Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Enbrel (etanercept) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L04AB01

Updated on site: 06-Oct-2017

Ime zdravilaEnbrel
ATC kodaL04AB01
Substancaetanercept
ProizvajalecPfizer Limited

1.IME ZDRAVILA

Enbrel 25 mg prašek za raztopino za injiciranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 25 mg etanercepta.

Etanercept je fuzijska beljakovina receptorja p75 Fc za humani tumorje nekrotizirajoči faktor. Pridobljen je z rekombinantno DNK tehnologijo v sesalskem ekspresijskem sistemu, in sicer v ovarijskih celicah kitajskega hrčka (CHO – Chinese Hamster Ovary). Etanercept je dimer himerne beljakovine, ustvarjen z genskim inženirstvom s spajanjem zunajcelične vezalne domene receptorja-2 za humani tumorje nekrotizirajoči faktor (TNFR2/p75) in domene Fc humanega imunoglobulina IgG1. Domena Fc humanega IgG1 vsebuje "gibljivo mesto" (hinge) in področji CH2 in CH3, ne pa tudi področja CH1 IgG1. Etanercept vsebuje 934 aminokislin in ima navidezno molekulsko maso približno 150 kilodaltonov. Specifična aktivnost etanercepta je 1,7 x 106 enot/mg.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek za raztopino za injiciranje (prašek za injekcijo)

Prašek je bele barve.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Revmatoidni artritis

Zdravilo Enbrel je v kombinaciji z metotreksatom indicirano za zdravljenje zmernega do hudega aktivnega revmatoidnega artritisa pri odraslih, kadar odziv na zdravljenje z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili, vključno z metotreksatom (če ta ni kontraindiciran), ni zadosten.

Zdravilo Enbrel je mogoče uporabiti kot monoterapijo, kadar bolnik ne prenese metotreksata ali kadar trajno zdravljenje z metotreksatom ni primerno.

Zdravilo Enbrel je indicirano tudi za zdravljenje hudega, aktivnega in napredujočega revmatoidnega artritisa pri odraslih, ki še niso dobivali metotreksata.

Dokazali so, da zdravilo Enbrel samo ali v kombinaciji z metotreksatom upočasni hitrost napredovanja poškodb sklepov, merjenih z rentgenskim slikanjem, in izboljša telesno funkcijo.

Juvenilni idiopatski artritis

Zdravljenje poliartritisa (pozitivnega ali negativnega za revmatoidni faktor) in razširjenega oligoartritisa pri otrocih in mladostnikih, starih 2 leti ali več, ki so se nezadostno odzvali na zdravljenje z metotreksatom ali ga niso prenašali.

Zdravljenje psoriatičnega artritisa pri mladostnikih, starih 12 let ali več, ki so se nezadostno odzvali na zdravljenje z metotreksatom ali ga niso prenašali.

Zdravljenje artritisa, povezanega z entezitisom, pri mladostnikih, starih 12 let ali več, ki so se nezadostno odzvali na konvencionalno zdravljenje ali ga niso prenašali.

Zdravila Enbrel niso preskušali pri otrocih, mlajših od 2 let.

Psoriatični artritis

Zdravljenje aktivnega in progresivnega psoriatičnega artritisa pri odraslih, če je bil odziv na zdravljenje z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili nezadosten. Ugotovili so, da zdravilo Enbrel izboljša telesno funkcijo pri bolnikih s psoriatičnim artritisom in upočasni hitrost napredovanja okvar perifernih sklepov, merjenih z rentgenskim slikanjem, pri bolnikih s poliartikularnimi simetričnimi podvrstami bolezni.

Aksialni spondilartritis

Ankilozirajoči spondilitis (AS)

Zdravljenje hudega aktivnega ankilozirajočega spondilitisa pri odraslih, če je bil odziv na konvencionalno zdravljenje nezadosten.

Radiografsko nezaznavni aksialni spondilartritis

Zdravljenje odraslih s hudim radiografsko nezaznavnim aksialnim spondilartritisom in objektivnimi znaki vnetja (na katerega kažejo povišana vrednost C-reaktivnega proteina (CRP) in/ali dokazi magnetnoresonančnega slikanja (MRI)), ki imajo nezadostni odziv na nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID).

Psoriaza v plakih

Zdravljenje zmerne do hude psoriaze v plakih pri odraslih, ki se ne odzovejo na drugo sistemsko zdravljenje, vključno s ciklosporinom, metotreksatom ali psoralenom in ultravijolično svetlobo UV-A (PUVA), oziroma je pri njih le-to kontraindicirano ali ga ne prenašajo (glejte poglavje 5.1).

Otroška psoriaza v plakih

Zdravljenje hude kronične psoriaze v plakih pri otrocih in mladostnikih od 6. leta starosti naprej, pri katerih se z drugo sistemsko terapijo ali fototerapijo bolezni ne da zadostno obvladati ali jih bolniki ne prenašajo.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Enbrel lahko uvede in nadzoruje le zdravnik specialist, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem revmatoidnega artritisa, juvenilnega idiopatskega artritisa, psoriatičnega artritisa, ankilozirajočega spondilitisa, radiografsko nezaznavnega aksialnega spondilartritisa, psoriaze v plakih ali otroške psoriaze v plakih. Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Enbrel, naj prejmejo opozorilno kartico za bolnika.

Zdravilo Enbrel je na voljo v jakostih 10, 25 in 50 mg.

Odmerjanje

Revmatoidni artritis

Priporočeni odmerek je 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden. Druga možnost je dajanje 50 mg enkrat na teden; dokazali so, da je ta možnost varna in učinkovita (glejte poglavje 5.1).

Psoriatični artritis, ankilozirajoči spondilitis in radiografsko nezaznavni aksialni spondilartritis

Priporočeni odmerek je 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden.

Razpoložljivi podatki kažejo, da je klinični odziv pri vseh zgoraj navedenih indikacijah ponavadi dosežen v obdobju 12 tednov zdravljenja. Pri bolniku, ki se v tem obdobju ne odziva, je treba skrbno razmisliti o nadaljevanju zdravljenja.

Psoriaza v plakih

Priporočeni odmerek je 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden. Če je treba, je zdravilo mogoče uporabljati tudi v odmerku 50 mg dvakrat na teden do 12 tednov, čemur sledi

odmerek 25 mg dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden. Zdravljenje z zdravilom Enbrel je treba nadaljevati, dokler ne dosežemo remisije, vendar največ 24 tednov. Za nekatere odrasle bolnike bo morda primerno stalno zdravljenje, daljše od 24 tednov (glejte poglavje 5.1). Če pri bolniku po

12 tednih ni odziva, je treba zdravljenje prekiniti. Če je indicirano ponovno zdravljenje z zdravilom Enbrel, se moramo ravnati po istih smernicah glede trajanja zdravljenja. Odmerek je 25 mg dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden.

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z okvaro ledvic ali jeter

Prilagajanje odmerka ni potrebno.

Starostniki

Prilagajanje odmerka ni potrebno; odmerjanje in način uporabe sta enaka kot pri odraslih, starih od 18 do 64 let.

Pediatrična populacija

Juvenilni idiopatski artritis

Priporočeni odmerek je 0,4 mg/kg telesne mase (do največ 25 mg na odmerek) 2-krat na teden v obliki subkutane injekcije z razmikom med odmerki od 3 do 4 dni ali 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden. O prekinitvi zdravljenja je treba razmisliti pri bolnikih, ki ne kažejo odziva po 4 mesecih zdravljenja.

Pri otrocih z juvenilnim idiopatskim artritisom, ki imajo telesno maso manjšo od 25 kg, bo morda primernejša uporaba 10 mg viale.

Uradnih kliničnih preskušanj pri otrocih, starih od 2 do 3 let, niso izvedli. Vendar pa omejeni podatki o varnosti iz registra bolnikov nakazujejo, da je pri subkutani uporabi zdravila v odmerku 0,8 mg/kg enkrat na teden pri otrocih, starih od 2 do 3 let, varnostni profil podoben profilu pri odraslih in otrocih, starih 4 leta in več (glejte poglavje 5.1).

Zdravila Enbrel se običajno ne uporablja za zdravljenje juvenilnega idiopatskega artritisa pri otrocih, mlajših od 2 let.

Otroška psoriaza v plakih (starost 6 let in več)

Priporočeni odmerek je 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden do največ 24 tednov. Pri bolnikih, ki po 12 tednih ne pokažejo odziva, je treba zdravljenje prekiniti.

Če je indicirano ponovno zdravljenje z zdravilom Enbrel, se ravnamo po zgornjih smernicah glede trajanja zdravljenja. Odmerek naj bo 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden.

Zdravila Enbrel se običajno ne uporablja za zdravljenje psoriaze v plakih pri otrocih, mlajših od 6 let.

Način uporabe

Zdravilo Enbrel se daje s subkutano injekcijo. Pred uporabo je treba Enbrel prašek za raztopino za injiciranje rekonstituirati v 1 ml vehikla (glejte poglavje 6.6).

Obsežna navodila za pripravo in aplikacijo rekonstituirane viale zdravila Enbrel so navedena v navodilu za uporabo, poglavje 7 "Navodila za pripravo in dajanje injekcije zdravila Enbrel".

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sepsa ali tveganje za nastanek sepse.

Zdravljenja z zdravilom Enbrel ne smete uvesti pri bolnikih z aktivnimi okužbami, vključno s kroničnimi ali lokaliziranimi okužbami.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil morata biti v bolnikovi kartoteki jasno dokumentirana (ali navedena) lastniško ime in številka serije prejetega zdravila.

Okužbe

Pred zdravljenjem z zdravilom Enbrel, med njim in po njem je treba bolnike pregledati glede okužb in pri tem upoštevati, da je povprečni razpolovni čas izločanja etanercepta iz telesa približno 70 ur (razpon 7 do 300 ur).

Pri uporabi zdravila Enbrel so poročali o primerih resnih okužb, sepse, tuberkuloze in oportunističnih okužb, vključno z invazivnimi glivičnimi okužbami, listeriozo in legionelozo (glejte poglavje 4.8). Te okužbe so povzročale bakterije, mikobakterije, glivice, virusi in paraziti (vključno s protozoji). V nekaterih primerih določenih glivičnih in drugih oportunističnih okužb niso prepoznali, zaradi česar je prišlo do zakasnitve ustreznega zdravljenja in včasih bolnikove smrti. Pri pregledovanju bolnikov glede okužb moramo upoštevati bolnikovo tveganje za relevantne oportunistične okužbe (npr. izpostavljenost endemičnim mikozam).

Bolnike, pri katerih se med zdravljenjem z zdravilom Enbrel pojavi nova okužba, je treba skrbno spremljati. Zdravljenje z zdravilom Enbrel je treba prekiniti, če pride do resne okužbe. Varnost in učinkovitost zdravila Enbrel pri bolnikih s kroničnimi okužbami nista bili ovrednoteni. Zdravniki morajo biti zelo previdni, kadar se odločajo za zdravljenje s tem zdravilom pri bolnikih s ponavljajočimi se ali kroničnimi okužbami v anamnezi ali z drugimi osnovnimi stanji (kot je na primer napredovala ali neurejena sladkorna bolezen), ki bi lahko povečala dovzetnost bolnikov za okužbe.

Tuberkuloza

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, so poročali o primerih aktivne tuberkuloze, vključno z miliarno tuberkulozo in ekstrapulmonarno tuberkulozo.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Enbrel je treba vse bolnike pregledati tako glede aktivne kot tudi glede neaktivne ('latentne') tuberkuloze. Ta pregled mora zajeti natančno medicinsko anamnezo z osebno anamnezo tuberkuloze ali možnim predhodnim stikom s tuberkulozo in predhodnim in/ali sedanjim imunosupresivnim zdravljenjem. Pri vseh bolnikih je treba opraviti ustrezne presejalne teste, tj. tuberkulinski kožni test in rentgensko slikanje prsnega koša (morda obstajajo nacionalna priporočila glede teh preiskav). Priporočljivo je, da se opravljeni testi vpišejo v opozorilno kartico za bolnika. Zdravnike predpisovalce opominjamo na nevarnost lažno negativnih rezultatov tuberkulinskega kožnega testa, še zlasti pri bolnikih, ki so hudo bolni ali imunoinkompetentni.

Če je postavljena diagnoza aktivne tuberkuloze, se zdravljenja z zdravilom Enbrel ne sme uvesti. Če se ugotovi neaktivna ('latentna') tuberkuloza, je treba pred uvedbo zdravila Enbrel in v skladu z nacionalnimi priporočili začeti zdravljenje latentne tuberkuloze s tuberkulostatiki. V takem primeru je treba zelo skrbno pretehtati razmerje med koristmi in tveganji zdravljenja z zdravilom Enbrel.

Vsem bolnikom je treba naročiti, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se med zdravljenjem z zdravilom Enbrel ali po njem pojavijo znaki/simptomi, ki kažejo na tuberkulozo (npr. trdovraten kašelj, hiranje/hujšanje, nekoliko zvišana telesna temperatura).

Reaktivacija hepatitisa B

Pri bolnikih, ki so kdaj že bili okuženi z virusom hepatitisa B (HBV) in so se zdravili z antagonisti TNF, vključno z zdravilom Enbrel, so poročali o reaktivaciji hepatitisa B. Poročila vključujejo tudi reaktivacijo hepatitisa B pri anti-HBc pozitivnih, vendar HBsAg negativnih bolnikih. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Enbrel je treba bolnike testirati na okužbo s HBV. Če je bolnik pozitiven na HBV, je pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Enbrel priporočljivo posvetovanje z zdravnikom specialistom za zdravljenje hepatitisa B. Pri dajanju zdravila Enbrel bolnikom, ki so že bili okuženi s

HBV, je potrebna previdnost. Take bolnike je treba ves čas zdravljenja in še več tednov po prekinitvi zdravljenja spremljati glede znakov in simptomov aktivne okužbe s HBV. O sočasnem protivirusnem zdravljenju in zdravljenju z antagonisti TNF pri bolnikih, okuženih s HBV, ni zadostnih podatkov. Pri bolnikih, pri katerih se razvije okužba s HBV, je treba zdravljenje z zdravilom Enbrel prekiniti in uvesti učinkovito protivirusno ter ustrezno podporno zdravljenje.

Poslabšanje hepatitisa C

Poročali so o poslabšanju hepatitisa C pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel. Pri bolnikih z anamnezo hepatitisa C morate Enbrel uporabljati previdno.

Sočasno zdravljenje z anakinro

Sočasna uporaba zdravila Enbrel in anakinre je bila povezana s povečanim tveganjem za pojav resnih okužb in nevtropenije v primerjavi z zdravljenjem samo z zdravilom Enbrel. Ta kombinacija ni pokazala povečane klinične koristi, zato uporaba zdravila Enbrel skupaj z anakinro ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Sočasno zdravljenje z abataceptom

V kliničnih študijah je sočasna uporaba abatacepta in zdravila Enbrel zvečala incidenco resnih neželenih učinkov. Ta kombinacija ni pokazala povečane klinične koristi, zato njena uporaba ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Alergijske reakcije

V povezavi z uporabo zdravila Enbrel so pogosto poročali o alergijskih reakcijah. Alergijske reakcije so vključevale angioedem in urtikarijo, opisani pa so bili tudi primeri resnih reakcij. Če se pojavi kakršnakoli resna alergijska ali anafilaktična reakcija, je treba zdravljenje s tem zdravilom takoj prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.

Imunosupresija

Za antagoniste TNF, vključno z zdravilom Enbrel, velja, da lahko vplivajo na naravno odpornost bolnika proti okužbam in malignim obolenjem, saj TNF sodeluje pri vnetju in uravnava celični imunski odziv. Študija pri 49 odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom ni pokazala, da bi zdravljenje z zdravilom Enbrel zmanjšalo zapoznelo preobčutljivostno reakcijo, zmanjšalo raven imunoglobulinov ali spremenilo število efektorskih celic.

Pri dveh bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom so se razvili okužba z noricami ter znaki in simptomi aseptičnega meningitisa, ki so izzveneli brez posledic. Bolniki, ki so zelo izpostavljeni virusu noric, naj začasno prekinejo zdravljenje z zdravilom Enbrel, v poštev pa pridejo tudi za profilaktično zdravljenje z imunoglobulinom proti virusu varicella-zoster.

Varnost in učinkovitost zdravila Enbrel pri bolnikih z imunosupresijo nista bili ovrednoteni.

Maligne in limfoproliferativne bolezni

Čvrste in hematopoetične maligne bolezni (razen kožnega raka)

V obdobju trženja zdravila so prejeli več poročil o raznih malignih boleznih (vključno z rakom dojke in pljuč ter limfomi) (glejte poglavje 4.8).

V nadzorovanih delih kliničnih preskušanj z antagonisti TNF so pri bolnikih, ki so prejemali antagonist TNF, opazili več primerov limfomov kot pri kontrolni skupini bolnikov. Pojavnost je bila sicer redka, obdobje spremljanja bolnikov, ki so prejemali placebo, pa krajše kot pri bolnikih, ki so prejemali antagonist TNF. V obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih z antagonisti TNF, poročali o primerih levkemije. Pri bolnikih, ki imajo revmatoidni artritis z dolgotrajno in zelo aktivno vnetno boleznijo, je osnovno tveganje za pojav limfomov in levkemije povečano, kar oteži oceno tveganja.

Na podlagi trenutnih dognanj pri bolnikih, ki se zdravijo z antagonistom TNF, morebitnega tveganja za razvoj limfomov, levkemije ali drugih hematopoetičnih ali čvrstih rakavih obolenj ni mogoče izključiti. Previdnost je potrebna pri razmisleku o uporabi antagonistov TNF pri bolnikih z anamnezo

malignosti ali pri razmisleku o nadaljevanju zdravljenja pri bolnikih, pri katerih se pojavi malignost.

Pri otrocih, mladostnikih in mladih odraslih (do 22. leta starosti), ki so se zdravili z antagonisti TNF (začetek zdravljenja ≤ 18 let), vključno z zdravilom Enbrel, so v obdobju trženja poročali o malignostih, med katerimi so bile tudi smrtne. V približno polovici primerov je šlo za limfome. Med drugimi primeri so bile raznolike vrste malignosti, ki so vključevale redke vrste malignosti, običajno povezane z imunosupresijo. Tveganja za razvoj malignosti pri otrocih in mladostnikih, zdravljenih z antagonisti TNF, ni mogoče izključiti.

Kožni rak

Pri bolnikih, zdravljenih z antagonisti TNF, vključno z zdravilom Enbrel, so poročali o melanomu in nemelanomskem kožnem raku (NMSC- Non-Melanoma Skin Cancer). Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, so v obdobju trženja poročali o zelo redkih primerih karcinoma Merklovih celic. Priporočeni so redni pregledi kože pri vseh bolnikih, še posebno pri tistih, ki imajo dejavnike tveganja za kožnega raka.

Pri združevanju rezultatov nadzorovanih kliničnih preskušanj so opazili več primerov NMSC pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel, kot pri kontrolnih bolnikih, še zlasti pri bolnikih s psoriazo.

Cepljenja

Med zdravljenjem z zdravilom Enbrel bolnik ne sme prejeti živih cepiv. Podatkov o sekundarnem prenosu okužbe z živimi cepivi pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Enbrel, ni na voljo. V dvojno slepi s placebom nadzorovani randomizirani klinični študiji pri odraslih bolnikih s psoriatičnim artritisom je 184 bolnikov v 4. tednu dobilo tudi multivalentno polisaharidno cepivo proti pnevmokokom. Večina bolnikov s psoriatičnim artritisom, ki so dobivali zdravilo Enbrel, je v tej študiji zmogla učinkovit imunski odziv celic B na polisaharidno cepivo proti pnevmokokom. Toda celokupno so bili titri zmerno nižji in malo bolnikov je imelo dvakraten porast titrov v primerjavi z bolniki, ki niso dobivali zdravila Enbrel. Klinični pomen tega ni znan.

Tvorba avtoprotiteles

Zdravljenje z zdravilom Enbrel lahko sproži nastajanje avtoimunskih protiteles (glejte poglavje 4.8).

Hematološke reakcije

Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z zdravilom Enbrel, so poročali o redkih primerih pancitopenije in zelo redkih primerih aplastične anemije, tudi s smrtnim izidom. Previdnost je potrebna pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, ki imajo krvno diskrazijo v anamnezi. Vse bolnike in starše/skrbnike je treba opozoriti, da morajo pri bolniku v primeru pojava znakov ali simptomov, ki kažejo na krvno diskrazijo ali okužbo (npr. trdovratna zvišana telesna temperatura, vnetje žrela, podplutbe, krvavitve, bledica), med zdravljenjem s tem zdravilom takoj poiskati zdravniško pomoč. Take bolnike je treba nemudoma pregledati, vključno s pregledom celotne krvne slike, in v primeru krvne diskrazije prekiniti zdravljenje s tem zdravilom.

Nevrološke bolezni

Poročali so o redkih primerih demielinizirajočih obolenj centralnega živčnega sistema (CŽS) pri bolnikih, zdravljenih s tem zdravilom (glejte poglavje 4.8). Poleg tega so zelo redko poročali o perifernih demielinizirajočih polinevropatijah (vključno z Guillain-Barréjevim sindromom, kronično vnetno demielinizirajočo polinevropatijo, demielinizirajočo polinevropatijo in multifokalno motorično nevropatijo). Čeprav niso opravili kliničnih preskušanj za ovrednotenje zdravljenja z zdravilom Enbrel pri bolnikih z multiplo sklerozo, so klinična preskušanja drugih antagonistov TNF pri teh bolnikih pokazala zvečano aktivnost bolezni. Pri bolnikih z demielinizirajočimi obolenji, ki so obstajala že prej ali so nastopila pred kratkim, ali pri tistih, ki imajo povečano tveganje za razvoj demielinizirajoče bolezni, je treba pred zdravljenjem z zdravilom Enbrel skrbno pretehtati tveganja in koristi, vključno z nevrološko oceno.

Kombinirano zdravljenje

V dveletnem nadzorovanem kliničnem preskušanju pri bolnikih z revmatoidnim artritisom ni bilo pri kombiniranem zdravljenju z zdravilom Enbrel in metotreksatom nobenih nepričakovanih ugotovitev

glede varnosti; varnostni profil zdravila Enbrel pri kombiniranem zdravljenju z metotreksatom je bil podoben varnostnemu profilu, ki je bil ugotovljen pri monoterapiji z zdravilom Enbrel oziroma metotreksatom. Dolgoročne študije za oceno varnosti te kombinacije zdravil še potekajo. Varnost dolgotrajnega kombiniranega zdravljenja z zdravilom Enbrel in drugimi imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (DMARD – Disease-Modifying AntiRheumatic Drugs) ni bila ugotovljena.

Uporaba zdravila Enbrel v kombinaciji z drugimi sistemskimi zdravljenji ali fototerapijo za zdravljenje psoriaze ni raziskana.

Ledvična in jetrna okvara

Iz farmakokinetičnih podatkov (glejte poglavje 5.2) izhaja, da pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro prilagajanje odmerka ni potrebno. Klinične izkušnje pri teh bolnikih so omejene.

Kongestivno srčno popuščanje

Zdravniki morajo biti previdni, kadar predpišejo zdravilo Enbrel bolnikom s kongestivnim srčnim popuščanjem (KSP). Obstajajo poročila iz obdobja trženja o poslabšanju KSP pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Enbrel, ob prisotnosti dejavnikov, ki bi lahko sprožili tako poslabšanje, in brez njih. Redko (pri manj kot 0,1 % bolnikov) so poročali tudi o nastanku KSP, vključno s KSP pri bolnikih brez predhodne srčno-žilne bolezni. Nekateri od teh bolnikov so bili mlajši od 50 let. Dve veliki klinični preskušanji za ovrednotenje uporabe zdravila Enbrel pri zdravljenju KSP sta bili predčasno prekinjeni zaradi slabe učinkovitosti zdravila. Izsledki sicer še niso dokončni, vendar podatki iz enega od teh preskušanj kažejo na morebitno tendenco k poslabšanju KSP pri bolnikih, zdravljenih s tem zdravilom.

Alkoholni hepatitis

V randomizirani, s placebom nadzorovani študiji II. faze, v kateri so proučevali 48 hospitaliziranih bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel ali placebom zaradi zmernega do hudega alkoholnega hepatitisa, zdravilo Enbrel ni bilo učinkovito in stopnja smrtnosti bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel, je bila po 6 mesecih pomembno večja. Zato zdravila Enbrel ne smemo uporabljati pri bolnikih za zdravljenje alkoholnega hepatitisa. Zdravniki naj bodo pazljivi, kadar uporabljajo zdravilo Enbrel pri bolnikih, ki imajo tudi zmeren do hud alkoholni hepatitis.

Wegenerjeva granulomatoza

S placebom nadzorovano preskušanje, v katerem je 89 odraslih bolnikov poleg standardnega zdravljenja (vključno s ciklofosfamidom ali metotreksatom in glukokortikoidi) jemalo zdravilo Enbrel z medianim časom zdravljenja 25 mesecev, ni pokazalo učinkovitosti zdravila Enbrel za zdravljenje Wegenerjeve granulomatoze. Incidenca nekožnih malignih obolenj različnih tipov je bila pomembno večja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, kot pri tistih v kontrolni skupini. Zdravila Enbrel ni priporočljivo uporabljati za zdravljenje Wegenerjeve granulomatoze.

Hipoglikemija pri bolnikih, ki se zdravijo zaradi sladkorne bolezni

Po uvedbi zdravila Enbrel so pri bolnikih, ki so prejemali zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni, poročali o hipoglikemiji, zaradi katere je bilo treba pri nekaterih od teh bolnikov zmanjšati odmerek zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni.

Posebne skupine bolnikov

Starostniki

V študijah 3. faze pri revmatoidnem artritisu, psoriatičnem artritisu in ankilozirajočem spondilitisu pri bolnikih, starih 65 let ali več, ki so prejeli zdravilo Enbrel, na splošno niso opazili nobenih razlik glede neželenih učinkov, resnih neželenih učinkov in resnih okužb v primerjavi z mlajšimi bolniki. Vendar je pri zdravljenju starostnikov potrebna previdnost, posebno pozornost pa je treba posvetiti pojavljanju okužb.

Pediatrična populacija

Cepljenja

Za pediatrične bolnike priporočamo, da pred začetkom zdravljenja z zdravilom Enbrel, če je le mogoče, opravijo vsa cepljenja v skladu z veljavnimi smernicami za cepljenje (glejte Cepljenja zgoraj).

Kronična vnetna črevesna bolezen (KVČB) in uveitis pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom (JIA)

Pri bolnikih z JIA, ki so se zdravili z zdravilom Enbrel, so poročali o KVČB in uveitisu (glejte poglavje 4.8).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Sočasno zdravljenje z anakinro

Pri odraslih bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel in anakinro, so opazili večjo stopnjo resnih okužb kot pri bolnikih, zdravljenih samo z zdravilom Enbrel ali samo z anakinro (retrospektivni podatki).

Poleg tega so v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri odraslih bolnikih, ki so prejemali tudi metotreksat, opazili, da so imeli bolniki, zdravljeni z zdravilom Enbrel in anakinro, večjo stopnjo resnih okužb (7 %) in nevtropenije kot bolniki, zdravljeni z zdravilom Enbrel (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Ni dokazano, da bi bila kombinacija zdravila Enbrel in anakinre klinično koristnejša, zato ni priporočljiva.

Sočasno zdravljenje z abataceptom

V kliničnih študijah je sočasna uporaba abatacepta in zdravila Enbrel zvečala incidenco resnih neželenih učinkov. Ta kombinacija ni pokazala povečane klinične koristi, zato njena uporaba ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Sočasno zdravljenje s sulfasalazinom

V klinični študiji odraslih bolnikov, ki so prejemali ustaljene odmerke sulfasalazina, ki mu je bilo dodano zdravilo Enbrel, se je pri bolnikih v skupini s kombinacijo obeh zdravil statistično pomembno zmanjšala povprečna koncentracija belih krvničk v primerjavi s skupinama, zdravljenima samo z zdravilom Enbrel ali samo s sulfasalazinom. Klinični pomen te interakcije ni znan. Zdravniki morajo biti previdni, kadar razmišljajo o kombiniranem zdravljenju s sulfasalazinom.

Medsebojno nedelovanje

Med kliničnimi preskušanji niso opazili nobenih interakcij med zdravilom Enbrel in glukokortikoidi, salicilati (razen sulfasalazina), nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAIDs), analgetiki ali metotreksatom. Glejte poglavje 4.4 za nasvete o cepljenju.

V študijah z metotreksatom, digoksinom ali varfarinom klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij med zdravili niso opazili.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba pojasniti, da morajo med zdravljenjem z zdravilom Enbrel in še tri tedne po prenehanju zdravljenja uporabljati ustrezno metodo kontracepcije.

Nosečnost

Študije toksičnosti za razvoj pri podganah in kuncih niso pokazale nobenih znakov škodljivih učinkov etanercepta na zarodke ali novorojene podgane. V opazovalni študiji, kjer so primerjali nosečnosti, izpostavljene etanerceptu v prvem trimesečju, z nosečnostmi, ki niso bile izpostavljene etanerceptu ali drugim antagonistom TNF, so opazili večji delež resnih prirojenih napak (prilagojeno razmerje obetov 2,4, 95 % IZ: 1,0-5,5). Vrste resnih prirojenih napak so bile skladne s tistimi, o katerih so najpogosteje

poročali pri splošni populaciji, pri tem pa niso odkrili nobenega posebnega vzorca nepravilnosti. V deležih spontanega splava, mrtvorojenosti ali manjših malformacij niso opazili sprememb. Uporaba zdravila Enbrel med nosečnostjo ni priporočljiva.

Etanercept prehaja placento. Zaznali so ga v serumu dojenčkov, rojenim bolnicam, ki so se med nosečnostjo zdravile z zdravilom Enbrel. Klinični učinek tega ni znan, vendar pa lahko pri dojenčkih obstaja povečano tveganje za razvoj okužbe. Uporaba živih cepiv v prvih 16 tednih po tem, ko so matere dojenčkov prejele zadnji odmerek zdravila Enbrel, pri dojenčkih običajno ni priporočljiva.

Dojenje

Etanercept se pri človeku po subkutani uporabi izloča v materino mleko. Po subkutanem dajanju doječim podganam se je etanercept izločal z mlekom in so ga odkrili v serumu mladičev. Ker se imunoglobulini, tako kot mnoga druga zdravila, lahko izločajo v mleko pri človeku, se je treba odločiti, ali bo med zdravljenjem z zdravilom Enbrel bolnica prenehala dojiti ali pa bo med dojenjem prekinila zdravljenje s tem zdravilom, pri čemer je treba upoštevati tako korist dojenja za otroka kot korist zdravljenja za mater.

Plodnost

Predklinični podatki o perinatalni in postnatalni toksičnosti etanercepta ter učinkih etanercepta na plodnost in splošno sposobnost za razmnoževanje niso na voljo.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so poročali najpogosteje, so: reakcije na mestu injiciranja (kot so bolečina, oteklina, srbenje, rdečina in krvavitev na mestu vboda), okužbe (kot so okužbe zgornjih dihal, bronhitis, okužbe sečnega mehurja in okužbe kože), alergijske reakcije, razvoj avtoprotiteles, srbenje in povišana telesna temperatura.

Pri uporabi zdravila Enbrel so poročali tudi o pojavu resnih neželenih učinkov. Antagonisti TNF, kot je zdravilo Enbrel, vplivajo na imunski sistem in lahko zmanjšajo sposobnost organizma za obrambo pred okužbami in rakom. Med zdravljenjem z zdravilom Enbrel so se resne okužbe pojavile pri manj kot 1 od 100 bolnikov. Poročali so o smrtnih in življenjsko nevarnih okužbah in sepsi. Pri uporabi zdravila Enbrel so poročali tudi o pojavu različnih malignih obolenj, vključno z rakom dojke, pljuč, kože in bezgavk (limfom).

Poročali so tudi o pojavu resnih hematoloških, nevroloških in avtoimunskih neželenih učinkov. Ta vključujejo tudi redke primere pancitopenije in zelo redke primere aplastične anemije. Pri uporabi zdravila Enbrel so poročali o redkih primerih demielinizacije centralnega in zelo redkih primerih demielinizacije perifernega živčevja. Poročali so tudi o redkih primerih lupusa, lupusu podobnih stanj in vaskulitisa.

Preglednica neželenih učinkov

Spodnji seznam neželenih učinkov temelji na izkušnjah iz kliničnih preskušanj pri odraslih ter na izkušnjah iz obdobja trženja.

Znotraj organskih sistemov so neželeni učinki navedeni po pogostnosti (število bolnikov, pri katerih se pričakuje pojav učinka), z uporabo naslednjih kategorij: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do

< 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Infekcijske in parazitske bolezni:

Zelo pogosti:

okužbe (vključno z okužbami zgornjih dihal, bronhitisom, cistitisom in okužbami

 

kože)*

Občasni:

resne okužbe (vključno s pljučnico, celulitisom, septičnim artritisom, sepso in

 

parazitskimi okužbami)*

Redki:

tuberkuloza, oportunistične okužbe (vključno z invazivnimi glivičnimi,

 

protozojskimi, bakterijskimi, atipičnimi mikobakterijskimi, virusnimi okužbami in

 

okužbami z bakterijo Legionella)*

Neznana:

okužbe z bakterijo Listeria, reaktivacija hepatitisa B

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi):

Občasni:

nemelanomski kožni rak* (glejte poglavje 4.4)

Redki:

limfom, melanom (glejte poglavje 4.4)

Neznana:

levkemija, karcinom Merklovih celic (glejte poglavje 4.4)

Bolezni krvi in limfatičnega sistema:

Občasni:

trombocitopenija

Redki:

anemija, levkopenija, nevtropenija, pancitopenija*

Zelo redki:

aplastična anemija*

Bolezni imunskega sistema:

Pogosti:

alergijske reakcije (glejte Bolezni kože in podkožja), nastanek avtoprotiteles*

Občasni:

sistemski vaskulitis (vključno z vaskulitisom s pozitivnimi antinevtrofilnimi

 

citoplazemskimi protitelesi)

Redki:

resne alergijske/anafilaktične reakcije (vključno z angioedemom in

 

bronhospazmom), sarkoidoza

Neznana:

sindrom aktivacije makrofagov*, poslabšanje simptomov dermatomiozitisa

Bolezni živčevja:

 

Redki:

epileptični napadi

 

demielinizirajoči pojavi v CŽS, ki kažejo na multiplo sklerozo, ali lokalizirana

 

demielinizirajoča stanja, kot sta optični nevritis in transverzni mielitis (glejte

 

poglavje 4.4)

Zelo redki:

demielinizacija perifernega živčevja, vključno z Guillain-Barréjevim sindromom,

 

kronično vnetno demielinizirajočo polinevropatijo, demielinizirajočo

 

polinevropatijo in multifokalno motorično nevropatijo (glejte poglavje 4.4)

Očesne bolezni:

 

Občasni:

uveitis, skleritis

Srčne bolezni:

 

Redki:

kongestivno srčno popuščanje (glejte poglavje 4.4)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora:

Občasni:

intersticijska bolezen pljuč (vključno s pnevmonitisom in pljučno fibrozo)*

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:

Občasni:

zvečane vrednosti jetrnih encimov*

Redki:

avtoimunski hepatitis

Bolezni kože in podkožja:

Pogosti:

pruritus

Občasni:

angioedem, urtikarija, izpuščaj, psoriaziformen izpuščaj, psoriaza (vključno s tako,

 

ki se začne na novo ali se poslabša, in pustularno, predvsem na dlaneh in podplatih)

Redki:

kožni vaskulitis (vključno z levkocitoklastičnim vaskulitisom), Stevens-Johnsonov

 

sindrom, multiformni eritem

Zelo redki:

toksična epidermalna nekroliza

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva:

Redki:

subakutni kožni eritematozni lupus, diskoidni eritematozni lupus, lupusu podoben

 

sindrom

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije:

Zelo pogosti:

reakcije na mestu injiciranja (vključno s krvavitvijo, podplutbami, eritemom,

 

srbenjem, bolečino in oteklino)*

Pogosti:

zvišana telesna temperatura

*glejte Opis izbranih neželenih učinkov v nadaljevanju

Opis izbranih neželenih učinkov

Maligne in limfoproliferativne bolezni

Sto devetindvajset (129) novih malignih obolenj različnih tipov so ugotovili pri 4.114 bolnikih z revmatoidnim artritisom, zdravljenih v kliničnih preskušanjih z zdravilom Enbrel do približno 6 let, vključno z 231 bolniki, ki so bili zdravljeni s kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata v dvoletni študiji, nadzorovani z učinkovino. Ugotovljene stopnje in incidence v teh kliničnih preskušanjih so bile podobne tistim, ki so jih pričakovali za raziskovano populacijo. V kliničnih študijah z zdravilom Enbrel, ki so trajale približno 2 leti in so vključevale 240 bolnikov s psoriatičnim artritisom, so poročali o 2 primerih malignega obolenja. V kliničnih študijah z zdravilom Enbrel, ki so trajale več kot 2 leti in so vključevale 351 bolnikov z ankilozirajočim spondilitisom, so poročali o 6 primerih malignega obolenja. V skupini 2.711 bolnikov s psoriazo v plakih, zdravljenih z zdravilom Enbrel v dvojno slepih in odprtih študijah, ki so trajale do 2,5 leta, so poročali o 30 malignomih in 43 primerih nemelanomskega kožnega raka.

V skupini 7.416 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel v kliničnih preskušanjih revmatoidnega artritisa, psoriatičnega artritisa, ankilozirajočega spondilitisa in psoriaze, so poročali o 18 limfomih.

O različnih malignih obolenjih (vključno z rakom dojke in pljuč ter limfomi) so poročali tudi v obdobju trženja zdravila (glejte poglavje 4.4).

Reakcije na mestu injiciranja

V primerjavi s placebom je bila pri bolnikih z revmatskimi obolenji, zdravljenih z zdravilom Enbrel, incidenca reakcij na mestu injiciranja pomembno večja (36 % proti 9 %). Reakcije na mestu injiciranja so se običajno pojavljale v prvem mesecu. Povprečno trajanje tovrstnih reakcij je bilo 3 do 5 dni. V skupinah, ki so prejemale zdravilo Enbrel, večine reakcij na mestu injiciranja ni bilo potrebno zdraviti. Večina bolnikov, pri katerih je zdravljenje le bilo potrebno, pa je prejela lokalna zdravila, npr. kortikosteroide, ali peroralne antihistaminike. Poleg tega so nekateri bolniki dobili tako imenovano spominsko lokalno reakcijo na mestu injiciranja; ob naslednjem injiciranju se je poleg reakcije na

tedanjem mestu injiciranja sočasno pojavila reakcija tudi na prejšnjih mestih injiciranja. Te reakcije so bile običajno prehodne in se med zdravljenjem niso ponavljale.

V nadzorovanih preskušanjih bolnikov s psoriazo v plakih so se reakcije na mestu injiciranja v prvih 12 tednih zdravljenja pojavile pri približno 13,6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel, in pri 3,4 % bolnikov, ki so dobivali placebo.

Resne okužbe

V preskušanjih, nadzorovanih s placebom, niso opazili zvečanja incidence resnih okužb (s smrtnim izidom, življenjsko ogrožajočih okužb ali takih, ki so zahtevale hospitalizacijo ali intravenske antibiotike). Resne okužbe so se pojavile pri 6,3 % bolnikov z revmatoidnim artritisom, ki so prejemali zdravilo Enbrel do 48 mesecev. Med temi so bili abscesi (na različnih mestih), bakteriemija, bronhitis, burzitis, celulitis, holecistitis, diareja, divertikulitis, endokarditis (sum nanj), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, razjeda na nogi, okužba ustne votline, osteomielitis, otitis, peritonitis, pljučnica, pielonefritis, sepsa, septični artritis, sinuzitis, okužbe kože, kožne razjede, okužbe sečil, vaskulitis in okužbe ran. V dveletni študiji, nadzorovani z učinkovino, v kateri so bili bolniki zdravljeni z zdravilom Enbrel, metotreksatom ali kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata, je bila stopnja pogostnosti resnih okužb v treh skupinah podobna. Vendar pa ni mogoče izključiti možnosti, da se lahko stopnja pogostnosti okužb pri zdravljenju s kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata poveča.

V stopnjah pogostnosti okužb med bolniki, zdravljenimi z zdravilom Enbrel, in tistimi, ki so prejemali placebo za zdravljenje psoriaze v plakih, v preskušanjih, nadzorovanih s placebom, ki so trajala do 24 tednov, ni bilo razlik. Med resnimi okužbami pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, so bile celulitis, gastroenteritis, pljučnica, holecistitis, osteomielitis, gastritis, apendicitis, streptokokni fasciitis, miozitis, septični šok, divertikulitis in absces. V dvojno slepih in odprtih preskušanjih psoriatičnega artritisa je 1 bolnik poročal o 1 resni okužbi (pljučnici).

Med uporabo zdravila Enbrel so poročali o resnih in smrtnih okužbah. Med povzročitelji, o katerih so poročali, so bile bakterije, mikobakterije (vključno s tuberkulozo), virusi in glivice. Nekatere okužbe so se pojavile nekaj tednov po začetku zdravljenja bolnikov, ki so imeli poleg revmatoidnega artritisa tudi druga obolenja (npr. sladkorno bolezen, kongestivno srčno popuščanje, aktivne ali kronične okužbe v anamnezi) (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje z zdravilom Enbrel lahko zveča smrtnost pri bolnikih z dokazano sepso.

V povezavi z zdravilom Enbrel so poročali o oportunističnih okužbah, vključno z invazivnimi glivičnimi, parazitskimi (vključno s protozojskimi), virusnimi (vključno s herpesom zoster), bakterijskimi (vključno z bakterijama Listeria in Legionella) in atipičnimi mikobakterijskimi okužbami. V združeni zbirki podatkov iz kliničnih preskušanj je bila celokupna incidenca oportunističnih okužb pri 15.402 bolnikih, ki so prejeli Enbrel, 0,09 %. Za stopnjo izpostavljenosti popravljena pogostnost je bila 0,06 dogodka na 100 bolnikov-let. V obdobju trženja je bilo približno pol vseh primerov okužb, opisanih v poročilih o primerih oportunističnih okužb po vsem svetu, invazivnih glivičnih okužb. Invazivne glivične okužbe, o katerih so najpogosteje poročali, so vključevale okužbe z vrstami Candida, Pneumocystis, Aspergillus in Histoplasma. Invazivne glivične okužbe so povzročile več kot pol smrtnih primerov pri bolnikih, pri katerih so se razvile oportunistične okužbe. Večina poročil o smrtnih izidih je opisovala bolnike s pljučnico, ki jo je povzročila glivica Pneumocystis, z nedoločenimi sistemskimi glivičnimi okužbami in aspergilozo (glejte poglavje 4.4).

Avtoprotitelesa

Med zdravljenjem so odraslim bolnikom večkrat odvzeli vzorec seruma in ga pregledali na pojav avtoprotiteles. Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so jih testirali na antinuklearna protitelesa (ANA), je bil odstotek tistih, ki so razvili nova pozitivna ANA ( 1:40), večji pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel (11 %), kot pri tistih, ki so prejemali placebo (5 %). Tudi odstotek bolnikov, ki so razvili nova pozitivna avtoprotitelesa proti dvojno vijačni DNK, je bil večji, merjeno z radioimunskimi testi (15 % pri zdravilu Enbrel in 4 % pri placebu) in s testom na Crithidia luciliae

(3 % pri zdravilu Enbrel in 0 % pri placebu). Delež bolnikov, ki so razvili protitelesa proti

kardiolipinu, je bil podobno povečan pri zdravilu Enbrel v primerjavi s placebom. Vpliv dolgotrajnega zdravljenja z zdravilom Enbrel na razvoj avtoimunskih bolezni ni znan.

O bolnikih, vključno z bolniki s pozitivnim revmatoidnim faktorjem, ki so razvili druga avtoprotitelesa v povezavi z lupusu podobnim sindromom ali izpuščaji, ki bi po klinični sliki in bioptičnem izvidu lahko pomenili subakutni kožni lupus ali diskoidni lupus, so poročali redko.

Pancitopenija in aplastična anemija

V obdobju trženja so poročali o pancitopeniji in aplastični anemiji, nekateri od teh primerov so bili tudi smrtni (glejte poglavje 4.4).

Intersticijska bolezen pljuč

V obdobju trženja so poročali o intersticijski bolezni pljuč (vključno s pnevmonitisom in pljučno fibrozo), nekateri od teh primerov so bili tudi smrtni.

Sočasno zdravljenje z anakinro

V študijah, v katerih so odrasli bolniki sočasno prejemali zdravilo Enbrel in anakinro, so opažali večjo stopnjo resnih okužb v primerjavi s samim zdravilom Enbrel in pri 2 % bolnikov (3/139) se je pojavila nevtropenija (absolutna koncentracija nevtrofilcev < 1.000/mm3). Med nevtropenijo se je pri enem bolniku pojavil celulitis, ki je po hospitalizaciji izzvenel (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Zvečane vrednosti jetrnih encimov

V dvojno slepih obdobjih nadzorovanih kliničnih preskušanj etanercepta za vse indikacije je bila pogostnost (delež pojavnosti) neželenih učinkov zvečanih vrednosti jetrnih encimov pri bolnikih, ki so prejemali etanercept brez sočasnega metotreksata, 0,54 % (pogostnost: občasni). V dvojno slepih obdobjih nadzorovanih kliničnih preskušanj, v katerih je bilo dovoljeno sočasno zdravljenje z etanerceptom in metotreksatom, je bila pogostnost (delež pojavnosti) neželenih učinkov zvečanih vrednosti jetrnih encimov 4,18 % (pogostnost: pogosti).

Pediatrična populacija

Neželeni učinki pri otrocih z juvenilnim idiopatskim artritisom

Na splošno so bili neželeni učinki pri otrocih z juvenilnim idiopatskim artritisom po vrsti in pogostnosti podobni tistim pri odraslih. Spodaj opisujemo razlike glede na odrasle bolnike in druge posebnosti.

Vrste okužb, ki so jih opazili v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom, starih od 2 do 18 let, so bile na splošno blage do zmerne in skladne s tistimi, ki jih pogosto vidimo pri skupinah ambulantnih pediatričnih bolnikov. Hudi neželeni učinki, o katerih so poročali, so bili: norice z znaki in simptomi aseptičnega meningitisa, ki je izzvenel brez posledic (glejte tudi poglavje 4.4), vnetje slepiča, gastroenteritis, depresija/osebnostne motnje, kožne razjede, ezofagitis/gastritis, streptokokni septični šok (streptokoki skupine A), sladkorna bolezen tipa I in okužbe mehkih tkiv ter postoperativnih ran.

V eni študiji pri otrocih z juvenilnim idiopatskim artritisom, starih od 4 do 17 let, se je pri 43 od 69 otrok (62 %) med trimesečnim zdravljenjem z zdravilom Enbrel v času študije (prvi del, odprta) pojavila okužba. Pogostnost in resnost okužb sta bili podobni pri 58 bolnikih, ki so zaključili 12-mesečno odprto podaljšano zdravljenje. Neželeni učinki pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom so bili po vrstah in deležih podobni tistim, opisanim v preskušanjih zdravila Enbrel pri odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom. Večina teh neželenih učinkov je bila blaga. Nekateri neželeni učinki so bili pogosteje opaženi pri 69 bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom, ki so

zdravilo Enbrel prejemali 3 mesece, kot pri 349 odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom. Pojavljali so se glavoboli (19 %, 1,7 dogodka na bolnik-leto), navzea (9 %, 1,0 dogodek na bolnik-leto), bolečine v trebuhu (19 %, 0,74 dogodka na bolnik-leto) in bruhanje (13 %, 0,74 dogodka na bolnik-leto).

V kliničnih preskušanjih pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom so poročali o 4 primerih sindroma aktivacije makrofagov.

Viri iz obdobja trženja so poročali o kronični vnetni črevesni bolezni in uveitisu pri bolnikih z JIA, ki so se zdravili z zdravilom Enbrel, vključno z zelo majhnim številom primerov, ki kažejo na ponoven pojav bolezni ob naslednjem dajanju zdravila (glejte poglavje 4.4).

Neželeni učinki pri pediatričnih bolnikih s psoriazo v plakih

V 48-tedenski študiji pri 211 otrocih, starih 4 do 17 let, z otroško psoriazo v plakih so bili poročani neželeni učinki podobni tistim, ki so jih opažali v predhodnih študijah pri odraslih s psoriazo v plakih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V kliničnih preskušanjih pri bolnikih z revmatoidnim artritisom niso opazili take vrste toksičnosti, ki bi omejevala odmerjanje. Največje ocenjeno odmerjanje je bilo: intravenski polnilni odmerek

32 mg/m2, nato pa 16 mg/m2 2-krat tedensko subkutano. En bolnik z revmatoidnim artritisom si je pomotoma subkutano injiciral 62 mg zdravila Enbrel 2-krat tedensko 3 tedne, pri tem pa ni prišlo do pojava kakršnegakoli neželenega učinka. Znanega antidota za zdravilo Enbrel ni.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, Antagonisti tumorje nekrotizirajočega faktorja alfa (TNF-α), oznaka ATC: L04AB01

Tumorje nekrotizirajoči faktor (TNF) je dominantni citokin v vnetnem procesu pri revmatoidnem artritisu. Zvišano koncentracijo TNF najdemo tudi v sinovijski tekočini in psoriatičnem plaku bolnikov s psoriatičnim artritisom ter v serumu in sinovijski tekočini bolnikov z ankilozirajočim spondilitisom. Pri psoriazi v plakih se zaradi infiltracije vnetnih celic (vključno s celicami T) v psoriatičnih lezijah v primerjavi z neprizadeto kožo poveča koncentracija TNF. Etanercept je kompetitivni antagonist vezave TNF na receptorje na površini celice in torej zavira biološko aktivnost TNF. TNF in limfotoksin sta provnetna citokina, ki se vežeta na dva različna tipa receptorjev na površini celice: 55-kilodaltonske (p55) in 75-kilodaltonske (p75) receptorje TNF. Oboji receptorji v naravi obstajajo v dveh oblikah, tj. vezani na membrano in v topni obliki. Topni receptorji verjetno uravnavajo biološko aktivnost TNF.

TNF in limfotoksin obstajata pretežno v obliki homotrimerov, njuna biološka aktivnost pa je odvisna od navzkrižne vezave na receptorje TNF na površini celice. Topni dimerni receptorji, kot je etanercept, imajo večjo afiniteto za TNF kot monomerni receptorji in so veliko bolj učinkoviti kompetitivni antagonisti vezave TNF na celične receptorje. Poleg tega uporaba Fc območja imunoglobulina kot elementa združitve pri konstrukciji dimernega receptorja podaljša razpolovno dobo zdravila v serumu.

Mehanizem delovanja

Mnogo sprememb sklepov pri revmatoidnem artritisu in ankilozirajočem spondilitisu ter sprememb na koži pri psoriazi v plakih posredujejo vnetne molekule, povezane v mrežo, ki jo nadzira TNF. Domnevajo, da je mehanizem delovanja etanercepta kompetitivna inhibicija vezave TNF na receptorje za TNF na površini celice. Tako etanercept prepreči celični odziv, ki ga normalno posreduje TNF, TNF pa postane biološko neaktiven. Etanercept morda tudi uravnava biološke odzive, ki jih nadzirajo druge molekule nižje v kaskadi (kot so citokini, adhezijske molekule ali proteinaze), ki jih prav tako inducira ali regulira TNF.

Klinična učinkovitost in varnost

V tem poglavju so prikazani podatki iz štirih randomiziranih nadzorovanih preskušanj pri odraslih z revmatoidnim artritisom, ene študije pri odraslih s psoriatičnim artritisom, ene študije pri odraslih z ankilozirajočim spondilitisom, ene študije pri odraslih z radiografsko nezaznavnim aksialnim spondilartritisom, štirih študij pri odraslih s psoriazo v plakih, treh študij pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom in ene študije pri otrocih s psoriazo v plakih.

Odrasli bolniki z revmatoidnim artritisom

Učinkovitost zdravila Enbrel je bila ugotovljena v randomizirani, dvojno slepi klinični študiji, nadzorovani s placebom. V študijo je bilo vključenih 234 odraslih bolnikov z aktivnim revmatoidnim artritisom, ki so bili pred tem neuspešno zdravljeni vsaj z enim, a ne več kot 4 imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (DMARD – Disease-Modifying AntiRheumatic Drug). Bolnikom so

6 mesecev zapovrstjo 2-krat tedensko subkutano injicirali odmerke zdravila Enbrel po 10 mg ali 25 mg ali placebo. Rezultate tega nadzorovanega preskušanja so prikazali kot odstotek izboljšanja revmatoidnega artritisa po kriterijih odziva ACR (American College of Rheumatology).

Odstotek bolnikov, ki so po 3 oziroma 6 mesecih dosegli odziv ACR 20 ali ACR 50, je bil v skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni z zdravilom Enbrel, večji kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (ACR 20 po 3 oz. 6 mesecih: zdravilo Enbrel 62 % oz. 59 %, placebo 23 % oz. 11 %; ACR 50 po 3 oz. 6 mesecih: zdravilo Enbrel 41 % oz. 40 %, placebo 8 % oz. 5 %; p < 0,01 za zdravilo Enbrel proti placebu v vseh časovnih točkah, tako za odziv ACR 20 kot za odziv ACR 50).

Približno 15 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel, je do 3. in 6. meseca doseglo odziv ACR 70, v primerjavi z manj kot 5 % tistih, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih na zdravilu Enbrel se je klinični odziv običajno pojavil že v prvem ali drugem tednu zdravljenja, skoraj vedno pa je nastopil do 3. meseca. Odziv je bil odvisen od odmerka. Odziv na 10 mg odmerek je bil po vrednosti med odzivoma na placebom in 25 mg odmerek. Rezultati za zdravilo Enbrel so bili statistično pomembno boljši od placeba po vseh kriterijih ACR, prav tako pa tudi po tistih merilih aktivnosti revmatoidnega artritisa, ki v kriterije odziva po ACR niso vključeni, na primer jutranja okorelost. Vprašalnik za oceno zdravstvenega stanja HAQ (Health Assessment Questionaire), ki je vključeval invalidnost, vitalnost, duševno zdravje, splošno zdravstveno stanje in poddomene zdravstvenega stanja, povezane z artritisom, so med preskušanjem uporabili vsake 3 mesece. Po vseh kriterijih vprašalnika HAQ je bilo vidno izboljšanje pri bolnikih na zdravilu Enbrel v 3. in 6. mesecu zdravljenja v primerjavi s kontrolno skupino.

Po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Enbrel so se simptomi artritisa največkrat ponovno pojavili že v enem mesecu. Po podatkih iz odprtih študij so bile velikosti odziva po ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom Enbrel po prekinitvah, ki so trajale do 24 mesecev, enake kot pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel brez prekinitve zdravljenja. Dolgotrajna odzivnost na neprekinjeno zdravljenje z zdravilom Enbrel je bila v odprtih podaljšanih kliničnih preskušanjih potrjena za obdobja do 10 let.

V randomizirani študiji, nadzorovani z učinkovino, so s slepo radiografsko oceno kot primarnim opazovanim dogodkom primerjali učinkovitost zdravila Enbrel z učinkovitostjo metotreksata pri

632 odraslih bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom (trajanje bolezni manj kot 3 leta), ki se pred tem nikoli niso zdravili z metotreksatom. Odmerki 10 mg ali 25 mg zdravila Enbrel so bili dani subkutano (s.c.) 2-krat tedensko do 24 mesecev. Odmerke metotreksata so stopnjevali od 7,5 mg/teden do največ 20 mg/teden v prvih 8 tednih preskušanja in z njimi nadaljevali do 24 mesecev. Klinično izboljšanje, vključno z nastopom delovanja zdravila v 2 tednih pri 25 mg zdravila Enbrel, je bilo podobno tistemu, ki so ga ugotavljali v prejšnjih preskušanjih, in se je ohranjalo do 24 mesecev. V izhodišču so imeli bolniki zmerno stopnjo invalidnosti, s povprečno oceno po HAQ od 1,4 do 1,5. Z zdravljenjem s 25 mg zdravila Enbrel so dosegli bistveno izboljšanje pri 12 mesecih - približno 44 % bolnikov je doseglo normalen rezultat HAQ (manj kot 0,5). To koristno delovanje se je ohranjalo tudi v drugem letu te študije.

V tej študiji je bila strukturna poškodba sklepov ocenjena radiografsko in izražena kot sprememba skupne Sharpove ocene (TSS - Total Sharp Score) in njenih komponent, ocene erozije sklepov in

ocene zožitve sklepne špranje (JSN - Joint Space Narrowing). Radiografske slike dlani in zapestij ter stopal so ocenili v izhodišču in po 6, 12 in 24 mesecih. 10 mg odmerek zdravila Enbrel je imel ves čas manjši učinek na strukturno poškodbo sklepov kot 25 mg odmerek. Učinek 25 mg odmerka zdravila Enbrel je bil pomembno boljši kot pri metotreksatu glede ocene erozije sklepov, tako po 12 kot po 24 mesecih. Razlike v ocenah TSS in JSN med metotreksatom in 25 mg zdravila Enbrel niso bile statistično pomembne. Izsledki so predstavljeni na spodnji sliki.

Radiografsko napredovanje: primerjava zdravila Enbrel z metotreksatom pri bolnikih z RA, ki je trajal < 3 leta

 

2,5

12 mesecev

 

Sprememba v primerjavi z začetkom študije

2,0

 

 

 

1,5

1,3

 

 

1,0

0,8

0,9

 

 

 

 

0,5

 

0,4*

0,4 0,4

 

0,0

 

 

 

 

 

TSS

erozije

JSN

2,5

2,2

24 mesecev

 

 

 

 

2,0

 

 

 

1,5

1,2

1,3

 

 

 

 

1,0

 

 

0,9

 

 

0,6*

0,6

0,5

 

 

 

0,0

 

 

 

 

TSS

erozije

JSN

metotreksat Enbrel 25 mg

*p < 0,05

V drugi dvojno slepi randomizirani študiji, nadzorovani z učinkovino, so primerjali klinično učinkovitost, varnost in radiografsko napredovanje pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so jih zdravili samo z zdravilom Enbrel (25 mg 2-krat na teden), samo z metotreksatom (7,5 do 20 mg na teden, mediani odmerek 20 mg) ali z zdravilom Enbrel in metotreksatom (s sočasnim začetkom), in sicer pri 682 odraslih bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom, pri katerih je bolezen trajala od 6 mesecev do 20 let (mediano trajanje 5 let) in pri katerih je bil odziv na najmanj eno od imunomodulirajočih antirevmatičnih zdravil (DMARD), razen metotreksata, manj kot zadovoljiv.

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel v kombinaciji z metotreksatom, so bili odzivi ACR 20, ACR 50 in ACR 70 ter izboljšanja na lestvicah ocene stopnje bolezni (DAS – Disease Activity Score) in HAQ tako po 24 kot po 52 tednih statistično pomembno večji kot pri bolnikih, ki so jih zdravili z enim samim zdravilom (izsledki so povzeti v spodnji preglednici). Pomembne prednosti zdravila Enbrel v kombinaciji z metotreksatom pred monoterapijo z zdravilom Enbrel ali monoterapijo z metotreksatom so ugotovili tudi po 24 mesecih.

Rezultati klinične učinkovitosti po 12 mesecih: primerjava med zdravilom Enbrel, metotreksatom in kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata pri bolnikih z RA, ki je trajal 6 mesecev do 20 let

 

 

 

zdravilo Enbrel +

Opazovani dogodek

metotreksat

zdravilo Enbrel

metotreksat

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

Odzivi ACRa

 

 

74,5 % †,

ACR 20

58,8 %

65,5 %

ACR 50

36,4 %

43,0 %

63,2 % †,

ACR 70

16,7 %

22,0 %

39,8 % †,

DAS

 

 

 

ocena v izhodiščub

5,5

5,7

5,5

ocena po 52 tednihb

3,0

3,0

2,3†,

remisijac

14 %

18 %

37 %†,

HAQ

 

 

 

v izhodišču

1,7

1,7

1,8

po 52 tednih

1,1

1,0

0,8†,

a:Bolniki, ki v študiji niso sodelovali 12 mesecev, so bili obravnavani kot neodzivni.

b:Vrednosti za oceno aktivnosti bolezni (DAS - Disease Activity Score) so povprečne vrednosti.

c:Remisija je definirana kot DAS < 1,6.

Vrednosti p za primerjavo po parih: † = p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravila Enbrel + metotreksat z metotreksatom in = p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravila Enbrel + metotreksat z zdravilom Enbrel.

Po 12 mesecih zdravljenja je bilo radiografsko napredovanje pri bolnikih, ki so jih zdravili z zdravilom Enbrel, statistično pomembno počasnejše kot pri bolnikih, ki so jih zdravili z metotreksatom; kombinacija obeh zdravil pa je radiografsko napredovanje upočasnila statistično pomembno učinkoviteje kot eno samo zdravilo (glejte spodnjo sliko).

Radiografsko napredovanje: primerjava med zdravilom Enbrel, metotreksatom in kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata pri bolnikih z RA, ki je trajal 6 mesecev do 20 let (rezultati pri 12 mesecih)

Sprememba v primerjavi z začetkom študije

3,0

2,80

 

 

metotreksat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,5

 

 

 

 

 

Enbrel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Enbrel + metotreksat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,0

1,68

 

 

 

 

 

1,5

 

 

 

 

 

 

1,12

1,0

 

 

 

0,5

0,52*

 

0,32

0,21*

 

 

 

 

0,0

 

 

 

-0,5

-0,30

-0,23 ,

 

-0,54 ,

 

 

-1,0

TSS

erozije

JSN

 

Vrednosti p za primerjavo po parih: * = p < 0,05 za primerjavo zdravila Enbrel z metotreksatom, † = p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravilo Enbrel + metotreksat z metotreksatom in

= p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravilo Enbrel + metotreksat z zdravilom Enbrel.

Pomembne prednosti zdravila Enbrel v kombinaciji z metotreksatom pred monoterapijo z zdravilom Enbrel ali monoterapijo z metotreksatom so ugotovili tudi po 24 mesecih. Podobno so po 24 mesecih ugotovili tudi pomembne prednosti monoterapije z zdravilom Enbrel pred monoterapijo z metotreksatom.

Opravljena je bila analiza, v kateri so vse bolnike, ki so iz kakršnegakoli razloga izpadli iz študije, obravnavali, kot da jim je bolezen napredovala. Odstotek bolnikov brez napredovanja (sprememba TSS ≤ 0,5) je bil po 24 mesecih večji v skupini, ki je dobivala zdravilo Enbrel v kombinaciji z metotreksatom, kakor v skupinah, ki sta dobivali zdravilo Enbrel ali metotreksat v monoterapiji (62 %, 50 % in 36 %, p < 0,05). Pomembna je bila tudi razlika med monoterapijo z zdravilom Enbrel in monoterapijo z metotreksatom (p < 0,05). Med bolniki, ki so dokončali polnih 24 mesecev zdravljenja v študiji, je bil odstotek nenapredovanja 78 %, 70 % in 61 %.

Varnost in učinkovitost 50 mg zdravila Enbrel (dve subkutani injekciji po 25 mg) enkrat na teden so ocenili v dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri 420 bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom. V tej študiji je 53 bolnikov dobivalo placebo, 214 bolnikov 50 mg zdravila Enbrel enkrat na teden in 153 bolnikov 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden. Profil varnosti in učinkovitosti obeh shem zdravljenja z zdravilom Enbrel je bil po 8 tednih primerljiv glede učinka na znake in simptome revmatoidnega artritisa; podatki po 16 tednih niso pokazali primerljivosti (neinferiornosti) med obema shemama.

Odrasli bolniki s psoriatičnim artritisom

Učinkovitost zdravila Enbrel je bila ocenjena v randomizirani, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji pri 205 bolnikih s psoriatičnim artritisom. Starost bolnikov je bila od 18 do 70 let in vsi so imeli aktivni psoriatični artritis (≥ 3 otekli sklepi in ≥ 3 občutljivi sklepi) v najmanj eni od naslednjih oblik:

(1) distalna interfalangealna prizadetost (DIP); (2) poliartikularni artritis (odsotnost revmatoidnih nodulov in prisotnost psoriaze); (3) artritis mutilans; (4) asimetrični psoriatični artritis ali

(5) spondilitisu podobna ankiloza. Bolniki so imeli tudi psoriazo v plakih, pri čemer so za mejno velikost lezij šteli tiste z ≥ 2 cm premera. Bolniki so bili prej zdravljeni z NSAID (86 %), DMARD (80 %) in kortikosteroidi (24 %). Bolniki, ki so se takrat zdravili z metotreksatom (stabilno odmerjanje

≥ 2 meseca), so lahko nadaljevali s stalnim odmerkom metotreksata ≤ 25 mg/teden. Odmerke zdravila Enbrel po 25 mg (na podlagi študij za ugotovitev odmerkov pri bolnikih z revmatoidnim artritisom) ali placebo so dajali subkutano dvakrat na teden 6 mesecev. Na koncu dvojno slepe študije so se bolniki lahko vključili v dolgoročno odprto podaljšano študijo, ki je v celoti trajala do 2 leti.

Klinični odzivi so bili izraženi v odstotkih bolnikov, ki so dosegli odziv ACR 20, 50 in 70 in v odstotkih bolnikov z izboljšanjem ocene po kriterijih PsARC - Psoriatic Arthritis Response Criteria. Izsledki so povzeti v spodnji preglednici.

Odzivi bolnikov s psoriatičnim artritisom v preskušanju, nadzorovanem s placebom

 

Odstotek bolnikov

 

Placebo

Zdravilo Enbrela

Odziv psoriatičnega artritisa

n = 104

n = 101

ACR 20

 

59b

3. mesec

6. mesec

50b

ACR 50

 

38b

3. mesec

6. mesec

37b

ACR 70

 

11b

3. mesec

6. mesec

9c

PsARC

 

72b

3. mesec

6. mesec

70b

a:25 mg zdravila Enbrel subkutano dvakrat na teden

b:p < 0,001, zdravilo Enbrel v primerjavi s placebom

c:p < 0,01, zdravilo Enbrel v primerjavi s placebom

Med bolniki s psoriatičnim artritisom, ki so prejemali zdravilo Enbrel, so bili klinični odzivi vidni že pri prvem obisku (po 4 tednih) in so se ohranjali vseh 6 mesecev zdravljenja. Zdravilo Enbrel je bilo pomembno boljše kot placebo po vseh kriterijih aktivnosti bolezni (p < 0,001) in odzivi so bili podobni, ne glede na sočasno zdravljenje z metotreksatom. Kakovost življenja bolnikov s psoriatričnim artritisom je bila ocenjena v vsaki časovni točki z uporabo indeksa invalidnosti po HAQ. Rezultat indeksa invalidnosti je bil bistveno boljši v vseh časovnih točkah pri bolnikih s psoriatičnim artritisom, zdravljenih z zdravilom Enbrel, v primerjavi s placebom (p < 0,001).

V študiji psoriatičnega artritisa so ocenjevali radiografske spremembe. Radiografijo dlani in zapestja so opravili v izhodišču in v 6., 12. in 24. mesecu. Modificirani TSS po 12 mesecih je prikazan v spodnji preglednici. V analizi, v kateri je veljalo, da je pri vseh bolnikih, ki so iz kateregakoli razloga izpadli iz študije, bolezen napredovala, je bil odstotni delež bolnikov brez napredovanja bolezni (sprememba TSS ≤ 0,5) po 12 mesecih večji v skupini z zdravilom Enbrel kot v skupini s placebom (73 % proti 47 %, p ≤ 0,001). Učinek zdravila Enbrel na radiografsko napredovanje bolezni se je ohranjal pri bolnikih, ki so nadaljevali zdravljenje še drugo leto. Upočasnitev slabšanja okvar perifernih sklepov so ugotovili pri bolnikih s poliartikularno simetrično prizadetostjo sklepov.

Povprečna (SE) sprememba skupne Sharpove ocene od izhodišča na leto

 

Placebo

Etanercept

Čas

(n = 104)

(n = 101)

12. mesec

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standardna napaka. a. p = 0,0001.

Zdravljenje z zdravilom Enbrel je povzročilo izboljšanje telesne funkcije v dvojno slepem obdobju, ta koristni učinek pa se je ohranjal med dolgotrajnejšo izpostavljenostjo, ki je trajala do 2 leti.

Zaradi majhnega števila proučevanih bolnikov ni zadostnih dokazov glede učinkovitosti zdravila Enbrel pri bolnikih s psoriatičnimi artropatijami, podobnimi ankilozirajočemu spondilitisu, in z artritisom mutilansom.

Pri bolnikih s psoriatičnim artritisom klinične študije z režimom odmerjanja 50 mg enkrat na teden niso izvedli. Pri tej skupini bolnikov dokaz učinkovitosti režima odmerjanja enkrat na teden temelji na podatkih iz študije pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom.

Odrasli bolniki z ankilozirajočim spondilitisom

Učinkovitost zdravila Enbrel pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom je bila ocenjena v

3 randomiziranih dvojno slepih študijah, kjer so primerjali uporabo 25 mg zdravila Enbrel dvakrat tedensko s placebom. Sodeloval je 401 bolnik in od tega so bili 203 zdravljeni z zdravilom Enbrel. Največje od teh preskušanj (n = 277) je vključevalo bolnike med 18. in 70. letom starosti z aktivnim ankilozirajočim spondilitisom, definiranim po vizualni analogni lestvici (VAS) z vrednostjo ≥ 30 za povprečno trajanje in intenzivnost jutranje okorelosti ter VAS vrednost ≥ 30 za vsaj 2 od 3 sledečih parametrov: bolnikova splošna ocena; povprečna VAS vrednost bolečine v hrbtenici ponoči in celokupne bolečine v hrbtenici; povprečje 10 vprašanj v Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Bolniki, ki so dobivali DMARD, NSAID ali kortikosteroide, so lahko nadaljevali z njihovim jemanjem brez prilagajanja odmerka. Bolniki s popolno ankilozo hrbtenice niso bili vključeni v študijo. 138 bolnikov je prejemalo 25 mg odmerke zdravila Enbrel (na podlagi študij za ugotovitev odmerkov pri bolnikih z revmatoidnim artritisom) ali placeba subkutano dvakrat na teden 6 mesecev.

Primarno merilo učinkovitosti (ASAS 20) je bilo 20 % izboljšanje pri vsaj 3 od 4 domen lestvice Ocenjevanje pri ankilozirajočem spondilitisu (ASAS - Assessment in Ankylosing Spondylitis) (bolnikova splošna ocena, bolečina v hrbtenici, BASFI in vnetje) ter odsotnost poslabšanja pri četrti domeni. Odziva ASAS 50 in 70 sta bila definirana po istih kriterijih, le da je šlo za 50 % oziroma 70 % izboljšanje.

V primerjavi s placebom je po dajanju zdravila Enbrel prišlo do izboljšanja pri ASAS 20, ASAS 50 in ASAS 70 že v 2 tednih od začetka zdravljenja.

Odzivi bolnikov z ankilozirajočim spondilitisom v preskušanju, nadzorovanem s placebom

Odstotek bolnikov

 

Placebo

Zdravilo Enbrel

Odziv ankilozirajočega

N = 139

N = 138

spondilitisa

 

 

ASAS 20

 

 

2 tedna

46a

3 meseci

60a

6 mesecev

58a

 

 

 

ASAS 50

 

 

2 tedna

24a

3 meseci

45a

6 mesecev

42a

 

 

 

ASAS 70

 

 

2 tedna

12b

3 meseci

29b

6 mesecev

28b

 

 

 

a:p < 0,001, zdravilo Enbrel proti placebu

b:p = 0,002, zdravilo Enbrel proti placebu

Med bolniki z ankilozirajočim spondilitisom, ki so prejemali zdravilo Enbrel, so bili klinični odzivi vidni že pri prvem obisku (po 2 tednih) in so se ohranjali ves čas 6 mesecev zdravljenja. Odziv je bil podoben tudi pri bolnikih, ki so ali niso prejemali sočasnega zdravljenja na začetku.

Podobni rezultati so bili dobljeni pri 2 manjših preskušanjih ankilozirajočega spondilitisa.

V četrti, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji so pri 356 bolnikih z aktivnim ankilozirajočim spondilitisom vrednotili varnost in učinkovitost dajanja zdravila Enbrel v odmerku 50 mg enkrat na teden (dve 25 mg subkutani injekciji) v primerjavi z dajanjem zdravila Enbrel v odmerku 25 mg dvakrat na teden. Profil varnosti in učinkovitosti je bil pri režimu dajanja 50 mg enkrat na teden podoben kot pri režimu dajanja 25 mg dvakrat na teden.

Odrasli bolniki z radiografsko nezaznavnim aksialnim spondilartritisom

Učinkovitost zdravila Enbrel so pri bolnikih z radiografsko nezaznavnim aksialnim spondilartritisom (nr-AxSpa) ocenili v randomizirani 12-tedenski, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji. V študiji so ocenili 215 odraslih bolnikov (spremenjena populacija, ki so jo nameravali zdraviti) z aktivnim nr-AxSpa (starih od 18 do 49 let), opredeljenih kot bolniki, ki izpolnjujejo merila ASAS za razvrstitev aksialnega spondilartritisa, ki pa niso ustrezali spremenjenim newyorškim merilom za AS. Bolniki so morali imeti tudi nezadostni odziv na vsaj dva NSAID ali intoleranco zanju. V dvojno slepem obdobju so bolniki prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 50 mg na teden ali placebo 12 tednov. Primarno merilo za učinkovitost (ASAS 40) je bilo 40 % izboljšanje vsaj treh od štirih domen ASAS in odsotnost poslabšanja pri četrti domeni. Dvojno slepemu obdobju je sledilo odprto obdobje, med katerim so vsi bolniki prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 50 mg na teden, kar je trajajo do

92 dodatnih tednov. Za oceno vnetja ob izhodišču in po 12 ter 104 tednih so uporabili magnetnoresonančno slikanje sakroiliakalnega sklepa in hrbtenice.

Zdravljenje z zdravilom Enbrel je v primerjavi s placebom povzročilo statistično pomembno izboljšanje ASAS 40, ASAS 20 in ASAS 5/6. Pomembno izboljšanje so opazili tudi pri delni remisiji ASAS in BASDAI 50. Rezultati po 12 tednih so prikazani v spodnji preglednici.

Odziv glede učinkovitosti v s placebom nadzorovani študiji nr-AxSpa: Odstotek bolnikov, ki so dosegli opazovane dogodke

Dvojno slepi klinični

Placebo

Enbrel

odzivi po 12 tednih

n = 106 do 109*

n = 103 do 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

Delna remisija ASAS

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Nekateri bolniki niso predložili popolnih podatkov za vsak opazovani dogodek.

**ASAS = Mednarodno združenje za ocenjevanje spondilartritisa

***Indeks Bath za ocenjevanje aktivnosti ankilizirajočega spondilitisa

a: p < 0,001, b: < 0,01 oziroma c: < 0,05 med zdravilom Enbrel in placebom

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel, je po 12 tednih prišlo do statistično pomembnega izboljšanja rezultata SPARCC (SPARCC - Spondyloarthritis Research Consortium of Canada; Kanadski konzorcij za raziskovanje spondilartritisa) za sakroiliakalni sklep (SIJ – Sacroiliac Joint), ki so ga merili z magnetnoresonančnim slikanjem. Prilagojena povprečna sprememba od izhodišča je bila 3,8 pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel (n = 95), in 0,8 pri bolnikih, ki so prejemali placebo (n = 105) (p < 0,001). Pri vseh bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel, je po 104 tednih povprečna sprememba od izhodišča za rezultat SPARCC, merjen z magnetnoresonančnim slikanjem, znašala 4,64 za SIJ (n = 153) in 1,40 za hrbtenico (n = 154).

Pokazali so, da je zdravilo Enbrel od izhodišča do 12 tednov statistično pomembno izboljšalo večino ocen z zdravjem povezane kakovosti življenja in telesne funkcije, vključno z BASFI (BASFI - Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index; indeks Bath za ocenjevanje aktivnosti ankilizirajočega spondilitisa), rezultatom splošnega zdravstvenega stanja EuroQol 5D in rezultatom telesne komponente SF-36, v primerjavi s placebom.

Klinični odzivi pri bolnikih z nr-AxSpa, ki so prejemali Enbrel, so bili vidni ob prvem obisku (po 2 tednih) in so se vzdrževali med celotnim 2-letnim zdravljenjem. Izboljšanja z zdravjem povezane kakovosti življenja in telesne funkcije so se prav tako vzdrževala med celotnim 2-letnim zdravljenjem. Podatki, zbrani v 2 letih, niso pokazali novih dognanj o varnosti. Po 104 tednih je 8 preskušancev napredovalo do stopnje 2 obojestransko, merjene z rentgenskim slikanjem hrbtenice, kar po spremenjenih newyorških merilih za radiološko oceno kaže na aksialno spondilartropatijo.

Odrasli bolniki s psoriazo v plakih

Uporaba zdravila Enbrel je priporočena pri bolnikih, kot je opredeljeno v poglavju 4.1. Bolnike v ciljni populaciji, ki ''se niso odzvali'', opredeljuje nezadosten odziv (PASI 50 ali PGA [PGA - Physician Global Assessment] manj kot dober) ali poslabšanje bolezni med zdravljenjem, ko je bolnik prejemal najmanj vsako od treh glavnih razpoložljivih sistemskih zdravljenj v zadostnem odmerku in dovolj časa, da je bilo mogoče oceniti odziv.

Učinkovitosti zdravila Enbrel v primerjavi z drugimi sistemskimi zdravljenji pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo (ki se odziva na druga sistemska zdravljenja) niso ovrednotili s študijami, v katerih bi neposredno primerjali zdravilo Enbrel z drugimi sistemskimi terapijami. Namesto tega so varnost in učinkovitost zdravila Enbrel ocenili v štirih randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v vseh štirih študijah je bil tisti delež bolnikov v vsaki zdravljeni skupini, ki je po 12 tednih dosegel PASI 75 (tj. vsaj 75 % izboljšanje indeksa PASI – Psoriasis Area and Severity Index; indeks površine in izrazitosti psoriaze - v primerjavi z izhodiščem).

Študija 1 je bila študija 2. faze pri bolnikih, starih ≥ 18 let, z aktivno, a klinično stabilno psoriazo v plakih, ki je zajemala ≥ 10 % površine telesa. Randomizirali so sto dvanajst (112) bolnikov, ki so 24 tednov dvakrat na teden dobivali 25 mg odmerek zdravila Enbrel (n = 57) ali placebo (n = 55).

Študija 2 je ocenila 652 bolnikov s kronično psoriazo v plakih in je imela enaka vključitvena merila kot študija 1, le da so imeli bolniki ob presejanju še vrednost indeksa PASI vsaj 10. Zdravilo Enbrel so

dobivali 6 mesecev zapored v odmerkih 25 mg enkrat na teden, 25 mg dvakrat na teden ali 50 mg dvakrat na teden. V prvih 12 tednih dvojno slepega obdobja zdravljenja so bolniki dobivali placebo ali enega od navedenih odmerkov zdravila Enbrel. Po 12 tednih zdravljenja so bolniki v skupini s placebom začeli slepo zdravljenje z zdravilom Enbrel (25 mg dvakrat na teden), bolniki v skupinah z aktivnim zdravljenjem pa so do 24. tedna nadaljevali z odmerkom, na katerega so bili prvotno randomizirani.

Študija 3 je ocenila 583 bolnikov in je imela enaka vključitvena merila kot študija 2. Bolniki v tej študiji so dobivali odmerek 25 mg ali 50 mg zdravila Enbrel ali placebo dvakrat na teden 12 tednov, potem pa so vsi bolniki v odprtem delu dobivali 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden dodatnih 24 tednov.

Študija 4 je ocenila 142 bolnikov in je imela podobna vključitvena merila kot študiji 2 in 3. Bolniki v tej študiji so dobivali odmerek 50 mg zdravila Enbrel ali placebo enkrat na teden 12 tednov, potem pa so vsi bolniki v odprtem delu dobivali 50 mg zdravila Enbrel enkrat na teden dodatnih 12 tednov.

V študiji 1 je bil v 12. tednu delež bolnikov z odzivom PASI 75 pomembno večji v skupini, zdravljeni z zdravilom Enbrel (30 %), kot v skupini, ki je dobivala placebo (2 %) (p 0,0001). V 24. tednu je 56 % bolnikov doseglo PASI 75 v skupini, zdravljeni z zdravilom Enbrel, v skupini s placebom pa

5 % bolnikov. Ključni rezultati študij 2, 3 in 4 so prikazani spodaj.

Odzivi bolnikov s psoriazo v študijah 2, 3 in 4

 

 

 

Študija 2

 

 

 

Študija 3

 

 

Študija 4

 

 

 

--------Zdravilo Enbrel--------

 

--Zdravilo Enbrel--

 

--Zdravilo Enbrel-

 

 

25 mg

50 mg

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

Placebo

2x/teden

2x/teden

Placebo

2x/teden

2x/teden

Placebo

1x/teden

1x/teden

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n = 196

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

 

 

 

 

 

 

 

 

Odziv

12.

12.

24.

12.

24.

12.

12.

12.

12.

12.

24.

(%)

teden

teden

tedena

teden

tedena

teden

teden

teden

teden

teden

tedena

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čisto ali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skoraj

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čisto

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 v primerjavi s placebom

a.V študijah 2 in 4 po 24 tednih niso opravili statističnih primerjav s placebom, ker je skupina, ki je prvotno dobivala placebo, začela dobivati 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden od 13. do 24. tedna.

b.Dermatološka statična splošna ocena. "Čisto" ali "skoraj čisto" definirano kot 0 ali 1 na lestvici od 0 do 5.

Med bolniki s psoriazo v plakih, ki so dobivali zdravilo Enbrel, je bil pomemben odziv v primerjavi s placebom opazen na prvem pregledu (po 2 tednih) in se je ohranil skozi 24 tednov zdravljenja.

Študija 2 je vključevala tudi obdobje odtegnitve zdravila, med katerim so zdravljenje prekinili bolniki, ki so 24. teden dosegli izboljšanje PASI za vsaj 50 %. Bolnike so brez zdravljenja spremljali glede preobratnih znakov (PASI 150 % izhodiščnega) in časa do recidiva (opredeljenega kot izginotje vsaj polovice izboljšanja, doseženega med izhodiščem in 24. tednom). Med odtegnitvenim obdobjem so se simptomi psoriaze postopoma znova pojavili; mediani čas do recidiva bolezni je bil 3 mesece. Opazili niso nobenega preobratnega ponovnega izbruha bolezni in nobenih s psoriazo povezanih resnih neželenih učinkov. Nekaj podatkov kaže na ugoden odziv na ponovno zdravljenje z zdravilom Enbrel pri bolnikih, ki so se prvotno odzvali na zdravljenje.

V šudiji 3 je večina bolnikov (77 %), ki so bili uvodoma randomizirani na 50 mg dvakrat na teden in so jim odmerek zdravila Enbrel po 12 tednih znižali na 25 mg dvakrat na teden, odziv PASI 75 ohranila do 36. tedna. Pri bolnikih, ki so dobivali 25 mg dvakrat na teden ves čas študije, se je odziv PASI 75 med 12. in 36. tednom še naprej izboljševal.

V študiji 4 je bil v 12. tednu delež bolnikov z odzivom PASI 75 večji v skupini, zdravljeni z zdravilom Enbrel (38 %), kot v skupini, ki je dobivala placebo (2 %) (p < 0,0001). Pri bolnikih, ki so dobivali

50 mg enkrat na teden ves čas študije, so se odzivi glede učinkovitosti še naprej izboljševali, tako da je v 24. tednu PASI 75 doseglo 71 % bolnikov.

V dolgoročnih (do 34 mesecev) odprtih študijah, v katerih so dajali zdravilo Enbrel brez prekinitev, so bili klinični odzivi trajni, varnost pa je bila primerljiva s tisto v krajših študijah.

Analiza podatkov iz kliničnih preskušanj ni pokazala nobenih značilnosti osnovne bolezni, ki bi zdravnikom pomagala pri izbiri najustreznejšega odmerjanja (v presledkih ali stalno). Zato naj izbira zdravljenja v presledkih ali stalnega zdravljenja temelji na presoji zdravnika in potrebah posameznega bolnika.

Protitelesa proti zdravilu Enbrel

V serumu nekaterih bolnikov, zdravljenih z etanerceptom, so odkrili protitelesa proti etanerceptu. Protitelesa niso bila nevtralizirajoča in so na splošno prehodna. Zdi se, da med nastajanjem protiteles na eni strani in kliničnim odzivom ali neželenimi učinki na drugi ni povezave.

Pri bolnikih, ki so jih v kliničnih preskušanjih zdravili z etanerceptom v odobrenih odmerkih do

12 mesecev, je bila kumulativna pogostnost protiteles proti etanerceptu približno 6 % pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, 7,5 % pri bolnikih s psoriatičnim artritisom, 2 % pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom, 7 % pri bolnikih s psoriazo, 9,7 % pri bolnikih z otroško psoriazo in 4,8 % pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom.

Delež bolnikov, pri katerih so se pojavila protitelesa proti etanerceptu v dolgoročnejših preskušanjih (do 3,5 let), se po pričakovanjih sčasoma povečuje. Vendar je bila incidenca protiteles, odkritih ob vsakem periodičnem določanju, zaradi njihove začasne narave pri bolnikih z revmatoidnim artritisom in bolnikih s psoriazo manjša od 7 %.

V dolgoročni študiji psoriaze, v kateri so bolniki dobivali po 50 mg etanercepta dvakrat na teden 96 tednov, je bila incidenca protiteles, ki so jih našli pri posameznem periodičnem določanju, do približno 9 %.

Pediatrična populacija

Otroci z juvenilnim idiopatskim artritisom

Varnost in učinkovitost zdravila Enbrel je bila ugotovljena v dvodelni študiji pri 69 otrocih s poliartikularnim potekom juvenilnega idiopatskega artritisa z različnimi tipi nastopa bolezni (poliartritis, oligoartritis, sistemski nastop). Vključeni so bili bolniki med 4. in 17. letom z zmerno do hudo aktivnim poliartikularnim potekom juvenilnega idiopatskega artritisa, ki se niso odzvali na zdravljenje z metotreksatom ali ga niso prenašali. Bolniki so nadaljevali zdravljenje s stalnim odmerkom enega nesteroidnega protivnetnega zdravila in/ali prednizona (< 0,2 mg/kg/dan ali največ 10 mg). V prvem delu študije so vsi bolniki 2-krat tedensko prejemali po 0,4 mg/kg (največ 25 mg na odmerek) zdravila Enbrel subkutano. V drugem delu študije pa so bolnike s kliničnim odzivom na zdravilo Enbrel na 90. dan randomizirali v dve podskupini: ena je nadaljevala zdravljenje z zdravilom Enbrel, druga pa je nadaljnje štiri mesece prejemala placebo - pri obeh so ocenjevali ponoven izbruh bolezni. Odzive so merili po lestvici ACR Pedi 30; izboljšanje je bilo določeno kot 30 % izboljšanje v vsaj treh od šestih glavnih kazalcev aktivnosti bolezni JRA in 30 % poslabšanje največ enega od šestih glavnih kazalcev aktivnosti bolezni JRA (število aktivno prizadetih sklepov, omejenost gibanja, zdravnikova splošna ocena, splošna ocena s strani bolnika ali staršev, ocena funkcionalnosti in hitrost sedimentacije eritrocitov). Ponoven izbruh bolezni je bil definiran kot 30 % poslabšanje treh od

šestih osnovnih kazalcev JRA in 30 % izboljšanje največ enega od šestih glavnih kazalcev JRA ter najmanj dva aktivno prizadeta sklepa.

V prvem delu študije je 51 od 69 (74 %) bolnikov pokazalo klinični odziv in se vključilo v drugi del študije. V drugem delu je 6 od 25 (24 %) bolnikov, ki so ostali na zdravilu Enbrel, doživelo ponoven izbruh bolezni, v primerjavi z 20 od 26 (77 %) bolnikov, ki so v drugem delu prejemali placebo

(p = 0,007). Od začetka drugega dela študije je bil mediani čas do ponovnega izbruha bolezni

116 dni pri bolnikih na zdravilu Enbrel in 28 dni pri bolnikih na placebu. Od bolnikov, ki so dosegli klinični odziv do 90. dneva in se vključili v drugi del študije, se je pri nekaterih bolnikih, ki so ostali na zdravilu Enbrel, klinično stanje nadalje izboljševalo od 3. do 7. meseca zdravljenja, pri tistih, ki so v drugem delu študije prejemali placebo, pa izboljšanja ni bilo.

Varnost uporabe zdravila so spremljali v odprtem podaljšku študije, v katerem se je 58 otrok iz zgoraj omenjene študije (v času vključitve so bili stari 4 leta ali več) z zdravilom Enbrel zdravilo do 10 let. Pri dolgotrajni izpostavljenosti zdravilu se delež resnih neželenih učinkov in hudih okužb ni povečal.

Dolgoročno varnost zdravljenja z zdravilom Enbrel v monoterapiji (n = 103), zdravljenja z zdravilom Enbrel v kombinaciji z metotreksatom (n = 294) ali zdravljenja z metotreksatom v monoterapiji

(n = 197) so ovrednotili za obdobje do 3 let na osnovi registra 594 otrok, starih od 2 do 18 let, z juvenilnim idiopatskim artritisom. 39 otrok je bilo starih od 2 do 3 leta. Na splošno so pri bolnikih, ki so se zdravili z etanerceptom, pogosteje poročali o okužbah kot pri bolnikih, ki so se zdravili samo z metotreksatom (3,8 % v primerjavi z 2 %). Okužbe, povezane z uporabo etanercepta, so bile hujše.

V drugi odprti študiji z eno skupino se je z zdravilom Enbrel v odmerku 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden zdravilo 60 bolnikov z razširjenim oligoartritisom (15 bolnikov, starih od 2 do 4 leta, 23 bolnikov, starih od 5 do 11 let, in 22 bolnikov, starih od 12 do 17 let), 38 bolnikov z artritisom, povezanim z entezitisom (starih od 12 do 17 let) in 29 bolnikov s psoriatičnim artritisom (starih od 12 do 17 let). Zdravljenje je trajalo 12 tednov. Pri vseh podtipih JIA so bili kriteriji

ACR Pedi 30 doseženi pri večini bolnikov, prav tako pa so pri večini bolnikov ugotovili tudi klinično izboljšanje pri sekundarnih opazovanih dogodkih, kot sta število občutljivih sklepov in zdravnikova splošna ocena. Varnostni profil je bil podoben kot v drugih študijah JIA.

Pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom, ki se v 3 mesecih po uvedbi zdravljenja z zdravilom Enbrel ne odzovejo na zdravljenje, niso izvedli študij za ovrednotenje učinka kontinuiranega zdravljenja z zdravilom Enbrel. Pri bolnikih z JIA prav tako niso izvedli študij za ovrednotenje učinka prekinitve zdravljenja ali zmanjšanja priporočenega odmerka zdravila Enbrel po njegovi dolgotrajni uporabi.

Pediatrični bolniki s psoriazo v plakih

Učinkovitost zdravila Enbrel so ugotavljali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri 211 pediatričnih bolnikih, starih 4 do 17 let, z zmerno do hudo psoriazo v plakih (definirano z oceno sPGA ≥ 3, ki zajema ≥ 10 % telesne površine (BSA – Body Surface Area), in PASI ≥ 12). Bolniki, primerni za vključitev v študijo, so imeli v anamnezi fototerapijo ali sistemsko terapijo ali pa z lokalno terapijo njihove bolezni ni bilo mogoče zadostno obvladati.

Bolniki so 12 tednov enkrat na teden prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 0,8 mg/kg (do 50 mg) ali placebo. V 12. tednu je imelo pozitivne odzive glede učinkovitosti (npr. PASI 75) več bolnikov v skupini z zdravilom Enbrel kot v skupini s placebom.

Rezultati po 12 tednih pri otrocih s psoriazo v plakih

 

Enbrel

 

 

0,8 mg/kg enkrat na

 

 

teden

Placebo

 

(n = 106)

(n = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n (%)

79 (75 %)a

24 (23 %)

sPGA “čisto” ali “minimalno”, n (%)

56 (53 %)a

14 (13 %)

Okrajšava: sPGA-statična zdravnikova splošna ocena a. p < 0,0001 v primerjavi s placebom

Po 12-tedenskem obdobju dvojno slepega zdravljenja so vsi bolniki prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 0,8 mg/kg (do 50 mg) enkrat na teden še dodatnih 24 tednov. Odzivi, ki so jih opažali med obdobjem odprtega zdravljenja, so bili podobni tistim v dvojno slepem obdobju.

Med obdobjem randomiziranega prekinjanja zdravljenja se je recidiv bolezni (izguba odziva PASI 75) pojavil pri pomembno več bolnikih, ki so bili ponovno v skupini s placebom, kot pri bolnikih, ki so bili ponovno v skupini z zdravilom Enbrel. Ob nadaljevanju zdravljenja so se odzivi ohranili do 48 tednov.

Dolgoročna varnost in učinkovitost zdravila Enbrel, v odmerkih 0,8 mg/kg (do 50 mg) enkrat na teden, je bila ovrednotena v odprti podaljšani študiji, v kateri je sodelovalo 181 otrok s psoriazo v plakih, ki so se zdravili do 2 leti po zaključku 48-tedenske študije, navedene zgoraj. Dolgoročne izkušnje z zdravilom Enbrel so v splošnem primerljive s prvotno 48-tedensko študijo in niso pokazale novih dognanj o varnosti.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Koncentracije etanercepta v serumu so bile določene z metodo encimskega imunskega testa (ELISA), ki zazna tako ELISA reaktivne razgradne produkte kot tudi izhodno snov.

Absorpcija

Etanercept se počasi absorbira z mesta subkutane injekcije in doseže največjo koncentracijo po enkratnem odmerku po približno 48 urah. Absolutna biološka uporabnost etanercepta je 76 %. Pričakovati je, da bodo koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja po odmerjanju 2-krat tedensko približno dvakrat večje od tistih, ki jih izmerimo po enkratnem odmerku. Po enkratnem subkutanem odmerku 25 mg zdravila Enbrel je bila povprečna največja koncentracija zdravila v serumu pri zdravih prostovoljcih 1,65 0,66 g/ml, površina pod krivuljo pa 235 96,6 g·h/ml.

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom so bile povprečne koncentracije v serumu v stanju dinamičnega ravnovesja naslednje: pri zdravljenju z zdravilom Enbrel v odmerku 50 mg enkrat na teden (n = 21) je vrednost Cmax znašala 2,4 mg/l, vrednost Cmin 1,2 mg/l, delna AUC pa 297 mg·h/l, pri zdravljenju z zdravilom Enbrel v odmerku 25 mg dvakrat na teden (n = 16) pa je vrednost Cmax znašala 2,6 mg/l, vrednost Cmin 1,4 mg/l, delna AUC pa 316 mg·h/l. V odprti, enoodmerni, navzkrižni študiji pri zdravih prostovoljcih z dvema oblikama zdravljenja so ugotovili, da je enkratna injekcija 50 mg/ml etanercepta bioekvivalentna dvema sočasnima injekcijama 25 mg/ml.

Pri analizi populacijske farmakokinetike pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom so vrednosti AUC etanercepta v stanju dinamičnega ravnovesja pri uporabi zdravila Enbrel v odmerku 50 mg enkrat na teden (n = 154) znašale 466 μg·h/ml, pri uporabi zdravila Enbrel v odmerku 25 mg dvakrat na teden (n = 148) pa 474 μg·h/ml.

Porazdelitev

Krivulja koncentracije zdravila v odvisnosti od časa je pri etanerceptu bieksponencialna. Osrednji volumen porazdelitve etanercepta je 7,6 l, volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja pa je 10,4 l.

Izločanje

Etanercept se počasi odstranjuje iz telesa. Njegova razpolovna doba je dolga in znaša približno 70 ur. Očistek pri bolnikih z revmatoidnim artritisom je približno 0,066 l/h, nekoliko nižji kot pri zdravih prostovoljcih, pri katerih znaša 0,11 l/h. Farmakokinetika zdravila Enbrel pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ankilozirajočim spondilitisom in psoriazo v plakih je podobna.

Med farmakokinetiko zdravila pri moških in ženskah ni bistvenih razlik.

Linearnost

Proporcionalnosti v odvisnosti od odmerka niso formalno preverjali, vendar pa v razponu terapevtskih odmerkov ni bilo opaziti nasičenja očistka zdravila.

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic

Pri bolnikih in zdravih prostovoljcih se po uporabi z radioaktivnim izotopom označenega etanercepta le-ta izloča z urinom, vendar pa pri bolnikih z akutno odpovedjo ledvic niso zaznali povečanih koncentracij etanercepta. Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati.

Okvara jeter

Pri bolnikih z akutno odpovedjo jeter niso opazili povečanih koncentracij etanercepta. Pri bolnikih z okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati.

Starostniki

Učinek višje starosti na farmakokinetiko zdravila so proučevali s populacijsko farmakokinetično analizo serumskih koncentracij etanercepta. Ocenjene vrednosti očistka in volumna pri bolnikih, starih od 65 do 87 let, so bile podobne tistim pri bolnikih, mlajših od 65 let.

Pediatrična populacija

Otroci z juvenilnim idiopatskim artritisom

V kliničnem preskušanju pri 69 bolnikih s poliartikularnim potekom juvenilnega idiopatskega artritisa, starih od 4 do 17 let, so injicirali 0,4 mg zdravila Enbrel/kg 2-krat tedensko v obdobju treh mesecev. Profili serumskih koncentracij so bili podobni tistim pri odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom. Pri najmlajših bolnikih (4 leta) so opazili zmanjšan očistek (povečan, če je bil normaliziran s težo) v primerjavi s starejšimi otroki (12 let) in odraslimi. Simulacija odmerjanja kaže, da bodo imeli starejši otroci (10 do 17 let) podobne serumske koncentracije kot odrasli, mlajši otroci pa znatno nižje.

Otroci s psoriazo v plakih

Bolniki z otroško psoriazo v plakih (stari od 4 do 17 let) so prejemali po 0,8 mg/kg (do največjega odmerka 50 mg na teden) etanercepta enkrat na teden do 48 tednov. Povprečne najnižje serumske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so se v 12., 24. in 48. tednu gibale med 1,6 in

2,1 µg/ml. Te povprečne koncentracije pri bolnikih s pediatrično psoriazo v plakih so bile podobne koncentracijam, ki so jih opazili pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom (zdravljenih z 0,4 mg/kg etanercepta dvakrat na teden, do največjega odmerka 50 mg na teden). Te povprečne

koncentracije so bile podobne koncentracijam, ki so jih opazili pri odraslih bolnikih s psoriazo v plakih, zdravljenih s 25 mg etanercepta dvakrat na teden.

5.3Predklinični podatki o varnosti

V študijah toksičnosti zdravila Enbrel ni bilo opaziti toksičnosti, ki bi omejevala odmerjanje, niti toksičnosti za tarčne organe. Zdravilo Enbrel se ni izkazalo za genotoksičnega v vrsti študij in vivo in in vitro. Študij kancerogenosti in standardnih raziskav plodnosti in postnatalne toksičnosti zaradi tvorbe nevtralizirajočih protiteles pri glodalcih niso opravili.

Zdravilo Enbrel ni povzročilo smrtnosti ali pomembne toksičnosti pri miših ali podganah po enkratnem subkutanem odmerku 2.000 mg/kg ali enkratnem intravenskem odmerku 1.000 mg/kg. Tudi pri opicah cynomolgus, ki so subkutano prejemale odmerek 15 mg/kg 2-krat tedensko 4 ali 26 tednov zapored, zdravilo Enbrel ni povzročilo toksičnosti, ki bi omejevala višino odmerka, niti toksičnosti za tarčne organe. Ti odmerki so povzročili 27-krat večje serumske koncentracije (na podlagi AUC), kot jih običajno izmerimo pri človeku po priporočenem odmerku 25 mg.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Prašek manitol (E421) saharoza trometamol

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

4 leta

Dokazali so, da je rekonstituirano zdravilo med uporabo kemijsko in fizikalno stabilno 6 ur pri temperaturi do 25 C. Z mikrobiološkega stališča je treba rekonstituirano zdravilo uporabiti takoj. Če zdravila ne uporabite takoj, je za čas shranjevanja, ki normalno ne sme presegati 6 ur pri temperaturi do 25 C, in razmere pred uporabo odgovoren uporabnik, razen če je bila rekonstitucija zdravila izvedena v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 C - 8 C). Ne zamrzujte.

Zdravilo Enbrel se lahko shranjuje pri temperaturi do največ 25 °C za enkratno obdobje do štirih tednov, po katerem se ga ne sme več ohladiti. Zdravilo Enbrel zavrzite, če ga ne porabite v štirih tednih po odvzemu iz hladilnika.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Viala iz prozornega stekla (4 ml, steklo tipa I) z gumijastim zamaškom, aluminijastim obročkom in plastično zaporko (tipa "flip-off"). Ena škatla vsebuje 4 viale zdravila Enbrel in 8 alkoholnih blazinic.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Navodila za pripravo in ravnanje z zdravilom

Pred uporabo in subkutanim injiciranjem zdravilo Enbrel rekonstituirajte v 1 ml vode za injekcije. Zdravilo Enbrel ne vsebuje antibakterijskih konzervansov, zato je treba raztopino, pripravljeno z vodo za injekcije, injicirati čimprej oziroma najkasneje v 6 urah po rekonstituciji. Raztopina mora biti bistra in brezbarvna ali bledo rumene barve in ne sme vsebovati kepic, kosmičev ali delcev. V viali lahko ostane nekaj bele pene – to je normalno. Zdravila Enbrel ne smete uporabiti, če se ves prašek v viali ne raztopi v 10 minutah; v tem primeru to vialo zavrzite in vzemite novo.

Obsežna navodila za pripravo in aplikacijo rekonstituirane viale zdravila Enbrel so navedena v navodilu za uporabo, poglavje 7 "NAVODILA ZA PRIPRAVO IN DAJANJE INJEKCIJE ZDRAVILA ENBREL".

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/99/126/002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 03.02.2000

Datum zadnjega podaljšanja: 03.02.2010

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Enbrel 25 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 25 mg etanercepta.

Etanercept je fuzijska beljakovina receptorja p75 Fc za humani tumorje nekrotizirajoči faktor. Pridobljen je z rekombinantno DNK tehnologijo v sesalskem ekspresijskem sistemu, in sicer v ovarijskih celicah kitajskega hrčka (CHO – Chinese Hamster Ovary). Etanercept je dimer himerne beljakovine, ustvarjen z genskim inženirstvom s spajanjem zunajcelične vezalne domene receptorja-2 za humani tumorje nekrotizirajoči faktor (TNFR2/p75) in domene Fc humanega imunoglobulina IgG1. Domena Fc humanega IgG1 vsebuje "gibljivo mesto" (hinge) in področji CH2 in CH3, ne pa tudi področja CH1 IgG1. Etanercept vsebuje 934 aminokislin in ima navidezno molekulsko maso približno 150 kilodaltonov. Specifična aktivnost etanercepta je 1,7 x 106 enot/mg.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek in vehikel za raztopino za injiciranje (prašek za injekcijo)

Prašek je bele barve. Vehikel je bistra, brezbarvna tekočina.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Revmatoidni artritis

Zdravilo Enbrel je v kombinaciji z metotreksatom indicirano za zdravljenje zmernega do hudega aktivnega revmatoidnega artritisa pri odraslih, kadar odziv na zdravljenje z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili, vključno z metotreksatom (če ta ni kontraindiciran), ni zadosten.

Zdravilo Enbrel je mogoče uporabiti kot monoterapijo, kadar bolnik ne prenese metotreksata ali kadar trajno zdravljenje z metotreksatom ni primerno.

Zdravilo Enbrel je indicirano tudi za zdravljenje hudega, aktivnega in napredujočega revmatoidnega artritisa pri odraslih, ki še niso dobivali metotreksata.

Dokazali so, da zdravilo Enbrel samo ali v kombinaciji z metotreksatom upočasni hitrost napredovanja poškodb sklepov, merjenih z rentgenskim slikanjem, in izboljša telesno funkcijo.

Juvenilni idiopatski artritis

Zdravljenje poliartritisa (pozitivnega ali negativnega za revmatoidni faktor) in razširjenega oligoartritisa pri otrocih in mladostnikih, starih 2 leti ali več, ki so se nezadostno odzvali na zdravljenje z metotreksatom ali ga niso prenašali.

Zdravljenje psoriatičnega artritisa pri mladostnikih, starih 12 let ali več, ki so se nezadostno odzvali na zdravljenje z metotreksatom ali ga niso prenašali.

Zdravljenje artritisa, povezanega z entezitisom, pri mladostnikih, starih 12 let ali več, ki so se nezadostno odzvali na konvencionalno zdravljenje ali ga niso prenašali.

Zdravila Enbrel niso preskušali pri otrocih, mlajših od 2 let.

Psoriatični artritis

Zdravljenje aktivnega in progresivnega psoriatičnega artritisa pri odraslih, če je bil odziv na zdravljenje z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili nezadosten. Ugotovili so, da zdravilo Enbrel izboljša telesno funkcijo pri bolnikih s psoriatičnim artritisom in upočasni hitrost napredovanja okvar perifernih sklepov, merjenih z rentgenskim slikanjem, pri bolnikih s poliartikularnimi simetričnimi podvrstami bolezni.

Aksialni spondilartritis

Ankilozirajoči spondilitis (AS)

Zdravljenje hudega aktivnega ankilozirajočega spondilitisa pri odraslih, če je bil odziv na konvencionalno zdravljenje nezadosten.

Radiografsko nezaznavni aksialni spondilartritis

Zdravljenje odraslih s hudim radiografsko nezaznavnim aksialnim spondilartritisom in objektivnimi znaki vnetja (na katerega kažejo povišana vrednost C-reaktivnega proteina (CRP) in/ali dokazi magnetnoresonančnega slikanja (MRI)), ki imajo nezadostni odziv na nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID).

Psoriaza v plakih

Zdravljenje zmerne do hude psoriaze v plakih pri odraslih, ki se ne odzovejo na drugo sistemsko zdravljenje, vključno s ciklosporinom, metotreksatom ali psoralenom in ultravijolično svetlobo UV-A (PUVA), oziroma je pri njih le-to kontraindicirano ali ga ne prenašajo (glejte poglavje 5.1).

Otroška psoriaza v plakih

Zdravljenje hude kronične psoriaze v plakih pri otrocih in mladostnikih od 6. leta starosti naprej, pri katerih se z drugo sistemsko terapijo ali fototerapijo bolezni ne da zadostno obvladati ali jih bolniki ne prenašajo.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Enbrel lahko uvede in nadzoruje le zdravnik specialist, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem revmatoidnega artritisa, juvenilnega idiopatskega artritisa, psoriatičnega artritisa, ankilozirajočega spondilitisa, radiografsko nezaznavnega aksialnega spondilartritisa, psoriaze v plakih ali otroške psoriaze v plakih. Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Enbrel, naj prejmejo opozorilno kartico za bolnika.

Zdravilo Enbrel je na voljo v jakostih 10, 25 in 50 mg.

Odmerjanje

Revmatoidni artritis

Priporočeni odmerek je 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden. Druga možnost je dajanje 50 mg enkrat na teden; dokazali so, da je ta možnost varna in učinkovita (glejte poglavje 5.1).

Psoriatični artritis, ankilozirajoči spondilitis in radiografsko nezaznavni aksialni spondilartritis

Priporočeni odmerek je 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden.

Razpoložljivi podatki kažejo, da je klinični odziv pri vseh zgoraj navedenih indikacijah ponavadi dosežen v obdobju 12 tednov zdravljenja. Pri bolniku, ki se v tem obdobju ne odziva, je treba skrbno razmisliti o nadaljevanju zdravljenja.

Psoriaza v plakih

Priporočeni odmerek je 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden. Če je treba, je zdravilo mogoče uporabljati tudi v odmerku 50 mg dvakrat na teden do 12 tednov, čemur sledi

odmerek 25 mg dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden. Zdravljenje z zdravilom Enbrel je treba nadaljevati, dokler ne dosežemo remisije, vendar največ 24 tednov. Za nekatere odrasle bolnike bo morda primerno stalno zdravljenje, daljše od 24 tednov (glejte poglavje 5.1). Če pri bolniku po

12 tednih ni odziva, je treba zdravljenje prekiniti. Če je indicirano ponovno zdravljenje z zdravilom Enbrel, se moramo ravnati po istih smernicah glede trajanja zdravljenja. Odmerek je 25 mg dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden.

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z okvaro ledvic ali jeter

Prilagajanje odmerka ni potrebno.

Starostniki

Prilagajanje odmerka ni potrebno; odmerjanje in način uporabe sta enaka kot pri odraslih, starih od 18 do 64 let.

Pediatrična populacija

Juvenilni idiopatski artritis

Priporočeni odmerek je 0,4 mg/kg telesne mase (do največ 25 mg na odmerek) 2-krat na teden v obliki subkutane injekcije z razmikom med odmerki od 3 do 4 dni ali 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden. O prekinitvi zdravljenja je treba razmisliti pri bolnikih, ki ne kažejo odziva po 4 mesecih zdravljenja.

Pri otrocih z juvenilnim idiopatskim artritisom, ki imajo telesno maso manjšo od 25 kg, bo morda primernejša uporaba 10 mg viale.

Uradnih kliničnih preskušanj pri otrocih, starih od 2 do 3 let, niso izvedli. Vendar pa omejeni podatki o varnosti iz registra bolnikov nakazujejo, da je pri subkutani uporabi zdravila v odmerku 0,8 mg/kg enkrat na teden pri otrocih, starih od 2 do 3 let, varnostni profil podoben profilu pri odraslih in otrocih, starih 4 leta in več (glejte poglavje 5.1).

Zdravila Enbrel se običajno ne uporablja za zdravljenje juvenilnega idiopatskega artritisa pri otrocih, mlajših od 2 let.

Otroška psoriaza v plakih (starost 6 let in več)

Priporočeni odmerek je 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden do največ 24 tednov. Pri bolnikih, ki po 12 tednih ne pokažejo odziva, je treba zdravljenje prekiniti.

Če je indicirano ponovno zdravljenje z zdravilom Enbrel, se ravnamo po zgornjih smernicah glede trajanja zdravljenja. Odmerek naj bo 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden.

Zdravila Enbrel se običajno ne uporablja za zdravljenje psoriaze v plakih pri otrocih, mlajših od 6 let.

Način uporabe

Zdravilo Enbrel se daje s subkutano injekcijo. Pred uporabo je treba Enbrel prašek za raztopino za injiciranje rekonstituirati v 1 ml vehikla (glejte poglavje 6.6).

Obsežna navodila za pripravo in aplikacijo rekonstituirane viale zdravila Enbrel so navedena v navodilu za uporabo, poglavje 7 "Navodila za pripravo in dajanje injekcije zdravila Enbrel".

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sepsa ali tveganje za nastanek sepse.

Zdravljenja z zdravilom Enbrel ne smete uvesti pri bolnikih z aktivnimi okužbami, vključno s kroničnimi ali lokaliziranimi okužbami.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil morata biti v bolnikovi kartoteki jasno dokumentirana (ali navedena) lastniško ime in številka serije prejetega zdravila.

Okužbe

Pred zdravljenjem z zdravilom Enbrel, med njim in po njem je treba bolnike pregledati glede okužb in pri tem upoštevati, da je povprečni razpolovni čas izločanja etanercepta iz telesa približno 70 ur (razpon 7 do 300 ur).

Pri uporabi zdravila Enbrel so poročali o primerih resnih okužb, sepse, tuberkuloze in oportunističnih okužb, vključno z invazivnimi glivičnimi okužbami, listeriozo in legionelozo (glejte poglavje 4.8). Te okužbe so povzročale bakterije, mikobakterije, glivice, virusi in paraziti (vključno s protozoji). V nekaterih primerih določenih glivičnih in drugih oportunističnih okužb niso prepoznali, zaradi česar je prišlo do zakasnitve ustreznega zdravljenja in včasih bolnikove smrti. Pri pregledovanju bolnikov glede okužb moramo upoštevati bolnikovo tveganje za relevantne oportunistične okužbe (npr. izpostavljenost endemičnim mikozam).

Bolnike, pri katerih se med zdravljenjem z zdravilom Enbrel pojavi nova okužba, je treba skrbno spremljati. Zdravljenje z zdravilom Enbrel je treba prekiniti, če pride do resne okužbe. Varnost in učinkovitost zdravila Enbrel pri bolnikih s kroničnimi okužbami nista bili ovrednoteni. Zdravniki morajo biti zelo previdni, kadar se odločajo za zdravljenje s tem zdravilom pri bolnikih s ponavljajočimi se ali kroničnimi okužbami v anamnezi ali z drugimi osnovnimi stanji (kot je na primer napredovala ali neurejena sladkorna bolezen), ki bi lahko povečala dovzetnost bolnikov za okužbe.

Tuberkuloza

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, so poročali o primerih aktivne tuberkuloze, vključno z miliarno tuberkulozo in ekstrapulmonarno tuberkulozo.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Enbrel je treba vse bolnike pregledati tako glede aktivne kot tudi glede neaktivne ('latentne') tuberkuloze. Ta pregled mora zajeti natančno medicinsko anamnezo z osebno anamnezo tuberkuloze ali možnim predhodnim stikom s tuberkulozo in predhodnim in/ali sedanjim imunosupresivnim zdravljenjem. Pri vseh bolnikih je treba opraviti ustrezne presejalne teste, tj. tuberkulinski kožni test in rentgensko slikanje prsnega koša (morda obstajajo nacionalna priporočila glede teh preiskav). Priporočljivo je, da se opravljeni testi vpišejo v opozorilno kartico za bolnika. Zdravnike predpisovalce opominjamo na nevarnost lažno negativnih rezultatov tuberkulinskega kožnega testa, še zlasti pri bolnikih, ki so hudo bolni ali imunoinkompetentni.

Če je postavljena diagnoza aktivne tuberkuloze, se zdravljenja z zdravilom Enbrel ne sme uvesti. Če se ugotovi neaktivna ('latentna') tuberkuloza, je treba pred uvedbo zdravila Enbrel in v skladu z nacionalnimi priporočili začeti zdravljenje latentne tuberkuloze s tuberkulostatiki. V takem primeru je treba zelo skrbno pretehtati razmerje med koristmi in tveganji zdravljenja z zdravilom Enbrel.

Vsem bolnikom je treba naročiti, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se med zdravljenjem z zdravilom Enbrel ali po njem pojavijo znaki/simptomi, ki kažejo na tuberkulozo (npr. trdovraten kašelj, hiranje/hujšanje, nekoliko zvišana telesna temperatura).

Reaktivacija hepatitisa B

Pri bolnikih, ki so kdaj že bili okuženi z virusom hepatitisa B (HBV) in so se zdravili z antagonisti TNF, vključno z zdravilom Enbrel, so poročali o reaktivaciji hepatitisa B. Poročila vključujejo tudi reaktivacijo hepatitisa B pri anti-HBc pozitivnih, vendar HBsAg negativnih bolnikih. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Enbrel je treba bolnike testirati na okužbo s HBV. Če je bolnik pozitiven na HBV, je pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Enbrel priporočljivo posvetovanje z zdravnikom specialistom za zdravljenje hepatitisa B. Pri dajanju zdravila Enbrel bolnikom, ki so že bili okuženi s

HBV, je potrebna previdnost. Take bolnike je treba ves čas zdravljenja in še več tednov po prekinitvi zdravljenja spremljati glede znakov in simptomov aktivne okužbe s HBV. O sočasnem protivirusnem zdravljenju in zdravljenju z antagonisti TNF pri bolnikih, okuženih s HBV, ni zadostnih podatkov. Pri bolnikih, pri katerih se razvije okužba s HBV, je treba zdravljenje z zdravilom Enbrel prekiniti in uvesti učinkovito protivirusno ter ustrezno podporno zdravljenje.

Poslabšanje hepatitisa C

Poročali so o poslabšanju hepatitisa C pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel. Pri bolnikih z anamnezo hepatitisa C morate Enbrel uporabljati previdno.

Sočasno zdravljenje z anakinro

Sočasna uporaba zdravila Enbrel in anakinre je bila povezana s povečanim tveganjem za pojav resnih okužb in nevtropenije v primerjavi z zdravljenjem samo z zdravilom Enbrel. Ta kombinacija ni pokazala povečane klinične koristi, zato uporaba zdravila Enbrel skupaj z anakinro ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Sočasno zdravljenje z abataceptom

V kliničnih študijah je sočasna uporaba abatacepta in zdravila Enbrel zvečala incidenco resnih neželenih učinkov. Ta kombinacija ni pokazala povečane klinične koristi, zato njena uporaba ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Alergijske reakcije

V povezavi z uporabo zdravila Enbrel so pogosto poročali o alergijskih reakcijah. Alergijske reakcije so vključevale angioedem in urtikarijo, opisani pa so bili tudi primeri resnih reakcij. Če se pojavi kakršnakoli resna alergijska ali anafilaktična reakcija, je treba zdravljenje s tem zdravilom takoj prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.

Imunosupresija

Za antagoniste TNF, vključno z zdravilom Enbrel, velja, da lahko vplivajo na naravno odpornost bolnika proti okužbam in malignim obolenjem, saj TNF sodeluje pri vnetju in uravnava celični imunski odziv. Študija pri 49 odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom ni pokazala, da bi zdravljenje z zdravilom Enbrel zmanjšalo zapoznelo preobčutljivostno reakcijo, zmanjšalo raven imunoglobulinov ali spremenilo število efektorskih celic.

Pri dveh bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom so se razvili okužba z noricami ter znaki in simptomi aseptičnega meningitisa, ki so izzveneli brez posledic. Bolniki, ki so zelo izpostavljeni virusu noric, naj začasno prekinejo zdravljenje z zdravilom Enbrel, v poštev pa pridejo tudi za profilaktično zdravljenje z imunoglobulinom proti virusu varicella-zoster.

Varnost in učinkovitost zdravila Enbrel pri bolnikih z imunosupresijo nista bili ovrednoteni.

Maligne in limfoproliferativne bolezni

Čvrste in hematopoetične maligne bolezni (razen kožnega raka)

V obdobju trženja zdravila so prejeli več poročil o raznih malignih boleznih (vključno z rakom dojke in pljuč ter limfomi) (glejte poglavje 4.8).

V nadzorovanih delih kliničnih preskušanj z antagonisti TNF so pri bolnikih, ki so prejemali antagonist TNF, opazili več primerov limfomov kot pri kontrolni skupini bolnikov. Pojavnost je bila sicer redka, obdobje spremljanja bolnikov, ki so prejemali placebo, pa krajše kot pri bolnikih, ki so prejemali antagonist TNF. V obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih z antagonisti TNF, poročali o primerih levkemije. Pri bolnikih, ki imajo revmatoidni artritis z dolgotrajno in zelo aktivno vnetno boleznijo, je osnovno tveganje za pojav limfomov in levkemije povečano, kar oteži oceno tveganja.

Na podlagi trenutnih dognanj pri bolnikih, ki se zdravijo z antagonistom TNF, morebitnega tveganja za razvoj limfomov, levkemije ali drugih hematopoetičnih ali čvrstih rakavih obolenj ni mogoče izključiti. Previdnost je potrebna pri razmisleku o uporabi antagonistov TNF pri bolnikih z anamnezo

malignosti ali pri razmisleku o nadaljevanju zdravljenja pri bolnikih, pri katerih se pojavi malignost.

Pri otrocih, mladostnikih in mladih odraslih (do 22. leta starosti), ki so se zdravili z antagonisti TNF (začetek zdravljenja ≤ 18 let), vključno z zdravilom Enbrel, so v obdobju trženja poročali o malignostih, med katerimi so bile tudi smrtne. V približno polovici primerov je šlo za limfome. Med drugimi primeri so bile raznolike vrste malignosti, ki so vključevale redke vrste malignosti, običajno povezane z imunosupresijo. Tveganja za razvoj malignosti pri otrocih in mladostnikih, zdravljenih z antagonisti TNF, ni mogoče izključiti.

Kožni rak

Pri bolnikih, zdravljenih z antagonisti TNF, vključno z zdravilom Enbrel, so poročali o melanomu in nemelanomskem kožnem raku (NMSC- Non-Melanoma Skin Cancer). Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, so v obdobju trženja poročali o zelo redkih primerih karcinoma Merklovih celic. Priporočeni so redni pregledi kože pri vseh bolnikih, še posebno pri tistih, ki imajo dejavnike tveganja za kožnega raka.

Pri združevanju rezultatov nadzorovanih kliničnih preskušanj so opazili več primerov NMSC pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel, kot pri kontrolnih bolnikih, še zlasti pri bolnikih s psoriazo.

Cepljenja

Med zdravljenjem z zdravilom Enbrel bolnik ne sme prejeti živih cepiv. Podatkov o sekundarnem prenosu okužbe z živimi cepivi pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Enbrel, ni na voljo. V dvojno slepi s placebom nadzorovani randomizirani klinični študiji pri odraslih bolnikih s psoriatičnim artritisom je 184 bolnikov v 4. tednu dobilo tudi multivalentno polisaharidno cepivo proti pnevmokokom. Večina bolnikov s psoriatičnim artritisom, ki so dobivali zdravilo Enbrel, je v tej študiji zmogla učinkovit imunski odziv celic B na polisaharidno cepivo proti pnevmokokom. Toda celokupno so bili titri zmerno nižji in malo bolnikov je imelo dvakraten porast titrov v primerjavi z bolniki, ki niso dobivali zdravila Enbrel. Klinični pomen tega ni znan.

Tvorba avtoprotiteles

Zdravljenje z zdravilom Enbrel lahko sproži nastajanje avtoimunskih protiteles (glejte poglavje 4.8).

Hematološke reakcije

Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z zdravilom Enbrel, so poročali o redkih primerih pancitopenije in zelo redkih primerih aplastične anemije, tudi s smrtnim izidom. Previdnost je potrebna pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, ki imajo krvno diskrazijo v anamnezi. Vse bolnike in starše/skrbnike je treba opozoriti, da morajo pri bolniku v primeru pojava znakov ali simptomov, ki kažejo na krvno diskrazijo ali okužbo (npr. trdovratna zvišana telesna temperatura, vnetje žrela, podplutbe, krvavitve, bledica), med zdravljenjem s tem zdravilom takoj poiskati zdravniško pomoč. Take bolnike je treba nemudoma pregledati, vključno s pregledom celotne krvne slike, in v primeru krvne diskrazije prekiniti zdravljenje s tem zdravilom.

Nevrološke bolezni

Poročali so o redkih primerih demielinizirajočih obolenj centralnega živčnega sistema (CŽS) pri bolnikih, zdravljenih s tem zdravilom (glejte poglavje 4.8). Poleg tega so zelo redko poročali o perifernih demielinizirajočih polinevropatijah (vključno z Guillain-Barréjevim sindromom, kronično vnetno demielinizirajočo polinevropatijo, demielinizirajočo polinevropatijo in multifokalno motorično nevropatijo). Čeprav niso opravili kliničnih preskušanj za ovrednotenje zdravljenja z zdravilom Enbrel pri bolnikih z multiplo sklerozo, so klinična preskušanja drugih antagonistov TNF pri teh bolnikih pokazala zvečano aktivnost bolezni. Pri bolnikih z demielinizirajočimi obolenji, ki so obstajala že prej ali so nastopila pred kratkim, ali pri tistih, ki imajo povečano tveganje za razvoj demielinizirajoče bolezni, je treba pred zdravljenjem z zdravilom Enbrel skrbno pretehtati tveganja in koristi, vključno z nevrološko oceno.

Kombinirano zdravljenje

V dveletnem nadzorovanem kliničnem preskušanju pri bolnikih z revmatoidnim artritisom ni bilo pri kombiniranem zdravljenju z zdravilom Enbrel in metotreksatom nobenih nepričakovanih ugotovitev

glede varnosti; varnostni profil zdravila Enbrel pri kombiniranem zdravljenju z metotreksatom je bil podoben varnostnemu profilu, ki je bil ugotovljen pri monoterapiji z zdravilom Enbrel oziroma metotreksatom. Dolgoročne študije za oceno varnosti te kombinacije zdravil še potekajo. Varnost dolgotrajnega kombiniranega zdravljenja z zdravilom Enbrel in drugimi imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (DMARD – Disease-Modifying AntiRheumatic Drugs) ni bila ugotovljena.

Uporaba zdravila Enbrel v kombinaciji z drugimi sistemskimi zdravljenji ali fototerapijo za zdravljenje psoriaze ni raziskana.

Ledvična in jetrna okvara

Iz farmakokinetičnih podatkov (glejte poglavje 5.2) izhaja, da pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro prilagajanje odmerka ni potrebno. Klinične izkušnje pri teh bolnikih so omejene.

Kongestivno srčno popuščanje

Zdravniki morajo biti previdni, kadar predpišejo zdravilo Enbrel bolnikom s kongestivnim srčnim popuščanjem (KSP). Obstajajo poročila iz obdobja trženja o poslabšanju KSP pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Enbrel, ob prisotnosti dejavnikov, ki bi lahko sprožili tako poslabšanje, in brez njih. Redko (pri manj kot 0,1 % bolnikov) so poročali tudi o nastanku KSP, vključno s KSP pri bolnikih brez predhodne srčno-žilne bolezni. Nekateri od teh bolnikov so bili mlajši od 50 let. Dve veliki klinični preskušanji za ovrednotenje uporabe zdravila Enbrel pri zdravljenju KSP sta bili predčasno prekinjeni zaradi slabe učinkovitosti zdravila. Izsledki sicer še niso dokončni, vendar podatki iz enega od teh preskušanj kažejo na morebitno tendenco k poslabšanju KSP pri bolnikih, zdravljenih s tem zdravilom.

Alkoholni hepatitis

V randomizirani, s placebom nadzorovani študiji II. faze, v kateri so proučevali 48 hospitaliziranih bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel ali placebom zaradi zmernega do hudega alkoholnega hepatitisa, zdravilo Enbrel ni bilo učinkovito in stopnja smrtnosti bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel, je bila po 6 mesecih pomembno večja. Zato zdravila Enbrel ne smemo uporabljati pri bolnikih za zdravljenje alkoholnega hepatitisa. Zdravniki naj bodo pazljivi, kadar uporabljajo zdravilo Enbrel pri bolnikih, ki imajo tudi zmeren do hud alkoholni hepatitis.

Wegenerjeva granulomatoza

S placebom nadzorovano preskušanje, v katerem je 89 odraslih bolnikov poleg standardnega zdravljenja (vključno s ciklofosfamidom ali metotreksatom in glukokortikoidi) jemalo zdravilo Enbrel z medianim časom zdravljenja 25 mesecev, ni pokazalo učinkovitosti zdravila Enbrel za zdravljenje Wegenerjeve granulomatoze. Incidenca nekožnih malignih obolenj različnih tipov je bila pomembno večja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, kot pri tistih v kontrolni skupini. Zdravila Enbrel ni priporočljivo uporabljati za zdravljenje Wegenerjeve granulomatoze.

Hipoglikemija pri bolnikih, ki se zdravijo zaradi sladkorne bolezni

Po uvedbi zdravila Enbrel so pri bolnikih, ki so prejemali zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni, poročali o hipoglikemiji, zaradi katere je bilo treba pri nekaterih od teh bolnikov zmanjšati odmerek zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni.

Posebne skupine bolnikov

Starostniki

V študijah 3. faze pri revmatoidnem artritisu, psoriatičnem artritisu in ankilozirajočem spondilitisu pri bolnikih, starih 65 let ali več, ki so prejeli zdravilo Enbrel, na splošno niso opazili nobenih razlik glede neželenih učinkov, resnih neželenih učinkov in resnih okužb v primerjavi z mlajšimi bolniki. Vendar je pri zdravljenju starostnikov potrebna previdnost, posebno pozornost pa je treba posvetiti pojavljanju okužb.

Pediatrična populacija

Cepljenja

Za pediatrične bolnike priporočamo, da pred začetkom zdravljenja z zdravilom Enbrel, če je le mogoče, opravijo vsa cepljenja v skladu z veljavnimi smernicami za cepljenje (glejte Cepljenja zgoraj).

Kronična vnetna črevesna bolezen (KVČB) in uveitis pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom (JIA)

Pri bolnikih z JIA, ki so se zdravili z zdravilom Enbrel, so poročali o KVČB in uveitisu (glejte poglavje 4.8).

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Sočasno zdravljenje z anakinro

Pri odraslih bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel in anakinro, so opazili večjo stopnjo resnih okužb kot pri bolnikih, zdravljenih samo z zdravilom Enbrel ali samo z anakinro (retrospektivni podatki).

Poleg tega so v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri odraslih bolnikih, ki so prejemali tudi metotreksat, opazili, da so imeli bolniki, zdravljeni z zdravilom Enbrel in anakinro, večjo stopnjo resnih okužb (7 %) in nevtropenije kot bolniki, zdravljeni z zdravilom Enbrel (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Ni dokazano, da bi bila kombinacija zdravila Enbrel in anakinre klinično koristnejša, zato ni priporočljiva.

Sočasno zdravljenje z abataceptom

V kliničnih študijah je sočasna uporaba abatacepta in zdravila Enbrel zvečala incidenco resnih neželenih učinkov. Ta kombinacija ni pokazala povečane klinične koristi, zato njena uporaba ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Sočasno zdravljenje s sulfasalazinom

V klinični študiji odraslih bolnikov, ki so prejemali ustaljene odmerke sulfasalazina, ki mu je bilo dodano zdravilo Enbrel, se je pri bolnikih v skupini s kombinacijo obeh zdravil statistično pomembno zmanjšala povprečna koncentracija belih krvničk v primerjavi s skupinama, zdravljenima samo z zdravilom Enbrel ali samo s sulfasalazinom. Klinični pomen te interakcije ni znan. Zdravniki morajo biti previdni, kadar razmišljajo o kombiniranem zdravljenju s sulfasalazinom.

Medsebojno nedelovanje

Med kliničnimi preskušanji niso opazili nobenih interakcij med zdravilom Enbrel in glukokortikoidi, salicilati (razen sulfasalazina), nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAIDs), analgetiki ali metotreksatom. Glejte poglavje 4.4 za nasvete o cepljenju.

V študijah z metotreksatom, digoksinom ali varfarinom klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij med zdravili niso opazili.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba pojasniti, da morajo med zdravljenjem z zdravilom Enbrel in še tri tedne po prenehanju zdravljenja uporabljati ustrezno metodo kontracepcije.

Nosečnost

Študije toksičnosti za razvoj pri podganah in kuncih niso pokazale nobenih znakov škodljivih učinkov etanercepta na zarodke ali novorojene podgane. V opazovalni študiji, kjer so primerjali nosečnosti, izpostavljene etanerceptu v prvem trimesečju, z nosečnostmi, ki niso bile izpostavljene etanerceptu ali drugim antagonistom TNF, so opazili večji delež resnih prirojenih napak (prilagojeno razmerje obetov 2,4, 95 % IZ: 1,0-5,5). Vrste resnih prirojenih napak so bile skladne s tistimi, o katerih so najpogosteje

poročali pri splošni populaciji, pri tem pa niso odkrili nobenega posebnega vzorca nepravilnosti. V deležih spontanega splava, mrtvorojenosti ali manjših malformacij niso opazili sprememb. Uporaba zdravila Enbrel med nosečnostjo ni priporočljiva.

Etanercept prehaja placento. Zaznali so ga v serumu dojenčkov, rojenim bolnicam, ki so se med nosečnostjo zdravile z zdravilom Enbrel. Klinični učinek tega ni znan, vendar pa lahko pri dojenčkih obstaja povečano tveganje za razvoj okužbe. Uporaba živih cepiv v prvih 16 tednih po tem, ko so matere dojenčkov prejele zadnji odmerek zdravila Enbrel, pri dojenčkih običajno ni priporočljiva.

Dojenje

Etanercept se pri človeku po subkutani uporabi izloča v materino mleko. Po subkutanem dajanju doječim podganam se je etanercept izločal z mlekom in so ga odkrili v serumu mladičev. Ker se imunoglobulini, tako kot mnoga druga zdravila, lahko izločajo v mleko pri človeku, se je treba odločiti, ali bo med zdravljenjem z zdravilom Enbrel bolnica prenehala dojiti ali pa bo med dojenjem prekinila zdravljenje s tem zdravilom, pri čemer je treba upoštevati tako korist dojenja za otroka kot korist zdravljenja za mater.

Plodnost

Predklinični podatki o perinatalni in postnatalni toksičnosti etanercepta ter učinkih etanercepta na plodnost in splošno sposobnost za razmnoževanje niso na voljo.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so poročali najpogosteje, so: reakcije na mestu injiciranja (kot so bolečina, oteklina, srbenje, rdečina in krvavitev na mestu vboda), okužbe (kot so okužbe zgornjih dihal, bronhitis, okužbe sečnega mehurja in okužbe kože), alergijske reakcije, razvoj avtoprotiteles, srbenje in povišana telesna temperatura.

Pri uporabi zdravila Enbrel so poročali tudi o pojavu resnih neželenih učinkov. Antagonisti TNF, kot je zdravilo Enbrel, vplivajo na imunski sistem in lahko zmanjšajo sposobnost organizma za obrambo pred okužbami in rakom. Med zdravljenjem z zdravilom Enbrel so se resne okužbe pojavile pri manj kot 1 od 100 bolnikov. Poročali so o smrtnih in življenjsko nevarnih okužbah in sepsi. Pri uporabi zdravila Enbrel so poročali tudi o pojavu različnih malignih obolenj, vključno z rakom dojke, pljuč, kože in bezgavk (limfom).

Poročali so tudi o pojavu resnih hematoloških, nevroloških in avtoimunskih neželenih učinkov. Ta vključujejo tudi redke primere pancitopenije in zelo redke primere aplastične anemije. Pri uporabi zdravila Enbrel so poročali o redkih primerih demielinizacije centralnega in zelo redkih primerih demielinizacije perifernega živčevja. Poročali so tudi o redkih primerih lupusa, lupusu podobnih stanj in vaskulitisa.

Preglednica neželenih učinkov

Spodnji seznam neželenih učinkov temelji na izkušnjah iz kliničnih preskušanj pri odraslih ter na izkušnjah iz obdobja trženja.

Znotraj organskih sistemov so neželeni učinki navedeni po pogostnosti (število bolnikov, pri katerih se pričakuje pojav učinka), z uporabo naslednjih kategorij: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do

< 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Infekcijske in parazitske bolezni:

Zelo pogosti:

okužbe (vključno z okužbami zgornjih dihal, bronhitisom, cistitisom in okužbami

 

kože)*

Občasni:

resne okužbe (vključno s pljučnico, celulitisom, septičnim artritisom, sepso in

 

parazitskimi okužbami)*

Redki:

tuberkuloza, oportunistične okužbe (vključno z invazivnimi glivičnimi,

 

protozojskimi, bakterijskimi, atipičnimi mikobakterijskimi, virusnimi okužbami in

 

okužbami z bakterijo Legionella)*

Neznana:

okužbe z bakterijo Listeria, reaktivacija hepatitisa B

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi):

Občasni:

nemelanomski kožni rak* (glejte poglavje 4.4)

Redki:

limfom, melanom (glejte poglavje 4.4)

Neznana:

levkemija, karcinom Merklovih celic (glejte poglavje 4.4)

Bolezni krvi in limfatičnega sistema:

Občasni:

trombocitopenija

Redki:

anemija, levkopenija, nevtropenija, pancitopenija*

Zelo redki:

aplastična anemija*

Bolezni imunskega sistema:

Pogosti:

alergijske reakcije (glejte Bolezni kože in podkožja), nastanek avtoprotiteles*

Občasni:

sistemski vaskulitis (vključno z vaskulitisom s pozitivnimi antinevtrofilnimi

 

citoplazemskimi protitelesi)

Redki:

resne alergijske/anafilaktične reakcije (vključno z angioedemom in

 

bronhospazmom), sarkoidoza

Neznana:

sindrom aktivacije makrofagov*, poslabšanje simptomov dermatomiozitisa

Bolezni živčevja:

 

Redki:

epileptični napadi

 

demielinizirajoči pojavi v CŽS, ki kažejo na multiplo sklerozo, ali lokalizirana

 

demielinizirajoča stanja, kot sta optični nevritis in transverzni mielitis (glejte

 

poglavje 4.4)

Zelo redki:

demielinizacija perifernega živčevja, vključno z Guillain-Barréjevim sindromom,

 

kronično vnetno demielinizirajočo polinevropatijo, demielinizirajočo

 

polinevropatijo in multifokalno motorično nevropatijo (glejte poglavje 4.4)

Očesne bolezni:

 

Občasni:

uveitis, skleritis

Srčne bolezni:

 

Redki:

kongestivno srčno popuščanje (glejte poglavje 4.4)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora:

Občasni:

intersticijska bolezen pljuč (vključno s pnevmonitisom in pljučno fibrozo)*

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:

Občasni:

zvečane vrednosti jetrnih encimov*

Redki:

avtoimunski hepatitis

Bolezni kože in podkožja:

Pogosti:

pruritus

Občasni:

angioedem, urtikarija, izpuščaj, psoriaziformen izpuščaj, psoriaza (vključno s tako,

 

ki se začne na novo ali se poslabša, in pustularno, predvsem na dlaneh in podplatih)

Redki:

kožni vaskulitis (vključno z levkocitoklastičnim vaskulitisom), Stevens-Johnsonov

 

sindrom, multiformni eritem

Zelo redki:

toksična epidermalna nekroliza

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva:

Redki:

subakutni kožni eritematozni lupus, diskoidni eritematozni lupus, lupusu podoben

 

sindrom

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije:

Zelo pogosti:

reakcije na mestu injiciranja (vključno s krvavitvijo, podplutbami, eritemom,

 

srbenjem, bolečino in oteklino)*

Pogosti:

zvišana telesna temperatura

*glejte Opis izbranih neželenih učinkov v nadaljevanju

Opis izbranih neželenih učinkov

Maligne in limfoproliferativne bolezni

Sto devetindvajset (129) novih malignih obolenj različnih tipov so ugotovili pri 4.114 bolnikih z revmatoidnim artritisom, zdravljenih v kliničnih preskušanjih z zdravilom Enbrel do približno 6 let, vključno z 231 bolniki, ki so bili zdravljeni s kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata v dvoletni študiji, nadzorovani z učinkovino. Ugotovljene stopnje in incidence v teh kliničnih preskušanjih so bile podobne tistim, ki so jih pričakovali za raziskovano populacijo. V kliničnih študijah z zdravilom Enbrel, ki so trajale približno 2 leti in so vključevale 240 bolnikov s psoriatičnim artritisom, so poročali o 2 primerih malignega obolenja. V kliničnih študijah z zdravilom Enbrel, ki so trajale več kot 2 leti in so vključevale 351 bolnikov z ankilozirajočim spondilitisom, so poročali o 6 primerih malignega obolenja. V skupini 2.711 bolnikov s psoriazo v plakih, zdravljenih z zdravilom Enbrel v dvojno slepih in odprtih študijah, ki so trajale do 2,5 leta, so poročali o 30 malignomih in 43 primerih nemelanomskega kožnega raka.

V skupini 7.416 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel v kliničnih preskušanjih revmatoidnega artritisa, psoriatičnega artritisa, ankilozirajočega spondilitisa in psoriaze, so poročali o 18 limfomih.

O različnih malignih obolenjih (vključno z rakom dojke in pljuč ter limfomi) so poročali tudi v obdobju trženja zdravila (glejte poglavje 4.4).

Reakcije na mestu injiciranja

V primerjavi s placebom je bila pri bolnikih z revmatskimi obolenji, zdravljenih z zdravilom Enbrel, incidenca reakcij na mestu injiciranja pomembno večja (36 % proti 9 %). Reakcije na mestu injiciranja so se običajno pojavljale v prvem mesecu. Povprečno trajanje tovrstnih reakcij je bilo 3 do 5 dni. V skupinah, ki so prejemale zdravilo Enbrel, večine reakcij na mestu injiciranja ni bilo potrebno zdraviti. Večina bolnikov, pri katerih je zdravljenje le bilo potrebno, pa je prejela lokalna zdravila, npr. kortikosteroide, ali peroralne antihistaminike. Poleg tega so nekateri bolniki dobili tako imenovano spominsko lokalno reakcijo na mestu injiciranja; ob naslednjem injiciranju se je poleg reakcije na

tedanjem mestu injiciranja sočasno pojavila reakcija tudi na prejšnjih mestih injiciranja. Te reakcije so bile običajno prehodne in se med zdravljenjem niso ponavljale.

V nadzorovanih preskušanjih bolnikov s psoriazo v plakih so se reakcije na mestu injiciranja v prvih 12 tednih zdravljenja pojavile pri približno 13,6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel, in pri 3,4 % bolnikov, ki so dobivali placebo.

Resne okužbe

V preskušanjih, nadzorovanih s placebom, niso opazili zvečanja incidence resnih okužb (s smrtnim izidom, življenjsko ogrožajočih okužb ali takih, ki so zahtevale hospitalizacijo ali intravenske antibiotike). Resne okužbe so se pojavile pri 6,3 % bolnikov z revmatoidnim artritisom, ki so prejemali zdravilo Enbrel do 48 mesecev. Med temi so bili abscesi (na različnih mestih), bakteriemija, bronhitis, burzitis, celulitis, holecistitis, diareja, divertikulitis, endokarditis (sum nanj), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, razjeda na nogi, okužba ustne votline, osteomielitis, otitis, peritonitis, pljučnica, pielonefritis, sepsa, septični artritis, sinuzitis, okužbe kože, kožne razjede, okužbe sečil, vaskulitis in okužbe ran. V dveletni študiji, nadzorovani z učinkovino, v kateri so bili bolniki zdravljeni z zdravilom Enbrel, metotreksatom ali kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata, je bila stopnja pogostnosti resnih okužb v treh skupinah podobna. Vendar pa ni mogoče izključiti možnosti, da se lahko stopnja pogostnosti okužb pri zdravljenju s kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata poveča.

V stopnjah pogostnosti okužb med bolniki, zdravljenimi z zdravilom Enbrel, in tistimi, ki so prejemali placebo za zdravljenje psoriaze v plakih, v preskušanjih, nadzorovanih s placebom, ki so trajala do 24 tednov, ni bilo razlik. Med resnimi okužbami pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, so bile celulitis, gastroenteritis, pljučnica, holecistitis, osteomielitis, gastritis, apendicitis, streptokokni fasciitis, miozitis, septični šok, divertikulitis in absces. V dvojno slepih in odprtih preskušanjih psoriatičnega artritisa je 1 bolnik poročal o 1 resni okužbi (pljučnici).

Med uporabo zdravila Enbrel so poročali o resnih in smrtnih okužbah. Med povzročitelji, o katerih so poročali, so bile bakterije, mikobakterije (vključno s tuberkulozo), virusi in glivice. Nekatere okužbe so se pojavile nekaj tednov po začetku zdravljenja bolnikov, ki so imeli poleg revmatoidnega artritisa tudi druga obolenja (npr. sladkorno bolezen, kongestivno srčno popuščanje, aktivne ali kronične okužbe v anamnezi) (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje z zdravilom Enbrel lahko zveča smrtnost pri bolnikih z dokazano sepso.

V povezavi z zdravilom Enbrel so poročali o oportunističnih okužbah, vključno z invazivnimi glivičnimi, parazitskimi (vključno s protozojskimi), virusnimi (vključno s herpesom zoster), bakterijskimi (vključno z bakterijama Listeria in Legionella) in atipičnimi mikobakterijskimi okužbami. V združeni zbirki podatkov iz kliničnih preskušanj je bila celokupna incidenca oportunističnih okužb pri 15.402 bolnikih, ki so prejeli Enbrel, 0,09 %. Za stopnjo izpostavljenosti popravljena pogostnost je bila 0,06 dogodka na 100 bolnikov-let. V obdobju trženja je bilo približno pol vseh primerov okužb, opisanih v poročilih o primerih oportunističnih okužb po vsem svetu, invazivnih glivičnih okužb. Invazivne glivične okužbe, o katerih so najpogosteje poročali, so vključevale okužbe z vrstami Candida, Pneumocystis, Aspergillus in Histoplasma. Invazivne glivične okužbe so povzročile več kot pol smrtnih primerov pri bolnikih, pri katerih so se razvile oportunistične okužbe. Večina poročil o smrtnih izidih je opisovala bolnike s pljučnico, ki jo je povzročila glivica Pneumocystis, z nedoločenimi sistemskimi glivičnimi okužbami in aspergilozo (glejte poglavje 4.4).

Avtoprotitelesa

Med zdravljenjem so odraslim bolnikom večkrat odvzeli vzorec seruma in ga pregledali na pojav avtoprotiteles. Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so jih testirali na antinuklearna protitelesa (ANA), je bil odstotek tistih, ki so razvili nova pozitivna ANA ( 1:40), večji pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel (11 %), kot pri tistih, ki so prejemali placebo (5 %). Tudi odstotek bolnikov, ki so razvili nova pozitivna avtoprotitelesa proti dvojno vijačni DNK, je bil večji, merjeno z radioimunskimi testi (15 % pri zdravilu Enbrel in 4 % pri placebu) in s testom na Crithidia luciliae

(3 % pri zdravilu Enbrel in 0 % pri placebu). Delež bolnikov, ki so razvili protitelesa proti

kardiolipinu, je bil podobno povečan pri zdravilu Enbrel v primerjavi s placebom. Vpliv dolgotrajnega zdravljenja z zdravilom Enbrel na razvoj avtoimunskih bolezni ni znan.

O bolnikih, vključno z bolniki s pozitivnim revmatoidnim faktorjem, ki so razvili druga avtoprotitelesa v povezavi z lupusu podobnim sindromom ali izpuščaji, ki bi po klinični sliki in bioptičnem izvidu lahko pomenili subakutni kožni lupus ali diskoidni lupus, so poročali redko.

Pancitopenija in aplastična anemija

V obdobju trženja so poročali o pancitopeniji in aplastični anemiji, nekateri od teh primerov so bili tudi smrtni (glejte poglavje 4.4).

Intersticijska bolezen pljuč

V obdobju trženja so poročali o intersticijski bolezni pljuč (vključno s pnevmonitisom in pljučno fibrozo), nekateri od teh primerov so bili tudi smrtni.

Sočasno zdravljenje z anakinro

V študijah, v katerih so odrasli bolniki sočasno prejemali zdravilo Enbrel in anakinro, so opažali večjo stopnjo resnih okužb v primerjavi s samim zdravilom Enbrel in pri 2 % bolnikov (3/139) se je pojavila nevtropenija (absolutna koncentracija nevtrofilcev < 1.000/mm3). Med nevtropenijo se je pri enem bolniku pojavil celulitis, ki je po hospitalizaciji izzvenel (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Zvečane vrednosti jetrnih encimov

V dvojno slepih obdobjih nadzorovanih kliničnih preskušanj etanercepta za vse indikacije je bila pogostnost (delež pojavnosti) neželenih učinkov zvečanih vrednosti jetrnih encimov pri bolnikih, ki so prejemali etanercept brez sočasnega metotreksata, 0,54 % (pogostnost: občasni). V dvojno slepih obdobjih nadzorovanih kliničnih preskušanj, v katerih je bilo dovoljeno sočasno zdravljenje z etanerceptom in metotreksatom, je bila pogostnost (delež pojavnosti) neželenih učinkov zvečanih vrednosti jetrnih encimov 4,18 % (pogostnost: pogosti).

Pediatrična populacija

Neželeni učinki pri otrocih z juvenilnim idiopatskim artritisom

Na splošno so bili neželeni učinki pri otrocih z juvenilnim idiopatskim artritisom po vrsti in pogostnosti podobni tistim pri odraslih. Spodaj opisujemo razlike glede na odrasle bolnike in druge posebnosti.

Vrste okužb, ki so jih opazili v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom, starih od 2 do 18 let, so bile na splošno blage do zmerne in skladne s tistimi, ki jih pogosto vidimo pri skupinah ambulantnih pediatričnih bolnikov. Hudi neželeni učinki, o katerih so poročali, so bili: norice z znaki in simptomi aseptičnega meningitisa, ki je izzvenel brez posledic (glejte tudi poglavje 4.4), vnetje slepiča, gastroenteritis, depresija/osebnostne motnje, kožne razjede, ezofagitis/gastritis, streptokokni septični šok (streptokoki skupine A), sladkorna bolezen tipa I in okužbe mehkih tkiv ter postoperativnih ran.

V eni študiji pri otrocih z juvenilnim idiopatskim artritisom, starih od 4 do 17 let, se je pri 43 od 69 otrok (62 %) med trimesečnim zdravljenjem z zdravilom Enbrel v času študije (prvi del, odprta) pojavila okužba. Pogostnost in resnost okužb sta bili podobni pri 58 bolnikih, ki so zaključili 12-mesečno odprto podaljšano zdravljenje. Neželeni učinki pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom so bili po vrstah in deležih podobni tistim, opisanim v preskušanjih zdravila Enbrel pri odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom. Večina teh neželenih učinkov je bila blaga. Nekateri neželeni učinki so bili pogosteje opaženi pri 69 bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom, ki so

zdravilo Enbrel prejemali 3 mesece, kot pri 349 odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom. Pojavljali so se glavoboli (19 %, 1,7 dogodka na bolnik-leto), navzea (9 %, 1,0 dogodek na bolnik-leto), bolečine v trebuhu (19 %, 0,74 dogodka na bolnik-leto) in bruhanje (13 %, 0,74 dogodka na bolnik-leto).

V kliničnih preskušanjih pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom so poročali o 4 primerih sindroma aktivacije makrofagov.

Viri iz obdobja trženja so poročali o kronični vnetni črevesni bolezni in uveitisu pri bolnikih z JIA, ki so se zdravili z zdravilom Enbrel, vključno z zelo majhnim številom primerov, ki kažejo na ponoven pojav bolezni ob naslednjem dajanju zdravila (glejte poglavje 4.4).

Neželeni učinki pri pediatričnih bolnikih s psoriazo v plakih

V 48-tedenski študiji pri 211 otrocih, starih 4 do 17 let, z otroško psoriazo v plakih so bili poročani neželeni učinki podobni tistim, ki so jih opažali v predhodnih študijah pri odraslih s psoriazo v plakih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

V kliničnih preskušanjih pri bolnikih z revmatoidnim artritisom niso opazili take vrste toksičnosti, ki bi omejevala odmerjanje. Največje ocenjeno odmerjanje je bilo: intravenski polnilni odmerek

32 mg/m2, nato pa 16 mg/m2 2-krat tedensko subkutano. En bolnik z revmatoidnim artritisom si je pomotoma subkutano injiciral 62 mg zdravila Enbrel 2-krat tedensko 3 tedne, pri tem pa ni prišlo do pojava kakršnegakoli neželenega učinka. Znanega antidota za zdravilo Enbrel ni.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, Antagonisti tumorje nekrotizirajočega faktorja alfa (TNF-α), oznaka ATC: L04AB01

Tumorje nekrotizirajoči faktor (TNF) je dominantni citokin v vnetnem procesu pri revmatoidnem artritisu. Zvišano koncentracijo TNF najdemo tudi v sinovijski tekočini in psoriatičnem plaku bolnikov s psoriatičnim artritisom ter v serumu in sinovijski tekočini bolnikov z ankilozirajočim spondilitisom. Pri psoriazi v plakih se zaradi infiltracije vnetnih celic (vključno s celicami T) v psoriatičnih lezijah v primerjavi z neprizadeto kožo poveča koncentracija TNF. Etanercept je kompetitivni antagonist vezave TNF na receptorje na površini celice in torej zavira biološko aktivnost TNF. TNF in limfotoksin sta provnetna citokina, ki se vežeta na dva različna tipa receptorjev na površini celice: 55-kilodaltonske (p55) in 75-kilodaltonske (p75) receptorje TNF. Oboji receptorji v naravi obstajajo v dveh oblikah, tj. vezani na membrano in v topni obliki. Topni receptorji verjetno uravnavajo biološko aktivnost TNF.

TNF in limfotoksin obstajata pretežno v obliki homotrimerov, njuna biološka aktivnost pa je odvisna od navzkrižne vezave na receptorje TNF na površini celice. Topni dimerni receptorji, kot je etanercept, imajo večjo afiniteto za TNF kot monomerni receptorji in so veliko bolj učinkoviti kompetitivni antagonisti vezave TNF na celične receptorje. Poleg tega uporaba Fc območja imunoglobulina kot elementa združitve pri konstrukciji dimernega receptorja podaljša razpolovno dobo zdravila v serumu.

Mehanizem delovanja

Mnogo sprememb sklepov pri revmatoidnem artritisu in ankilozirajočem spondilitisu ter sprememb na koži pri psoriazi v plakih posredujejo vnetne molekule, povezane v mrežo, ki jo nadzira TNF. Domnevajo, da je mehanizem delovanja etanercepta kompetitivna inhibicija vezave TNF na receptorje za TNF na površini celice. Tako etanercept prepreči celični odziv, ki ga normalno posreduje TNF, TNF pa postane biološko neaktiven. Etanercept morda tudi uravnava biološke odzive, ki jih nadzirajo druge molekule nižje v kaskadi (kot so citokini, adhezijske molekule ali proteinaze), ki jih prav tako inducira ali regulira TNF.

Klinična učinkovitost in varnost

V tem poglavju so prikazani podatki iz štirih randomiziranih nadzorovanih preskušanj pri odraslih z revmatoidnim artritisom, ene študije pri odraslih s psoriatičnim artritisom, ene študije pri odraslih z ankilozirajočim spondilitisom, ene študije pri odraslih z radiografsko nezaznavnim aksialnim spondilartritisom, štirih študij pri odraslih s psoriazo v plakih, treh študij pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom in ene študije pri otrocih s psoriazo v plakih.

Odrasli bolniki z revmatoidnim artritisom

Učinkovitost zdravila Enbrel je bila ugotovljena v randomizirani, dvojno slepi klinični študiji, nadzorovani s placebom. V študijo je bilo vključenih 234 odraslih bolnikov z aktivnim revmatoidnim artritisom, ki so bili pred tem neuspešno zdravljeni vsaj z enim, a ne več kot 4 imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (DMARD – Disease-Modifying AntiRheumatic Drug). Bolnikom so

6 mesecev zapovrstjo 2-krat tedensko subkutano injicirali odmerke zdravila Enbrel po 10 mg ali 25 mg ali placebo. Rezultate tega nadzorovanega preskušanja so prikazali kot odstotek izboljšanja revmatoidnega artritisa po kriterijih odziva ACR (American College of Rheumatology).

Odstotek bolnikov, ki so po 3 oziroma 6 mesecih dosegli odziv ACR 20 ali ACR 50, je bil v skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni z zdravilom Enbrel, večji kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (ACR 20 po 3 oz. 6 mesecih: zdravilo Enbrel 62 % oz. 59 %, placebo 23 % oz. 11 %; ACR 50 po 3 oz. 6 mesecih: zdravilo Enbrel 41 % oz. 40 %, placebo 8 % oz. 5 %; p < 0,01 za zdravilo Enbrel proti placebu v vseh časovnih točkah, tako za odziv ACR 20 kot za odziv ACR 50).

Približno 15 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel, je do 3. in 6. meseca doseglo odziv ACR 70, v primerjavi z manj kot 5 % tistih, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih na zdravilu Enbrel se je klinični odziv običajno pojavil že v prvem ali drugem tednu zdravljenja, skoraj vedno pa je nastopil do 3. meseca. Odziv je bil odvisen od odmerka. Odziv na 10 mg odmerek je bil po vrednosti med odzivoma na placebom in 25 mg odmerek. Rezultati za zdravilo Enbrel so bili statistično pomembno boljši od placeba po vseh kriterijih ACR, prav tako pa tudi po tistih merilih aktivnosti revmatoidnega artritisa, ki v kriterije odziva po ACR niso vključeni, na primer jutranja okorelost. Vprašalnik za oceno zdravstvenega stanja HAQ (Health Assessment Questionaire), ki je vključeval invalidnost, vitalnost, duševno zdravje, splošno zdravstveno stanje in poddomene zdravstvenega stanja, povezane z artritisom, so med preskušanjem uporabili vsake 3 mesece. Po vseh kriterijih vprašalnika HAQ je bilo vidno izboljšanje pri bolnikih na zdravilu Enbrel v 3. in 6. mesecu zdravljenja v primerjavi s kontrolno skupino.

Po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Enbrel so se simptomi artritisa največkrat ponovno pojavili že v enem mesecu. Po podatkih iz odprtih študij so bile velikosti odziva po ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom Enbrel po prekinitvah, ki so trajale do 24 mesecev, enake kot pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel brez prekinitve zdravljenja. Dolgotrajna odzivnost na neprekinjeno zdravljenje z zdravilom Enbrel je bila v odprtih podaljšanih kliničnih preskušanjih potrjena za obdobja do 10 let.

V randomizirani študiji, nadzorovani z učinkovino, so s slepo radiografsko oceno kot primarnim opazovanim dogodkom primerjali učinkovitost zdravila Enbrel z učinkovitostjo metotreksata pri

632 odraslih bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom (trajanje bolezni manj kot 3 leta), ki se pred tem nikoli niso zdravili z metotreksatom. Odmerki 10 mg ali 25 mg zdravila Enbrel so bili dani subkutano (s.c.) 2-krat tedensko do 24 mesecev. Odmerke metotreksata so stopnjevali od 7,5 mg/teden do največ 20 mg/teden v prvih 8 tednih preskušanja in z njimi nadaljevali do 24 mesecev. Klinično izboljšanje, vključno z nastopom delovanja zdravila v 2 tednih pri 25 mg zdravila Enbrel, je bilo podobno tistemu, ki so ga ugotavljali v prejšnjih preskušanjih, in se je ohranjalo do 24 mesecev. V izhodišču so imeli bolniki zmerno stopnjo invalidnosti, s povprečno oceno po HAQ od 1,4 do 1,5. Z zdravljenjem s 25 mg zdravila Enbrel so dosegli bistveno izboljšanje pri 12 mesecih - približno 44 % bolnikov je doseglo normalen rezultat HAQ (manj kot 0,5). To koristno delovanje se je ohranjalo tudi v drugem letu te študije.

V tej študiji je bila strukturna poškodba sklepov ocenjena radiografsko in izražena kot sprememba skupne Sharpove ocene (TSS - Total Sharp Score) in njenih komponent, ocene erozije sklepov in

ocene zožitve sklepne špranje (JSN - Joint Space Narrowing). Radiografske slike dlani in zapestij ter stopal so ocenili v izhodišču in po 6, 12 in 24 mesecih. 10 mg odmerek zdravila Enbrel je imel ves čas manjši učinek na strukturno poškodbo sklepov kot 25 mg odmerek. Učinek 25 mg odmerka zdravila Enbrel je bil pomembno boljši kot pri metotreksatu glede ocene erozije sklepov, tako po 12 kot po 24 mesecih. Razlike v ocenah TSS in JSN med metotreksatom in 25 mg zdravila Enbrel niso bile statistično pomembne. Izsledki so predstavljeni na spodnji sliki.

Radiografsko napredovanje: primerjava zdravila Enbrel z metotreksatom pri bolnikih z RA, ki je trajal < 3 leta

 

2,5

12 mesecev

 

Sprememba v primerjavi z začetkom študije

2,0

 

 

 

1,5

1,3

 

 

1,0

0,8

0,9

 

 

 

 

0,5

 

0,4*

0,4 0,4

 

0,0

 

 

 

 

 

TSS

erozije

JSN

2,5

2,2

24 mesecev

 

 

 

 

2,0

 

 

 

1,5

1,2

1,3

 

 

 

 

1,0

 

 

0,9

 

 

0,6*

0,6

0,5

 

 

 

0,0

 

 

 

 

TSS

erozije

JSN

metotreksat Enbrel 25 mg

*p < 0,05

V drugi dvojno slepi randomizirani študiji, nadzorovani z učinkovino, so primerjali klinično učinkovitost, varnost in radiografsko napredovanje pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so jih zdravili samo z zdravilom Enbrel (25 mg 2-krat na teden), samo z metotreksatom (7,5 do 20 mg na teden, mediani odmerek 20 mg) ali z zdravilom Enbrel in metotreksatom (s sočasnim začetkom), in sicer pri 682 odraslih bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom, pri katerih je bolezen trajala od 6 mesecev do 20 let (mediano trajanje 5 let) in pri katerih je bil odziv na najmanj eno od imunomodulirajočih antirevmatičnih zdravil (DMARD), razen metotreksata, manj kot zadovoljiv.

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel v kombinaciji z metotreksatom, so bili odzivi ACR 20, ACR 50 in ACR 70 ter izboljšanja na lestvicah ocene stopnje bolezni (DAS – Disease Activity Score) in HAQ tako po 24 kot po 52 tednih statistično pomembno večji kot pri bolnikih, ki so jih zdravili z enim samim zdravilom (izsledki so povzeti v spodnji preglednici). Pomembne prednosti zdravila Enbrel v kombinaciji z metotreksatom pred monoterapijo z zdravilom Enbrel ali monoterapijo z metotreksatom so ugotovili tudi po 24 mesecih.

Rezultati klinične učinkovitosti po 12 mesecih: primerjava med zdravilom Enbrel, metotreksatom in kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata pri bolnikih z RA, ki je trajal 6 mesecev do 20 let

 

 

 

zdravilo Enbrel +

Opazovani dogodek

metotreksat

zdravilo Enbrel

metotreksat

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

Odzivi ACRa

 

 

74,5 % †,

ACR 20

58,8 %

65,5 %

ACR 50

36,4 %

43,0 %

63,2 % †,

ACR 70

16,7 %

22,0 %

39,8 % †,

DAS

 

 

 

ocena v izhodiščub

5,5

5,7

5,5

ocena po 52 tednihb

3,0

3,0

2,3†,

remisijac

14 %

18 %

37 %†,

HAQ

 

 

 

v izhodišču

1,7

1,7

1,8

po 52 tednih

1,1

1,0

0,8†,

a:Bolniki, ki v študiji niso sodelovali 12 mesecev, so bili obravnavani kot neodzivni.

b:Vrednosti za oceno aktivnosti bolezni (DAS - Disease Activity Score) so povprečne vrednosti.

c:Remisija je definirana kot DAS < 1,6.

Vrednosti p za primerjavo po parih: † = p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravila Enbrel + metotreksat z metotreksatom in = p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravila Enbrel + metotreksat z zdravilom Enbrel.

Po 12 mesecih zdravljenja je bilo radiografsko napredovanje pri bolnikih, ki so jih zdravili z zdravilom Enbrel, statistično pomembno počasnejše kot pri bolnikih, ki so jih zdravili z metotreksatom; kombinacija obeh zdravil pa je radiografsko napredovanje upočasnila statistično pomembno učinkoviteje kot eno samo zdravilo (glejte spodnjo sliko).

Radiografsko napredovanje: primerjava med zdravilom Enbrel, metotreksatom in kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata pri bolnikih z RA, ki je trajal 6 mesecev do 20 let (rezultati pri 12 mesecih)

Sprememba v primerjavi z začetkom študije

3,0

2,80

 

 

metotreksat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,5

 

 

 

 

 

Enbrel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Enbrel + metotreksat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,0

1,68

 

 

 

 

 

1,5

 

 

 

 

 

 

1,12

1,0

 

 

 

0,5

0,52*

 

0,32

0,21*

 

 

 

 

0,0

 

 

 

-0,5

-0,30

-0,23 ,

 

-0,54 ,

 

 

-1,0

TSS

erozije

JSN

 

Vrednosti p za primerjavo po parih: * = p < 0,05 za primerjavo zdravila Enbrel z metotreksatom, † = p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravilo Enbrel + metotreksat z metotreksatom in

= p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravilo Enbrel + metotreksat z zdravilom Enbrel.

Pomembne prednosti zdravila Enbrel v kombinaciji z metotreksatom pred monoterapijo z zdravilom Enbrel ali monoterapijo z metotreksatom so ugotovili tudi po 24 mesecih. Podobno so po 24 mesecih ugotovili tudi pomembne prednosti monoterapije z zdravilom Enbrel pred monoterapijo z metotreksatom.

Opravljena je bila analiza, v kateri so vse bolnike, ki so iz kakršnegakoli razloga izpadli iz študije, obravnavali, kot da jim je bolezen napredovala. Odstotek bolnikov brez napredovanja (sprememba TSS ≤ 0,5) je bil po 24 mesecih večji v skupini, ki je dobivala zdravilo Enbrel v kombinaciji z metotreksatom, kakor v skupinah, ki sta dobivali zdravilo Enbrel ali metotreksat v monoterapiji (62 %, 50 % in 36 %, p < 0,05). Pomembna je bila tudi razlika med monoterapijo z zdravilom Enbrel in monoterapijo z metotreksatom (p < 0,05). Med bolniki, ki so dokončali polnih 24 mesecev zdravljenja v študiji, je bil odstotek nenapredovanja 78 %, 70 % in 61 %.

Varnost in učinkovitost 50 mg zdravila Enbrel (dve subkutani injekciji po 25 mg) enkrat na teden so ocenili v dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri 420 bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom. V tej študiji je 53 bolnikov dobivalo placebo, 214 bolnikov 50 mg zdravila Enbrel enkrat na teden in 153 bolnikov 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden. Profil varnosti in učinkovitosti obeh shem zdravljenja z zdravilom Enbrel je bil po 8 tednih primerljiv glede učinka na znake in simptome revmatoidnega artritisa; podatki po 16 tednih niso pokazali primerljivosti (neinferiornosti) med obema shemama.

Odrasli bolniki s psoriatičnim artritisom

Učinkovitost zdravila Enbrel je bila ocenjena v randomizirani, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji pri 205 bolnikih s psoriatičnim artritisom. Starost bolnikov je bila od 18 do 70 let in vsi so imeli aktivni psoriatični artritis (≥ 3 otekli sklepi in ≥ 3 občutljivi sklepi) v najmanj eni od naslednjih oblik:

(1) distalna interfalangealna prizadetost (DIP); (2) poliartikularni artritis (odsotnost revmatoidnih nodulov in prisotnost psoriaze); (3) artritis mutilans; (4) asimetrični psoriatični artritis ali

(5) spondilitisu podobna ankiloza. Bolniki so imeli tudi psoriazo v plakih, pri čemer so za mejno velikost lezij šteli tiste z ≥ 2 cm premera. Bolniki so bili prej zdravljeni z NSAID (86 %), DMARD (80 %) in kortikosteroidi (24 %). Bolniki, ki so se takrat zdravili z metotreksatom (stabilno odmerjanje

≥ 2 meseca), so lahko nadaljevali s stalnim odmerkom metotreksata ≤ 25 mg/teden. Odmerke zdravila Enbrel po 25 mg (na podlagi študij za ugotovitev odmerkov pri bolnikih z revmatoidnim artritisom) ali placebo so dajali subkutano dvakrat na teden 6 mesecev. Na koncu dvojno slepe študije so se bolniki lahko vključili v dolgoročno odprto podaljšano študijo, ki je v celoti trajala do 2 leti.

Klinični odzivi so bili izraženi v odstotkih bolnikov, ki so dosegli odziv ACR 20, 50 in 70 in v odstotkih bolnikov z izboljšanjem ocene po kriterijih PsARC - Psoriatic Arthritis Response Criteria. Izsledki so povzeti v spodnji preglednici.

Odzivi bolnikov s psoriatičnim artritisom v preskušanju, nadzorovanem s placebom

 

Odstotek bolnikov

 

Placebo

Zdravilo Enbrela

Odziv psoriatičnega artritisa

n = 104

n = 101

ACR 20

 

59b

3. mesec

6. mesec

50b

ACR 50

 

38b

3. mesec

6. mesec

37b

ACR 70

 

11b

3. mesec

6. mesec

9c

PsARC

 

72b

3. mesec

6. mesec

70b

a:25 mg zdravila Enbrel subkutano dvakrat na teden

b:p < 0,001, zdravilo Enbrel v primerjavi s placebom

c:p < 0,01, zdravilo Enbrel v primerjavi s placebom

Med bolniki s psoriatičnim artritisom, ki so prejemali zdravilo Enbrel, so bili klinični odzivi vidni že pri prvem obisku (po 4 tednih) in so se ohranjali vseh 6 mesecev zdravljenja. Zdravilo Enbrel je bilo pomembno boljše kot placebo po vseh kriterijih aktivnosti bolezni (p < 0,001) in odzivi so bili podobni, ne glede na sočasno zdravljenje z metotreksatom. Kakovost življenja bolnikov s psoriatričnim artritisom je bila ocenjena v vsaki časovni točki z uporabo indeksa invalidnosti po HAQ. Rezultat indeksa invalidnosti je bil bistveno boljši v vseh časovnih točkah pri bolnikih s psoriatičnim artritisom, zdravljenih z zdravilom Enbrel, v primerjavi s placebom (p < 0,001).

V študiji psoriatičnega artritisa so ocenjevali radiografske spremembe. Radiografijo dlani in zapestja so opravili v izhodišču in v 6., 12. in 24. mesecu. Modificirani TSS po 12 mesecih je prikazan v spodnji preglednici. V analizi, v kateri je veljalo, da je pri vseh bolnikih, ki so iz kateregakoli razloga izpadli iz študije, bolezen napredovala, je bil odstotni delež bolnikov brez napredovanja bolezni (sprememba TSS ≤ 0,5) po 12 mesecih večji v skupini z zdravilom Enbrel kot v skupini s placebom (73 % proti 47 %, p ≤ 0,001). Učinek zdravila Enbrel na radiografsko napredovanje bolezni se je ohranjal pri bolnikih, ki so nadaljevali zdravljenje še drugo leto. Upočasnitev slabšanja okvar perifernih sklepov so ugotovili pri bolnikih s poliartikularno simetrično prizadetostjo sklepov.

Povprečna (SE) sprememba skupne Sharpove ocene od izhodišča na leto

 

Placebo

Etanercept

Čas

(n = 104)

(n = 101)

12. mesec

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standardna napaka. a. p = 0,0001.

Zdravljenje z zdravilom Enbrel je povzročilo izboljšanje telesne funkcije v dvojno slepem obdobju, ta koristni učinek pa se je ohranjal med dolgotrajnejšo izpostavljenostjo, ki je trajala do 2 leti.

Zaradi majhnega števila proučevanih bolnikov ni zadostnih dokazov glede učinkovitosti zdravila Enbrel pri bolnikih s psoriatičnimi artropatijami, podobnimi ankilozirajočemu spondilitisu, in z artritisom mutilansom.

Pri bolnikih s psoriatičnim artritisom klinične študije z režimom odmerjanja 50 mg enkrat na teden niso izvedli. Pri tej skupini bolnikov dokaz učinkovitosti režima odmerjanja enkrat na teden temelji na podatkih iz študije pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom.

Odrasli bolniki z ankilozirajočim spondilitisom

Učinkovitost zdravila Enbrel pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom je bila ocenjena v

3 randomiziranih dvojno slepih študijah, kjer so primerjali uporabo 25 mg zdravila Enbrel dvakrat tedensko s placebom. Sodeloval je 401 bolnik in od tega so bili 203 zdravljeni z zdravilom Enbrel. Največje od teh preskušanj (n = 277) je vključevalo bolnike med 18. in 70. letom starosti z aktivnim ankilozirajočim spondilitisom, definiranim po vizualni analogni lestvici (VAS) z vrednostjo ≥ 30 za povprečno trajanje in intenzivnost jutranje okorelosti ter VAS vrednost ≥ 30 za vsaj 2 od 3 sledečih parametrov: bolnikova splošna ocena; povprečna VAS vrednost bolečine v hrbtenici ponoči in celokupne bolečine v hrbtenici; povprečje 10 vprašanj v Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Bolniki, ki so dobivali DMARD, NSAID ali kortikosteroide, so lahko nadaljevali z njihovim jemanjem brez prilagajanja odmerka. Bolniki s popolno ankilozo hrbtenice niso bili vključeni v študijo. 138 bolnikov je prejemalo 25 mg odmerke zdravila Enbrel (na podlagi študij za ugotovitev odmerkov pri bolnikih z revmatoidnim artritisom) ali placeba subkutano dvakrat na teden 6 mesecev.

Primarno merilo učinkovitosti (ASAS 20) je bilo 20 % izboljšanje pri vsaj 3 od 4 domen lestvice Ocenjevanje pri ankilozirajočem spondilitisu (ASAS - Assessment in Ankylosing Spondylitis) (bolnikova splošna ocena, bolečina v hrbtenici, BASFI in vnetje) ter odsotnost poslabšanja pri četrti domeni. Odziva ASAS 50 in 70 sta bila definirana po istih kriterijih, le da je šlo za 50 % oziroma 70 % izboljšanje.

V primerjavi s placebom je po dajanju zdravila Enbrel prišlo do izboljšanja pri ASAS 20, ASAS 50 in ASAS 70 že v 2 tednih od začetka zdravljenja.

Odzivi bolnikov z ankilozirajočim spondilitisom v preskušanju, nadzorovanem s placebom

Odstotek bolnikov

 

Placebo

Zdravilo Enbrel

Odziv ankilozirajočega

N = 139

N = 138

spondilitisa

 

 

ASAS 20

 

 

2 tedna

46a

3 meseci

60a

6 mesecev

58a

 

 

 

ASAS 50

 

 

2 tedna

24a

3 meseci

45a

6 mesecev

42a

 

 

 

ASAS 70

 

 

2 tedna

12b

3 meseci

29b

6 mesecev

28b

 

 

 

a:p < 0,001, zdravilo Enbrel proti placebu

b:p = 0,002, zdravilo Enbrel proti placebu

Med bolniki z ankilozirajočim spondilitisom, ki so prejemali zdravilo Enbrel, so bili klinični odzivi vidni že pri prvem obisku (po 2 tednih) in so se ohranjali ves čas 6 mesecev zdravljenja. Odziv je bil podoben tudi pri bolnikih, ki so ali niso prejemali sočasnega zdravljenja na začetku.

Podobni rezultati so bili dobljeni pri 2 manjših preskušanjih ankilozirajočega spondilitisa.

V četrti, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji so pri 356 bolnikih z aktivnim ankilozirajočim spondilitisom vrednotili varnost in učinkovitost dajanja zdravila Enbrel v odmerku 50 mg enkrat na teden (dve 25 mg subkutani injekciji) v primerjavi z dajanjem zdravila Enbrel v odmerku 25 mg dvakrat na teden. Profil varnosti in učinkovitosti je bil pri režimu dajanja 50 mg enkrat na teden podoben kot pri režimu dajanja 25 mg dvakrat na teden.

Odrasli bolniki z radiografsko nezaznavnim aksialnim spondilartritisom

Učinkovitost zdravila Enbrel so pri bolnikih z radiografsko nezaznavnim aksialnim spondilartritisom (nr-AxSpa) ocenili v randomizirani 12-tedenski, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji. V študiji so ocenili 215 odraslih bolnikov (spremenjena populacija, ki so jo nameravali zdraviti) z aktivnim nr-AxSpa (starih od 18 do 49 let), opredeljenih kot bolniki, ki izpolnjujejo merila ASAS za razvrstitev aksialnega spondilartritisa, ki pa niso ustrezali spremenjenim newyorškim merilom za AS. Bolniki so morali imeti tudi nezadostni odziv na vsaj dva NSAID ali intoleranco zanju. V dvojno slepem obdobju so bolniki prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 50 mg na teden ali placebo 12 tednov. Primarno merilo za učinkovitost (ASAS 40) je bilo 40 % izboljšanje vsaj treh od štirih domen ASAS in odsotnost poslabšanja pri četrti domeni. Dvojno slepemu obdobju je sledilo odprto obdobje, med katerim so vsi bolniki prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 50 mg na teden, kar je trajajo do

92 dodatnih tednov. Za oceno vnetja ob izhodišču in po 12 ter 104 tednih so uporabili magnetnoresonančno slikanje sakroiliakalnega sklepa in hrbtenice.

Zdravljenje z zdravilom Enbrel je v primerjavi s placebom povzročilo statistično pomembno izboljšanje ASAS 40, ASAS 20 in ASAS 5/6. Pomembno izboljšanje so opazili tudi pri delni remisiji ASAS in BASDAI 50. Rezultati po 12 tednih so prikazani v spodnji preglednici.

Odziv glede učinkovitosti v s placebom nadzorovani študiji nr-AxSpa: Odstotek bolnikov, ki so dosegli opazovane dogodke

Dvojno slepi klinični

Placebo

Enbrel

odzivi po 12 tednih

n = 106 do 109*

n = 103 do 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

Delna remisija ASAS

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Nekateri bolniki niso predložili popolnih podatkov za vsak opazovani dogodek.

**ASAS = Mednarodno združenje za ocenjevanje spondilartritisa

***Indeks Bath za ocenjevanje aktivnosti ankilizirajočega spondilitisa

a: p < 0,001, b: < 0,01 oziroma c: < 0,05 med zdravilom Enbrel in placebom

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel, je po 12 tednih prišlo do statistično pomembnega izboljšanja rezultata SPARCC (SPARCC - Spondyloarthritis Research Consortium of Canada; Kanadski konzorcij za raziskovanje spondilartritisa) za sakroiliakalni sklep (SIJ – Sacroiliac Joint), ki so ga merili z magnetnoresonančnim slikanjem. Prilagojena povprečna sprememba od izhodišča je bila 3,8 pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel (n = 95), in 0,8 pri bolnikih, ki so prejemali placebo (n = 105) (p < 0,001). Pri vseh bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel, je po 104 tednih povprečna sprememba od izhodišča za rezultat SPARCC, merjen z magnetnoresonančnim slikanjem, znašala 4,64 za SIJ (n = 153) in 1,40 za hrbtenico (n = 154).

Pokazali so, da je zdravilo Enbrel od izhodišča do 12 tednov statistično pomembno izboljšalo večino ocen z zdravjem povezane kakovosti življenja in telesne funkcije, vključno z BASFI (BASFI - Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index; indeks Bath za ocenjevanje aktivnosti ankilizirajočega spondilitisa), rezultatom splošnega zdravstvenega stanja EuroQol 5D in rezultatom telesne komponente SF-36, v primerjavi s placebom.

Klinični odzivi pri bolnikih z nr-AxSpa, ki so prejemali Enbrel, so bili vidni ob prvem obisku (po 2 tednih) in so se vzdrževali med celotnim 2-letnim zdravljenjem. Izboljšanja z zdravjem povezane kakovosti življenja in telesne funkcije so se prav tako vzdrževala med celotnim 2-letnim zdravljenjem. Podatki, zbrani v 2 letih, niso pokazali novih dognanj o varnosti. Po 104 tednih je 8 preskušancev napredovalo do stopnje 2 obojestransko, merjene z rentgenskim slikanjem hrbtenice, kar po spremenjenih newyorških merilih za radiološko oceno kaže na aksialno spondilartropatijo.

Odrasli bolniki s psoriazo v plakih

Uporaba zdravila Enbrel je priporočena pri bolnikih, kot je opredeljeno v poglavju 4.1. Bolnike v ciljni populaciji, ki ''se niso odzvali'', opredeljuje nezadosten odziv (PASI 50 ali PGA [PGA - Physician Global Assessment] manj kot dober) ali poslabšanje bolezni med zdravljenjem, ko je bolnik prejemal najmanj vsako od treh glavnih razpoložljivih sistemskih zdravljenj v zadostnem odmerku in dovolj časa, da je bilo mogoče oceniti odziv.

Učinkovitosti zdravila Enbrel v primerjavi z drugimi sistemskimi zdravljenji pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo (ki se odziva na druga sistemska zdravljenja) niso ovrednotili s študijami, v katerih bi neposredno primerjali zdravilo Enbrel z drugimi sistemskimi terapijami. Namesto tega so varnost in učinkovitost zdravila Enbrel ocenili v štirih randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v vseh štirih študijah je bil tisti delež bolnikov v vsaki zdravljeni skupini, ki je po 12 tednih dosegel PASI 75 (tj. vsaj 75 % izboljšanje indeksa PASI – Psoriasis Area and Severity Index; indeks površine in izrazitosti psoriaze - v primerjavi z izhodiščem).

Študija 1 je bila študija 2. faze pri bolnikih, starih ≥ 18 let, z aktivno, a klinično stabilno psoriazo v plakih, ki je zajemala ≥ 10 % površine telesa. Randomizirali so sto dvanajst (112) bolnikov, ki so 24 tednov dvakrat na teden dobivali 25 mg odmerek zdravila Enbrel (n = 57) ali placebo (n = 55).

Študija 2 je ocenila 652 bolnikov s kronično psoriazo v plakih in je imela enaka vključitvena merila kot študija 1, le da so imeli bolniki ob presejanju še vrednost indeksa PASI vsaj 10. Zdravilo Enbrel so

dobivali 6 mesecev zapored v odmerkih 25 mg enkrat na teden, 25 mg dvakrat na teden ali 50 mg dvakrat na teden. V prvih 12 tednih dvojno slepega obdobja zdravljenja so bolniki dobivali placebo ali enega od navedenih odmerkov zdravila Enbrel. Po 12 tednih zdravljenja so bolniki v skupini s placebom začeli slepo zdravljenje z zdravilom Enbrel (25 mg dvakrat na teden), bolniki v skupinah z aktivnim zdravljenjem pa so do 24. tedna nadaljevali z odmerkom, na katerega so bili prvotno randomizirani.

Študija 3 je ocenila 583 bolnikov in je imela enaka vključitvena merila kot študija 2. Bolniki v tej študiji so dobivali odmerek 25 mg ali 50 mg zdravila Enbrel ali placebo dvakrat na teden 12 tednov, potem pa so vsi bolniki v odprtem delu dobivali 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden dodatnih 24 tednov.

Študija 4 je ocenila 142 bolnikov in je imela podobna vključitvena merila kot študiji 2 in 3. Bolniki v tej študiji so dobivali odmerek 50 mg zdravila Enbrel ali placebo enkrat na teden 12 tednov, potem pa so vsi bolniki v odprtem delu dobivali 50 mg zdravila Enbrel enkrat na teden dodatnih 12 tednov.

V študiji 1 je bil v 12. tednu delež bolnikov z odzivom PASI 75 pomembno večji v skupini, zdravljeni z zdravilom Enbrel (30 %), kot v skupini, ki je dobivala placebo (2 %) (p 0,0001). V 24. tednu je 56 % bolnikov doseglo PASI 75 v skupini, zdravljeni z zdravilom Enbrel, v skupini s placebom pa

5 % bolnikov. Ključni rezultati študij 2, 3 in 4 so prikazani spodaj.

Odzivi bolnikov s psoriazo v študijah 2, 3 in 4

 

 

 

Študija 2

 

 

 

Študija 3

 

 

Študija 4

 

 

 

--------Zdravilo Enbrel--------

 

--Zdravilo Enbrel--

 

--Zdravilo Enbrel-

 

 

25 mg

50 mg

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

Placebo

2x/teden

2x/teden

Placebo

2x/teden

2x/teden

Placebo

1x/teden

1x/teden

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n = 196

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

 

 

 

 

 

 

 

 

Odziv

12.

12.

24.

12.

24.

12.

12.

12.

12.

12.

24.

(%)

teden

teden

tedena

teden

tedena

teden

teden

teden

teden

teden

tedena

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čisto ali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skoraj

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čisto

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 v primerjavi s placebom

a.V študijah 2 in 4 po 24 tednih niso opravili statističnih primerjav s placebom, ker je skupina, ki je prvotno dobivala placebo, začela dobivati 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden od 13. do 24. tedna.

b.Dermatološka statična splošna ocena. "Čisto" ali "skoraj čisto" definirano kot 0 ali 1 na lestvici od 0 do 5.

Med bolniki s psoriazo v plakih, ki so dobivali zdravilo Enbrel, je bil pomemben odziv v primerjavi s placebom opazen na prvem pregledu (po 2 tednih) in se je ohranil skozi 24 tednov zdravljenja.

Študija 2 je vključevala tudi obdobje odtegnitve zdravila, med katerim so zdravljenje prekinili bolniki, ki so 24. teden dosegli izboljšanje PASI za vsaj 50 %. Bolnike so brez zdravljenja spremljali glede preobratnih znakov (PASI 150 % izhodiščnega) in časa do recidiva (opredeljenega kot izginotje vsaj polovice izboljšanja, doseženega med izhodiščem in 24. tednom). Med odtegnitvenim obdobjem so se simptomi psoriaze postopoma znova pojavili; mediani čas do recidiva bolezni je bil 3 mesece. Opazili niso nobenega preobratnega ponovnega izbruha bolezni in nobenih s psoriazo povezanih resnih neželenih učinkov. Nekaj podatkov kaže na ugoden odziv na ponovno zdravljenje z zdravilom Enbrel pri bolnikih, ki so se prvotno odzvali na zdravljenje.

V šudiji 3 je večina bolnikov (77 %), ki so bili uvodoma randomizirani na 50 mg dvakrat na teden in so jim odmerek zdravila Enbrel po 12 tednih znižali na 25 mg dvakrat na teden, odziv PASI 75 ohranila do 36. tedna. Pri bolnikih, ki so dobivali 25 mg dvakrat na teden ves čas študije, se je odziv PASI 75 med 12. in 36. tednom še naprej izboljševal.

V študiji 4 je bil v 12. tednu delež bolnikov z odzivom PASI 75 večji v skupini, zdravljeni z zdravilom Enbrel (38 %), kot v skupini, ki je dobivala placebo (2 %) (p < 0,0001). Pri bolnikih, ki so dobivali

50 mg enkrat na teden ves čas študije, so se odzivi glede učinkovitosti še naprej izboljševali, tako da je v 24. tednu PASI 75 doseglo 71 % bolnikov.

V dolgoročnih (do 34 mesecev) odprtih študijah, v katerih so dajali zdravilo Enbrel brez prekinitev, so bili klinični odzivi trajni, varnost pa je bila primerljiva s tisto v krajših študijah.

Analiza podatkov iz kliničnih preskušanj ni pokazala nobenih značilnosti osnovne bolezni, ki bi zdravnikom pomagala pri izbiri najustreznejšega odmerjanja (v presledkih ali stalno). Zato naj izbira zdravljenja v presledkih ali stalnega zdravljenja temelji na presoji zdravnika in potrebah posameznega bolnika.

Protitelesa proti zdravilu Enbrel

V serumu nekaterih bolnikov, zdravljenih z etanerceptom, so odkrili protitelesa proti etanerceptu. Protitelesa niso bila nevtralizirajoča in so na splošno prehodna. Zdi se, da med nastajanjem protiteles na eni strani in kliničnim odzivom ali neželenimi učinki na drugi ni povezave.

Pri bolnikih, ki so jih v kliničnih preskušanjih zdravili z etanerceptom v odobrenih odmerkih do

12 mesecev, je bila kumulativna pogostnost protiteles proti etanerceptu približno 6 % pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, 7,5 % pri bolnikih s psoriatičnim artritisom, 2 % pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom, 7 % pri bolnikih s psoriazo, 9,7 % pri bolnikih z otroško psoriazo in 4,8 % pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom.

Delež bolnikov, pri katerih so se pojavila protitelesa proti etanerceptu v dolgoročnejših preskušanjih (do 3,5 let), se po pričakovanjih sčasoma povečuje. Vendar je bila incidenca protiteles, odkritih ob vsakem periodičnem določanju, zaradi njihove začasne narave pri bolnikih z revmatoidnim artritisom in bolnikih s psoriazo manjša od 7 %.

V dolgoročni študiji psoriaze, v kateri so bolniki dobivali po 50 mg etanercepta dvakrat na teden 96 tednov, je bila incidenca protiteles, ki so jih našli pri posameznem periodičnem določanju, do približno 9 %.

Pediatrična populacija

Otroci z juvenilnim idiopatskim artritisom

Varnost in učinkovitost zdravila Enbrel je bila ugotovljena v dvodelni študiji pri 69 otrocih s poliartikularnim potekom juvenilnega idiopatskega artritisa z različnimi tipi nastopa bolezni (poliartritis, oligoartritis, sistemski nastop). Vključeni so bili bolniki med 4. in 17. letom z zmerno do hudo aktivnim poliartikularnim potekom juvenilnega idiopatskega artritisa, ki se niso odzvali na zdravljenje z metotreksatom ali ga niso prenašali. Bolniki so nadaljevali zdravljenje s stalnim odmerkom enega nesteroidnega protivnetnega zdravila in/ali prednizona (< 0,2 mg/kg/dan ali največ 10 mg). V prvem delu študije so vsi bolniki 2-krat tedensko prejemali po 0,4 mg/kg (največ 25 mg na odmerek) zdravila Enbrel subkutano. V drugem delu študije pa so bolnike s kliničnim odzivom na zdravilo Enbrel na 90. dan randomizirali v dve podskupini: ena je nadaljevala zdravljenje z zdravilom Enbrel, druga pa je nadaljnje štiri mesece prejemala placebo - pri obeh so ocenjevali ponoven izbruh bolezni. Odzive so merili po lestvici ACR Pedi 30; izboljšanje je bilo določeno kot 30 % izboljšanje v vsaj treh od šestih glavnih kazalcev aktivnosti bolezni JRA in 30 % poslabšanje največ enega od šestih glavnih kazalcev aktivnosti bolezni JRA (število aktivno prizadetih sklepov, omejenost gibanja, zdravnikova splošna ocena, splošna ocena s strani bolnika ali staršev, ocena funkcionalnosti in hitrost sedimentacije eritrocitov). Ponoven izbruh bolezni je bil definiran kot 30 % poslabšanje treh od

šestih osnovnih kazalcev JRA in 30 % izboljšanje največ enega od šestih glavnih kazalcev JRA ter najmanj dva aktivno prizadeta sklepa.

V prvem delu študije je 51 od 69 (74 %) bolnikov pokazalo klinični odziv in se vključilo v drugi del študije. V drugem delu je 6 od 25 (24 %) bolnikov, ki so ostali na zdravilu Enbrel, doživelo ponoven izbruh bolezni, v primerjavi z 20 od 26 (77 %) bolnikov, ki so v drugem delu prejemali placebo

(p = 0,007). Od začetka drugega dela študije je bil mediani čas do ponovnega izbruha bolezni

116 dni pri bolnikih na zdravilu Enbrel in 28 dni pri bolnikih na placebu. Od bolnikov, ki so dosegli klinični odziv do 90. dneva in se vključili v drugi del študije, se je pri nekaterih bolnikih, ki so ostali na zdravilu Enbrel, klinično stanje nadalje izboljševalo od 3. do 7. meseca zdravljenja, pri tistih, ki so v drugem delu študije prejemali placebo, pa izboljšanja ni bilo.

Varnost uporabe zdravila so spremljali v odprtem podaljšku študije, v katerem se je 58 otrok iz zgoraj omenjene študije (v času vključitve so bili stari 4 leta ali več) z zdravilom Enbrel zdravilo do 10 let. Pri dolgotrajni izpostavljenosti zdravilu se delež resnih neželenih učinkov in hudih okužb ni povečal.

Dolgoročno varnost zdravljenja z zdravilom Enbrel v monoterapiji (n = 103), zdravljenja z zdravilom Enbrel v kombinaciji z metotreksatom (n = 294) ali zdravljenja z metotreksatom v monoterapiji

(n = 197) so ovrednotili za obdobje do 3 let na osnovi registra 594 otrok, starih od 2 do 18 let, z juvenilnim idiopatskim artritisom. 39 otrok je bilo starih od 2 do 3 leta. Na splošno so pri bolnikih, ki so se zdravili z etanerceptom, pogosteje poročali o okužbah kot pri bolnikih, ki so se zdravili samo z metotreksatom (3,8 % v primerjavi z 2 %). Okužbe, povezane z uporabo etanercepta, so bile hujše.

V drugi odprti študiji z eno skupino se je z zdravilom Enbrel v odmerku 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden zdravilo 60 bolnikov z razširjenim oligoartritisom (15 bolnikov, starih od 2 do 4 leta, 23 bolnikov, starih od 5 do 11 let, in 22 bolnikov, starih od 12 do 17 let), 38 bolnikov z artritisom, povezanim z entezitisom (starih od 12 do 17 let) in 29 bolnikov s psoriatičnim artritisom (starih od 12 do 17 let). Zdravljenje je trajalo 12 tednov. Pri vseh podtipih JIA so bili kriteriji

ACR Pedi 30 doseženi pri večini bolnikov, prav tako pa so pri večini bolnikov ugotovili tudi klinično izboljšanje pri sekundarnih opazovanih dogodkih, kot sta število občutljivih sklepov in zdravnikova splošna ocena. Varnostni profil je bil podoben kot v drugih študijah JIA.

Pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom, ki se v 3 mesecih po uvedbi zdravljenja z zdravilom Enbrel ne odzovejo na zdravljenje, niso izvedli študij za ovrednotenje učinka kontinuiranega zdravljenja z zdravilom Enbrel. Pri bolnikih z JIA prav tako niso izvedli študij za ovrednotenje učinka prekinitve zdravljenja ali zmanjšanja priporočenega odmerka zdravila Enbrel po njegovi dolgotrajni uporabi.

Pediatrični bolniki s psoriazo v plakih

Učinkovitost zdravila Enbrel so ugotavljali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri 211 pediatričnih bolnikih, starih 4 do 17 let, z zmerno do hudo psoriazo v plakih (definirano z oceno sPGA ≥ 3, ki zajema ≥ 10 % telesne površine (BSA – Body Surface Area), in PASI ≥ 12). Bolniki, primerni za vključitev v študijo, so imeli v anamnezi fototerapijo ali sistemsko terapijo ali pa z lokalno terapijo njihove bolezni ni bilo mogoče zadostno obvladati.

Bolniki so 12 tednov enkrat na teden prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 0,8 mg/kg (do 50 mg) ali placebo. V 12. tednu je imelo pozitivne odzive glede učinkovitosti (npr. PASI 75) več bolnikov v skupini z zdravilom Enbrel kot v skupini s placebom.

Rezultati po 12 tednih pri otrocih s psoriazo v plakih

 

Enbrel

 

 

0,8 mg/kg enkrat na

 

 

teden

Placebo

 

(n = 106)

(n = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n (%)

79 (75 %)a

24 (23 %)

sPGA “čisto” ali “minimalno”, n (%)

56 (53 %)a

14 (13 %)

Okrajšava: sPGA-statična zdravnikova splošna ocena a. p < 0,0001 v primerjavi s placebom

Po 12-tedenskem obdobju dvojno slepega zdravljenja so vsi bolniki prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 0,8 mg/kg (do 50 mg) enkrat na teden še dodatnih 24 tednov. Odzivi, ki so jih opažali med obdobjem odprtega zdravljenja, so bili podobni tistim v dvojno slepem obdobju.

Med obdobjem randomiziranega prekinjanja zdravljenja se je recidiv bolezni (izguba odziva PASI 75) pojavil pri pomembno več bolnikih, ki so bili ponovno v skupini s placebom, kot pri bolnikih, ki so bili ponovno v skupini z zdravilom Enbrel. Ob nadaljevanju zdravljenja so se odzivi ohranili do 48 tednov.

Dolgoročna varnost in učinkovitost zdravila Enbrel, v odmerkih 0,8 mg/kg (do 50 mg) enkrat na teden, je bila ovrednotena v odprti podaljšani študiji, v kateri je sodelovalo 181 otrok s psoriazo v plakih, ki so se zdravili do 2 leti po zaključku 48-tedenske študije, navedene zgoraj. Dolgoročne izkušnje z zdravilom Enbrel so v splošnem primerljive s prvotno 48-tedensko študijo in niso pokazale novih dognanj o varnosti.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Koncentracije etanercepta v serumu so bile določene z metodo encimskega imunskega testa (ELISA), ki zazna tako ELISA reaktivne razgradne produkte kot tudi izhodno snov.

Absorpcija

Etanercept se počasi absorbira z mesta subkutane injekcije in doseže največjo koncentracijo po enkratnem odmerku po približno 48 urah. Absolutna biološka uporabnost etanercepta je 76 %. Pričakovati je, da bodo koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja po odmerjanju 2-krat tedensko približno dvakrat večje od tistih, ki jih izmerimo po enkratnem odmerku. Po enkratnem subkutanem odmerku 25 mg zdravila Enbrel je bila povprečna največja koncentracija zdravila v serumu pri zdravih prostovoljcih 1,65 0,66 g/ml, površina pod krivuljo pa 235 96,6 g·h/ml.

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom so bile povprečne koncentracije v serumu v stanju dinamičnega ravnovesja naslednje: pri zdravljenju z zdravilom Enbrel v odmerku 50 mg enkrat na teden (n = 21) je vrednost Cmax znašala 2,4 mg/l, vrednost Cmin 1,2 mg/l, delna AUC pa 297 mg·h/l, pri zdravljenju z zdravilom Enbrel v odmerku 25 mg dvakrat na teden (n = 16) pa je vrednost Cmax znašala 2,6 mg/l, vrednost Cmin 1,4 mg/l, delna AUC pa 316 mg·h/l. V odprti, enoodmerni, navzkrižni študiji pri zdravih prostovoljcih z dvema oblikama zdravljenja so ugotovili, da je enkratna injekcija 50 mg/ml etanercepta bioekvivalentna dvema sočasnima injekcijama 25 mg/ml.

Pri analizi populacijske farmakokinetike pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom so vrednosti AUC etanercepta v stanju dinamičnega ravnovesja pri uporabi zdravila Enbrel v odmerku 50 mg enkrat na teden (n = 154) znašale 466 μg·h/ml, pri uporabi zdravila Enbrel v odmerku 25 mg dvakrat na teden (n = 148) pa 474 μg·h/ml.

Porazdelitev

Krivulja koncentracije zdravila v odvisnosti od časa je pri etanerceptu bieksponencialna. Osrednji volumen porazdelitve etanercepta je 7,6 l, volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja pa je 10,4 l.

Izločanje

Etanercept se počasi odstranjuje iz telesa. Njegova razpolovna doba je dolga in znaša približno 70 ur. Očistek pri bolnikih z revmatoidnim artritisom je približno 0,066 l/h, nekoliko nižji kot pri zdravih prostovoljcih, pri katerih znaša 0,11 l/h. Farmakokinetika zdravila Enbrel pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ankilozirajočim spondilitisom in psoriazo v plakih je podobna.

Med farmakokinetiko zdravila pri moških in ženskah ni bistvenih razlik.

Linearnost

Proporcionalnosti v odvisnosti od odmerka niso formalno preverjali, vendar pa v razponu terapevtskih odmerkov ni bilo opaziti nasičenja očistka zdravila.

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic

Pri bolnikih in zdravih prostovoljcih se po uporabi z radioaktivnim izotopom označenega etanercepta le-ta izloča z urinom, vendar pa pri bolnikih z akutno odpovedjo ledvic niso zaznali povečanih koncentracij etanercepta. Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati.

Okvara jeter

Pri bolnikih z akutno odpovedjo jeter niso opazili povečanih koncentracij etanercepta. Pri bolnikih z okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati.

Starostniki

Učinek višje starosti na farmakokinetiko zdravila so proučevali s populacijsko farmakokinetično analizo serumskih koncentracij etanercepta. Ocenjene vrednosti očistka in volumna pri bolnikih, starih od 65 do 87 let, so bile podobne tistim pri bolnikih, mlajših od 65 let.

Pediatrična populacija

Otroci z juvenilnim idiopatskim artritisom

V kliničnem preskušanju pri 69 bolnikih s poliartikularnim potekom juvenilnega idiopatskega artritisa, starih od 4 do 17 let, so injicirali 0,4 mg zdravila Enbrel/kg 2-krat tedensko v obdobju treh mesecev. Profili serumskih koncentracij so bili podobni tistim pri odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom. Pri najmlajših bolnikih (4 leta) so opazili zmanjšan očistek (povečan, če je bil normaliziran s težo) v primerjavi s starejšimi otroki (12 let) in odraslimi. Simulacija odmerjanja kaže, da bodo imeli starejši otroci (10 do 17 let) podobne serumske koncentracije kot odrasli, mlajši otroci pa znatno nižje.

Otroci s psoriazo v plakih

Bolniki z otroško psoriazo v plakih (stari od 4 do 17 let) so prejemali po 0,8 mg/kg (do največjega odmerka 50 mg na teden) etanercepta enkrat na teden do 48 tednov. Povprečne najnižje serumske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so se v 12., 24. in 48. tednu gibale med 1,6 in

2,1 µg/ml. Te povprečne koncentracije pri bolnikih s pediatrično psoriazo v plakih so bile podobne koncentracijam, ki so jih opazili pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom (zdravljenih z 0,4 mg/kg etanercepta dvakrat na teden, do največjega odmerka 50 mg na teden). Te povprečne

koncentracije so bile podobne koncentracijam, ki so jih opazili pri odraslih bolnikih s psoriazo v plakih, zdravljenih s 25 mg etanercepta dvakrat na teden.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V študijah toksičnosti zdravila Enbrel ni bilo opaziti toksičnosti, ki bi omejevala odmerjanje, niti toksičnosti za tarčne organe. Zdravilo Enbrel se ni izkazalo za genotoksičnega v vrsti študij in vivo in in vitro. Študij kancerogenosti in standardnih raziskav plodnosti in postnatalne toksičnosti zaradi tvorbe nevtralizirajočih protiteles pri glodalcih niso opravili.

Zdravilo Enbrel ni povzročilo smrtnosti ali pomembne toksičnosti pri miših ali podganah po enkratnem subkutanem odmerku 2.000 mg/kg ali enkratnem intravenskem odmerku 1.000 mg/kg. Tudi pri opicah cynomolgus, ki so subkutano prejemale odmerek 15 mg/kg 2-krat tedensko 4 ali 26 tednov zapored, zdravilo Enbrel ni povzročilo toksičnosti, ki bi omejevala višino odmerka, niti toksičnosti za tarčne organe. Ti odmerki so povzročili 27-krat večje serumske koncentracije (na podlagi AUC), kot jih običajno izmerimo pri človeku po priporočenem odmerku 25 mg.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Prašek manitol (E421) saharoza trometamol

Vehikel

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3 Rok uporabnosti

4 leta

Dokazali so, da je rekonstituirano zdravilo med uporabo kemijsko in fizikalno stabilno 6 ur pri temperaturi do 25 C. Z mikrobiološkega stališča je treba rekonstituirano zdravilo uporabiti takoj. Če zdravila ne uporabite takoj, je za čas shranjevanja, ki normalno ne sme presegati 6 ur pri temperaturi do 25 C, in razmere pred uporabo odgovoren uporabnik, razen če je bila rekonstitucija zdravila izvedena v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 C - 8 C). Ne zamrzujte.

Zdravilo Enbrel se lahko shranjuje pri temperaturi do največ 25 °C za enkratno obdobje do štirih tednov, po katerem se ga ne sme več ohladiti. Zdravilo Enbrel zavrzite, če ga ne porabite v štirih tednih po odvzemu iz hladilnika.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Viala iz prozornega stekla (4 ml, steklo tipa I) z gumijastim zamaškom, aluminijastim obročkom in plastično zaporko (tipa "flip-off"). Zdravilu Enbrel je priložena napolnjena injekcijska brizga, ki vsebuje vodo za injekcije. Brizge so steklene (steklo tipa I). Ena škatla vsebuje 4, 8 ali 24 vial zdravila Enbrel, 4, 8 ali 24 z vehiklom napolnjenih injekcijskih brizg, 4, 8 ali 24 igel, 4, 8 ali 24 adapterjev za viale in 8, 16 ali 48 alkoholnih blazinic. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Navodila za pripravo in ravnanje z zdravilom

Pred uporabo in subkutanim injiciranjem zdravilo Enbrel rekonstituirajte v 1 ml vode za injekcije. Zdravilo Enbrel ne vsebuje antibakterijskih konzervansov, zato je treba raztopino, pripravljeno z vodo za injekcije, injicirati čimprej oziroma najkasneje v 6 urah po rekonstituciji. Raztopina mora biti bistra in brezbarvna ali bledo rumene barve in ne sme vsebovati kepic, kosmičev ali delcev. V viali lahko ostane nekaj bele pene – to je normalno. Zdravila Enbrel ne smete uporabiti, če se ves prašek v viali ne raztopi v 10 minutah; v tem primeru to vialo zavrzite in vzemite novo.

Obsežna navodila za pripravo in aplikacijo rekonstituirane viale zdravila Enbrel so navedena v navodilu za uporabo, poglavje 7 "NAVODILA ZA PRIPRAVO IN DAJANJE INJEKCIJE ZDRAVILA ENBREL".

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/99/126/003

EU/1/99/126/004

EU/1/99/126/005

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 03.02.2000

Datum zadnjega podaljšanja: 03.02.2010

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Enbrel 25 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 25 mg etanercepta.

Etanercept je fuzijska beljakovina receptorja p75 Fc za humani tumorje nekrotizirajoči faktor. Pridobljen je z rekombinantno DNK tehnologijo v sesalskem ekspresijskem sistemu, in sicer v ovarijskih celicah kitajskega hrčka (CHO – Chinese Hamster Ovary). Etanercept je dimer himerne beljakovine, ustvarjen z genskim inženirstvom s spajanjem zunajcelične vezalne domene receptorja-2 za humani tumorje nekrotizirajoči faktor (TNFR2/p75) in domene Fc humanega imunoglobulina IgG1. Domena Fc humanega IgG1 vsebuje "gibljivo mesto" (hinge) in področji CH2 in CH3, ne pa tudi področja CH1 IgG1. Etanercept vsebuje 934 aminokislin in ima navidezno molekulsko maso približno 150 kilodaltonov. Specifična aktivnost etanercepta je 1,7 x 106 enot/mg.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje

Raztopina je bistra in brezbarvna ali bledorumena.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Revmatoidni artritis

Zdravilo Enbrel je v kombinaciji z metotreksatom indicirano za zdravljenje zmernega do hudega aktivnega revmatoidnega artritisa pri odraslih, kadar odziv na zdravljenje z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili, vključno z metotreksatom (če ta ni kontraindiciran), ni zadosten.

Zdravilo Enbrel je mogoče uporabiti kot monoterapijo, kadar bolnik ne prenese metotreksata ali kadar trajno zdravljenje z metotreksatom ni primerno.

Zdravilo Enbrel je indicirano tudi za zdravljenje hudega, aktivnega in napredujočega revmatoidnega artritisa pri odraslih, ki še niso dobivali metotreksata.

Dokazali so, da zdravilo Enbrel samo ali v kombinaciji z metotreksatom upočasni hitrost napredovanja poškodb sklepov, merjenih z rentgenskim slikanjem, in izboljša telesno funkcijo.

Juvenilni idiopatski artritis

Zdravljenje poliartritisa (pozitivnega ali negativnega za revmatoidni faktor) in razširjenega oligoartritisa pri otrocih in mladostnikih, starih 2 leti ali več, ki so se nezadostno odzvali na zdravljenje z metotreksatom ali ga niso prenašali.

Zdravljenje psoriatičnega artritisa pri mladostnikih, starih 12 let ali več, ki so se nezadostno odzvali na zdravljenje z metotreksatom ali ga niso prenašali.

Zdravljenje artritisa, povezanega z entezitisom, pri mladostnikih, starih 12 let ali več, ki so se nezadostno odzvali na konvencionalno zdravljenje ali ga niso prenašali.

Zdravila Enbrel niso preskušali pri otrocih, mlajših od 2 let.

Psoriatični artritis

Zdravljenje aktivnega in progresivnega psoriatičnega artritisa pri odraslih, če je bil odziv na zdravljenje z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili nezadosten. Ugotovili so, da zdravilo Enbrel izboljša telesno funkcijo pri bolnikih s psoriatičnim artritisom in upočasni hitrost napredovanja okvar perifernih sklepov, merjenih z rentgenskim slikanjem, pri bolnikih s poliartikularnimi simetričnimi podvrstami bolezni.

Aksialni spondilartritis

Ankilozirajoči spondilitis (AS)

Zdravljenje hudega aktivnega ankilozirajočega spondilitisa pri odraslih, če je bil odziv na konvencionalno zdravljenje nezadosten.

Radiografsko nezaznavni aksialni spondilartritis

Zdravljenje odraslih s hudim radiografsko nezaznavnim aksialnim spondilartritisom in objektivnimi znaki vnetja (na katerega kažejo povišana vrednost C-reaktivnega proteina (CRP) in/ali dokazi magnetnoresonančnega slikanja (MRI)), ki imajo nezadostni odziv na nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID).

Psoriaza v plakih

Zdravljenje zmerne do hude psoriaze v plakih pri odraslih, ki se ne odzovejo na drugo sistemsko zdravljenje, vključno s ciklosporinom, metotreksatom ali psoralenom in ultravijolično svetlobo UV-A (PUVA), oziroma je pri njih le-to kontraindicirano ali ga ne prenašajo (glejte poglavje 5.1).

Otroška psoriaza v plakih

Zdravljenje hude kronične psoriaze v plakih pri otrocih in mladostnikih od 6. leta starosti naprej, pri katerih se z drugo sistemsko terapijo ali fototerapijo bolezni ne da zadostno obvladati ali jih bolniki ne prenašajo.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Enbrel lahko uvede in nadzoruje le zdravnik specialist, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem revmatoidnega artritisa, juvenilnega idiopatskega artritisa, psoriatičnega artritisa, ankilozirajočega spondilitisa, radiografsko nezaznavnega aksialnega spondilartritisa, psoriaze v plakih ali otroške psoriaze v plakih. Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Enbrel, naj prejmejo opozorilno kartico za bolnika.

Zdravilo Enbrel je na voljo v jakostih 10, 25 in 50 mg.

Odmerjanje

Revmatoidni artritis

Priporočeni odmerek je 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden. Druga možnost je dajanje 50 mg enkrat na teden; dokazali so, da je ta možnost varna in učinkovita (glejte poglavje 5.1).

Psoriatični artritis, ankilozirajoči spondilitis in radiografsko nezaznavni aksialni spondilartritis

Priporočeni odmerek je 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden.

Razpoložljivi podatki kažejo, da je klinični odziv pri vseh zgoraj navedenih indikacijah ponavadi dosežen v obdobju 12 tednov zdravljenja. Pri bolniku, ki se v tem obdobju ne odziva, je treba skrbno razmisliti o nadaljevanju zdravljenja.

Psoriaza v plakih

Priporočeni odmerek je 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden. Če je treba, je zdravilo mogoče uporabljati tudi v odmerku 50 mg dvakrat na teden do 12 tednov, čemur sledi

odmerek 25 mg dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden. Zdravljenje z zdravilom Enbrel je treba nadaljevati, dokler ne dosežemo remisije, vendar največ 24 tednov. Za nekatere odrasle bolnike bo morda primerno stalno zdravljenje, daljše od 24 tednov (glejte poglavje 5.1). Če pri bolniku po

12 tednih ni odziva, je treba zdravljenje prekiniti. Če je indicirano ponovno zdravljenje z zdravilom Enbrel, se moramo ravnati po istih smernicah glede trajanja zdravljenja. Odmerek je 25 mg dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden.

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z okvaro ledvic ali jeter

Prilagajanje odmerka ni potrebno.

Starostniki

Prilagajanje odmerka ni potrebno; odmerjanje in način uporabe sta enaka kot pri odraslih, starih od 18 do 64 let.

Pediatrična populacija

Odmerjanje zdravila Enbrel za pediatrične bolnike temelji na njihovi telesni masi. Bolnikom, ki tehtajo manj kot 62,5 kg, je treba odmerek natančno izračunati na podlagi mg/kg in uporabiti zdravilo Enbrel v obliki praška in vehikla za raztopino za injiciranje ali praška za raztopino za injiciranje (za odmerjanje pri specifičnih indikacijah glejte nadaljevanje). Bolnikom, ki tehtajo 62,5 kg ali več, lahko dajemo odmerke zdravila z napolnjeno injekcijsko brizgo ali napolnjenim injekcijskim peresnikom s stalnim odmerkom.

Juvenilni idiopatski artritis

Priporočeni odmerek je 0,4 mg/kg telesne mase (do največ 25 mg na odmerek) 2-krat na teden v obliki subkutane injekcije z razmikom med odmerki od 3 do 4 dni ali 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden. O prekinitvi zdravljenja je treba razmisliti pri bolnikih, ki ne kažejo odziva po 4 mesecih zdravljenja.

Pri otrocih z juvenilnim idiopatskim artritisom, ki imajo telesno maso manjšo od 25 kg, bo morda primernejša uporaba 10 mg viale.

Uradnih kliničnih preskušanj pri otrocih, starih od 2 do 3 let, niso izvedli. Vendar pa omejeni podatki o varnosti iz registra bolnikov nakazujejo, da je pri subkutani uporabi zdravila v odmerku 0,8 mg/kg enkrat na teden pri otrocih, starih od 2 do 3 let, varnostni profil podoben profilu pri odraslih in otrocih, starih 4 leta in več (glejte poglavje 5.1).

Zdravila Enbrel se običajno ne uporablja za zdravljenje juvenilnega idiopatskega artritisa pri otrocih, mlajših od 2 let.

Otroška psoriaza v plakih (starost 6 let in več)

Priporočeni odmerek je 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden do največ 24 tednov. Pri bolnikih, ki po 12 tednih ne pokažejo odziva, je treba zdravljenje prekiniti.

Če je indicirano ponovno zdravljenje z zdravilom Enbrel, se ravnamo po zgornjih smernicah glede trajanja zdravljenja. Odmerek naj bo 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden.

Zdravila Enbrel se običajno ne uporablja za zdravljenje psoriaze v plakih pri otrocih, mlajših od 6 let.

Način uporabe

Zdravilo Enbrel se daje s subkutano injekcijo (glejte poglavje 6.6).

Obsežna navodila za aplikacijo so navedena v navodilu za uporabo, poglavje 7 "Navodila za pripravo in dajanje injekcije zdravila Enbrel".

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sepsa ali tveganje za nastanek sepse.

Zdravljenja z zdravilom Enbrel ne smete uvesti pri bolnikih z aktivnimi okužbami, vključno s kroničnimi ali lokaliziranimi okužbami.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil morata biti v bolnikovi kartoteki jasno dokumentirana (ali navedena) lastniško ime in številka serije prejetega zdravila.

Okužbe

Pred zdravljenjem z zdravilom Enbrel, med njim in po njem je treba bolnike pregledati glede okužb in pri tem upoštevati, da je povprečni razpolovni čas izločanja etanercepta iz telesa približno 70 ur (razpon 7 do 300 ur).

Pri uporabi zdravila Enbrel so poročali o primerih resnih okužb, sepse, tuberkuloze in oportunističnih okužb, vključno z invazivnimi glivičnimi okužbami, listeriozo in legionelozo (glejte poglavje 4.8). Te okužbe so povzročale bakterije, mikobakterije, glivice, virusi in paraziti (vključno s protozoji). V nekaterih primerih določenih glivičnih in drugih oportunističnih okužb niso prepoznali, zaradi česar je prišlo do zakasnitve ustreznega zdravljenja in včasih bolnikove smrti. Pri pregledovanju bolnikov glede okužb moramo upoštevati bolnikovo tveganje za relevantne oportunistične okužbe (npr. izpostavljenost endemičnim mikozam).

Bolnike, pri katerih se med zdravljenjem z zdravilom Enbrel pojavi nova okužba, je treba skrbno spremljati. Zdravljenje z zdravilom Enbrel je treba prekiniti, če pride do resne okužbe. Varnost in učinkovitost zdravila Enbrel pri bolnikih s kroničnimi okužbami nista bili ovrednoteni. Zdravniki morajo biti zelo previdni, kadar se odločajo za zdravljenje s tem zdravilom pri bolnikih s ponavljajočimi se ali kroničnimi okužbami v anamnezi ali z drugimi osnovnimi stanji (kot je na primer napredovala ali neurejena sladkorna bolezen), ki bi lahko povečala dovzetnost bolnikov za okužbe.

Tuberkuloza

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, so poročali o primerih aktivne tuberkuloze, vključno z miliarno tuberkulozo in ekstrapulmonarno tuberkulozo.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Enbrel je treba vse bolnike pregledati tako glede aktivne kot tudi glede neaktivne ('latentne') tuberkuloze. Ta pregled mora zajeti natančno medicinsko anamnezo z osebno anamnezo tuberkuloze ali možnim predhodnim stikom s tuberkulozo in predhodnim in/ali sedanjim imunosupresivnim zdravljenjem. Pri vseh bolnikih je treba opraviti ustrezne presejalne teste, tj. tuberkulinski kožni test in rentgensko slikanje prsnega koša (morda obstajajo nacionalna priporočila glede teh preiskav). Priporočljivo je, da se opravljeni testi vpišejo v opozorilno kartico za bolnika. Zdravnike predpisovalce opominjamo na nevarnost lažno negativnih rezultatov tuberkulinskega kožnega testa, še zlasti pri bolnikih, ki so hudo bolni ali imunoinkompetentni.

Če je postavljena diagnoza aktivne tuberkuloze, se zdravljenja z zdravilom Enbrel ne sme uvesti. Če se ugotovi neaktivna ('latentna') tuberkuloza, je treba pred uvedbo zdravila Enbrel in v skladu z nacionalnimi priporočili začeti zdravljenje latentne tuberkuloze s tuberkulostatiki. V takem primeru je treba zelo skrbno pretehtati razmerje med koristmi in tveganji zdravljenja z zdravilom Enbrel.

Vsem bolnikom je treba naročiti, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se med zdravljenjem z zdravilom Enbrel ali po njem pojavijo znaki/simptomi, ki kažejo na tuberkulozo (npr. trdovraten kašelj, hiranje/hujšanje, nekoliko zvišana telesna temperatura).

Reaktivacija hepatitisa B

Pri bolnikih, ki so kdaj že bili okuženi z virusom hepatitisa B (HBV) in so se zdravili z antagonisti TNF, vključno z zdravilom Enbrel, so poročali o reaktivaciji hepatitisa B. Poročila vključujejo tudi reaktivacijo hepatitisa B pri anti-HBc pozitivnih, vendar HBsAg negativnih bolnikih. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Enbrel je treba bolnike testirati na okužbo s HBV. Če je bolnik pozitiven na HBV, je pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Enbrel priporočljivo posvetovanje z zdravnikom specialistom za zdravljenje hepatitisa B. Pri dajanju zdravila Enbrel bolnikom, ki so že bili okuženi s HBV, je potrebna previdnost. Take bolnike je treba ves čas zdravljenja in še več tednov po prekinitvi zdravljenja spremljati glede znakov in simptomov aktivne okužbe s HBV. O sočasnem protivirusnem zdravljenju in zdravljenju z antagonisti TNF pri bolnikih, okuženih s HBV, ni zadostnih podatkov. Pri bolnikih, pri katerih se razvije okužba s HBV, je treba zdravljenje z zdravilom Enbrel prekiniti in uvesti učinkovito protivirusno ter ustrezno podporno zdravljenje.

Poslabšanje hepatitisa C

Poročali so o poslabšanju hepatitisa C pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel. Pri bolnikih z anamnezo hepatitisa C morate Enbrel uporabljati previdno.

Sočasno zdravljenje z anakinro

Sočasna uporaba zdravila Enbrel in anakinre je bila povezana s povečanim tveganjem za pojav resnih okužb in nevtropenije v primerjavi z zdravljenjem samo z zdravilom Enbrel. Ta kombinacija ni pokazala povečane klinične koristi, zato uporaba zdravila Enbrel skupaj z anakinro ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Sočasno zdravljenje z abataceptom

V kliničnih študijah je sočasna uporaba abatacepta in zdravila Enbrel zvečala incidenco resnih neželenih učinkov. Ta kombinacija ni pokazala povečane klinične koristi, zato njena uporaba ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Alergijske reakcije

Pokrovček igle napolnjene injekcijske brizge vsebuje lateks (posušen naravni kavčuk), ki lahko povzroči preobčutljivostne reakcije, če z zdravilom Enbrel ravna oseba z znano ali možno preobčutljivostjo na lateks ali če ga damo taki osebi.

V povezavi z uporabo zdravila Enbrel so pogosto poročali o alergijskih reakcijah. Alergijske reakcije so vključevale angioedem in urtikarijo, opisani pa so bili tudi primeri resnih reakcij. Če se pojavi kakršnakoli resna alergijska ali anafilaktična reakcija, je treba zdravljenje s tem zdravilom takoj prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.

Imunosupresija

Za antagoniste TNF, vključno z zdravilom Enbrel, velja, da lahko vplivajo na naravno odpornost bolnika proti okužbam in malignim obolenjem, saj TNF sodeluje pri vnetju in uravnava celični imunski odziv. Študija pri 49 odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom ni pokazala, da bi zdravljenje z zdravilom Enbrel zmanjšalo zapoznelo preobčutljivostno reakcijo, zmanjšalo raven imunoglobulinov ali spremenilo število efektorskih celic.

Pri dveh bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom so se razvili okužba z noricami ter znaki in simptomi aseptičnega meningitisa, ki so izzveneli brez posledic. Bolniki, ki so zelo izpostavljeni virusu noric, naj začasno prekinejo zdravljenje z zdravilom Enbrel, v poštev pa pridejo tudi za profilaktično zdravljenje z imunoglobulinom proti virusu varicella-zoster.

Varnost in učinkovitost zdravila Enbrel pri bolnikih z imunosupresijo nista bili ovrednoteni.

Maligne in limfoproliferativne bolezni

Čvrste in hematopoetične maligne bolezni (razen kožnega raka)

V obdobju trženja zdravila so prejeli več poročil o raznih malignih boleznih (vključno z rakom dojke in pljuč ter limfomi) (glejte poglavje 4.8).

V nadzorovanih delih kliničnih preskušanj z antagonisti TNF so pri bolnikih, ki so prejemali antagonist TNF, opazili več primerov limfomov kot pri kontrolni skupini bolnikov. Pojavnost je bila sicer redka, obdobje spremljanja bolnikov, ki so prejemali placebo, pa krajše kot pri bolnikih, ki so prejemali antagonist TNF. V obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih z antagonisti TNF, poročali o primerih levkemije. Pri bolnikih, ki imajo revmatoidni artritis z dolgotrajno in zelo aktivno vnetno boleznijo, je osnovno tveganje za pojav limfomov in levkemije povečano, kar oteži oceno tveganja.

Na podlagi trenutnih dognanj pri bolnikih, ki se zdravijo z antagonistom TNF, morebitnega tveganja za razvoj limfomov, levkemije ali drugih hematopoetičnih ali čvrstih rakavih obolenj ni mogoče izključiti. Previdnost je potrebna pri razmisleku o uporabi antagonistov TNF pri bolnikih z anamnezo malignosti ali pri razmisleku o nadaljevanju zdravljenja pri bolnikih, pri katerih se pojavi malignost.

Pri otrocih, mladostnikih in mladih odraslih (do 22. leta starosti), ki so se zdravili z antagonisti TNF (začetek zdravljenja ≤ 18 let), vključno z zdravilom Enbrel, so v obdobju trženja poročali o malignostih, med katerimi so bile tudi smrtne. V približno polovici primerov je šlo za limfome. Med drugimi primeri so bile raznolike vrste malignosti, ki so vključevale redke vrste malignosti, običajno povezane z imunosupresijo. Tveganja za razvoj malignosti pri otrocih in mladostnikih, zdravljenih z antagonisti TNF, ni mogoče izključiti.

Kožni rak

Pri bolnikih, zdravljenih z antagonisti TNF, vključno z zdravilom Enbrel, so poročali o melanomu in nemelanomskem kožnem raku (NMSC- Non-Melanoma Skin Cancer). Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, so v obdobju trženja poročali o zelo redkih primerih karcinoma Merklovih celic. Priporočeni so redni pregledi kože pri vseh bolnikih, še posebno pri tistih, ki imajo dejavnike tveganja za kožnega raka.

Pri združevanju rezultatov nadzorovanih kliničnih preskušanj so opazili več primerov NMSC pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel, kot pri kontrolnih bolnikih, še zlasti pri bolnikih s psoriazo.

Cepljenja

Med zdravljenjem z zdravilom Enbrel bolnik ne sme prejeti živih cepiv. Podatkov o sekundarnem prenosu okužbe z živimi cepivi pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Enbrel, ni na voljo. V dvojno slepi s placebom nadzorovani randomizirani klinični študiji pri odraslih bolnikih s psoriatičnim artritisom je 184 bolnikov v 4. tednu dobilo tudi multivalentno polisaharidno cepivo proti pnevmokokom. Večina bolnikov s psoriatičnim artritisom, ki so dobivali zdravilo Enbrel, je v tej študiji zmogla učinkovit imunski odziv celic B na polisaharidno cepivo proti pnevmokokom. Toda celokupno so bili titri zmerno nižji in malo bolnikov je imelo dvakraten porast titrov v primerjavi z bolniki, ki niso dobivali zdravila Enbrel. Klinični pomen tega ni znan.

Tvorba avtoprotiteles

Zdravljenje z zdravilom Enbrel lahko sproži nastajanje avtoimunskih protiteles (glejte poglavje 4.8).

Hematološke reakcije

Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z zdravilom Enbrel, so poročali o redkih primerih pancitopenije in zelo redkih primerih aplastične anemije, tudi s smrtnim izidom. Previdnost je potrebna pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, ki imajo krvno diskrazijo v anamnezi. Vse bolnike in starše/skrbnike je treba opozoriti, da morajo pri bolniku v primeru pojava znakov ali simptomov, ki kažejo na krvno diskrazijo ali okužbo (npr. trdovratna zvišana telesna temperatura, vnetje žrela, podplutbe, krvavitve, bledica), med zdravljenjem s tem zdravilom takoj poiskati zdravniško pomoč. Take bolnike je treba nemudoma pregledati, vključno s pregledom celotne krvne slike, in v primeru krvne diskrazije prekiniti zdravljenje s tem zdravilom.

Nevrološke bolezni

Poročali so o redkih primerih demielinizirajočih obolenj centralnega živčnega sistema (CŽS) pri bolnikih, zdravljenih s tem zdravilom (glejte poglavje 4.8). Poleg tega so zelo redko poročali o perifernih demielinizirajočih polinevropatijah (vključno z Guillain-Barréjevim sindromom, kronično

vnetno demielinizirajočo polinevropatijo, demielinizirajočo polinevropatijo in multifokalno motorično nevropatijo). Čeprav niso opravili kliničnih preskušanj za ovrednotenje zdravljenja z zdravilom Enbrel pri bolnikih z multiplo sklerozo, so klinična preskušanja drugih antagonistov TNF pri teh bolnikih pokazala zvečano aktivnost bolezni. Pri bolnikih z demielinizirajočimi obolenji, ki so obstajala že prej ali so nastopila pred kratkim, ali pri tistih, ki imajo povečano tveganje za razvoj demielinizirajoče bolezni, je treba pred zdravljenjem z zdravilom Enbrel skrbno pretehtati tveganja in koristi, vključno z nevrološko oceno.

Kombinirano zdravljenje

V dveletnem nadzorovanem kliničnem preskušanju pri bolnikih z revmatoidnim artritisom ni bilo pri kombiniranem zdravljenju z zdravilom Enbrel in metotreksatom nobenih nepričakovanih ugotovitev glede varnosti; varnostni profil zdravila Enbrel pri kombiniranem zdravljenju z metotreksatom je bil podoben varnostnemu profilu, ki je bil ugotovljen pri monoterapiji z zdravilom Enbrel oziroma metotreksatom. Dolgoročne študije za oceno varnosti te kombinacije zdravil še potekajo. Varnost dolgotrajnega kombiniranega zdravljenja z zdravilom Enbrel in drugimi imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (DMARD – Disease-Modifying AntiRheumatic Drugs) ni bila ugotovljena.

Uporaba zdravila Enbrel v kombinaciji z drugimi sistemskimi zdravljenji ali fototerapijo za zdravljenje psoriaze ni raziskana.

Ledvična in jetrna okvara

Iz farmakokinetičnih podatkov (glejte poglavje 5.2) izhaja, da pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro prilagajanje odmerka ni potrebno. Klinične izkušnje pri teh bolnikih so omejene.

Kongestivno srčno popuščanje

Zdravniki morajo biti previdni, kadar predpišejo zdravilo Enbrel bolnikom s kongestivnim srčnim popuščanjem (KSP). Obstajajo poročila iz obdobja trženja o poslabšanju KSP pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Enbrel, ob prisotnosti dejavnikov, ki bi lahko sprožili tako poslabšanje, in brez njih. Redko (pri manj kot 0,1 % bolnikov) so poročali tudi o nastanku KSP, vključno s KSP pri bolnikih brez predhodne srčno-žilne bolezni. Nekateri od teh bolnikov so bili mlajši od 50 let. Dve veliki klinični preskušanji za ovrednotenje uporabe zdravila Enbrel pri zdravljenju KSP sta bili predčasno prekinjeni zaradi slabe učinkovitosti zdravila. Izsledki sicer še niso dokončni, vendar podatki iz enega od teh preskušanj kažejo na morebitno tendenco k poslabšanju KSP pri bolnikih, zdravljenih s tem zdravilom.

Alkoholni hepatitis

V randomizirani, s placebom nadzorovani študiji II. faze, v kateri so proučevali 48 hospitaliziranih bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel ali placebom zaradi zmernega do hudega alkoholnega hepatitisa, zdravilo Enbrel ni bilo učinkovito in stopnja smrtnosti bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel, je bila po 6 mesecih pomembno večja. Zato zdravila Enbrel ne smemo uporabljati pri bolnikih za zdravljenje alkoholnega hepatitisa. Zdravniki naj bodo pazljivi, kadar uporabljajo zdravilo Enbrel pri bolnikih, ki imajo tudi zmeren do hud alkoholni hepatitis.

Wegenerjeva granulomatoza

S placebom nadzorovano preskušanje, v katerem je 89 odraslih bolnikov poleg standardnega zdravljenja (vključno s ciklofosfamidom ali metotreksatom in glukokortikoidi) jemalo zdravilo Enbrel z medianim časom zdravljenja 25 mesecev, ni pokazalo učinkovitosti zdravila Enbrel za zdravljenje Wegenerjeve granulomatoze. Incidenca nekožnih malignih obolenj različnih tipov je bila pomembno večja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, kot pri tistih v kontrolni skupini. Zdravila Enbrel ni priporočljivo uporabljati za zdravljenje Wegenerjeve granulomatoze.

Hipoglikemija pri bolnikih, ki se zdravijo zaradi sladkorne bolezni

Po uvedbi zdravila Enbrel so pri bolnikih, ki so prejemali zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni, poročali o hipoglikemiji, zaradi katere je bilo treba pri nekaterih od teh bolnikov zmanjšati odmerek zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni.

Posebne skupine bolnikov

Starostniki

V študijah 3. faze pri revmatoidnem artritisu, psoriatičnem artritisu in ankilozirajočem spondilitisu pri bolnikih, starih 65 let ali več, ki so prejeli zdravilo Enbrel, na splošno niso opazili nobenih razlik glede neželenih učinkov, resnih neželenih učinkov in resnih okužb v primerjavi z mlajšimi bolniki. Vendar je pri zdravljenju starostnikov potrebna previdnost, posebno pozornost pa je treba posvetiti pojavljanju okužb.

Pediatrična populacija

Cepljenja

Za pediatrične bolnike priporočamo, da pred začetkom zdravljenja z zdravilom Enbrel, če je le mogoče, opravijo vsa cepljenja v skladu z veljavnimi smernicami za cepljenje (glejte Cepljenja zgoraj).

Kronična vnetna črevesna bolezen (KVČB) in uveitis pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom (JIA)

Pri bolnikih z JIA, ki so se zdravili z zdravilom Enbrel, so poročali o KVČB in uveitisu (glejte poglavje 4.8).

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Sočasno zdravljenje z anakinro

Pri odraslih bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel in anakinro, so opazili večjo stopnjo resnih okužb kot pri bolnikih, zdravljenih samo z zdravilom Enbrel ali samo z anakinro (retrospektivni podatki).

Poleg tega so v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri odraslih bolnikih, ki so prejemali tudi metotreksat, opazili, da so imeli bolniki, zdravljeni z zdravilom Enbrel in anakinro, večjo stopnjo resnih okužb (7 %) in nevtropenije kot bolniki, zdravljeni z zdravilom Enbrel (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Ni dokazano, da bi bila kombinacija zdravila Enbrel in anakinre klinično koristnejša, zato ni priporočljiva.

Sočasno zdravljenje z abataceptom

V kliničnih študijah je sočasna uporaba abatacepta in zdravila Enbrel zvečala incidenco resnih neželenih učinkov. Ta kombinacija ni pokazala povečane klinične koristi, zato njena uporaba ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Sočasno zdravljenje s sulfasalazinom

V klinični študiji odraslih bolnikov, ki so prejemali ustaljene odmerke sulfasalazina, ki mu je bilo dodano zdravilo Enbrel, se je pri bolnikih v skupini s kombinacijo obeh zdravil statistično pomembno zmanjšala povprečna koncentracija belih krvničk v primerjavi s skupinama, zdravljenima samo z zdravilom Enbrel ali samo s sulfasalazinom. Klinični pomen te interakcije ni znan. Zdravniki morajo biti previdni, kadar razmišljajo o kombiniranem zdravljenju s sulfasalazinom.

Medsebojno nedelovanje

Med kliničnimi preskušanji niso opazili nobenih interakcij med zdravilom Enbrel in glukokortikoidi, salicilati (razen sulfasalazina), nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAIDs), analgetiki ali metotreksatom. Glejte poglavje 4.4 za nasvete o cepljenju.

V študijah z metotreksatom, digoksinom ali varfarinom klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij med zdravili niso opazili.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba pojasniti, da morajo med zdravljenjem z zdravilom Enbrel in še tri tedne po prenehanju zdravljenja uporabljati ustrezno metodo kontracepcije.

Nosečnost

Študije toksičnosti za razvoj pri podganah in kuncih niso pokazale nobenih znakov škodljivih učinkov etanercepta na zarodke ali novorojene podgane. V opazovalni študiji, kjer so primerjali nosečnosti, izpostavljene etanerceptu v prvem trimesečju, z nosečnostmi, ki niso bile izpostavljene etanerceptu ali drugim antagonistom TNF, so opazili večji delež resnih prirojenih napak (prilagojeno razmerje obetov 2,4, 95 % IZ: 1,0-5,5). Vrste resnih prirojenih napak so bile skladne s tistimi, o katerih so najpogosteje poročali pri splošni populaciji, pri tem pa niso odkrili nobenega posebnega vzorca nepravilnosti. V deležih spontanega splava, mrtvorojenosti ali manjših malformacij niso opazili sprememb. Uporaba zdravila Enbrel med nosečnostjo ni priporočljiva.

Etanercept prehaja placento. Zaznali so ga v serumu dojenčkov, rojenim bolnicam, ki so se med nosečnostjo zdravile z zdravilom Enbrel. Klinični učinek tega ni znan, vendar pa lahko pri dojenčkih obstaja povečano tveganje za razvoj okužbe. Uporaba živih cepiv v prvih 16 tednih po tem, ko so matere dojenčkov prejele zadnji odmerek zdravila Enbrel, pri dojenčkih običajno ni priporočljiva.

Dojenje

Etanercept se pri človeku po subkutani uporabi izloča v materino mleko. Po subkutanem dajanju doječim podganam se je etanercept izločal z mlekom in so ga odkrili v serumu mladičev. Ker se imunoglobulini, tako kot mnoga druga zdravila, lahko izločajo v mleko pri človeku, se je treba odločiti, ali bo med zdravljenjem z zdravilom Enbrel bolnica prenehala dojiti ali pa bo med dojenjem prekinila zdravljenje s tem zdravilom, pri čemer je treba upoštevati tako korist dojenja za otroka kot korist zdravljenja za mater.

Plodnost

Predklinični podatki o perinatalni in postnatalni toksičnosti etanercepta ter učinkih etanercepta na plodnost in splošno sposobnost za razmnoževanje niso na voljo.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so poročali najpogosteje, so: reakcije na mestu injiciranja (kot so bolečina, oteklina, srbenje, rdečina in krvavitev na mestu vboda), okužbe (kot so okužbe zgornjih dihal, bronhitis, okužbe sečnega mehurja in okužbe kože), alergijske reakcije, razvoj avtoprotiteles, srbenje in povišana telesna temperatura.

Pri uporabi zdravila Enbrel so poročali tudi o pojavu resnih neželenih učinkov. Antagonisti TNF, kot je zdravilo Enbrel, vplivajo na imunski sistem in lahko zmanjšajo sposobnost organizma za obrambo pred okužbami in rakom. Med zdravljenjem z zdravilom Enbrel so se resne okužbe pojavile pri manj kot 1 od 100 bolnikov. Poročali so o smrtnih in življenjsko nevarnih okužbah in sepsi. Pri uporabi zdravila Enbrel so poročali tudi o pojavu različnih malignih obolenj, vključno z rakom dojke, pljuč, kože in bezgavk (limfom).

Poročali so tudi o pojavu resnih hematoloških, nevroloških in avtoimunskih neželenih učinkov. Ta vključujejo tudi redke primere pancitopenije in zelo redke primere aplastične anemije. Pri uporabi zdravila Enbrel so poročali o redkih primerih demielinizacije centralnega in zelo redkih primerih demielinizacije perifernega živčevja. Poročali so tudi o redkih primerih lupusa, lupusu podobnih stanj in vaskulitisa.

Preglednica neželenih učinkov

Spodnji seznam neželenih učinkov temelji na izkušnjah iz kliničnih preskušanj pri odraslih ter na izkušnjah iz obdobja trženja.

Znotraj organskih sistemov so neželeni učinki navedeni po pogostnosti (število bolnikov, pri katerih se pričakuje pojav učinka), z uporabo naslednjih kategorij: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do

< 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Infekcijske in parazitske bolezni:

Zelo pogosti:

okužbe (vključno z okužbami zgornjih dihal, bronhitisom, cistitisom in okužbami

 

kože)*

Občasni:

resne okužbe (vključno s pljučnico, celulitisom, septičnim artritisom, sepso in

 

parazitskimi okužbami)*

Redki:

tuberkuloza, oportunistične okužbe (vključno z invazivnimi glivičnimi,

 

protozojskimi, bakterijskimi, atipičnimi mikobakterijskimi, virusnimi okužbami in

 

okužbami z bakterijo Legionella)*

Neznana:

okužbe z bakterijo Listeria, reaktivacija hepatitisa B

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi):

Občasni:

nemelanomski kožni rak* (glejte poglavje 4.4)

Redki:

limfom, melanom (glejte poglavje 4.4)

Neznana:

levkemija, karcinom Merklovih celic (glejte poglavje 4.4)

Bolezni krvi in limfatičnega sistema:

Občasni:

trombocitopenija

Redki:

anemija, levkopenija, nevtropenija, pancitopenija*

Zelo redki:

aplastična anemija*

Bolezni imunskega sistema:

Pogosti:

alergijske reakcije (glejte Bolezni kože in podkožja), nastanek avtoprotiteles*

Občasni:

sistemski vaskulitis (vključno z vaskulitisom s pozitivnimi antinevtrofilnimi

 

citoplazemskimi protitelesi)

Redki:

resne alergijske/anafilaktične reakcije (vključno z angioedemom in

 

bronhospazmom), sarkoidoza

Neznana:

sindrom aktivacije makrofagov*, poslabšanje simptomov dermatomiozitisa

Bolezni živčevja:

 

Redki:

epileptični napadi

 

demielinizirajoči pojavi v CŽS, ki kažejo na multiplo sklerozo, ali lokalizirana

 

demielinizirajoča stanja, kot sta optični nevritis in transverzni mielitis (glejte

 

poglavje 4.4)

Zelo redki:

demielinizacija perifernega živčevja, vključno z Guillain-Barréjevim sindromom,

 

kronično vnetno demielinizirajočo polinevropatijo, demielinizirajočo

 

polinevropatijo in multifokalno motorično nevropatijo (glejte poglavje 4.4)

Očesne bolezni:

 

Občasni:

uveitis, skleritis

Srčne bolezni:

Redki:

kongestivno srčno popuščanje (glejte poglavje 4.4)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora:

Občasni:

intersticijska bolezen pljuč (vključno s pnevmonitisom in pljučno fibrozo)*

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:

Občasni:

zvečane vrednosti jetrnih encimov*

Redki:

avtoimunski hepatitis

Bolezni kože in podkožja:

Pogosti:

pruritus

Občasni:

angioedem, urtikarija, izpuščaj, psoriaziformen izpuščaj, psoriaza (vključno s tako,

 

ki se začne na novo ali se poslabša, in pustularno, predvsem na dlaneh in podplatih)

Redki:

kožni vaskulitis (vključno z levkocitoklastičnim vaskulitisom), Stevens-Johnsonov

 

sindrom, multiformni eritem

Zelo redki:

toksična epidermalna nekroliza

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva:

Redki:

subakutni kožni eritematozni lupus, diskoidni eritematozni lupus, lupusu podoben

 

sindrom

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije:

Zelo pogosti:

reakcije na mestu injiciranja (vključno s krvavitvijo, podplutbami, eritemom,

 

srbenjem, bolečino in oteklino)*

Pogosti:

zvišana telesna temperatura

*glejte Opis izbranih neželenih učinkov v nadaljevanju

Opis izbranih neželenih učinkov

Maligne in limfoproliferativne bolezni

Sto devetindvajset (129) novih malignih obolenj različnih tipov so ugotovili pri 4.114 bolnikih z revmatoidnim artritisom, zdravljenih v kliničnih preskušanjih z zdravilom Enbrel do približno 6 let, vključno z 231 bolniki, ki so bili zdravljeni s kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata v dvoletni študiji, nadzorovani z učinkovino. Ugotovljene stopnje in incidence v teh kliničnih preskušanjih so bile podobne tistim, ki so jih pričakovali za raziskovano populacijo. V kliničnih študijah z zdravilom Enbrel, ki so trajale približno 2 leti in so vključevale 240 bolnikov s psoriatičnim artritisom, so poročali o 2 primerih malignega obolenja. V kliničnih študijah z zdravilom Enbrel, ki so trajale več kot 2 leti in so vključevale 351 bolnikov z ankilozirajočim spondilitisom, so poročali o 6 primerih malignega obolenja. V skupini 2.711 bolnikov s psoriazo v plakih, zdravljenih z zdravilom Enbrel v dvojno slepih in odprtih študijah, ki so trajale do 2,5 leta, so poročali o 30 malignomih in 43 primerih nemelanomskega kožnega raka.

V skupini 7.416 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel v kliničnih preskušanjih revmatoidnega artritisa, psoriatičnega artritisa, ankilozirajočega spondilitisa in psoriaze, so poročali o 18 limfomih.

O različnih malignih obolenjih (vključno z rakom dojke in pljuč ter limfomi) so poročali tudi v obdobju trženja zdravila (glejte poglavje 4.4).

Reakcije na mestu injiciranja

V primerjavi s placebom je bila pri bolnikih z revmatskimi obolenji, zdravljenih z zdravilom Enbrel, incidenca reakcij na mestu injiciranja pomembno večja (36 % proti 9 %). Reakcije na mestu injiciranja so se običajno pojavljale v prvem mesecu. Povprečno trajanje tovrstnih reakcij je bilo 3 do 5 dni. V skupinah, ki so prejemale zdravilo Enbrel, večine reakcij na mestu injiciranja ni bilo potrebno zdraviti. Večina bolnikov, pri katerih je zdravljenje le bilo potrebno, pa je prejela lokalna zdravila, npr. kortikosteroide, ali peroralne antihistaminike. Poleg tega so nekateri bolniki dobili tako imenovano spominsko lokalno reakcijo na mestu injiciranja; ob naslednjem injiciranju se je poleg reakcije na tedanjem mestu injiciranja sočasno pojavila reakcija tudi na prejšnjih mestih injiciranja. Te reakcije so bile običajno prehodne in se med zdravljenjem niso ponavljale.

V nadzorovanih preskušanjih bolnikov s psoriazo v plakih so se reakcije na mestu injiciranja v prvih 12 tednih zdravljenja pojavile pri približno 13,6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel, in pri 3,4 % bolnikov, ki so dobivali placebo.

Resne okužbe

V preskušanjih, nadzorovanih s placebom, niso opazili zvečanja incidence resnih okužb (s smrtnim izidom, življenjsko ogrožajočih okužb ali takih, ki so zahtevale hospitalizacijo ali intravenske antibiotike). Resne okužbe so se pojavile pri 6,3 % bolnikov z revmatoidnim artritisom, ki so prejemali zdravilo Enbrel do 48 mesecev. Med temi so bili abscesi (na različnih mestih), bakteriemija, bronhitis, burzitis, celulitis, holecistitis, diareja, divertikulitis, endokarditis (sum nanj), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, razjeda na nogi, okužba ustne votline, osteomielitis, otitis, peritonitis, pljučnica, pielonefritis, sepsa, septični artritis, sinuzitis, okužbe kože, kožne razjede, okužbe sečil, vaskulitis in okužbe ran. V dveletni študiji, nadzorovani z učinkovino, v kateri so bili bolniki zdravljeni z zdravilom Enbrel, metotreksatom ali kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata, je bila stopnja pogostnosti resnih okužb v treh skupinah podobna. Vendar pa ni mogoče izključiti možnosti, da se lahko stopnja pogostnosti okužb pri zdravljenju s kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata poveča.

V stopnjah pogostnosti okužb med bolniki, zdravljenimi z zdravilom Enbrel, in tistimi, ki so prejemali placebo za zdravljenje psoriaze v plakih, v preskušanjih, nadzorovanih s placebom, ki so trajala do 24 tednov, ni bilo razlik. Med resnimi okužbami pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, so bile celulitis, gastroenteritis, pljučnica, holecistitis, osteomielitis, gastritis, apendicitis, streptokokni fasciitis, miozitis, septični šok, divertikulitis in absces. V dvojno slepih in odprtih preskušanjih psoriatičnega artritisa je 1 bolnik poročal o 1 resni okužbi (pljučnici).

Med uporabo zdravila Enbrel so poročali o resnih in smrtnih okužbah. Med povzročitelji, o katerih so poročali, so bile bakterije, mikobakterije (vključno s tuberkulozo), virusi in glivice. Nekatere okužbe so se pojavile nekaj tednov po začetku zdravljenja bolnikov, ki so imeli poleg revmatoidnega artritisa tudi druga obolenja (npr. sladkorno bolezen, kongestivno srčno popuščanje, aktivne ali kronične okužbe v anamnezi) (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje z zdravilom Enbrel lahko zveča smrtnost pri bolnikih z dokazano sepso.

V povezavi z zdravilom Enbrel so poročali o oportunističnih okužbah, vključno z invazivnimi glivičnimi, parazitskimi (vključno s protozojskimi), virusnimi (vključno s herpesom zoster), bakterijskimi (vključno z bakterijama Listeria in Legionella) in atipičnimi mikobakterijskimi okužbami. V združeni zbirki podatkov iz kliničnih preskušanj je bila celokupna incidenca oportunističnih okužb pri 15.402 bolnikih, ki so prejeli Enbrel, 0,09 %. Za stopnjo izpostavljenosti popravljena pogostnost je bila 0,06 dogodka na 100 bolnikov-let. V obdobju trženja je bilo približno pol vseh primerov okužb, opisanih v poročilih o primerih oportunističnih okužb po vsem svetu, invazivnih glivičnih okužb. Invazivne glivične okužbe, o katerih so najpogosteje poročali, so vključevale okužbe z vrstami Candida, Pneumocystis, Aspergillus in Histoplasma. Invazivne glivične okužbe so povzročile več kot pol smrtnih primerov pri bolnikih, pri katerih so se razvile oportunistične okužbe. Večina poročil o smrtnih izidih je opisovala bolnike s pljučnico, ki jo je povzročila glivica Pneumocystis, z nedoločenimi sistemskimi glivičnimi okužbami in aspergilozo (glejte poglavje 4.4).

Avtoprotitelesa

Med zdravljenjem so odraslim bolnikom večkrat odvzeli vzorec seruma in ga pregledali na pojav avtoprotiteles. Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so jih testirali na antinuklearna protitelesa (ANA), je bil odstotek tistih, ki so razvili nova pozitivna ANA ( 1:40), večji pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel (11 %), kot pri tistih, ki so prejemali placebo (5 %). Tudi odstotek bolnikov, ki so razvili nova pozitivna avtoprotitelesa proti dvojno vijačni DNK, je bil večji, merjeno z radioimunskimi testi (15 % pri zdravilu Enbrel in 4 % pri placebu) in s testom na Crithidia luciliae

(3 % pri zdravilu Enbrel in 0 % pri placebu). Delež bolnikov, ki so razvili protitelesa proti kardiolipinu, je bil podobno povečan pri zdravilu Enbrel v primerjavi s placebom. Vpliv dolgotrajnega zdravljenja z zdravilom Enbrel na razvoj avtoimunskih bolezni ni znan.

O bolnikih, vključno z bolniki s pozitivnim revmatoidnim faktorjem, ki so razvili druga avtoprotitelesa v povezavi z lupusu podobnim sindromom ali izpuščaji, ki bi po klinični sliki in bioptičnem izvidu lahko pomenili subakutni kožni lupus ali diskoidni lupus, so poročali redko.

Pancitopenija in aplastična anemija

V obdobju trženja so poročali o pancitopeniji in aplastični anemiji, nekateri od teh primerov so bili tudi smrtni (glejte poglavje 4.4).

Intersticijska bolezen pljuč

V obdobju trženja so poročali o intersticijski bolezni pljuč (vključno s pnevmonitisom in pljučno fibrozo), nekateri od teh primerov so bili tudi smrtni.

Sočasno zdravljenje z anakinro

V študijah, v katerih so odrasli bolniki sočasno prejemali zdravilo Enbrel in anakinro, so opažali večjo stopnjo resnih okužb v primerjavi s samim zdravilom Enbrel in pri 2 % bolnikov (3/139) se je pojavila nevtropenija (absolutna koncentracija nevtrofilcev < 1.000/mm3). Med nevtropenijo se je pri enem bolniku pojavil celulitis, ki je po hospitalizaciji izzvenel (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Zvečane vrednosti jetrnih encimov

V dvojno slepih obdobjih nadzorovanih kliničnih preskušanj etanercepta za vse indikacije je bila pogostnost (delež pojavnosti) neželenih učinkov zvečanih vrednosti jetrnih encimov pri bolnikih, ki so prejemali etanercept brez sočasnega metotreksata, 0,54 % (pogostnost: občasni). V dvojno slepih obdobjih nadzorovanih kliničnih preskušanj, v katerih je bilo dovoljeno sočasno zdravljenje z etanerceptom in metotreksatom, je bila pogostnost (delež pojavnosti) neželenih učinkov zvečanih vrednosti jetrnih encimov 4,18 % (pogostnost: pogosti).

Pediatrična populacija

Neželeni učinki pri otrocih z juvenilnim idiopatskim artritisom

Na splošno so bili neželeni učinki pri otrocih z juvenilnim idiopatskim artritisom po vrsti in pogostnosti podobni tistim pri odraslih. Spodaj opisujemo razlike glede na odrasle bolnike in druge posebnosti.

Vrste okužb, ki so jih opazili v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom, starih od 2 do 18 let, so bile na splošno blage do zmerne in skladne s tistimi, ki jih pogosto vidimo pri skupinah ambulantnih pediatričnih bolnikov. Hudi neželeni učinki, o katerih so poročali, so bili: norice z znaki in simptomi aseptičnega meningitisa, ki je izzvenel brez posledic (glejte tudi poglavje 4.4), vnetje slepiča, gastroenteritis, depresija/osebnostne motnje, kožne razjede, ezofagitis/gastritis, streptokokni septični šok (streptokoki skupine A), sladkorna bolezen tipa I in okužbe mehkih tkiv ter postoperativnih ran.

V eni študiji pri otrocih z juvenilnim idiopatskim artritisom, starih od 4 do 17 let, se je pri 43 od 69 otrok (62 %) med trimesečnim zdravljenjem z zdravilom Enbrel v času študije (prvi del, odprta) pojavila okužba. Pogostnost in resnost okužb sta bili podobni pri 58 bolnikih, ki so zaključili 12-mesečno odprto podaljšano zdravljenje. Neželeni učinki pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom so bili po vrstah in deležih podobni tistim, opisanim v preskušanjih zdravila Enbrel pri

odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom. Večina teh neželenih učinkov je bila blaga. Nekateri neželeni učinki so bili pogosteje opaženi pri 69 bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom, ki so zdravilo Enbrel prejemali 3 mesece, kot pri 349 odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom. Pojavljali so se glavoboli (19 %, 1,7 dogodka na bolnik-leto), navzea (9 %, 1,0 dogodek na bolnik-leto), bolečine v trebuhu (19 %, 0,74 dogodka na bolnik-leto) in bruhanje (13 %, 0,74 dogodka na bolnik-leto).

V kliničnih preskušanjih pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom so poročali o 4 primerih sindroma aktivacije makrofagov.

Viri iz obdobja trženja so poročali o kronični vnetni črevesni bolezni in uveitisu pri bolnikih z JIA, ki so se zdravili z zdravilom Enbrel, vključno z zelo majhnim številom primerov, ki kažejo na ponoven pojav bolezni ob naslednjem dajanju zdravila (glejte poglavje 4.4).

Neželeni učinki pri pediatričnih bolnikih s psoriazo v plakih

V 48-tedenski študiji pri 211 otrocih, starih 4 do 17 let, z otroško psoriazo v plakih so bili poročani neželeni učinki podobni tistim, ki so jih opažali v predhodnih študijah pri odraslih s psoriazo v plakih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

V kliničnih preskušanjih pri bolnikih z revmatoidnim artritisom niso opazili take vrste toksičnosti, ki bi omejevala odmerjanje. Največje ocenjeno odmerjanje je bilo: intravenski polnilni odmerek

32 mg/m2, nato pa 16 mg/m2 2-krat tedensko subkutano. En bolnik z revmatoidnim artritisom si je pomotoma subkutano injiciral 62 mg zdravila Enbrel 2-krat tedensko 3 tedne, pri tem pa ni prišlo do pojava kakršnegakoli neželenega učinka. Znanega antidota za zdravilo Enbrel ni.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, Antagonisti tumorje nekrotizirajočega faktorja alfa (TNF-α), oznaka ATC: L04AB01

Tumorje nekrotizirajoči faktor (TNF) je dominantni citokin v vnetnem procesu pri revmatoidnem artritisu. Zvišano koncentracijo TNF najdemo tudi v sinovijski tekočini in psoriatičnem plaku bolnikov s psoriatičnim artritisom ter v serumu in sinovijski tekočini bolnikov z ankilozirajočim spondilitisom. Pri psoriazi v plakih se zaradi infiltracije vnetnih celic (vključno s celicami T) v psoriatičnih lezijah v primerjavi z neprizadeto kožo poveča koncentracija TNF. Etanercept je kompetitivni antagonist vezave TNF na receptorje na površini celice in torej zavira biološko aktivnost TNF. TNF in limfotoksin sta provnetna citokina, ki se vežeta na dva različna tipa receptorjev na površini celice: 55-kilodaltonske (p55) in 75-kilodaltonske (p75) receptorje TNF. Oboji receptorji v naravi obstajajo v dveh oblikah, tj. vezani na membrano in v topni obliki. Topni receptorji verjetno uravnavajo biološko aktivnost TNF.

TNF in limfotoksin obstajata pretežno v obliki homotrimerov, njuna biološka aktivnost pa je odvisna od navzkrižne vezave na receptorje TNF na površini celice. Topni dimerni receptorji, kot je etanercept, imajo večjo afiniteto za TNF kot monomerni receptorji in so veliko bolj učinkoviti kompetitivni antagonisti vezave TNF na celične receptorje. Poleg tega uporaba Fc območja imunoglobulina kot elementa združitve pri konstrukciji dimernega receptorja podaljša razpolovno dobo zdravila v serumu.

Mehanizem delovanja

Mnogo sprememb sklepov pri revmatoidnem artritisu in ankilozirajočem spondilitisu ter sprememb na koži pri psoriazi v plakih posredujejo vnetne molekule, povezane v mrežo, ki jo nadzira TNF. Domnevajo, da je mehanizem delovanja etanercepta kompetitivna inhibicija vezave TNF na receptorje za TNF na površini celice. Tako etanercept prepreči celični odziv, ki ga normalno posreduje TNF, TNF pa postane biološko neaktiven. Etanercept morda tudi uravnava biološke odzive, ki jih nadzirajo druge molekule nižje v kaskadi (kot so citokini, adhezijske molekule ali proteinaze), ki jih prav tako inducira ali regulira TNF.

Klinična učinkovitost in varnost

V tem poglavju so prikazani podatki iz štirih randomiziranih nadzorovanih preskušanj pri odraslih z revmatoidnim artritisom, ene študije pri odraslih s psoriatičnim artritisom, ene študije pri odraslih z ankilozirajočim spondilitisom, ene študije pri odraslih z radiografsko nezaznavnim aksialnim spondilartritisom, štirih študij pri odraslih s psoriazo v plakih, treh študij pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom in ene študije pri otrocih s psoriazo v plakih.

Odrasli bolniki z revmatoidnim artritisom

Učinkovitost zdravila Enbrel je bila ugotovljena v randomizirani, dvojno slepi klinični študiji, nadzorovani s placebom. V študijo je bilo vključenih 234 odraslih bolnikov z aktivnim revmatoidnim artritisom, ki so bili pred tem neuspešno zdravljeni vsaj z enim, a ne več kot 4 imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (DMARD – Disease-Modifying AntiRheumatic Drug). Bolnikom so

6 mesecev zapovrstjo 2-krat tedensko subkutano injicirali odmerke zdravila Enbrel po 10 mg ali 25 mg ali placebo. Rezultate tega nadzorovanega preskušanja so prikazali kot odstotek izboljšanja revmatoidnega artritisa po kriterijih odziva ACR (American College of Rheumatology).

Odstotek bolnikov, ki so po 3 oziroma 6 mesecih dosegli odziv ACR 20 ali ACR 50, je bil v skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni z zdravilom Enbrel, večji kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (ACR 20 po 3 oz. 6 mesecih: zdravilo Enbrel 62 % oz. 59 %, placebo 23 % oz. 11 %; ACR 50 po 3 oz. 6 mesecih: zdravilo Enbrel 41 % oz. 40 %, placebo 8 % oz. 5 %; p < 0,01 za zdravilo Enbrel proti placebu v vseh časovnih točkah, tako za odziv ACR 20 kot za odziv ACR 50).

Približno 15 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel, je do 3. in 6. meseca doseglo odziv ACR 70, v primerjavi z manj kot 5 % tistih, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih na zdravilu Enbrel se je klinični odziv običajno pojavil že v prvem ali drugem tednu zdravljenja, skoraj vedno pa je nastopil do 3. meseca. Odziv je bil odvisen od odmerka. Odziv na 10 mg odmerek je bil po vrednosti med odzivoma na placebom in 25 mg odmerek. Rezultati za zdravilo Enbrel so bili statistično pomembno boljši od placeba po vseh kriterijih ACR, prav tako pa tudi po tistih merilih aktivnosti revmatoidnega artritisa, ki v kriterije odziva po ACR niso vključeni, na primer jutranja okorelost. Vprašalnik za oceno zdravstvenega stanja HAQ (Health Assessment Questionaire), ki je vključeval invalidnost, vitalnost, duševno zdravje, splošno zdravstveno stanje in poddomene zdravstvenega stanja, povezane z artritisom, so med preskušanjem uporabili vsake 3 mesece. Po vseh kriterijih vprašalnika HAQ je bilo vidno izboljšanje pri bolnikih na zdravilu Enbrel v 3. in 6. mesecu zdravljenja v primerjavi s kontrolno skupino.

Po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Enbrel so se simptomi artritisa največkrat ponovno pojavili že v enem mesecu. Po podatkih iz odprtih študij so bile velikosti odziva po ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom Enbrel po prekinitvah, ki so trajale do 24 mesecev, enake kot pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel brez prekinitve zdravljenja. Dolgotrajna odzivnost na neprekinjeno zdravljenje z zdravilom Enbrel je bila v odprtih podaljšanih kliničnih preskušanjih potrjena za obdobja do 10 let.

V randomizirani študiji, nadzorovani z učinkovino, so s slepo radiografsko oceno kot primarnim opazovanim dogodkom primerjali učinkovitost zdravila Enbrel z učinkovitostjo metotreksata pri

632 odraslih bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom (trajanje bolezni manj kot 3 leta), ki se pred tem nikoli niso zdravili z metotreksatom. Odmerki 10 mg ali 25 mg zdravila Enbrel so bili dani subkutano (s.c.) 2-krat tedensko do 24 mesecev. Odmerke metotreksata so stopnjevali od 7,5 mg/teden do največ 20 mg/teden v prvih 8 tednih preskušanja in z njimi nadaljevali do 24 mesecev. Klinično izboljšanje, vključno z nastopom delovanja zdravila v 2 tednih pri 25 mg zdravila Enbrel, je bilo

podobno tistemu, ki so ga ugotavljali v prejšnjih preskušanjih, in se je ohranjalo do 24 mesecev. V izhodišču so imeli bolniki zmerno stopnjo invalidnosti, s povprečno oceno po HAQ od 1,4 do 1,5. Z zdravljenjem s 25 mg zdravila Enbrel so dosegli bistveno izboljšanje pri 12 mesecih - približno 44 % bolnikov je doseglo normalen rezultat HAQ (manj kot 0,5). To koristno delovanje se je ohranjalo tudi v drugem letu te študije.

V tej študiji je bila strukturna poškodba sklepov ocenjena radiografsko in izražena kot sprememba skupne Sharpove ocene (TSS - Total Sharp Score) in njenih komponent, ocene erozije sklepov in ocene zožitve sklepne špranje (JSN - Joint Space Narrowing). Radiografske slike dlani in zapestij ter stopal so ocenili v izhodišču in po 6, 12 in 24 mesecih. 10 mg odmerek zdravila Enbrel je imel ves čas manjši učinek na strukturno poškodbo sklepov kot 25 mg odmerek. Učinek 25 mg odmerka zdravila Enbrel je bil pomembno boljši kot pri metotreksatu glede ocene erozije sklepov, tako po 12 kot po 24 mesecih. Razlike v ocenah TSS in JSN med metotreksatom in 25 mg zdravila Enbrel niso bile statistično pomembne. Izsledki so predstavljeni na spodnji sliki.

Radiografsko napredovanje: primerjava zdravila Enbrel z metotreksatom pri bolnikih z RA, ki je trajal < 3 leta

 

2,5

12 mesecev

 

Sprememba v primerjavi z začetkom študije

2,0

 

 

 

1,5

1,3

 

 

1,0

0,8

0,9

 

 

 

 

0,5

 

0,4*

0,4 0,4

 

0,0

 

 

 

 

 

TSS

erozije

JSN

2,5

2,2

24 mesecev

 

 

 

 

2,0

 

 

 

1,5

1,2

1,3

 

 

 

 

1,0

 

 

0,9

 

 

0,6*

0,6

0,5

 

 

 

0,0

 

 

 

 

TSS

erozije

JSN

metotreksat Enbrel 25 mg

*p < 0,05

V drugi dvojno slepi randomizirani študiji, nadzorovani z učinkovino, so primerjali klinično učinkovitost, varnost in radiografsko napredovanje pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so jih zdravili samo z zdravilom Enbrel (25 mg 2-krat na teden), samo z metotreksatom (7,5 do 20 mg na teden, mediani odmerek 20 mg) ali z zdravilom Enbrel in metotreksatom (s sočasnim začetkom), in sicer pri 682 odraslih bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom, pri katerih je bolezen trajala od 6 mesecev do 20 let (mediano trajanje 5 let) in pri katerih je bil odziv na najmanj eno od imunomodulirajočih antirevmatičnih zdravil (DMARD), razen metotreksata, manj kot zadovoljiv.

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel v kombinaciji z metotreksatom, so bili odzivi ACR 20, ACR 50 in ACR 70 ter izboljšanja na lestvicah ocene stopnje bolezni (DAS – Disease Activity Score) in HAQ tako po 24 kot po 52 tednih statistično pomembno večji kot pri bolnikih, ki so jih zdravili z enim samim zdravilom (izsledki so povzeti v spodnji preglednici). Pomembne prednosti zdravila Enbrel v kombinaciji z metotreksatom pred monoterapijo z zdravilom Enbrel ali monoterapijo z metotreksatom so ugotovili tudi po 24 mesecih.

Rezultati klinične učinkovitosti po 12 mesecih: primerjava med zdravilom Enbrel, metotreksatom in kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata pri bolnikih z RA, ki je trajal 6 mesecev do 20 let

 

 

 

zdravilo Enbrel +

Opazovani dogodek

metotreksat

zdravilo Enbrel

metotreksat

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

Odzivi ACRa

 

 

74,5 % †,

ACR 20

58,8 %

65,5 %

ACR 50

36,4 %

43,0 %

63,2 % †,

ACR 70

16,7 %

22,0 %

39,8 % †,

DAS

 

 

 

ocena v izhodiščub

5,5

5,7

5,5

ocena po 52 tednihb

3,0

3,0

2,3†,

remisijac

14 %

18 %

37 %†,

HAQ

 

 

 

v izhodišču

1,7

1,7

1,8

po 52 tednih

1,1

1,0

0,8†,

a:Bolniki, ki v študiji niso sodelovali 12 mesecev, so bili obravnavani kot neodzivni.

b:Vrednosti za oceno aktivnosti bolezni (DAS - Disease Activity Score) so povprečne vrednosti.

c:Remisija je definirana kot DAS < 1,6.

Vrednosti p za primerjavo po parih: † = p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravila Enbrel + metotreksat z metotreksatom in = p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravila Enbrel + metotreksat z zdravilom Enbrel.

Po 12 mesecih zdravljenja je bilo radiografsko napredovanje pri bolnikih, ki so jih zdravili z zdravilom Enbrel, statistično pomembno počasnejše kot pri bolnikih, ki so jih zdravili z metotreksatom; kombinacija obeh zdravil pa je radiografsko napredovanje upočasnila statistično pomembno učinkoviteje kot eno samo zdravilo (glejte spodnjo sliko).

Radiografsko napredovanje: primerjava med zdravilom Enbrel, metotreksatom in kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata pri bolnikih z RA, ki je trajal 6 mesecev do 20 let (rezultati pri 12 mesecih)

Sprememba v primerjavi z začetkom študije

3,0

2,80

 

 

metotreksat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,5

 

 

 

 

 

Enbrel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Enbrel + metotreksat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,0

1,68

 

 

 

 

 

1,5

 

 

 

 

 

 

1,12

1,0

 

 

 

0,5

0,52*

 

0,32

0,21*

 

 

 

 

0,0

 

 

 

-0,5

-0,30

-0,23 ,

 

-0,54 ,

 

 

-1,0

TSS

erozije

JSN

 

Vrednosti p za primerjavo po parih: * = p < 0,05 za primerjavo zdravila Enbrel z metotreksatom, † = p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravilo Enbrel + metotreksat z metotreksatom in

= p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravilo Enbrel + metotreksat z zdravilom Enbrel.

Pomembne prednosti zdravila Enbrel v kombinaciji z metotreksatom pred monoterapijo z zdravilom Enbrel ali monoterapijo z metotreksatom so ugotovili tudi po 24 mesecih. Podobno so po 24 mesecih ugotovili tudi pomembne prednosti monoterapije z zdravilom Enbrel pred monoterapijo z metotreksatom.

Opravljena je bila analiza, v kateri so vse bolnike, ki so iz kakršnegakoli razloga izpadli iz študije, obravnavali, kot da jim je bolezen napredovala. Odstotek bolnikov brez napredovanja (sprememba TSS ≤ 0,5) je bil po 24 mesecih večji v skupini, ki je dobivala zdravilo Enbrel v kombinaciji z metotreksatom, kakor v skupinah, ki sta dobivali zdravilo Enbrel ali metotreksat v monoterapiji (62 %, 50 % in 36 %, p < 0,05). Pomembna je bila tudi razlika med monoterapijo z zdravilom Enbrel in monoterapijo z metotreksatom (p < 0,05). Med bolniki, ki so dokončali polnih 24 mesecev zdravljenja v študiji, je bil odstotek nenapredovanja 78 %, 70 % in 61 %.

Varnost in učinkovitost 50 mg zdravila Enbrel (dve subkutani injekciji po 25 mg) enkrat na teden so ocenili v dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri 420 bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom. V tej študiji je 53 bolnikov dobivalo placebo, 214 bolnikov 50 mg zdravila Enbrel enkrat na teden in 153 bolnikov 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden. Profil varnosti in učinkovitosti obeh shem zdravljenja z zdravilom Enbrel je bil po 8 tednih primerljiv glede učinka na znake in simptome revmatoidnega artritisa; podatki po 16 tednih niso pokazali primerljivosti (neinferiornosti) med obema shemama.

Odrasli bolniki s psoriatičnim artritisom

Učinkovitost zdravila Enbrel je bila ocenjena v randomizirani, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji pri 205 bolnikih s psoriatičnim artritisom. Starost bolnikov je bila od 18 do 70 let in vsi so imeli aktivni psoriatični artritis (≥ 3 otekli sklepi in ≥ 3 občutljivi sklepi) v najmanj eni od naslednjih oblik:

(1) distalna interfalangealna prizadetost (DIP); (2) poliartikularni artritis (odsotnost revmatoidnih nodulov in prisotnost psoriaze); (3) artritis mutilans; (4) asimetrični psoriatični artritis ali

(5) spondilitisu podobna ankiloza. Bolniki so imeli tudi psoriazo v plakih, pri čemer so za mejno velikost lezij šteli tiste z ≥ 2 cm premera. Bolniki so bili prej zdravljeni z NSAID (86 %), DMARD (80 %) in kortikosteroidi (24 %). Bolniki, ki so se takrat zdravili z metotreksatom (stabilno odmerjanje

≥ 2 meseca), so lahko nadaljevali s stalnim odmerkom metotreksata ≤ 25 mg/teden. Odmerke zdravila Enbrel po 25 mg (na podlagi študij za ugotovitev odmerkov pri bolnikih z revmatoidnim artritisom) ali placebo so dajali subkutano dvakrat na teden 6 mesecev. Na koncu dvojno slepe študije so se bolniki lahko vključili v dolgoročno odprto podaljšano študijo, ki je v celoti trajala do 2 leti.

Klinični odzivi so bili izraženi v odstotkih bolnikov, ki so dosegli odziv ACR 20, 50 in 70 in v odstotkih bolnikov z izboljšanjem ocene po kriterijih PsARC - Psoriatic Arthritis Response Criteria. Izsledki so povzeti v spodnji preglednici.

Odzivi bolnikov s psoriatičnim artritisom v preskušanju, nadzorovanem s placebom

 

Odstotek bolnikov

 

Placebo

Zdravilo Enbrela

Odziv psoriatičnega artritisa

n = 104

n = 101

ACR 20

 

59b

3. mesec

6. mesec

50b

ACR 50

 

38b

3. mesec

6. mesec

37b

ACR 70

 

11b

3. mesec

6. mesec

9c

PsARC

 

72b

3. mesec

6. mesec

70b

a:25 mg zdravila Enbrel subkutano dvakrat na teden

b:p < 0,001, zdravilo Enbrel v primerjavi s placebom

c:p < 0,01, zdravilo Enbrel v primerjavi s placebom

Med bolniki s psoriatičnim artritisom, ki so prejemali zdravilo Enbrel, so bili klinični odzivi vidni že pri prvem obisku (po 4 tednih) in so se ohranjali vseh 6 mesecev zdravljenja. Zdravilo Enbrel je bilo pomembno boljše kot placebo po vseh kriterijih aktivnosti bolezni (p < 0,001) in odzivi so bili podobni, ne glede na sočasno zdravljenje z metotreksatom. Kakovost življenja bolnikov s psoriatričnim artritisom je bila ocenjena v vsaki časovni točki z uporabo indeksa invalidnosti po HAQ. Rezultat indeksa invalidnosti je bil bistveno boljši v vseh časovnih točkah pri bolnikih s psoriatičnim artritisom, zdravljenih z zdravilom Enbrel, v primerjavi s placebom (p < 0,001).

V študiji psoriatičnega artritisa so ocenjevali radiografske spremembe. Radiografijo dlani in zapestja so opravili v izhodišču in v 6., 12. in 24. mesecu. Modificirani TSS po 12 mesecih je prikazan v spodnji preglednici. V analizi, v kateri je veljalo, da je pri vseh bolnikih, ki so iz kateregakoli razloga izpadli iz študije, bolezen napredovala, je bil odstotni delež bolnikov brez napredovanja bolezni (sprememba TSS ≤ 0,5) po 12 mesecih večji v skupini z zdravilom Enbrel kot v skupini s placebom (73 % proti 47 %, p ≤ 0,001). Učinek zdravila Enbrel na radiografsko napredovanje bolezni se je ohranjal pri bolnikih, ki so nadaljevali zdravljenje še drugo leto. Upočasnitev slabšanja okvar perifernih sklepov so ugotovili pri bolnikih s poliartikularno simetrično prizadetostjo sklepov.

Povprečna (SE) sprememba skupne Sharpove ocene od izhodišča na leto

 

Placebo

Etanercept

Čas

(n = 104)

(n = 101)

12. mesec

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standardna napaka. a. p = 0,0001.

Zdravljenje z zdravilom Enbrel je povzročilo izboljšanje telesne funkcije v dvojno slepem obdobju, ta koristni učinek pa se je ohranjal med dolgotrajnejšo izpostavljenostjo, ki je trajala do 2 leti.

Zaradi majhnega števila proučevanih bolnikov ni zadostnih dokazov glede učinkovitosti zdravila Enbrel pri bolnikih s psoriatičnimi artropatijami, podobnimi ankilozirajočemu spondilitisu, in z artritisom mutilansom.

Pri bolnikih s psoriatičnim artritisom klinične študije z režimom odmerjanja 50 mg enkrat na teden niso izvedli. Pri tej skupini bolnikov dokaz učinkovitosti režima odmerjanja enkrat na teden temelji na podatkih iz študije pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom.

Odrasli bolniki z ankilozirajočim spondilitisom

Učinkovitost zdravila Enbrel pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom je bila ocenjena v

3 randomiziranih dvojno slepih študijah, kjer so primerjali uporabo 25 mg zdravila Enbrel dvakrat tedensko s placebom. Sodeloval je 401 bolnik in od tega so bili 203 zdravljeni z zdravilom Enbrel. Največje od teh preskušanj (n = 277) je vključevalo bolnike med 18. in 70. letom starosti z aktivnim ankilozirajočim spondilitisom, definiranim po vizualni analogni lestvici (VAS) z vrednostjo ≥ 30 za povprečno trajanje in intenzivnost jutranje okorelosti ter VAS vrednost ≥ 30 za vsaj 2 od 3 sledečih parametrov: bolnikova splošna ocena; povprečna VAS vrednost bolečine v hrbtenici ponoči in celokupne bolečine v hrbtenici; povprečje 10 vprašanj v Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Bolniki, ki so dobivali DMARD, NSAID ali kortikosteroide, so lahko nadaljevali z njihovim jemanjem brez prilagajanja odmerka. Bolniki s popolno ankilozo hrbtenice niso bili vključeni v študijo. 138 bolnikov je prejemalo 25 mg odmerke zdravila Enbrel (na podlagi študij za ugotovitev odmerkov pri bolnikih z revmatoidnim artritisom) ali placeba subkutano dvakrat na teden 6 mesecev.

Primarno merilo učinkovitosti (ASAS 20) je bilo 20 % izboljšanje pri vsaj 3 od 4 domen lestvice Ocenjevanje pri ankilozirajočem spondilitisu (ASAS - Assessment in Ankylosing Spondylitis) (bolnikova splošna ocena, bolečina v hrbtenici, BASFI in vnetje) ter odsotnost poslabšanja pri četrti domeni. Odziva ASAS 50 in 70 sta bila definirana po istih kriterijih, le da je šlo za 50 % oziroma 70 % izboljšanje.

V primerjavi s placebom je po dajanju zdravila Enbrel prišlo do izboljšanja pri ASAS 20, ASAS 50 in ASAS 70 že v 2 tednih od začetka zdravljenja.

Odzivi bolnikov z ankilozirajočim spondilitisom v preskušanju, nadzorovanem s placebom

Odstotek bolnikov

 

Placebo

Zdravilo Enbrel

Odziv ankilozirajočega

N = 139

N = 138

spondilitisa

 

 

ASAS 20

 

 

2 tedna

46a

3 meseci

60a

6 mesecev

58a

 

 

 

ASAS 50

 

 

2 tedna

24a

3 meseci

45a

6 mesecev

42a

 

 

 

ASAS 70

 

 

2 tedna

12b

3 meseci

29b

6 mesecev

28b

 

 

 

a:p < 0,001, zdravilo Enbrel proti placebu

b:p = 0,002, zdravilo Enbrel proti placebu

Med bolniki z ankilozirajočim spondilitisom, ki so prejemali zdravilo Enbrel, so bili klinični odzivi vidni že pri prvem obisku (po 2 tednih) in so se ohranjali ves čas 6 mesecev zdravljenja. Odziv je bil podoben tudi pri bolnikih, ki so ali niso prejemali sočasnega zdravljenja na začetku.

Podobni rezultati so bili dobljeni pri 2 manjših preskušanjih ankilozirajočega spondilitisa.

V četrti, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji so pri 356 bolnikih z aktivnim ankilozirajočim spondilitisom vrednotili varnost in učinkovitost dajanja zdravila Enbrel v odmerku 50 mg enkrat na teden (dve 25 mg subkutani injekciji) v primerjavi z dajanjem zdravila Enbrel v odmerku 25 mg dvakrat na teden. Profil varnosti in učinkovitosti je bil pri režimu dajanja 50 mg enkrat na teden podoben kot pri režimu dajanja 25 mg dvakrat na teden.

Odrasli bolniki z radiografsko nezaznavnim aksialnim spondilartritisom

Učinkovitost zdravila Enbrel so pri bolnikih z radiografsko nezaznavnim aksialnim spondilartritisom (nr-AxSpa) ocenili v randomizirani 12-tedenski, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji. V študiji so ocenili 215 odraslih bolnikov (spremenjena populacija, ki so jo nameravali zdraviti) z aktivnim nr-AxSpa (starih od 18 do 49 let), opredeljenih kot bolniki, ki izpolnjujejo merila ASAS za razvrstitev aksialnega spondilartritisa, ki pa niso ustrezali spremenjenim newyorškim merilom za AS. Bolniki so morali imeti tudi nezadostni odziv na vsaj dva NSAID ali intoleranco zanju. V dvojno slepem obdobju so bolniki prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 50 mg na teden ali placebo 12 tednov. Primarno merilo za učinkovitost (ASAS 40) je bilo 40 % izboljšanje vsaj treh od štirih domen ASAS in odsotnost poslabšanja pri četrti domeni. Dvojno slepemu obdobju je sledilo odprto obdobje, med katerim so vsi bolniki prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 50 mg na teden, kar je trajajo do

92 dodatnih tednov. Za oceno vnetja ob izhodišču in po 12 ter 104 tednih so uporabili magnetnoresonančno slikanje sakroiliakalnega sklepa in hrbtenice.

Zdravljenje z zdravilom Enbrel je v primerjavi s placebom povzročilo statistično pomembno izboljšanje ASAS 40, ASAS 20 in ASAS 5/6. Pomembno izboljšanje so opazili tudi pri delni remisiji ASAS in BASDAI 50. Rezultati po 12 tednih so prikazani v spodnji preglednici.

Odziv glede učinkovitosti v s placebom nadzorovani študiji nr-AxSpa: Odstotek bolnikov, ki so dosegli opazovane dogodke

Dvojno slepi klinični

Placebo

Enbrel

odzivi po 12 tednih

n = 106 do 109*

n = 103 do 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

Delna remisija ASAS

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Nekateri bolniki niso predložili popolnih podatkov za vsak opazovani dogodek.

**ASAS = Mednarodno združenje za ocenjevanje spondilartritisa

***Indeks Bath za ocenjevanje aktivnosti ankilizirajočega spondilitisa

a: p < 0,001, b: < 0,01 oziroma c: < 0,05 med zdravilom Enbrel in placebom

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel, je po 12 tednih prišlo do statistično pomembnega izboljšanja rezultata SPARCC (SPARCC - Spondyloarthritis Research Consortium of Canada; Kanadski konzorcij za raziskovanje spondilartritisa) za sakroiliakalni sklep (SIJ – Sacroiliac Joint), ki so ga merili z magnetnoresonančnim slikanjem. Prilagojena povprečna sprememba od izhodišča je bila 3,8 pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel (n = 95), in 0,8 pri bolnikih, ki so prejemali placebo (n = 105) (p < 0,001). Pri vseh bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel, je po 104 tednih povprečna sprememba od izhodišča za rezultat SPARCC, merjen z magnetnoresonančnim slikanjem, znašala 4,64 za SIJ (n = 153) in 1,40 za hrbtenico (n = 154).

Pokazali so, da je zdravilo Enbrel od izhodišča do 12 tednov statistično pomembno izboljšalo večino ocen z zdravjem povezane kakovosti življenja in telesne funkcije, vključno z BASFI (BASFI - Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index; indeks Bath za ocenjevanje aktivnosti ankilizirajočega spondilitisa), rezultatom splošnega zdravstvenega stanja EuroQol 5D in rezultatom telesne komponente SF-36, v primerjavi s placebom.

Klinični odzivi pri bolnikih z nr-AxSpa, ki so prejemali Enbrel, so bili vidni ob prvem obisku (po 2 tednih) in so se vzdrževali med celotnim 2-letnim zdravljenjem. Izboljšanja z zdravjem povezane kakovosti življenja in telesne funkcije so se prav tako vzdrževala med celotnim 2-letnim zdravljenjem. Podatki, zbrani v 2 letih, niso pokazali novih dognanj o varnosti. Po 104 tednih je 8 preskušancev napredovalo do stopnje 2 obojestransko, merjene z rentgenskim slikanjem hrbtenice, kar po spremenjenih newyorških merilih za radiološko oceno kaže na aksialno spondilartropatijo.

Odrasli bolniki s psoriazo v plakih

Uporaba zdravila Enbrel je priporočena pri bolnikih, kot je opredeljeno v poglavju 4.1. Bolnike v ciljni populaciji, ki ''se niso odzvali'', opredeljuje nezadosten odziv (PASI 50 ali PGA [PGA - Physician Global Assessment] manj kot dober) ali poslabšanje bolezni med zdravljenjem, ko je bolnik prejemal najmanj vsako od treh glavnih razpoložljivih sistemskih zdravljenj v zadostnem odmerku in dovolj časa, da je bilo mogoče oceniti odziv.

Učinkovitosti zdravila Enbrel v primerjavi z drugimi sistemskimi zdravljenji pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo (ki se odziva na druga sistemska zdravljenja) niso ovrednotili s študijami, v katerih bi neposredno primerjali zdravilo Enbrel z drugimi sistemskimi terapijami. Namesto tega so varnost in učinkovitost zdravila Enbrel ocenili v štirih randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v vseh štirih študijah je bil tisti delež bolnikov v vsaki zdravljeni skupini, ki je po 12 tednih dosegel PASI 75 (tj. vsaj 75 % izboljšanje indeksa PASI – Psoriasis Area and Severity Index; indeks površine in izrazitosti psoriaze - v primerjavi z izhodiščem).

Študija 1 je bila študija 2. faze pri bolnikih, starih ≥ 18 let, z aktivno, a klinično stabilno psoriazo v plakih, ki je zajemala ≥ 10 % površine telesa. Randomizirali so sto dvanajst (112) bolnikov, ki so 24 tednov dvakrat na teden dobivali 25 mg odmerek zdravila Enbrel (n = 57) ali placebo (n = 55).

Študija 2 je ocenila 652 bolnikov s kronično psoriazo v plakih in je imela enaka vključitvena merila kot študija 1, le da so imeli bolniki ob presejanju še vrednost indeksa PASI vsaj 10. Zdravilo Enbrel so

dobivali 6 mesecev zapored v odmerkih 25 mg enkrat na teden, 25 mg dvakrat na teden ali 50 mg dvakrat na teden. V prvih 12 tednih dvojno slepega obdobja zdravljenja so bolniki dobivali placebo ali enega od navedenih odmerkov zdravila Enbrel. Po 12 tednih zdravljenja so bolniki v skupini s placebom začeli slepo zdravljenje z zdravilom Enbrel (25 mg dvakrat na teden), bolniki v skupinah z aktivnim zdravljenjem pa so do 24. tedna nadaljevali z odmerkom, na katerega so bili prvotno randomizirani.

Študija 3 je ocenila 583 bolnikov in je imela enaka vključitvena merila kot študija 2. Bolniki v tej študiji so dobivali odmerek 25 mg ali 50 mg zdravila Enbrel ali placebo dvakrat na teden 12 tednov, potem pa so vsi bolniki v odprtem delu dobivali 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden dodatnih 24 tednov.

Študija 4 je ocenila 142 bolnikov in je imela podobna vključitvena merila kot študiji 2 in 3. Bolniki v tej študiji so dobivali odmerek 50 mg zdravila Enbrel ali placebo enkrat na teden 12 tednov, potem pa so vsi bolniki v odprtem delu dobivali 50 mg zdravila Enbrel enkrat na teden dodatnih 12 tednov.

V študiji 1 je bil v 12. tednu delež bolnikov z odzivom PASI 75 pomembno večji v skupini, zdravljeni z zdravilom Enbrel (30 %), kot v skupini, ki je dobivala placebo (2 %) (p 0,0001). V 24. tednu je 56 % bolnikov doseglo PASI 75 v skupini, zdravljeni z zdravilom Enbrel, v skupini s placebom pa

5 % bolnikov. Ključni rezultati študij 2, 3 in 4 so prikazani spodaj.

Odzivi bolnikov s psoriazo v študijah 2, 3 in 4

 

 

 

Študija 2

 

 

 

Študija 3

 

 

Študija 4

 

 

 

--------Zdravilo Enbrel--------

 

--Zdravilo Enbrel--

 

--Zdravilo Enbrel-

 

 

25 mg

50 mg

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

Placebo

2x/teden

2x/teden

Placebo

2x/teden

2x/teden

Placebo

1x/teden

1x/teden

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n = 196

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

 

 

 

 

 

 

 

 

Odziv

12.

12.

24.

12.

24.

12.

12.

12.

12.

12.

24.

(%)

teden

teden

tedena

teden

tedena

teden

teden

teden

teden

teden

tedena

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čisto ali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skoraj

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čisto

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 v primerjavi s placebom

a.V študijah 2 in 4 po 24 tednih niso opravili statističnih primerjav s placebom, ker je skupina, ki je prvotno dobivala placebo, začela dobivati 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden od 13. do 24. tedna.

b.Dermatološka statična splošna ocena. "Čisto" ali "skoraj čisto" definirano kot 0 ali 1 na lestvici od 0 do 5.

Med bolniki s psoriazo v plakih, ki so dobivali zdravilo Enbrel, je bil pomemben odziv v primerjavi s placebom opazen na prvem pregledu (po 2 tednih) in se je ohranil skozi 24 tednov zdravljenja.

Študija 2 je vključevala tudi obdobje odtegnitve zdravila, med katerim so zdravljenje prekinili bolniki, ki so 24. teden dosegli izboljšanje PASI za vsaj 50 %. Bolnike so brez zdravljenja spremljali glede preobratnih znakov (PASI 150 % izhodiščnega) in časa do recidiva (opredeljenega kot izginotje vsaj polovice izboljšanja, doseženega med izhodiščem in 24. tednom). Med odtegnitvenim obdobjem so se simptomi psoriaze postopoma znova pojavili; mediani čas do recidiva bolezni je bil 3 mesece. Opazili niso nobenega preobratnega ponovnega izbruha bolezni in nobenih s psoriazo povezanih resnih neželenih učinkov. Nekaj podatkov kaže na ugoden odziv na ponovno zdravljenje z zdravilom Enbrel pri bolnikih, ki so se prvotno odzvali na zdravljenje.

V šudiji 3 je večina bolnikov (77 %), ki so bili uvodoma randomizirani na 50 mg dvakrat na teden in so jim odmerek zdravila Enbrel po 12 tednih znižali na 25 mg dvakrat na teden, odziv PASI 75 ohranila do 36. tedna. Pri bolnikih, ki so dobivali 25 mg dvakrat na teden ves čas študije, se je odziv PASI 75 med 12. in 36. tednom še naprej izboljševal.

V študiji 4 je bil v 12. tednu delež bolnikov z odzivom PASI 75 večji v skupini, zdravljeni z zdravilom Enbrel (38 %), kot v skupini, ki je dobivala placebo (2 %) (p < 0,0001). Pri bolnikih, ki so dobivali

50 mg enkrat na teden ves čas študije, so se odzivi glede učinkovitosti še naprej izboljševali, tako da je v 24. tednu PASI 75 doseglo 71 % bolnikov.

V dolgoročnih (do 34 mesecev) odprtih študijah, v katerih so dajali zdravilo Enbrel brez prekinitev, so bili klinični odzivi trajni, varnost pa je bila primerljiva s tisto v krajših študijah.

Analiza podatkov iz kliničnih preskušanj ni pokazala nobenih značilnosti osnovne bolezni, ki bi zdravnikom pomagala pri izbiri najustreznejšega odmerjanja (v presledkih ali stalno). Zato naj izbira zdravljenja v presledkih ali stalnega zdravljenja temelji na presoji zdravnika in potrebah posameznega bolnika.

Protitelesa proti zdravilu Enbrel

V serumu nekaterih bolnikov, zdravljenih z etanerceptom, so odkrili protitelesa proti etanerceptu. Protitelesa niso bila nevtralizirajoča in so na splošno prehodna. Zdi se, da med nastajanjem protiteles na eni strani in kliničnim odzivom ali neželenimi učinki na drugi ni povezave.

Pri bolnikih, ki so jih v kliničnih preskušanjih zdravili z etanerceptom v odobrenih odmerkih do

12 mesecev, je bila kumulativna pogostnost protiteles proti etanerceptu približno 6 % pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, 7,5 % pri bolnikih s psoriatičnim artritisom, 2 % pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom, 7 % pri bolnikih s psoriazo, 9,7 % pri bolnikih z otroško psoriazo in 4,8 % pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom.

Delež bolnikov, pri katerih so se pojavila protitelesa proti etanerceptu v dolgoročnejših preskušanjih (do 3,5 let), se po pričakovanjih sčasoma povečuje. Vendar je bila incidenca protiteles, odkritih ob vsakem periodičnem določanju, zaradi njihove začasne narave pri bolnikih z revmatoidnim artritisom in bolnikih s psoriazo manjša od 7 %.

V dolgoročni študiji psoriaze, v kateri so bolniki dobivali po 50 mg etanercepta dvakrat na teden 96 tednov, je bila incidenca protiteles, ki so jih našli pri posameznem periodičnem določanju, do približno 9 %.

Pediatrična populacija

Otroci z juvenilnim idiopatskim artritisom

Varnost in učinkovitost zdravila Enbrel je bila ugotovljena v dvodelni študiji pri 69 otrocih s poliartikularnim potekom juvenilnega idiopatskega artritisa z različnimi tipi nastopa bolezni (poliartritis, oligoartritis, sistemski nastop). Vključeni so bili bolniki med 4. in 17. letom z zmerno do hudo aktivnim poliartikularnim potekom juvenilnega idiopatskega artritisa, ki se niso odzvali na zdravljenje z metotreksatom ali ga niso prenašali. Bolniki so nadaljevali zdravljenje s stalnim odmerkom enega nesteroidnega protivnetnega zdravila in/ali prednizona (< 0,2 mg/kg/dan ali največ 10 mg). V prvem delu študije so vsi bolniki 2-krat tedensko prejemali po 0,4 mg/kg (največ 25 mg na odmerek) zdravila Enbrel subkutano. V drugem delu študije pa so bolnike s kliničnim odzivom na zdravilo Enbrel na 90. dan randomizirali v dve podskupini: ena je nadaljevala zdravljenje z zdravilom Enbrel, druga pa je nadaljnje štiri mesece prejemala placebo - pri obeh so ocenjevali ponoven izbruh bolezni. Odzive so merili po lestvici ACR Pedi 30; izboljšanje je bilo določeno kot 30 % izboljšanje v vsaj treh od šestih glavnih kazalcev aktivnosti bolezni JRA in 30 % poslabšanje največ enega od šestih glavnih kazalcev aktivnosti bolezni JRA (število aktivno prizadetih sklepov, omejenost gibanja, zdravnikova splošna ocena, splošna ocena s strani bolnika ali staršev, ocena funkcionalnosti in hitrost sedimentacije eritrocitov). Ponoven izbruh bolezni je bil definiran kot 30 % poslabšanje treh od

šestih osnovnih kazalcev JRA in 30 % izboljšanje največ enega od šestih glavnih kazalcev JRA ter najmanj dva aktivno prizadeta sklepa.

V prvem delu študije je 51 od 69 (74 %) bolnikov pokazalo klinični odziv in se vključilo v drugi del študije. V drugem delu je 6 od 25 (24 %) bolnikov, ki so ostali na zdravilu Enbrel, doživelo ponoven izbruh bolezni, v primerjavi z 20 od 26 (77 %) bolnikov, ki so v drugem delu prejemali placebo

(p = 0,007). Od začetka drugega dela študije je bil mediani čas do ponovnega izbruha bolezni

116 dni pri bolnikih na zdravilu Enbrel in 28 dni pri bolnikih na placebu. Od bolnikov, ki so dosegli klinični odziv do 90. dneva in se vključili v drugi del študije, se je pri nekaterih bolnikih, ki so ostali na zdravilu Enbrel, klinično stanje nadalje izboljševalo od 3. do 7. meseca zdravljenja, pri tistih, ki so v drugem delu študije prejemali placebo, pa izboljšanja ni bilo.

Varnost uporabe zdravila so spremljali v odprtem podaljšku študije, v katerem se je 58 otrok iz zgoraj omenjene študije (v času vključitve so bili stari 4 leta ali več) z zdravilom Enbrel zdravilo do 10 let. Pri dolgotrajni izpostavljenosti zdravilu se delež resnih neželenih učinkov in hudih okužb ni povečal.

Dolgoročno varnost zdravljenja z zdravilom Enbrel v monoterapiji (n = 103), zdravljenja z zdravilom Enbrel v kombinaciji z metotreksatom (n = 294) ali zdravljenja z metotreksatom v monoterapiji

(n = 197) so ovrednotili za obdobje do 3 let na osnovi registra 594 otrok, starih od 2 do 18 let, z juvenilnim idiopatskim artritisom. 39 otrok je bilo starih od 2 do 3 leta. Na splošno so pri bolnikih, ki so se zdravili z etanerceptom, pogosteje poročali o okužbah kot pri bolnikih, ki so se zdravili samo z metotreksatom (3,8 % v primerjavi z 2 %). Okužbe, povezane z uporabo etanercepta, so bile hujše.

V drugi odprti študiji z eno skupino se je z zdravilom Enbrel v odmerku 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden zdravilo 60 bolnikov z razširjenim oligoartritisom (15 bolnikov, starih od 2 do 4 leta, 23 bolnikov, starih od 5 do 11 let, in 22 bolnikov, starih od 12 do 17 let), 38 bolnikov z artritisom, povezanim z entezitisom (starih od 12 do 17 let) in 29 bolnikov s psoriatičnim artritisom (starih od 12 do 17 let). Zdravljenje je trajalo 12 tednov. Pri vseh podtipih JIA so bili kriteriji

ACR Pedi 30 doseženi pri večini bolnikov, prav tako pa so pri večini bolnikov ugotovili tudi klinično izboljšanje pri sekundarnih opazovanih dogodkih, kot sta število občutljivih sklepov in zdravnikova splošna ocena. Varnostni profil je bil podoben kot v drugih študijah JIA.

Pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom, ki se v 3 mesecih po uvedbi zdravljenja z zdravilom Enbrel ne odzovejo na zdravljenje, niso izvedli študij za ovrednotenje učinka kontinuiranega zdravljenja z zdravilom Enbrel. Pri bolnikih z JIA prav tako niso izvedli študij za ovrednotenje učinka prekinitve zdravljenja ali zmanjšanja priporočenega odmerka zdravila Enbrel po njegovi dolgotrajni uporabi.

Pediatrični bolniki s psoriazo v plakih

Učinkovitost zdravila Enbrel so ugotavljali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri 211 pediatričnih bolnikih, starih 4 do 17 let, z zmerno do hudo psoriazo v plakih (definirano z oceno sPGA ≥ 3, ki zajema ≥ 10 % telesne površine (BSA – Body Surface Area), in PASI ≥ 12). Bolniki, primerni za vključitev v študijo, so imeli v anamnezi fototerapijo ali sistemsko terapijo ali pa z lokalno terapijo njihove bolezni ni bilo mogoče zadostno obvladati.

Bolniki so 12 tednov enkrat na teden prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 0,8 mg/kg (do 50 mg) ali placebo. V 12. tednu je imelo pozitivne odzive glede učinkovitosti (npr. PASI 75) več bolnikov v skupini z zdravilom Enbrel kot v skupini s placebom.

Rezultati po 12 tednih pri otrocih s psoriazo v plakih

 

Enbrel

 

 

0,8 mg/kg enkrat na

 

 

teden

Placebo

 

(n = 106)

(n = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n (%)

79 (75 %)a

24 (23 %)

sPGA “čisto” ali “minimalno”, n (%)

56 (53 %)a

14 (13 %)

Okrajšava: sPGA-statična zdravnikova splošna ocena a. p < 0,0001 v primerjavi s placebom

Po 12-tedenskem obdobju dvojno slepega zdravljenja so vsi bolniki prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 0,8 mg/kg (do 50 mg) enkrat na teden še dodatnih 24 tednov. Odzivi, ki so jih opažali med obdobjem odprtega zdravljenja, so bili podobni tistim v dvojno slepem obdobju.

Med obdobjem randomiziranega prekinjanja zdravljenja se je recidiv bolezni (izguba odziva PASI 75) pojavil pri pomembno več bolnikih, ki so bili ponovno v skupini s placebom, kot pri bolnikih, ki so bili ponovno v skupini z zdravilom Enbrel. Ob nadaljevanju zdravljenja so se odzivi ohranili do 48 tednov.

Dolgoročna varnost in učinkovitost zdravila Enbrel, v odmerkih 0,8 mg/kg (do 50 mg) enkrat na teden, je bila ovrednotena v odprti podaljšani študiji, v kateri je sodelovalo 181 otrok s psoriazo v plakih, ki so se zdravili do 2 leti po zaključku 48-tedenske študije, navedene zgoraj. Dolgoročne izkušnje z zdravilom Enbrel so v splošnem primerljive s prvotno 48-tedensko študijo in niso pokazale novih dognanj o varnosti.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Koncentracije etanercepta v serumu so bile določene z metodo encimskega imunskega testa (ELISA), ki zazna tako ELISA reaktivne razgradne produkte kot tudi izhodno snov.

Absorpcija

Etanercept se počasi absorbira z mesta subkutane injekcije in doseže največjo koncentracijo po enkratnem odmerku po približno 48 urah. Absolutna biološka uporabnost etanercepta je 76 %. Pričakovati je, da bodo koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja po odmerjanju 2-krat tedensko približno dvakrat večje od tistih, ki jih izmerimo po enkratnem odmerku. Po enkratnem subkutanem odmerku 25 mg zdravila Enbrel je bila povprečna največja koncentracija zdravila v serumu pri zdravih prostovoljcih 1,65 0,66 g/ml, površina pod krivuljo pa 235 96,6 g·h/ml.

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom so bile povprečne koncentracije v serumu v stanju dinamičnega ravnovesja naslednje: pri zdravljenju z zdravilom Enbrel v odmerku 50 mg enkrat na teden (n = 21) je vrednost Cmax znašala 2,4 mg/l, vrednost Cmin 1,2 mg/l, delna AUC pa 297 mg·h/l, pri zdravljenju z zdravilom Enbrel v odmerku 25 mg dvakrat na teden (n = 16) pa je vrednost Cmax znašala 2,6 mg/l, vrednost Cmin 1,4 mg/l, delna AUC pa 316 mg·h/l. V odprti, enoodmerni, navzkrižni študiji pri zdravih prostovoljcih z dvema oblikama zdravljenja so ugotovili, da je enkratna injekcija 50 mg/ml etanercepta bioekvivalentna dvema sočasnima injekcijama 25 mg/ml.

Pri analizi populacijske farmakokinetike pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom so vrednosti AUC etanercepta v stanju dinamičnega ravnovesja pri uporabi zdravila Enbrel v odmerku 50 mg enkrat na teden (n = 154) znašale 466 μg·h/ml, pri uporabi zdravila Enbrel v odmerku 25 mg dvakrat na teden (n = 148) pa 474 μg·h/ml.

Porazdelitev

Krivulja koncentracije zdravila v odvisnosti od časa je pri etanerceptu bieksponencialna. Osrednji volumen porazdelitve etanercepta je 7,6 l, volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja pa je 10,4 l.

Izločanje

Etanercept se počasi odstranjuje iz telesa. Njegova razpolovna doba je dolga in znaša približno 70 ur. Očistek pri bolnikih z revmatoidnim artritisom je približno 0,066 l/h, nekoliko nižji kot pri zdravih prostovoljcih, pri katerih znaša 0,11 l/h. Farmakokinetika zdravila Enbrel pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ankilozirajočim spondilitisom in psoriazo v plakih je podobna.

Med farmakokinetiko zdravila pri moških in ženskah ni bistvenih razlik.

Linearnost

Proporcionalnosti v odvisnosti od odmerka niso formalno preverjali, vendar pa v razponu terapevtskih odmerkov ni bilo opaziti nasičenja očistka zdravila.

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic

Pri bolnikih in zdravih prostovoljcih se po uporabi z radioaktivnim izotopom označenega etanercepta le-ta izloča z urinom, vendar pa pri bolnikih z akutno odpovedjo ledvic niso zaznali povečanih koncentracij etanercepta. Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati.

Okvara jeter

Pri bolnikih z akutno odpovedjo jeter niso opazili povečanih koncentracij etanercepta. Pri bolnikih z okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati.

Starostniki

Učinek višje starosti na farmakokinetiko zdravila so proučevali s populacijsko farmakokinetično analizo serumskih koncentracij etanercepta. Ocenjene vrednosti očistka in volumna pri bolnikih, starih od 65 do 87 let, so bile podobne tistim pri bolnikih, mlajših od 65 let.

Pediatrična populacija

Otroci z juvenilnim idiopatskim artritisom

V kliničnem preskušanju pri 69 bolnikih s poliartikularnim potekom juvenilnega idiopatskega artritisa, starih od 4 do 17 let, so injicirali 0,4 mg zdravila Enbrel/kg 2-krat tedensko v obdobju treh mesecev. Profili serumskih koncentracij so bili podobni tistim pri odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom. Pri najmlajših bolnikih (4 leta) so opazili zmanjšan očistek (povečan, če je bil normaliziran s težo) v primerjavi s starejšimi otroki (12 let) in odraslimi. Simulacija odmerjanja kaže, da bodo imeli starejši otroci (10 do 17 let) podobne serumske koncentracije kot odrasli, mlajši otroci pa znatno nižje.

Otroci s psoriazo v plakih

Bolniki z otroško psoriazo v plakih (stari od 4 do 17 let) so prejemali po 0,8 mg/kg (do največjega odmerka 50 mg na teden) etanercepta enkrat na teden do 48 tednov. Povprečne najnižje serumske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so se v 12., 24. in 48. tednu gibale med 1,6 in

2,1 µg/ml. Te povprečne koncentracije pri bolnikih s pediatrično psoriazo v plakih so bile podobne koncentracijam, ki so jih opazili pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom (zdravljenih z 0,4 mg/kg etanercepta dvakrat na teden, do največjega odmerka 50 mg na teden). Te povprečne

koncentracije so bile podobne koncentracijam, ki so jih opazili pri odraslih bolnikih s psoriazo v plakih, zdravljenih s 25 mg etanercepta dvakrat na teden.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V študijah toksičnosti zdravila Enbrel ni bilo opaziti toksičnosti, ki bi omejevala odmerjanje, niti toksičnosti za tarčne organe. Zdravilo Enbrel se ni izkazalo za genotoksičnega v vrsti študij in vivo in in vitro. Študij kancerogenosti in standardnih raziskav plodnosti in postnatalne toksičnosti zaradi tvorbe nevtralizirajočih protiteles pri glodalcih niso opravili.

Zdravilo Enbrel ni povzročilo smrtnosti ali pomembne toksičnosti pri miših ali podganah po enkratnem subkutanem odmerku 2.000 mg/kg ali enkratnem intravenskem odmerku 1.000 mg/kg. Tudi pri opicah cynomolgus, ki so subkutano prejemale odmerek 15 mg/kg 2-krat tedensko 4 ali 26 tednov zapored, zdravilo Enbrel ni povzročilo toksičnosti, ki bi omejevala višino odmerka, niti toksičnosti za tarčne organe. Ti odmerki so povzročili 27-krat večje serumske koncentracije (na podlagi AUC), kot jih običajno izmerimo pri človeku po priporočenem odmerku 25 mg.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

saharoza natrijev klorid

L-argininijev klorid

natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev hidrogenfosfat dihidrat voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3 Rok uporabnosti

30 mesecev

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 C - 8 C).

Ne zamrzujte.

Zdravilo Enbrel se lahko shranjuje pri temperaturi do največ 25 °C za enkratno obdobje do štirih tednov, po katerem se ga ne sme več ohladiti. Zdravilo Enbrel zavrzite, če ga ne porabite v štirih tednih po odvzemu iz hladilnika.

Napolnjene injekcijske brizge shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Injekcijska brizga iz prozornega stekla (steklo tipa I) z iglo iz nerjavečega jekla, gumijastim pokrovčkom igle in plastičnim batom.

Škatle vsebujejo 4, 8 ali 24 napolnjenih injekcijskih brizg zdravila Enbrel in 4, 8 ali 24 alkoholnih blazinic. Pokrovček igle vsebuje posušen naravni kavčuk (lateks) (glejte poglavje 4.4). Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Pred injiciranjem je treba napolnjeno injekcijsko brizgo zdravila Enbrel za enkratno uporabo segreti na sobno temperaturo (počakati približno 15 do 30 minut). Med čakanjem, da se napolnjena injekcijska brizga segreje na sobno temperaturo, pokrovčka igle ne smete odstraniti. Raztopina mora biti bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna ali bledo rumena ter lahko vsebuje majhne prosojne ali bele delce beljakovine.

Obsežna navodila za aplikacijo so navedena v navodilu za uporabo, poglavje 7 "NAVODILA ZA PRIPRAVO IN DAJANJE INJEKCIJE ZDRAVILA ENBREL".

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/99/126/013

EU/1/99/126/014

EU/1/99/126/015

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 03.02.2000

Datum zadnjega podaljšanja: 03.02.2010

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Enbrel 50 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 50 mg etanercepta.

Etanercept je fuzijska beljakovina receptorja p75 Fc za humani tumorje nekrotizirajoči faktor. Pridobljen je z rekombinantno DNK tehnologijo v sesalskem ekspresijskem sistemu, in sicer v ovarijskih celicah kitajskega hrčka (CHO – Chinese Hamster Ovary). Etanercept je dimer himerne beljakovine, ustvarjen z genskim inženirstvom s spajanjem zunajcelične vezalne domene receptorja-2 za humani tumorje nekrotizirajoči faktor (TNFR2/p75) in domene Fc humanega imunoglobulina IgG1. Domena Fc humanega IgG1 vsebuje "gibljivo mesto" (hinge) in področji CH2 in CH3, ne pa tudi področja CH1 IgG1. Etanercept vsebuje 934 aminokislin in ima navidezno molekulsko maso približno 150 kilodaltonov. Specifična aktivnost etanercepta je 1,7 x 106 enot/mg.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje

Raztopina je bistra in brezbarvna ali bledorumena.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Revmatoidni artritis

Zdravilo Enbrel je v kombinaciji z metotreksatom indicirano za zdravljenje zmernega do hudega aktivnega revmatoidnega artritisa pri odraslih, kadar odziv na zdravljenje z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili, vključno z metotreksatom (če ta ni kontraindiciran), ni zadosten.

Zdravilo Enbrel je mogoče uporabiti kot monoterapijo, kadar bolnik ne prenese metotreksata ali kadar trajno zdravljenje z metotreksatom ni primerno.

Zdravilo Enbrel je indicirano tudi za zdravljenje hudega, aktivnega in napredujočega revmatoidnega artritisa pri odraslih, ki še niso dobivali metotreksata.

Dokazali so, da zdravilo Enbrel samo ali v kombinaciji z metotreksatom upočasni hitrost napredovanja poškodb sklepov, merjenih z rentgenskim slikanjem, in izboljša telesno funkcijo.

Juvenilni idiopatski artritis

Zdravljenje poliartritisa (pozitivnega ali negativnega za revmatoidni faktor) in razširjenega oligoartritisa pri otrocih in mladostnikih, starih 2 leti ali več, ki so se nezadostno odzvali na zdravljenje z metotreksatom ali ga niso prenašali.

Zdravljenje psoriatičnega artritisa pri mladostnikih, starih 12 let ali več, ki so se nezadostno odzvali na zdravljenje z metotreksatom ali ga niso prenašali.

Zdravljenje artritisa, povezanega z entezitisom, pri mladostnikih, starih 12 let ali več, ki so se nezadostno odzvali na konvencionalno zdravljenje ali ga niso prenašali.

Zdravila Enbrel niso preskušali pri otrocih, mlajših od 2 let.

Psoriatični artritis

Zdravljenje aktivnega in progresivnega psoriatičnega artritisa pri odraslih, če je bil odziv na zdravljenje z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili nezadosten. Ugotovili so, da zdravilo Enbrel izboljša telesno funkcijo pri bolnikih s psoriatičnim artritisom in upočasni hitrost napredovanja okvar perifernih sklepov, merjenih z rentgenskim slikanjem, pri bolnikih s poliartikularnimi simetričnimi podvrstami bolezni.

Aksialni spondilartritis

Ankilozirajoči spondilitis (AS)

Zdravljenje hudega aktivnega ankilozirajočega spondilitisa pri odraslih, če je bil odziv na konvencionalno zdravljenje nezadosten.

Radiografsko nezaznavni aksialni spondilartritis

Zdravljenje odraslih s hudim radiografsko nezaznavnim aksialnim spondilartritisom in objektivnimi znaki vnetja (na katerega kažejo povišana vrednost C-reaktivnega proteina (CRP) in/ali dokazi magnetnoresonančnega slikanja (MRI)), ki imajo nezadostni odziv na nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID).

Psoriaza v plakih

Zdravljenje zmerne do hude psoriaze v plakih pri odraslih, ki se ne odzovejo na drugo sistemsko zdravljenje, vključno s ciklosporinom, metotreksatom ali psoralenom in ultravijolično svetlobo UV-A (PUVA), oziroma je pri njih le-to kontraindicirano ali ga ne prenašajo (glejte poglavje 5.1).

Otroška psoriaza v plakih

Zdravljenje hude kronične psoriaze v plakih pri otrocih in mladostnikih od 6. leta starosti naprej, pri katerih se z drugo sistemsko terapijo ali fototerapijo bolezni ne da zadostno obvladati ali jih bolniki ne prenašajo.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Enbrel lahko uvede in nadzoruje le zdravnik specialist, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem revmatoidnega artritisa, juvenilnega idiopatskega artritisa, psoriatičnega artritisa, ankilozirajočega spondilitisa, radiografsko nezaznavnega aksialnega spondilartritisa, psoriaze v plakih ali otroške psoriaze v plakih. Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Enbrel, naj prejmejo opozorilno kartico za bolnika.

Zdravilo Enbrel je na voljo v jakostih 10, 25 in 50 mg.

Odmerjanje

Revmatoidni artritis

Priporočeni odmerek je 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden. Druga možnost je dajanje 50 mg enkrat na teden; dokazali so, da je ta možnost varna in učinkovita (glejte poglavje 5.1).

Psoriatični artritis, ankilozirajoči spondilitis in radiografsko nezaznavni aksialni spondilartritis

Priporočeni odmerek je 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden.

Razpoložljivi podatki kažejo, da je klinični odziv pri vseh zgoraj navedenih indikacijah ponavadi dosežen v obdobju 12 tednov zdravljenja. Pri bolniku, ki se v tem obdobju ne odziva, je treba skrbno razmisliti o nadaljevanju zdravljenja.

Psoriaza v plakih

Priporočeni odmerek je 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden. Če je treba, je zdravilo mogoče uporabljati tudi v odmerku 50 mg dvakrat na teden do 12 tednov, čemur sledi

odmerek 25 mg dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden. Zdravljenje z zdravilom Enbrel je treba nadaljevati, dokler ne dosežemo remisije, vendar največ 24 tednov. Za nekatere odrasle bolnike bo morda primerno stalno zdravljenje, daljše od 24 tednov (glejte poglavje 5.1). Če pri bolniku po

12 tednih ni odziva, je treba zdravljenje prekiniti. Če je indicirano ponovno zdravljenje z zdravilom Enbrel, se moramo ravnati po istih smernicah glede trajanja zdravljenja. Odmerek je 25 mg dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden.

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z okvaro ledvic ali jeter

Prilagajanje odmerka ni potrebno.

Starostniki

Prilagajanje odmerka ni potrebno; odmerjanje in način uporabe sta enaka kot pri odraslih, starih od 18 do 64 let.

Pediatrična populacija

Odmerjanje zdravila Enbrel za pediatrične bolnike temelji na njihovi telesni masi. Bolnikom, ki tehtajo manj kot 62,5 kg, je treba odmerek natančno izračunati na podlagi mg/kg in uporabiti zdravilo Enbrel v obliki praška in vehikla za raztopino za injiciranje ali praška za raztopino za injiciranje (za odmerjanje pri specifičnih indikacijah glejte nadaljevanje). Bolnikom, ki tehtajo 62,5 kg ali več, lahko dajemo odmerke zdravila z napolnjeno injekcijsko brizgo ali napolnjenim injekcijskim peresnikom s stalnim odmerkom.

Juvenilni idiopatski artritis

Priporočeni odmerek je 0,4 mg/kg telesne mase (do največ 25 mg na odmerek) 2-krat na teden v obliki subkutane injekcije z razmikom med odmerki od 3 do 4 dni ali 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden. O prekinitvi zdravljenja je treba razmisliti pri bolnikih, ki ne kažejo odziva po 4 mesecih zdravljenja.

Pri otrocih z juvenilnim idiopatskim artritisom, ki imajo telesno maso manjšo od 25 kg, bo morda primernejša uporaba 10 mg viale.

Uradnih kliničnih preskušanj pri otrocih, starih od 2 do 3 let, niso izvedli. Vendar pa omejeni podatki o varnosti iz registra bolnikov nakazujejo, da je pri subkutani uporabi zdravila v odmerku 0,8 mg/kg enkrat na teden pri otrocih, starih od 2 do 3 let, varnostni profil podoben profilu pri odraslih in otrocih, starih 4 leta in več (glejte poglavje 5.1).

Zdravila Enbrel se običajno ne uporablja za zdravljenje juvenilnega idiopatskega artritisa pri otrocih, mlajših od 2 let.

Otroška psoriaza v plakih (starost 6 let in več)

Priporočeni odmerek je 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden do največ 24 tednov. Pri bolnikih, ki po 12 tednih ne pokažejo odziva, je treba zdravljenje prekiniti.

Če je indicirano ponovno zdravljenje z zdravilom Enbrel, se ravnamo po zgornjih smernicah glede trajanja zdravljenja. Odmerek naj bo 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden.

Zdravila Enbrel se običajno ne uporablja za zdravljenje psoriaze v plakih pri otrocih, mlajših od 6 let.

Način uporabe

Zdravilo Enbrel se daje s subkutano injekcijo (glejte poglavje 6.6).

Obsežna navodila za aplikacijo so navedena v navodilu za uporabo, poglavje 7 "Navodila za pripravo in dajanje injekcije zdravila Enbrel".

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sepsa ali tveganje za nastanek sepse.

Zdravljenja z zdravilom Enbrel ne smete uvesti pri bolnikih z aktivnimi okužbami, vključno s kroničnimi ali lokaliziranimi okužbami.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil morata biti v bolnikovi kartoteki jasno dokumentirana (ali navedena) lastniško ime in številka serije prejetega zdravila.

Okužbe

Pred zdravljenjem z zdravilom Enbrel, med njim in po njem je treba bolnike pregledati glede okužb in pri tem upoštevati, da je povprečni razpolovni čas izločanja etanercepta iz telesa približno 70 ur (razpon 7 do 300 ur).

Pri uporabi zdravila Enbrel so poročali o primerih resnih okužb, sepse, tuberkuloze in oportunističnih okužb, vključno z invazivnimi glivičnimi okužbami, listeriozo in legionelozo (glejte poglavje 4.8). Te okužbe so povzročale bakterije, mikobakterije, glivice, virusi in paraziti (vključno s protozoji). V nekaterih primerih določenih glivičnih in drugih oportunističnih okužb niso prepoznali, zaradi česar je prišlo do zakasnitve ustreznega zdravljenja in včasih bolnikove smrti. Pri pregledovanju bolnikov glede okužb moramo upoštevati bolnikovo tveganje za relevantne oportunistične okužbe (npr. izpostavljenost endemičnim mikozam).

Bolnike, pri katerih se med zdravljenjem z zdravilom Enbrel pojavi nova okužba, je treba skrbno spremljati. Zdravljenje z zdravilom Enbrel je treba prekiniti, če pride do resne okužbe. Varnost in učinkovitost zdravila Enbrel pri bolnikih s kroničnimi okužbami nista bili ovrednoteni. Zdravniki morajo biti zelo previdni, kadar se odločajo za zdravljenje s tem zdravilom pri bolnikih s ponavljajočimi se ali kroničnimi okužbami v anamnezi ali z drugimi osnovnimi stanji (kot je na primer napredovala ali neurejena sladkorna bolezen), ki bi lahko povečala dovzetnost bolnikov za okužbe.

Tuberkuloza

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, so poročali o primerih aktivne tuberkuloze, vključno z miliarno tuberkulozo in ekstrapulmonarno tuberkulozo.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Enbrel je treba vse bolnike pregledati tako glede aktivne kot tudi glede neaktivne ('latentne') tuberkuloze. Ta pregled mora zajeti natančno medicinsko anamnezo z osebno anamnezo tuberkuloze ali možnim predhodnim stikom s tuberkulozo in predhodnim in/ali sedanjim imunosupresivnim zdravljenjem. Pri vseh bolnikih je treba opraviti ustrezne presejalne teste, tj. tuberkulinski kožni test in rentgensko slikanje prsnega koša (morda obstajajo nacionalna priporočila glede teh preiskav). Priporočljivo je, da se opravljeni testi vpišejo v opozorilno kartico za bolnika. Zdravnike predpisovalce opominjamo na nevarnost lažno negativnih rezultatov tuberkulinskega kožnega testa, še zlasti pri bolnikih, ki so hudo bolni ali imunoinkompetentni.

Če je postavljena diagnoza aktivne tuberkuloze, se zdravljenja z zdravilom Enbrel ne sme uvesti. Če se ugotovi neaktivna ('latentna') tuberkuloza, je treba pred uvedbo zdravila Enbrel in v skladu z nacionalnimi priporočili začeti zdravljenje latentne tuberkuloze s tuberkulostatiki. V takem primeru je treba zelo skrbno pretehtati razmerje med koristmi in tveganji zdravljenja z zdravilom Enbrel.

Vsem bolnikom je treba naročiti, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se med zdravljenjem z zdravilom Enbrel ali po njem pojavijo znaki/simptomi, ki kažejo na tuberkulozo (npr. trdovraten kašelj, hiranje/hujšanje, nekoliko zvišana telesna temperatura).

Reaktivacija hepatitisa B

Pri bolnikih, ki so kdaj že bili okuženi z virusom hepatitisa B (HBV) in so se zdravili z antagonisti TNF, vključno z zdravilom Enbrel, so poročali o reaktivaciji hepatitisa B. Poročila vključujejo tudi reaktivacijo hepatitisa B pri anti-HBc pozitivnih, vendar HBsAg negativnih bolnikih. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Enbrel je treba bolnike testirati na okužbo s HBV. Če je bolnik pozitiven na HBV, je pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Enbrel priporočljivo posvetovanje z zdravnikom specialistom za zdravljenje hepatitisa B. Pri dajanju zdravila Enbrel bolnikom, ki so že bili okuženi s HBV, je potrebna previdnost. Take bolnike je treba ves čas zdravljenja in še več tednov po prekinitvi zdravljenja spremljati glede znakov in simptomov aktivne okužbe s HBV. O sočasnem protivirusnem zdravljenju in zdravljenju z antagonisti TNF pri bolnikih, okuženih s HBV, ni zadostnih podatkov. Pri bolnikih, pri katerih se razvije okužba s HBV, je treba zdravljenje z zdravilom Enbrel prekiniti in uvesti učinkovito protivirusno ter ustrezno podporno zdravljenje.

Poslabšanje hepatitisa C

Poročali so o poslabšanju hepatitisa C pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel. Pri bolnikih z anamnezo hepatitisa C morate Enbrel uporabljati previdno.

Sočasno zdravljenje z anakinro

Sočasna uporaba zdravila Enbrel in anakinre je bila povezana s povečanim tveganjem za pojav resnih okužb in nevtropenije v primerjavi z zdravljenjem samo z zdravilom Enbrel. Ta kombinacija ni pokazala povečane klinične koristi, zato uporaba zdravila Enbrel skupaj z anakinro ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Sočasno zdravljenje z abataceptom

V kliničnih študijah je sočasna uporaba abatacepta in zdravila Enbrel zvečala incidenco resnih neželenih učinkov. Ta kombinacija ni pokazala povečane klinične koristi, zato njena uporaba ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Alergijske reakcije

Pokrovček igle napolnjene injekcijske brizge vsebuje lateks (posušen naravni kavčuk), ki lahko povzroči preobčutljivostne reakcije, če z zdravilom Enbrel ravna oseba z znano ali možno preobčutljivostjo na lateks ali če ga damo taki osebi.

V povezavi z uporabo zdravila Enbrel so pogosto poročali o alergijskih reakcijah. Alergijske reakcije so vključevale angioedem in urtikarijo, opisani pa so bili tudi primeri resnih reakcij. Če se pojavi kakršnakoli resna alergijska ali anafilaktična reakcija, je treba zdravljenje s tem zdravilom takoj prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.

Imunosupresija

Za antagoniste TNF, vključno z zdravilom Enbrel, velja, da lahko vplivajo na naravno odpornost bolnika proti okužbam in malignim obolenjem, saj TNF sodeluje pri vnetju in uravnava celični imunski odziv. Študija pri 49 odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom ni pokazala, da bi zdravljenje z zdravilom Enbrel zmanjšalo zapoznelo preobčutljivostno reakcijo, zmanjšalo raven imunoglobulinov ali spremenilo število efektorskih celic.

Pri dveh bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom so se razvili okužba z noricami ter znaki in simptomi aseptičnega meningitisa, ki so izzveneli brez posledic. Bolniki, ki so zelo izpostavljeni virusu noric, naj začasno prekinejo zdravljenje z zdravilom Enbrel, v poštev pa pridejo tudi za profilaktično zdravljenje z imunoglobulinom proti virusu varicella-zoster.

Varnost in učinkovitost zdravila Enbrel pri bolnikih z imunosupresijo nista bili ovrednoteni.

Maligne in limfoproliferativne bolezni

Čvrste in hematopoetične maligne bolezni (razen kožnega raka)

V obdobju trženja zdravila so prejeli več poročil o raznih malignih boleznih (vključno z rakom dojke in pljuč ter limfomi) (glejte poglavje 4.8).

V nadzorovanih delih kliničnih preskušanj z antagonisti TNF so pri bolnikih, ki so prejemali antagonist TNF, opazili več primerov limfomov kot pri kontrolni skupini bolnikov. Pojavnost je bila sicer redka, obdobje spremljanja bolnikov, ki so prejemali placebo, pa krajše kot pri bolnikih, ki so prejemali antagonist TNF. V obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih z antagonisti TNF, poročali o primerih levkemije. Pri bolnikih, ki imajo revmatoidni artritis z dolgotrajno in zelo aktivno vnetno boleznijo, je osnovno tveganje za pojav limfomov in levkemije povečano, kar oteži oceno tveganja.

Na podlagi trenutnih dognanj pri bolnikih, ki se zdravijo z antagonistom TNF, morebitnega tveganja za razvoj limfomov, levkemije ali drugih hematopoetičnih ali čvrstih rakavih obolenj ni mogoče izključiti. Previdnost je potrebna pri razmisleku o uporabi antagonistov TNF pri bolnikih z anamnezo malignosti ali pri razmisleku o nadaljevanju zdravljenja pri bolnikih, pri katerih se pojavi malignost.

Pri otrocih, mladostnikih in mladih odraslih (do 22. leta starosti), ki so se zdravili z antagonisti TNF (začetek zdravljenja ≤ 18 let), vključno z zdravilom Enbrel, so v obdobju trženja poročali o malignostih, med katerimi so bile tudi smrtne. V približno polovici primerov je šlo za limfome. Med drugimi primeri so bile raznolike vrste malignosti, ki so vključevale redke vrste malignosti, običajno povezane z imunosupresijo. Tveganja za razvoj malignosti pri otrocih in mladostnikih, zdravljenih z antagonisti TNF, ni mogoče izključiti.

Kožni rak

Pri bolnikih, zdravljenih z antagonisti TNF, vključno z zdravilom Enbrel, so poročali o melanomu in nemelanomskem kožnem raku (NMSC- Non-Melanoma Skin Cancer). Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, so v obdobju trženja poročali o zelo redkih primerih karcinoma Merklovih celic. Priporočeni so redni pregledi kože pri vseh bolnikih, še posebno pri tistih, ki imajo dejavnike tveganja za kožnega raka.

Pri združevanju rezultatov nadzorovanih kliničnih preskušanj so opazili več primerov NMSC pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel, kot pri kontrolnih bolnikih, še zlasti pri bolnikih s psoriazo.

Cepljenja

Med zdravljenjem z zdravilom Enbrel bolnik ne sme prejeti živih cepiv. Podatkov o sekundarnem prenosu okužbe z živimi cepivi pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Enbrel, ni na voljo. V dvojno slepi s placebom nadzorovani randomizirani klinični študiji pri odraslih bolnikih s psoriatičnim artritisom je 184 bolnikov v 4. tednu dobilo tudi multivalentno polisaharidno cepivo proti pnevmokokom. Večina bolnikov s psoriatičnim artritisom, ki so dobivali zdravilo Enbrel, je v tej študiji zmogla učinkovit imunski odziv celic B na polisaharidno cepivo proti pnevmokokom. Toda celokupno so bili titri zmerno nižji in malo bolnikov je imelo dvakraten porast titrov v primerjavi z bolniki, ki niso dobivali zdravila Enbrel. Klinični pomen tega ni znan.

Tvorba avtoprotiteles

Zdravljenje z zdravilom Enbrel lahko sproži nastajanje avtoimunskih protiteles (glejte poglavje 4.8).

Hematološke reakcije

Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z zdravilom Enbrel, so poročali o redkih primerih pancitopenije in zelo redkih primerih aplastične anemije, tudi s smrtnim izidom. Previdnost je potrebna pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, ki imajo krvno diskrazijo v anamnezi. Vse bolnike in starše/skrbnike je treba opozoriti, da morajo pri bolniku v primeru pojava znakov ali simptomov, ki kažejo na krvno diskrazijo ali okužbo (npr. trdovratna zvišana telesna temperatura, vnetje žrela, podplutbe, krvavitve, bledica), med zdravljenjem s tem zdravilom takoj poiskati zdravniško pomoč. Take bolnike je treba nemudoma pregledati, vključno s pregledom celotne krvne slike, in v primeru krvne diskrazije prekiniti zdravljenje s tem zdravilom.

Nevrološke bolezni

Poročali so o redkih primerih demielinizirajočih obolenj centralnega živčnega sistema (CŽS) pri bolnikih, zdravljenih s tem zdravilom (glejte poglavje 4.8). Poleg tega so zelo redko poročali o perifernih demielinizirajočih polinevropatijah (vključno z Guillain-Barréjevim sindromom, kronično

vnetno demielinizirajočo polinevropatijo, demielinizirajočo polinevropatijo in multifokalno motorično nevropatijo). Čeprav niso opravili kliničnih preskušanj za ovrednotenje zdravljenja z zdravilom Enbrel pri bolnikih z multiplo sklerozo, so klinična preskušanja drugih antagonistov TNF pri teh bolnikih pokazala zvečano aktivnost bolezni. Pri bolnikih z demielinizirajočimi obolenji, ki so obstajala že prej ali so nastopila pred kratkim, ali pri tistih, ki imajo povečano tveganje za razvoj demielinizirajoče bolezni, je treba pred zdravljenjem z zdravilom Enbrel skrbno pretehtati tveganja in koristi, vključno z nevrološko oceno.

Kombinirano zdravljenje

V dveletnem nadzorovanem kliničnem preskušanju pri bolnikih z revmatoidnim artritisom ni bilo pri kombiniranem zdravljenju z zdravilom Enbrel in metotreksatom nobenih nepričakovanih ugotovitev glede varnosti; varnostni profil zdravila Enbrel pri kombiniranem zdravljenju z metotreksatom je bil podoben varnostnemu profilu, ki je bil ugotovljen pri monoterapiji z zdravilom Enbrel oziroma metotreksatom. Dolgoročne študije za oceno varnosti te kombinacije zdravil še potekajo. Varnost dolgotrajnega kombiniranega zdravljenja z zdravilom Enbrel in drugimi imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (DMARD – Disease-Modifying AntiRheumatic Drugs) ni bila ugotovljena.

Uporaba zdravila Enbrel v kombinaciji z drugimi sistemskimi zdravljenji ali fototerapijo za zdravljenje psoriaze ni raziskana.

Ledvična in jetrna okvara

Iz farmakokinetičnih podatkov (glejte poglavje 5.2) izhaja, da pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro prilagajanje odmerka ni potrebno. Klinične izkušnje pri teh bolnikih so omejene.

Kongestivno srčno popuščanje

Zdravniki morajo biti previdni, kadar predpišejo zdravilo Enbrel bolnikom s kongestivnim srčnim popuščanjem (KSP). Obstajajo poročila iz obdobja trženja o poslabšanju KSP pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Enbrel, ob prisotnosti dejavnikov, ki bi lahko sprožili tako poslabšanje, in brez njih. Redko (pri manj kot 0,1 % bolnikov) so poročali tudi o nastanku KSP, vključno s KSP pri bolnikih brez predhodne srčno-žilne bolezni. Nekateri od teh bolnikov so bili mlajši od 50 let. Dve veliki klinični preskušanji za ovrednotenje uporabe zdravila Enbrel pri zdravljenju KSP sta bili predčasno prekinjeni zaradi slabe učinkovitosti zdravila. Izsledki sicer še niso dokončni, vendar podatki iz enega od teh preskušanj kažejo na morebitno tendenco k poslabšanju KSP pri bolnikih, zdravljenih s tem zdravilom.

Alkoholni hepatitis

V randomizirani, s placebom nadzorovani študiji II. faze, v kateri so proučevali 48 hospitaliziranih bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel ali placebom zaradi zmernega do hudega alkoholnega hepatitisa, zdravilo Enbrel ni bilo učinkovito in stopnja smrtnosti bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel, je bila po 6 mesecih pomembno večja. Zato zdravila Enbrel ne smemo uporabljati pri bolnikih za zdravljenje alkoholnega hepatitisa. Zdravniki naj bodo pazljivi, kadar uporabljajo zdravilo Enbrel pri bolnikih, ki imajo tudi zmeren do hud alkoholni hepatitis.

Wegenerjeva granulomatoza

S placebom nadzorovano preskušanje, v katerem je 89 odraslih bolnikov poleg standardnega zdravljenja (vključno s ciklofosfamidom ali metotreksatom in glukokortikoidi) jemalo zdravilo Enbrel z medianim časom zdravljenja 25 mesecev, ni pokazalo učinkovitosti zdravila Enbrel za zdravljenje Wegenerjeve granulomatoze. Incidenca nekožnih malignih obolenj različnih tipov je bila pomembno večja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, kot pri tistih v kontrolni skupini. Zdravila Enbrel ni priporočljivo uporabljati za zdravljenje Wegenerjeve granulomatoze.

Hipoglikemija pri bolnikih, ki se zdravijo zaradi sladkorne bolezni

Po uvedbi zdravila Enbrel so pri bolnikih, ki so prejemali zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni, poročali o hipoglikemiji, zaradi katere je bilo treba pri nekaterih od teh bolnikov zmanjšati odmerek zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni.

Posebne skupine bolnikov

Starostniki

V študijah 3. faze pri revmatoidnem artritisu, psoriatičnem artritisu in ankilozirajočem spondilitisu pri bolnikih, starih 65 let ali več, ki so prejeli zdravilo Enbrel, na splošno niso opazili nobenih razlik glede neželenih učinkov, resnih neželenih učinkov in resnih okužb v primerjavi z mlajšimi bolniki. Vendar je pri zdravljenju starostnikov potrebna previdnost, posebno pozornost pa je treba posvetiti pojavljanju okužb.

Pediatrična populacija

Cepljenja

Za pediatrične bolnike priporočamo, da pred začetkom zdravljenja z zdravilom Enbrel, če je le mogoče, opravijo vsa cepljenja v skladu z veljavnimi smernicami za cepljenje (glejte Cepljenja zgoraj).

Kronična vnetna črevesna bolezen (KVČB) in uveitis pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom (JIA)

Pri bolnikih z JIA, ki so se zdravili z zdravilom Enbrel, so poročali o KVČB in uveitisu (glejte poglavje 4.8).

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Sočasno zdravljenje z anakinro

Pri odraslih bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel in anakinro, so opazili večjo stopnjo resnih okužb kot pri bolnikih, zdravljenih samo z zdravilom Enbrel ali samo z anakinro (retrospektivni podatki).

Poleg tega so v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri odraslih bolnikih, ki so prejemali tudi metotreksat, opazili, da so imeli bolniki, zdravljeni z zdravilom Enbrel in anakinro, večjo stopnjo resnih okužb (7 %) in nevtropenije kot bolniki, zdravljeni z zdravilom Enbrel (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Ni dokazano, da bi bila kombinacija zdravila Enbrel in anakinre klinično koristnejša, zato ni priporočljiva.

Sočasno zdravljenje z abataceptom

V kliničnih študijah je sočasna uporaba abatacepta in zdravila Enbrel zvečala incidenco resnih neželenih učinkov. Ta kombinacija ni pokazala povečane klinične koristi, zato njena uporaba ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Sočasno zdravljenje s sulfasalazinom

V klinični študiji odraslih bolnikov, ki so prejemali ustaljene odmerke sulfasalazina, ki mu je bilo dodano zdravilo Enbrel, se je pri bolnikih v skupini s kombinacijo obeh zdravil statistično pomembno zmanjšala povprečna koncentracija belih krvničk v primerjavi s skupinama, zdravljenima samo z zdravilom Enbrel ali samo s sulfasalazinom. Klinični pomen te interakcije ni znan. Zdravniki morajo biti previdni, kadar razmišljajo o kombiniranem zdravljenju s sulfasalazinom.

Medsebojno nedelovanje

Med kliničnimi preskušanji niso opazili nobenih interakcij med zdravilom Enbrel in glukokortikoidi, salicilati (razen sulfasalazina), nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAIDs), analgetiki ali metotreksatom. Glejte poglavje 4.4 za nasvete o cepljenju.

V študijah z metotreksatom, digoksinom ali varfarinom klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij med zdravili niso opazili.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba pojasniti, da morajo med zdravljenjem z zdravilom Enbrel in še tri tedne po prenehanju zdravljenja uporabljati ustrezno metodo kontracepcije.

Nosečnost

Študije toksičnosti za razvoj pri podganah in kuncih niso pokazale nobenih znakov škodljivih učinkov etanercepta na zarodke ali novorojene podgane. V opazovalni študiji, kjer so primerjali nosečnosti, izpostavljene etanerceptu v prvem trimesečju, z nosečnostmi, ki niso bile izpostavljene etanerceptu ali drugim antagonistom TNF, so opazili večji delež resnih prirojenih napak (prilagojeno razmerje obetov 2,4, 95 % IZ: 1,0-5,5). Vrste resnih prirojenih napak so bile skladne s tistimi, o katerih so najpogosteje poročali pri splošni populaciji, pri tem pa niso odkrili nobenega posebnega vzorca nepravilnosti. V deležih spontanega splava, mrtvorojenosti ali manjših malformacij niso opazili sprememb. Uporaba zdravila Enbrel med nosečnostjo ni priporočljiva.

Etanercept prehaja placento. Zaznali so ga v serumu dojenčkov, rojenim bolnicam, ki so se med nosečnostjo zdravile z zdravilom Enbrel. Klinični učinek tega ni znan, vendar pa lahko pri dojenčkih obstaja povečano tveganje za razvoj okužbe. Uporaba živih cepiv v prvih 16 tednih po tem, ko so matere dojenčkov prejele zadnji odmerek zdravila Enbrel, pri dojenčkih običajno ni priporočljiva.

Dojenje

Etanercept se pri človeku po subkutani uporabi izloča v materino mleko. Po subkutanem dajanju doječim podganam se je etanercept izločal z mlekom in so ga odkrili v serumu mladičev. Ker se imunoglobulini, tako kot mnoga druga zdravila, lahko izločajo v mleko pri človeku, se je treba odločiti, ali bo med zdravljenjem z zdravilom Enbrel bolnica prenehala dojiti ali pa bo med dojenjem prekinila zdravljenje s tem zdravilom, pri čemer je treba upoštevati tako korist dojenja za otroka kot korist zdravljenja za mater.

Plodnost

Predklinični podatki o perinatalni in postnatalni toksičnosti etanercepta ter učinkih etanercepta na plodnost in splošno sposobnost za razmnoževanje niso na voljo.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so poročali najpogosteje, so: reakcije na mestu injiciranja (kot so bolečina, oteklina, srbenje, rdečina in krvavitev na mestu vboda), okužbe (kot so okužbe zgornjih dihal, bronhitis, okužbe sečnega mehurja in okužbe kože), alergijske reakcije, razvoj avtoprotiteles, srbenje in povišana telesna temperatura.

Pri uporabi zdravila Enbrel so poročali tudi o pojavu resnih neželenih učinkov. Antagonisti TNF, kot je zdravilo Enbrel, vplivajo na imunski sistem in lahko zmanjšajo sposobnost organizma za obrambo pred okužbami in rakom. Med zdravljenjem z zdravilom Enbrel so se resne okužbe pojavile pri manj kot 1 od 100 bolnikov. Poročali so o smrtnih in življenjsko nevarnih okužbah in sepsi. Pri uporabi zdravila Enbrel so poročali tudi o pojavu različnih malignih obolenj, vključno z rakom dojke, pljuč, kože in bezgavk (limfom).

Poročali so tudi o pojavu resnih hematoloških, nevroloških in avtoimunskih neželenih učinkov. Ta vključujejo tudi redke primere pancitopenije in zelo redke primere aplastične anemije. Pri uporabi zdravila Enbrel so poročali o redkih primerih demielinizacije centralnega in zelo redkih primerih demielinizacije perifernega živčevja. Poročali so tudi o redkih primerih lupusa, lupusu podobnih stanj in vaskulitisa.

Preglednica neželenih učinkov

Spodnji seznam neželenih učinkov temelji na izkušnjah iz kliničnih preskušanj pri odraslih ter na izkušnjah iz obdobja trženja.

Znotraj organskih sistemov so neželeni učinki navedeni po pogostnosti (število bolnikov, pri katerih se pričakuje pojav učinka), z uporabo naslednjih kategorij: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do

< 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Infekcijske in parazitske bolezni:

Zelo pogosti:

okužbe (vključno z okužbami zgornjih dihal, bronhitisom, cistitisom in okužbami

 

kože)*

Občasni:

resne okužbe (vključno s pljučnico, celulitisom, septičnim artritisom, sepso in

 

parazitskimi okužbami)*

Redki:

tuberkuloza, oportunistične okužbe (vključno z invazivnimi glivičnimi,

 

protozojskimi, bakterijskimi, atipičnimi mikobakterijskimi, virusnimi okužbami in

 

okužbami z bakterijo Legionella)*

Neznana:

okužbe z bakterijo Listeria, reaktivacija hepatitisa B

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi):

Občasni:

nemelanomski kožni rak* (glejte poglavje 4.4)

Redki:

limfom, melanom (glejte poglavje 4.4)

Neznana:

levkemija, karcinom Merklovih celic (glejte poglavje 4.4)

Bolezni krvi in limfatičnega sistema:

Občasni:

trombocitopenija

Redki:

anemija, levkopenija, nevtropenija, pancitopenija*

Zelo redki:

aplastična anemija*

Bolezni imunskega sistema:

Pogosti:

alergijske reakcije (glejte Bolezni kože in podkožja), nastanek avtoprotiteles*

Občasni:

sistemski vaskulitis (vključno z vaskulitisom s pozitivnimi antinevtrofilnimi

 

citoplazemskimi protitelesi)

Redki:

resne alergijske/anafilaktične reakcije (vključno z angioedemom in

 

bronhospazmom), sarkoidoza

Neznana:

sindrom aktivacije makrofagov*, poslabšanje simptomov dermatomiozitisa

Bolezni živčevja:

 

Redki:

epileptični napadi

 

demielinizirajoči pojavi v CŽS, ki kažejo na multiplo sklerozo, ali lokalizirana

 

demielinizirajoča stanja, kot sta optični nevritis in transverzni mielitis (glejte

 

poglavje 4.4)

Zelo redki:

demielinizacija perifernega živčevja, vključno z Guillain-Barréjevim sindromom,

 

kronično vnetno demielinizirajočo polinevropatijo, demielinizirajočo

 

polinevropatijo in multifokalno motorično nevropatijo (glejte poglavje 4.4)

Očesne bolezni:

 

Občasni:

uveitis, skleritis

Srčne bolezni:

Redki:

kongestivno srčno popuščanje (glejte poglavje 4.4)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora:

Občasni:

intersticijska bolezen pljuč (vključno s pnevmonitisom in pljučno fibrozo)*

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:

Občasni:

zvečane vrednosti jetrnih encimov*

Redki:

avtoimunski hepatitis

Bolezni kože in podkožja:

Pogosti:

pruritus

Občasni:

angioedem, urtikarija, izpuščaj, psoriaziformen izpuščaj, psoriaza (vključno s tako,

 

ki se začne na novo ali se poslabša, in pustularno, predvsem na dlaneh in podplatih)

Redki:

kožni vaskulitis (vključno z levkocitoklastičnim vaskulitisom), Stevens-Johnsonov

 

sindrom, multiformni eritem

Zelo redki:

toksična epidermalna nekroliza

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva:

Redki:

subakutni kožni eritematozni lupus, diskoidni eritematozni lupus, lupusu podoben

 

sindrom

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije:

Zelo pogosti:

reakcije na mestu injiciranja (vključno s krvavitvijo, podplutbami, eritemom,

 

srbenjem, bolečino in oteklino)*

Pogosti:

zvišana telesna temperatura

*glejte Opis izbranih neželenih učinkov v nadaljevanju

Opis izbranih neželenih učinkov

Maligne in limfoproliferativne bolezni

Sto devetindvajset (129) novih malignih obolenj različnih tipov so ugotovili pri 4.114 bolnikih z revmatoidnim artritisom, zdravljenih v kliničnih preskušanjih z zdravilom Enbrel do približno 6 let, vključno z 231 bolniki, ki so bili zdravljeni s kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata v dvoletni študiji, nadzorovani z učinkovino. Ugotovljene stopnje in incidence v teh kliničnih preskušanjih so bile podobne tistim, ki so jih pričakovali za raziskovano populacijo. V kliničnih študijah z zdravilom Enbrel, ki so trajale približno 2 leti in so vključevale 240 bolnikov s psoriatičnim artritisom, so poročali o 2 primerih malignega obolenja. V kliničnih študijah z zdravilom Enbrel, ki so trajale več kot 2 leti in so vključevale 351 bolnikov z ankilozirajočim spondilitisom, so poročali o 6 primerih malignega obolenja. V skupini 2.711 bolnikov s psoriazo v plakih, zdravljenih z zdravilom Enbrel v dvojno slepih in odprtih študijah, ki so trajale do 2,5 leta, so poročali o 30 malignomih in 43 primerih nemelanomskega kožnega raka.

V skupini 7.416 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel v kliničnih preskušanjih revmatoidnega artritisa, psoriatičnega artritisa, ankilozirajočega spondilitisa in psoriaze, so poročali o 18 limfomih.

O različnih malignih obolenjih (vključno z rakom dojke in pljuč ter limfomi) so poročali tudi v obdobju trženja zdravila (glejte poglavje 4.4).

Reakcije na mestu injiciranja

V primerjavi s placebom je bila pri bolnikih z revmatskimi obolenji, zdravljenih z zdravilom Enbrel, incidenca reakcij na mestu injiciranja pomembno večja (36 % proti 9 %). Reakcije na mestu injiciranja so se običajno pojavljale v prvem mesecu. Povprečno trajanje tovrstnih reakcij je bilo 3 do 5 dni. V skupinah, ki so prejemale zdravilo Enbrel, večine reakcij na mestu injiciranja ni bilo potrebno zdraviti. Večina bolnikov, pri katerih je zdravljenje le bilo potrebno, pa je prejela lokalna zdravila, npr. kortikosteroide, ali peroralne antihistaminike. Poleg tega so nekateri bolniki dobili tako imenovano spominsko lokalno reakcijo na mestu injiciranja; ob naslednjem injiciranju se je poleg reakcije na tedanjem mestu injiciranja sočasno pojavila reakcija tudi na prejšnjih mestih injiciranja. Te reakcije so bile običajno prehodne in se med zdravljenjem niso ponavljale.

V nadzorovanih preskušanjih bolnikov s psoriazo v plakih so se reakcije na mestu injiciranja v prvih 12 tednih zdravljenja pojavile pri približno 13,6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel, in pri 3,4 % bolnikov, ki so dobivali placebo.

Resne okužbe

V preskušanjih, nadzorovanih s placebom, niso opazili zvečanja incidence resnih okužb (s smrtnim izidom, življenjsko ogrožajočih okužb ali takih, ki so zahtevale hospitalizacijo ali intravenske antibiotike). Resne okužbe so se pojavile pri 6,3 % bolnikov z revmatoidnim artritisom, ki so prejemali zdravilo Enbrel do 48 mesecev. Med temi so bili abscesi (na različnih mestih), bakteriemija, bronhitis, burzitis, celulitis, holecistitis, diareja, divertikulitis, endokarditis (sum nanj), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, razjeda na nogi, okužba ustne votline, osteomielitis, otitis, peritonitis, pljučnica, pielonefritis, sepsa, septični artritis, sinuzitis, okužbe kože, kožne razjede, okužbe sečil, vaskulitis in okužbe ran. V dveletni študiji, nadzorovani z učinkovino, v kateri so bili bolniki zdravljeni z zdravilom Enbrel, metotreksatom ali kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata, je bila stopnja pogostnosti resnih okužb v treh skupinah podobna. Vendar pa ni mogoče izključiti možnosti, da se lahko stopnja pogostnosti okužb pri zdravljenju s kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata poveča.

V stopnjah pogostnosti okužb med bolniki, zdravljenimi z zdravilom Enbrel, in tistimi, ki so prejemali placebo za zdravljenje psoriaze v plakih, v preskušanjih, nadzorovanih s placebom, ki so trajala do 24 tednov, ni bilo razlik. Med resnimi okužbami pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, so bile celulitis, gastroenteritis, pljučnica, holecistitis, osteomielitis, gastritis, apendicitis, streptokokni fasciitis, miozitis, septični šok, divertikulitis in absces. V dvojno slepih in odprtih preskušanjih psoriatičnega artritisa je 1 bolnik poročal o 1 resni okužbi (pljučnici).

Med uporabo zdravila Enbrel so poročali o resnih in smrtnih okužbah. Med povzročitelji, o katerih so poročali, so bile bakterije, mikobakterije (vključno s tuberkulozo), virusi in glivice. Nekatere okužbe so se pojavile nekaj tednov po začetku zdravljenja bolnikov, ki so imeli poleg revmatoidnega artritisa tudi druga obolenja (npr. sladkorno bolezen, kongestivno srčno popuščanje, aktivne ali kronične okužbe v anamnezi) (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje z zdravilom Enbrel lahko zveča smrtnost pri bolnikih z dokazano sepso.

V povezavi z zdravilom Enbrel so poročali o oportunističnih okužbah, vključno z invazivnimi glivičnimi, parazitskimi (vključno s protozojskimi), virusnimi (vključno s herpesom zoster), bakterijskimi (vključno z bakterijama Listeria in Legionella) in atipičnimi mikobakterijskimi okužbami. V združeni zbirki podatkov iz kliničnih preskušanj je bila celokupna incidenca oportunističnih okužb pri 15.402 bolnikih, ki so prejeli Enbrel, 0,09 %. Za stopnjo izpostavljenosti popravljena pogostnost je bila 0,06 dogodka na 100 bolnikov-let. V obdobju trženja je bilo približno pol vseh primerov okužb, opisanih v poročilih o primerih oportunističnih okužb po vsem svetu, invazivnih glivičnih okužb. Invazivne glivične okužbe, o katerih so najpogosteje poročali, so vključevale okužbe z vrstami Candida, Pneumocystis, Aspergillus in Histoplasma. Invazivne glivične okužbe so povzročile več kot pol smrtnih primerov pri bolnikih, pri katerih so se razvile oportunistične okužbe. Večina poročil o smrtnih izidih je opisovala bolnike s pljučnico, ki jo je povzročila glivica Pneumocystis, z nedoločenimi sistemskimi glivičnimi okužbami in aspergilozo (glejte poglavje 4.4).

Avtoprotitelesa

Med zdravljenjem so odraslim bolnikom večkrat odvzeli vzorec seruma in ga pregledali na pojav avtoprotiteles. Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so jih testirali na antinuklearna protitelesa (ANA), je bil odstotek tistih, ki so razvili nova pozitivna ANA ( 1:40), večji pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel (11 %), kot pri tistih, ki so prejemali placebo (5 %). Tudi odstotek bolnikov, ki so razvili nova pozitivna avtoprotitelesa proti dvojno vijačni DNK, je bil večji, merjeno z radioimunskimi testi (15 % pri zdravilu Enbrel in 4 % pri placebu) in s testom na Crithidia luciliae

(3 % pri zdravilu Enbrel in 0 % pri placebu). Delež bolnikov, ki so razvili protitelesa proti kardiolipinu, je bil podobno povečan pri zdravilu Enbrel v primerjavi s placebom. Vpliv dolgotrajnega zdravljenja z zdravilom Enbrel na razvoj avtoimunskih bolezni ni znan.

O bolnikih, vključno z bolniki s pozitivnim revmatoidnim faktorjem, ki so razvili druga avtoprotitelesa v povezavi z lupusu podobnim sindromom ali izpuščaji, ki bi po klinični sliki in bioptičnem izvidu lahko pomenili subakutni kožni lupus ali diskoidni lupus, so poročali redko.

Pancitopenija in aplastična anemija

V obdobju trženja so poročali o pancitopeniji in aplastični anemiji, nekateri od teh primerov so bili tudi smrtni (glejte poglavje 4.4).

Intersticijska bolezen pljuč

V obdobju trženja so poročali o intersticijski bolezni pljuč (vključno s pnevmonitisom in pljučno fibrozo), nekateri od teh primerov so bili tudi smrtni.

Sočasno zdravljenje z anakinro

V študijah, v katerih so odrasli bolniki sočasno prejemali zdravilo Enbrel in anakinro, so opažali večjo stopnjo resnih okužb v primerjavi s samim zdravilom Enbrel in pri 2 % bolnikov (3/139) se je pojavila nevtropenija (absolutna koncentracija nevtrofilcev < 1.000/mm3). Med nevtropenijo se je pri enem bolniku pojavil celulitis, ki je po hospitalizaciji izzvenel (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Zvečane vrednosti jetrnih encimov

V dvojno slepih obdobjih nadzorovanih kliničnih preskušanj etanercepta za vse indikacije je bila pogostnost (delež pojavnosti) neželenih učinkov zvečanih vrednosti jetrnih encimov pri bolnikih, ki so prejemali etanercept brez sočasnega metotreksata, 0,54 % (pogostnost: občasni). V dvojno slepih obdobjih nadzorovanih kliničnih preskušanj, v katerih je bilo dovoljeno sočasno zdravljenje z etanerceptom in metotreksatom, je bila pogostnost (delež pojavnosti) neželenih učinkov zvečanih vrednosti jetrnih encimov 4,18 % (pogostnost: pogosti).

Pediatrična populacija

Neželeni učinki pri otrocih z juvenilnim idiopatskim artritisom

Na splošno so bili neželeni učinki pri otrocih z juvenilnim idiopatskim artritisom po vrsti in pogostnosti podobni tistim pri odraslih. Spodaj opisujemo razlike glede na odrasle bolnike in druge posebnosti.

Vrste okužb, ki so jih opazili v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom, starih od 2 do 18 let, so bile na splošno blage do zmerne in skladne s tistimi, ki jih pogosto vidimo pri skupinah ambulantnih pediatričnih bolnikov. Hudi neželeni učinki, o katerih so poročali, so bili: norice z znaki in simptomi aseptičnega meningitisa, ki je izzvenel brez posledic (glejte tudi poglavje 4.4), vnetje slepiča, gastroenteritis, depresija/osebnostne motnje, kožne razjede, ezofagitis/gastritis, streptokokni septični šok (streptokoki skupine A), sladkorna bolezen tipa I in okužbe mehkih tkiv ter postoperativnih ran.

V eni študiji pri otrocih z juvenilnim idiopatskim artritisom, starih od 4 do 17 let, se je pri 43 od 69 otrok (62 %) med trimesečnim zdravljenjem z zdravilom Enbrel v času študije (prvi del, odprta) pojavila okužba. Pogostnost in resnost okužb sta bili podobni pri 58 bolnikih, ki so zaključili 12-mesečno odprto podaljšano zdravljenje. Neželeni učinki pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom so bili po vrstah in deležih podobni tistim, opisanim v preskušanjih zdravila Enbrel pri

odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom. Večina teh neželenih učinkov je bila blaga. Nekateri neželeni učinki so bili pogosteje opaženi pri 69 bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom, ki so zdravilo Enbrel prejemali 3 mesece, kot pri 349 odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom. Pojavljali so se glavoboli (19 %, 1,7 dogodka na bolnik-leto), navzea (9 %, 1,0 dogodek na bolnik-leto), bolečine v trebuhu (19 %, 0,74 dogodka na bolnik-leto) in bruhanje (13 %, 0,74 dogodka na bolnik-leto).

V kliničnih preskušanjih pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom so poročali o 4 primerih sindroma aktivacije makrofagov.

Viri iz obdobja trženja so poročali o kronični vnetni črevesni bolezni in uveitisu pri bolnikih z JIA, ki so se zdravili z zdravilom Enbrel, vključno z zelo majhnim številom primerov, ki kažejo na ponoven pojav bolezni ob naslednjem dajanju zdravila (glejte poglavje 4.4).

Neželeni učinki pri pediatričnih bolnikih s psoriazo v plakih

V 48-tedenski študiji pri 211 otrocih, starih 4 do 17 let, z otroško psoriazo v plakih so bili poročani neželeni učinki podobni tistim, ki so jih opažali v predhodnih študijah pri odraslih s psoriazo v plakih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

V kliničnih preskušanjih pri bolnikih z revmatoidnim artritisom niso opazili take vrste toksičnosti, ki bi omejevala odmerjanje. Največje ocenjeno odmerjanje je bilo: intravenski polnilni odmerek

32 mg/m2, nato pa 16 mg/m2 2-krat tedensko subkutano. En bolnik z revmatoidnim artritisom si je pomotoma subkutano injiciral 62 mg zdravila Enbrel 2-krat tedensko 3 tedne, pri tem pa ni prišlo do pojava kakršnegakoli neželenega učinka. Znanega antidota za zdravilo Enbrel ni.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, Antagonisti tumorje nekrotizirajočega faktorja alfa (TNF-α), oznaka ATC: L04AB01

Tumorje nekrotizirajoči faktor (TNF) je dominantni citokin v vnetnem procesu pri revmatoidnem artritisu. Zvišano koncentracijo TNF najdemo tudi v sinovijski tekočini in psoriatičnem plaku bolnikov s psoriatičnim artritisom ter v serumu in sinovijski tekočini bolnikov z ankilozirajočim spondilitisom. Pri psoriazi v plakih se zaradi infiltracije vnetnih celic (vključno s celicami T) v psoriatičnih lezijah v primerjavi z neprizadeto kožo poveča koncentracija TNF. Etanercept je kompetitivni antagonist vezave TNF na receptorje na površini celice in torej zavira biološko aktivnost TNF. TNF in limfotoksin sta provnetna citokina, ki se vežeta na dva različna tipa receptorjev na površini celice: 55-kilodaltonske (p55) in 75-kilodaltonske (p75) receptorje TNF. Oboji receptorji v naravi obstajajo v dveh oblikah, tj. vezani na membrano in v topni obliki. Topni receptorji verjetno uravnavajo biološko aktivnost TNF.

TNF in limfotoksin obstajata pretežno v obliki homotrimerov, njuna biološka aktivnost pa je odvisna od navzkrižne vezave na receptorje TNF na površini celice. Topni dimerni receptorji, kot je etanercept, imajo večjo afiniteto za TNF kot monomerni receptorji in so veliko bolj učinkoviti kompetitivni antagonisti vezave TNF na celične receptorje. Poleg tega uporaba Fc območja imunoglobulina kot elementa združitve pri konstrukciji dimernega receptorja podaljša razpolovno dobo zdravila v serumu.

Mehanizem delovanja

Mnogo sprememb sklepov pri revmatoidnem artritisu in ankilozirajočem spondilitisu ter sprememb na koži pri psoriazi v plakih posredujejo vnetne molekule, povezane v mrežo, ki jo nadzira TNF. Domnevajo, da je mehanizem delovanja etanercepta kompetitivna inhibicija vezave TNF na receptorje za TNF na površini celice. Tako etanercept prepreči celični odziv, ki ga normalno posreduje TNF, TNF pa postane biološko neaktiven. Etanercept morda tudi uravnava biološke odzive, ki jih nadzirajo druge molekule nižje v kaskadi (kot so citokini, adhezijske molekule ali proteinaze), ki jih prav tako inducira ali regulira TNF.

Klinična učinkovitost in varnost

V tem poglavju so prikazani podatki iz štirih randomiziranih nadzorovanih preskušanj pri odraslih z revmatoidnim artritisom, ene študije pri odraslih s psoriatičnim artritisom, ene študije pri odraslih z ankilozirajočim spondilitisom, ene študije pri odraslih z radiografsko nezaznavnim aksialnim spondilartritisom, štirih študij pri odraslih s psoriazo v plakih, treh študij pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom in ene študije pri otrocih s psoriazo v plakih.

Odrasli bolniki z revmatoidnim artritisom

Učinkovitost zdravila Enbrel je bila ugotovljena v randomizirani, dvojno slepi klinični študiji, nadzorovani s placebom. V študijo je bilo vključenih 234 odraslih bolnikov z aktivnim revmatoidnim artritisom, ki so bili pred tem neuspešno zdravljeni vsaj z enim, a ne več kot 4 imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (DMARD – Disease-Modifying AntiRheumatic Drug). Bolnikom so

6 mesecev zapovrstjo 2-krat tedensko subkutano injicirali odmerke zdravila Enbrel po 10 mg ali 25 mg ali placebo. Rezultate tega nadzorovanega preskušanja so prikazali kot odstotek izboljšanja revmatoidnega artritisa po kriterijih odziva ACR (American College of Rheumatology).

Odstotek bolnikov, ki so po 3 oziroma 6 mesecih dosegli odziv ACR 20 ali ACR 50, je bil v skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni z zdravilom Enbrel, večji kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (ACR 20 po 3 oz. 6 mesecih: zdravilo Enbrel 62 % oz. 59 %, placebo 23 % oz. 11 %; ACR 50 po 3 oz. 6 mesecih: zdravilo Enbrel 41 % oz. 40 %, placebo 8 % oz. 5 %; p < 0,01 za zdravilo Enbrel proti placebu v vseh časovnih točkah, tako za odziv ACR 20 kot za odziv ACR 50).

Približno 15 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel, je do 3. in 6. meseca doseglo odziv ACR 70, v primerjavi z manj kot 5 % tistih, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih na zdravilu Enbrel se je klinični odziv običajno pojavil že v prvem ali drugem tednu zdravljenja, skoraj vedno pa je nastopil do 3. meseca. Odziv je bil odvisen od odmerka. Odziv na 10 mg odmerek je bil po vrednosti med odzivoma na placebom in 25 mg odmerek. Rezultati za zdravilo Enbrel so bili statistično pomembno boljši od placeba po vseh kriterijih ACR, prav tako pa tudi po tistih merilih aktivnosti revmatoidnega artritisa, ki v kriterije odziva po ACR niso vključeni, na primer jutranja okorelost. Vprašalnik za oceno zdravstvenega stanja HAQ (Health Assessment Questionaire), ki je vključeval invalidnost, vitalnost, duševno zdravje, splošno zdravstveno stanje in poddomene zdravstvenega stanja, povezane z artritisom, so med preskušanjem uporabili vsake 3 mesece. Po vseh kriterijih vprašalnika HAQ je bilo vidno izboljšanje pri bolnikih na zdravilu Enbrel v 3. in 6. mesecu zdravljenja v primerjavi s kontrolno skupino.

Po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Enbrel so se simptomi artritisa največkrat ponovno pojavili že v enem mesecu. Po podatkih iz odprtih študij so bile velikosti odziva po ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom Enbrel po prekinitvah, ki so trajale do 24 mesecev, enake kot pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel brez prekinitve zdravljenja. Dolgotrajna odzivnost na neprekinjeno zdravljenje z zdravilom Enbrel je bila v odprtih podaljšanih kliničnih preskušanjih potrjena za obdobja do 10 let.

V randomizirani študiji, nadzorovani z učinkovino, so s slepo radiografsko oceno kot primarnim opazovanim dogodkom primerjali učinkovitost zdravila Enbrel z učinkovitostjo metotreksata pri

632 odraslih bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom (trajanje bolezni manj kot 3 leta), ki se pred tem nikoli niso zdravili z metotreksatom. Odmerki 10 mg ali 25 mg zdravila Enbrel so bili dani subkutano (s.c.) 2-krat tedensko do 24 mesecev. Odmerke metotreksata so stopnjevali od 7,5 mg/teden do največ 20 mg/teden v prvih 8 tednih preskušanja in z njimi nadaljevali do 24 mesecev. Klinično izboljšanje, vključno z nastopom delovanja zdravila v 2 tednih pri 25 mg zdravila Enbrel, je bilo

podobno tistemu, ki so ga ugotavljali v prejšnjih preskušanjih, in se je ohranjalo do 24 mesecev. V izhodišču so imeli bolniki zmerno stopnjo invalidnosti, s povprečno oceno po HAQ od 1,4 do 1,5. Z zdravljenjem s 25 mg zdravila Enbrel so dosegli bistveno izboljšanje pri 12 mesecih - približno 44 % bolnikov je doseglo normalen rezultat HAQ (manj kot 0,5). To koristno delovanje se je ohranjalo tudi v drugem letu te študije.

V tej študiji je bila strukturna poškodba sklepov ocenjena radiografsko in izražena kot sprememba skupne Sharpove ocene (TSS - Total Sharp Score) in njenih komponent, ocene erozije sklepov in ocene zožitve sklepne špranje (JSN - Joint Space Narrowing). Radiografske slike dlani in zapestij ter stopal so ocenili v izhodišču in po 6, 12 in 24 mesecih. 10 mg odmerek zdravila Enbrel je imel ves čas manjši učinek na strukturno poškodbo sklepov kot 25 mg odmerek. Učinek 25 mg odmerka zdravila Enbrel je bil pomembno boljši kot pri metotreksatu glede ocene erozije sklepov, tako po 12 kot po 24 mesecih. Razlike v ocenah TSS in JSN med metotreksatom in 25 mg zdravila Enbrel niso bile statistično pomembne. Izsledki so predstavljeni na spodnji sliki.

Radiografsko napredovanje: primerjava zdravila Enbrel z metotreksatom pri bolnikih z RA, ki je trajal < 3 leta

 

2,5

12 mesecev

 

Sprememba v primerjavi z začetkom študije

2,0

 

 

 

1,5

1,3

 

 

1,0

0,8

0,9

 

 

 

 

0,5

 

0,4*

0,4 0,4

 

0,0

 

 

 

 

 

TSS

erozije

JSN

2,5

2,2

24 mesecev

 

 

 

 

2,0

 

 

 

1,5

1,2

1,3

 

 

 

 

1,0

 

 

0,9

 

 

0,6*

0,6

0,5

 

 

 

0,0

 

 

 

 

TSS

erozije

JSN

metotreksat Enbrel 25 mg

*p < 0,05

V drugi dvojno slepi randomizirani študiji, nadzorovani z učinkovino, so primerjali klinično učinkovitost, varnost in radiografsko napredovanje pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so jih zdravili samo z zdravilom Enbrel (25 mg 2-krat na teden), samo z metotreksatom (7,5 do 20 mg na teden, mediani odmerek 20 mg) ali z zdravilom Enbrel in metotreksatom (s sočasnim začetkom), in sicer pri 682 odraslih bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom, pri katerih je bolezen trajala od 6 mesecev do 20 let (mediano trajanje 5 let) in pri katerih je bil odziv na najmanj eno od imunomodulirajočih antirevmatičnih zdravil (DMARD), razen metotreksata, manj kot zadovoljiv.

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel v kombinaciji z metotreksatom, so bili odzivi ACR 20, ACR 50 in ACR 70 ter izboljšanja na lestvicah ocene stopnje bolezni (DAS – Disease Activity Score) in HAQ tako po 24 kot po 52 tednih statistično pomembno večji kot pri bolnikih, ki so jih zdravili z enim samim zdravilom (izsledki so povzeti v spodnji preglednici). Pomembne prednosti zdravila Enbrel v kombinaciji z metotreksatom pred monoterapijo z zdravilom Enbrel ali monoterapijo z metotreksatom so ugotovili tudi po 24 mesecih.

Rezultati klinične učinkovitosti po 12 mesecih: primerjava med zdravilom Enbrel, metotreksatom in kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata pri bolnikih z RA, ki je trajal 6 mesecev do 20 let

 

 

 

zdravilo Enbrel +

Opazovani dogodek

metotreksat

zdravilo Enbrel

metotreksat

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

Odzivi ACRa

 

 

74,5 % †,

ACR 20

58,8 %

65,5 %

ACR 50

36,4 %

43,0 %

63,2 % †,

ACR 70

16,7 %

22,0 %

39,8 % †,

DAS

 

 

 

ocena v izhodiščub

5,5

5,7

5,5

ocena po 52 tednihb

3,0

3,0

2,3†,

remisijac

14 %

18 %

37 %†,

HAQ

 

 

 

v izhodišču

1,7

1,7

1,8

po 52 tednih

1,1

1,0

0,8†,

a:Bolniki, ki v študiji niso sodelovali 12 mesecev, so bili obravnavani kot neodzivni.

b:Vrednosti za oceno aktivnosti bolezni (DAS - Disease Activity Score) so povprečne vrednosti.

c:Remisija je definirana kot DAS < 1,6.

Vrednosti p za primerjavo po parih: † = p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravila Enbrel + metotreksat z metotreksatom in = p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravila Enbrel + metotreksat z zdravilom Enbrel.

Po 12 mesecih zdravljenja je bilo radiografsko napredovanje pri bolnikih, ki so jih zdravili z zdravilom Enbrel, statistično pomembno počasnejše kot pri bolnikih, ki so jih zdravili z metotreksatom; kombinacija obeh zdravil pa je radiografsko napredovanje upočasnila statistično pomembno učinkoviteje kot eno samo zdravilo (glejte spodnjo sliko).

Radiografsko napredovanje: primerjava med zdravilom Enbrel, metotreksatom in kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata pri bolnikih z RA, ki je trajal 6 mesecev do 20 let (rezultati pri 12 mesecih)

Sprememba v primerjavi z začetkom študije

3,0

2,80

 

 

metotreksat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,5

 

 

 

 

 

Enbrel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Enbrel + metotreksat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,0

1,68

 

 

 

 

 

1,5

 

 

 

 

 

 

1,12

1,0

 

 

 

0,5

0,52*

 

0,32

0,21*

 

 

 

 

0,0

 

 

 

-0,5

-0,30

-0,23 ,

 

-0,54 ,

 

 

-1,0

TSS

erozije

JSN

 

Vrednosti p za primerjavo po parih: * = p < 0,05 za primerjavo zdravila Enbrel z metotreksatom, † = p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravilo Enbrel + metotreksat z metotreksatom in

= p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravilo Enbrel + metotreksat z zdravilom Enbrel.

Pomembne prednosti zdravila Enbrel v kombinaciji z metotreksatom pred monoterapijo z zdravilom Enbrel ali monoterapijo z metotreksatom so ugotovili tudi po 24 mesecih. Podobno so po 24 mesecih ugotovili tudi pomembne prednosti monoterapije z zdravilom Enbrel pred monoterapijo z metotreksatom.

Opravljena je bila analiza, v kateri so vse bolnike, ki so iz kakršnegakoli razloga izpadli iz študije, obravnavali, kot da jim je bolezen napredovala. Odstotek bolnikov brez napredovanja (sprememba TSS ≤ 0,5) je bil po 24 mesecih večji v skupini, ki je dobivala zdravilo Enbrel v kombinaciji z metotreksatom, kakor v skupinah, ki sta dobivali zdravilo Enbrel ali metotreksat v monoterapiji (62 %, 50 % in 36 %, p < 0,05). Pomembna je bila tudi razlika med monoterapijo z zdravilom Enbrel in monoterapijo z metotreksatom (p < 0,05). Med bolniki, ki so dokončali polnih 24 mesecev zdravljenja v študiji, je bil odstotek nenapredovanja 78 %, 70 % in 61 %.

Varnost in učinkovitost 50 mg zdravila Enbrel (dve subkutani injekciji po 25 mg) enkrat na teden so ocenili v dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri 420 bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom. V tej študiji je 53 bolnikov dobivalo placebo, 214 bolnikov 50 mg zdravila Enbrel enkrat na teden in 153 bolnikov 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden. Profil varnosti in učinkovitosti obeh shem zdravljenja z zdravilom Enbrel je bil po 8 tednih primerljiv glede učinka na znake in simptome revmatoidnega artritisa; podatki po 16 tednih niso pokazali primerljivosti (neinferiornosti) med obema shemama. Enkratna injekcija zdravila Enbrel v odmerku 50 mg/ml je bioekvivalentna dvema sočasnima injekcijama po 25 mg/ml.

Odrasli bolniki s psoriatičnim artritisom

Učinkovitost zdravila Enbrel je bila ocenjena v randomizirani, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji pri 205 bolnikih s psoriatičnim artritisom. Starost bolnikov je bila od 18 do 70 let in vsi so imeli aktivni psoriatični artritis (≥ 3 otekli sklepi in ≥ 3 občutljivi sklepi) v najmanj eni od naslednjih oblik:

(1) distalna interfalangealna prizadetost (DIP); (2) poliartikularni artritis (odsotnost revmatoidnih nodulov in prisotnost psoriaze); (3) artritis mutilans; (4) asimetrični psoriatični artritis ali

(5) spondilitisu podobna ankiloza. Bolniki so imeli tudi psoriazo v plakih, pri čemer so za mejno velikost lezij šteli tiste z ≥ 2 cm premera. Bolniki so bili prej zdravljeni z NSAID (86 %), DMARD

(80 %) in kortikosteroidi (24 %). Bolniki, ki so se takrat zdravili z metotreksatom (stabilno odmerjanje ≥ 2 meseca), so lahko nadaljevali s stalnim odmerkom metotreksata ≤ 25 mg/teden. Odmerke zdravila Enbrel po 25 mg (na podlagi študij za ugotovitev odmerkov pri bolnikih z revmatoidnim artritisom) ali placebo so dajali subkutano dvakrat na teden 6 mesecev. Na koncu dvojno slepe študije so se bolniki lahko vključili v dolgoročno odprto podaljšano študijo, ki je v celoti trajala do 2 leti.

Klinični odzivi so bili izraženi v odstotkih bolnikov, ki so dosegli odziv ACR 20, 50 in 70 in v odstotkih bolnikov z izboljšanjem ocene po kriterijih PsARC - Psoriatic Arthritis Response Criteria. Izsledki so povzeti v spodnji preglednici.

Odzivi bolnikov s psoriatičnim artritisom v preskušanju, nadzorovanem s placebom

 

Odstotek bolnikov

 

Placebo

Zdravilo Enbrela

Odziv psoriatičnega artritisa

n = 104

n = 101

ACR 20

 

59b

3. mesec

6. mesec

50b

ACR 50

 

38b

3. mesec

6. mesec

37b

ACR 70

 

11b

3. mesec

6. mesec

9c

PsARC

 

72b

3. mesec

6. mesec

70b

a:25 mg zdravila Enbrel subkutano dvakrat na teden

b:p < 0,001, zdravilo Enbrel v primerjavi s placebom

c:p < 0,01, zdravilo Enbrel v primerjavi s placebom

Med bolniki s psoriatičnim artritisom, ki so prejemali zdravilo Enbrel, so bili klinični odzivi vidni že pri prvem obisku (po 4 tednih) in so se ohranjali vseh 6 mesecev zdravljenja. Zdravilo Enbrel je bilo pomembno boljše kot placebo po vseh kriterijih aktivnosti bolezni (p < 0,001) in odzivi so bili podobni, ne glede na sočasno zdravljenje z metotreksatom. Kakovost življenja bolnikov s psoriatričnim artritisom je bila ocenjena v vsaki časovni točki z uporabo indeksa invalidnosti po HAQ. Rezultat indeksa invalidnosti je bil bistveno boljši v vseh časovnih točkah pri bolnikih s psoriatičnim artritisom, zdravljenih z zdravilom Enbrel, v primerjavi s placebom (p < 0,001).

V študiji psoriatičnega artritisa so ocenjevali radiografske spremembe. Radiografijo dlani in zapestja so opravili v izhodišču in v 6., 12. in 24. mesecu. Modificirani TSS po 12 mesecih je prikazan v spodnji preglednici. V analizi, v kateri je veljalo, da je pri vseh bolnikih, ki so iz kateregakoli razloga izpadli iz študije, bolezen napredovala, je bil odstotni delež bolnikov brez napredovanja bolezni (sprememba TSS ≤ 0,5) po 12 mesecih večji v skupini z zdravilom Enbrel kot v skupini s placebom (73 % proti 47 %, p ≤ 0,001). Učinek zdravila Enbrel na radiografsko napredovanje bolezni se je ohranjal pri bolnikih, ki so nadaljevali zdravljenje še drugo leto. Upočasnitev slabšanja okvar perifernih sklepov so ugotovili pri bolnikih s poliartikularno simetrično prizadetostjo sklepov.

Povprečna (SE) sprememba skupne Sharpove ocene od izhodišča na leto

 

Placebo

Etanercept

Čas

(n = 104)

(n = 101)

12. mesec

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standardna napaka. a. p = 0,0001.

Zdravljenje z zdravilom Enbrel je povzročilo izboljšanje telesne funkcije v dvojno slepem obdobju, ta koristni učinek pa se je ohranjal med dolgotrajnejšo izpostavljenostjo, ki je trajala do 2 leti.

Zaradi majhnega števila proučevanih bolnikov ni zadostnih dokazov glede učinkovitosti zdravila Enbrel pri bolnikih s psoriatičnimi artropatijami, podobnimi ankilozirajočemu spondilitisu, in z artritisom mutilansom.

Pri bolnikih s psoriatičnim artritisom klinične študije z režimom odmerjanja 50 mg enkrat na teden niso izvedli. Pri tej skupini bolnikov dokaz učinkovitosti režima odmerjanja enkrat na teden temelji na podatkih iz študije pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom.

Odrasli bolniki z ankilozirajočim spondilitisom

Učinkovitost zdravila Enbrel pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom je bila ocenjena v

3 randomiziranih dvojno slepih študijah, kjer so primerjali uporabo 25 mg zdravila Enbrel dvakrat tedensko s placebom. Sodeloval je 401 bolnik in od tega so bili 203 zdravljeni z zdravilom Enbrel. Največje od teh preskušanj (n = 277) je vključevalo bolnike med 18. in 70. letom starosti z aktivnim ankilozirajočim spondilitisom, definiranim po vizualni analogni lestvici (VAS) z vrednostjo ≥ 30 za povprečno trajanje in intenzivnost jutranje okorelosti ter VAS vrednost ≥ 30 za vsaj 2 od 3 sledečih parametrov: bolnikova splošna ocena; povprečna VAS vrednost bolečine v hrbtenici ponoči in celokupne bolečine v hrbtenici; povprečje 10 vprašanj v Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Bolniki, ki so dobivali DMARD, NSAID ali kortikosteroide, so lahko nadaljevali z njihovim jemanjem brez prilagajanja odmerka. Bolniki s popolno ankilozo hrbtenice niso bili vključeni v študijo. 138 bolnikov je prejemalo 25 mg odmerke zdravila Enbrel (na podlagi študij za ugotovitev odmerkov pri bolnikih z revmatoidnim artritisom) ali placeba subkutano dvakrat na teden 6 mesecev.

Primarno merilo učinkovitosti (ASAS 20) je bilo 20 % izboljšanje pri vsaj 3 od 4 domen lestvice Ocenjevanje pri ankilozirajočem spondilitisu (ASAS - Assessment in Ankylosing Spondylitis) (bolnikova splošna ocena, bolečina v hrbtenici, BASFI in vnetje) ter odsotnost poslabšanja pri četrti domeni. Odziva ASAS 50 in 70 sta bila definirana po istih kriterijih, le da je šlo za 50 % oziroma 70 % izboljšanje.

V primerjavi s placebom je po dajanju zdravila Enbrel prišlo do izboljšanja pri ASAS 20, ASAS 50 in ASAS 70 že v 2 tednih od začetka zdravljenja.

Odzivi bolnikov z ankilozirajočim spondilitisom v preskušanju, nadzorovanem s placebom

Odstotek bolnikov

 

Placebo

Zdravilo Enbrel

Odziv ankilozirajočega

N = 139

N = 138

spondilitisa

 

 

ASAS 20

 

 

2 tedna

46a

3 meseci

60a

6 mesecev

58a

 

 

 

ASAS 50

 

 

2 tedna

24a

3 meseci

45a

6 mesecev

42a

 

 

 

ASAS 70

 

 

2 tedna

12b

3 meseci

29b

6 mesecev

28b

 

 

 

a:p < 0,001, zdravilo Enbrel proti placebu

b:p = 0,002, zdravilo Enbrel proti placebu

Med bolniki z ankilozirajočim spondilitisom, ki so prejemali zdravilo Enbrel, so bili klinični odzivi vidni že pri prvem obisku (po 2 tednih) in so se ohranjali ves čas 6 mesecev zdravljenja. Odziv je bil podoben tudi pri bolnikih, ki so ali niso prejemali sočasnega zdravljenja na začetku.

Podobni rezultati so bili dobljeni pri 2 manjših preskušanjih ankilozirajočega spondilitisa.

V četrti, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji so pri 356 bolnikih z aktivnim ankilozirajočim spondilitisom vrednotili varnost in učinkovitost dajanja zdravila Enbrel v odmerku 50 mg enkrat na teden (dve 25 mg subkutani injekciji) v primerjavi z dajanjem zdravila Enbrel v odmerku 25 mg dvakrat na teden. Profil varnosti in učinkovitosti je bil pri režimu dajanja 50 mg enkrat na teden podoben kot pri režimu dajanja 25 mg dvakrat na teden.

Odrasli bolniki z radiografsko nezaznavnim aksialnim spondilartritisom

Učinkovitost zdravila Enbrel so pri bolnikih z radiografsko nezaznavnim aksialnim spondilartritisom (nr-AxSpa) ocenili v randomizirani 12-tedenski, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji. V študiji so ocenili 215 odraslih bolnikov (spremenjena populacija, ki so jo nameravali zdraviti) z aktivnim nr-AxSpa (starih od 18 do 49 let), opredeljenih kot bolniki, ki izpolnjujejo merila ASAS za razvrstitev aksialnega spondilartritisa, ki pa niso ustrezali spremenjenim newyorškim merilom za AS. Bolniki so morali imeti tudi nezadostni odziv na vsaj dva NSAID ali intoleranco zanju. V dvojno slepem obdobju so bolniki prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 50 mg na teden ali placebo 12 tednov. Primarno merilo za učinkovitost (ASAS 40) je bilo 40 % izboljšanje vsaj treh od štirih domen ASAS in odsotnost poslabšanja pri četrti domeni. Dvojno slepemu obdobju je sledilo odprto obdobje, med katerim so vsi bolniki prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 50 mg na teden, kar je trajajo do

92 dodatnih tednov. Za oceno vnetja ob izhodišču in po 12 ter 104 tednih so uporabili magnetnoresonančno slikanje sakroiliakalnega sklepa in hrbtenice.

Zdravljenje z zdravilom Enbrel je v primerjavi s placebom povzročilo statistično pomembno izboljšanje ASAS 40, ASAS 20 in ASAS 5/6. Pomembno izboljšanje so opazili tudi pri delni remisiji ASAS in BASDAI 50. Rezultati po 12 tednih so prikazani v spodnji preglednici.

Odziv glede učinkovitosti v s placebom nadzorovani študiji nr-AxSpa: Odstotek bolnikov, ki so dosegli opazovane dogodke

Dvojno slepi klinični

Placebo

Enbrel

odzivi po 12 tednih

n = 106 do 109*

n = 103 do 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

Delna remisija ASAS

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Nekateri bolniki niso predložili popolnih podatkov za vsak opazovani dogodek.

**ASAS = Mednarodno združenje za ocenjevanje spondilartritisa

***Indeks Bath za ocenjevanje aktivnosti ankilizirajočega spondilitisa

a: p < 0,001, b: < 0,01 oziroma c: < 0,05 med zdravilom Enbrel in placebom

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel, je po 12 tednih prišlo do statistično pomembnega izboljšanja rezultata SPARCC (SPARCC - Spondyloarthritis Research Consortium of Canada; Kanadski konzorcij za raziskovanje spondilartritisa) za sakroiliakalni sklep (SIJ – Sacroiliac Joint), ki so ga merili z magnetnoresonančnim slikanjem. Prilagojena povprečna sprememba od izhodišča je bila 3,8 pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel (n = 95), in 0,8 pri bolnikih, ki so prejemali placebo (n = 105) (p < 0,001). Pri vseh bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel, je po 104 tednih povprečna sprememba od izhodišča za rezultat SPARCC, merjen z magnetnoresonančnim slikanjem, znašala 4,64 za SIJ (n = 153) in 1,40 za hrbtenico (n = 154).

Pokazali so, da je zdravilo Enbrel od izhodišča do 12 tednov statistično pomembno izboljšalo večino ocen z zdravjem povezane kakovosti življenja in telesne funkcije, vključno z BASFI (BASFI - Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index; indeks Bath za ocenjevanje aktivnosti ankilizirajočega spondilitisa), rezultatom splošnega zdravstvenega stanja EuroQol 5D in rezultatom telesne komponente SF-36, v primerjavi s placebom.

Klinični odzivi pri bolnikih z nr-AxSpa, ki so prejemali Enbrel, so bili vidni ob prvem obisku (po 2 tednih) in so se vzdrževali med celotnim 2-letnim zdravljenjem. Izboljšanja z zdravjem povezane kakovosti življenja in telesne funkcije so se prav tako vzdrževala med celotnim 2-letnim zdravljenjem. Podatki, zbrani v 2 letih, niso pokazali novih dognanj o varnosti. Po 104 tednih je 8 preskušancev napredovalo do stopnje 2 obojestransko, merjene z rentgenskim slikanjem hrbtenice, kar po spremenjenih newyorških merilih za radiološko oceno kaže na aksialno spondilartropatijo.

Odrasli bolniki s psoriazo v plakih

Uporaba zdravila Enbrel je priporočena pri bolnikih, kot je opredeljeno v poglavju 4.1. Bolnike v ciljni populaciji, ki ''se niso odzvali'', opredeljuje nezadosten odziv (PASI 50 ali PGA [PGA - Physician Global Assessment] manj kot dober) ali poslabšanje bolezni med zdravljenjem, ko je bolnik prejemal najmanj vsako od treh glavnih razpoložljivih sistemskih zdravljenj v zadostnem odmerku in dovolj časa, da je bilo mogoče oceniti odziv.

Učinkovitosti zdravila Enbrel v primerjavi z drugimi sistemskimi zdravljenji pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo (ki se odziva na druga sistemska zdravljenja) niso ovrednotili s študijami, v katerih bi neposredno primerjali zdravilo Enbrel z drugimi sistemskimi terapijami. Namesto tega so varnost in učinkovitost zdravila Enbrel ocenili v štirih randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v vseh štirih študijah je bil tisti delež bolnikov v vsaki zdravljeni skupini, ki je po 12 tednih dosegel PASI 75 (tj. vsaj 75 % izboljšanje indeksa PASI – Psoriasis Area and Severity Index; indeks površine in izrazitosti psoriaze - v primerjavi z izhodiščem).

Študija 1 je bila študija 2. faze pri bolnikih, starih ≥ 18 let, z aktivno, a klinično stabilno psoriazo v plakih, ki je zajemala ≥ 10 % površine telesa. Randomizirali so sto dvanajst (112) bolnikov, ki so 24 tednov dvakrat na teden dobivali 25 mg odmerek zdravila Enbrel (n = 57) ali placebo (n = 55).

Študija 2 je ocenila 652 bolnikov s kronično psoriazo v plakih in je imela enaka vključitvena merila kot študija 1, le da so imeli bolniki ob presejanju še vrednost indeksa PASI vsaj 10. Zdravilo Enbrel so

dobivali 6 mesecev zapored v odmerkih 25 mg enkrat na teden, 25 mg dvakrat na teden ali 50 mg dvakrat na teden. V prvih 12 tednih dvojno slepega obdobja zdravljenja so bolniki dobivali placebo ali enega od navedenih odmerkov zdravila Enbrel. Po 12 tednih zdravljenja so bolniki v skupini s placebom začeli slepo zdravljenje z zdravilom Enbrel (25 mg dvakrat na teden), bolniki v skupinah z aktivnim zdravljenjem pa so do 24. tedna nadaljevali z odmerkom, na katerega so bili prvotno randomizirani.

Študija 3 je ocenila 583 bolnikov in je imela enaka vključitvena merila kot študija 2. Bolniki v tej študiji so dobivali odmerek 25 mg ali 50 mg zdravila Enbrel ali placebo dvakrat na teden 12 tednov, potem pa so vsi bolniki v odprtem delu dobivali 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden dodatnih 24 tednov.

Študija 4 je ocenila 142 bolnikov in je imela podobna vključitvena merila kot študiji 2 in 3. Bolniki v tej študiji so dobivali odmerek 50 mg zdravila Enbrel ali placebo enkrat na teden 12 tednov, potem pa so vsi bolniki v odprtem delu dobivali 50 mg zdravila Enbrel enkrat na teden dodatnih 12 tednov.

V študiji 1 je bil v 12. tednu delež bolnikov z odzivom PASI 75 pomembno večji v skupini, zdravljeni z zdravilom Enbrel (30 %), kot v skupini, ki je dobivala placebo (2 %) (p 0,0001). V 24. tednu je 56 % bolnikov doseglo PASI 75 v skupini, zdravljeni z zdravilom Enbrel, v skupini s placebom pa

5 % bolnikov. Ključni rezultati študij 2, 3 in 4 so prikazani spodaj.

Odzivi bolnikov s psoriazo v študijah 2, 3 in 4

 

 

 

Študija 2

 

 

 

Študija 3

 

 

Študija 4

 

 

 

--------Zdravilo Enbrel--------

 

--Zdravilo Enbrel--

 

--Zdravilo Enbrel-

 

 

25 mg

50 mg

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

Placebo

2x/teden

2x/teden

Placebo

2x/teden

2x/teden

Placebo

1x/teden

1x/teden

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n = 196

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

 

 

 

 

 

 

 

 

Odziv

12.

12.

24.

12.

24.

12.

12.

12.

12.

12.

24.

(%)

teden

teden

tedena

teden

tedena

teden

teden

teden

teden

teden

tedena

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čisto ali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skoraj

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čisto

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 v primerjavi s placebom

a.V študijah 2 in 4 po 24 tednih niso opravili statističnih primerjav s placebom, ker je skupina, ki je prvotno dobivala placebo, začela dobivati 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden od 13. do 24. tedna.

b.Dermatološka statična splošna ocena. "Čisto" ali "skoraj čisto" definirano kot 0 ali 1 na lestvici od 0 do 5.

Med bolniki s psoriazo v plakih, ki so dobivali zdravilo Enbrel, je bil pomemben odziv v primerjavi s placebom opazen na prvem pregledu (po 2 tednih) in se je ohranil skozi 24 tednov zdravljenja.

Študija 2 je vključevala tudi obdobje odtegnitve zdravila, med katerim so zdravljenje prekinili bolniki, ki so 24. teden dosegli izboljšanje PASI za vsaj 50 %. Bolnike so brez zdravljenja spremljali glede preobratnih znakov (PASI 150 % izhodiščnega) in časa do recidiva (opredeljenega kot izginotje vsaj polovice izboljšanja, doseženega med izhodiščem in 24. tednom). Med odtegnitvenim obdobjem so se simptomi psoriaze postopoma znova pojavili; mediani čas do recidiva bolezni je bil 3 mesece. Opazili niso nobenega preobratnega ponovnega izbruha bolezni in nobenih s psoriazo povezanih resnih neželenih učinkov. Nekaj podatkov kaže na ugoden odziv na ponovno zdravljenje z zdravilom Enbrel pri bolnikih, ki so se prvotno odzvali na zdravljenje.

V šudiji 3 je večina bolnikov (77 %), ki so bili uvodoma randomizirani na 50 mg dvakrat na teden in so jim odmerek zdravila Enbrel po 12 tednih znižali na 25 mg dvakrat na teden, odziv PASI 75 ohranila do 36. tedna. Pri bolnikih, ki so dobivali 25 mg dvakrat na teden ves čas študije, se je odziv PASI 75 med 12. in 36. tednom še naprej izboljševal.

V študiji 4 je bil v 12. tednu delež bolnikov z odzivom PASI 75 večji v skupini, zdravljeni z zdravilom Enbrel (38 %), kot v skupini, ki je dobivala placebo (2 %) (p < 0,0001). Pri bolnikih, ki so dobivali

50 mg enkrat na teden ves čas študije, so se odzivi glede učinkovitosti še naprej izboljševali, tako da je v 24. tednu PASI 75 doseglo 71 % bolnikov.

V dolgoročnih (do 34 mesecev) odprtih študijah, v katerih so dajali zdravilo Enbrel brez prekinitev, so bili klinični odzivi trajni, varnost pa je bila primerljiva s tisto v krajših študijah.

Analiza podatkov iz kliničnih preskušanj ni pokazala nobenih značilnosti osnovne bolezni, ki bi zdravnikom pomagala pri izbiri najustreznejšega odmerjanja (v presledkih ali stalno). Zato naj izbira zdravljenja v presledkih ali stalnega zdravljenja temelji na presoji zdravnika in potrebah posameznega bolnika.

Protitelesa proti zdravilu Enbrel

V serumu nekaterih bolnikov, zdravljenih z etanerceptom, so odkrili protitelesa proti etanerceptu. Protitelesa niso bila nevtralizirajoča in so na splošno prehodna. Zdi se, da med nastajanjem protiteles na eni strani in kliničnim odzivom ali neželenimi učinki na drugi ni povezave.

Pri bolnikih, ki so jih v kliničnih preskušanjih zdravili z etanerceptom v odobrenih odmerkih do

12 mesecev, je bila kumulativna pogostnost protiteles proti etanerceptu približno 6 % pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, 7,5 % pri bolnikih s psoriatičnim artritisom, 2 % pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom, 7 % pri bolnikih s psoriazo, 9,7 % pri bolnikih z otroško psoriazo in 4,8 % pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom.

Delež bolnikov, pri katerih so se pojavila protitelesa proti etanerceptu v dolgoročnejših preskušanjih (do 3,5 let), se po pričakovanjih sčasoma povečuje. Vendar je bila incidenca protiteles, odkritih ob vsakem periodičnem določanju, zaradi njihove začasne narave pri bolnikih z revmatoidnim artritisom in bolnikih s psoriazo manjša od 7 %.

V dolgoročni študiji psoriaze, v kateri so bolniki dobivali po 50 mg etanercepta dvakrat na teden 96 tednov, je bila incidenca protiteles, ki so jih našli pri posameznem periodičnem določanju, do približno 9 %.

Pediatrična populacija

Otroci z juvenilnim idiopatskim artritisom

Varnost in učinkovitost zdravila Enbrel je bila ugotovljena v dvodelni študiji pri 69 otrocih s poliartikularnim potekom juvenilnega idiopatskega artritisa z različnimi tipi nastopa bolezni (poliartritis, oligoartritis, sistemski nastop). Vključeni so bili bolniki med 4. in 17. letom z zmerno do hudo aktivnim poliartikularnim potekom juvenilnega idiopatskega artritisa, ki se niso odzvali na zdravljenje z metotreksatom ali ga niso prenašali. Bolniki so nadaljevali zdravljenje s stalnim odmerkom enega nesteroidnega protivnetnega zdravila in/ali prednizona (< 0,2 mg/kg/dan ali največ 10 mg). V prvem delu študije so vsi bolniki 2-krat tedensko prejemali po 0,4 mg/kg (največ 25 mg na odmerek) zdravila Enbrel subkutano. V drugem delu študije pa so bolnike s kliničnim odzivom na zdravilo Enbrel na 90. dan randomizirali v dve podskupini: ena je nadaljevala zdravljenje z zdravilom Enbrel, druga pa je nadaljnje štiri mesece prejemala placebo - pri obeh so ocenjevali ponoven izbruh bolezni. Odzive so merili po lestvici ACR Pedi 30; izboljšanje je bilo določeno kot 30 % izboljšanje v vsaj treh od šestih glavnih kazalcev aktivnosti bolezni JRA in 30 % poslabšanje največ enega od šestih glavnih kazalcev aktivnosti bolezni JRA (število aktivno prizadetih sklepov, omejenost gibanja, zdravnikova splošna ocena, splošna ocena s strani bolnika ali staršev, ocena funkcionalnosti in hitrost sedimentacije eritrocitov). Ponoven izbruh bolezni je bil definiran kot 30 % poslabšanje treh od

šestih osnovnih kazalcev JRA in 30 % izboljšanje največ enega od šestih glavnih kazalcev JRA ter najmanj dva aktivno prizadeta sklepa.

V prvem delu študije je 51 od 69 (74 %) bolnikov pokazalo klinični odziv in se vključilo v drugi del študije. V drugem delu je 6 od 25 (24 %) bolnikov, ki so ostali na zdravilu Enbrel, doživelo ponoven izbruh bolezni, v primerjavi z 20 od 26 (77 %) bolnikov, ki so v drugem delu prejemali placebo

(p = 0,007). Od začetka drugega dela študije je bil mediani čas do ponovnega izbruha bolezni

116 dni pri bolnikih na zdravilu Enbrel in 28 dni pri bolnikih na placebu. Od bolnikov, ki so dosegli klinični odziv do 90. dneva in se vključili v drugi del študije, se je pri nekaterih bolnikih, ki so ostali na zdravilu Enbrel, klinično stanje nadalje izboljševalo od 3. do 7. meseca zdravljenja, pri tistih, ki so v drugem delu študije prejemali placebo, pa izboljšanja ni bilo.

Varnost uporabe zdravila so spremljali v odprtem podaljšku študije, v katerem se je 58 otrok iz zgoraj omenjene študije (v času vključitve so bili stari 4 leta ali več) z zdravilom Enbrel zdravilo do 10 let. Pri dolgotrajni izpostavljenosti zdravilu se delež resnih neželenih učinkov in hudih okužb ni povečal.

Dolgoročno varnost zdravljenja z zdravilom Enbrel v monoterapiji (n = 103), zdravljenja z zdravilom Enbrel v kombinaciji z metotreksatom (n = 294) ali zdravljenja z metotreksatom v monoterapiji

(n = 197) so ovrednotili za obdobje do 3 let na osnovi registra 594 otrok, starih od 2 do 18 let, z juvenilnim idiopatskim artritisom. 39 otrok je bilo starih od 2 do 3 leta. Na splošno so pri bolnikih, ki so se zdravili z etanerceptom, pogosteje poročali o okužbah kot pri bolnikih, ki so se zdravili samo z metotreksatom (3,8 % v primerjavi z 2 %). Okužbe, povezane z uporabo etanercepta, so bile hujše.

V drugi odprti študiji z eno skupino se je z zdravilom Enbrel v odmerku 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden zdravilo 60 bolnikov z razširjenim oligoartritisom (15 bolnikov, starih od 2 do 4 leta, 23 bolnikov, starih od 5 do 11 let, in 22 bolnikov, starih od 12 do 17 let), 38 bolnikov z artritisom, povezanim z entezitisom (starih od 12 do 17 let) in 29 bolnikov s psoriatičnim artritisom (starih od 12 do 17 let). Zdravljenje je trajalo 12 tednov. Pri vseh podtipih JIA so bili kriteriji

ACR Pedi 30 doseženi pri večini bolnikov, prav tako pa so pri večini bolnikov ugotovili tudi klinično izboljšanje pri sekundarnih opazovanih dogodkih, kot sta število občutljivih sklepov in zdravnikova splošna ocena. Varnostni profil je bil podoben kot v drugih študijah JIA.

Pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom, ki se v 3 mesecih po uvedbi zdravljenja z zdravilom Enbrel ne odzovejo na zdravljenje, niso izvedli študij za ovrednotenje učinka kontinuiranega zdravljenja z zdravilom Enbrel. Pri bolnikih z JIA prav tako niso izvedli študij za ovrednotenje učinka prekinitve zdravljenja ali zmanjšanja priporočenega odmerka zdravila Enbrel po njegovi dolgotrajni uporabi.

Pediatrični bolniki s psoriazo v plakih

Učinkovitost zdravila Enbrel so ugotavljali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri 211 pediatričnih bolnikih, starih 4 do 17 let, z zmerno do hudo psoriazo v plakih (definirano z oceno sPGA ≥ 3, ki zajema ≥ 10 % telesne površine (BSA – Body Surface Area), in PASI ≥ 12). Bolniki, primerni za vključitev v študijo, so imeli v anamnezi fototerapijo ali sistemsko terapijo ali pa z lokalno terapijo njihove bolezni ni bilo mogoče zadostno obvladati.

Bolniki so 12 tednov enkrat na teden prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 0,8 mg/kg (do 50 mg) ali placebo. V 12. tednu je imelo pozitivne odzive glede učinkovitosti (npr. PASI 75) več bolnikov v skupini z zdravilom Enbrel kot v skupini s placebom.

Rezultati po 12 tednih pri otrocih s psoriazo v plakih

 

Enbrel

 

 

0,8 mg/kg enkrat na

 

 

teden

Placebo

 

(n = 106)

(n = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n (%)

79 (75 %)a

24 (23 %)

sPGA “čisto” ali “minimalno”, n (%)

56 (53 %)a

14 (13 %)

Okrajšava: sPGA-statična zdravnikova splošna ocena a. p < 0,0001 v primerjavi s placebom

Po 12-tedenskem obdobju dvojno slepega zdravljenja so vsi bolniki prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 0,8 mg/kg (do 50 mg) enkrat na teden še dodatnih 24 tednov. Odzivi, ki so jih opažali med obdobjem odprtega zdravljenja, so bili podobni tistim v dvojno slepem obdobju.

Med obdobjem randomiziranega prekinjanja zdravljenja se je recidiv bolezni (izguba odziva PASI 75) pojavil pri pomembno več bolnikih, ki so bili ponovno v skupini s placebom, kot pri bolnikih, ki so bili ponovno v skupini z zdravilom Enbrel. Ob nadaljevanju zdravljenja so se odzivi ohranili do 48 tednov.

Dolgoročna varnost in učinkovitost zdravila Enbrel, v odmerkih 0,8 mg/kg (do 50 mg) enkrat na teden, je bila ovrednotena v odprti podaljšani študiji, v kateri je sodelovalo 181 otrok s psoriazo v plakih, ki so se zdravili do 2 leti po zaključku 48-tedenske študije, navedene zgoraj. Dolgoročne izkušnje z zdravilom Enbrel so v splošnem primerljive s prvotno 48-tedensko študijo in niso pokazale novih dognanj o varnosti.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Koncentracije etanercepta v serumu so bile določene z metodo encimskega imunskega testa (ELISA), ki zazna tako ELISA reaktivne razgradne produkte kot tudi izhodno snov.

Absorpcija

Etanercept se počasi absorbira z mesta subkutane injekcije in doseže največjo koncentracijo po enkratnem odmerku po približno 48 urah. Absolutna biološka uporabnost etanercepta je 76 %. Pričakovati je, da bodo koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja po odmerjanju 2-krat tedensko približno dvakrat večje od tistih, ki jih izmerimo po enkratnem odmerku. Po enkratnem subkutanem odmerku 25 mg zdravila Enbrel je bila povprečna največja koncentracija zdravila v serumu pri zdravih prostovoljcih 1,65 0,66 g/ml, površina pod krivuljo pa 235 96,6 g·h/ml.

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom so bile povprečne koncentracije v serumu v stanju dinamičnega ravnovesja naslednje: pri zdravljenju z zdravilom Enbrel v odmerku 50 mg enkrat na teden (n = 21) je vrednost Cmax znašala 2,4 mg/l, vrednost Cmin 1,2 mg/l, delna AUC pa 297 mg·h/l, pri zdravljenju z zdravilom Enbrel v odmerku 25 mg dvakrat na teden (n = 16) pa je vrednost Cmax znašala 2,6 mg/l, vrednost Cmin 1,4 mg/l, delna AUC pa 316 mg·h/l. V odprti, enoodmerni, navzkrižni študiji pri zdravih prostovoljcih z dvema oblikama zdravljenja so ugotovili, da je enkratna injekcija 50 mg/ml etanercepta bioekvivalentna dvema sočasnima injekcijama 25 mg/ml.

Pri analizi populacijske farmakokinetike pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom so vrednosti AUC etanercepta v stanju dinamičnega ravnovesja pri uporabi zdravila Enbrel v odmerku 50 mg enkrat na teden (n = 154) znašale 466 μg·h/ml, pri uporabi zdravila Enbrel v odmerku 25 mg dvakrat na teden (n = 148) pa 474 μg·h/ml.

Porazdelitev

Krivulja koncentracije zdravila v odvisnosti od časa je pri etanerceptu bieksponencialna. Osrednji volumen porazdelitve etanercepta je 7,6 l, volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja pa je 10,4 l.

Izločanje

Etanercept se počasi odstranjuje iz telesa. Njegova razpolovna doba je dolga in znaša približno 70 ur. Očistek pri bolnikih z revmatoidnim artritisom je približno 0,066 l/h, nekoliko nižji kot pri zdravih prostovoljcih, pri katerih znaša 0,11 l/h. Farmakokinetika zdravila Enbrel pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ankilozirajočim spondilitisom in psoriazo v plakih je podobna.

Med farmakokinetiko zdravila pri moških in ženskah ni bistvenih razlik.

Linearnost

Proporcionalnosti v odvisnosti od odmerka niso formalno preverjali, vendar pa v razponu terapevtskih odmerkov ni bilo opaziti nasičenja očistka zdravila.

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic

Pri bolnikih in zdravih prostovoljcih se po uporabi z radioaktivnim izotopom označenega etanercepta le-ta izloča z urinom, vendar pa pri bolnikih z akutno odpovedjo ledvic niso zaznali povečanih koncentracij etanercepta. Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati.

Okvara jeter

Pri bolnikih z akutno odpovedjo jeter niso opazili povečanih koncentracij etanercepta. Pri bolnikih z okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati.

Starostniki

Učinek višje starosti na farmakokinetiko zdravila so proučevali s populacijsko farmakokinetično analizo serumskih koncentracij etanercepta. Ocenjene vrednosti očistka in volumna pri bolnikih, starih od 65 do 87 let, so bile podobne tistim pri bolnikih, mlajših od 65 let.

Pediatrična populacija

Otroci z juvenilnim idiopatskim artritisom

V kliničnem preskušanju pri 69 bolnikih s poliartikularnim potekom juvenilnega idiopatskega artritisa, starih od 4 do 17 let, so injicirali 0,4 mg zdravila Enbrel/kg 2-krat tedensko v obdobju treh mesecev. Profili serumskih koncentracij so bili podobni tistim pri odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom. Pri najmlajših bolnikih (4 leta) so opazili zmanjšan očistek (povečan, če je bil normaliziran s težo) v primerjavi s starejšimi otroki (12 let) in odraslimi. Simulacija odmerjanja kaže, da bodo imeli starejši otroci (10 do 17 let) podobne serumske koncentracije kot odrasli, mlajši otroci pa znatno nižje.

Otroci s psoriazo v plakih

Bolniki z otroško psoriazo v plakih (stari od 4 do 17 let) so prejemali po 0,8 mg/kg (do največjega odmerka 50 mg na teden) etanercepta enkrat na teden do 48 tednov. Povprečne najnižje serumske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so se v 12., 24. in 48. tednu gibale med 1,6 in

2,1 µg/ml. Te povprečne koncentracije pri bolnikih s pediatrično psoriazo v plakih so bile podobne koncentracijam, ki so jih opazili pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom (zdravljenih z 0,4 mg/kg etanercepta dvakrat na teden, do največjega odmerka 50 mg na teden). Te povprečne

koncentracije so bile podobne koncentracijam, ki so jih opazili pri odraslih bolnikih s psoriazo v plakih, zdravljenih s 25 mg etanercepta dvakrat na teden.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V študijah toksičnosti zdravila Enbrel ni bilo opaziti toksičnosti, ki bi omejevala odmerjanje, niti toksičnosti za tarčne organe. Zdravilo Enbrel se ni izkazalo za genotoksičnega v vrsti študij in vivo in in vitro. Študij kancerogenosti in standardnih raziskav plodnosti in postnatalne toksičnosti zaradi tvorbe nevtralizirajočih protiteles pri glodalcih niso opravili.

Zdravilo Enbrel ni povzročilo smrtnosti ali pomembne toksičnosti pri miših ali podganah po enkratnem subkutanem odmerku 2.000 mg/kg ali enkratnem intravenskem odmerku 1.000 mg/kg. Tudi pri opicah cynomolgus, ki so subkutano prejemale odmerek 15 mg/kg 2-krat tedensko 4 ali 26 tednov zapored, zdravilo Enbrel ni povzročilo toksičnosti, ki bi omejevala višino odmerka, niti toksičnosti za tarčne organe. Ti odmerki so povzročili 27-krat večje serumske koncentracije (na podlagi AUC), kot jih običajno izmerimo pri človeku po priporočenem odmerku 25 mg.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

saharoza natrijev klorid

L-argininijev klorid

natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev hidrogenfosfat dihidrat voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3 Rok uporabnosti

30 mesecev

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 C - 8 C).

Ne zamrzujte.

Zdravilo Enbrel se lahko shranjuje pri temperaturi do največ 25 °C za enkratno obdobje do štirih tednov, po katerem se ga ne sme več ohladiti. Zdravilo Enbrel zavrzite, če ga ne porabite v štirih tednih po odvzemu iz hladilnika.

Napolnjene injekcijske brizge shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Injekcijska brizga iz prozornega stekla (steklo tipa I) z iglo iz nerjavečega jekla, gumijastim pokrovčkom igle in plastičnim batom.

Ena škatla vsebuje 2, 4 ali 12 napolnjenih injekcijskih brizg in 2, 4 ali 12 alkoholnih blazinic. Pokrovček igle vsebuje posušen naravni kavčuk (lateks) (glejte poglavje 4.4). Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Pred injiciranjem je treba napolnjeno injekcijsko brizgo zdravila Enbrel za enkratno uporabo segreti na sobno temperaturo (počakati približno 15 do 30 minut). Med čakanjem, da se napolnjena injekcijska brizga segreje na sobno temperaturo, pokrovčka igle ne smete odstraniti. Raztopina mora biti bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna ali bledo rumena ter lahko vsebuje majhne prosojne ali bele delce beljakovine.

Obsežna navodila za aplikacijo so navedena v navodilu za uporabo, poglavje 7 "NAVODILA ZA PRIPRAVO IN DAJANJE INJEKCIJE ZDRAVILA ENBREL".

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/99/126/016

EU/1/99/126/017

EU/1/99/126/018

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 03.02.2000

Datum zadnjega podaljšanja: 03.02.2010

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Enbrel 25 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Enbrel 50 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Enbrel 25 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

En napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 25 mg etanercepta.

Enbrel 50 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

En napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 50 mg etanercepta.

Etanercept je fuzijska beljakovina receptorja p75 Fc za humani tumorje nekrotizirajoči faktor. Pridobljen je z rekombinantno DNK tehnologijo v sesalskem ekspresijskem sistemu, in sicer v ovarijskih celicah kitajskega hrčka (CHO – Chinese Hamster Ovary). Etanercept je dimer himerne beljakovine, ustvarjen z genskim inženirstvom s spajanjem zunajcelične vezalne domene receptorja-2 za humani tumorje nekrotizirajoči faktor (TNFR2/p75) in domene Fc humanega imunoglobulina IgG1. Domena Fc humanega IgG1 vsebuje "gibljivo mesto" (hinge) in področji CH2 in CH3, ne pa tudi področja CH1 IgG1. Etanercept vsebuje 934 aminokislin in ima navidezno molekulsko maso približno 150 kilodaltonov. Specifična aktivnost etanercepta je 1,7 x 106 enot/mg.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje

Raztopina je bistra in brezbarvna ali bledorumena.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Revmatoidni artritis

Zdravilo Enbrel je v kombinaciji z metotreksatom indicirano za zdravljenje zmernega do hudega aktivnega revmatoidnega artritisa pri odraslih, kadar odziv na zdravljenje z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili, vključno z metotreksatom (če ta ni kontraindiciran), ni zadosten.

Zdravilo Enbrel je mogoče uporabiti kot monoterapijo, kadar bolnik ne prenese metotreksata ali kadar trajno zdravljenje z metotreksatom ni primerno.

Zdravilo Enbrel je indicirano tudi za zdravljenje hudega, aktivnega in napredujočega revmatoidnega artritisa pri odraslih, ki še niso dobivali metotreksata.

Dokazali so, da zdravilo Enbrel samo ali v kombinaciji z metotreksatom upočasni hitrost napredovanja poškodb sklepov, merjenih z rentgenskim slikanjem, in izboljša telesno funkcijo.

Juvenilni idiopatski artritis

Zdravljenje poliartritisa (pozitivnega ali negativnega za revmatoidni faktor) in razširjenega oligoartritisa pri otrocih in mladostnikih, starih 2 leti ali več, ki so se nezadostno odzvali na zdravljenje z metotreksatom ali ga niso prenašali.

Zdravljenje psoriatičnega artritisa pri mladostnikih, starih 12 let ali več, ki so se nezadostno odzvali na zdravljenje z metotreksatom ali ga niso prenašali.

Zdravljenje artritisa, povezanega z entezitisom, pri mladostnikih, starih 12 let ali več, ki so se nezadostno odzvali na konvencionalno zdravljenje ali ga niso prenašali.

Zdravila Enbrel niso preskušali pri otrocih, mlajših od 2 let.

Psoriatični artritis

Zdravljenje aktivnega in progresivnega psoriatičnega artritisa pri odraslih, če je bil odziv na zdravljenje z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili nezadosten. Ugotovili so, da zdravilo Enbrel izboljša telesno funkcijo pri bolnikih s psoriatičnim artritisom in upočasni hitrost napredovanja okvar perifernih sklepov, merjenih z rentgenskim slikanjem, pri bolnikih s poliartikularnimi simetričnimi podvrstami bolezni.

Aksialni spondilartritis

Ankilozirajoči spondilitis (AS)

Zdravljenje hudega aktivnega ankilozirajočega spondilitisa pri odraslih, če je bil odziv na konvencionalno zdravljenje nezadosten.

Radiografsko nezaznavni aksialni spondilartritis

Zdravljenje odraslih s hudim radiografsko nezaznavnim aksialnim spondilartritisom in objektivnimi znaki vnetja (na katerega kažejo povišana vrednost C-reaktivnega proteina (CRP) in/ali dokazi magnetnoresonančnega slikanja (MRI)), ki imajo nezadostni odziv na nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID).

Psoriaza v plakih

Zdravljenje zmerne do hude psoriaze v plakih pri odraslih, ki se ne odzovejo na drugo sistemsko zdravljenje, vključno s ciklosporinom, metotreksatom ali psoralenom in ultravijolično svetlobo UV-A (PUVA), oziroma je pri njih le-to kontraindicirano ali ga ne prenašajo (glejte poglavje 5.1).

Otroška psoriaza v plakih

Zdravljenje hude kronične psoriaze v plakih pri otrocih in mladostnikih od 6. leta starosti naprej, pri katerih se z drugo sistemsko terapijo ali fototerapijo bolezni ne da zadostno obvladati ali jih bolniki ne prenašajo.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Enbrel lahko uvede in nadzoruje le zdravnik specialist, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem revmatoidnega artritisa, juvenilnega idiopatskega artritisa, psoriatičnega artritisa, ankilozirajočega spondilitisa, radiografsko nezaznavnega aksialnega spondilartritisa, psoriaze v plakih ali otroške psoriaze v plakih. Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Enbrel, naj prejmejo opozorilno kartico za bolnika.

Napolnjeni injekcijski peresnik Enbrel je na voljo v jakostih 25 mg in 50 mg. Druge oblike zdravila Enbrel so na voljo v jakostih 10 mg, 25 mg in 50 mg.

Odmerjanje

Revmatoidni artritis

Priporočeni odmerek je 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden. Druga možnost je dajanje 50 mg enkrat na teden; dokazali so, da je ta možnost varna in učinkovita (glejte poglavje 5.1).

Psoriatični artritis, ankilozirajoči spondilitis in radiografsko nezaznavni aksialni spondilartritis

Priporočeni odmerek je 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden.

Razpoložljivi podatki kažejo, da je klinični odziv pri vseh zgoraj navedenih indikacijah ponavadi dosežen v obdobju 12 tednov zdravljenja. Pri bolniku, ki se v tem obdobju ne odziva, je treba skrbno razmisliti o nadaljevanju zdravljenja.

Psoriaza v plakih

Priporočeni odmerek je 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden. Če je treba, je zdravilo mogoče uporabljati tudi v odmerku 50 mg dvakrat na teden do 12 tednov, čemur sledi odmerek 25 mg dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden. Zdravljenje z zdravilom Enbrel je treba nadaljevati, dokler ne dosežemo remisije, vendar največ 24 tednov. Za nekatere odrasle bolnike bo morda primerno stalno zdravljenje, daljše od 24 tednov (glejte poglavje 5.1). Če pri bolniku po

12 tednih ni odziva, je treba zdravljenje prekiniti. Če je indicirano ponovno zdravljenje z zdravilom Enbrel, se moramo ravnati po istih smernicah glede trajanja zdravljenja. Odmerek je 25 mg dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden.

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z okvaro ledvic ali jeter

Prilagajanje odmerka ni potrebno.

Starostniki

Prilagajanje odmerka ni potrebno; odmerjanje in način uporabe sta enaka kot pri odraslih, starih od 18 do 64 let.

Pediatrična populacija

Odmerjanje zdravila Enbrel za pediatrične bolnike temelji na njihovi telesni masi. Bolnikom, ki tehtajo manj kot 62,5 kg, je treba odmerek natančno izračunati na podlagi mg/kg in uporabiti zdravilo Enbrel v obliki praška in vehikla za raztopino za injiciranje ali praška za raztopino za injiciranje (za odmerjanje pri specifičnih indikacijah glejte nadaljevanje). Bolnikom, ki tehtajo 62,5 kg ali več, lahko dajemo odmerke zdravila z napolnjeno injekcijsko brizgo ali napolnjenim injekcijskim peresnikom s stalnim odmerkom.

Juvenilni idiopatski artritis

Priporočeni odmerek je 0,4 mg/kg telesne mase (do največ 25 mg na odmerek) 2-krat na teden v obliki subkutane injekcije z razmikom med odmerki od 3 do 4 dni ali 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden. O prekinitvi zdravljenja je treba razmisliti pri bolnikih, ki ne kažejo odziva po 4 mesecih zdravljenja.

Pri otrocih z juvenilnim idiopatskim artritisom, ki imajo telesno maso manjšo od 25 kg, bo morda primernejša uporaba 10 mg viale.

Uradnih kliničnih preskušanj pri otrocih, starih od 2 do 3 let, niso izvedli. Vendar pa omejeni podatki o varnosti iz registra bolnikov nakazujejo, da je pri subkutani uporabi zdravila v odmerku 0,8 mg/kg enkrat na teden pri otrocih, starih od 2 do 3 let, varnostni profil podoben profilu pri odraslih in otrocih, starih 4 leta in več (glejte poglavje 5.1).

Zdravila Enbrel se običajno ne uporablja za zdravljenje juvenilnega idiopatskega artritisa pri otrocih, mlajših od 2 let.

Otroška psoriaza v plakih (starost 6 let in več)

Priporočeni odmerek je 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden do največ 24 tednov. Pri bolnikih, ki po 12 tednih ne pokažejo odziva, je treba zdravljenje prekiniti.

Če je indicirano ponovno zdravljenje z zdravilom Enbrel, se ravnamo po zgornjih smernicah glede trajanja zdravljenja. Odmerek naj bo 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden.

Zdravila Enbrel se običajno ne uporablja za zdravljenje psoriaze v plakih pri otrocih, mlajših od 6 let.

Način uporabe

Zdravilo Enbrel se daje s subkutano injekcijo (glejte poglavje 6.6).

Obsežna navodila za aplikacijo so navedena v navodilu za uporabo, poglavje 7 "Uporaba napolnjenega injekcijskega peresnika MYCLIC za injiciranje zdravila Enbrel".

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sepsa ali tveganje za nastanek sepse.

Zdravljenja z zdravilom Enbrel ne smete uvesti pri bolnikih z aktivnimi okužbami, vključno s kroničnimi ali lokaliziranimi okužbami.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil morata biti v bolnikovi kartoteki jasno dokumentirana (ali navedena) lastniško ime in številka serije prejetega zdravila.

Okužbe

Pred zdravljenjem z zdravilom Enbrel, med njim in po njem je treba bolnike pregledati glede okužb in pri tem upoštevati, da je povprečni razpolovni čas izločanja etanercepta iz telesa približno 70 ur (razpon 7 do 300 ur).

Pri uporabi zdravila Enbrel so poročali o primerih resnih okužb, sepse, tuberkuloze in oportunističnih okužb, vključno z invazivnimi glivičnimi okužbami, listeriozo in legionelozo (glejte poglavje 4.8). Te okužbe so povzročale bakterije, mikobakterije, glivice, virusi in paraziti (vključno s protozoji). V nekaterih primerih določenih glivičnih in drugih oportunističnih okužb niso prepoznali, zaradi česar je prišlo do zakasnitve ustreznega zdravljenja in včasih bolnikove smrti. Pri pregledovanju bolnikov glede okužb moramo upoštevati bolnikovo tveganje za relevantne oportunistične okužbe (npr. izpostavljenost endemičnim mikozam).

Bolnike, pri katerih se med zdravljenjem z zdravilom Enbrel pojavi nova okužba, je treba skrbno spremljati. Zdravljenje z zdravilom Enbrel je treba prekiniti, če pride do resne okužbe. Varnost in učinkovitost zdravila Enbrel pri bolnikih s kroničnimi okužbami nista bili ovrednoteni. Zdravniki morajo biti zelo previdni, kadar se odločajo za zdravljenje s tem zdravilom pri bolnikih s ponavljajočimi se ali kroničnimi okužbami v anamnezi ali z drugimi osnovnimi stanji (kot je na primer napredovala ali neurejena sladkorna bolezen), ki bi lahko povečala dovzetnost bolnikov za okužbe.

Tuberkuloza

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, so poročali o primerih aktivne tuberkuloze, vključno z miliarno tuberkulozo in ekstrapulmonarno tuberkulozo.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Enbrel je treba vse bolnike pregledati tako glede aktivne kot tudi glede neaktivne ('latentne') tuberkuloze. Ta pregled mora zajeti natančno medicinsko anamnezo z osebno anamnezo tuberkuloze ali možnim predhodnim stikom s tuberkulozo in predhodnim in/ali sedanjim imunosupresivnim zdravljenjem. Pri vseh bolnikih je treba opraviti ustrezne presejalne teste, tj. tuberkulinski kožni test in rentgensko slikanje prsnega koša (morda obstajajo nacionalna priporočila glede teh preiskav). Priporočljivo je, da se opravljeni testi vpišejo v opozorilno kartico za bolnika. Zdravnike predpisovalce opominjamo na nevarnost lažno negativnih rezultatov tuberkulinskega kožnega testa, še zlasti pri bolnikih, ki so hudo bolni ali imunoinkompetentni.

Če je postavljena diagnoza aktivne tuberkuloze, se zdravljenja z zdravilom Enbrel ne sme uvesti. Če se ugotovi neaktivna ('latentna') tuberkuloza, je treba pred uvedbo zdravila Enbrel in v skladu z nacionalnimi priporočili začeti zdravljenje latentne tuberkuloze s tuberkulostatiki. V takem primeru je treba zelo skrbno pretehtati razmerje med koristmi in tveganji zdravljenja z zdravilom Enbrel.

Vsem bolnikom je treba naročiti, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se med zdravljenjem z zdravilom Enbrel ali po njem pojavijo znaki/simptomi, ki kažejo na tuberkulozo (npr. trdovraten kašelj, hiranje/hujšanje, nekoliko zvišana telesna temperatura).

Reaktivacija hepatitisa B

Pri bolnikih, ki so kdaj že bili okuženi z virusom hepatitisa B (HBV) in so se zdravili z antagonisti TNF, vključno z zdravilom Enbrel, so poročali o reaktivaciji hepatitisa B. Poročila vključujejo tudi reaktivacijo hepatitisa B pri anti-HBc pozitivnih, vendar HBsAg negativnih bolnikih. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Enbrel je treba bolnike testirati na okužbo s HBV. Če je bolnik pozitiven na HBV, je pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Enbrel priporočljivo posvetovanje z zdravnikom specialistom za zdravljenje hepatitisa B. Pri dajanju zdravila Enbrel bolnikom, ki so že bili okuženi s HBV, je potrebna previdnost. Take bolnike je treba ves čas zdravljenja in še več tednov po prekinitvi zdravljenja spremljati glede znakov in simptomov aktivne okužbe s HBV. O sočasnem protivirusnem zdravljenju in zdravljenju z antagonisti TNF pri bolnikih, okuženih s HBV, ni zadostnih podatkov. Pri bolnikih, pri katerih se razvije okužba s HBV, je treba zdravljenje z zdravilom Enbrel prekiniti in uvesti učinkovito protivirusno ter ustrezno podporno zdravljenje.

Poslabšanje hepatitisa C

Poročali so o poslabšanju hepatitisa C pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel. Pri bolnikih z anamnezo hepatitisa C morate Enbrel uporabljati previdno.

Sočasno zdravljenje z anakinro

Sočasna uporaba zdravila Enbrel in anakinre je bila povezana s povečanim tveganjem za pojav resnih okužb in nevtropenije v primerjavi z zdravljenjem samo z zdravilom Enbrel. Ta kombinacija ni pokazala povečane klinične koristi, zato uporaba zdravila Enbrel skupaj z anakinro ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Sočasno zdravljenje z abataceptom

V kliničnih študijah je sočasna uporaba abatacepta in zdravila Enbrel zvečala incidenco resnih neželenih učinkov. Ta kombinacija ni pokazala povečane klinične koristi, zato njena uporaba ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Alergijske reakcije

V povezavi z uporabo zdravila Enbrel so pogosto poročali o alergijskih reakcijah. Alergijske reakcije so vključevale angioedem in urtikarijo, opisani pa so bili tudi primeri resnih reakcij. Če se pojavi kakršnakoli resna alergijska ali anafilaktična reakcija, je treba zdravljenje s tem zdravilom takoj prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.

Pokrovček igle napolnjenega injekcijskega peresnika vsebuje lateks (posušen naravni kavčuk), ki lahko povzroči preobčutljivostne reakcije, če z zdravilom Enbrel ravna oseba z znano ali možno preobčutljivostjo na lateks ali če ga damo taki osebi.

Imunosupresija

Za antagoniste TNF, vključno z zdravilom Enbrel, velja, da lahko vplivajo na naravno odpornost bolnika proti okužbam in malignim obolenjem, saj TNF sodeluje pri vnetju in uravnava celični imunski odziv. Študija pri 49 odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom ni pokazala, da bi zdravljenje z zdravilom Enbrel zmanjšalo zapoznelo preobčutljivostno reakcijo, zmanjšalo raven imunoglobulinov ali spremenilo število efektorskih celic.

Pri dveh bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom so se razvili okužba z noricami ter znaki in simptomi aseptičnega meningitisa, ki so izzveneli brez posledic. Bolniki, ki so zelo izpostavljeni virusu noric, naj začasno prekinejo zdravljenje z zdravilom Enbrel, v poštev pa pridejo tudi za profilaktično zdravljenje z imunoglobulinom proti virusu varicella-zoster.

Varnost in učinkovitost zdravila Enbrel pri bolnikih z imunosupresijo nista bili ovrednoteni.

Maligne in limfoproliferativne bolezni

Čvrste in hematopoetične maligne bolezni (razen kožnega raka)

V obdobju trženja zdravila so prejeli več poročil o raznih malignih boleznih (vključno z rakom dojke in pljuč ter limfomi) (glejte poglavje 4.8).

V nadzorovanih delih kliničnih preskušanj z antagonisti TNF so pri bolnikih, ki so prejemali antagonist TNF, opazili več primerov limfomov kot pri kontrolni skupini bolnikov. Pojavnost je bila sicer redka, obdobje spremljanja bolnikov, ki so prejemali placebo, pa krajše kot pri bolnikih, ki so prejemali antagonist TNF. V obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih z antagonisti TNF, poročali o primerih levkemije. Pri bolnikih, ki imajo revmatoidni artritis z dolgotrajno in zelo aktivno vnetno boleznijo, je osnovno tveganje za pojav limfomov in levkemije povečano, kar oteži oceno tveganja.

Na podlagi trenutnih dognanj pri bolnikih, ki se zdravijo z antagonistom TNF, morebitnega tveganja za razvoj limfomov, levkemije ali drugih hematopoetičnih ali čvrstih rakavih obolenj ni mogoče izključiti. Previdnost je potrebna pri razmisleku o uporabi antagonistov TNF pri bolnikih z anamnezo malignosti ali pri razmisleku o nadaljevanju zdravljenja pri bolnikih, pri katerih se pojavi malignost.

Pri otrocih, mladostnikih in mladih odraslih (do 22. leta starosti), ki so se zdravili z antagonisti TNF (začetek zdravljenja ≤ 18 let), vključno z zdravilom Enbrel, so v obdobju trženja poročali o malignostih, med katerimi so bile tudi smrtne. V približno polovici primerov je šlo za limfome. Med drugimi primeri so bile raznolike vrste malignosti, ki so vključevale redke vrste malignosti, običajno povezane z imunosupresijo. Tveganja za razvoj malignosti pri otrocih in mladostnikih, zdravljenih z antagonisti TNF, ni mogoče izključiti.

Kožni rak

Pri bolnikih, zdravljenih z antagonisti TNF, vključno z zdravilom Enbrel, so poročali o melanomu in nemelanomskem kožnem raku (NMSC- Non-Melanoma Skin Cancer). Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, so v obdobju trženja poročali o zelo redkih primerih karcinoma Merklovih celic. Priporočeni so redni pregledi kože pri vseh bolnikih, še posebno pri tistih, ki imajo dejavnike tveganja za kožnega raka.

Pri združevanju rezultatov nadzorovanih kliničnih preskušanj so opazili več primerov NMSC pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel, kot pri kontrolnih bolnikih, še zlasti pri bolnikih s psoriazo.

Cepljenja

Med zdravljenjem z zdravilom Enbrel bolnik ne sme prejeti živih cepiv. Podatkov o sekundarnem prenosu okužbe z živimi cepivi pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Enbrel, ni na voljo. V dvojno slepi s placebom nadzorovani randomizirani klinični študiji pri odraslih bolnikih s psoriatičnim artritisom je 184 bolnikov v 4. tednu dobilo tudi multivalentno polisaharidno cepivo proti pnevmokokom. Večina bolnikov s psoriatičnim artritisom, ki so dobivali zdravilo Enbrel, je v tej študiji zmogla učinkovit imunski odziv celic B na polisaharidno cepivo proti pnevmokokom. Toda celokupno so bili titri zmerno nižji in malo bolnikov je imelo dvakraten porast titrov v primerjavi z bolniki, ki niso dobivali zdravila Enbrel. Klinični pomen tega ni znan.

Tvorba avtoprotiteles

Zdravljenje z zdravilom Enbrel lahko sproži nastajanje avtoimunskih protiteles (glejte poglavje 4.8).

Hematološke reakcije

Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z zdravilom Enbrel, so poročali o redkih primerih pancitopenije in zelo redkih primerih aplastične anemije, tudi s smrtnim izidom. Previdnost je potrebna pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, ki imajo krvno diskrazijo v anamnezi. Vse bolnike in starše/skrbnike je treba opozoriti, da morajo pri bolniku v primeru pojava znakov ali simptomov, ki kažejo na krvno diskrazijo ali okužbo (npr. trdovratna zvišana telesna temperatura, vnetje žrela, podplutbe, krvavitve, bledica), med zdravljenjem s tem zdravilom takoj poiskati zdravniško pomoč. Take bolnike je treba nemudoma pregledati, vključno s pregledom celotne krvne slike, in v primeru krvne diskrazije prekiniti zdravljenje s tem zdravilom.

Nevrološke bolezni

Poročali so o redkih primerih demielinizirajočih obolenj centralnega živčnega sistema (CŽS) pri bolnikih, zdravljenih s tem zdravilom (glejte poglavje 4.8). Poleg tega so zelo redko poročali o perifernih demielinizirajočih polinevropatijah (vključno z Guillain-Barréjevim sindromom, kronično vnetno demielinizirajočo polinevropatijo, demielinizirajočo polinevropatijo in multifokalno motorično nevropatijo). Čeprav niso opravili kliničnih preskušanj za ovrednotenje zdravljenja z zdravilom Enbrel pri bolnikih z multiplo sklerozo, so klinična preskušanja drugih antagonistov TNF pri teh bolnikih pokazala zvečano aktivnost bolezni. Pri bolnikih z demielinizirajočimi obolenji, ki so obstajala že prej ali so nastopila pred kratkim, ali pri tistih, ki imajo povečano tveganje za razvoj demielinizirajoče bolezni, je treba pred zdravljenjem z zdravilom Enbrel skrbno pretehtati tveganja in koristi, vključno z nevrološko oceno.

Kombinirano zdravljenje

V dveletnem nadzorovanem kliničnem preskušanju pri bolnikih z revmatoidnim artritisom ni bilo pri kombiniranem zdravljenju z zdravilom Enbrel in metotreksatom nobenih nepričakovanih ugotovitev glede varnosti; varnostni profil zdravila Enbrel pri kombiniranem zdravljenju z metotreksatom je bil podoben varnostnemu profilu, ki je bil ugotovljen pri monoterapiji z zdravilom Enbrel oziroma metotreksatom. Dolgoročne študije za oceno varnosti te kombinacije zdravil še potekajo. Varnost dolgotrajnega kombiniranega zdravljenja z zdravilom Enbrel in drugimi imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (DMARD – Disease-Modifying AntiRheumatic Drugs) ni bila ugotovljena.

Uporaba zdravila Enbrel v kombinaciji z drugimi sistemskimi zdravljenji ali fototerapijo za zdravljenje psoriaze ni raziskana.

Ledvična in jetrna okvara

Iz farmakokinetičnih podatkov (glejte poglavje 5.2) izhaja, da pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro prilagajanje odmerka ni potrebno. Klinične izkušnje pri teh bolnikih so omejene.

Kongestivno srčno popuščanje

Zdravniki morajo biti previdni, kadar predpišejo zdravilo Enbrel bolnikom s kongestivnim srčnim popuščanjem (KSP). Obstajajo poročila iz obdobja trženja o poslabšanju KSP pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Enbrel, ob prisotnosti dejavnikov, ki bi lahko sprožili tako poslabšanje, in brez njih. Redko (pri manj kot 0,1 % bolnikov) so poročali tudi o nastanku KSP, vključno s KSP pri bolnikih brez predhodne srčno-žilne bolezni. Nekateri od teh bolnikov so bili mlajši od 50 let. Dve veliki klinični preskušanji za ovrednotenje uporabe zdravila Enbrel pri zdravljenju KSP sta bili predčasno prekinjeni zaradi slabe učinkovitosti zdravila. Izsledki sicer še niso dokončni, vendar podatki iz enega od teh preskušanj kažejo na morebitno tendenco k poslabšanju KSP pri bolnikih, zdravljenih s tem zdravilom.

Alkoholni hepatitis

V randomizirani, s placebom nadzorovani študiji II. faze, v kateri so proučevali 48 hospitaliziranih bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel ali placebom zaradi zmernega do hudega alkoholnega hepatitisa, zdravilo Enbrel ni bilo učinkovito in stopnja smrtnosti bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel, je bila po 6 mesecih pomembno večja. Zato zdravila Enbrel ne smemo uporabljati pri bolnikih za zdravljenje alkoholnega hepatitisa. Zdravniki naj bodo pazljivi, kadar uporabljajo zdravilo Enbrel pri bolnikih, ki imajo tudi zmeren do hud alkoholni hepatitis.

Wegenerjeva granulomatoza

S placebom nadzorovano preskušanje, v katerem je 89 odraslih bolnikov poleg standardnega zdravljenja (vključno s ciklofosfamidom ali metotreksatom in glukokortikoidi) jemalo zdravilo Enbrel z medianim časom zdravljenja 25 mesecev, ni pokazalo učinkovitosti zdravila Enbrel za zdravljenje Wegenerjeve granulomatoze. Incidenca nekožnih malignih obolenj različnih tipov je bila pomembno večja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, kot pri tistih v kontrolni skupini. Zdravila Enbrel ni priporočljivo uporabljati za zdravljenje Wegenerjeve granulomatoze.

Hipoglikemija pri bolnikih, ki se zdravijo zaradi sladkorne bolezni

Po uvedbi zdravila Enbrel so pri bolnikih, ki so prejemali zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni, poročali o hipoglikemiji, zaradi katere je bilo treba pri nekaterih od teh bolnikov zmanjšati odmerek zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni.

Posebne skupine bolnikov

Starostniki

V študijah 3. faze pri revmatoidnem artritisu, psoriatičnem artritisu in ankilozirajočem spondilitisu pri bolnikih, starih 65 let ali več, ki so prejeli zdravilo Enbrel, na splošno niso opazili nobenih razlik glede neželenih učinkov, resnih neželenih učinkov in resnih okužb v primerjavi z mlajšimi bolniki. Vendar je pri zdravljenju starostnikov potrebna previdnost, posebno pozornost pa je treba posvetiti pojavljanju okužb.

Pediatrična populacija

Cepljenja

Za pediatrične bolnike priporočamo, da pred začetkom zdravljenja z zdravilom Enbrel, če je le mogoče, opravijo vsa cepljenja v skladu z veljavnimi smernicami za cepljenje (glejte Cepljenja zgoraj).

Kronična vnetna črevesna bolezen (KVČB) in uveitis pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom (JIA)

Pri bolnikih z JIA, ki so se zdravili z zdravilom Enbrel, so poročali o KVČB in uveitisu (glejte poglavje 4.8).

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Sočasno zdravljenje z anakinro

Pri odraslih bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel in anakinro, so opazili večjo stopnjo resnih okužb kot pri bolnikih, zdravljenih samo z zdravilom Enbrel ali samo z anakinro (retrospektivni podatki).

Poleg tega so v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri odraslih bolnikih, ki so prejemali tudi metotreksat, opazili, da so imeli bolniki, zdravljeni z zdravilom Enbrel in anakinro, večjo stopnjo resnih okužb (7 %) in nevtropenije kot bolniki, zdravljeni z zdravilom Enbrel (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Ni dokazano, da bi bila kombinacija zdravila Enbrel in anakinre klinično koristnejša, zato ni priporočljiva.

Sočasno zdravljenje z abataceptom

V kliničnih študijah je sočasna uporaba abatacepta in zdravila Enbrel zvečala incidenco resnih neželenih učinkov. Ta kombinacija ni pokazala povečane klinične koristi, zato njena uporaba ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Sočasno zdravljenje s sulfasalazinom

V klinični študiji odraslih bolnikov, ki so prejemali ustaljene odmerke sulfasalazina, ki mu je bilo dodano zdravilo Enbrel, se je pri bolnikih v skupini s kombinacijo obeh zdravil statistično pomembno zmanjšala povprečna koncentracija belih krvničk v primerjavi s skupinama, zdravljenima samo z zdravilom Enbrel ali samo s sulfasalazinom. Klinični pomen te interakcije ni znan. Zdravniki morajo biti previdni, kadar razmišljajo o kombiniranem zdravljenju s sulfasalazinom.

Medsebojno nedelovanje

Med kliničnimi preskušanji niso opazili nobenih interakcij med zdravilom Enbrel in glukokortikoidi, salicilati (razen sulfasalazina), nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAIDs), analgetiki ali metotreksatom. Glejte poglavje 4.4 za nasvete o cepljenju.

V študijah z metotreksatom, digoksinom ali varfarinom klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij med zdravili niso opazili.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba pojasniti, da morajo med zdravljenjem z zdravilom Enbrel in še tri tedne po prenehanju zdravljenja uporabljati ustrezno metodo kontracepcije.

Nosečnost

Študije toksičnosti za razvoj pri podganah in kuncih niso pokazale nobenih znakov škodljivih učinkov etanercepta na zarodke ali novorojene podgane. V opazovalni študiji, kjer so primerjali nosečnosti, izpostavljene etanerceptu v prvem trimesečju, z nosečnostmi, ki niso bile izpostavljene etanerceptu ali drugim antagonistom TNF, so opazili večji delež resnih prirojenih napak (prilagojeno razmerje obetov 2,4, 95 % IZ: 1,0-5,5). Vrste resnih prirojenih napak so bile skladne s tistimi, o katerih so najpogosteje poročali pri splošni populaciji, pri tem pa niso odkrili nobenega posebnega vzorca nepravilnosti. V deležih spontanega splava, mrtvorojenosti ali manjših malformacij niso opazili sprememb. Uporaba zdravila Enbrel med nosečnostjo ni priporočljiva.

Etanercept prehaja placento. Zaznali so ga v serumu dojenčkov, rojenim bolnicam, ki so se med nosečnostjo zdravile z zdravilom Enbrel. Klinični učinek tega ni znan, vendar pa lahko pri dojenčkih obstaja povečano tveganje za razvoj okužbe. Uporaba živih cepiv v prvih 16 tednih po tem, ko so matere dojenčkov prejele zadnji odmerek zdravila Enbrel, pri dojenčkih običajno ni priporočljiva.

Dojenje

Etanercept se pri človeku po subkutani uporabi izloča v materino mleko. Po subkutanem dajanju doječim podganam se je etanercept izločal z mlekom in so ga odkrili v serumu mladičev. Ker se imunoglobulini, tako kot mnoga druga zdravila, lahko izločajo v mleko pri človeku, se je treba odločiti, ali bo med zdravljenjem z zdravilom Enbrel bolnica prenehala dojiti ali pa bo med dojenjem prekinila zdravljenje s tem zdravilom, pri čemer je treba upoštevati tako korist dojenja za otroka kot korist zdravljenja za mater.

Plodnost

Predklinični podatki o perinatalni in postnatalni toksičnosti etanercepta ter učinkih etanercepta na plodnost in splošno sposobnost za razmnoževanje niso na voljo.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so poročali najpogosteje, so: reakcije na mestu injiciranja (kot so bolečina, oteklina, srbenje, rdečina in krvavitev na mestu vboda), okužbe (kot so okužbe zgornjih dihal, bronhitis, okužbe sečnega mehurja in okužbe kože), alergijske reakcije, razvoj avtoprotiteles, srbenje in povišana telesna temperatura.

Pri uporabi zdravila Enbrel so poročali tudi o pojavu resnih neželenih učinkov. Antagonisti TNF, kot je zdravilo Enbrel, vplivajo na imunski sistem in lahko zmanjšajo sposobnost organizma za obrambo pred okužbami in rakom. Med zdravljenjem z zdravilom Enbrel so se resne okužbe pojavile pri manj kot 1 od 100 bolnikov. Poročali so o smrtnih in življenjsko nevarnih okužbah in sepsi. Pri uporabi zdravila Enbrel so poročali tudi o pojavu različnih malignih obolenj, vključno z rakom dojke, pljuč, kože in bezgavk (limfom).

Poročali so tudi o pojavu resnih hematoloških, nevroloških in avtoimunskih neželenih učinkov. Ta vključujejo tudi redke primere pancitopenije in zelo redke primere aplastične anemije. Pri uporabi

zdravila Enbrel so poročali o redkih primerih demielinizacije centralnega in zelo redkih primerih demielinizacije perifernega živčevja. Poročali so tudi o redkih primerih lupusa, lupusu podobnih stanj in vaskulitisa.

Preglednica neželenih učinkov

Spodnji seznam neželenih učinkov temelji na izkušnjah iz kliničnih preskušanj pri odraslih ter na izkušnjah iz obdobja trženja.

Znotraj organskih sistemov so neželeni učinki navedeni po pogostnosti (število bolnikov, pri katerih se pričakuje pojav učinka), z uporabo naslednjih kategorij: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do

< 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Infekcijske in parazitske bolezni:

Zelo pogosti:

okužbe (vključno z okužbami zgornjih dihal, bronhitisom, cistitisom in okužbami

 

kože)*

Občasni:

resne okužbe (vključno s pljučnico, celulitisom, septičnim artritisom, sepso in

 

parazitskimi okužbami)*

Redki:

tuberkuloza, oportunistične okužbe (vključno z invazivnimi glivičnimi,

 

protozojskimi, bakterijskimi, atipičnimi mikobakterijskimi, virusnimi okužbami in

 

okužbami z bakterijo Legionella)*

Neznana:

okužbe z bakterijo Listeria, reaktivacija hepatitisa B

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi):

Občasni:

nemelanomski kožni rak* (glejte poglavje 4.4)

Redki:

limfom, melanom (glejte poglavje 4.4)

Neznana:

levkemija, karcinom Merklovih celic (glejte poglavje 4.4)

Bolezni krvi in limfatičnega sistema:

Občasni:

trombocitopenija

Redki:

anemija, levkopenija, nevtropenija, pancitopenija*

Zelo redki:

aplastična anemija*

Bolezni imunskega sistema:

Pogosti:

alergijske reakcije (glejte Bolezni kože in podkožja), nastanek avtoprotiteles*

Občasni:

sistemski vaskulitis (vključno z vaskulitisom s pozitivnimi antinevtrofilnimi

 

citoplazemskimi protitelesi)

Redki:

resne alergijske/anafilaktične reakcije (vključno z angioedemom in

 

bronhospazmom), sarkoidoza

Neznana:

sindrom aktivacije makrofagov*, poslabšanje simptomov dermatomiozitisa

Bolezni živčevja:

 

Redki:

epileptični napadi

 

demielinizirajoči pojavi v CŽS, ki kažejo na multiplo sklerozo, ali lokalizirana

 

demielinizirajoča stanja, kot sta optični nevritis in transverzni mielitis (glejte

 

poglavje 4.4)

Zelo redki:

demielinizacija perifernega živčevja, vključno z Guillain-Barréjevim sindromom,

 

kronično vnetno demielinizirajočo polinevropatijo, demielinizirajočo

 

polinevropatijo in multifokalno motorično nevropatijo (glejte poglavje 4.4)

Očesne bolezni:

 

Občasni:

uveitis, skleritis

Srčne bolezni:

 

Redki:

kongestivno srčno popuščanje (glejte poglavje 4.4)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora:

Občasni:

intersticijska bolezen pljuč (vključno s pnevmonitisom in pljučno fibrozo)*

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:

Občasni:

zvečane vrednosti jetrnih encimov*

Redki:

avtoimunski hepatitis

Bolezni kože in podkožja:

Pogosti:

pruritus

Občasni:

angioedem, urtikarija, izpuščaj, psoriaziformen izpuščaj, psoriaza (vključno s tako,

 

ki se začne na novo ali se poslabša, in pustularno, predvsem na dlaneh in podplatih)

Redki:

kožni vaskulitis (vključno z levkocitoklastičnim vaskulitisom), Stevens-Johnsonov

 

sindrom, multiformni eritem

Zelo redki:

toksična epidermalna nekroliza

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva:

Redki:

subakutni kožni eritematozni lupus, diskoidni eritematozni lupus, lupusu podoben

 

sindrom

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije:

Zelo pogosti:

reakcije na mestu injiciranja (vključno s krvavitvijo, podplutbami, eritemom,

 

srbenjem, bolečino in oteklino)*

Pogosti:

zvišana telesna temperatura

*glejte Opis izbranih neželenih učinkov v nadaljevanju

Opis izbranih neželenih učinkov

Maligne in limfoproliferativne bolezni

Sto devetindvajset (129) novih malignih obolenj različnih tipov so ugotovili pri 4.114 bolnikih z revmatoidnim artritisom, zdravljenih v kliničnih preskušanjih z zdravilom Enbrel do približno 6 let, vključno z 231 bolniki, ki so bili zdravljeni s kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata v dvoletni študiji, nadzorovani z učinkovino. Ugotovljene stopnje in incidence v teh kliničnih preskušanjih so bile podobne tistim, ki so jih pričakovali za raziskovano populacijo. V kliničnih študijah z zdravilom Enbrel, ki so trajale približno 2 leti in so vključevale 240 bolnikov s psoriatičnim artritisom, so poročali o 2 primerih malignega obolenja. V kliničnih študijah z zdravilom Enbrel, ki so trajale več kot 2 leti in so vključevale 351 bolnikov z ankilozirajočim spondilitisom, so poročali o 6 primerih malignega obolenja. V skupini 2.711 bolnikov s psoriazo v plakih, zdravljenih z zdravilom Enbrel v dvojno slepih in odprtih študijah, ki so trajale do 2,5 leta, so poročali o 30 malignomih in 43 primerih nemelanomskega kožnega raka.

V skupini 7.416 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel v kliničnih preskušanjih revmatoidnega artritisa, psoriatičnega artritisa, ankilozirajočega spondilitisa in psoriaze, so poročali o 18 limfomih.

O različnih malignih obolenjih (vključno z rakom dojke in pljuč ter limfomi) so poročali tudi v obdobju trženja zdravila (glejte poglavje 4.4).

Reakcije na mestu injiciranja

V primerjavi s placebom je bila pri bolnikih z revmatskimi obolenji, zdravljenih z zdravilom Enbrel, incidenca reakcij na mestu injiciranja pomembno večja (36 % proti 9 %). Reakcije na mestu injiciranja so se običajno pojavljale v prvem mesecu. Povprečno trajanje tovrstnih reakcij je bilo 3 do 5 dni. V skupinah, ki so prejemale zdravilo Enbrel, večine reakcij na mestu injiciranja ni bilo potrebno zdraviti. Večina bolnikov, pri katerih je zdravljenje le bilo potrebno, pa je prejela lokalna zdravila, npr. kortikosteroide, ali peroralne antihistaminike. Poleg tega so nekateri bolniki dobili tako imenovano spominsko lokalno reakcijo na mestu injiciranja; ob naslednjem injiciranju se je poleg reakcije na tedanjem mestu injiciranja sočasno pojavila reakcija tudi na prejšnjih mestih injiciranja. Te reakcije so bile običajno prehodne in se med zdravljenjem niso ponavljale.

V nadzorovanih preskušanjih bolnikov s psoriazo v plakih so se reakcije na mestu injiciranja v prvih 12 tednih zdravljenja pojavile pri približno 13,6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel, in pri 3,4 % bolnikov, ki so dobivali placebo.

Resne okužbe

V preskušanjih, nadzorovanih s placebom, niso opazili zvečanja incidence resnih okužb (s smrtnim izidom, življenjsko ogrožajočih okužb ali takih, ki so zahtevale hospitalizacijo ali intravenske antibiotike). Resne okužbe so se pojavile pri 6,3 % bolnikov z revmatoidnim artritisom, ki so prejemali zdravilo Enbrel do 48 mesecev. Med temi so bili abscesi (na različnih mestih), bakteriemija, bronhitis, burzitis, celulitis, holecistitis, diareja, divertikulitis, endokarditis (sum nanj), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, razjeda na nogi, okužba ustne votline, osteomielitis, otitis, peritonitis, pljučnica, pielonefritis, sepsa, septični artritis, sinuzitis, okužbe kože, kožne razjede, okužbe sečil, vaskulitis in okužbe ran. V dveletni študiji, nadzorovani z učinkovino, v kateri so bili bolniki zdravljeni z zdravilom Enbrel, metotreksatom ali kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata, je bila stopnja pogostnosti resnih okužb v treh skupinah podobna. Vendar pa ni mogoče izključiti možnosti, da se lahko stopnja pogostnosti okužb pri zdravljenju s kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata poveča.

V stopnjah pogostnosti okužb med bolniki, zdravljenimi z zdravilom Enbrel, in tistimi, ki so prejemali placebo za zdravljenje psoriaze v plakih, v preskušanjih, nadzorovanih s placebom, ki so trajala do 24 tednov, ni bilo razlik. Med resnimi okužbami pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, so bile celulitis, gastroenteritis, pljučnica, holecistitis, osteomielitis, gastritis, apendicitis, streptokokni fasciitis, miozitis, septični šok, divertikulitis in absces. V dvojno slepih in odprtih preskušanjih psoriatičnega artritisa je 1 bolnik poročal o 1 resni okužbi (pljučnici).

Med uporabo zdravila Enbrel so poročali o resnih in smrtnih okužbah. Med povzročitelji, o katerih so poročali, so bile bakterije, mikobakterije (vključno s tuberkulozo), virusi in glivice. Nekatere okužbe so se pojavile nekaj tednov po začetku zdravljenja bolnikov, ki so imeli poleg revmatoidnega artritisa tudi druga obolenja (npr. sladkorno bolezen, kongestivno srčno popuščanje, aktivne ali kronične okužbe v anamnezi) (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje z zdravilom Enbrel lahko zveča smrtnost pri bolnikih z dokazano sepso.

V povezavi z zdravilom Enbrel so poročali o oportunističnih okužbah, vključno z invazivnimi glivičnimi, parazitskimi (vključno s protozojskimi), virusnimi (vključno s herpesom zoster), bakterijskimi (vključno z bakterijama Listeria in Legionella) in atipičnimi mikobakterijskimi okužbami. V združeni zbirki podatkov iz kliničnih preskušanj je bila celokupna incidenca oportunističnih okužb pri 15.402 bolnikih, ki so prejeli Enbrel, 0,09 %. Za stopnjo izpostavljenosti popravljena pogostnost je bila 0,06 dogodka na 100 bolnikov-let. V obdobju trženja je bilo približno pol vseh primerov okužb, opisanih v poročilih o primerih oportunističnih okužb po vsem svetu, invazivnih glivičnih okužb. Invazivne glivične okužbe, o katerih so najpogosteje poročali, so vključevale okužbe z vrstami Candida, Pneumocystis, Aspergillus in Histoplasma. Invazivne glivične okužbe so povzročile več kot pol smrtnih primerov pri bolnikih, pri katerih so se razvile oportunistične

okužbe. Večina poročil o smrtnih izidih je opisovala bolnike s pljučnico, ki jo je povzročila glivica Pneumocystis, z nedoločenimi sistemskimi glivičnimi okužbami in aspergilozo (glejte poglavje 4.4).

Avtoprotitelesa

Med zdravljenjem so odraslim bolnikom večkrat odvzeli vzorec seruma in ga pregledali na pojav avtoprotiteles. Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so jih testirali na antinuklearna protitelesa (ANA), je bil odstotek tistih, ki so razvili nova pozitivna ANA ( 1:40), večji pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel (11 %), kot pri tistih, ki so prejemali placebo (5 %). Tudi odstotek bolnikov, ki so razvili nova pozitivna avtoprotitelesa proti dvojno vijačni DNK, je bil večji, merjeno z radioimunskimi testi (15 % pri zdravilu Enbrel in 4 % pri placebu) in s testom na Crithidia luciliae

(3 % pri zdravilu Enbrel in 0 % pri placebu). Delež bolnikov, ki so razvili protitelesa proti kardiolipinu, je bil podobno povečan pri zdravilu Enbrel v primerjavi s placebom. Vpliv dolgotrajnega zdravljenja z zdravilom Enbrel na razvoj avtoimunskih bolezni ni znan.

O bolnikih, vključno z bolniki s pozitivnim revmatoidnim faktorjem, ki so razvili druga avtoprotitelesa v povezavi z lupusu podobnim sindromom ali izpuščaji, ki bi po klinični sliki in bioptičnem izvidu lahko pomenili subakutni kožni lupus ali diskoidni lupus, so poročali redko.

Pancitopenija in aplastična anemija

V obdobju trženja so poročali o pancitopeniji in aplastični anemiji, nekateri od teh primerov so bili tudi smrtni (glejte poglavje 4.4).

Intersticijska bolezen pljuč

V obdobju trženja so poročali o intersticijski bolezni pljuč (vključno s pnevmonitisom in pljučno fibrozo), nekateri od teh primerov so bili tudi smrtni.

Sočasno zdravljenje z anakinro

V študijah, v katerih so odrasli bolniki sočasno prejemali zdravilo Enbrel in anakinro, so opažali večjo stopnjo resnih okužb v primerjavi s samim zdravilom Enbrel in pri 2 % bolnikov (3/139) se je pojavila nevtropenija (absolutna koncentracija nevtrofilcev < 1.000/mm3). Med nevtropenijo se je pri enem bolniku pojavil celulitis, ki je po hospitalizaciji izzvenel (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Zvečane vrednosti jetrnih encimov

V dvojno slepih obdobjih nadzorovanih kliničnih preskušanj etanercepta za vse indikacije je bila pogostnost (delež pojavnosti) neželenih učinkov zvečanih vrednosti jetrnih encimov pri bolnikih, ki so prejemali etanercept brez sočasnega metotreksata, 0,54 % (pogostnost: občasni). V dvojno slepih obdobjih nadzorovanih kliničnih preskušanj, v katerih je bilo dovoljeno sočasno zdravljenje z etanerceptom in metotreksatom, je bila pogostnost (delež pojavnosti) neželenih učinkov zvečanih vrednosti jetrnih encimov 4,18 % (pogostnost: pogosti).

Pediatrična populacija

Neželeni učinki pri otrocih z juvenilnim idiopatskim artritisom

Na splošno so bili neželeni učinki pri otrocih z juvenilnim idiopatskim artritisom po vrsti in pogostnosti podobni tistim pri odraslih. Spodaj opisujemo razlike glede na odrasle bolnike in druge posebnosti.

Vrste okužb, ki so jih opazili v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom, starih od 2 do 18 let, so bile na splošno blage do zmerne in skladne s tistimi, ki jih pogosto vidimo pri skupinah ambulantnih pediatričnih bolnikov. Hudi neželeni učinki, o katerih so poročali, so bili: norice z znaki in simptomi aseptičnega meningitisa, ki je izzvenel brez posledic (glejte tudi poglavje 4.4), vnetje slepiča, gastroenteritis, depresija/osebnostne motnje, kožne razjede, ezofagitis/gastritis, streptokokni septični šok (streptokoki skupine A), sladkorna bolezen tipa I in okužbe mehkih tkiv ter postoperativnih ran.

V eni študiji pri otrocih z juvenilnim idiopatskim artritisom, starih od 4 do 17 let, se je pri 43 od 69 otrok (62 %) med trimesečnim zdravljenjem z zdravilom Enbrel v času študije (prvi del, odprta)

pojavila okužba. Pogostnost in resnost okužb sta bili podobni pri 58 bolnikih, ki so zaključili 12-mesečno odprto podaljšano zdravljenje. Neželeni učinki pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom so bili po vrstah in deležih podobni tistim, opisanim v preskušanjih zdravila Enbrel pri odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom. Večina teh neželenih učinkov je bila blaga. Nekateri neželeni učinki so bili pogosteje opaženi pri 69 bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom, ki so zdravilo Enbrel prejemali 3 mesece, kot pri 349 odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom. Pojavljali so se glavoboli (19 %, 1,7 dogodka na bolnik-leto), navzea (9 %, 1,0 dogodek na bolnik-leto), bolečine v trebuhu (19 %, 0,74 dogodka na bolnik-leto) in bruhanje (13 %, 0,74 dogodka na bolnik-leto).

V kliničnih preskušanjih pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom so poročali o 4 primerih sindroma aktivacije makrofagov.

Viri iz obdobja trženja so poročali o kronični vnetni črevesni bolezni in uveitisu pri bolnikih z JIA, ki so se zdravili z zdravilom Enbrel, vključno z zelo majhnim številom primerov, ki kažejo na ponoven pojav bolezni ob naslednjem dajanju zdravila (glejte poglavje 4.4).

Neželeni učinki pri pediatričnih bolnikih s psoriazo v plakih

V 48-tedenski študiji pri 211 otrocih, starih 4 do 17 let, z otroško psoriazo v plakih so bili poročani neželeni učinki podobni tistim, ki so jih opažali v predhodnih študijah pri odraslih s psoriazo v plakih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

V kliničnih preskušanjih pri bolnikih z revmatoidnim artritisom niso opazili take vrste toksičnosti, ki bi omejevala odmerjanje. Največje ocenjeno odmerjanje je bilo: intravenski polnilni odmerek

32 mg/m2, nato pa 16 mg/m2 2-krat tedensko subkutano. En bolnik z revmatoidnim artritisom si je pomotoma subkutano injiciral 62 mg zdravila Enbrel 2-krat tedensko 3 tedne, pri tem pa ni prišlo do pojava kakršnegakoli neželenega učinka. Znanega antidota za zdravilo Enbrel ni.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, Antagonisti tumorje nekrotizirajočega faktorja alfa (TNF-α), oznaka ATC: L04AB01

Tumorje nekrotizirajoči faktor (TNF) je dominantni citokin v vnetnem procesu pri revmatoidnem artritisu. Zvišano koncentracijo TNF najdemo tudi v sinovijski tekočini in psoriatičnem plaku bolnikov s psoriatičnim artritisom ter v serumu in sinovijski tekočini bolnikov z ankilozirajočim spondilitisom. Pri psoriazi v plakih se zaradi infiltracije vnetnih celic (vključno s celicami T) v psoriatičnih lezijah v primerjavi z neprizadeto kožo poveča koncentracija TNF. Etanercept je kompetitivni antagonist vezave TNF na receptorje na površini celice in torej zavira biološko aktivnost TNF. TNF in limfotoksin sta provnetna citokina, ki se vežeta na dva različna tipa receptorjev na površini celice: 55-kilodaltonske (p55) in 75-kilodaltonske (p75) receptorje TNF. Oboji receptorji v naravi obstajajo v dveh oblikah, tj. vezani na membrano in v topni obliki. Topni receptorji verjetno uravnavajo biološko aktivnost TNF.

TNF in limfotoksin obstajata pretežno v obliki homotrimerov, njuna biološka aktivnost pa je odvisna od navzkrižne vezave na receptorje TNF na površini celice. Topni dimerni receptorji, kot je etanercept, imajo večjo afiniteto za TNF kot monomerni receptorji in so veliko bolj učinkoviti kompetitivni antagonisti vezave TNF na celične receptorje. Poleg tega uporaba Fc območja

imunoglobulina kot elementa združitve pri konstrukciji dimernega receptorja podaljša razpolovno dobo zdravila v serumu.

Mehanizem delovanja

Mnogo sprememb sklepov pri revmatoidnem artritisu in ankilozirajočem spondilitisu ter sprememb na koži pri psoriazi v plakih posredujejo vnetne molekule, povezane v mrežo, ki jo nadzira TNF. Domnevajo, da je mehanizem delovanja etanercepta kompetitivna inhibicija vezave TNF na receptorje za TNF na površini celice. Tako etanercept prepreči celični odziv, ki ga normalno posreduje TNF, TNF pa postane biološko neaktiven. Etanercept morda tudi uravnava biološke odzive, ki jih nadzirajo druge molekule nižje v kaskadi (kot so citokini, adhezijske molekule ali proteinaze), ki jih prav tako inducira ali regulira TNF.

Klinična učinkovitost in varnost

V tem poglavju so prikazani podatki iz štirih randomiziranih nadzorovanih preskušanj pri odraslih z revmatoidnim artritisom, ene študije pri odraslih s psoriatičnim artritisom, ene študije pri odraslih z ankilozirajočim spondilitisom, ene študije pri odraslih z radiografsko nezaznavnim aksialnim spondilartritisom, štirih študij pri odraslih s psoriazo v plakih, treh študij pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom in ene študije pri otrocih s psoriazo v plakih.

Odrasli bolniki z revmatoidnim artritisom

Učinkovitost zdravila Enbrel je bila ugotovljena v randomizirani, dvojno slepi klinični študiji, nadzorovani s placebom. V študijo je bilo vključenih 234 odraslih bolnikov z aktivnim revmatoidnim artritisom, ki so bili pred tem neuspešno zdravljeni vsaj z enim, a ne več kot 4 imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (DMARD – Disease-Modifying AntiRheumatic Drug). Bolnikom so

6 mesecev zapovrstjo 2-krat tedensko subkutano injicirali odmerke zdravila Enbrel po 10 mg ali 25 mg ali placebo. Rezultate tega nadzorovanega preskušanja so prikazali kot odstotek izboljšanja revmatoidnega artritisa po kriterijih odziva ACR (American College of Rheumatology).

Odstotek bolnikov, ki so po 3 oziroma 6 mesecih dosegli odziv ACR 20 ali ACR 50, je bil v skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni z zdravilom Enbrel, večji kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (ACR 20 po 3 oz. 6 mesecih: zdravilo Enbrel 62 % oz. 59 %, placebo 23 % oz. 11 %; ACR 50 po 3 oz. 6 mesecih: zdravilo Enbrel 41 % oz. 40 %, placebo 8 % oz. 5 %; p < 0,01 za zdravilo Enbrel proti placebu v vseh časovnih točkah, tako za odziv ACR 20 kot za odziv ACR 50).

Približno 15 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel, je do 3. in 6. meseca doseglo odziv ACR 70, v primerjavi z manj kot 5 % tistih, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih na zdravilu Enbrel se je klinični odziv običajno pojavil že v prvem ali drugem tednu zdravljenja, skoraj vedno pa je nastopil do 3. meseca. Odziv je bil odvisen od odmerka. Odziv na 10 mg odmerek je bil po vrednosti med odzivoma na placebom in 25 mg odmerek. Rezultati za zdravilo Enbrel so bili statistično pomembno boljši od placeba po vseh kriterijih ACR, prav tako pa tudi po tistih merilih aktivnosti revmatoidnega artritisa, ki v kriterije odziva po ACR niso vključeni, na primer jutranja okorelost. Vprašalnik za oceno zdravstvenega stanja HAQ (Health Assessment Questionaire), ki je vključeval invalidnost, vitalnost, duševno zdravje, splošno zdravstveno stanje in poddomene zdravstvenega stanja, povezane z artritisom, so med preskušanjem uporabili vsake 3 mesece. Po vseh kriterijih vprašalnika HAQ je bilo vidno izboljšanje pri bolnikih na zdravilu Enbrel v 3. in 6. mesecu zdravljenja v primerjavi s kontrolno skupino.

Po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Enbrel so se simptomi artritisa največkrat ponovno pojavili že v enem mesecu. Po podatkih iz odprtih študij so bile velikosti odziva po ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom Enbrel po prekinitvah, ki so trajale do 24 mesecev, enake kot pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel brez prekinitve zdravljenja. Dolgotrajna odzivnost na neprekinjeno zdravljenje z zdravilom Enbrel je bila v odprtih podaljšanih kliničnih preskušanjih potrjena za obdobja do 10 let.

V randomizirani študiji, nadzorovani z učinkovino, so s slepo radiografsko oceno kot primarnim opazovanim dogodkom primerjali učinkovitost zdravila Enbrel z učinkovitostjo metotreksata pri

632 odraslih bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom (trajanje bolezni manj kot 3 leta), ki se pred tem nikoli niso zdravili z metotreksatom. Odmerki 10 mg ali 25 mg zdravila Enbrel so bili dani

subkutano (s.c.) 2-krat tedensko do 24 mesecev. Odmerke metotreksata so stopnjevali od 7,5 mg/teden do največ 20 mg/teden v prvih 8 tednih preskušanja in z njimi nadaljevali do 24 mesecev. Klinično izboljšanje, vključno z nastopom delovanja zdravila v 2 tednih pri 25 mg zdravila Enbrel, je bilo podobno tistemu, ki so ga ugotavljali v prejšnjih preskušanjih, in se je ohranjalo do 24 mesecev. V izhodišču so imeli bolniki zmerno stopnjo invalidnosti, s povprečno oceno po HAQ od 1,4 do 1,5. Z zdravljenjem s 25 mg zdravila Enbrel so dosegli bistveno izboljšanje pri 12 mesecih - približno 44 % bolnikov je doseglo normalen rezultat HAQ (manj kot 0,5). To koristno delovanje se je ohranjalo tudi v drugem letu te študije.

V tej študiji je bila strukturna poškodba sklepov ocenjena radiografsko in izražena kot sprememba skupne Sharpove ocene (TSS - Total Sharp Score) in njenih komponent, ocene erozije sklepov in ocene zožitve sklepne špranje (JSN - Joint Space Narrowing). Radiografske slike dlani in zapestij ter stopal so ocenili v izhodišču in po 6, 12 in 24 mesecih. 10 mg odmerek zdravila Enbrel je imel ves čas manjši učinek na strukturno poškodbo sklepov kot 25 mg odmerek. Učinek 25 mg odmerka zdravila Enbrel je bil pomembno boljši kot pri metotreksatu glede ocene erozije sklepov, tako po 12 kot po 24 mesecih. Razlike v ocenah TSS in JSN med metotreksatom in 25 mg zdravila Enbrel niso bile statistično pomembne. Izsledki so predstavljeni na spodnji sliki.

Radiografsko napredovanje: primerjava zdravila Enbrel z metotreksatom pri bolnikih z RA, ki je trajal < 3 leta

 

2,5

12 mesecev

 

Sprememba v primerjavi z začetkom študije

2,0

 

 

 

1,5

1,3

 

 

1,0

0,8

0,9

 

 

 

 

0,5

 

0,4*

0,4 0,4

 

0,0

 

 

 

 

 

TSS

erozije

JSN

2,5

2,2

24 mesecev

 

 

 

 

2,0

 

 

 

1,5

1,2

1,3

 

 

 

 

1,0

 

 

0,9

 

 

0,6*

0,6

0,5

 

 

 

0,0

 

 

 

 

TSS

erozije

JSN

metotreksat Enbrel 25 mg

*p < 0,05

V drugi dvojno slepi randomizirani študiji, nadzorovani z učinkovino, so primerjali klinično učinkovitost, varnost in radiografsko napredovanje pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so jih zdravili samo z zdravilom Enbrel (25 mg 2-krat na teden), samo z metotreksatom (7,5 do 20 mg na teden, mediani odmerek 20 mg) ali z zdravilom Enbrel in metotreksatom (s sočasnim začetkom), in sicer pri 682 odraslih bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom, pri katerih je bolezen trajala od 6 mesecev do 20 let (mediano trajanje 5 let) in pri katerih je bil odziv na najmanj eno od imunomodulirajočih antirevmatičnih zdravil (DMARD), razen metotreksata, manj kot zadovoljiv.

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel v kombinaciji z metotreksatom, so bili odzivi ACR 20, ACR 50 in ACR 70 ter izboljšanja na lestvicah ocene stopnje bolezni (DAS – Disease Activity Score) in HAQ tako po 24 kot po 52 tednih statistično pomembno večji kot pri bolnikih, ki so jih zdravili z enim samim zdravilom (izsledki so povzeti v spodnji preglednici). Pomembne prednosti zdravila Enbrel v kombinaciji z metotreksatom pred monoterapijo z zdravilom Enbrel ali monoterapijo z metotreksatom so ugotovili tudi po 24 mesecih.

Rezultati klinične učinkovitosti po 12 mesecih: primerjava med zdravilom Enbrel, metotreksatom in kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata pri bolnikih z RA, ki je trajal 6 mesecev do 20 let

 

 

 

zdravilo Enbrel +

Opazovani dogodek

metotreksat

zdravilo Enbrel

metotreksat

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

Odzivi ACRa

 

 

74,5 % †,

ACR 20

58,8 %

65,5 %

ACR 50

36,4 %

43,0 %

63,2 % †,

ACR 70

16,7 %

22,0 %

39,8 % †,

DAS

 

 

 

ocena v izhodiščub

5,5

5,7

5,5

ocena po 52 tednihb

3,0

3,0

2,3†,

remisijac

14 %

18 %

37 %†,

HAQ

 

 

 

v izhodišču

1,7

1,7

1,8

po 52 tednih

1,1

1,0

0,8†,

a:Bolniki, ki v študiji niso sodelovali 12 mesecev, so bili obravnavani kot neodzivni.

b:Vrednosti za oceno aktivnosti bolezni (DAS - Disease Activity Score) so povprečne vrednosti.

c:Remisija je definirana kot DAS < 1,6.

Vrednosti p za primerjavo po parih: † = p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravila Enbrel + metotreksat z metotreksatom in = p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravila Enbrel + metotreksat z zdravilom Enbrel.

Po 12 mesecih zdravljenja je bilo radiografsko napredovanje pri bolnikih, ki so jih zdravili z zdravilom Enbrel, statistično pomembno počasnejše kot pri bolnikih, ki so jih zdravili z metotreksatom; kombinacija obeh zdravil pa je radiografsko napredovanje upočasnila statistično pomembno učinkoviteje kot eno samo zdravilo (glejte spodnjo sliko).

Radiografsko napredovanje: primerjava med zdravilom Enbrel, metotreksatom in kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata pri bolnikih z RA, ki je trajal 6 mesecev do 20 let (rezultati pri 12 mesecih)

Sprememba v primerjavi z začetkom študije

3,0

2,80

 

 

metotreksat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,5

 

 

 

 

 

Enbrel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Enbrel + metotreksat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,0

1,68

 

 

 

 

 

1,5

 

 

 

 

 

 

1,12

1,0

 

 

 

0,5

0,52*

 

0,32

0,21*

 

 

 

 

0,0

 

 

 

-0,5

-0,30

-0,23 ,

 

-0,54 ,

 

 

-1,0

TSS

erozije

JSN

 

Vrednosti p za primerjavo po parih: * = p < 0,05 za primerjavo zdravila Enbrel z metotreksatom, † = p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravilo Enbrel + metotreksat z metotreksatom in

= p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravilo Enbrel + metotreksat z zdravilom Enbrel.

Pomembne prednosti zdravila Enbrel v kombinaciji z metotreksatom pred monoterapijo z zdravilom Enbrel ali monoterapijo z metotreksatom so ugotovili tudi po 24 mesecih. Podobno so po 24 mesecih ugotovili tudi pomembne prednosti monoterapije z zdravilom Enbrel pred monoterapijo z metotreksatom.

Opravljena je bila analiza, v kateri so vse bolnike, ki so iz kakršnegakoli razloga izpadli iz študije, obravnavali, kot da jim je bolezen napredovala. Odstotek bolnikov brez napredovanja (sprememba TSS ≤ 0,5) je bil po 24 mesecih večji v skupini, ki je dobivala zdravilo Enbrel v kombinaciji z metotreksatom, kakor v skupinah, ki sta dobivali zdravilo Enbrel ali metotreksat v monoterapiji (62 %, 50 % in 36 %, p < 0,05). Pomembna je bila tudi razlika med monoterapijo z zdravilom Enbrel in monoterapijo z metotreksatom (p < 0,05). Med bolniki, ki so dokončali polnih 24 mesecev zdravljenja v študiji, je bil odstotek nenapredovanja 78 %, 70 % in 61 %.

Varnost in učinkovitost 50 mg zdravila Enbrel (dve subkutani injekciji po 25 mg) enkrat na teden so ocenili v dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri 420 bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom. V tej študiji je 53 bolnikov dobivalo placebo, 214 bolnikov 50 mg zdravila Enbrel enkrat na teden in 153 bolnikov 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden. Profil varnosti in učinkovitosti obeh shem zdravljenja z zdravilom Enbrel je bil po 8 tednih primerljiv glede učinka na znake in simptome revmatoidnega artritisa; podatki po 16 tednih niso pokazali primerljivosti (neinferiornosti) med obema shemama. Enkratna injekcija zdravila Enbrel v odmerku 50 mg/ml je bioekvivalentna dvema sočasnima injekcijama po 25 mg/ml.

Odrasli bolniki s psoriatičnim artritisom

Učinkovitost zdravila Enbrel je bila ocenjena v randomizirani, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji pri 205 bolnikih s psoriatičnim artritisom. Starost bolnikov je bila od 18 do 70 let in vsi so imeli aktivni psoriatični artritis (≥ 3 otekli sklepi in ≥ 3 občutljivi sklepi) v najmanj eni od naslednjih oblik:

(1) distalna interfalangealna prizadetost (DIP); (2) poliartikularni artritis (odsotnost revmatoidnih nodulov in prisotnost psoriaze); (3) artritis mutilans; (4) asimetrični psoriatični artritis ali

(5) spondilitisu podobna ankiloza. Bolniki so imeli tudi psoriazo v plakih, pri čemer so za mejno velikost lezij šteli tiste z ≥ 2 cm premera. Bolniki so bili prej zdravljeni z NSAID (86 %), DMARD

(80 %) in kortikosteroidi (24 %). Bolniki, ki so se takrat zdravili z metotreksatom (stabilno odmerjanje ≥ 2 meseca), so lahko nadaljevali s stalnim odmerkom metotreksata ≤ 25 mg/teden. Odmerke zdravila Enbrel po 25 mg (na podlagi študij za ugotovitev odmerkov pri bolnikih z revmatoidnim artritisom) ali placebo so dajali subkutano dvakrat na teden 6 mesecev. Na koncu dvojno slepe študije so se bolniki lahko vključili v dolgoročno odprto podaljšano študijo, ki je v celoti trajala do 2 leti.

Klinični odzivi so bili izraženi v odstotkih bolnikov, ki so dosegli odziv ACR 20, 50 in 70 in v odstotkih bolnikov z izboljšanjem ocene po kriterijih PsARC - Psoriatic Arthritis Response Criteria. Izsledki so povzeti v spodnji preglednici.

Odzivi bolnikov s psoriatičnim artritisom v preskušanju, nadzorovanem s placebom

 

Odstotek bolnikov

 

Placebo

Zdravilo Enbrela

Odziv psoriatičnega artritisa

n = 104

n = 101

ACR 20

 

59b

3. mesec

6. mesec

50b

ACR 50

 

38b

3. mesec

6. mesec

37b

ACR 70

 

11b

3. mesec

6. mesec

9c

PsARC

 

72b

3. mesec

6. mesec

70b

a:25 mg zdravila Enbrel subkutano dvakrat na teden

b:p < 0,001, zdravilo Enbrel v primerjavi s placebom

c:p < 0,01, zdravilo Enbrel v primerjavi s placebom

Med bolniki s psoriatičnim artritisom, ki so prejemali zdravilo Enbrel, so bili klinični odzivi vidni že pri prvem obisku (po 4 tednih) in so se ohranjali vseh 6 mesecev zdravljenja. Zdravilo Enbrel je bilo pomembno boljše kot placebo po vseh kriterijih aktivnosti bolezni (p < 0,001) in odzivi so bili podobni, ne glede na sočasno zdravljenje z metotreksatom. Kakovost življenja bolnikov s psoriatričnim artritisom je bila ocenjena v vsaki časovni točki z uporabo indeksa invalidnosti po HAQ. Rezultat indeksa invalidnosti je bil bistveno boljši v vseh časovnih točkah pri bolnikih s psoriatičnim artritisom, zdravljenih z zdravilom Enbrel, v primerjavi s placebom (p < 0,001).

V študiji psoriatičnega artritisa so ocenjevali radiografske spremembe. Radiografijo dlani in zapestja so opravili v izhodišču in v 6., 12. in 24. mesecu. Modificirani TSS po 12 mesecih je prikazan v spodnji preglednici. V analizi, v kateri je veljalo, da je pri vseh bolnikih, ki so iz kateregakoli razloga izpadli iz študije, bolezen napredovala, je bil odstotni delež bolnikov brez napredovanja bolezni (sprememba TSS ≤ 0,5) po 12 mesecih večji v skupini z zdravilom Enbrel kot v skupini s placebom (73 % proti 47 %, p ≤ 0,001). Učinek zdravila Enbrel na radiografsko napredovanje bolezni se je ohranjal pri bolnikih, ki so nadaljevali zdravljenje še drugo leto. Upočasnitev slabšanja okvar perifernih sklepov so ugotovili pri bolnikih s poliartikularno simetrično prizadetostjo sklepov.

Povprečna (SE) sprememba skupne Sharpove ocene od izhodišča na leto

 

Placebo

Etanercept

Čas

(n = 104)

(n = 101)

12. mesec

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standardna napaka. a. p = 0,0001.

Zdravljenje z zdravilom Enbrel je povzročilo izboljšanje telesne funkcije v dvojno slepem obdobju, ta koristni učinek pa se je ohranjal med dolgotrajnejšo izpostavljenostjo, ki je trajala do 2 leti.

Zaradi majhnega števila proučevanih bolnikov ni zadostnih dokazov glede učinkovitosti zdravila Enbrel pri bolnikih s psoriatičnimi artropatijami, podobnimi ankilozirajočemu spondilitisu, in z artritisom mutilansom.

Pri bolnikih s psoriatičnim artritisom klinične študije z režimom odmerjanja 50 mg enkrat na teden niso izvedli. Pri tej skupini bolnikov dokaz učinkovitosti režima odmerjanja enkrat na teden temelji na podatkih iz študije pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom.

Odrasli bolniki z ankilozirajočim spondilitisom

Učinkovitost zdravila Enbrel pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom je bila ocenjena v

3 randomiziranih dvojno slepih študijah, kjer so primerjali uporabo 25 mg zdravila Enbrel dvakrat tedensko s placebom. Sodeloval je 401 bolnik in od tega so bili 203 zdravljeni z zdravilom Enbrel. Največje od teh preskušanj (n = 277) je vključevalo bolnike med 18. in 70. letom starosti z aktivnim ankilozirajočim spondilitisom, definiranim po vizualni analogni lestvici (VAS) z vrednostjo ≥ 30 za povprečno trajanje in intenzivnost jutranje okorelosti ter VAS vrednost ≥ 30 za vsaj 2 od 3 sledečih parametrov: bolnikova splošna ocena; povprečna VAS vrednost bolečine v hrbtenici ponoči in celokupne bolečine v hrbtenici; povprečje 10 vprašanj v Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Bolniki, ki so dobivali DMARD, NSAID ali kortikosteroide, so lahko nadaljevali z njihovim jemanjem brez prilagajanja odmerka. Bolniki s popolno ankilozo hrbtenice niso bili vključeni v študijo. 138 bolnikov je prejemalo 25 mg odmerke zdravila Enbrel (na podlagi študij za ugotovitev odmerkov pri bolnikih z revmatoidnim artritisom) ali placeba subkutano dvakrat na teden 6 mesecev.

Primarno merilo učinkovitosti (ASAS 20) je bilo 20 % izboljšanje pri vsaj 3 od 4 domen lestvice Ocenjevanje pri ankilozirajočem spondilitisu (ASAS - Assessment in Ankylosing Spondylitis) (bolnikova splošna ocena, bolečina v hrbtenici, BASFI in vnetje) ter odsotnost poslabšanja pri četrti domeni. Odziva ASAS 50 in 70 sta bila definirana po istih kriterijih, le da je šlo za 50 % oziroma 70 % izboljšanje.

V primerjavi s placebom je po dajanju zdravila Enbrel prišlo do izboljšanja pri ASAS 20, ASAS 50 in ASAS 70 že v 2 tednih od začetka zdravljenja.

Odzivi bolnikov z ankilozirajočim spondilitisom v preskušanju, nadzorovanem s placebom

Odstotek bolnikov

 

Placebo

Zdravilo Enbrel

Odziv ankilozirajočega

N = 139

N = 138

spondilitisa

 

 

ASAS 20

 

 

2 tedna

46a

3 meseci

60a

6 mesecev

58a

 

 

 

ASAS 50

 

 

2 tedna

24a

3 meseci

45a

6 mesecev

42a

 

 

 

ASAS 70

 

 

2 tedna

12b

3 meseci

29b

6 mesecev

28b

 

 

 

a:p < 0,001, zdravilo Enbrel proti placebu

b:p = 0,002, zdravilo Enbrel proti placebu

Med bolniki z ankilozirajočim spondilitisom, ki so prejemali zdravilo Enbrel, so bili klinični odzivi vidni že pri prvem obisku (po 2 tednih) in so se ohranjali ves čas 6 mesecev zdravljenja. Odziv je bil podoben tudi pri bolnikih, ki so ali niso prejemali sočasnega zdravljenja na začetku.

Podobni rezultati so bili dobljeni pri 2 manjših preskušanjih ankilozirajočega spondilitisa.

V četrti, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji so pri 356 bolnikih z aktivnim ankilozirajočim spondilitisom vrednotili varnost in učinkovitost dajanja zdravila Enbrel v odmerku 50 mg enkrat na teden (dve 25 mg subkutani injekciji) v primerjavi z dajanjem zdravila Enbrel v odmerku 25 mg dvakrat na teden. Profil varnosti in učinkovitosti je bil pri režimu dajanja 50 mg enkrat na teden podoben kot pri režimu dajanja 25 mg dvakrat na teden.

Odrasli bolniki z radiografsko nezaznavnim aksialnim spondilartritisom

Učinkovitost zdravila Enbrel so pri bolnikih z radiografsko nezaznavnim aksialnim spondilartritisom (nr-AxSpa) ocenili v randomizirani 12-tedenski, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji. V študiji so ocenili 215 odraslih bolnikov (spremenjena populacija, ki so jo nameravali zdraviti) z aktivnim nr-AxSpa (starih od 18 do 49 let), opredeljenih kot bolniki, ki izpolnjujejo merila ASAS za razvrstitev aksialnega spondilartritisa, ki pa niso ustrezali spremenjenim newyorškim merilom za AS. Bolniki so morali imeti tudi nezadostni odziv na vsaj dva NSAID ali intoleranco zanju. V dvojno slepem obdobju so bolniki prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 50 mg na teden ali placebo 12 tednov. Primarno merilo za učinkovitost (ASAS 40) je bilo 40 % izboljšanje vsaj treh od štirih domen ASAS in odsotnost poslabšanja pri četrti domeni. Dvojno slepemu obdobju je sledilo odprto obdobje, med katerim so vsi bolniki prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 50 mg na teden, kar je trajajo do

92 dodatnih tednov. Za oceno vnetja ob izhodišču in po 12 ter 104 tednih so uporabili magnetnoresonančno slikanje sakroiliakalnega sklepa in hrbtenice.

Zdravljenje z zdravilom Enbrel je v primerjavi s placebom povzročilo statistično pomembno izboljšanje ASAS 40, ASAS 20 in ASAS 5/6. Pomembno izboljšanje so opazili tudi pri delni remisiji ASAS in BASDAI 50. Rezultati po 12 tednih so prikazani v spodnji preglednici.

Odziv glede učinkovitosti v s placebom nadzorovani študiji nr-AxSpa: Odstotek bolnikov, ki so dosegli opazovane dogodke

Dvojno slepi klinični

Placebo

Enbrel

odzivi po 12 tednih

n = 106 do 109*

n = 103 do 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

Delna remisija ASAS

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Nekateri bolniki niso predložili popolnih podatkov za vsak opazovani dogodek.

**ASAS = Mednarodno združenje za ocenjevanje spondilartritisa

***Indeks Bath za ocenjevanje aktivnosti ankilizirajočega spondilitisa

a: p < 0,001, b: < 0,01 oziroma c: < 0,05 med zdravilom Enbrel in placebom

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel, je po 12 tednih prišlo do statistično pomembnega izboljšanja rezultata SPARCC (SPARCC - Spondyloarthritis Research Consortium of Canada; Kanadski konzorcij za raziskovanje spondilartritisa) za sakroiliakalni sklep (SIJ – Sacroiliac Joint), ki so ga merili z magnetnoresonančnim slikanjem. Prilagojena povprečna sprememba od izhodišča je bila 3,8 pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel (n = 95), in 0,8 pri bolnikih, ki so prejemali placebo (n = 105) (p < 0,001). Pri vseh bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel, je po 104 tednih povprečna sprememba od izhodišča za rezultat SPARCC, merjen z magnetnoresonančnim slikanjem, znašala 4,64 za SIJ (n = 153) in 1,40 za hrbtenico (n = 154).

Pokazali so, da je zdravilo Enbrel od izhodišča do 12 tednov statistično pomembno izboljšalo večino ocen z zdravjem povezane kakovosti življenja in telesne funkcije, vključno z BASFI (BASFI - Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index; indeks Bath za ocenjevanje aktivnosti ankilizirajočega spondilitisa), rezultatom splošnega zdravstvenega stanja EuroQol 5D in rezultatom telesne komponente SF-36, v primerjavi s placebom.

Klinični odzivi pri bolnikih z nr-AxSpa, ki so prejemali Enbrel, so bili vidni ob prvem obisku (po 2 tednih) in so se vzdrževali med celotnim 2-letnim zdravljenjem. Izboljšanja z zdravjem povezane kakovosti življenja in telesne funkcije so se prav tako vzdrževala med celotnim 2-letnim zdravljenjem. Podatki, zbrani v 2 letih, niso pokazali novih dognanj o varnosti. Po 104 tednih je 8 preskušancev napredovalo do stopnje 2 obojestransko, merjene z rentgenskim slikanjem hrbtenice, kar po spremenjenih newyorških merilih za radiološko oceno kaže na aksialno spondilartropatijo.

Odrasli bolniki s psoriazo v plakih

Uporaba zdravila Enbrel je priporočena pri bolnikih, kot je opredeljeno v poglavju 4.1. Bolnike v ciljni populaciji, ki ''se niso odzvali'', opredeljuje nezadosten odziv (PASI 50 ali PGA [PGA - Physician Global Assessment] manj kot dober) ali poslabšanje bolezni med zdravljenjem, ko je bolnik prejemal najmanj vsako od treh glavnih razpoložljivih sistemskih zdravljenj v zadostnem odmerku in dovolj časa, da je bilo mogoče oceniti odziv.

Učinkovitosti zdravila Enbrel v primerjavi z drugimi sistemskimi zdravljenji pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo (ki se odziva na druga sistemska zdravljenja) niso ovrednotili s študijami, v katerih bi neposredno primerjali zdravilo Enbrel z drugimi sistemskimi terapijami. Namesto tega so varnost in učinkovitost zdravila Enbrel ocenili v štirih randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v vseh štirih študijah je bil tisti delež bolnikov v vsaki zdravljeni skupini, ki je po 12 tednih dosegel PASI 75 (tj. vsaj 75 % izboljšanje indeksa PASI – Psoriasis Area and Severity Index; indeks površine in izrazitosti psoriaze - v primerjavi z izhodiščem).

Študija 1 je bila študija 2. faze pri bolnikih, starih ≥ 18 let, z aktivno, a klinično stabilno psoriazo v plakih, ki je zajemala ≥ 10 % površine telesa. Randomizirali so sto dvanajst (112) bolnikov, ki so 24 tednov dvakrat na teden dobivali 25 mg odmerek zdravila Enbrel (n = 57) ali placebo (n = 55).

Študija 2 je ocenila 652 bolnikov s kronično psoriazo v plakih in je imela enaka vključitvena merila kot študija 1, le da so imeli bolniki ob presejanju še vrednost indeksa PASI vsaj 10. Zdravilo Enbrel so

dobivali 6 mesecev zapored v odmerkih 25 mg enkrat na teden, 25 mg dvakrat na teden ali 50 mg dvakrat na teden. V prvih 12 tednih dvojno slepega obdobja zdravljenja so bolniki dobivali placebo ali enega od navedenih odmerkov zdravila Enbrel. Po 12 tednih zdravljenja so bolniki v skupini s placebom začeli slepo zdravljenje z zdravilom Enbrel (25 mg dvakrat na teden), bolniki v skupinah z aktivnim zdravljenjem pa so do 24. tedna nadaljevali z odmerkom, na katerega so bili prvotno randomizirani.

Študija 3 je ocenila 583 bolnikov in je imela enaka vključitvena merila kot študija 2. Bolniki v tej študiji so dobivali odmerek 25 mg ali 50 mg zdravila Enbrel ali placebo dvakrat na teden 12 tednov, potem pa so vsi bolniki v odprtem delu dobivali 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden dodatnih 24 tednov.

Študija 4 je ocenila 142 bolnikov in je imela podobna vključitvena merila kot študiji 2 in 3. Bolniki v tej študiji so dobivali odmerek 50 mg zdravila Enbrel ali placebo enkrat na teden 12 tednov, potem pa so vsi bolniki v odprtem delu dobivali 50 mg zdravila Enbrel enkrat na teden dodatnih 12 tednov.

V študiji 1 je bil v 12. tednu delež bolnikov z odzivom PASI 75 pomembno večji v skupini, zdravljeni z zdravilom Enbrel (30 %), kot v skupini, ki je dobivala placebo (2 %) (p 0,0001). V 24. tednu je 56 % bolnikov doseglo PASI 75 v skupini, zdravljeni z zdravilom Enbrel, v skupini s placebom pa

5 % bolnikov. Ključni rezultati študij 2, 3 in 4 so prikazani spodaj.

Odzivi bolnikov s psoriazo v študijah 2, 3 in 4

 

 

 

Študija 2

 

 

 

Študija 3

 

 

Študija 4

 

 

 

--------Zdravilo Enbrel--------

 

--Zdravilo Enbrel--

 

--Zdravilo Enbrel-

 

 

25 mg

50 mg

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

Placebo

2x/teden

2x/teden

Placebo

2x/teden

2x/teden

Placebo

1x/teden

1x/teden

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n = 196

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

 

 

 

 

 

 

 

 

Odziv

12.

12.

24.

12.

24.

12.

12.

12.

12.

12.

24.

(%)

teden

teden

tedena

teden

tedena

teden

teden

teden

teden

teden

tedena

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čisto ali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skoraj

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čisto

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 v primerjavi s placebom

a.V študijah 2 in 4 po 24 tednih niso opravili statističnih primerjav s placebom, ker je skupina, ki je prvotno dobivala placebo, začela dobivati 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden od 13. do 24. tedna.

b.Dermatološka statična splošna ocena. "Čisto" ali "skoraj čisto" definirano kot 0 ali 1 na lestvici od 0 do 5.

Med bolniki s psoriazo v plakih, ki so dobivali zdravilo Enbrel, je bil pomemben odziv v primerjavi s placebom opazen na prvem pregledu (po 2 tednih) in se je ohranil skozi 24 tednov zdravljenja.

Študija 2 je vključevala tudi obdobje odtegnitve zdravila, med katerim so zdravljenje prekinili bolniki, ki so 24. teden dosegli izboljšanje PASI za vsaj 50 %. Bolnike so brez zdravljenja spremljali glede preobratnih znakov (PASI 150 % izhodiščnega) in časa do recidiva (opredeljenega kot izginotje vsaj polovice izboljšanja, doseženega med izhodiščem in 24. tednom). Med odtegnitvenim obdobjem so se simptomi psoriaze postopoma znova pojavili; mediani čas do recidiva bolezni je bil 3 mesece. Opazili niso nobenega preobratnega ponovnega izbruha bolezni in nobenih s psoriazo povezanih resnih neželenih učinkov. Nekaj podatkov kaže na ugoden odziv na ponovno zdravljenje z zdravilom Enbrel pri bolnikih, ki so se prvotno odzvali na zdravljenje.

V šudiji 3 je večina bolnikov (77 %), ki so bili uvodoma randomizirani na 50 mg dvakrat na teden in so jim odmerek zdravila Enbrel po 12 tednih znižali na 25 mg dvakrat na teden, odziv PASI 75 ohranila do 36. tedna. Pri bolnikih, ki so dobivali 25 mg dvakrat na teden ves čas študije, se je odziv PASI 75 med 12. in 36. tednom še naprej izboljševal.

V študiji 4 je bil v 12. tednu delež bolnikov z odzivom PASI 75 večji v skupini, zdravljeni z zdravilom Enbrel (38 %), kot v skupini, ki je dobivala placebo (2 %) (p < 0,0001). Pri bolnikih, ki so dobivali

50 mg enkrat na teden ves čas študije, so se odzivi glede učinkovitosti še naprej izboljševali, tako da je v 24. tednu PASI 75 doseglo 71 % bolnikov.

V dolgoročnih (do 34 mesecev) odprtih študijah, v katerih so dajali zdravilo Enbrel brez prekinitev, so bili klinični odzivi trajni, varnost pa je bila primerljiva s tisto v krajših študijah.

Analiza podatkov iz kliničnih preskušanj ni pokazala nobenih značilnosti osnovne bolezni, ki bi zdravnikom pomagala pri izbiri najustreznejšega odmerjanja (v presledkih ali stalno). Zato naj izbira zdravljenja v presledkih ali stalnega zdravljenja temelji na presoji zdravnika in potrebah posameznega bolnika.

Protitelesa proti zdravilu Enbrel

V serumu nekaterih bolnikov, zdravljenih z etanerceptom, so odkrili protitelesa proti etanerceptu. Protitelesa niso bila nevtralizirajoča in so na splošno prehodna. Zdi se, da med nastajanjem protiteles na eni strani in kliničnim odzivom ali neželenimi učinki na drugi ni povezave.

Pri bolnikih, ki so jih v kliničnih preskušanjih zdravili z etanerceptom v odobrenih odmerkih do

12 mesecev, je bila kumulativna pogostnost protiteles proti etanerceptu približno 6 % pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, 7,5 % pri bolnikih s psoriatičnim artritisom, 2 % pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom, 7 % pri bolnikih s psoriazo, 9,7 % pri bolnikih z otroško psoriazo in 4,8 % pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom.

Delež bolnikov, pri katerih so se pojavila protitelesa proti etanerceptu v dolgoročnejših preskušanjih (do 3,5 let), se po pričakovanjih sčasoma povečuje. Vendar je bila incidenca protiteles, odkritih ob vsakem periodičnem določanju, zaradi njihove začasne narave pri bolnikih z revmatoidnim artritisom in bolnikih s psoriazo manjša od 7 %.

V dolgoročni študiji psoriaze, v kateri so bolniki dobivali po 50 mg etanercepta dvakrat na teden 96 tednov, je bila incidenca protiteles, ki so jih našli pri posameznem periodičnem določanju, do približno 9 %.

Pediatrična populacija

Otroci z juvenilnim idiopatskim artritisom

Varnost in učinkovitost zdravila Enbrel je bila ugotovljena v dvodelni študiji pri 69 otrocih s poliartikularnim potekom juvenilnega idiopatskega artritisa z različnimi tipi nastopa bolezni (poliartritis, oligoartritis, sistemski nastop). Vključeni so bili bolniki med 4. in 17. letom z zmerno do hudo aktivnim poliartikularnim potekom juvenilnega idiopatskega artritisa, ki se niso odzvali na zdravljenje z metotreksatom ali ga niso prenašali. Bolniki so nadaljevali zdravljenje s stalnim odmerkom enega nesteroidnega protivnetnega zdravila in/ali prednizona (< 0,2 mg/kg/dan ali največ 10 mg). V prvem delu študije so vsi bolniki 2-krat tedensko prejemali po 0,4 mg/kg (največ 25 mg na odmerek) zdravila Enbrel subkutano. V drugem delu študije pa so bolnike s kliničnim odzivom na zdravilo Enbrel na 90. dan randomizirali v dve podskupini: ena je nadaljevala zdravljenje z zdravilom Enbrel, druga pa je nadaljnje štiri mesece prejemala placebo - pri obeh so ocenjevali ponoven izbruh bolezni. Odzive so merili po lestvici ACR Pedi 30; izboljšanje je bilo določeno kot 30 % izboljšanje v vsaj treh od šestih glavnih kazalcev aktivnosti bolezni JRA in 30 % poslabšanje največ enega od šestih glavnih kazalcev aktivnosti bolezni JRA (število aktivno prizadetih sklepov, omejenost gibanja, zdravnikova splošna ocena, splošna ocena s strani bolnika ali staršev, ocena funkcionalnosti in hitrost sedimentacije eritrocitov). Ponoven izbruh bolezni je bil definiran kot 30 % poslabšanje treh od

šestih osnovnih kazalcev JRA in 30 % izboljšanje največ enega od šestih glavnih kazalcev JRA ter najmanj dva aktivno prizadeta sklepa.

V prvem delu študije je 51 od 69 (74 %) bolnikov pokazalo klinični odziv in se vključilo v drugi del študije. V drugem delu je 6 od 25 (24 %) bolnikov, ki so ostali na zdravilu Enbrel, doživelo ponoven izbruh bolezni, v primerjavi z 20 od 26 (77 %) bolnikov, ki so v drugem delu prejemali placebo

(p = 0,007). Od začetka drugega dela študije je bil mediani čas do ponovnega izbruha bolezni

116 dni pri bolnikih na zdravilu Enbrel in 28 dni pri bolnikih na placebu. Od bolnikov, ki so dosegli klinični odziv do 90. dneva in se vključili v drugi del študije, se je pri nekaterih bolnikih, ki so ostali na zdravilu Enbrel, klinično stanje nadalje izboljševalo od 3. do 7. meseca zdravljenja, pri tistih, ki so v drugem delu študije prejemali placebo, pa izboljšanja ni bilo.

Varnost uporabe zdravila so spremljali v odprtem podaljšku študije, v katerem se je 58 otrok iz zgoraj omenjene študije (v času vključitve so bili stari 4 leta ali več) z zdravilom Enbrel zdravilo do 10 let. Pri dolgotrajni izpostavljenosti zdravilu se delež resnih neželenih učinkov in hudih okužb ni povečal.

Dolgoročno varnost zdravljenja z zdravilom Enbrel v monoterapiji (n = 103), zdravljenja z zdravilom Enbrel v kombinaciji z metotreksatom (n = 294) ali zdravljenja z metotreksatom v monoterapiji

(n = 197) so ovrednotili za obdobje do 3 let na osnovi registra 594 otrok, starih od 2 do 18 let, z juvenilnim idiopatskim artritisom. 39 otrok je bilo starih od 2 do 3 leta. Na splošno so pri bolnikih, ki so se zdravili z etanerceptom, pogosteje poročali o okužbah kot pri bolnikih, ki so se zdravili samo z metotreksatom (3,8 % v primerjavi z 2 %). Okužbe, povezane z uporabo etanercepta, so bile hujše.

V drugi odprti študiji z eno skupino se je z zdravilom Enbrel v odmerku 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden zdravilo 60 bolnikov z razširjenim oligoartritisom (15 bolnikov, starih od 2 do 4 leta, 23 bolnikov, starih od 5 do 11 let, in 22 bolnikov, starih od 12 do 17 let), 38 bolnikov z artritisom, povezanim z entezitisom (starih od 12 do 17 let) in 29 bolnikov s psoriatičnim artritisom (starih od 12 do 17 let). Zdravljenje je trajalo 12 tednov. Pri vseh podtipih JIA so bili kriteriji

ACR Pedi 30 doseženi pri večini bolnikov, prav tako pa so pri večini bolnikov ugotovili tudi klinično izboljšanje pri sekundarnih opazovanih dogodkih, kot sta število občutljivih sklepov in zdravnikova splošna ocena. Varnostni profil je bil podoben kot v drugih študijah JIA.

Pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom, ki se v 3 mesecih po uvedbi zdravljenja z zdravilom Enbrel ne odzovejo na zdravljenje, niso izvedli študij za ovrednotenje učinka kontinuiranega zdravljenja z zdravilom Enbrel. Pri bolnikih z JIA prav tako niso izvedli študij za ovrednotenje učinka prekinitve zdravljenja ali zmanjšanja priporočenega odmerka zdravila Enbrel po njegovi dolgotrajni uporabi.

Pediatrični bolniki s psoriazo v plakih

Učinkovitost zdravila Enbrel so ugotavljali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri 211 pediatričnih bolnikih, starih 4 do 17 let, z zmerno do hudo psoriazo v plakih (definirano z oceno sPGA ≥ 3, ki zajema ≥ 10 % telesne površine (BSA – Body Surface Area), in PASI ≥ 12). Bolniki, primerni za vključitev v študijo, so imeli v anamnezi fototerapijo ali sistemsko terapijo ali pa z lokalno terapijo njihove bolezni ni bilo mogoče zadostno obvladati.

Bolniki so 12 tednov enkrat na teden prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 0,8 mg/kg (do 50 mg) ali placebo. V 12. tednu je imelo pozitivne odzive glede učinkovitosti (npr. PASI 75) več bolnikov v skupini z zdravilom Enbrel kot v skupini s placebom.

Rezultati po 12 tednih pri otrocih s psoriazo v plakih

 

Enbrel

 

 

0,8 mg/kg enkrat na

 

 

teden

Placebo

 

(n = 106)

(n = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n (%)

79 (75 %)a

24 (23 %)

sPGA “čisto” ali “minimalno”, n (%)

56 (53 %)a

14 (13 %)

Okrajšava: sPGA-statična zdravnikova splošna ocena a. p < 0,0001 v primerjavi s placebom

Po 12-tedenskem obdobju dvojno slepega zdravljenja so vsi bolniki prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 0,8 mg/kg (do 50 mg) enkrat na teden še dodatnih 24 tednov. Odzivi, ki so jih opažali med obdobjem odprtega zdravljenja, so bili podobni tistim v dvojno slepem obdobju.

Med obdobjem randomiziranega prekinjanja zdravljenja se je recidiv bolezni (izguba odziva PASI 75) pojavil pri pomembno več bolnikih, ki so bili ponovno v skupini s placebom, kot pri bolnikih, ki so bili ponovno v skupini z zdravilom Enbrel. Ob nadaljevanju zdravljenja so se odzivi ohranili do 48 tednov.

Dolgoročna varnost in učinkovitost zdravila Enbrel, v odmerkih 0,8 mg/kg (do 50 mg) enkrat na teden, je bila ovrednotena v odprti podaljšani študiji, v kateri je sodelovalo 181 otrok s psoriazo v plakih, ki so se zdravili do 2 leti po zaključku 48-tedenske študije, navedene zgoraj. Dolgoročne izkušnje z zdravilom Enbrel so v splošnem primerljive s prvotno 48-tedensko študijo in niso pokazale novih dognanj o varnosti.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Koncentracije etanercepta v serumu so bile določene z metodo encimskega imunskega testa (ELISA), ki zazna tako ELISA reaktivne razgradne produkte kot tudi izhodno snov.

Absorpcija

Etanercept se počasi absorbira z mesta subkutane injekcije in doseže največjo koncentracijo po enkratnem odmerku po približno 48 urah. Absolutna biološka uporabnost etanercepta je 76 %. Pričakovati je, da bodo koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja po odmerjanju 2-krat tedensko približno dvakrat večje od tistih, ki jih izmerimo po enkratnem odmerku. Po enkratnem subkutanem odmerku 25 mg zdravila Enbrel je bila povprečna največja koncentracija zdravila v serumu pri zdravih prostovoljcih 1,65 0,66 g/ml, površina pod krivuljo pa 235 96,6 g·h/ml.

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom so bile povprečne koncentracije v serumu v stanju dinamičnega ravnovesja naslednje: pri zdravljenju z zdravilom Enbrel v odmerku 50 mg enkrat na teden (n = 21) je vrednost Cmax znašala 2,4 mg/l, vrednost Cmin 1,2 mg/l, delna AUC pa 297 mg·h/l, pri zdravljenju z zdravilom Enbrel v odmerku 25 mg dvakrat na teden (n = 16) pa je vrednost Cmax znašala 2,6 mg/l, vrednost Cmin 1,4 mg/l, delna AUC pa 316 mg·h/l. V odprti, enoodmerni, navzkrižni študiji pri zdravih prostovoljcih z dvema oblikama zdravljenja so ugotovili, da je enkratna injekcija 50 mg/ml etanercepta bioekvivalentna dvema sočasnima injekcijama 25 mg/ml.

Pri analizi populacijske farmakokinetike pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom so vrednosti AUC etanercepta v stanju dinamičnega ravnovesja pri uporabi zdravila Enbrel v odmerku 50 mg enkrat na teden (n = 154) znašale 466 μg·h/ml, pri uporabi zdravila Enbrel v odmerku 25 mg dvakrat na teden (n = 148) pa 474 μg·h/ml.

Porazdelitev

Krivulja koncentracije zdravila v odvisnosti od časa je pri etanerceptu bieksponencialna. Osrednji volumen porazdelitve etanercepta je 7,6 l, volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja pa je 10,4 l.

Izločanje

Etanercept se počasi odstranjuje iz telesa. Njegova razpolovna doba je dolga in znaša približno 70 ur. Očistek pri bolnikih z revmatoidnim artritisom je približno 0,066 l/h, nekoliko nižji kot pri zdravih prostovoljcih, pri katerih znaša 0,11 l/h. Farmakokinetika zdravila Enbrel pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ankilozirajočim spondilitisom in psoriazo v plakih je podobna.

Med farmakokinetiko zdravila pri moških in ženskah ni bistvenih razlik.

Linearnost

Proporcionalnosti v odvisnosti od odmerka niso formalno preverjali, vendar pa v razponu terapevtskih odmerkov ni bilo opaziti nasičenja očistka zdravila.

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic

Pri bolnikih in zdravih prostovoljcih se po uporabi z radioaktivnim izotopom označenega etanercepta le-ta izloča z urinom, vendar pa pri bolnikih z akutno odpovedjo ledvic niso zaznali povečanih koncentracij etanercepta. Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati.

Okvara jeter

Pri bolnikih z akutno odpovedjo jeter niso opazili povečanih koncentracij etanercepta. Pri bolnikih z okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati.

Starostniki

Učinek višje starosti na farmakokinetiko zdravila so proučevali s populacijsko farmakokinetično analizo serumskih koncentracij etanercepta. Ocenjene vrednosti očistka in volumna pri bolnikih, starih od 65 do 87 let, so bile podobne tistim pri bolnikih, mlajših od 65 let.

Pediatrična populacija

Otroci z juvenilnim idiopatskim artritisom

V kliničnem preskušanju pri 69 bolnikih s poliartikularnim potekom juvenilnega idiopatskega artritisa, starih od 4 do 17 let, so injicirali 0,4 mg zdravila Enbrel/kg 2-krat tedensko v obdobju treh mesecev. Profili serumskih koncentracij so bili podobni tistim pri odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom. Pri najmlajših bolnikih (4 leta) so opazili zmanjšan očistek (povečan, če je bil normaliziran s težo) v primerjavi s starejšimi otroki (12 let) in odraslimi. Simulacija odmerjanja kaže, da bodo imeli starejši otroci (10 do 17 let) podobne serumske koncentracije kot odrasli, mlajši otroci pa znatno nižje.

Otroci s psoriazo v plakih

Bolniki z otroško psoriazo v plakih (stari od 4 do 17 let) so prejemali po 0,8 mg/kg (do največjega odmerka 50 mg na teden) etanercepta enkrat na teden do 48 tednov. Povprečne najnižje serumske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so se v 12., 24. in 48. tednu gibale med 1,6 in

2,1 µg/ml. Te povprečne koncentracije pri bolnikih s pediatrično psoriazo v plakih so bile podobne koncentracijam, ki so jih opazili pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom (zdravljenih z 0,4 mg/kg etanercepta dvakrat na teden, do največjega odmerka 50 mg na teden). Te povprečne

koncentracije so bile podobne koncentracijam, ki so jih opazili pri odraslih bolnikih s psoriazo v plakih, zdravljenih s 25 mg etanercepta dvakrat na teden.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V študijah toksičnosti zdravila Enbrel ni bilo opaziti toksičnosti, ki bi omejevala odmerjanje, niti toksičnosti za tarčne organe. Zdravilo Enbrel se ni izkazalo za genotoksičnega v vrsti študij in vivo in in vitro. Študij kancerogenosti in standardnih raziskav plodnosti in postnatalne toksičnosti zaradi tvorbe nevtralizirajočih protiteles pri glodalcih niso opravili.

Zdravilo Enbrel ni povzročilo smrtnosti ali pomembne toksičnosti pri miših ali podganah po enkratnem subkutanem odmerku 2.000 mg/kg ali enkratnem intravenskem odmerku 1.000 mg/kg. Tudi pri opicah cynomolgus, ki so subkutano prejemale odmerek 15 mg/kg 2-krat tedensko 4 ali 26 tednov zapored, zdravilo Enbrel ni povzročilo toksičnosti, ki bi omejevala višino odmerka, niti toksičnosti za tarčne organe. Ti odmerki so povzročili 27-krat večje serumske koncentracije (na podlagi AUC), kot jih običajno izmerimo pri človeku po priporočenem odmerku 25 mg.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

saharoza natrijev klorid

L-argininijev klorid

natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev hidrogenfosfat dihidrat voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3 Rok uporabnosti

30 mesecev

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 C - 8 C).

Ne zamrzujte.

Zdravilo Enbrel se lahko shranjuje pri temperaturi do največ 25 °C za enkratno obdobje do štirih tednov, po katerem se ga ne sme več ohladiti. Zdravilo Enbrel zavrzite, če ga ne porabite v štirih tednih po odvzemu iz hladilnika.

Napolnjene injekcijske peresnike shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

25 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Napolnjen injekcijski peresnik (MYCLIC), ki vsebuje 25 mg napolnjeno injekcijsko brizgo zdravila Enbrel. Injekcijska brizga v peresniku je izdelana iz prozornega stekla tipa I z iglo velikosti 27 iz nerjavečega jekla, gumijastim pokrovčkom igle in plastičnim batom. Pokrovček igle napolnjenega injekcijskega peresnika vsebuje posušen naravni kavčuk (derivat lateksa). Glejte poglavje 4.4.

Ena škatla vsebuje 4, 8 ali 24 napolnjenih injekcijskih peresnikov in 4, 8 ali 24 alkoholnih blazinic. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

50 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Napolnjen injekcijski peresnik (MYCLIC), ki vsebuje 50 mg napolnjeno injekcijsko brizgo zdravila Enbrel. Injekcijska brizga v peresniku je izdelana iz prozornega stekla tipa I z iglo velikosti 27 iz nerjavečega jekla, gumijastim pokrovčkom igle in plastičnim batom. Pokrovček igle napolnjenega injekcijskega peresnika vsebuje posušen naravni kavčuk (derivat lateksa). Glejte poglavje 4.4.

Ena škatla vsebuje 2, 4 ali 12 napolnjenih injekcijskih peresnikov in 2, 4 ali 12 alkoholnih blazinic. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Navodila za pripravo in ravnanje z zdravilom

Pred injiciranjem je treba napolnjene injekcijske peresnike zdravila Enbrel za enkratno uporabo segreti na sobno temperaturo (počakati približno 15 do 30 minut). Med čakanjem, da se napolnjeni injekcijski peresnik segreje na sobno temperaturo, pokrovčka igle ne smete odstraniti. Pri pogledu skozi okence za pregledovanje mora biti raztopina bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna ali bledo rumena ter lahko vsebuje majhne prosojne ali bele delce beljakovine.

Obsežna navodila za aplikacijo so navedena v navodilu za uporabo, poglavje 7 "Uporaba napolnjenega injekcijskega peresnika MYCLIC za injiciranje zdravila Enbrel".

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Enbrel 25 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

EU/1/99/126/023

EU/1/99/126/024

EU/1/99/126/025

Enbrel 50 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

EU/1/99/126/019

EU/1/99/126/020

EU/1/99/126/021

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 03.02.2000

Datum zadnjega podaljšanja: 03.02.2010

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Enbrel 10 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje za uporabo pri otrocih

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 10 mg etanercepta. Po rekonstituciji raztopina vsebuje 10 mg/ml etanercepta.

Etanercept je fuzijska beljakovina receptorja p75 Fc za humani tumorje nekrotizirajoči faktor. Pridobljen je z rekombinantno DNK tehnologijo v sesalskem ekspresijskem sistemu, in sicer v ovarijskih celicah kitajskega hrčka (CHO – Chinese Hamster Ovary). Etanercept je dimer himerne beljakovine, ustvarjen z genskim inženirstvom s spajanjem zunajcelične vezalne domene receptorja-2 za humani tumorje nekrotizirajoči faktor (TNFR2/p75) in domene Fc humanega imunoglobulina IgG1. Domena Fc humanega IgG1 vsebuje "gibljivo mesto" (hinge) in področji CH2 in CH3, ne pa tudi področja CH1 IgG1. Etanercept vsebuje 934 aminokislin in ima navidezno molekulsko maso približno 150 kilodaltonov. Specifična aktivnost etanercepta je 1,7 x 106 enot/mg.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek in vehikel za raztopino za injiciranje (prašek za injekcijo)

Prašek je bele barve. Vehikel je bistra, brezbarvna tekočina.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Juvenilni idiopatski artritis

Zdravljenje poliartritisa (pozitivnega ali negativnega za revmatoidni faktor) in razširjenega oligoartritisa pri otrocih in mladostnikih, starih 2 leti ali več, ki so se nezadostno odzvali na zdravljenje z metotreksatom ali ga niso prenašali.

Zdravljenje psoriatičnega artritisa pri mladostnikih, starih 12 let ali več, ki so se nezadostno odzvali na zdravljenje z metotreksatom ali ga niso prenašali.

Zdravljenje artritisa, povezanega z entezitisom, pri mladostnikih, starih 12 let ali več, ki so se nezadostno odzvali na konvencionalno zdravljenje ali ga niso prenašali.

Zdravila Enbrel niso preskušali pri otrocih, mlajših od 2 let.

Otroška psoriaza v plakih

Zdravljenje hude kronične psoriaze v plakih pri otrocih in mladostnikih od 6. leta starosti naprej, pri katerih se z drugo sistemsko terapijo ali fototerapijo bolezni ne da zadostno obvladati ali jih bolniki ne prenašajo.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Enbrel lahko uvede in nadzoruje le zdravnik specialist, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem juvenilnega idiopatskega artritisa ali otroške psoriaze v plakih. Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Enbrel, naj prejmejo opozorilno kartico za bolnika.

Odmerjanje

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z okvaro ledvic ali jeter

Prilagajanje odmerka ni potrebno.

Pediatrična populacija

10 mg viala je namenjena za uporabo pri otrocih, ki potrebujejo odmerek 10 mg ali manj. Ena viala z zdravilom Enbrel 10 mg je namenjena za enkratno uporabo pri enem bolniku. Vsebino, ki po aplikaciji predpisanega odmerka morda ostane v viali, je treba zavreči.

Juvenilni idiopatski artritis

Priporočeni odmerek je 0,4 mg/kg telesne mase (do največ 25 mg na odmerek) 2-krat na teden v obliki subkutane injekcije z razmikom med odmerki od 3 do 4 dni ali 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden. O prekinitvi zdravljenja je treba razmisliti pri bolnikih, ki ne kažejo odziva po 4 mesecih zdravljenja.

Uradnih kliničnih preskušanj pri otrocih, starih od 2 do 3 let, niso izvedli. Vendar pa omejeni podatki o varnosti iz registra bolnikov nakazujejo, da je pri subkutani uporabi zdravila v odmerku 0,8 mg/kg enkrat na teden pri otrocih, starih od 2 do 3 let, varnostni profil podoben profilu pri odraslih in otrocih, starih 4 leta in več (glejte poglavje 5.1).

Zdravila Enbrel se običajno ne uporablja za zdravljenje juvenilnega idiopatskega artritisa pri otrocih, mlajših od 2 let.

Otroška psoriaza v plakih (starost 6 let in več)

Priporočeni odmerek je 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden do največ 24 tednov. Pri bolnikih, ki po 12 tednih ne pokažejo odziva, je treba zdravljenje prekiniti.

Če je indicirano ponovno zdravljenje z zdravilom Enbrel, se ravnamo po zgornjih smernicah glede trajanja zdravljenja. Odmerek naj bo 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden.

Zdravila Enbrel se običajno ne uporablja za zdravljenje psoriaze v plakih pri otrocih, mlajših od 6 let.

Način uporabe

Zdravilo Enbrel se daje s subkutano injekcijo. Pred uporabo je treba Enbrel prašek za raztopino za injiciranje rekonstituirati v 1 ml vehikla (glejte poglavje 6.6).

Obsežna navodila za pripravo in aplikacijo rekonstituirane viale zdravila Enbrel so navedena v navodilu za uporabo, poglavje 7 "Navodila za pripravo in dajanje injekcije zdravila Enbrel".

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sepsa ali tveganje za nastanek sepse.

Zdravljenja z zdravilom Enbrel ne smete uvesti pri bolnikih z aktivnimi okužbami, vključno s kroničnimi ali lokaliziranimi okužbami.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil morata biti v bolnikovi kartoteki jasno dokumentirana (ali navedena) lastniško ime in številka serije prejetega zdravila.

Okužbe

Pred zdravljenjem z zdravilom Enbrel, med njim in po njem je treba bolnike pregledati glede okužb in pri tem upoštevati, da je povprečni razpolovni čas izločanja etanercepta iz telesa približno 70 ur (razpon 7 do 300 ur).

Pri uporabi zdravila Enbrel so poročali o primerih resnih okužb, sepse, tuberkuloze in oportunističnih okužb, vključno z invazivnimi glivičnimi okužbami, listeriozo in legionelozo (glejte poglavje 4.8). Te okužbe so povzročale bakterije, mikobakterije, glivice, virusi in paraziti (vključno s protozoji). V nekaterih primerih določenih glivičnih in drugih oportunističnih okužb niso prepoznali, zaradi česar je prišlo do zakasnitve ustreznega zdravljenja in včasih bolnikove smrti. Pri pregledovanju bolnikov glede okužb moramo upoštevati bolnikovo tveganje za relevantne oportunistične okužbe (npr. izpostavljenost endemičnim mikozam).

Bolnike, pri katerih se med zdravljenjem z zdravilom Enbrel pojavi nova okužba, je treba skrbno spremljati. Zdravljenje z zdravilom Enbrel je treba prekiniti, če pride do resne okužbe. Varnost in učinkovitost zdravila Enbrel pri bolnikih s kroničnimi okužbami nista bili ovrednoteni. Zdravniki morajo biti zelo previdni, kadar se odločajo za zdravljenje s tem zdravilom pri bolnikih s ponavljajočimi se ali kroničnimi okužbami v anamnezi ali z drugimi osnovnimi stanji (kot je na primer napredovala ali neurejena sladkorna bolezen), ki bi lahko povečala dovzetnost bolnikov za okužbe.

Tuberkuloza

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, so poročali o primerih aktivne tuberkuloze, vključno z miliarno tuberkulozo in ekstrapulmonarno tuberkulozo.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Enbrel je treba vse bolnike pregledati tako glede aktivne kot tudi glede neaktivne ('latentne') tuberkuloze. Ta pregled mora zajeti natančno medicinsko anamnezo z osebno anamnezo tuberkuloze ali možnim predhodnim stikom s tuberkulozo in predhodnim in/ali sedanjim imunosupresivnim zdravljenjem. Pri vseh bolnikih je treba opraviti ustrezne presejalne teste, tj. tuberkulinski kožni test in rentgensko slikanje prsnega koša (morda obstajajo nacionalna priporočila glede teh preiskav). Priporočljivo je, da se opravljeni testi vpišejo v opozorilno kartico za bolnika. Zdravnike predpisovalce opominjamo na nevarnost lažno negativnih rezultatov tuberkulinskega kožnega testa, še zlasti pri bolnikih, ki so hudo bolni ali imunoinkompetentni.

Če je postavljena diagnoza aktivne tuberkuloze, se zdravljenja z zdravilom Enbrel ne sme uvesti. Če se ugotovi neaktivna ('latentna') tuberkuloza, je treba pred uvedbo zdravila Enbrel in v skladu z nacionalnimi priporočili začeti zdravljenje latentne tuberkuloze s tuberkulostatiki. V takem primeru je treba zelo skrbno pretehtati razmerje med koristmi in tveganji zdravljenja z zdravilom Enbrel.

Vsem bolnikom je treba naročiti, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se med zdravljenjem z zdravilom Enbrel ali po njem pojavijo znaki/simptomi, ki kažejo na tuberkulozo (npr. trdovraten kašelj, hiranje/hujšanje, nekoliko zvišana telesna temperatura).

Reaktivacija hepatitisa B

Pri bolnikih, ki so kdaj že bili okuženi z virusom hepatitisa B (HBV) in so se zdravili z antagonisti TNF, vključno z zdravilom Enbrel, so poročali o reaktivaciji hepatitisa B. Poročila vključujejo tudi reaktivacijo hepatitisa B pri anti-HBc pozitivnih, vendar HBsAg negativnih bolnikih. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Enbrel je treba bolnike testirati na okužbo s HBV. Če je bolnik pozitiven na HBV, je pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Enbrel priporočljivo posvetovanje z zdravnikom specialistom za zdravljenje hepatitisa B. Pri dajanju zdravila Enbrel bolnikom, ki so že bili okuženi s HBV, je potrebna previdnost. Take bolnike je treba ves čas zdravljenja in še več tednov po prekinitvi zdravljenja spremljati glede znakov in simptomov aktivne okužbe s HBV. O sočasnem protivirusnem zdravljenju in zdravljenju z antagonisti TNF pri bolnikih, okuženih s HBV, ni zadostnih podatkov. Pri bolnikih, pri katerih se razvije okužba s HBV, je treba zdravljenje z zdravilom Enbrel prekiniti in uvesti učinkovito protivirusno ter ustrezno podporno zdravljenje.

Poslabšanje hepatitisa C

Poročali so o poslabšanju hepatitisa C pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel. Pri bolnikih z anamnezo hepatitisa C morate Enbrel uporabljati previdno.

Sočasno zdravljenje z anakinro

Sočasna uporaba zdravila Enbrel in anakinre je bila povezana s povečanim tveganjem za pojav resnih okužb in nevtropenije v primerjavi z zdravljenjem samo z zdravilom Enbrel. Ta kombinacija ni pokazala povečane klinične koristi, zato uporaba zdravila Enbrel skupaj z anakinro ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Sočasno zdravljenje z abataceptom

V kliničnih študijah je sočasna uporaba abatacepta in zdravila Enbrel zvečala incidenco resnih neželenih učinkov. Ta kombinacija ni pokazala povečane klinične koristi, zato njena uporaba ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Alergijske reakcije

V povezavi z uporabo zdravila Enbrel so pogosto poročali o alergijskih reakcijah. Alergijske reakcije so vključevale angioedem in urtikarijo, opisani pa so bili tudi primeri resnih reakcij. Če se pojavi kakršnakoli resna alergijska ali anafilaktična reakcija, je treba zdravljenje s tem zdravilom takoj prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.

Imunosupresija

Za antagoniste TNF, vključno z zdravilom Enbrel, velja, da lahko vplivajo na naravno odpornost bolnika proti okužbam in malignim obolenjem, saj TNF sodeluje pri vnetju in uravnava celični imunski odziv. Študija pri 49 odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom ni pokazala, da bi zdravljenje z zdravilom Enbrel zmanjšalo zapoznelo preobčutljivostno reakcijo, zmanjšalo raven imunoglobulinov ali spremenilo število efektorskih celic.

Pri dveh bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom so se razvili okužba z noricami ter znaki in simptomi aseptičnega meningitisa, ki so izzveneli brez posledic. Bolniki, ki so zelo izpostavljeni virusu noric, naj začasno prekinejo zdravljenje z zdravilom Enbrel, v poštev pa pridejo tudi za profilaktično zdravljenje z imunoglobulinom proti virusu varicella-zoster.

Varnost in učinkovitost zdravila Enbrel pri bolnikih z imunosupresijo nista bili ovrednoteni.

Maligne in limfoproliferativne bolezni

Čvrste in hematopoetične maligne bolezni (razen kožnega raka)

V obdobju trženja zdravila so prejeli več poročil o raznih malignih boleznih (vključno z rakom dojke in pljuč ter limfomi) (glejte poglavje 4.8).

V nadzorovanih delih kliničnih preskušanj z antagonisti TNF so pri bolnikih, ki so prejemali antagonist TNF, opazili več primerov limfomov kot pri kontrolni skupini bolnikov. Pojavnost je bila sicer redka, obdobje spremljanja bolnikov, ki so prejemali placebo, pa krajše kot pri bolnikih, ki so prejemali antagonist TNF. V obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih z antagonisti TNF, poročali o primerih levkemije. Pri bolnikih, ki imajo revmatoidni artritis z dolgotrajno in zelo aktivno vnetno boleznijo, je osnovno tveganje za pojav limfomov in levkemije povečano, kar oteži oceno tveganja.

Na podlagi trenutnih dognanj pri bolnikih, ki se zdravijo z antagonistom TNF, morebitnega tveganja za razvoj limfomov, levkemije ali drugih hematopoetičnih ali čvrstih rakavih obolenj ni mogoče izključiti. Previdnost je potrebna pri razmisleku o uporabi antagonistov TNF pri bolnikih z anamnezo malignosti ali pri razmisleku o nadaljevanju zdravljenja pri bolnikih, pri katerih se pojavi malignost.

Pri otrocih, mladostnikih in mladih odraslih (do 22. leta starosti), ki so se zdravili z antagonisti TNF (začetek zdravljenja ≤ 18 let), vključno z zdravilom Enbrel, so v obdobju trženja poročali o malignostih, med katerimi so bile tudi smrtne. V približno polovici primerov je šlo za limfome. Med drugimi primeri so bile raznolike vrste malignosti, ki so vključevale redke vrste malignosti, običajno

povezane z imunosupresijo. Tveganja za razvoj malignosti pri otrocih in mladostnikih, zdravljenih z antagonisti TNF, ni mogoče izključiti.

Kožni rak

Pri bolnikih, zdravljenih z antagonisti TNF, vključno z zdravilom Enbrel, so poročali o melanomu in nemelanomskem kožnem raku (NMSC- Non-Melanoma Skin Cancer). Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, so v obdobju trženja poročali o zelo redkih primerih karcinoma Merklovih celic. Priporočeni so redni pregledi kože pri vseh bolnikih, še posebno pri tistih, ki imajo dejavnike tveganja za kožnega raka.

Pri združevanju rezultatov nadzorovanih kliničnih preskušanj so opazili več primerov NMSC pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel, kot pri kontrolnih bolnikih, še zlasti pri bolnikih s psoriazo.

Cepljenja

Med zdravljenjem z zdravilom Enbrel bolnik ne sme prejeti živih cepiv. Podatkov o sekundarnem prenosu okužbe z živimi cepivi pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Enbrel, ni na voljo. V dvojno slepi s placebom nadzorovani randomizirani klinični študiji pri odraslih bolnikih s psoriatičnim artritisom je 184 bolnikov v 4. tednu dobilo tudi multivalentno polisaharidno cepivo proti pnevmokokom. Večina bolnikov s psoriatičnim artritisom, ki so dobivali zdravilo Enbrel, je v tej študiji zmogla učinkovit imunski odziv celic B na polisaharidno cepivo proti pnevmokokom. Toda celokupno so bili titri zmerno nižji in malo bolnikov je imelo dvakraten porast titrov v primerjavi z bolniki, ki niso dobivali zdravila Enbrel. Klinični pomen tega ni znan.

Tvorba avtoprotiteles

Zdravljenje z zdravilom Enbrel lahko sproži nastajanje avtoimunskih protiteles (glejte poglavje 4.8).

Hematološke reakcije

Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z zdravilom Enbrel, so poročali o redkih primerih pancitopenije in zelo redkih primerih aplastične anemije, tudi s smrtnim izidom. Previdnost je potrebna pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, ki imajo krvno diskrazijo v anamnezi. Vse bolnike in starše/skrbnike je treba opozoriti, da morajo pri bolniku v primeru pojava znakov ali simptomov, ki kažejo na krvno diskrazijo ali okužbo (npr. trdovratna zvišana telesna temperatura, vnetje žrela, podplutbe, krvavitve, bledica), med zdravljenjem s tem zdravilom takoj poiskati zdravniško pomoč. Take bolnike je treba nemudoma pregledati, vključno s pregledom celotne krvne slike, in v primeru krvne diskrazije prekiniti zdravljenje s tem zdravilom.

Nevrološke bolezni

Poročali so o redkih primerih demielinizirajočih obolenj centralnega živčnega sistema (CŽS) pri bolnikih, zdravljenih s tem zdravilom (glejte poglavje 4.8). Poleg tega so zelo redko poročali o perifernih demielinizirajočih polinevropatijah (vključno z Guillain-Barréjevim sindromom, kronično vnetno demielinizirajočo polinevropatijo, demielinizirajočo polinevropatijo in multifokalno motorično nevropatijo). Čeprav niso opravili kliničnih preskušanj za ovrednotenje zdravljenja z zdravilom Enbrel pri bolnikih z multiplo sklerozo, so klinična preskušanja drugih antagonistov TNF pri teh bolnikih pokazala zvečano aktivnost bolezni. Pri bolnikih z demielinizirajočimi obolenji, ki so obstajala že prej ali so nastopila pred kratkim, ali pri tistih, ki imajo povečano tveganje za razvoj demielinizirajoče bolezni, je treba pred zdravljenjem z zdravilom Enbrel skrbno pretehtati tveganja in koristi, vključno z nevrološko oceno.

Kombinirano zdravljenje

V dveletnem nadzorovanem kliničnem preskušanju pri odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom ni bilo pri kombiniranem zdravljenju z zdravilom Enbrel in metotreksatom nobenih nepričakovanih ugotovitev glede varnosti; varnostni profil zdravila Enbrel pri kombiniranem zdravljenju z metotreksatom je bil podoben varnostnemu profilu, ki je bil ugotovljen pri monoterapiji z zdravilom Enbrel oziroma metotreksatom. Dolgoročne študije za oceno varnosti te kombinacije zdravil še potekajo. Varnost dolgotrajnega kombiniranega zdravljenja z zdravilom Enbrel in drugimi imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (DMARD – Disease-Modifying AntiRheumatic Drugs) ni bila ugotovljena.

Uporaba zdravila Enbrel v kombinaciji z drugimi sistemskimi zdravljenji ali fototerapijo za zdravljenje psoriaze ni raziskana.

Ledvična in jetrna okvara

Iz farmakokinetičnih podatkov (glejte poglavje 5.2) izhaja, da pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro prilagajanje odmerka ni potrebno. Klinične izkušnje pri teh bolnikih so omejene.

Kongestivno srčno popuščanje

Zdravniki morajo biti previdni, kadar predpišejo zdravilo Enbrel bolnikom s kongestivnim srčnim popuščanjem (KSP). Obstajajo poročila iz obdobja trženja o poslabšanju KSP pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Enbrel, ob prisotnosti dejavnikov, ki bi lahko sprožili tako poslabšanje, in brez njih. Redko (pri manj kot 0,1 % bolnikov) so poročali tudi o nastanku KSP, vključno s KSP pri bolnikih brez predhodne srčno-žilne bolezni. Nekateri od teh bolnikov so bili mlajši od 50 let. Dve veliki klinični preskušanji za ovrednotenje uporabe zdravila Enbrel pri zdravljenju KSP sta bili predčasno prekinjeni zaradi slabe učinkovitosti zdravila. Izsledki sicer še niso dokončni, vendar podatki iz enega od teh preskušanj kažejo na morebitno tendenco k poslabšanju KSP pri bolnikih, zdravljenih s tem zdravilom.

Alkoholni hepatitis

V randomizirani, s placebom nadzorovani študiji II. faze, v kateri so proučevali 48 hospitaliziranih bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel ali placebom zaradi zmernega do hudega alkoholnega hepatitisa, zdravilo Enbrel ni bilo učinkovito in stopnja smrtnosti bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel, je bila po 6 mesecih pomembno večja. Zato zdravila Enbrel ne smemo uporabljati pri bolnikih za zdravljenje alkoholnega hepatitisa. Zdravniki naj bodo pazljivi, kadar uporabljajo zdravilo Enbrel pri bolnikih, ki imajo tudi zmeren do hud alkoholni hepatitis.

Wegenerjeva granulomatoza

S placebom nadzorovano preskušanje, v katerem je 89 odraslih bolnikov poleg standardnega zdravljenja (vključno s ciklofosfamidom ali metotreksatom in glukokortikoidi) jemalo zdravilo Enbrel z medianim časom zdravljenja 25 mesecev, ni pokazalo učinkovitosti zdravila Enbrel za zdravljenje Wegenerjeve granulomatoze. Incidenca nekožnih malignih obolenj različnih tipov je bila pomembno večja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, kot pri tistih v kontrolni skupini. Zdravila Enbrel ni priporočljivo uporabljati za zdravljenje Wegenerjeve granulomatoze.

Hipoglikemija pri bolnikih, ki se zdravijo zaradi sladkorne bolezni

Po uvedbi zdravila Enbrel so pri bolnikih, ki so prejemali zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni, poročali o hipoglikemiji, zaradi katere je bilo treba pri nekaterih od teh bolnikov zmanjšati odmerek zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni.

Posebne skupine bolnikov

Starostniki

V študijah 3. faze pri revmatoidnem artritisu, psoriatičnem artritisu in ankilozirajočem spondilitisu pri bolnikih, starih 65 let ali več, ki so prejeli zdravilo Enbrel, na splošno niso opazili nobenih razlik glede neželenih učinkov, resnih neželenih učinkov in resnih okužb v primerjavi z mlajšimi bolniki. Vendar je pri zdravljenju starostnikov potrebna previdnost, posebno pozornost pa je treba posvetiti pojavljanju okužb.

Pediatrična populacija

Cepljenja

Za pediatrične bolnike priporočamo, da pred začetkom zdravljenja z zdravilom Enbrel, če je le mogoče, opravijo vsa cepljenja v skladu z veljavnimi smernicami za cepljenje (glejte Cepljenja zgoraj).

Kronična vnetna črevesna bolezen (KVČB) in uveitis pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom (JIA)

Pri bolnikih z JIA, ki so se zdravili z zdravilom Enbrel, so poročali o KVČB in uveitisu (glejte poglavje 4.8).

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Sočasno zdravljenje z anakinro

Pri odraslih bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel in anakinro, so opazili večjo stopnjo resnih okužb kot pri bolnikih, zdravljenih samo z zdravilom Enbrel ali samo z anakinro (retrospektivni podatki).

Poleg tega so v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri odraslih bolnikih, ki so prejemali tudi metotreksat, opazili, da so imeli bolniki, zdravljeni z zdravilom Enbrel in anakinro, večjo stopnjo resnih okužb (7 %) in nevtropenije kot bolniki, zdravljeni z zdravilom Enbrel (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Ni dokazano, da bi bila kombinacija zdravila Enbrel in anakinre klinično koristnejša, zato ni priporočljiva.

Sočasno zdravljenje z abataceptom

V kliničnih študijah je sočasna uporaba abatacepta in zdravila Enbrel zvečala incidenco resnih neželenih učinkov. Ta kombinacija ni pokazala povečane klinične koristi, zato njena uporaba ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Sočasno zdravljenje s sulfasalazinom

V klinični študiji odraslih bolnikov, ki so prejemali ustaljene odmerke sulfasalazina, ki mu je bilo dodano zdravilo Enbrel, se je pri bolnikih v skupini s kombinacijo obeh zdravil statistično pomembno zmanjšala povprečna koncentracija belih krvničk v primerjavi s skupinama, zdravljenima samo z zdravilom Enbrel ali samo s sulfasalazinom. Klinični pomen te interakcije ni znan. Zdravniki morajo biti previdni, kadar razmišljajo o kombiniranem zdravljenju s sulfasalazinom.

Medsebojno nedelovanje

Med kliničnimi preskušanji niso opazili nobenih interakcij med zdravilom Enbrel in glukokortikoidi, salicilati (razen sulfasalazina), nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAIDs), analgetiki ali metotreksatom. Glejte poglavje 4.4 za nasvete o cepljenju.

V študijah z metotreksatom, digoksinom ali varfarinom klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij med zdravili niso opazili.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba pojasniti, da morajo med zdravljenjem z zdravilom Enbrel in še tri tedne po prenehanju zdravljenja uporabljati ustrezno metodo kontracepcije.

Nosečnost

Študije toksičnosti za razvoj pri podganah in kuncih niso pokazale nobenih znakov škodljivih učinkov etanercepta na zarodke ali novorojene podgane. V opazovalni študiji, kjer so primerjali nosečnosti, izpostavljene etanerceptu v prvem trimesečju, z nosečnostmi, ki niso bile izpostavljene etanerceptu ali drugim antagonistom TNF, so opazili večji delež resnih prirojenih napak (prilagojeno razmerje obetov 2,4, 95 % IZ: 1,0-5,5). Vrste resnih prirojenih napak so bile skladne s tistimi, o katerih so najpogosteje poročali pri splošni populaciji, pri tem pa niso odkrili nobenega posebnega vzorca nepravilnosti. V deležih spontanega splava, mrtvorojenosti ali manjših malformacij niso opazili sprememb. Uporaba zdravila Enbrel med nosečnostjo ni priporočljiva.

Etanercept prehaja placento. Zaznali so ga v serumu dojenčkov, rojenim bolnicam, ki so se med nosečnostjo zdravile z zdravilom Enbrel. Klinični učinek tega ni znan, vendar pa lahko pri dojenčkih

obstaja povečano tveganje za razvoj okužbe. Uporaba živih cepiv v prvih 16 tednih po tem, ko so matere dojenčkov prejele zadnji odmerek zdravila Enbrel, pri dojenčkih običajno ni priporočljiva.

Dojenje

Etanercept se pri človeku po subkutani uporabi izloča v materino mleko. Po subkutanem dajanju doječim podganam se je etanercept izločal z mlekom in so ga odkrili v serumu mladičev. Ker se imunoglobulini, tako kot mnoga druga zdravila, lahko izločajo v mleko pri človeku, se je treba odločiti, ali bo med zdravljenjem z zdravilom Enbrel bolnica prenehala dojiti ali pa bo med dojenjem prekinila zdravljenje s tem zdravilom, pri čemer je treba upoštevati tako korist dojenja za otroka kot korist zdravljenja za mater.

Plodnost

Predklinični podatki o perinatalni in postnatalni toksičnosti etanercepta ter učinkih etanercepta na plodnost in splošno sposobnost za razmnoževanje niso na voljo.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Pediatrična populacija

Neželeni učinki pri otrocih z juvenilnim idiopatskim artritisom

Na splošno so bili neželeni učinki pri otrocih z juvenilnim idiopatskim artritisom po vrsti in pogostnosti podobni tistim pri odraslih (glejte spodaj, Neželeni učinki pri odraslih). Spodaj opisujemo razlike glede na odrasle bolnike in druge posebnosti.

Vrste okužb, ki so jih opazili v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom, starih od 2 do 18 let, so bile na splošno blage do zmerne in skladne s tistimi, ki jih pogosto vidimo pri skupinah ambulantnih pediatričnih bolnikov. Hudi neželeni učinki, o katerih so poročali, so bili: norice z znaki in simptomi aseptičnega meningitisa, ki je izzvenel brez posledic (glejte tudi poglavje 4.4), vnetje slepiča, gastroenteritis, depresija/osebnostne motnje, kožne razjede, ezofagitis/gastritis, streptokokni septični šok (streptokoki skupine A), sladkorna bolezen tipa I in okužbe mehkih tkiv ter postoperativnih ran.

V eni študiji pri otrocih z juvenilnim idiopatskim artritisom, starih od 4 do 17 let, se je pri 43 od 69 otrok (62 %) med trimesečnim zdravljenjem z zdravilom Enbrel v času študije (prvi del, odprta) pojavila okužba. Pogostnost in resnost okužb sta bili podobni pri 58 bolnikih, ki so zaključili 12-mesečno odprto podaljšano zdravljenje. Neželeni učinki pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom so bili po vrstah in deležih podobni tistim, opisanim v preskušanjih zdravila Enbrel pri odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom. Večina teh neželenih učinkov je bila blaga. Nekateri neželeni učinki so bili pogosteje opaženi pri 69 bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom, ki so

zdravilo Enbrel prejemali 3 mesece, kot pri 349 odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom. Pojavljali so se glavoboli (19 %, 1,7 dogodka na bolnik-leto), navzea (9 %, 1,0 dogodek na bolnik-leto), bolečine v trebuhu (19 %, 0,74 dogodka na bolnik-leto) in bruhanje (13 %, 0,74 dogodka na bolnik-leto).

V kliničnih preskušanjih pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom so poročali o 4 primerih sindroma aktivacije makrofagov.

Viri iz obdobja trženja so poročali o kronični vnetni črevesni bolezni in uveitisu pri bolnikih z JIA, ki so se zdravili z zdravilom Enbrel, vključno z zelo majhnim številom primerov, ki kažejo na ponoven pojav bolezni ob naslednjem dajanju zdravila (glejte poglavje 4.4).

Neželeni učinki pri pediatričnih bolnikih s psoriazo v plakih

V 48-tedenski študiji pri 211 otrocih, starih 4 do 17 let, z otroško psoriazo v plakih so bili poročani neželeni učinki podobni tistim, ki so jih opažali v predhodnih študijah pri odraslih s psoriazo v plakih.

Odrasla populacija

Neželeni učinki pri odraslih

Neželeni učinki, o katerih so poročali najpogosteje, so: reakcije na mestu injiciranja (kot so bolečina, oteklina, srbenje, rdečina in krvavitev na mestu vboda), okužbe (kot so okužbe zgornjih dihal, bronhitis, okužbe sečnega mehurja in okužbe kože), alergijske reakcije, razvoj avtoprotiteles, srbenje in povišana telesna temperatura.

Pri uporabi zdravila Enbrel so poročali tudi o pojavu resnih neželenih učinkov. Antagonisti TNF, kot je zdravilo Enbrel, vplivajo na imunski sistem in lahko zmanjšajo sposobnost organizma za obrambo pred okužbami in rakom. Med zdravljenjem z zdravilom Enbrel so se resne okužbe pojavile pri manj kot 1 od 100 bolnikov. Poročali so o smrtnih in življenjsko nevarnih okužbah in sepsi. Pri uporabi zdravila Enbrel so poročali tudi o pojavu različnih malignih obolenj, vključno z rakom dojke, pljuč, kože in bezgavk (limfom).

Poročali so tudi o pojavu resnih hematoloških, nevroloških in avtoimunskih neželenih učinkov. Ta vključujejo tudi redke primere pancitopenije in zelo redke primere aplastične anemije. Pri uporabi zdravila Enbrel so poročali o redkih primerih demielinizacije centralnega in zelo redkih primerih demielinizacije perifernega živčevja. Poročali so tudi o redkih primerih lupusa, lupusu podobnih stanj in vaskulitisa.

Preglednica neželenih učinkov

Spodnji seznam neželenih učinkov temelji na izkušnjah iz kliničnih preskušanj pri odraslih ter na izkušnjah iz obdobja trženja.

Znotraj organskih sistemov so neželeni učinki navedeni po pogostnosti (število bolnikov, pri katerih se pričakuje pojav učinka), z uporabo naslednjih kategorij: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do

< 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Infekcijske in parazitske bolezni:

Zelo pogosti:

okužbe (vključno z okužbami zgornjih dihal, bronhitisom, cistitisom in okužbami

 

kože)*

Občasni:

resne okužbe (vključno s pljučnico, celulitisom, septičnim artritisom, sepso in

 

parazitskimi okužbami)*

Redki:

tuberkuloza, oportunistične okužbe (vključno z invazivnimi glivičnimi,

 

protozojskimi, bakterijskimi, atipičnimi mikobakterijskimi, virusnimi okužbami in

 

okužbami z bakterijo Legionella)*

Neznana:

okužbe z bakterijo Listeria, reaktivacija hepatitisa B

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi):

Občasni:

nemelanomski kožni rak* (glejte poglavje 4.4)

Redki:

limfom, melanom (glejte poglavje 4.4)

Neznana:

levkemija, karcinom Merklovih celic (glejte poglavje 4.4)

Bolezni krvi in limfatičnega sistema:

Občasni:

trombocitopenija

Redki:

anemija, levkopenija, nevtropenija, pancitopenija*

Zelo redki:

aplastična anemija*

Bolezni imunskega sistema:

Pogosti:

alergijske reakcije (glejte Bolezni kože in podkožja), nastanek avtoprotiteles*

Občasni:

sistemski vaskulitis (vključno z vaskulitisom s pozitivnimi antinevtrofilnimi

 

citoplazemskimi protitelesi)

Redki:

resne alergijske/anafilaktične reakcije (vključno z angioedemom in

 

bronhospazmom), sarkoidoza

Neznana:

sindrom aktivacije makrofagov, poslabšanje simptomov dermatomiozitisa

Bolezni živčevja:

 

Redki:

epileptični napadi

 

demielinizirajoči pojavi v CŽS, ki kažejo na multiplo sklerozo, ali lokalizirana

 

demielinizirajoča stanja, kot sta optični nevritis in transverzni mielitis (glejte

 

poglavje 4.4)

Zelo redki:

demielinizacija perifernega živčevja, vključno z Guillain-Barréjevim sindromom,

 

kronično vnetno demielinizirajočo polinevropatijo, demielinizirajočo

 

polinevropatijo in multifokalno motorično nevropatijo (glejte poglavje 4.4)

Očesne bolezni:

 

Občasni:

uveitis, skleritis

Srčne bolezni:

 

Redki:

kongestivno srčno popuščanje (glejte poglavje 4.4)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora:

Občasni:

intersticijska bolezen pljuč (vključno s pnevmonitisom in pljučno fibrozo)*

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:

Občasni:

zvečane vrednosti jetrnih encimov*

Redki:

avtoimunski hepatitis

Bolezni kože in podkožja:

Pogosti:

pruritus

Občasni:

angioedem, urtikarija, izpuščaj, psoriaziformen izpuščaj, psoriaza (vključno s tako,

 

ki se začne na novo ali se poslabša, in pustularno, predvsem na dlaneh in podplatih)

Redki:

kožni vaskulitis (vključno z levkocitoklastičnim vaskulitisom), Stevens-Johnsonov

 

sindrom, multiformni eritem

Zelo redki:

toksična epidermalna nekroliza

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva:

Redki:

subakutni kožni eritematozni lupus, diskoidni eritematozni lupus, lupusu podoben

 

sindrom

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije:

Zelo pogosti:

reakcije na mestu injiciranja (vključno s krvavitvijo, podplutbami, eritemom,

 

srbenjem, bolečino in oteklino)*

Pogosti:

zvišana telesna temperatura

*glejte Opis izbranih neželenih učinkov v nadaljevanju

glejte prosim poglavje ‘Neželeni učinki pri otrocih z juvenilnim idiopatskim artritisom’ zgoraj.

Opis izbranih neželenih učinkov

Maligne in limfoproliferativne bolezni

Sto devetindvajset (129) novih malignih obolenj različnih tipov so ugotovili pri 4.114 bolnikih z revmatoidnim artritisom, zdravljenih v kliničnih preskušanjih z zdravilom Enbrel do približno 6 let, vključno z 231 bolniki, ki so bili zdravljeni s kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata v dvoletni študiji, nadzorovani z učinkovino. Ugotovljene stopnje in incidence v teh kliničnih preskušanjih so bile podobne tistim, ki so jih pričakovali za raziskovano populacijo. V kliničnih študijah z zdravilom Enbrel, ki so trajale približno 2 leti in so vključevale 240 bolnikov s psoriatičnim artritisom, so poročali o 2 primerih malignega obolenja. V kliničnih študijah z zdravilom Enbrel, ki so trajale več kot 2 leti in so vključevale 351 bolnikov z ankilozirajočim spondilitisom, so poročali o 6 primerih malignega obolenja. V skupini 2.711 bolnikov s psoriazo v plakih, zdravljenih z zdravilom Enbrel v dvojno slepih in odprtih študijah, ki so trajale do 2,5 leta, so poročali o 30 malignomih in 43 primerih nemelanomskega kožnega raka.

V skupini 7.416 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel v kliničnih preskušanjih revmatoidnega artritisa, psoriatičnega artritisa, ankilozirajočega spondilitisa in psoriaze, so poročali o 18 limfomih.

O različnih malignih obolenjih (vključno z rakom dojke in pljuč ter limfomi) so poročali tudi v obdobju trženja zdravila (glejte poglavje 4.4).

Reakcije na mestu injiciranja

V primerjavi s placebom je bila pri bolnikih z revmatskimi obolenji, zdravljenih z zdravilom Enbrel, incidenca reakcij na mestu injiciranja pomembno večja (36 % proti 9 %). Reakcije na mestu injiciranja so se običajno pojavljale v prvem mesecu. Povprečno trajanje tovrstnih reakcij je bilo 3 do 5 dni. V skupinah, ki so prejemale zdravilo Enbrel, večine reakcij na mestu injiciranja ni bilo potrebno zdraviti. Večina bolnikov, pri katerih je zdravljenje le bilo potrebno, pa je prejela lokalna zdravila, npr. kortikosteroide, ali peroralne antihistaminike. Poleg tega so nekateri bolniki dobili tako imenovano spominsko lokalno reakcijo na mestu injiciranja; ob naslednjem injiciranju se je poleg reakcije na tedanjem mestu injiciranja sočasno pojavila reakcija tudi na prejšnjih mestih injiciranja. Te reakcije so bile običajno prehodne in se med zdravljenjem niso ponavljale.

V nadzorovanih preskušanjih bolnikov s psoriazo v plakih so se reakcije na mestu injiciranja v prvih 12 tednih zdravljenja pojavile pri približno 13,6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel, in pri 3,4 % bolnikov, ki so dobivali placebo.

Resne okužbe

V preskušanjih, nadzorovanih s placebom, niso opazili zvečanja incidence resnih okužb (s smrtnim izidom, življenjsko ogrožajočih okužb ali takih, ki so zahtevale hospitalizacijo ali intravenske antibiotike). Resne okužbe so se pojavile pri 6,3 % bolnikov z revmatoidnim artritisom, ki so prejemali zdravilo Enbrel do 48 mesecev. Med temi so bili abscesi (na različnih mestih), bakteriemija, bronhitis, burzitis, celulitis, holecistitis, diareja, divertikulitis, endokarditis (sum nanj), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, razjeda na nogi, okužba ustne votline, osteomielitis, otitis, peritonitis, pljučnica, pielonefritis, sepsa, septični artritis, sinuzitis, okužbe kože, kožne razjede, okužbe sečil, vaskulitis in okužbe ran. V dveletni študiji, nadzorovani z učinkovino, v kateri so bili bolniki zdravljeni z zdravilom Enbrel, metotreksatom ali kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata, je bila stopnja pogostnosti resnih okužb v treh skupinah podobna. Vendar pa ni mogoče izključiti možnosti, da se lahko stopnja pogostnosti okužb pri zdravljenju s kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata poveča.

V stopnjah pogostnosti okužb med bolniki, zdravljenimi z zdravilom Enbrel, in tistimi, ki so prejemali placebo za zdravljenje psoriaze v plakih, v preskušanjih, nadzorovanih s placebom, ki so trajala do 24 tednov, ni bilo razlik. Med resnimi okužbami pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enbrel, so bile celulitis, gastroenteritis, pljučnica, holecistitis, osteomielitis, gastritis, apendicitis, streptokokni

fasciitis, miozitis, septični šok, divertikulitis in absces. V dvojno slepih in odprtih preskušanjih psoriatičnega artritisa je 1 bolnik poročal o 1 resni okužbi (pljučnici).

Med uporabo zdravila Enbrel so poročali o resnih in smrtnih okužbah. Med povzročitelji, o katerih so poročali, so bile bakterije, mikobakterije (vključno s tuberkulozo), virusi in glivice. Nekatere okužbe so se pojavile nekaj tednov po začetku zdravljenja bolnikov, ki so imeli poleg revmatoidnega artritisa tudi druga obolenja (npr. sladkorno bolezen, kongestivno srčno popuščanje, aktivne ali kronične okužbe v anamnezi) (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje z zdravilom Enbrel lahko zveča smrtnost pri bolnikih z dokazano sepso.

V povezavi z zdravilom Enbrel so poročali o oportunističnih okužbah, vključno z invazivnimi glivičnimi, parazitskimi (vključno s protozojskimi), virusnimi (vključno s herpesom zoster), bakterijskimi (vključno z bakterijama Listeria in Legionella) in atipičnimi mikobakterijskimi okužbami. V združeni zbirki podatkov iz kliničnih preskušanj je bila celokupna incidenca oportunističnih okužb pri 15.402 bolnikih, ki so prejeli Enbrel, 0,09 %. Za stopnjo izpostavljenosti popravljena pogostnost je bila 0,06 dogodka na 100 bolnikov-let. V obdobju trženja je bilo približno pol vseh primerov okužb, opisanih v poročilih o primerih oportunističnih okužb po vsem svetu, invazivnih glivičnih okužb. Invazivne glivične okužbe, o katerih so najpogosteje poročali, so vključevale okužbe z vrstami Candida, Pneumocystis, Aspergillus in Histoplasma. Invazivne glivične okužbe so povzročile več kot pol smrtnih primerov pri bolnikih, pri katerih so se razvile oportunistične okužbe. Večina poročil o smrtnih izidih je opisovala bolnike s pljučnico, ki jo je povzročila glivica Pneumocystis, z nedoločenimi sistemskimi glivičnimi okužbami in aspergilozo (glejte poglavje 4.4).

Avtoprotitelesa

Med zdravljenjem so odraslim bolnikom večkrat odvzeli vzorec seruma in ga pregledali na pojav avtoprotiteles. Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so jih testirali na antinuklearna protitelesa (ANA), je bil odstotek tistih, ki so razvili nova pozitivna ANA ( 1:40), večji pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel (11 %), kot pri tistih, ki so prejemali placebo (5 %). Tudi odstotek bolnikov, ki so razvili nova pozitivna avtoprotitelesa proti dvojno vijačni DNK, je bil večji, merjeno z radioimunskimi testi (15 % pri zdravilu Enbrel in 4 % pri placebu) in s testom na Crithidia luciliae

(3 % pri zdravilu Enbrel in 0 % pri placebu). Delež bolnikov, ki so razvili protitelesa proti kardiolipinu, je bil podobno povečan pri zdravilu Enbrel v primerjavi s placebom. Vpliv dolgotrajnega zdravljenja z zdravilom Enbrel na razvoj avtoimunskih bolezni ni znan.

O bolnikih, vključno z bolniki s pozitivnim revmatoidnim faktorjem, ki so razvili druga avtoprotitelesa v povezavi z lupusu podobnim sindromom ali izpuščaji, ki bi po klinični sliki in bioptičnem izvidu lahko pomenili subakutni kožni lupus ali diskoidni lupus, so poročali redko.

Pancitopenija in aplastična anemija

V obdobju trženja so poročali o pancitopeniji in aplastični anemiji, nekateri od teh primerov so bili tudi smrtni (glejte poglavje 4.4).

Intersticijska bolezen pljuč

V obdobju trženja so poročali o intersticijski bolezni pljuč (vključno s pnevmonitisom in pljučno fibrozo), nekateri od teh primerov so bili tudi smrtni.

Sočasno zdravljenje z anakinro

V študijah, v katerih so odrasli bolniki sočasno prejemali zdravilo Enbrel in anakinro, so opažali večjo stopnjo resnih okužb v primerjavi s samim zdravilom Enbrel in pri 2 % bolnikov (3/139) se je pojavila nevtropenija (absolutna koncentracija nevtrofilcev < 1.000/mm3). Med nevtropenijo se je pri enem bolniku pojavil celulitis, ki je po hospitalizaciji izzvenel (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Zvečane vrednosti jetrnih encimov

V dvojno slepih obdobjih nadzorovanih kliničnih preskušanj etanercepta za vse indikacije je bila pogostnost (delež pojavnosti) neželenih učinkov zvečanih vrednosti jetrnih encimov pri bolnikih, ki so prejemali etanercept brez sočasnega metotreksata, 0,54 % (pogostnost: občasni). V dvojno slepih obdobjih nadzorovanih kliničnih preskušanj, v katerih je bilo dovoljeno sočasno zdravljenje z

etanerceptom in metotreksatom, je bila pogostnost (delež pojavnosti) neželenih učinkov zvečanih vrednosti jetrnih encimov 4,18 % (pogostnost: pogosti).

Pediatrična populacija

Glejte Povzetek varnostnega profila zgoraj.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

V kliničnih preskušanjih pri bolnikih z revmatoidnim artritisom niso opazili take vrste toksičnosti, ki bi omejevala odmerjanje. Največje ocenjeno odmerjanje je bilo: intravenski polnilni odmerek

32 mg/m2, nato pa 16 mg/m2 2-krat tedensko subkutano. En bolnik z revmatoidnim artritisom si je pomotoma subkutano injiciral 62 mg zdravila Enbrel 2-krat tedensko 3 tedne, pri tem pa ni prišlo do pojava kakršnegakoli neželenega učinka. Znanega antidota za zdravilo Enbrel ni.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, Antagonisti tumorje nekrotizirajočega faktorja alfa (TNF-α), oznaka ATC: L04AB01

Tumorje nekrotizirajoči faktor (TNF) je dominantni citokin v vnetnem procesu pri revmatoidnem artritisu. Zvišano koncentracijo TNF najdemo tudi v sinovijski tekočini in psoriatičnem plaku bolnikov s psoriatičnim artritisom ter v serumu in sinovijski tekočini bolnikov z ankilozirajočim spondilitisom. Pri psoriazi v plakih se zaradi infiltracije vnetnih celic (vključno s celicami T) v psoriatičnih lezijah v primerjavi z neprizadeto kožo poveča koncentracija TNF. Etanercept je kompetitivni antagonist vezave TNF na receptorje na površini celice in torej zavira biološko aktivnost TNF. TNF in limfotoksin sta provnetna citokina, ki se vežeta na dva različna tipa receptorjev na površini celice: 55-kilodaltonske (p55) in 75-kilodaltonske (p75) receptorje TNF. Oboji receptorji v naravi obstajajo v dveh oblikah, tj. vezani na membrano in v topni obliki. Topni receptorji verjetno uravnavajo biološko aktivnost TNF.

TNF in limfotoksin obstajata pretežno v obliki homotrimerov, njuna biološka aktivnost pa je odvisna od navzkrižne vezave na receptorje TNF na površini celice. Topni dimerni receptorji, kot je etanercept, imajo večjo afiniteto za TNF kot monomerni receptorji in so veliko bolj učinkoviti kompetitivni antagonisti vezave TNF na celične receptorje. Poleg tega uporaba Fc območja imunoglobulina kot elementa združitve pri konstrukciji dimernega receptorja podaljša razpolovno dobo zdravila v serumu.

Mehanizem delovanja

Mnogo sprememb sklepov pri revmatoidnem artritisu in ankilozirajočem spondilitisu ter sprememb na koži pri psoriazi v plakih posredujejo vnetne molekule, povezane v mrežo, ki jo nadzira TNF. Domnevajo, da je mehanizem delovanja etanercepta kompetitivna inhibicija vezave TNF na receptorje za TNF na površini celice. Tako etanercept prepreči celični odziv, ki ga normalno posreduje TNF, TNF pa postane biološko neaktiven. Etanercept morda tudi uravnava biološke odzive, ki jih nadzirajo druge molekule nižje v kaskadi (kot so citokini, adhezijske molekule ali proteinaze), ki jih prav tako inducira ali regulira TNF.

Klinična učinkovitost in varnost

V tem poglavju so prikazani podatki iz treh študij pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom, ene študije pri otrocih s psoriazo v plakih, štirih študij pri odraslih z revmatoidnim artritisom in štirih študij pri odraslih s psoriazo v plakih.

Pediatrična populacija

Otroci z juvenilnim idiopatskim artritisom

Varnost in učinkovitost zdravila Enbrel je bila ugotovljena v dvodelni študiji pri 69 otrocih s poliartikularnim potekom juvenilnega idiopatskega artritisa z različnimi tipi nastopa bolezni (poliartritis, oligoartritis, sistemski nastop). Vključeni so bili bolniki med 4. in 17. letom z zmerno do hudo aktivnim poliartikularnim potekom juvenilnega idiopatskega artritisa, ki se niso odzvali na zdravljenje z metotreksatom ali ga niso prenašali. Bolniki so nadaljevali zdravljenje s stalnim odmerkom enega nesteroidnega protivnetnega zdravila in/ali prednizona (< 0,2 mg/kg/dan ali največ 10 mg). V prvem delu študije so vsi bolniki 2-krat tedensko prejemali po 0,4 mg/kg (največ 25 mg na odmerek) zdravila Enbrel subkutano. V drugem delu študije pa so bolnike s kliničnim odzivom na zdravilo Enbrel na 90. dan randomizirali v dve podskupini: ena je nadaljevala zdravljenje z zdravilom Enbrel, druga pa je nadaljnje štiri mesece prejemala placebo - pri obeh so ocenjevali ponoven izbruh bolezni. Odzive so merili po lestvici ACR Pedi 30; izboljšanje je bilo določeno kot 30 % izboljšanje v vsaj treh od šestih glavnih kazalcev aktivnosti bolezni JRA in 30 % poslabšanje največ enega od šestih glavnih kazalcev aktivnosti bolezni JRA (število aktivno prizadetih sklepov, omejenost gibanja, zdravnikova splošna ocena, splošna ocena s strani bolnika ali staršev, ocena funkcionalnosti in hitrost sedimentacije eritrocitov). Ponoven izbruh bolezni je bil definiran kot 30 % poslabšanje treh od šestih osnovnih kazalcev JRA in 30 % izboljšanje največ enega od šestih glavnih kazalcev JRA ter najmanj dva aktivno prizadeta sklepa.

V prvem delu študije je 51 od 69 (74 %) bolnikov pokazalo klinični odziv in se vključilo v drugi del študije. V drugem delu je 6 od 25 (24 %) bolnikov, ki so ostali na zdravilu Enbrel, doživelo ponoven izbruh bolezni, v primerjavi z 20 od 26 (77 %) bolnikov, ki so v drugem delu prejemali placebo

(p = 0,007). Od začetka drugega dela študije je bil mediani čas do ponovnega izbruha bolezni

116 dni pri bolnikih na zdravilu Enbrel in 28 dni pri bolnikih na placebu. Od bolnikov, ki so dosegli klinični odziv do 90. dneva in se vključili v drugi del študije, se je pri nekaterih bolnikih, ki so ostali na zdravilu Enbrel, klinično stanje nadalje izboljševalo od 3. do 7. meseca zdravljenja, pri tistih, ki so v drugem delu študije prejemali placebo, pa izboljšanja ni bilo.

Varnost uporabe zdravila so spremljali v odprtem podaljšku študije, v katerem se je 58 otrok iz zgoraj omenjene študije (v času vključitve so bili stari 4 leta ali več) z zdravilom Enbrel zdravilo do 10 let. Pri dolgotrajni izpostavljenosti zdravilu se delež resnih neželenih učinkov in hudih okužb ni povečal.

Dolgoročno varnost zdravljenja z zdravilom Enbrel v monoterapiji (n = 103), zdravljenja z zdravilom Enbrel v kombinaciji z metotreksatom (n = 294) ali zdravljenja z metotreksatom v monoterapiji

(n = 197) so ovrednotili za obdobje do 3 let na osnovi registra 594 otrok, starih od 2 do 18 let, z juvenilnim idiopatskim artritisom. 39 otrok je bilo starih od 2 do 3 leta. Na splošno so pri bolnikih, ki so se zdravili z etanerceptom, pogosteje poročali o okužbah kot pri bolnikih, ki so se zdravili samo z metotreksatom (3,8 % v primerjavi z 2 %). Okužbe, povezane z uporabo etanercepta, so bile hujše.

V drugi odprti študiji z eno skupino se je z zdravilom Enbrel v odmerku 0,8 mg/kg (do največ 50 mg na odmerek) enkrat na teden zdravilo 60 bolnikov z razširjenim oligoartritisom (15 bolnikov, starih od 2 do 4 leta, 23 bolnikov, starih od 5 do 11 let, in 22 bolnikov, starih od 12 do 17 let), 38 bolnikov z artritisom, povezanim z entezitisom (starih od 12 do 17 let) in 29 bolnikov s psoriatičnim artritisom (starih od 12 do 17 let). Zdravljenje je trajalo 12 tednov. Pri vseh podtipih JIA so bili kriteriji

ACR Pedi 30 doseženi pri večini bolnikov, prav tako pa so pri večini bolnikov ugotovili tudi klinično izboljšanje pri sekundarnih opazovanih dogodkih, kot sta število občutljivih sklepov in zdravnikova splošna ocena. Varnostni profil je bil podoben kot v drugih študijah JIA.

Pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom, ki se v 3 mesecih po uvedbi zdravljenja z zdravilom Enbrel ne odzovejo na zdravljenje, niso izvedli študij za ovrednotenje učinka kontinuiranega

zdravljenja z zdravilom Enbrel. Pri bolnikih z JIA prav tako niso izvedli študij za ovrednotenje učinka prekinitve zdravljenja ali zmanjšanja priporočenega odmerka zdravila Enbrel po njegovi dolgotrajni uporabi.

Pediatrični bolniki s psoriazo v plakih

Učinkovitost zdravila Enbrel so ugotavljali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri 211 pediatričnih bolnikih, starih 4 do 17 let, z zmerno do hudo psoriazo v plakih (definirano z oceno sPGA ≥ 3, ki zajema ≥ 10 % telesne površine (BSA – Body Surface Area), in PASI ≥ 12). Bolniki, primerni za vključitev v študijo, so imeli v anamnezi fototerapijo ali sistemsko terapijo ali pa z lokalno terapijo njihove bolezni ni bilo mogoče zadostno obvladati.

Bolniki so 12 tednov enkrat na teden prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 0,8 mg/kg (do 50 mg) ali placebo. V 12. tednu je imelo pozitivne odzive glede učinkovitosti (npr. PASI 75) več bolnikov v skupini z zdravilom Enbrel kot v skupini s placebom.

Rezultati po 12 tednih pri otrocih s psoriazo v plakih

 

Enbrel

 

 

0,8 mg/kg enkrat na

 

 

teden

Placebo

 

(n = 106)

(n = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n (%)

79 (75 %)a

24 (23 %)

sPGA “čisto” ali “minimalno”, n (%)

56 (53 %)a

14 (13 %)

Okrajšava: sPGA-statična zdravnikova splošna ocena a. p < 0,0001 v primerjavi s placebom

Po 12-tedenskem obdobju dvojno slepega zdravljenja so vsi bolniki prejemali zdravilo Enbrel v odmerku 0,8 mg/kg (do 50 mg) enkrat na teden še dodatnih 24 tednov. Odzivi, ki so jih opažali med obdobjem odprtega zdravljenja, so bili podobni tistim v dvojno slepem obdobju.

Med obdobjem randomiziranega prekinjanja zdravljenja se je recidiv bolezni (izguba odziva PASI 75) pojavil pri pomembno več bolnikih, ki so bili ponovno v skupini s placebom, kot pri bolnikih, ki so bili ponovno v skupini z zdravilom Enbrel. Ob nadaljevanju zdravljenja so se odzivi ohranili do 48 tednov.

Dolgoročna varnost in učinkovitost zdravila Enbrel, v odmerkih 0,8 mg/kg (do 50 mg) enkrat na teden, je bila ovrednotena v odprti podaljšani študiji, v kateri je sodelovalo 181 otrok s psoriazo v plakih, ki so se zdravili do 2 leti po zaključku 48-tedenske študije, navedene zgoraj. Dolgoročne izkušnje z zdravilom Enbrel so v splošnem primerljive s prvotno 48-tedensko študijo in niso pokazale novih dognanj o varnosti.

Odrasli bolniki z revmatoidnim artritisom

Učinkovitost zdravila Enbrel je bila ugotovljena v randomizirani, dvojno slepi klinični študiji, nadzorovani s placebom. V študijo je bilo vključenih 234 odraslih bolnikov z aktivnim revmatoidnim artritisom, ki so bili pred tem neuspešno zdravljeni vsaj z enim, a ne več kot 4 imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (DMARD – Disease-Modifying AntiRheumatic Drug). Bolnikom so

6 mesecev zapovrstjo 2-krat tedensko subkutano injicirali odmerke zdravila Enbrel po 10 mg ali 25 mg ali placebo. Rezultate tega nadzorovanega preskušanja so prikazali kot odstotek izboljšanja revmatoidnega artritisa po kriterijih odziva ACR (American College of Rheumatology).

Odstotek bolnikov, ki so po 3 oziroma 6 mesecih dosegli odziv ACR 20 ali ACR 50, je bil v skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni z zdravilom Enbrel, večji kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (ACR 20 po 3 oz. 6 mesecih: zdravilo Enbrel 62 % oz. 59 %, placebo 23 % oz. 11 %; ACR 50 po 3 oz. 6 mesecih: zdravilo Enbrel 41 % oz. 40 %, placebo 8 % oz. 5 %; p < 0,01 za zdravilo Enbrel proti placebu v vseh časovnih točkah, tako za odziv ACR 20 kot za odziv ACR 50).

Približno 15 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enbrel, je do 3. in 6. meseca doseglo odziv ACR 70, v primerjavi z manj kot 5 % tistih, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih na zdravilu Enbrel se je klinični odziv običajno pojavil že v prvem ali drugem tednu zdravljenja, skoraj vedno pa je nastopil do 3. meseca. Odziv je bil odvisen od odmerka. Odziv na 10 mg odmerek je bil po vrednosti med odzivoma na placebom in 25 mg odmerek. Rezultati za zdravilo Enbrel so bili statistično pomembno boljši od placeba po vseh kriterijih ACR, prav tako pa tudi po tistih merilih aktivnosti revmatoidnega artritisa, ki v kriterije odziva po ACR niso vključeni, na primer jutranja okorelost. Vprašalnik za oceno zdravstvenega stanja HAQ (Health Assessment Questionaire), ki je vključeval invalidnost, vitalnost, duševno zdravje, splošno zdravstveno stanje in poddomene zdravstvenega stanja, povezane z artritisom, so med preskušanjem uporabili vsake 3 mesece. Po vseh kriterijih vprašalnika HAQ je bilo vidno izboljšanje pri bolnikih na zdravilu Enbrel v 3. in 6. mesecu zdravljenja v primerjavi s kontrolno skupino.

Po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Enbrel so se simptomi artritisa največkrat ponovno pojavili že v enem mesecu. Po podatkih iz odprtih študij so bile velikosti odziva po ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom Enbrel po prekinitvah, ki so trajale do 24 mesecev, enake kot pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel brez prekinitve zdravljenja. Dolgotrajna odzivnost na neprekinjeno zdravljenje z zdravilom Enbrel je bila v odprtih podaljšanih kliničnih preskušanjih potrjena za obdobja do 10 let.

V randomizirani študiji, nadzorovani z učinkovino, so s slepo radiografsko oceno kot primarnim opazovanim dogodkom primerjali učinkovitost zdravila Enbrel z učinkovitostjo metotreksata pri

632 odraslih bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom (trajanje bolezni manj kot 3 leta), ki se pred tem nikoli niso zdravili z metotreksatom. Odmerki 10 mg ali 25 mg zdravila Enbrel so bili dani subkutano (s.c.) 2-krat tedensko do 24 mesecev. Odmerke metotreksata so stopnjevali od 7,5 mg/teden do največ 20 mg/teden v prvih 8 tednih preskušanja in z njimi nadaljevali do 24 mesecev. Klinično izboljšanje, vključno z nastopom delovanja zdravila v 2 tednih pri 25 mg zdravila Enbrel, je bilo podobno tistemu, ki so ga ugotavljali v prejšnjih preskušanjih, in se je ohranjalo do 24 mesecev. V izhodišču so imeli bolniki zmerno stopnjo invalidnosti, s povprečno oceno po HAQ od 1,4 do 1,5. Z zdravljenjem s 25 mg zdravila Enbrel so dosegli bistveno izboljšanje pri 12 mesecih - približno 44 % bolnikov je doseglo normalen rezultat HAQ (manj kot 0,5). To koristno delovanje se je ohranjalo tudi v drugem letu te študije.

V tej študiji je bila strukturna poškodba sklepov ocenjena radiografsko in izražena kot sprememba skupne Sharpove ocene (TSS - Total Sharp Score) in njenih komponent, ocene erozije sklepov in ocene zožitve sklepne špranje (JSN - Joint Space Narrowing). Radiografske slike dlani in zapestij ter stopal so ocenili v izhodišču in po 6, 12 in 24 mesecih. 10 mg odmerek zdravila Enbrel je imel ves čas manjši učinek na strukturno poškodbo sklepov kot 25 mg odmerek. Učinek 25 mg odmerka zdravila Enbrel je bil pomembno boljši kot pri metotreksatu glede ocene erozije sklepov, tako po 12 kot po 24 mesecih. Razlike v ocenah TSS in JSN med metotreksatom in 25 mg zdravila Enbrel niso bile statistično pomembne. Izsledki so predstavljeni na spodnji sliki.

Radiografsko napredovanje: primerjava zdravila Enbrel z metotreksatom pri bolnikih z RA, ki je trajal < 3 leta

 

2,5

12 mesecev

 

Sprememba v primerjavi z začetkom študije

2,0

 

 

 

1,5

1,3

 

 

1,0

0,8

0,9

 

 

 

 

0,5

 

0,4*

0,4 0,4

 

0,0

 

 

 

 

 

TSS

erozije

JSN

2,5

2,2

24 mesecev

 

 

 

 

2,0

 

 

 

1,5

1,2

1,3

 

 

 

 

1,0

 

 

0,9

 

 

0,6*

0,6

0,5

 

 

 

0,0

 

 

 

 

TSS

erozije

JSN

metotreksat Enbrel 25 mg

*p < 0,05

V drugi dvojno slepi randomizirani študiji, nadzorovani z učinkovino, so primerjali klinično učinkovitost, varnost in radiografsko napredovanje pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so jih zdravili samo z zdravilom Enbrel (25 mg 2-krat na teden), samo z metotreksatom (7,5 do 20 mg na teden, mediani odmerek 20 mg) ali z zdravilom Enbrel in metotreksatom (s sočasnim začetkom), in sicer pri 682 odraslih bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom, pri katerih je bolezen trajala od 6 mesecev do 20 let (mediano trajanje 5 let) in pri katerih je bil odziv na najmanj eno od imunomodulirajočih antirevmatičnih zdravil (DMARD), razen metotreksata, manj kot zadovoljiv.

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enbrel v kombinaciji z metotreksatom, so bili odzivi ACR 20, ACR 50 in ACR 70 ter izboljšanja na lestvicah ocene stopnje bolezni (DAS – Disease Activity Score) in HAQ tako po 24 kot po 52 tednih statistično pomembno večji kot pri bolnikih, ki so jih zdravili z enim samim zdravilom (izsledki so povzeti v spodnji preglednici). Pomembne prednosti zdravila Enbrel v kombinaciji z metotreksatom pred monoterapijo z zdravilom Enbrel ali monoterapijo z metotreksatom so ugotovili tudi po 24 mesecih.

Rezultati klinične učinkovitosti po 12 mesecih: primerjava med zdravilom Enbrel, metotreksatom in kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata pri bolnikih z RA, ki je trajal 6 mesecev do 20 let

 

 

 

zdravilo Enbrel +

Opazovani dogodek

metotreksat

zdravilo Enbrel

metotreksat

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

Odzivi ACRa

 

 

74,5 % †,

ACR 20

58,8 %

65,5 %

ACR 50

36,4 %

43,0 %

63,2 % †,

ACR 70

16,7 %

22,0 %

39,8 % †,

DAS

 

 

 

ocena v izhodiščub

5,5

5,7

5,5

ocena po 52 tednihb

3,0

3,0

2,3†,

remisijac

14 %

18 %

37 %†,

HAQ

 

 

 

v izhodišču

1,7

1,7

1,8

po 52 tednih

1,1

1,0

0,8†,

a:Bolniki, ki v študiji niso sodelovali 12 mesecev, so bili obravnavani kot neodzivni.

b:Vrednosti za oceno aktivnosti bolezni (DAS - Disease Activity Score) so povprečne vrednosti.

c:Remisija je definirana kot DAS < 1,6.

Vrednosti p za primerjavo po parih: † = p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravila Enbrel + metotreksat z metotreksatom in = p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravila Enbrel + metotreksat z zdravilom Enbrel.

Po 12 mesecih zdravljenja je bilo radiografsko napredovanje pri bolnikih, ki so jih zdravili z zdravilom Enbrel, statistično pomembno počasnejše kot pri bolnikih, ki so jih zdravili z metotreksatom; kombinacija obeh zdravil pa je radiografsko napredovanje upočasnila statistično pomembno učinkoviteje kot eno samo zdravilo (glejte spodnjo sliko).

Radiografsko napredovanje: primerjava med zdravilom Enbrel, metotreksatom in kombinacijo zdravila Enbrel in metotreksata pri bolnikih z RA, ki je trajal 6 mesecev do 20 let (rezultati pri 12 mesecih)

Sprememba v primerjavi z začetkom študije

3,0

2,80

 

 

metotreksat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,5

 

 

 

 

 

Enbrel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Enbrel + metotreksat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,0

1,68

 

 

 

 

 

1,5

 

 

 

 

 

 

1,12

1,0

 

 

 

0,5

0,52*

 

0,32

0,21*

 

 

 

 

0,0

 

 

 

-0,5

-0,30

-0,23 ,

 

-0,54 ,

 

 

-1,0

TSS

erozije

JSN

 

Vrednosti p za primerjavo po parih: * = p < 0,05 za primerjavo zdravila Enbrel z metotreksatom, † = p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravilo Enbrel + metotreksat z metotreksatom in

= p < 0,05 za primerjavo kombinacije zdravilo Enbrel + metotreksat z zdravilom Enbrel.

Pomembne prednosti zdravila Enbrel v kombinaciji z metotreksatom pred monoterapijo z zdravilom Enbrel ali monoterapijo z metotreksatom so ugotovili tudi po 24 mesecih. Podobno so po 24 mesecih ugotovili tudi pomembne prednosti monoterapije z zdravilom Enbrel pred monoterapijo z metotreksatom.

Opravljena je bila analiza, v kateri so vse bolnike, ki so iz kakršnegakoli razloga izpadli iz študije, obravnavali, kot da jim je bolezen napredovala. Odstotek bolnikov brez napredovanja (sprememba TSS ≤ 0,5) je bil po 24 mesecih večji v skupini, ki je dobivala zdravilo Enbrel v kombinaciji z metotreksatom, kakor v skupinah, ki sta dobivali zdravilo Enbrel ali metotreksat v monoterapiji (62 %, 50 % in 36 %, p < 0,05). Pomembna je bila tudi razlika med monoterapijo z zdravilom Enbrel in monoterapijo z metotreksatom (p < 0,05). Med bolniki, ki so dokončali polnih 24 mesecev zdravljenja v študiji, je bil odstotek nenapredovanja 78 %, 70 % in 61 %.

Varnost in učinkovitost 50 mg zdravila Enbrel (dve subkutani injekciji po 25 mg) enkrat na teden so ocenili v dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri 420 bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom. V tej študiji je 53 bolnikov dobivalo placebo, 214 bolnikov 50 mg zdravila Enbrel enkrat na teden in 153 bolnikov 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden. Profil varnosti in učinkovitosti obeh shem zdravljenja z zdravilom Enbrel je bil po 8 tednih primerljiv glede učinka na znake in simptome revmatoidnega artritisa; podatki po 16 tednih niso pokazali primerljivosti (neinferiornosti) med obema shemama.

Odrasli bolniki s psoriazo v plakih

Uporaba zdravila Enbrel je priporočena pri bolnikih, kot je opredeljeno v poglavju 4.1. Bolnike v ciljni populaciji, ki ''se niso odzvali'', opredeljuje nezadosten odziv (PASI 50 ali PGA [PGA - Physician Global Assessment] manj kot dober) ali poslabšanje bolezni med zdravljenjem, ko je bolnik prejemal najmanj vsako od treh glavnih razpoložljivih sistemskih zdravljenj v zadostnem odmerku in dovolj časa, da je bilo mogoče oceniti odziv.

Učinkovitosti zdravila Enbrel v primerjavi z drugimi sistemskimi zdravljenji pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo (ki se odziva na druga sistemska zdravljenja) niso ovrednotili s študijami, v katerih bi

neposredno primerjali zdravilo Enbrel z drugimi sistemskimi terapijami. Namesto tega so varnost in učinkovitost zdravila Enbrel ocenili v štirih randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v vseh štirih študijah je bil tisti delež bolnikov v vsaki zdravljeni skupini, ki je po 12 tednih dosegel PASI 75 (tj. vsaj 75 % izboljšanje indeksa PASI – Psoriasis Area and Severity Index; indeks površine in izrazitosti psoriaze - v primerjavi z izhodiščem).

Študija 1 je bila študija 2. faze pri bolnikih, starih ≥ 18 let, z aktivno, a klinično stabilno psoriazo v plakih, ki je zajemala ≥ 10 % površine telesa. Randomizirali so sto dvanajst (112) bolnikov, ki so 24 tednov dvakrat na teden dobivali 25 mg odmerek zdravila Enbrel (n = 57) ali placebo (n = 55).

Študija 2 je ocenila 652 bolnikov s kronično psoriazo v plakih in je imela enaka vključitvena merila kot študija 1, le da so imeli bolniki ob presejanju še vrednost indeksa PASI vsaj 10. Zdravilo Enbrel so dobivali 6 mesecev zapored v odmerkih 25 mg enkrat na teden, 25 mg dvakrat na teden ali 50 mg dvakrat na teden. V prvih 12 tednih dvojno slepega obdobja zdravljenja so bolniki dobivali placebo ali enega od navedenih odmerkov zdravila Enbrel. Po 12 tednih zdravljenja so bolniki v skupini s placebom začeli slepo zdravljenje z zdravilom Enbrel (25 mg dvakrat na teden), bolniki v skupinah z aktivnim zdravljenjem pa so do 24. tedna nadaljevali z odmerkom, na katerega so bili prvotno randomizirani.

Študija 3 je ocenila 583 bolnikov in je imela enaka vključitvena merila kot študija 2. Bolniki v tej študiji so dobivali odmerek 25 mg ali 50 mg zdravila Enbrel ali placebo dvakrat na teden 12 tednov, potem pa so vsi bolniki v odprtem delu dobivali 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden dodatnih 24 tednov.

Študija 4 je ocenila 142 bolnikov in je imela podobna vključitvena merila kot študiji 2 in 3. Bolniki v tej študiji so dobivali odmerek 50 mg zdravila Enbrel ali placebo enkrat na teden 12 tednov, potem pa so vsi bolniki v odprtem delu dobivali 50 mg zdravila Enbrel enkrat na teden dodatnih 12 tednov.

V študiji 1 je bil v 12. tednu delež bolnikov z odzivom PASI 75 pomembno večji v skupini, zdravljeni z zdravilom Enbrel (30 %), kot v skupini, ki je dobivala placebo (2 %) (p 0,0001). V 24. tednu je 56 % bolnikov doseglo PASI 75 v skupini, zdravljeni z zdravilom Enbrel, v skupini s placebom pa

5 % bolnikov. Ključni rezultati študij 2, 3 in 4 so prikazani spodaj.

Odzivi bolnikov s psoriazo v študijah 2, 3 in 4

 

 

 

Študija 2

 

 

 

Študija 3

 

 

Študija 4

 

 

 

--------Zdravilo Enbrel--------

 

--Zdravilo Enbrel--

 

--Zdravilo Enbrel-

 

 

25 mg

50 mg

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

Placebo

2x/teden

2x/teden

Placebo

2x/teden

2x/teden

Placebo

1x/teden

1x/teden

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n = 196

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

 

 

 

 

 

 

 

 

Odziv

12.

12.

24.

12.

24.

12.

12.

12.

12.

12.

24.

(%)

teden

teden

tedena

teden

tedena

teden

teden

teden

teden

teden

tedena

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čisto ali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skoraj

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

čisto

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 v primerjavi s placebom

a.V študijah 2 in 4 po 24 tednih niso opravili statističnih primerjav s placebom, ker je skupina, ki je prvotno dobivala placebo, začela dobivati 25 mg zdravila Enbrel dvakrat na teden ali 50 mg enkrat na teden od 13. do 24. tedna.

b.Dermatološka statična splošna ocena. "Čisto" ali "skoraj čisto" definirano kot 0 ali 1 na lestvici od 0 do 5.

Med bolniki s psoriazo v plakih, ki so dobivali zdravilo Enbrel, je bil pomemben odziv v primerjavi s placebom opazen na prvem pregledu (po 2 tednih) in se je ohranil skozi 24 tednov zdravljenja.

Študija 2 je vključevala tudi obdobje odtegnitve zdravila, med katerim so zdravljenje prekinili bolniki, ki so 24. teden dosegli izboljšanje PASI za vsaj 50 %. Bolnike so brez zdravljenja spremljali glede preobratnih znakov (PASI 150 % izhodiščnega) in časa do recidiva (opredeljenega kot izginotje vsaj polovice izboljšanja, doseženega med izhodiščem in 24. tednom). Med odtegnitvenim obdobjem so se simptomi psoriaze postopoma znova pojavili; mediani čas do recidiva bolezni je bil 3 mesece. Opazili niso nobenega preobratnega ponovnega izbruha bolezni in nobenih s psoriazo povezanih resnih neželenih učinkov. Nekaj podatkov kaže na ugoden odziv na ponovno zdravljenje z zdravilom Enbrel pri bolnikih, ki so se prvotno odzvali na zdravljenje.

V šudiji 3 je večina bolnikov (77 %), ki so bili uvodoma randomizirani na 50 mg dvakrat na teden in so jim odmerek zdravila Enbrel po 12 tednih znižali na 25 mg dvakrat na teden, odziv PASI 75 ohranila do 36. tedna. Pri bolnikih, ki so dobivali 25 mg dvakrat na teden ves čas študije, se je odziv PASI 75 med 12. in 36. tednom še naprej izboljševal.

V študiji 4 je bil v 12. tednu delež bolnikov z odzivom PASI 75 večji v skupini, zdravljeni z zdravilom Enbrel (38 %), kot v skupini, ki je dobivala placebo (2 %) (p < 0,0001). Pri bolnikih, ki so dobivali

50 mg enkrat na teden ves čas študije, so se odzivi glede učinkovitosti še naprej izboljševali, tako da je v 24. tednu PASI 75 doseglo 71 % bolnikov.

V dolgoročnih (do 34 mesecev) odprtih študijah, v katerih so dajali zdravilo Enbrel brez prekinitev, so bili klinični odzivi trajni, varnost pa je bila primerljiva s tisto v krajših študijah.

Analiza podatkov iz kliničnih preskušanj ni pokazala nobenih značilnosti osnovne bolezni, ki bi zdravnikom pomagala pri izbiri najustreznejšega odmerjanja (v presledkih ali stalno). Zato naj izbira zdravljenja v presledkih ali stalnega zdravljenja temelji na presoji zdravnika in potrebah posameznega bolnika.

Protitelesa proti zdravilu Enbrel

V serumu nekaterih bolnikov, zdravljenih z etanerceptom, so odkrili protitelesa proti etanerceptu. Protitelesa niso bila nevtralizirajoča in so na splošno prehodna. Zdi se, da med nastajanjem protiteles na eni strani in kliničnim odzivom ali neželenimi učinki na drugi ni povezave.

Pri bolnikih, ki so jih v kliničnih preskušanjih zdravili z etanerceptom v odobrenih odmerkih do

12 mesecev, je bila kumulativna pogostnost protiteles proti etanerceptu približno 6 % pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, 7,5 % pri bolnikih s psoriatičnim artritisom, 2 % pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom, 7 % pri bolnikih s psoriazo, 9,7 % pri bolnikih z otroško psoriazo in 4,8 % pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom.

Delež bolnikov, pri katerih so se pojavila protitelesa proti etanerceptu v dolgoročnejših preskušanjih (do 3,5 let), se po pričakovanjih sčasoma povečuje. Vendar je bila incidenca protiteles, odkritih ob vsakem periodičnem določanju, zaradi njihove začasne narave pri bolnikih z revmatoidnim artritisom in bolnikih s psoriazo manjša od 7 %.

V dolgoročni študiji psoriaze, v kateri so bolniki dobivali po 50 mg etanercepta dvakrat na teden 96 tednov, je bila incidenca protiteles, ki so jih našli pri posameznem periodičnem določanju, do približno 9 %.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Koncentracije etanercepta v serumu so bile določene z metodo encimskega imunskega testa (ELISA), ki zazna tako ELISA reaktivne razgradne produkte kot tudi izhodno snov.

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic

Pri bolnikih in zdravih prostovoljcih se po uporabi z radioaktivnim izotopom označenega etanercepta le-ta izloča z urinom, vendar pa pri bolnikih z akutno odpovedjo ledvic niso zaznali povečanih koncentracij etanercepta. Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati.

Okvara jeter

Pri bolnikih z akutno odpovedjo jeter niso opazili povečanih koncentracij etanercepta. Pri bolnikih z okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati.

Pediatrična populacija

Otroci z juvenilnim idiopatskim artritisom

V kliničnem preskušanju pri 69 bolnikih s poliartikularnim potekom juvenilnega idiopatskega artritisa, starih od 4 do 17 let, so injicirali 0,4 mg zdravila Enbrel/kg 2-krat tedensko v obdobju treh mesecev. Profili serumskih koncentracij so bili podobni tistim pri odraslih bolnikih z revmatoidnim artritisom. Pri najmlajših bolnikih (4 leta) so opazili zmanjšan očistek (povečan, če je bil normaliziran s težo) v primerjavi s starejšimi otroki (12 let) in odraslimi. Simulacija odmerjanja kaže, da bodo imeli starejši otroci (10 do 17 let) podobne serumske koncentracije kot odrasli, mlajši otroci pa znatno nižje.

Otroci s psoriazo v plakih

Bolniki z otroško psoriazo v plakih (stari od 4 do 17 let) so prejemali po 0,8 mg/kg (do največjega odmerka 50 mg na teden) etanercepta enkrat na teden do 48 tednov. Povprečne najnižje serumske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so se v 12., 24. in 48. tednu gibale med 1,6 in

2,1 µg/ml. Te povprečne koncentracije pri bolnikih s pediatrično psoriazo v plakih so bile podobne koncentracijam, ki so jih opazili pri bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom (zdravljenih z 0,4 mg/kg etanercepta dvakrat na teden, do največjega odmerka 50 mg na teden). Te povprečne koncentracije so bile podobne koncentracijam, ki so jih opazili pri odraslih bolnikih s psoriazo v plakih, zdravljenih s 25 mg etanercepta dvakrat na teden.

Odrasli bolniki

Absorpcija

Etanercept se počasi absorbira z mesta subkutane injekcije in doseže največjo koncentracijo po enkratnem odmerku po približno 48 urah. Absolutna biološka uporabnost etanercepta je 76 %. Pričakovati je, da bodo koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja po odmerjanju 2-krat tedensko približno dvakrat večje od tistih, ki jih izmerimo po enkratnem odmerku. Po enkratnem subkutanem odmerku 25 mg zdravila Enbrel je bila povprečna največja koncentracija zdravila v serumu pri zdravih prostovoljcih 1,65 0,66 g/ml, površina pod krivuljo pa 235 96,6 g·h/ml. Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom so bile povprečne koncentracije v serumu v stanju dinamičnega ravnovesja naslednje: pri zdravljenju z zdravilom Enbrel v odmerku 50 mg enkrat na teden (n = 21) je vrednost Cmax znašala 2,4 mg/l, vrednost Cmin 1,2 mg/l, delna AUC pa 297 mg·h/l, pri zdravljenju z zdravilom Enbrel v odmerku 25 mg dvakrat na teden (n = 16) pa je vrednost Cmax znašala 2,6 mg/l, vrednost Cmin 1,4 mg/l, delna AUC pa 316 mg·h/l. V odprti, enoodmerni, navzkrižni študiji pri zdravih prostovoljcih z dvema oblikama zdravljenja so ugotovili, da je enkratna injekcija 50 mg/ml etanercepta bioekvivalentna dvema sočasnima injekcijama 25 mg/ml.

Pri analizi populacijske farmakokinetike pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom so vrednosti AUC etanercepta v stanju dinamičnega ravnovesja pri uporabi zdravila Enbrel v odmerku 50 mg enkrat na teden (n = 154) znašale 466 μg·h/ml, pri uporabi zdravila Enbrel v odmerku 25 mg dvakrat na teden (n = 148) pa 474 μg·h/ml.

Porazdelitev

Krivulja koncentracije zdravila v odvisnosti od časa je pri etanerceptu bieksponencialna. Osrednji volumen porazdelitve etanercepta je 7,6 l, volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja pa je 10,4 l.

Izločanje

Etanercept se počasi odstranjuje iz telesa. Njegova razpolovna doba je dolga in znaša približno 70 ur. Očistek pri bolnikih z revmatoidnim artritisom je približno 0,066 l/h, nekoliko nižji kot pri zdravih prostovoljcih, pri katerih znaša 0,11 l/h. Farmakokinetika zdravila Enbrel pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ankilozirajočim spondilitisom in psoriazo v plakih je podobna.

Med farmakokinetiko zdravila pri moških in ženskah ni bistvenih razlik.

Linearnost

Proporcionalnosti v odvisnosti od odmerka niso formalno preverjali, vendar pa v razponu terapevtskih odmerkov ni bilo opaziti nasičenja očistka zdravila.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

V študijah toksičnosti zdravila Enbrel ni bilo opaziti toksičnosti, ki bi omejevala odmerjanje, niti toksičnosti za tarčne organe. Zdravilo Enbrel se ni izkazalo za genotoksičnega v vrsti študij in vivo in in vitro. Študij kancerogenosti in standardnih raziskav plodnosti in postnatalne toksičnosti zaradi tvorbe nevtralizirajočih protiteles pri glodalcih niso opravili.

Zdravilo Enbrel ni povzročilo smrtnosti ali pomembne toksičnosti pri miših ali podganah po enkratnem subkutanem odmerku 2.000 mg/kg ali enkratnem intravenskem odmerku 1.000 mg/kg. Tudi pri opicah cynomolgus, ki so subkutano prejemale odmerek 15 mg/kg 2-krat tedensko 4 ali 26 tednov zapored, zdravilo Enbrel ni povzročilo toksičnosti, ki bi omejevala višino odmerka, niti toksičnosti za tarčne organe. Ti odmerki so povzročili 27-krat večje serumske koncentracije (na podlagi AUC), kot jih običajno izmerimo pri človeku po priporočenem odmerku 25 mg.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Prašek manitol (E421) saharoza trometamol

Vehikel

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

Z mikrobiološkega stališča je treba rekonstituirano zdravilo uporabiti takoj. Dokazali so, da je rekonstituirano zdravilo med uporabo kemijsko in fizikalno stabilno 6 ur pri temperaturi do 25 C.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 C - 8 C). Ne zamrzujte.

Zdravilo Enbrel se lahko shranjuje pri temperaturi do največ 25 °C za enkratno obdobje do štirih tednov, po katerem se ga ne sme več ohladiti. Zdravilo Enbrel zavrzite, če ga ne porabite v štirih tednih po odvzemu iz hladilnika.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Viala iz prozornega stekla (4 ml, steklo tipa I) z gumijastim zamaškom, aluminijastim obročkom in plastično zaporko (tipa "flip-off"). Zdravilu Enbrel je priložena napolnjena injekcijska brizga, ki vsebuje vodo za injekcije. Brizge so steklene (steklo tipa I).

Ena škatla vsebuje 4 viale zdravila Enbrel, 4 napolnjene injekcijske brizge z vodo za injekcije, 4 injekcijske igle, 4 adapterje za vialo in 8 alkoholnih blazinic.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Navodila za pripravo in ravnanje z zdravilom

Pred uporabo in subkutanim injiciranjem zdravilo Enbrel rekonstituirajte v 1 ml vode za injekcije. Raztopina mora biti bistra in brezbarvna ali bledo rumene barve in ne sme vsebovati kepic, kosmičev ali delcev. V viali lahko ostane nekaj bele pene – to je normalno. Zdravila Enbrel ne smete uporabiti, če se ves prašek v viali ne raztopi v 10 minutah; v tem primeru to vialo zavrzite in vzemite novo.

Obsežna navodila za pripravo in aplikacijo rekonstituirane viale zdravila Enbrel so navedena v navodilu za uporabo, poglavje 7 "Navodila za pripravo in dajanje injekcije zdravila Enbrel".

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/99/126/022

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 03.02.2000

Datum zadnjega podaljšanja: 03.02.2010

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept