Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Entresto (sacubitril / valsartan) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - C09DX04

Updated on site: 06-Oct-2017

Ime zdravilaEntresto
ATC kodaC09DX04
Substancasacubitril / valsartan
ProizvajalecNovartis Europharm Ltd

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Entresto 24 mg/26 mg filmsko obložene tablete

Entresto 49 mg/51 mg filmsko obložene tablete

Entresto 97 mg/103 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Entresto 24 mg/26 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 24,3 mg sakubitrila in 25,7 mg valsartana (v obliki kompleksa natrijeve soli sakubitrila in valsartana).

Entresto 49 mg/51 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 48,6 mg sakubitrila in 51,4 mg valsartana (v obliki kompleksa natrijeve soli sakubitrila in valsartana).

Entresto 97 mg/103 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 97,2 mg sakubitrila in 102,8 mg valsartana (v obliki kompleksa natrijeve soli sakubitrila in valsartana).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

Entresto 24 mg/26 mg filmsko obložene tablete

Vijoličasto bela ovalna bikonveksna filmsko obložena tableta z zaobljenimi robovi, brez razdelilne zareze in z vtisnjenima oznakama "NVR" na eni strani in "LZ" na drugi. Tablete so velike približno 13,1 mm x 5,2 mm.

Entresto 49 mg/51 mg filmsko obložene tablete

Bledo rumena ovalna bikonveksna filmsko obložena tableta z zaobljenimi robovi, brez razdelilne zareze in z vtisnjenima oznakama "NVR" na eni strani in "L1" na drugi. Tablete so velike približno 13,1 mm x 5,2 mm.

Entresto 97 mg/103 mg filmsko obložene tablete

Svetlo rožnata ovalna bikonveksna filmsko obložena tableta z zaobljenimi robovi, brez razdelilne zareze in z vtisnjenima oznakama "NVR" na eni strani in "L11" na drugi. Tablete so velike približno 15,1 mm x 6,0 mm.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Entresto je indicirano za zdravljenje simptomatskega kroničnega srčnega popuščanja z zmanjšanim iztisnim deležem pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočeni začetni odmerek zdravila Entresto je ena tableta 49 mg/51 mg dvakrat na dan, razen v spodaj opisanih primerih. Odmerek je treba na 2-4 tedne podvojiti do ciljnega odmerka, ki je ena tableta 97 mg/103 mg dvakrat na dan, in pri tem upoštevati, kako bolnik prenaša zdravilo (glejte poglavje 5.1).

Če imajo bolniki težave s prenašanjem zdravila (sistolični krvni tlak, ki ne presega 95 mmHg, simptomatsko hipotenzijo, hiperkaliemijo, moteno delovanje ledvic), je priporočeno prilagajanje odmerjanja sočasnih zdravil oziroma začasno znižanje odmerka ali prekinitev odmerjanja zdravila Entresto (glejte poglavje 4.4).

V študiji PARADIGM-HF so bolnikom zdravilo Entresto odmerjali v kombinaciji z drugimi zdravili za srčno popuščanje, namesto zaviralcev angiotenzinske konvertaze (zaviralcev ACE) ali drugih zaviralcev receptorjev angiotenzina II (glejte poglavje 5.1). Pri bolnikih, ki v tem času ne jemljejo zaviralcev ACE ali zaviralcev receptorjev angiotenzina II ali jemljejo nizke odmerke teh zdravil, je na voljo le malo izkušenj, zato je pri uporabi zdravila Entresto pri teh bolnikih priporočen začetni odmerek 24 mg/26 mg dvakrat na dan in počasna titracija odmerka (podvajanje odmerka na 3-4 tedne)

(glejte »Študija TITRATION« v poglavju 5.1).

Zdravila se ne sme uvajati bolnikom, pri katerih koncentracija kalija v serumu presega 5,4 mmol/l ali imajo sistolični krvni tlak pod 100 mmHg (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih s sistoličnim krvnim tlakom 100 do 110 mmHg velja razmisliti o začetnem odmerku 24 mg/26 mg dvakrat na dan.

Zdravila Entresto se ne sme odmerjati sočasno z zaviralcem ACE ali zaviralcem receptorjev angiotenzina II. Ker pri sočasni uporabi z zaviralcem ACE obstaja tveganje za angioedem, se ga ne sme uvesti prej kot po preteku 36 ur od prekinitve zdravljenja z zaviralcem ACE (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 4.5).

Valsartan, ki ga vsebuje zdravilo Entresto, ima boljšo biološko uporabnost kot valsartan v drugih formulacijah tablet, ki so dostopne na trgu (glejte poglavje 5.2).

Če bolnik pozabi vzeti odmerek, naj vzame samo naslednji odmerek po razporedu.

Posebne skupine bolnikov

Starejši ljudje

Pri starejših bolnikih je treba odmerek prilagoditi njihovi ledvični funkciji.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije 60-90 ml/min/1,73 m2) prilagajanje odmerjanja ni potrebno. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije 30-60 ml/min/1,73 m2) je treba razmisliti o začetnem odmerku 24 mg/26 mg dvakrat na dan. Ker je pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije <30 ml/min/1,73 m2) na voljo zelo malo kliničnih izkušenj (glejte poglavje 5.1), je pri uporabi zdravila Entresto potrebna previdnost in priporočeni začetni odmerek je 24 mg/26 mg dvakrat na dan. Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo ni na voljo nobenih izkušenj in uporaba zdravila Entresto pri teh bolnikih ni priporočena.

Okvara jeter

Pri odmerjanju zdravila Entresto bolnikom z blago okvaro jeter (Child-Pugh stopnje A) prilagajanje odmerkov ni potrebno. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh stopnje B) oziroma z vrednostmi aspartat aminotransferaze (AST) ali alanin aminotransferaze (ALT), ki več kot dvakrat presegajo zgornjo mejo normalnih vrednosti, je na voljo le malo kliničnih izkušenj. Pri teh bolnikih je pri uporabi zdravila Entresto potrebna previdnost in priporočeni začetni odmerek je 24 mg/26 mg dvakrat na dan (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri bolnikih s hudo okvaro jeter, biliarno cirozo ali holestazo (Child-Pugh stopnje C) je uporaba zdravila Entresto kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Entresto pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Peroralna uporaba.

Entresto je mogoče jemati skupaj s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2). Tablete je treba zaužiti s kozarcem vode.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilni učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sočasna uporaba z zaviralci ACE (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Zdravila Entresto se ne sme odmerjati prej kot po preteku 36 ur od prekinitve zdravljenja z zaviralcem ACE.

Anamneza angioedema zaradi predhodnega zdravljenja z zaviralcem ACE ali zaviralcem angiotenzinskih receptorjev (glejte poglavje 4.4).

Dedni ali idiopatski angioedem (glejte poglavje 4.4).

Sočasna uporaba z zdravili, ki vsebujejo aliskiren, pri bolnikih s sladkorno boleznijo in pri bolnikih z okvaro ledvic (z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije <60 ml/min/1,73 m2) (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Huda okvara jeter, biliarna ciroza ali holestaza (glejte poglavje 4.2).

Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavje 4.6).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Dvojno zaviranje sistema renin-angiotenzin-aldosteron (sistema RAA)

Kombinacija zdravila Entresto z zaviralcem ACE je kontraindicirana, ker povečuje tveganje za angioedem (glejte poglavje 4.3). Zdravljenja z zdravilom Entresto se ne sme uvesti prej kot po preteku 36 ur od odmerjanja zadnjega odmerka zaviralca ACE. Če bolnik prekine zdravljenje z zdravilom Entresto, se zdravljenja z zaviralcem ACE ne sme začeti prej kot po preteku 36 ur od odmerjanja zadnjega odmerka zdravila Entresto (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.5).

Kombinacija zdravila Entresto z neposrednim zaviralcem renina, kot je aliskiren, ni priporočena (glejte poglavje 4.5). Kombinacija zdravila Entresto z zdravili, ki vsebujejo aliskiren, je

kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo in pri bolnikih z okvaro ledvic (z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije <60 ml/min/1,73 m2) (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Zdravilo Entresto vsebuje valsartan, zato se ga ne sme odmerjati sočasno z drugim zdravilom, ki vsebuje zaviralec angiotenzinskih receptorjev (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Hipotenzija

Zdravila se ne sme uvajati, če sistolični krvni tlak pri bolniku ne znaša ≥100 mmHg. Uporabe zdravila pri bolnikih s sistoličnim krvnim tlakom <100 mmHg niso proučevali (glejte poglavje 5.1). Pri bolnikih, ki so v kliničnih študijah prejemali zdravilo Entresto, so poročali o primerih simptomatske hipotenzije (glejte poglavje 4.8), zlasti pri bolnikih, ki so bili stari 65 let ali več, pri bolnikih z ledvičnim obolenjem in bolnikih z nizkim sistoličnim krvnim tlakom (<112 mmHg). Ob začetku zdravljenja oziroma med titriranjem odmerka zdravila Entresto je treba rutinsko spremljati krvni tlak. Če pride do hipotenzije, je priporočeno znižanje odmerka ali prekinitev zdravljenja z zdravilom Entresto (glejte poglavje 4.2). Razmisliti je treba o prilagajanju odmerjanja diuretikov, sočasno uporabljanih antihipertenzivov in odpravljanju drugih vzrokov hipotenzije (na primer hipovolemije). Verjetnost za simptomatsko hipotenzijo je večja pri bolnikih s hipovolemijo zaradi na primer zdravljenja z diuretiki, diete z zmanjšanim vnosom soli, diareje ali bruhanja. Pomanjkanje natrija in/ali hipovolemijo je treba odpraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Entresto, vendar je pri izvajanju takšnih korektivnih ukrepov potreben skrben razmislek zaradi tveganja za volumsko preobremenitev.

Moteno delovanje ledvic

Pregled bolnikov s popuščanjem srca mora vedno vključevati oceno ledvične funkcije. Pri bolnikih z blago in zmerno okvaro ledvic je tveganje za razvoj hipotenzije povečano (glejte poglavje 4.2). Izkušenj z bolniki s hudo okvaro ledvic (z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije

<30 ml/min/1,73 m2), je zelo malo in pri teh bolnikih je tveganje za hipotenzijo lahko najbolj povečano (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo ni na voljo nobenih izkušenj in uporaba zdravila Entresto pri teh bolnikih ni priporočena.

Zmanjšanje delovanja ledvic

Uporaba zdravila Entresto je lahko povezana z zmanjšanim delovanjem ledvic. Dehidracija ali sočasna uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil lahko to tveganje še povečata (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih s klinično pomembnim zmanjšanjem delovanja ledvic je treba razmisliti o znižanju odmerjanja zdravila.

Hiperkaliemija

Zdravila se ne sme uvajati, če vrednost kalija v serumu presega 5,4 mmol/l. Uporaba zdravila Entresto je lahko povezana s povečanjem tveganja za hiperkaliemijo, lahko pa pride tudi do hipokaliemije (glejte poglavje 4.8). Priporočeno je spremljanje vrednosti kalija v serumu, zlasti pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot so okvara ledvic, sladkorna bolezen, ali hipoaldosteronizem, oziroma pri bolnikih na dieti s povečanim vnosom kalija ali tistih, ki prejemajo antagoniste mineralokortikoidov (glejte poglavje 4.2). Če pri bolnikih pride do klinično pomembne hiperkaliemije, je priporočeno prilagajanje odmerkov sočasno uporabljanih zdravil ali začasno znižanje odmerka oziroma prekinitev odmerjanja. Če vrednost kalija v serumu presega 5,4 mmol/l, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Angioedem

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Entresto, so poročali o angioedemu. Če pride do angioedema, je treba zdravljenje z zdravilom Entresto takoj prekiniti in poskrbeti za ustrezno zdravljenje in spremljanje bolnika, dokler znaki in simptomi angioedema niso v celoti in trajno odpravljeni. Bolnikom zdravila ne smemo ponovno uvesti. V primerih potrjenega angioedema, pri katerem je bilo otekanje omejeno le na obraz in ustnice, se je stanje večinoma popravilo brez zdravljenja, pri tem pa je bila uporaba antihistaminikov koristna za lajšanje simptomov.

Angioedem povezan z edemom grla je lahko smrten. Kadar so zajeti jezik, glotis ali grlo, kar lahko povzroči zaporo dihalnih poti, je treba takoj začeti z ustreznim zdravljenjem, na primer z apliciranjem raztopine adrenalina 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) in/ali z ukrepi za zagotavljanje prehodnosti dihalnih poti.

Bolnikov z angioedemom v anamnezi niso proučevali. Pri njih je lahko tveganje za angioedem povečano, zato je pri uporabi zdravila Entresto pri teh bolnikih potrebna previdnost. Uporaba zdravila Entresto je kontraindicirana pri bolnikih z anamnezo angioedema zaradi predhodnega zdravljenja z zaviralcem ACE ali zaviralcem angiotenzinskih receptorjev ali z dednim ali idiopatskim angioedemom (glejte poglavje 4.3).

Bolniki črne rase so bolj nagnjeni k razvoju angioedema (glejte poglavje 4.8).

Bolniki s stenozo ledvične arterije

Pri bolnikih z obojestransko ali enostransko stenozo ledvične arterije lahko uporaba zdravila Entresto zviša koncentracije sečnine v krvi in kreatinina v serumu. Pri bolnikih s stenozo ledvične arterije je potrebna previdnost, priporočeno pa je spremljanje delovanja ledvic.

Bolniki, ki so po klasifikaciji NYHA uvrščeni v funkcijski razred IV

Zaradi majhnega obsega izkušenj v populaciji bolnikov, ki so po klasifikacij NYHA uvrščeni v funkcijski razred IV, je pri uvajanju zdravila Entresto tem bolnikom potrebna previdnost.

Natriuretični peptid tipa B (možganski natriuretični peptid, BNP)

Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Entresto, možganski natriuretični peptid ni primeren biološki označevalec srčnega popuščanja, saj je substrat neprilizina (glejte poglavje 5.1).

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh stopnje B) oziroma z vrednostmi aspartat aminotransferaze (AST) ali alanin aminotransferaze (ALT), ki več kot dvakrat presegajo zgornjo mejo normalnih vrednosti, je na voljo le malo kliničnih izkušenj. Pri teh bolnikih je lahko izpostavljenost zdravilu povečana, varnost uporabe pa ni dokazana. Pri uporabi zdravila pri teh bolnikih je torej potrebna previdnost (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Pri bolnikih s hudo okvaro jeter, biliarno cirozo ali holestazo (Child-Pugh stopnje C) je uporaba zdravila Entresto kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Interakcije, ki so razlog za kontraindikacije

Zaviralci ACE

Sočasna uporaba zdravila Entresto in zaviralcev ACE je kontraindicirana, saj sočasno zaviranje neprilizina (NEP) in ACE lahko poveča tveganje za angioedem. Zdravljenja z zdravilom Entresto se ne sme začeti prej kot po preteku 36 ur od odmerjanja zadnjega odmerka zaviralca ACE. Zdravljenja z zaviralcem ACE se ne sme začeti prej kot po preteku 36 ur od odmerjanja zadnjega odmerka zdravila Entresto (glejte poglavji 4.2 in 4.3).

Aliskiren

Sočasna uporaba zdravila Entresto z zdravili, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo in pri bolnikih z okvaro ledvic (z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije

<60 ml/min/1,73 m2) (glejte poglavje 4.3). Uporaba zdravila Entresto v kombinaciji z neposrednimi zaviralci renina, kot je aliskiren, ni priporočena (glejte poglavje 4.4). Uporaba zdravila Entresto v kombinaciji z aliskirenom bi lahko povečala pogostnost neželenih dogodkov, kot so hipotenzija, hiperkaliemija in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno ledvično odpovedjo) (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Interakcije, zaradi katerih sočasna uporaba ni priporočena

Zdravilo Entresto vsebuje valsartan, zato se ga ne sme odmerjati sočasno z drugim zdravilom, ki vsebuje zaviralec angiotenzinskih receptorjev (glejte poglavje 4.4).

Interakcije, zaradi katerih je potrebna previdnost

Substrati prenašalcev OATP1B1 in OATP1B3, na primer statini

Podatki in vitro kažejo, da sakubitril zavira prenašalca OATP1B1 in OATP1B3, zato bi zdravilo Entresto lahko povečalo sistemsko izpostavljenost substratom OATP1B1 in OATP1B3, kot so statini.

Sočasna uporaba zdravila Entresto je do 2-krat zvišala Cmax atorvastatina in njegovih presnovkov in do 1,3-krat povečala AUC. Pri sočasni uporabi zdravila Entresto s statini je potrebna previdnost. Pri sočasni uporabi simvastatina in zdravila Entresto niso opažali nobenih klinično pomembnih interakcij.

Zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5), vključno s sildenafilom

Pri bolnikih, ki so imeli hipertenzijo in so dosegli stanje dinamičnega ravnovesja pri odmerjanju zdravila Entresto, je dodatek enkratnega odmerka sildenafila povzročil bistveno večje znižanje krvnega tlaka kot odmerjanje samo zdravila Entresto. Iz tega razloga je pri uvedbi sildenafila ali katerega od drugih zaviralcev PDE5 bolnikom, ki prejemajo zdravilo Entresto, potrebna previdnost.

Kalij

Sočasna uporaba diuretikov, ki varčujejo s kalijem, (triamterena, amilorida), antagonistov mineralokortikoidov (npr. spironolaktona, eplerenona), nadomestkov kalija, nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ali drugih učinkovin (kot je heparin) lahko poveča vrednosti kalija in kreatinina v serumu. Pri sočasni uporabi zdravila Entresto in navedenih zdravil je priporočeno spremljanje vrednosti kalija v serumu (glejte poglavje 4.4).

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAIDs), vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze-2 (COX-2)

Pri starejših bolnikih, bolnikih s hipovolemijo (med katere sodijo tudi bolniki, ki prejemajo diuretike) in pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic lahko sočasna uporaba zdravila Entresto in nesteroidnih protivnetnih zdravil povečuje tveganje za poslabšanje ledvične funkcije. Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravilo Entresto in nesteroidna protivnetna zdravila, je zato priporočeno spremljanje ledvične funkcije v času uvedbe ali spreminjanja zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Litij

Med sočasno uporabo litija in zaviralcev ACE ali zaviralcev receptorjev angiotenzina II so poročali o reverzibilnem zvišanju koncentracije litija v serumu in povečanju njegovega toksičnega delovanja. Medsebojnega delovanja med zdravilom Entresto in litijem niso raziskovali, zato uporaba te kombinacije ni priporočena. Če se pokaže, da je ju je treba uporabiti v kombinaciji, je priporočeno skrbno spremljanje koncentracije litija v serumu. Če bolnik uporablja tudi diuretik, je lahko tveganje za toksično delovanje dodatno povečano.

Furosemid

Sočasna uporaba zdravila Entresto in furosemida ni vplivala na farmakokinetiko zdravila Entresto, je pa znižala Cmax furosemida za 50 % in zmanjšala njegovo AUC za 28 %. Volumen izločenega urina se ni bistveno spremenil, izločanje natrija z urinom pa se je zmanjšalo v času od 4 do 24 ur po sočasnem odmerjanju. V študiji PARADIGM-HF so bolniki, ki so prejemali zdravilo Entresto, prejemali furosemid v nespremenjenem dnevnem odmerku od izhodišča do konca študije.

Nitrati, na primer nitroglicerin

Med zdravilom Entresto in intravensko apliciranim nitroglicerinom ni bilo nobenih interakcij, povezanih z znižanjem krvnega tlaka. Sočasna uporaba nitroglicerina in zdravila Entresto je bila povezana z znižanjem srčne frekvence za 5 utripov na minuto v primerjavi z odmerjanjem samo nitroglicerina. Pri sočasni uporabi zdravila Entresto in sublingvalne, peroralne ali transdermalne oblike nitratov lahko pride do podobnih učinkov na srčno frekvenco. Prilagajanje odmerkov načeloma ni potrebno.

Prenašalci OATP in MRP2

Aktivni presnovek sakubitrila (substanca LBQ657) in valsartan sta substrata OATP1B1, OATP1B3, OAT1 in OAT3, valsartan pa je tudi substrat MRP2. Iz tega razloga lahko sočasna uporaba zdravila Entresto z zaviralci OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (kot sta rifampicin in ciklosporin), OAT1 (kot sta tenofovir in cidofovir) ali MRP2 (kot je ritonavir) poveča sistemsko izpostavljenost substanci LBQ657 oziroma valsartanu. Pri uvedbi ali ukinjanju sočasnega zdravljenja s takšnimi zdravili je zato potrebna ustrezna pozornost.

Metformin

Sočasna uporaba zdravila Entresto in metformina je zmanjšala vrednosti tako Cmax kot AUC metformina za 23 %. Klinični pomen teh ugotovitev ni znan. Iz tega razloga je pri bolnikih, ki prejemajo metformin, ob uvedbi zdravila Entresto treba oceniti bolnikov klinični status.

Zdravila brez pomembnih interakcij

Pri sočasni uporabi zdravila Entresto z naslednjimi zdravili niso opažali klinično pomembnih interakcij: digoksin, varfarin, hidroklorotiazid, amlodipin, omeprazol, karvedilol ali kombinacija levonorgestrela in etinilestradiola.

S CYP 450 povezane interakcije

In vitro študije metabolizma kažejo, da je možnost za s CYP 450 povezane interakcije majhna, saj se zdravilo Entresto le v majhni meri presnavlja z encimi CYP450. Zdravilo Entresto niti ne inducira niti ne zavira encimov CYP450.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

V prvem trimesečju nosečnosti uporaba zdravila Entresto ni priporočena, v drugem in tretjem trimesečju pa je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Valsartan

Epidemiološki podatki niso prepričljivo potrdili tveganja za teratogeno delovanje pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Čeprav ni na voljo podatkov glede tveganja pri uporabi zaviralcev receptorjev angiotenzina II iz kontroliranih epidemioloških študij, lahko podobno tveganje obstaja tudi pri tej skupini zdravil. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba preiti na uporabo drugih antihipertenzivnih zdravil z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če velja, da je nadaljnje zdravljenje z zaviralcem receptorjev angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z zaviralcem receptorjev angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, uvesti druga zdravila. Znano je, da izpostavljenost zaviralcem receptorjev angiotenzina II v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela osifikacija lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija).

V primeru izpostavljenosti zaviralcem receptorjev angiotenzina II od drugega trimesečja nosečnosti dalje je priporočen ultrazvočni pregled ledvične funkcije in lobanje. Otroke, katerih matere so prejemale zaviralce receptorjev angiotenzina II, je treba skrbno opazovati glede hipotenzije (glejte poglavje 4.3).

Sakubitril

O uporabi sakubitrila pri nosečnicah ni na voljo nobenih podatkov. Študije na živalih so pokazale toksičen vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Entresto

O uporabi zdravila Entresto pri nosečnicah ni na voljo nobenih podatkov. Študije zdravila Entresto na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo Entresto izloča v materino mleko. Sestavini zdravila Entresto - sakubitril in valsartan - sta se izločali v mleko doječih podgan (glejte poglavje 5.3). Zaradi možnega tveganja za neželene učinke na dojene novorojence/otroke uporaba zdravila v času dojenja ni priporočena.

Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja ali prenehanjem zdravljenja z zdravilom Entresto v času dojenja, pri čemer je treba pretehtati, kako pomembno je zdravilo Entresto za mater.

Plodnost

O vplivu zdravila Entresto na plodnost pri ljudeh ni na voljo nobenih podatkov. V študijah tega zdravila na podganah niso ugotovili nobenega vpliva na plodnost samcev in samic (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Entresto ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Pri vožnji in upravljanju s stroji je treba upoštevati, da občasno lahko pride do omotičnosti ali utrujenosti.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnih lastnosti

Neželeni učinki, o katerih so med zdravljenjem z zdravilom Entresto najbolj pogosto poročali, so bili hipotenzija, hiperkaliemija in okvara ledvic (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo

Entresto, so poročali o pojavljanju angioedema (glejte opis izbranih neželenih učinkov).

Varnost uporabe zdravila Entresto pri bolnikih s kroničnim popuščanjem srca so ocenjevali v ključni študiji faze 3 z nazivom PARADIGM-HF, v kateri so primerjali bolnike, ki so dvakrat na dan prejemali zdravilo Entresto v odmerku 97 mg/103 mg (n=4.203) oziroma enalapril v odmerku 10 mg (n=4.229). Bolniki, ki so jih randomizirali v skupino z zdravilom Entresto, so zdravilo prejemali z medianim trajanjem izpostavljenosti zdravilu 24 mesecev, pri tem pa je 3.271 bolnikov prejemalo zdravilo več kot eno leto.

V študiji PARADIGM-HF so bili bolniki že prej zdravljeni z zaviralci ACE in/ali zaviralci receptorjev angiotenzina II, poleg tega pa so morali najprej uspešno zaključiti dve uvajalni obdobji zdravljenja najprej z enalaprilom in nato z zdravilom Entresto (z mediano izpostavljenostjo enalaprilu 15 dni, zdravilu Entresto pa 29 dni), preden so jih randomizirali za obdobje dvojno slepega zdravljenja. V obdobju uvajalnega zdravljenja z enalaprilom sta 1.102 bolnika (10,5 %) dokončno prekinila sodelovanje v študiji, in sicer 5,6 % zaradi neželenega učinka, najbolj pogosto zaradi ledvične disfunkcije (1,7 %), hiperkaliemije (1,7 %) in hipotenzije (1,4 %). V obdobju uvajalnega zdravljenja z zdravilom Entresto je sodelovanje dokončno prekinilo 10,4 % bolnikov, in sicer 5,9 % zaradi neželenega učinka, najbolj pogosto zaradi ledvične disfunkcije (1,8 %), hipotenzije (1,7 %) in hiperkaliemije (1,3 %). Zaradi izstopov iz študije že v uvajalnem obdobju so spodaj navedene pogostnosti neželenih učinkov morda manjše od pogostnosti neželenih učinkov, ki bi jih pričakovali v klinični praksi.

Do prekinitve zdravljenja zaradi neželenega učinka je v obdobju dvojno slepega zdravljenja v študiji

PARADIGM-HF prišlo pri 450 bolnikih, ki so prejemali zdravilo Entresto, (10,7 %) in pri 516 bolnikih, ki so prejemali enalapril, (12,2 %).

Tabelaričen prikaz neželenih učinkov

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in nato po pogostnosti, pri čemer so najpogostejši učinki navedeni najprej, in sicer po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000). V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1 Seznam neželenih učinkov

Organski sistem

Prednostni izraz

Kategorija

pogostnosti

 

 

Bolezni krvi in limfatičnega

anemija

pogosti

sistema

 

 

Bolezni imunskega sistema

preobčutljivost

občasni

Presnovne in prehranske motnje

hiperkaliemija*

zelo pogosti

 

hipokaliemija

pogosti

 

hipoglikemija

pogosti

Bolezni živčevja

omotičnost

pogosti

 

glavobol

pogosti

 

sinkopa

pogosti

 

posturalna omotica

občasni

Ušesne bolezni, vključno z

vrtoglavica

pogosti

motnjami labirinta

 

 

Žilne bolezni

hipotenzija*

zelo pogosti

 

ortostatska hipotenzija

pogosti

Bolezni dihal, prsnega koša in

kašelj

pogosti

mediastinalnega prostora

 

 

Bolezni prebavil

diareja

pogosti

 

navzea

pogosti

 

gastritis

pogosti

Bolezni kože in podkožja

srbež

občasni

 

izpuščaj

občasni

 

angioedem*

občasni

Bolezni sečil

okvara ledvic*

zelo pogosti

 

ledvična odpoved (odpoved

 

 

ledvic, akutna odpoved

pogosti

 

ledvic)

 

Splošne težave in spremembe na

utrujenost

pogosti

mestu aplikacije

astenija

pogosti

* glejte opis izbranih neželenih učinkov

Opis izbranih neželenih učinkov

Angioedem

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Entresto, so poročali o angioedemu. V študiji PARADIGM-HF so o angioedemu poročali pri 0,5 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Entresto, v primerjavi z 0,2 % tistih bolnikov, ki so prejemali enalapril. Angioedem so z večjo pogostnostjo opažali pri bolnikih črne rase, in sicer pri tistih, ki so prejemali zdravilo Entresto (2,4 %), in tistih, ki so prejemali enalapril (0,5 %) (glejte poglavje 4.4).

Hiperkaliemija in vrednosti kalija v serumu

V študiji PARADIGM-HF so o hiperkaliemiji, in vrednosti kalija v serumu >5,4 mmol/l poročali pri 11,6 % oziroma 19,7 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Entresto, in pri 14,0 % oziroma 21,1 % tistih bolnikov, ki so prejemali enalapril.

Krvni tlak

V študiji PARADIGM-HF so o hipotenziji in klinično pomembno znižanem sistoličnem krvnem tlaku (vrednosti <90 mmHg in znižanju za >20 mmHg od izhodiščne vrednosti) poročali pri 17,6 % oziroma 4,76 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Entresto, v primerjavi z 11,9 % oziroma 2,67 % pri bolnikih, ki so prejemali enalapril.

Okvara ledvic

V študiji PARADIGM-HF so o okvari ledvic poročali pri 10,1 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Entresto, in pri 11,5 % tistih bolnikov, ki so prejemali enalapril.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

O prevelikem odmerjanju pri ljudeh je na voljo le malo podatkov. Pri zdravih prostovoljcih so proučevali odmerjanje enkratnega odmerka zdravila Entresto s 583 mg sakubitrila in 617 mg valsartana ter večkratnih odmerkov po 437 mg sakubitrila in 463 mg valsartana (v 14 dneh), kar so preiskovanci dobro prenašali.

Glede na to, da zdravilo Entresto znižuje krvni tlak, bi bil najbolj verjeten simptom prevelikega odmerjanja lahko hipotenzija. V tem primeru bi bilo treba poskrbeti za simptomatsko zdravljenje.

Zdravila po vsej verjetnosti ni mogoče odstranjevati iz telesa s hemodializo, ker se v veliki meri veže na beljakovine.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na renin-angiotenzinski sistem; antagonisti angiotenzina II, druge kombinacije, oznaka ATC: C09DX04

Mehanizem delovanja

Mehanizem delovanja zdravila Entresto je zaviranje angiotenzinskih receptorjev in neprilizina, in sicer s substanco LBQ657, ki je aktivni metabolit predzdravila sakubitrila, zavira neprilizin (nevtralno endopeptidazo, NEP), hkrati pa z valsartanom zavira tudi receptor za angiotenzin II tipa 1 (AT1). Komplementarne srčno-žilne koristi zdravila Entresto pri bolnikih s srčnim popuščanjem je mogoče pripisati delovanju substance LBQ657 (ta povečuje obseg delovanja peptidov, ki jih sicer razgrajuje neprilizin, kot so natriuretični peptidi) ter hkratnemu delovanju valsartana, ki zavira delovanje angiotenzina II. Natriuretični peptidi delujejo tako, da aktivirajo membranski receptor z vključeno gvanilat-ciklazo, kar poveča koncentracijo sekundarnega obveščevalca cikličnega gvanozin monofosfata (cGMP), to pa bi lahko povzročilo vazodilatacijo, natriurezo in diurezo, povečalo hitrost glomerulne filtracije in pretok krvi skozi ledvice, zaviralo sproščanje renina in aldosterona, zmanjšalo aktivnost simpatičnega živčnega sistema in delovalo antihipertrofično in antifibrotično.

Valsartan s selektivnim zaviranjem receptorja AT1 onemogoča negativne učinke angiotenzina II na srce, žilje in ledvice, zavira pa tudi od angiotenzina II odvisno sproščanje aldosterona. S tem preprečuje dolgotrajno aktiviranost sistema renin-angiotenzin-aldosteron, ki bi sicer povzročala vazokonstrikcijo, zadrževanje natrija in tekočine v ledvicah, aktivirala rast in razmnoževanje celic in posledično omogočila maladaptivno remodeliranje srca in žilja.

Farmakodinamični učinki

Farmakodinamične učinke zdravila Entresto so ocenjevali po odmerjanju enkratnega odmerka oziroma večkratnih odmerkov zdravim osebam in bolnikom s srčnim popuščanjem: gre za pričakovane učinke pri hkratnem zaviranju neprilizina in sistema RAA. V 7-dnevni z valsartanom kontrolirani študiji pri bolnikih z zmanjšanim iztisnim deležem (HFrEF) je odmerjanje zdravila Entresto omogočilo začetno povečanje natriureze, zvišanje koncentracije cGMP v urinu in znižanje plazemskih koncentracij srednjega dela predstopnje atrijskega natriuretičnega peptida (angl. mid-regional pro-atrial natriuretic peptide, MR-proANP) in N-terminalnega dela predstopnje hormona možganskega natriuretičnega peptida (angl. N-terminal prohormone brain natriuretic peptide, NT-proBNP) v primerjavi z uporabo valsartana. V 21-dnevni študiji pri bolnikih z zmanjšanim iztisnim deležem je uporaba zdravila

Entresto statistično značilno zvišala koncentraciji ANP in cGMP v urinu in koncentracijo cGMP v plazmi ter znižala plazemske koncentracije NT-proBNP, aldosterona in endotelina-1 v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi. Blokirani so bili tudi receptorji AT1, kar je dokazovalo povečanje aktivnosti renina v plazmi in zvišanje koncentracije renina v plazmi. V študiji PARADIGM-HF je zdravilo Entresto znižalo koncentracijo NT-proBNP v plazmi in zvišalo koncentraciji BNP v plazmi ter cGMP v urinu v primerjavi z uporabo enalaprila. BNP ni ustrezen biološki označevalec za spremljanje bolnikov s srčnim popuščanjem, ki prejemajo zdravilo Entresto, saj je BNP substrat neprilizina (glejte poglavje 4.4). NT-proBNP pa ni substrat neprilizina in je zato bolj primeren kot biološki označevalec.

V podrobni klinični študiji intervala QTc pri zdravih moških enkratna odmerka zdravila Entresto z 194 mg sakubitrila in 206 mg valsartana ter s 583 mg sakubitrila in 617 mg valsartana nista vplivala na repolarizacijo srca.

Neprilizin je eden od številnih encimov, ki so vpleteni v odstranjevanje amiloida-β (Aβ) iz možganov in cerebrospinalnega likvorja. Odmerjanje zdravila Entresto v odmerku 194 mg sakubitrila in 206 mg valsartana enkrat na dan dva tedna je pri zdravih osebah povzročilo zvišanje koncentracije amiloida-β1-38 v likvorju v primerjavi s placebom, pri tem pa se koncentraciji amiloida-β1-40 in amiloida-β1-42 nista spremenili. Klinični pomen te ugotovitve ni znan (glejte poglavje 5.3).

Klinična učinkovitost in varnost

Jakosti 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg oziroma 97 mg/103 mg so v nekaterih publikacijah navajali kot odmerke 50 mg, 100 mg oziroma 200 mg.

Študija PARADIGM-HF

PARADIGM-HF je bila multinacionalna, randomizirana, dvojno slepa študija z 8.442 bolniki, v kateri so primerjali zdravilo Entresto z enalaprilom, oba pa so poleg drugih zdravil za srčno popuščanje dajali odraslim bolnikom, ki so imeli kronično popuščanje srca razredov II-IV po klasifikaciji NYHA in zmanjšan iztisni delež (iztisni delež levega prekata, angl. left ventricular ejection fraction [LVEF]

≤40 %, kar so kasneje spremenili na ≤35 %). Primarni cilj opazovanja je bil sestavljen iz pogostnosti kardiovaskularne smrti in hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja. Bolniki, ki so imeli sistolični krvni tlak <100 mmHg, hudo ledvično okvaro (z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije

<30 ml/min/1,73 m2) ali hudo okvaro jeter so bili izločeni v presejalnem (screening) postopku in jih zato niso prospektivno ocenjevali.

Pred vključitvijo v študijo so bili bolniki ustrezno zdravljeni z zdravili, ki predstavljajo standard zdravljenja, med drugim z zaviralci ACE/angiotenzinskih receptorjev (>99 %), antagonisti adrenergičnih receptorjev beta (94 %), antagonisti mineralokortikoidov (58 %) in diuretiki (82 %). Spremljanje bolnikov je trajalo mediano 27 mesecev, bolniki pa so bili zdravljeni največ 4,3 leta.

Bolniki so morali prekiniti dotedanje zdravljenje z zaviralci ACE oziroma zaviralci angiotenzinskih receptorjev in se vključiti v obdobje enojno slepega uvajalnega zdravljenja, v katerem so najprej prejemali enalapril 10 mg dvakrat na dan, nato enojno slepo zdravljenje z zdravilom Entresto v odmerku 100 mg dvakrat na dan, nato pa so jim odmerek zvišali na 200 mg dvakrat na dan (za podatke o prekinitvah zdravljenja v tem obdobju glejte poglavje 4.8). Po tem obdobju so jih vključili v obdobje randomiziranega dvojno slepega zdravljenja, v katerem so prejemali bodisi zdravilo Entresto 200 mg ali enalapril 10 mg dvakrat na dan [Entresto (n=4.209); enalapril (n=4.233)].

Povprečna starost študijske populacije je bila 64 let, 19 % bolnikov je bilo starih 75 let ali več. Ob randomizaciji je imelo 70 % bolnikov srčno popuščanje razreda II, 24 % razreda III in 0,7 %

razreda IV po klasifikaciji NYHA. Povprečje iztisnega deleža levega prekata je znašalo 29 %, pri tem je imelo 963 (11,4 %) bolnikov izhodiščno vrednost iztisnega deleža levega prekata med >35 % in ≤40 %.

V skupini z zdravilom Entresto je 76 % bolnikov ob koncu študije vztrajalo pri ciljnem odmerku

200 mg dvakrat na dan (povprečni dnevni odmerek je bil 375 mg). V skupini z enalaprilom je 75 % bolnikov ob koncu študije vztrajalo pri ciljnem odmerku 10 mg dvakrat na dan (povprečni dnevni odmerek je bil 18,9 mg).

Zdravilo Entresto je bilo boljše kot enalapril, saj je zmanjšalo tveganje za kardiovaskularno smrt ali hospitalizacijo zaradi srčnega popuščanja na 21,8 % v primerjavi z zmanjšanjem na 26,5 % pri bolnikih, ki so prejemali enalapril. Absolutno zmanjšanje tveganja je znašalo 4,7 % za sestavljeni cilj opazovanja (iz pogostnosti kardiovaskularne smrti in hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja), 3,1 % za samo pogostnost kardiovaskularne smrti in 2,8 % za samo hospitalizacijo zaradi srčnega popuščanja. Relativno zmanjšanje tveganja v primerjavi z enalaprilom je znašalo 20 % (glejte preglednico 2). Učinek zdravila je bil opazen že zgodaj in se je ohranil v celotnem poteku študije

(glejte sliko 1). K zmanjšanju tveganja sta prispevali obe sestavini zdravila. Nenadna smrt je predstavljala 45 % kardiovaskularnih smrti, njena pogostnost je bila pri bolnikih z zdravilom Entresto za 20 % manjša kot pri bolnikih z enalaprilom (razmerje ogroženosti: 0,80, p=0,0082). Odpoved

črpalne funkcije srca je predstavljala 26 % kardiovaskularnih smrti, njena pogostnost je bila pri bolnikih z zdravilom Entresto za 21 % manjša kot pri bolnikih z enalaprilom (razmerje ogroženosti: 0,79, p=0,0338).

Zmanjšanje tveganja, ki so ga opažali, je bilo podobno v vseh podskupinah, na katere so bolnike razdelili po spolu, starosti, rasni pripadnosti, geografski razporeditvi, razredu po klasifikaciji NYHA (II/III), iztisnem deležu, ledvični funkciji, anamnezi sladkorne bolezni ali hipertenzije, predhodnem zdravljenju srčnega popuščanja in prisotnosti atrijske fibrilacije.

Zdravilo Entresto je izboljšalo preživetje s statistično značilnim zmanjšanjem umrljivosti iz kateregakoli vzroka za 2,8 % (Entresto 17 %, enalapril 19,8 %). Relativno zmanjšanje tveganja je znašalo 16 % v primerjavi z uporabo enalaprila (glejte preglednico 2).

Preglednica 2 Učinek zdravljenja na sestavljeni primarni cilj opazovanja v celoti, na njegove posamezne dogodke in na umrljivost iz kateregakoli vzroka v času spremljanja, ki je mediano trajalo 27 mesecev

 

Entresto

enalapril

razmerje

relativno

vrednost

 

N=4187

N=4212

ogroženosti

zmanj-

p***

 

n (%)

n (%)

(95-odstotni IZ)

šanje

 

 

 

 

 

tveganja

 

primarni cilj

914 (21,83)

1117 (26,52)

0,80 (0,73, 0,87)

20 %

0,0000002

opazovanja,

 

 

 

 

 

sestavljen iz

 

 

 

 

 

kardiovaskularne

 

 

 

 

 

smrti in

 

 

 

 

 

hospitalizacije zaradi

 

 

 

 

 

srčnega popuščanja*

 

 

 

 

 

Posamezni dogodki primarnega sestavljenega cilja opazovanja

 

 

kardiovaskularna

558 (13,33)

693 (16,45)

0,80 (0,71, 0,89)

20 %

0,00004

smrt**

 

 

 

 

 

prva hospitalizacija

537 (12,83)

658 (15,62)

0,79 (0,71, 0,89)

21 %

0,00004

zaradi srčnega

 

 

 

 

 

popuščanja

 

 

 

 

 

Sekundarni cilj opazovanja

 

 

 

 

umrljivost iz

711 (16,98)

835 (19,82)

0,84 (0,76, 0,93)

16 %

0,0005

kateregakoli vzroka

 

 

 

 

 

*primarni cilj opazovanja je bil opredeljen kot čas do prvega od dveh dogodkov: kardiovaskularne smrti ali hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja

**kardiovaskularna smrt vključuje vse bolnike, ki so umrli do vnaprej določenega datuma ne glede na predhodne hospitalizacije

***vrednost p za enostranski test

skupina bolnikov za celotno analizo (angl. full analysis set)

Slika 1 Kaplan-Meierjevi krivulji za primarni sestavljeni cilj opazovanja in za kardiovaskularno smrt posamezno

Čas do prvega pojava kardiovaskularne smrti ali hospitalizacije

Čas do kardiovaskularne smrti v študiji PARADIGM-HF

 

zaradi srčnega popuščanja v študiji PARADIGM-HF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kumulativneocenaMeierjeva

(%)neuspehastopnje

 

 

 

 

0,798 (0,731

0,871),

kumulativneocenaMeierjeva

(%)neuspehastopnje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P<0,0001

 

 

 

enalapril (N=4212)

 

 

 

 

 

 

 

enalapril (N=4212)

 

 

 

HR (95% IZ):

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,799 (0,715, 0,893)

 

 

 

Entresto (N=4187)

 

 

 

 

 

 

 

 

Entresto (N=4187)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95% IZ):

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Število ogroženih

 

čas od randomizacije (dnevi)

 

 

Število ogroženih

 

čas od randomizacije (dnevi)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Entresto

Entresto

enalapril

enalapril

Študija TITRATION

TITRATION je bila 12-tedenska študija varnosti in prenosljivosti pri 538 bolnikih, ki so imeli kronično popuščanje srca razredov II-IV po klasifikaciji NYHA in sistolično disfunkcijo (iztisni delež levega prekata ≤35 %), pred vstopom v študijo pa še niso prejemali zaviralcev ACE ali angiotenzinskih receptorjev ali pa so prejemali različne odmerke zaviralcev ACE ali angiotenzinskih receptorjev. Bolniki so prejemali začetni odmerek 50 mg zdravila Entresto dvakrat na dan , nato pa so jim odmerek postopno zviševali najprej na 100 mg dvakrat na dan, nato pa na ciljni odmerek 200 mg dvakrat na dan v okviru bodisi 3-tedenskega ali 6-tedenskega režima.

Med bolniki, ki še niso prejemali zaviralcev ACE ali angiotenzinskih receptorjev ali pa so jih prejemali v nizkih odmerkih (enakovrednih <10 mg enalaprila na dan), jih je več doseglo in vztrajalo pri prejemanju odmerka 200 mg zdravila Entresto, če so jim odmerke zviševali v obdobju 6 tednov (84,8 %), kot če so jim odmerke zviševali v obdobju 3 tednov (73,6 %). Skupno je 76 % bolnikov doseglo in vztrajalo pri prejemanju ciljnega odmerka 200 mg zdravila Entresto dvakrat na dan brez prekinitve odmerjanja ali zniževanja odmerka v obdobju 12 tednov.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje srčnega popuščanja (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Valsartan, ki ga vsebuje zdravilo Entresto, ima boljšo biološko uporabnost kot valsartan v drugih formulacijah tablet, ki so dostopne na trgu. 26 mg, 51 mg oziroma 103 mg valsartana v zdravilu Entresto ustreza 40 mg, 80 mg oziroma 160 mg valsartana v drugih formulacijah tablet, ki so dostopne na trgu.

Absorpcija

Zdravilo Entresto po peroralnem odmerjanju disociira v valsartan in sakubitril, ki je predzdravilo. Sakubitril se naprej metabolizira v aktivni presnovek LBQ657. Navedene snovi dosežejo najvišjo koncentracijo v plazmi v 2 urah, v 1 uri oziroma v 2 urah. Peroralna absolutna biološka uporabnost sakubitrila je ocenjena na več kot 60 %, valsartana pa na 23 %.

Pri odmerjanju zdravila Entresto dvakrat na dan dosežejo sakubitril, substanca LBQ657 in valsartan stanje dinamičnega ravnovesja v treh dneh. Sakubitril in valsartan se v stanju dinamičnega ravnovesja ne kopičita bistveno, kopičenje substance LBQ657 pa je 1,6-kratno. Odmerjanje skupaj s hrano nima klinično pomembnega vpliva na sistemsko izpostavljenost sakubitrilu, substanci LBQ657 in valsartanu. Zdravilo Entresto je mogoče odmerjati skupaj s hrano ali brez nje.

Porazdelitev

Sakubitril, substanca LBQ657 in valsartan se veliki meri vežejo na beljakovine v plazmi (v 94-97 %). Na osnovi primerjave izpostavljenosti v plazmi in cerebrospinalnem likvorju je mogoče sklepati, da substanca LBQ657 v manjši meri (0,28 %) prehaja preko krvno-možganske pregrade. Povprečni navidezni volumen porazdelitve valsartana znaša 75 litrov, sakubitrila pa 103 litre.

Biotransformacija

Sakubitril se s karboksilesterazama 1b in 1c z lahkoto pretvori v substanco LBQ657, ta pa se ne presnavlja naprej v pomembnem obsegu. Valsartan se zelo malo presnavlja, saj je le 20 % odmerka mogoče prestreči v obliki presnovkov. V plazmi so odkrili hidroksilni presnovek valsartana v nizki koncentraciji (<10 %).

Ker se sakubitril in valsartan v majhnem obsegu presnavljata z encimi CYP450, pri sočasni uporabi zdravil, ki vplivajo na encime CYP450, ni pričakovati pomembnega vpliva na farmakokinetiko.

Izločanje

Po peroralnem odmerjanju se 52-68 % sakubitrila (predvsem v obliki substance LBQ657) in približno

13 % valsartana in njegovih presnovkov izloči z urinom, medtem ko se 37-48 % sakubitrila (predvsem v obliki substance LBQ657) in 86 % valsartana in njegovih presnovkov izloči z blatom.

Sakubitril, substanca LBQ657 in valsartan se izločajo iz plazme s povprečnimi razpolovnimi časi izločanja (T½) približno 1,43 ure, 11,48 ure oziroma 9,90 ure.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika sakubitrila, substance LBQ657 in valsartana je potekala približno linearno v preskušanem okviru odmerjanja zdravila Entresto od 24 mg sakubitrila/26 mg valsartana do 97 mg sakubitrila/103 mg valsartana.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Pri bolnikih, ki so stari več kot 65 let, je izpostavljenost substanci LBQ657 večja za 42 %, izpostavljenost valsartanu pa za 30 % od tiste pri mlajših osebah.

Okvara ledvične funkcije

Pri bolnikih z blago do hudo okvaro ledvic so opažali korelacijo med ledvično funkcijo in sistemsko izpostavljenostjo substanci LBQ657. Izpostavljenost substanci LBQ657 pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (30 ml/min/1,73 m2 ≤ ocenjena hitrost glomerulne filtracije <60 ml/min/1,73 m2) in s hudo okvaro ledvic (15 ml/min/1,73 m2 ≤ ocenjena hitrost glomerulne filtracije <30 ml/min/1,73 m2) je bila 1,4-krat oziroma 2,2-krat večja kot pri bolnikih z blago okvaro ledvic (60 ml/min/1,73 m2 ≤ ocenjena hitrost glomerulne filtracije <90 ml/min/1,73 m2), ki so med bolniki, vključenimi v študijo PARADIGM-HF, predstavljali največjo skupino. Izpostavljenost valsartanu je bila pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro ledvic približno enaka kot pri bolnikih z blago okvaro ledvic. Pri bolnikih, ki se zdravijo z dializo, niso opravili nobenih študij. Ker pa se substanca LBQ657 in valsartan v veliki meri vežeta na beljakovine v plazmi, ju verjetno ni mogoče učinkovito odstranjevati iz telesa z dializo.

Okvara jetrne funkcije

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter je bila izpostavljenost sakubitrilu 1,5-krat oziroma

3,4- krat večja, izpostavljenost substanci LBQ657 1,5-krat oziroma 1,9-krat večja in izpostavljenost valsartanu 1,2-krat oziroma 2,1-krat večja kot pri ustreznih zdravih osebah. Pri tem pa je bila pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter izpostavljenost nevezani substanci LBQ657 1,47-krat oziroma 3,08-krat večja, izpostavljenost nevezanemu valsartanu pa je bila 1,09-krat oziroma 2,20-krat večja kot pri ustreznih zdravih osebah. Uporabe zdravila Entresto niso proučevali pri bolnikih s hudo okvaro jeter, biliarno cirozo ali holestazo (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Vpliv spola

Farmakokinetika zdravila Entresto (sakubitrila, substance LBQ657 in valsartana) je pri moških in ženskah približno enaka.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki (ki izhajajo iz raziskav s posameznimi sestavinami - s sakubitrilom oziroma z valsartanom - in/ali z zdravilom Entresto) na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala in plodnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Plodnost, razmnoževanje in razvoj

Zdravljenje z zdravilom Entresto v času organogeneze je povzročilo povečano embriofetalno smrtnost pri podganah pri odmerkih 49 mg sakubitrila/51 mg valsartana/kg/dan (kar je ≤0,72-kratnik največjega priporočenega odmerka pri ljudeh glede na doseženo AUC) in pri kuncih pri odmerkih

4,9 mg sakubitrila/5,1 mg valsartana/kg/dan (kar je 2-kratnik oziroma 0,03-kratnik največjega priporočenega odmerka pri ljudeh glede na doseženo AUC valsartana oziroma substance LBQ657). Zdravilo je teratogeno glede na podatke o majhni pogostnosti hidrocefalije pri plodu ob odmerkih, ki so toksični za mater, kar so opažali pri kuncih pri odmerku zdravila Entresto 4,9 mg

sakubitrila/5,1 mg valsartana /kg/dan. Pri kuncih so na plodih opažali kardiovaskularne nepravilnosti (večinoma kardiomegalijo) pri odmerkih, ki niso bili toksični za mater (1,46 mg sakubitrila/1,54 mg valsartana/kg/dan). Pri kuncih so opažali nekoliko večjo pogostnost dveh skeletnih variacij (nepravilne oblike sternebre in dvodelne osifikacije sternebre) pri odmerjanju zdravila Entresto 4,9 mg sakubitrila/5,1 mg valsartana/kg/dan. Neželene učinke zdravila Entresto na zarodek oziroma plod je mogoče pripisati njegovi aktivnosti, ki jo ima kot antagonist angiotenzinskih receptorjev (glejte poglavje 4.6).

Zdravljenje s sakubitrilom v času organogeneze je povzročilo povečano embriofetalno smrtnost in toksično delovanje na zarodek oziroma plod (zmanjšano telesno maso ploda in skeletne nepravilnosti) pri kuncih ob odmerkih, ki so toksični za mater (500 mg/kg/dan; kar je 5,7-kratnik največjega priporočenega odmerka pri ljudeh glede na doseženo AUC substance LBQ657). Pri odmerkih

>50 mg/kg/dan so opažali blago generalizirano zakasnitev zakostenevanja. Ta pojav ne šteje med neželene. Pri podganah, ki so jim dajali sakubitril, niso opažali nobenih znakov toksičnega delovanje na zarodek oziroma plod ali teratogenosti. Pri podganah je bil odmerek sakubitrila brez pomembnih neželenih učinkov na zarodek oziroma plod (NOAEL) najmanj 750 mg/kg/dan, pri kuncih pa

200 mg/kg/dan (kar je 2,2-kratnik največjega priporočenega odmerka pri ljudeh glede na doseženo

AUC substance LBQ657).

Rezultati študij prenatalnega in postnatalnega razvoja pri podganah, ki so jim dajali sakubitril v visokih odmerkih do 750 mg/kg/dan (kar je 2,2-kratnik največjega priporočenega odmerka pri ljudeh glede na doseženo AUC) in valsartan v odmerkih do 600 mg/kg/dan (kar je 0,86-kratnik največjega priporočenega odmerka pri ljudeh glede na doseženo AUC), kažejo, da zdravljenje z zdravilom Entresto v času organogeneze, brejosti in dojenja lahko vpliva na razvoj in preživetje mladičev.

Druge predklinične ugotovitve

Entresto

Vpliv zdravila Entresto na koncentracijo amiloida-β v cerebrospinalnem likvorju in možganskem tkivu so ocenjevali pri mladih (od 2 do 4-letnih) opicah cinomolgus, ki so jim zdravilo Entresto (24 mg sakubitrila/26 mg valsartana/kg/dan) odmerjali dva tedna. V tej študiji je prišlo do zmanjšanja izločanja amiloida-β iz likvorja opic cinomolgus, kar je povzročilo zvišanje koncentracij

amiloida-β 1-40, 1-42 in 1-38 v likvorju, medtem ko koncentracije amiloida- β v možganih niso bile ustrezno zvišane. Pri ljudeh v dvotedenski študiji pri zdravih prostovoljcih zvišanja koncentracij amiloida-β 1-40 in 1-42 v likvorju niso opažali (glejte poglavje 5.1). Poleg tega v študiji toksičnega delovanja na opicah cinomolgus, ki so jim 39 tednov dajali zdravilo Entresto v odmerkih 146 mg sakubitrila/154 mg valsartana/kg/dan, niso opažali znakov za prisotnost amiloidnih plakov v možganih, kvantitativno pa vsebnosti amiloida v tej študiji niso merili.

Sakubitril

Pri mladih podganah, ki so jim dajali sakubitril (od 7. do 70. postnatalnega dne), se je zmanjšal obseg s starostjo povezanega povečevanja kostne mase in rasti kosti v dolžino. Rezultati raziskave pri odraslih podganah kažejo le manjši in prehoden zaviralni vpliv na mineralno kostno gostoto, na druge parametre, ki so pomembni za rast kosti, pa ne, kar bi lahko kazalo na to, da sakubitril v populaciji odraslih bolnikov v običajnih pogojih ne vpliva bistveno na kosti. Ni pa mogoče izključiti manjšega prehodnega vpliva sakubitrila na celjenje v zgodnji fazi po zlomu kosti pri odraslih.

Valsartan

Pri mladih podganah, ki so jim dajali valsartan (od 7. do 70. postnatalnega dne), so že odmerki

1 mg/kg/dan povzročali persistentne ireverzibilne spremembe na ledvicah, ki so obsegale tubulno nefropatijo (v nekaterih primerih s pridruženo nekrozo tubulnega epitelija) in razširitev ledvičnega meha. Navedene spremembe v ledvicah predstavljajo pričakovano prekomerno farmakološko delovanje zaviralcev angiotenzinske konvertaze in zaviralcev receptorjev angiotenzina II tipa 1: tako delovanje opažajo pri podganah, če jim dajejo zdravilo v prvih 13 dneh življenja. To obdobje ustreza

36 tednom gestacije pri ljudeh, kar bi v nekaterih primerih pri ljudeh lahko razširili tudi na 44 tednov po spočetju.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete

mikrokristalna celuloza

delno substituirana hidroksipropil celuloza krospovidon tipa A

magnezijev stearat smukec

koloidni brezvodni silicijev dioksid

Filmska obloga

Entresto 24 mg/26 mg filmsko obložene tablete hipromeloza, substitucijski tip 2910 (3 mPa·s) titanov dioksid (E171)

makrogol 4000 smukec

rdeči železov oksid (E172) črni železov oksid (E172)

Entresto 49 mg/51 mg filmsko obložene tablete hipromeloza, substitucijski tip 2910 (3 mPa·s) titanov dioksid (E171)

makrogol 4000 smukec

rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172)

Entresto 97 mg/103 mg filmsko obložene tablete hipromeloza, substitucijski tip 2910 (3 mPa·s) titanov dioksid (E171)

makrogol 4000 smukec

rdeči železov oksid (E172)

črni železov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omoti iz PVC/PVDC/aluminija. En pretisni omot vsebuje 10 ali 14 filmsko obloženih tablet.

Entresto 24 mg/26 mg filmsko obložene tablete

Velikosti pakiranj: 14, 20, 28 ali 56 filmsko obloženih tablet.

Entresto 49 mg/51 mg filmsko obložene tablete

Velikosti pakiranj: 14, 20, 28 ali 56 filmsko obloženih tablet ali skupno pakiranje, ki vsebuje 168 (3x56) ali 196 (7x28) filmsko obloženih tablet.

Entresto 97 mg/103 mg filmsko obložene tablete

Velikosti pakiranj: 14, 20, 28 ali 56 filmsko obloženih tablet ali skupno pakiranje, ki vsebuje 168 (3x56) ali 196 (7x28) filmsko obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

Entresto 24 mg/26 mg filmsko obložene tablete

EU/1/15/1058/001

EU/1/15/1058/008-010

Entresto 49 mg/51 mg filmsko obložene tablete

EU/1/15/1058/002-004

EU/1/15/1058/011-013

Entresto 97 mg/103 mg filmsko obložene tablete

EU/1/15/1058/005-007

EU/1/15/1058/014-016

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

19. november 2015

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept