Manoza-6-fosfatne (M6P) molekule na oligosaharidnih verigah omogočajo specifično vezavo encima na receptorje za M6P na celični površini, zaradi česar lahko encim preide v celico, kjer prispe do lizosomov in omogoči katabolizem nakopičenih GAG.

Klinična učinkovitost in varnost

Varnost in učinkovitost zdravila Elaprase so dokazali v treh kliničnih študijah: dveh randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih študijah (TKT008 in TKT024) pri odraslih in otrocih, starejših od

5 let, in eni odprti študiji varnosti (HGT-ELA-038) pri otrocih, starih od 16 mesecev do 7,5 leta.

V dveh randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih študijah je sodelovalo 108 moških bolnikov s Hunterjevim sindromom s širokim spektrom simptomov. 106 jih je nadaljevalo zdravljenje v dveh dodatnih odprtih študijah.

Študija TKT024

V 52-tedenski, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani klinični študiji je 96 bolnikov, starih od 5 do 31 let, prejemalo zdravilo Elaprase, in sicer 0,5 mg/kg vsak teden (n = 32), 0,5 mg/kg vsak drugi teden (n = 32) ali placebo (n = 32). V študiji so sodelovali bolniki z dokumentiranim pomanjkanjem dejavnosti encima iduronat-2-sulfataze, z odstotkom pričakovane vrednosti FVK

< 80 % in širokim spektrom stopenj bolezni.

Primarni cilj študije je bil dvokomponentni rezultat, ki je temeljil na vsoti ranga spremembe razdalje, prehojene v 6 minutah (6-minutni preizkus s hojo ali 6MWT – „6 minute walk test“) kot mere za vzdržljivost in odstotka pričakovane forsirane vitalne kapacitete (FVK) kot mere za delovanje pljuč. Ta končna točka se je bistveno razlikovala pri bolnikih, ki so prejemali placebo, in bolnikih, ki so enkrat tedensko prejemali zdravilo (p = 0,0049).

Dodatne analize klinične koristi so opravili na posameznih komponentah sestavljenega rezultata primarnega cilja študije, absolutnih spremembah FVK, spremembah ravni GAG v urinu, prostornini jeter in vranice, meritvah forsiranega ekspiracijskega volumna v prvi sekundi (FEV1) in spremembi mase levega ventrikla (LVM). Rezultati so predstavljeni v tabeli 2.

Tabela 2. Rezultati iz ključne klinične študije ob uporabi odmerka 0,5 mg/kg na teden (študija TKT024).

 

52 tednov zdravljenja

 

 

 

0,5 mg/kg/teden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Marginalno opazovana meja

Srednja vrednost

Vrednost P

 

(OM) srednja vrednost (SN)

razlike med

(v primerjavi s

Cilj študije

Idursulfaza

Placebo

zdravljenjem in

placebom)

 

 

placebom (SN)

 

Sestavljeni rezultat

74,5 (4,5)

55,5 (4,5)

19,0 (6,5)

0,0049

(6MWT in %FVK)

 

 

 

 

6MWT (m)

43,3 (9,6)

8,2 (9,6)

35,1 (13,7)

0,0131

% pričakovana FVK

4,2 (1,6)

–0,04 (1,6)

4,3 (2,3)

0,0650

Absolutna

0,23 (0,04)

0,05 (0,04)

0,19 (0,06)

0,0011

prostornina FVK (l)

 

 

 

 

Ravni GAG v urinu

–223,3 (20,7)

52,23 (20,7)

–275,5 (30,1)

< 0,0001

(μg GAG/mg

 

 

 

 

kreatinina)

 

 

 

 

% spremembe

–25,7 (1,5)

–0,5 (1,6)

–25,2 (2,2)

< 0,0001

prostornine jeter

 

 

 

 

% spremembe

–25,5 (3,3)

7,7 (3,4)

–33,2 (4,8)

< 0,0001

prostornine vranice

 

 

 

 

V skupini, ki je zdravljenje prejemala enkrat tedensko, so pri skupno 11 od 31 (36 %) bolnikov, v skupini, ki je prejemala placebo, pa pri skupno 5 od 31 (16%) na koncu študije ali pred njim opazili povečanje vrednosti FEV1 za najmanj 0,02 l, kar kaže na od odmerka odvisno izboljšanje obstrukcije dihalnih poti. Pri bolnikih, ki so zdravljenje prejemali enkrat tedensko, je bilo klinično pomembno izboljšanje srednje vrednosti FEV1 na koncu študije 15-odstotno.

Ravni GAG v urinu so se pri 50 % bolnikov, ki so prejemali tedensko zdravljenje, normalizirale pod zgornjo mejo normalne vrednosti (opredeljene kot 126,6 µg GAG/mg kreatinina).

Med 25 bolniki z nenormalno povečanimi jetri na začetku študije se je v skupini, ki je prejemala tedensko zdravljenje, pri 80 % (20 bolnikih) prostornina jeter do konca študije zmanjšala do obsega normalne prostornine.

Med 9 bolniki z nenormalno povečano vranico na začetku študije v skupini, ki je zdravljenje prejemala tedensko, se je do konca študije velikost vranice povrnila na normalno prostornino pri treh bolnikih.

V skupini, ki je prejemala tedensko zdravljenje, je imela na začetku študije približno polovica bolnikov (15 od 32; 47 %) hipertrofijo levega prekata, opredeljeno kot indeks LVM > 103 g/m2. Pri šestih bolnikih med njimi (40 %) se je do konca študije vrednost LVM povrnila na normalno vrednost.

V podaljšku te študije (TKT024EXT) so vsi bolniki idursulfazo prejemali do 3,2 leta enkrat na teden.

Pri bolnikih, ki so bili v študiji TKT024 naključno razporejeni v izvirno skupino z idursulfazo enkrat na teden, se je srednje največje izboljšanje v razdalji, prehojeni v šestih minutah, pojavilo v 20. mesecu, srednji odstotek predvidene FVK pa je bil največji v 16. mesecu.

Pri vseh bolnikih se je statistično pomembno srednje povečanje od izhodiščne vrednosti pri zdravljenju (izhodiščna vrednost TKT024 za bolnike z idursulfazo TKT024 in izhodiščna vrednost v 53. tednu za bolnike s placebom TKT024) v razdalji, prehojeni v šestih minutah, pokazalo pri večini testiranih točk, pri čemer so bila srednja in odstotna povečanja od 13,7 m do 41,5 m (največ v 20. mesecu) oziroma od 6,4 % do 13,3 % (največ v 24. mesecu). Pri večini testiranih točk se je pri bolnikih, ki so bili v izvirni skupini TKT024, ki se je zdravila enkrat na teden, prehojena razdalja bolj podaljšala kot pri bolnikih v drugih dveh skupinah.

Pri vseh bolnikih je bil srednji odstotek predvidene FVK pomembno povečan v 16. mesecu, čeprav je bil do 36. meseca podoben kot na izhodišču. Pri bolnikih z najhujšo pljučno odpovedjo na izhodišču

(merjeno z odstotkom predvidene FVK) se je pokazalo najmanjše izboljšanje.

Statistično pomembna povečanja od izhodiščnih vrednosti absolutne prostornine FVK pri zdravljenju so opazili pri večini obiskov v vseh skupinah, vključno s tistimi, ki so se predhodno zdravile v študiji TKT024. Srednje spremembe so bile od 0,07 l do 0,31 l, odstotni delež pa od 6,3 % do 25,5 %

(največji je bil v 30. mesecu). Srednje in odstotne spremembe od izhodiščnih vrednosti pri zdravljenju so bile na vseh časovnih točkah največje v skupini bolnikov iz študije TKT024, ki so odmerek prejemali enkrat na teden.

Pri zadnjem obisku je imelo 21/31 bolnikov v skupini TKT024 enkrat na teden, 24/32 bolnikov v skupini TKT024 vsak drugi teden in 18/31 bolnikov v skupini TKT024 s placebom končne normalizirane ravni GAG v urinu, ki so bile pod zgornjo mejo. Spremembe ravni GAG v urinu so bile najzgodnejši znaki kliničnega izboljšanja ob zdravljenju z idursulfazo. Največje zmanjšanje vrednosti

GAG v urinu so opazili v prvih štirih mesecih zdravljenja v vseh skupinah, ki so jih zdravili; spremembe od četrtega do 36. meseca so bile majhne. Višje kot so ravni GAG v urinu na izhodišču, večje je zmanjšanje ravni GAG v urinu ob zdravljenju z idursulfazo.

Zmanjšanje prostornine jeter in vranice, opaženo na koncu študije TKT024 (53. teden), se je vzdrževalo med podaljšano študijo (TKT024EXT) pri vseh bolnikih, ne glede na predhodno obliko zdravljenja, ki jim je bila dodeljena. Prostornina jeter se je do 24. meseca normalizirala pri 73 % (52 od 71) bolnikov s hepatomegalijo na izhodišču. Poleg tega se je srednja prostornina jeter zmanjšala na skoraj najmanjšo možno do osmega meseca pri vseh bolnikih, ki so jih predhodno zdravili, pri čemer so v 36. mesecu opazili rahlo povečanje. Zmanjšanje srednje prostornine jeter se je pojavilo ne glede na starost, resnost bolezni, stanje protiteles IgG ali stanje nevtralizirajočih protiteles. Prostornina vranice se je do 12. in 24. meseca normalizirala pri 9,7 % bolnikov s splenomegalijo v skupini TKT024 enkrat na teden.

Srednji indeks leve ventrikularne mase (LVMI) je ostal stabilen v 36 mesecih zdravljenja z idursulfazo v vseh skupinah TKT024, ki so jih zdravili.

V post hoc analizi imunogenosti na podlagi študij TKT024 in TKT024EXT (glejte poglavje 4.8) so pokazali, da imajo bolniki drugačnosmiselno mutacijo ali mutacijo s premikom bralnega okvirja/nesmiselno mutacijo. Po 105 tednih izpostavljenosti idursulfazi stanje protiteles in genotip nista vplivala na zmanjšanje velikosti jeter ter vranice, razdaljo, prehojeno pri 6-minutnem testu hoje, in forsirane meritve vitalne kapacitete. Pri bolnikih, ki so bili pozitivni za protitelesa, se je pojavilo manjše zmanjšanje izločanja glikozaminoglikanov z urinom kot pri bolnikih, negativnih za protitelesa. Dolgotrajnih učinkov razvoja protiteles na klinične izide niso ugotovili.

Študija HGT-ELA-038

To je bila odprta, multicentrična študija z enim krakom, v kateri so ocenjevali infuzijo idursulfaze pri bolnikih moškega spola s Hunterjevim sindromom, starih od 16 mesecev do 7,5 leta.

Zdravljenje z idursulfazo je povzročilo do 60-odstotno zmanjšanje izločanja glikozaminoglikanov z urinom ter zmanjšanje velikosti jeter in vranice. Rezultati so bili primerljivi s tistimi iz študije TKT024. Zmanjšanja so se pokazala do 18. tedna in se ohranila do 53. tedna. Bolniki, ki so razvili visok titer protiteles, so pokazali slabši odziv na idursulfazo, kar so ocenili po izločanju glikozaminoglikanov z urinom ter po velikosti jeter in vranice.

Analize genotipov bolnikov v študiji HGT-ELA-038

Bolniki so bili razvrščeni v naslednje skupine: missense mutacija (13), popolna delecija/obsežna preureditev (8) ter mutacija frameshift/splice site (5). Enega bolnika ni bilo mogoče razvrstiti v nobeno skupino.

Genotip s popolno delecijo/obsežno preureditvijo je bil najpogosteje povezan z razvojem visokega titra protiteles in nevtralizirajočih protiteles proti idursulfazi in v tej skupini je bil zmanjšan odziv na zdravilo najverjetnejši. Vendar pa na podlagi odziva s protitelesi ali genotipa ni bilo mogoče natančno napovedati kliničnih rezultatov za posamezne bolnike.

Kliničnih podatkov o pozitivnem vplivu na nevrološke znake bolezni ni.

Zdravilo je pridobilo dovoljenje za promet v „izjemnih okoliščinah“. To pomeni, da zaradi redkosti bolezni ni bilo mogoče pridobiti vseh podatkov o zdravilu.

Evropska agencija za zdravila bo vsako leto pregledala vse nove podatke, ki bodo na voljo. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Prevzem idursulfaze poteka prek mehanizmov, ki jih uravnavajo selektivni receptorji, pri katerih se zdravilo veže na receptorje za manozo-6-fosfat. Po internalizaciji v celicah je encim nameščen v lizosomih, zaradi česar je porazdelitev beljakovine omejena. Po razkroju idursulfaze, ki poteka po splošno dobro znanih mehanizmih hidrolize beljakovin, nastanejo majhni peptidi in aminokisline, zato se ne pričakuje, da bi okvara delovanja ledvic ali jeter vplivala na farmakokinetiko idursulfaze.

Farmakokinetični parametri, izmerjeni med prvo infuzijo v 1. tednu študije TKT024 (krak z odmerkom 0,5 mg/kg tedensko) in študije HGT-ELA-038, v odvisnosti od starosti in telesne mase, so prikazani v tabelah 3 in 4.

Tabela 3. Farmakokinetični parametri v 1. tednu študij TKT024 in HGT-ELA-038 v odvisnosti od starosti

 

 

 

Študija

 

 

HGT-ELA-038

 

 

TKT024

 

Starost (v letih)

1,4 do 7,5

5 do 11

 

12 do 18

> 18

 

(n=27)

(n=11)

 

(n=8)

(n=9)

Cmax (μg/ml)

1,3 ± 0,8

1,6 ± 0,7

 

1,4 ± 0,3

1,9 ± 0,5

Srednja vrednost

 

 

 

 

 

± SD

 

 

 

 

 

AUC0-∞

224,3 ± 76,9

238 ± 103,7

 

196 ± 40,5

262 ± 74,5

(min*μg/ml)

 

 

 

 

 

Srednja vrednost

 

 

 

 

 

± SD

 

 

 

 

 

CL

2,4 ± 0,7

2,7 ± 1,3

 

2,8 ± 0,7

2,2 ± 0,7

(ml/min/kg)

 

 

 

 

 

Srednja vrednost

 

 

 

 

 

± SD

 

 

 

 

 

Vss (ml/kg)

394 ± 423

217 ± 109

 

184 ± 38

169 ± 32

Srednja vrednost

 

 

 

 

 

± SD

 

 

 

 

 

Bolnike v študijah TKT024 in HGT-ELA-038 so razvrstili tudi v pet kategorij telesne mase, kot je prikazano v spodnji preglednici:

Tabela 4. Farmakokinetični parametri v 1. tednu študij TKT024 in HGT-ELA-038 v odvisnosti od telesne mase

Telesna masa

< 20

≥ 20 in < 30

≥ 30 in < 40

≥ 40 in < 50

≥ 50

(v kg)

(n=17)

(n=18)

(n=9)

(n=5)

(n=6)

Cmax (μg/ml)

1,2 ± 0,3

1,5

± 1,0

1,7 ± 0,4

1,7 ± 0,7

1,7 ± 0,7

Srednja

 

 

 

 

 

 

vrednost ±

 

 

 

 

 

 

SD

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞

206,2 ± 33,9

234,3

± 103,0

231,1 ± 681,0

260,2 ± 113,8

251,3 ± 86,2

(min*μg/ml)

 

 

 

 

 

 

CL

2,5 ± 0,5

2,6

± 1,1

2,4 ± 0,6

2,4 ± 1,0

2,4 ± 1,1

(ml/min/kg)

 

 

 

 

 

 

Srednja

 

 

 

 

 

 

vrednost ±

 

 

 

 

 

 

SD

 

 

 

 

 

 

Vss

321 ± 105

± 528

171 ± 52

160 ± 59

181 ± 34

(ml/kg)

 

 

 

 

 

 

V skupinah z najmanjšo telesno maso so opazili večji volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss).

Na splošno ni bilo očitnih trendov v sistemski izpostavljenosti ali stopnji očistka idursulfaze v povezavi s starostjo ali telesno maso.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri enkratnih in ponavljajočih se odmerkih, vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja ter vpliva na plodnost samcev ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj.

Študije na živalih so pokazale, da se idursulfaza izloča v mleko.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

polisorbat 20 natrijev klorid

natrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev dihidrogenfosfat monohidrat voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

Raztopina ostane kemično in fizično stabilna osem ur, če jo hranimo pri temperaturi do 25 °C.

Po razredčitvi

Z vidika mikrobiološke varnosti morate zdravilo porabiti takoj. Če ni porabljeno takoj, je uporabnik odgovoren za čas in pogoje hranjenja pred uporabo, ti pa ne bi smeli trajati dlje kot 24 ur pri 2 do 8 °C.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C).

Ne zamrzujte.

Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

5-mililitrska viala (steklo vrste I) z zamaškom (butilna guma, obložena s fluorovo smolo), enodelno tesnilo in modra zaporka „flip-off“. Ena viala vsebuje 3 ml koncentrata za raztopino za infundiranje.

Velikosti pakiranja: 1, 4 in 10 vial. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Vsaka viala zdravila Elaprase je namenjena le enkratni uporabi in vsebuje 6 mg idursulfaze v 3 ml raztopine. Zdravilo Elaprase je namenjeno intravenskemu infundiranju in ga je treba pred uporabo razredčiti v 0,9-odstotni raztopini (9 mg/ml) natrijevega klorida za infundiranje. Priporoča se aplikacija skupnega volumna infuzije skozi 0,2 µm linijski filter. Zdravilo Elaprase se ne sme infundirati z drugimi zdravili skozi isto cevko.

-Glede na bolnikovo telesno maso in priporočeni odmerek 0,5 mg/ml določite število vial, ki jih morate razredčiti.

-Ne uporabljajte, če je raztopina v vialah spremenila barvo ali če so v njej prisotni delci.

Raztopine ne pretresajte.

-Vzemite izračunani volumen zdravila Elaprase iz ustreznega števila vial.

-Razredčite skupen potreben volumen zdravila Elaprase v 100 ml 0,9-odstotne raztopine natrijevega klorida za infundiranje (9 mg/ml). Zdravilo Elaprase ne vsebuje nikakršnih konzervansov ali bakteriostatičnih sredstev, zato morate paziti, da je pripravljena raztopina sterilna; uporabiti morate aseptično tehniko. Raztopino po redčenju nežno premešajte, vendar je ne stresajte.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Shire Human Genetic Therapies AB Vasagatan 7

111 20 Stockholm Švedska

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/06/365/001-003

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 8. januar 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 3. oktober 2011

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept