Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Entyvio (vedolizumab) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L04AA

Updated on site: 06-Oct-2017

Ime zdravilaEntyvio
ATC kodaL04AA
Substancavedolizumab
ProizvajalecTakeda Pharma A/S

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Entyvio 300 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 300 mg vedolizumaba.

Po rekonstituciji en ml vsebuje 60 mg vedolizumaba.

Vedolizumab je humanizirano IgG1 monoklonsko protitelo, ki se veže na humani integrin α4β7, pridobljeno na ovarijskih celicah kitajskega hrčka (celice CHO; “Chinese hamster ovary”).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Bel do sivobel liofiliziran skupek ali prašek.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Ulcerozni kolitis

Zdravilo Entyvio je indicirano za zdravljenje zmerno do močno aktivnega ulceroznega kolitisa pri odraslih bolnikih, če pri predhodnem ustaljenem zdravljenju ali zdravljenju z zaviralcem tumorje nekrotizirajočega faktorja alfa (TNFα) odziv na zdravljenje ni bil zadosten, je izzvenel ali pa bolniki takšnega zdravljenja niso prenašali.

Crohnova bolezen

Zdravilo Entyvio je indicirano za zdravljenje zmerno do močno aktivne Crohnove bolezni pri odraslih bolnikih, če pri predhodnem ustaljenem zdravljenju ali zdravljenju z zaviralcem tumorje nekrotizirajočega faktorja alfa (TNFα) odziv na zdravljenje ni bil zadosten, je izzvenel ali pa bolniki takšnega zdravljenja niso prenašali.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Entyvio mora uvesti in nadzirati zdravnik specialist, ki ima izkušnje z diagnostiko in zdravljenjem ulzeroznega kolitisa ali Crohnove bolezni (glejte poglavje 4.4). Bolniki morajo prejeti navodilo za uporabo in opozorilno kartico.

Odmerjanje

Ulcerozni kolitis

Priporočeni režim odmerjanja zdravila Entyvio je 300 mg v obliki intravenske infuzije na ničti, drugi in šesti teden ter nato na vsakih osem tednov.

Če pri bolnikih z ulceroznim kolitisom v 10. tednu ni opaziti znakov terapevtske koristi, je treba skrbno presoditi o nadaljevanju zdravljenja (glejte poglavje 5.1).

Nekaterim bolnikom, katerim se odziv na zdravljenje zmanjša, morda lahko koristi povečanje pogostnosti odmerjanja zdravila Entyvio v odmerku 300 mg na vsake štiri tedne.

Pri bolnikih, ki se odzovejo na zdravljenje z zdravilom Entyvio, se odmerek kortikosteroida morda lahko zmanjša in/ali zdravljenje s kortikosteroidi ukine v skladu s standardnimi smernicami.

Ponovna uvedba zdravljenja

Če je bilo zdravljenje z zdravilom Entyvio prekinjeno in ga je treba znova uvesti, se lahko razmisli o odmerjanju na vsake štiri tedne (glejte poglavje 5.1). V kliničnih preskušanjih so obdobja prekinitve zdravljenja trajala do enega leta. Pri ponovni uvedbi zdravljenja je bila učinkovitost vedolizumaba znova dosežena, brez očitnega povečanja pogostnosti neželenih učinkov ali reakcij, povezanih z infundiranjem (glejte poglavje 4.8).

Crohnova bolezen

Priporočeni režim odmerjanja zdravila Entyvio je 300 mg v obliki intravenske infuzije na ničti, drugi in šesti teden ter nato na vsakih osem tednov.

Bolnikom s Crohnovo boleznijo brez odziva na zdravljenje morda lahko koristi odmerek zdravila Entyvio v 10. tednu (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih z odzivom je nato zdravljenje od 14. tedna dalje treba nadaljevati na vsakih osem tednov. Če pri bolnikih s Crohnovo boleznijo v 14. tednu ni opaziti znakov terapevtske koristi, se zdravljenja ne sme nadaljevati (glejte poglavje 5.1).

Nekaterim bolnikom, katerim se odziv na zdravljenje zmanjša, morda lahko koristi povečanje pogostnosti odmerjanja zdravila Entyvio v odmerku 300 mg na vsake štiri tedne.

Pri bolnikih, ki se odzovejo na zdravljenje z zdravilom Entyvio, se odmerek kortikosteroida morda lahko zmanjša in/ali zdravljenje s kortikosteroidi ukine v skladu s standardnimi smernicami.

Ponovna uvedba zdravljenja

Če je bilo zdravljenje z zdravilom Entyvio prekinjeno in ga je treba znova uvesti, se lahko razmisli o odmerjanju na vsake štiri tedne (glejte poglavje 5.1). V kliničnih preskušanjih so obdobja prekinitve zdravljenja trajala do enega leta. Pri ponovni uvedbi zdravljenja je bila učinkovitost vedolizumaba znova dosežena, brez očitnega povečanja pogostnosti neželenih učinkov ali reakcij, povezanih z infundiranjem (glejte poglavje 4.8).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost vedolizumaba pri otrocih, starih od 0 do 17 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Starostniki

Pri starostnikih odmerka ni treba prilagajati. Pri analizah populacijske farmakokinetike vpliva starosti niso ugotovili (glejte poglavje 5.2).

Bolniki z okvaro ledvic ali jeter

Pri teh populacijah bolnikov uporabe zdravila Entyvio niso raziskovali. Priporočil za odmerjanje tako ne moremo navesti.

Način uporabe

Zdravilo Entyvio je namenjeno le za intravensko uporabo. Za navodila glede rekonstitucije in nadaljnjega redčenja zdravila pred intravenskim infundiranjem glejte poglavje 6.6.

Zdravilo Entyvio je treba aplicirati v obliki 30-minutne intravenske infuzije. Bolnike je treba nadzirati tako med infundiranjem kot po njem (glejte poglavje 4.4).

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Hude aktivne okužbe, kot so tuberkuloza, sepsa, okužba s citomegalovirusom in listerioza, ter oportunistične okužbe, kot je progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML) (glejte poglavje 4.4).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Vedolizumab je treba uporabljati v ustrezno opremljenih zdravstvenih ustanovah, kjer je v primeru pojava akutnih preobčutljivostnih reakcij, vključno z anafilaksijo, mogoče nemudoma uvesti ustrezne ukrepe. Ustrezna oprema in pripomočki ter ustrezno usposobljeno zdravstveno osebje za nadzor in zdravljenje bolnika morajo biti v takšnih primerih nemudoma na voljo. Med vsakim infundiranjem zdravila je treba vse bolnike neprekinjeno nadzirati. Pri prvih dveh infundiranjih je treba bolnike glede pojava znakov in simptomov akutnih preobčutljivostnih reakcij nadzirati še približno dve uri po koncu infundiranja, pri vseh nadaljnjih infundiranjih pa še približno eno uro po koncu infundiranja.

Reakcije, povezane z infundiranjem

V kliničnih študijah so poročali o pojavu reakcij, povezanih z infundiranjem, in o pojavu preobčutljivostnih reakcij, ki pa so bile večinoma blage do zmerne (glejte poglavje 4.8).

V primeru pojava hude reakcije, povezane z infundiranjem, anafilaktične reakcije ali druge resne reakcije, je treba infundiranje zdravila Entyvio nemudoma prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje (npr. adrenalin in antihistaminiki) (glejte poglavje 4.3).

V primeru pojava blage do zmerne reakcije, povezane z infundiranjem, je treba hitrost infundiranja zdravila zmanjšati ali infundiranje prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Ko blaga ali zmerna reakcija, povezana z infundiranjem, izzveni, se infundiranje zdravila lahko nadaljuje. Pri bolnikih, pri katerih se je pri predhodni aplikaciji zdravila pojavila blaga do zmerna reakcija, povezana z infundiranjem, mora zdravnik presoditi o potrebnosti predhodnega zdravljenja (npr. z antihistaminikom, hidrokortizonom in/ali paracetamolom) pred naslednjo aplikacijo zdravila, da se takšno tveganje zmanjša (glejte poglavje 4.8).

Okužbe

Vedolizumab je za črevo selektiven integrinski zaviralec brez znanega sistemskega zaviranja imunske odzivnosti (glejte poglavje 5.1).

Zdravniki se morajo zavedati možnega večjega tveganja za pojav oportunističnih okužb ali okužb za katere črevo predstavlja obrambno pregrado (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih s hudimi aktivnimi okužbami se zdravljenja z zdravilom Entyvio ne sme uvesti vse dokler okužbe niso ustrezno nadzorovane. Pri bolnikih, pri katerih se med kroničnim zdravljenjem z zdravilom Entyvio pojavi huda okužba, mora zdravnik presoditi o zadržanju zdravljenja z zdravilom Entyvio. Pri bolnikih z nadzorovano hudo kronično okužbo ali anamnezo ponavljajočih se hudih okužb se je treba za zdravljenje z vedolizumabom odločiti po posebej skrbnem in previdnem razmisleku. Bolnike je treba pred uvedbo zdravljenja, med zdravljenjem in po zdravljenju skrbno nadzirati glede okužb. Pri bolnikih z aktivno tuberkulozo je uporaba zdravila Entyvio kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Pred uvedbo zdravljenja z vedolizumabom je treba bolnike pregledati na tuberkulozo v skladu z lokalno prakso. Če se ugotovi latentno tuberkulozo, je pred uvedbo zdravljenja z vedolizumabom treba začeti ustrezno protituberkulozno zdravljenje v skladu z lokalnimi priporočili. Pri bolnikih, pri katerih se tuberkulozo ugotovi med zdravljenjem z vedolizumabom, je treba zdravljenje z vedolizumabom prekiniti dokler se tuberkuloza ne razreši.

Uporaba nekaterih integrinskih zaviralcev in nekaterih zdravil za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti je bila povezana s pojavom progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML), redke in pogosto usodne oportunistične okužbe, ki jo povzroča JC virus (John Cunninghamov virus). Vedolizumab z vezavo na integrin α4β7, izražen na črevesnih limfocitih, zmanjšuje imunsko odzivnost v črevesu. Pri zdravih osebah sistemskega zaviranja imunske odzivnosti sicer niso opazili, vendar pa sistemski vplivi na delovanje imunskega sistema pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo niso znani.

V kliničnih študijah pri uporabi vedolizumaba o primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML) sicer niso poročali, vendar pa morajo zdravstveni delavci kljub temu bolnike nadzirati glede pojava kakršnih koli novih ali poslabšanja že prisotnih nevroloških znakov in simptomov, kot je opisano v izobraževalnem gradivu za zdravnike, in bolnike po potrebi napotiti na specialistični nevrološki pregled. Vsak bolnik mora prejeti opozorilno kartico (glejte poglavje 4.2). V primeru suma na PML je treba zdravljenje z vedolizumabom zadržati, če pa se sum potrdi, je treba zdravljenje trajno ukiniti.

Novotvorbe

Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom in s Crohnovo boleznijo je tveganje za novotvorbe večje. Zdravila, ki spreminjajo imunsko odzivnost, lahko povečajo tveganje za razvoj malignih bolezni (glejte poglavje 4.8).

Predhodna in sočasna uporaba bioloških zdravil

Pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z natalizumabom ali rituksimabom, podatki iz kliničnega preskušanja vedolizumaba niso na voljo. Pri odločanju o zdravljenju teh bolnikov z zdravilom Entyvio je potrebna previdnost.

Pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z natalizumabom, je pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Entyvio običajno treba počakati najmanj 12 tednov, razen če klinično stanje bolnika ne narekuje drugače.

Podatki iz kliničnega preskušanja sočasnega zdravljenja z vedolizumabom in biološkimi zdravili za zaviranje imunske odzivnosti niso na voljo. Uporaba zdravila Entyvio pri teh bolnikih tako ni priporočljiva.

Živa in peroralna cepiva

V s placebom nadzorovani študiji, izvedeni pri zdravih prostovoljcih, enkratni 750-mg odmerek vedolizumaba pri osebah, ki so bile cepljene intramuskularno s tremi odmerki rekombinantnega površinskega antigena virusa hepatitisa B, ni zmanjšal deležev zaščitne imunosti proti virusu hepatitisa B. Pri vedolizumabu izpostavljenih osebah so po prejemu mrtvega peroralnega cepiva proti koleri opazili nižje deleže serokonverzije. Vpliv na druga cepiva za peroralno ali nazalno uporabo ni

znan. Priporočljivo je, da so pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Entyvio, vsi bolniki cepljeni z vsemi cepivi v skladu z veljavnimi smernicami za cepljenje. Med zdravljenjem z vedolizumabom lahko bolniki še naprej prejemajo mrtva cepiva. Pri bolnikih, ki so se zdravili z vedolizumabom, ni podatkov o sekundarnem prenosu okužbe z živimi cepivi. Cepiva proti gripi je treba injicirati v skladu z rutinsko klinično prakso. Druga živa cepiva se sočasno z vedolizumabom lahko uporablja le, če koristi cepljenja jasno prevladajo nad tveganji.

Indukcija remisije Crohnove bolezni

Pri nekaterih bolnikih lahko indukcija remisije Crohnove bolezni traja do 14 tednov. Razlogi za to niso povsem pojasnjeni, lahko pa bi bili povezani z mehanizmom delovanja. To je treba upoštevati, še posebej pri bolnikih z močno aktivno boleznijo v izhodišču, ki se predhodno še niso zdravili z zaviralci tumorje nekrotizirajočega faktorja alfa (TNFα). (Glejte tudi poglavje 5.1.)

Eksplorativne analize podskupin iz kliničnih preskušanj pri Crohnovi bolezni kažejo, da je indukcija remisije Crohnove bolezni z vedolizumabom pri bolnikih, ki se sočasno ne zdravijo s kortikosteroidi, lahko manj učinkovita kot pri bolnikih, ki se sočasno že zdravijo s kortikosteroidi (ne glede na sočasno zdravljenje z imunomodulatorji, glejte poglavje 5.1).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.

Uporabo vedolizumaba so raziskovali pri odraslih bolnikih z ulceroznim kolitisom in Crohnovo boleznijo, ki so sočasno uporabljali kortikosteroide, imunomodulatorje (azatioprin, 6-merkaptopurin in metotreksat) ter aminosalicilate. Analize populacijske farmakokinetike kažejo, da sočasna uporaba teh zdravil ni imela klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko vedolizumaba. Vpliva vedolizumaba na farmakokinetiko pogosto sočasno uporabljenih zdravil niso raziskovali.

Cepljenja

Živa cepiva, še posebej živa cepiva za peroralno uporabo, je pri sočasni uporabi z zdravilom Entyvio treba uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Pri ženskah v rodni dobi močno priporočamo uporabo učinkovite kontracepcije za preprečitev nosečnosti med zdravljenjem z zdravilom Entyvio in še vsaj 18 tednov po prejemu zadnjega odmerka.

Nosečnost

Podatki o uporabi vedolizumaba pri nosečnicah so omejeni.

Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Entyvio se lahko med nosečnostjo uporablja le, če koristi zdravljenja jasno prevladajo nad kakršnim koli možnem tveganjem tako za mater kot za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se vedolizumab izloča v materino mleko, ali po zaužitju absorbira sistemsko.

Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje vedolizumaba v mleko (glejte poglavje 5.3).

Ker se maternalna protitelesa (IgG) izločajo v materino mleko, se je treba odločiti med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Entyvio, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

O vplivu vedolizumaba na plodnost pri človeku ni podatkov. Pri študijah na živalih vplivov na plodnost samcev in samic niso formalno ovrednotili (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Entyvio ima blag vpliv na sposobnost vožnje iz upravljanja s stroji. Pri majhnem številu bolnikov so namreč poročali o pojavu omotice.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Vedolizumab so proučevali v treh s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri bolnikih z ulceroznim kolitisom (GEMINI I) ali s Crohnovo boleznijo (GEMINI II in III). V dveh nadzorovanih študijah (GEMINI I in II), ki sta vključevali 1.434 bolnikov, ki so vedolizumab v odmerku 300 mg prejemali na 0. teden, 2. teden in nato na vsakih osem tednov ali vsake štiri tedne od 6. tedna do

52 tednov, ter 297 bolnikov, ki so prejemali placebo do 52 tednov, so o pojavu neželenih učinkov poročali pri 84 % bolnikov, ki so prejemali vedolizumab, in 78 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V 52 tednih so se resni neželeni učinki pojavili pri 19 % bolnikov, ki so prejemali vedolizumab, v primerjavi s 13 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Podobne deleže neželenih učinkov so opazili tudi v kliničnih preskušanjih 3. faze, in sicer tako pri odmerjanju na osem tednov kot pri odmerjanju na štiri tedne. Zaradi neželenih učinkov je bilo treba zdravljenje prekiniti pri 9 % bolnikov, ki so prejemali vedolizumab, in 10 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Neželeni učinki, ki so se v kombinirani študiji GEMINI I in II pojavili pri 5 % bolnikov ali več, so bili navzea, nazofaringitis, okužba zgornjih dihal, bolečina v sklepih, zvišana telesna temperatura, utrujenost, glavobol in kašelj. O reakcijah, povezanih z infundiranjem, so poročali pri 4 % bolnikov, ki so prejemali vedolizumab.

V krajšem (10-tedenskem), s placebom nadzorovanem indukcijskem preskušanju GEMINI III, so poročali o podobni vrsti neželenih učinkov, vendar pa je bila njihova pogostnost manjša, kot pri daljših, 52-tedenskih preskušanjih.

Nadaljnjih 279 bolnikov je bilo zdravljenih z vedolizumabom na 0. teden in 2. teden in nato s placebom do 52 tednov. Neželeni učinki so se pojavili pri 84 % od teh bolnikov, 15 % bolnikov je imelo resne neželene učinke.

Bolniki (n=1.822), ki so že bili vključeni v študije vedolizumaba 2. ali 3. faze, so bili primerni za vključitev v odprto študijo, ki še poteka, in prejemajo vedolizumab v odmerku 300 mg na vsake štiri tedne.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Naslednji seznam neželenih učinkov temelji na izkušnjah iz kliničnega preskušanja. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih. Pogostnost neželenih učinkov je navedena v skladu z naslednjimi kategorijami pogostnosti: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10) in občasni (≥1/1.000 do <1/100). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Tabela 1. Neželeni učinki

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinki

Infekcijske in parazitske bolezni

zelo pogosti

nazofaringitis

 

pogosti

bronhitis, gastroenteritis, okužba zgornjih

 

 

dihal, gripa, sinuzitis, faringitis

 

občasni

okužba dihal, kandidoza vulve in nožnice,

 

 

kandidoza ustne sluznice

Bolezni živčevja

zelo pogosti

glavobol

 

pogosti

parestezija

Žilne bolezni

pogosti

hipertenzija

Bolezni dihal, prsnega koša in

pogosti

bolečina v ustih in žrelu, kongestija nosne

mediastinalnega prostora

 

sluznice, kašelj

Bolezni prebavil

pogosti

absces zadnjika, fisura ob zadnjiku,

 

 

navzea, dispepsija, zaprtost, napihnjenost

 

 

trebuha, flatulenca, hemoroidi

Bolezni kože in podkožja

pogosti

izpuščaj, srbenje, ekcem, rdečina, nočno

 

 

znojenje, akna

 

občasni

folikulitis

Bolezni mišično-skeletnega

zelo pogosti

bolečina v sklepih

sistema in vezivnega tkiva

pogosti

mišični krči, bolečina v hrbtu, oslabelost

 

 

mišic, utrujenost, bolečina v okončini

Splošne težave in spremembe na

pogosti

zvišana telesna temperatura

mestu aplikacije

občasni

reakcija na mestu infundiranja (vključno z

 

 

bolečino na mestu infundiranja in iritacijo

 

 

na mestu infundiranja), reakcija, povezana

 

 

z infundiranjem, mrzlica, občutek mraza

Opis izbranih neželenih učinkov

 

 

Reakcije, povezane z infundiranjem

V nadzorovanih študijah GEMINI I in II so o neželenem učinku, ki ga je raziskovalec opredelil kot reakcijo, povezano z infundiranjem, poročali pri 4 % bolnikov, ki so prejemali vedolizumab, in 3 % bolnikov, ki so prejemali placebo (glejte poglavje 4.4). Noben posamezen prednostni izraz, naveden kot reakcija, povezana z infundiranjem, ni bil pogostejši od 1 %. Večina reakcij, povezanih z infundiranjem, je bila blagih do zmernih. Zaradi reakcij, povezanih z infundiranjem, je bilo treba zdravljenje v študiji prekiniti pri manj kot 1 % bolnikov. Opažene reakcije, povezane z infundiranjem, so običajno izzvenele brez ukrepanja ali z minimalnim ukrepanjem po infundiranju. Večina reakcij, povezanih z infundiranjem, se je pojavila v prvih 2 urah. Pri bolnikih, pri katerih so se pojavile reakcije, povezane z infundiranjem, se je več tovrstnih reakcij v prvih dveh urah po infundiranju pojavilo pri bolnikih, ki so prejemali vedolizumab, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. Večina reakcij, povezanih z infundiranjem, ni bila resnih, pojavile pa so se med infundiranjem ali v prvi uri po koncu infundiranja.

Pri bolniku s Crohnovo boleznijo so med drugim infundiranjem zdravila poročali o reakciji, povezani z infundiranjem, kot o resnem neželenem učinku (simptomi so bili dispneja, bronhospazem, koprivnica, pordelost, izpuščaj in zvišan krvni tlak ter pospešen srčni utrip) in so ga uspešno obvladali s prekinitvijo infundiranja in z zdravljenjem z antihistaminikom in intravenskim hidrokortizonom. Pri bolnikih, ki so prejemali vedolizumab na 0. in 2. teden nato pa placebo, pri ponovni uvedbi zdravljenja z vedolizumabom po izgubi odziva niso opazili povečanja deleža reakcij, povezanih z infundiranjem.

Okužbe

V nadzorovanih študijah GEMINI I in II je delež okužb pri bolnikih, zdravljenih z vedolizumabom, znašal 0,85 na bolnik-leto (“patient-year”), pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 0,70 na

bolnik-leto. Okužbe so bile predvsem nazofaringitis, okužba zgornjih dihal, sinuzitis in okužbe sečil. Po ozdravitvi okužbe se je zdravljenje z vedolizumabom pri večini bolnikov nadaljevalo.

V nadzorovanih študijah GEMINI I in II je delež resnih okužb pri bolnikih, ki so se zdravili z vedolizumabom, znašal 0,07 na bolnik-leto, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 0,06 na bolnik-leto. Delež resnih okužb se s časom ni pomembneje povečal.

V nadzorovanih in odprtih študijah uporabe vedolizumaba pri odraslih so poročila o resnih okužbah vključevala tuberkulozo, sepso (tudi posamezni smrtni primeri), salmonelozno sepso, listeriozni meningitis in citomegalovirusni kolitis.

Imunogenost

V nadzorovanih študijah GEMINI I in II je delež imunogenosti vedolizumaba znašal 4 % (56 od 1.434 bolnikov, ki so se neprekinjeno zdravili z vedolizumabom, je bilo kadar koli med zdravljenjem pozitivnih na protitelesa proti vedolizumabu). Persistentno pozitivnih (pozitivnih na protitelesa proti vedolizumabu pri dveh ali več študijskih obiskih) je bilo 9 od 56 bolnikov, nevtralizacijska protitelesa proti vedolizumabu pa so se razvila pri 33 bolnikih.

V študijah GEMINI I in II je pogostnost odkritja protiteles proti vedolizumabu 16 tednov po zadnjem odmerku vedolizumaba (približno pet razpolovnih časov po zadnjem odmerku) znašala približno

10 %.

V nadzorovanih študijah GEMINI I in II je 5 % (3 od 61) bolnikov, ki so imeli neželeni učinek, ki ga je raziskovalec ocenil kot reakcijo, povezano z infundiranjem, bilo persistentno pozitivnih na protitelesa proti vedolizumabu.

Na splošno očitne povezave med pojavom protiteles proti vedolizumabu in kliničnim odzivom ali neželenimi učinki niso ugotovili, vendar pa je število bolnikov, ki so razvili protitelesa proti vedolizumabu, premajhno za dokončno oceno.

Novotvorbe

Na splošno rezultati kliničnega programa vrednotenja zdravljenja z vedolizumabom do danes ne kažejo na povečano tveganje za razvoj malignih obolenj, vendar pa je bilo število malignih obolenj majhno, dolgotrajna izpostavljenost pa omejena. Dolgoročno vrednotenje varnosti še poteka.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V kliničnih preskušanjih so aplicirali odmerke do 10 mg/kg (približno 2,5-kratni priporočeni odmerek). V kliničnih preskušanjih niso opazili toksičnih učinkov, ki bi omejevali velikost odmerka.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zdravila za selektivno zaviranje imunske odzivnosti, oznaka ATC: L04AA33

Vedolizumab je biološko zdravilo za selektivno zaviranje imunske odzivnosti v črevesu. Je humanizirano monoklonsko protitelo, ki se specifično veže na integrin α4β7, ki je izražen predvsem na celicah T pomagalkah v črevesu. Z vezavo na α4β7 na nekaterih limfocitih vedolizumab zavira adhezijo teh celic na mukozno adresinsko celično adhezijsko molekulo-1 (MAdCAM-1; “mucosal addressin cell adhesion molecule-1”), vendar ne za žilno celično adhezijsko molekulo-1 (VCAM-1; “vascular cell adhesion molecule-1”). MAdCAM-1 je izražen predvsem na črevesnih endotelijskih celicah in ima pomembno vlogo pri nastanitvi limfocitov T v tkiva v prebavnem traktu. Vedolizumab se ne veže na integrina α4β1 in αEβ7 in ne zavira njunih funkcij.

Integrin α4β7 je izražen na posebni podskupini spominskih celic T pomagalk, ki migrirajo predvsem v gastrointestinalni (GI) trakt in povzročajo vnetje, značilno za ulcerozni kolitis in Crohnovo bolezen, imunološko pogojeni kronični vnetni bolezni gastrointestinalnega trakta. Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom vedolizumab zmanjša gastrointestinalno vnetje. Pri nečloveških primatih vedolizumab z zaviranjem interakcije med α4β7 in MAdCAM-1 prepreči transmigracijo v črevesu prisotnih celic T pomagalk preko žilnega endotelija v parenhimsko tkivo in povzroči reverzibilno 3-kratno zvišanje teh celic v periferni krvi. Pri tamarinkah ali lisztovih opicah (Saguinus oedipus) s kolitisom, modelu ulceroznega kolitisa, mišji prekurzor vedolizumaba omili gastrointestinalno vnetje.

Vedolizumab pri zdravih osebah, bolnikih z ulceroznim kolitisom ali bolnikih s Crohnovo boleznijo ne zviša števila nevtrofilcev, bazofilcev, eozinofilcev, B-pomagalk in citotoksičnih limfocitov T, ter skupnega števila spominskih celic T pomagalk, monocitov ali naravnih celic ubijalk v periferni krvi brez opažene levkocitoze.

Vedolizumab ni vplival na imunski nadzor in vnetje osrednjega živčevja pri eksperimentalnem avtoimunskem encefalomielitisu pri nečloveških primatih, modelu multiple skleroze. Vedolizumab ni vplival na imunski odziv na antigenski izziv v dermisu in mišici (glejte poglavje 4.4). V nasprotju s tem pa vedolizumab zavira imunski odziv na gastrointestinalni antigenski izziv pri zdravih prostovoljcih (glejte poglavje 4.4).

Farmakodinamični učinki

V kliničnih preskušanjih so pri odmerkih vedolizumaba v razponu od 2 do 10 mg/kg pri bolnikih opazili > 95 % nasičenost α4β7 receptorjev pri podskupini limfocitov v obtoku, vključenih v črevesni imunski nadzor.

Vedolizumab ni vplival na cirkulacijo celic CD4+ in celic CD8+ v osrednje živčevje, kot je razvidno iz nespremenjenega razmerja CD4+/CD8+ v cerebrospinalni tekočini pred uporabo in po uporabi vedolizumaba pri zdravih prostovoljcih. Ti podatki se skladajo z rezultati preskušanj pri nečloveških primatih, pri katerih niso ugotovili učinkov na imunski nadzor v osrednjem živčevju.

Klinična učinkovitost

Ulcerozni kolitis

Učinkovitost in varnost vedolizumaba pri zdravljenju odraslih bolnikov z zmerno do močno aktivnim ulceroznim kolitisom (ocena Mayo od 6 do 12, endoskopska podocena ≥ 2) so dokazali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji, ki je vrednotila opazovane dogodke učinkovitosti v 6. in 52. tednu (GEMINI I). Vključeni bolniki se niso odzivali na vsaj eno ustaljeno zdravljenje, vključno s kortikosteroidi, imunomodulatorji in/ali zaviralcem TNFα infliksimabom (vključno s primarnim neodzivom). Dovoljena je bila sočasna uporaba peroralnih aminosalicilatov, kortikosteroidov in/ali imunomodulatorjev v stabilnih odmerkih.

Za vrednotenje opazovanih dogodkov v 6. tednu so 374 bolnikov randomizirali na dvojno slep način (3:2) na prejemanje vedolizumaba v odmerku 300 mg ali placeba na 0. teden in 2. teden. Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov s kliničnim odzivom (opredeljeno kot zmanjšanje celotne oceno Mayo za ≥ 3 točke in ≥ 30 % od izhodiščne vrednosti ob sočasnem zmanjšanju podocene

krvavitve iz danke za ≥ 1 točko ali absolutna podocena krvavitve iz danke ≤ 1 točke) v 6. tednu. Rezultati ovrednotenih primarnih in sekundarnih opazovanih dogodkov so prikazani v tabeli 2.

Tabela 2. Rezultati učinkovitosti v 6. tednu v študiji GEMINI I

 

Placebo

Vedolizumab

Opazovani dogodek

N=149

N=225

Klinični odziv

26 %

47 %*

Klinična remisija§

5 %

17 %

Celjenje sluznice

25 %

41 %

* p<0,0001

p≤0,001

p<0,05

§ Klinična remisija: celotna ocena Mayo ≤ 2 točk, nobena posamezna podocena > 1 točke

Celjenje sluznice: endoskopska podocena Mayo ≤ 1 točke

Koristen učinek vedolizumaba na klinični odziv, remisijo in celjenje sluznice so opazili tako pri bolnikih, ki se predhodno še niso zdravili z zaviralcem TNFα, kot tudi pri bolnikih, ki se na predhodno zdravljenje z zaviralcem TNFα niso odzvali.

V študiji GEMINI I sta dve kohorti bolnikov prejeli vedolizumab na 0. teden in 2. teden: prva kohorta bolnikov je bila na dvojno slep način randomizirana bodisi na vedolizumab v odmerku 300 mg ali placebo, druga kohorta bolnikov pa se je z vedolizumabom v odmerku 300 mg zdravila na odprt način. Za oceno učinkovitosti v 52. tednu so 373 bolnikov iz 1. in 2. kohorte, ki so pri zdravljenju z vedolizumabom dosegli klinični odziv, v 6. tednu randomizirali na dvojno slep način (1:1:1) na enega od naslednjih režimov, ki se je začel v 6. tednu: vedolizumab v odmerku 300 mg na vsakih osem tednov, vedolizumab v odmerku 300 mg na vsake štiri tedne ali placebo na vsake štiri tedne. Bolniki, ki so dosegli klinični odziv, in so se zdravili s kortikosteroidi, so v 6. tednu morali začeti z režimom zmanjševanja odmerka kortikosteroida. Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov v klinični remisiji v 52. tednu. Rezultati ovrednotenih primarnih in sekundarnih opazovanih dogodkov so prikazani v tabeli 3.

Tabela 3. Rezultati učinkovitosti v 52. tednu v študiji GEMINI I

 

 

Vedolizumab

Vedolizumab

 

Placebo

vsakih 8 tednov

vsake 4 tedne

Opazovani dogodek

N = 126*

N = 122

N = 125

Klinična remisija

16 %

42 %

45 %

Trajni klinični odziv

24 %

57 %

52 %

Celjenje sluznice

20 %

52 %

56 %

Trajna klinična remisija#

9 %

20 %§

24 %

Klinična remisija brez uporabe

14 %

31 %§

45 %

kortikosteroidov

 

 

 

*Skupina s placebom vključuje tiste osebe, ki so prejele vedolizumab na 0. teden in 2. teden, in so bile nato randomizirane na placebo od 6. tedna do 52. tedna

p<0,0001

p<0,001 § p<0,05

Trajni klinični odziv: klinični odziv v 6. in 52. tednu

# Trajna klinična remisija: klinična remisija v 6. in 52. tednu

Klinična remisija brez uporabe kortikosteroidov: bolniki, ki so v izhodišču uporabljali peroralne kortikosteroide, nato pa so jih začenši v 6. tednu prenehali jemati in so bili v 52. tednu v klinični remisiji. Število bolnikov: n=72 za placebo, n=70 za vedolizumab na vsakih osem tednov in n=73 za vedolizumab na vsake štiri tedne.

Eksplorativne analize so dale dodatne podatke o ključnih preiskanih podpopulacijah. Pri približno eni tretjini bolnikov je bilo predhodno zdravljenje z zaviralcem TNFα neuspešno. Od teh bolnikov je bila klinična remisija v 52. tednu dosežena pri 37 % bolnikov, ki so vedolizumab prejemali na vsakih osem

tednov, 35 % bolnikov, ki so vedolizumab prejemali na vsake štiri tedne, in 5 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Pri populaciji bolnikov, ki so se predhodno neuspešno zdravili z zaviralcem TNFα, so pri uporabi vedolizumaba na vsakih osem tednov, vedolizumaba na vsake štiri tedne oziroma placeba poročali o naslednjih izboljšanjih: izboljšanju trajnega kliničnega odziva (pri 47 %, 43 % oziroma 16 % bolnikov), celjenja sluznice (pri 42 %, 48 % oziroma 8 % bolnikov), trajne klinične remisije (pri 21 %, 13 % oziroma 3 % bolnikov) in klinične remisije brez uporabe kortikosteroidov (pri 23 %, 32 % oziroma 4 % bolnikov).

Bolniki, pri katerih niso uspeli dokazati odziva v 6. tednu, so ostali v študiji in prejemali vedolizumab na vsake štiri tedne. Klinični odziv z uporabo delnih ocen Mayo je bil v 10. tednu in 14. tednu dosežen pri večjem deležu bolnikov, ki so prejemali vedolizumab (32 % in 39 %), kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (15 % in 21 %).

Bolniki, pri katerih se je odziv na vedolizumab pri zdravljenju na vsakih osem tednov izgubil, so lahko vstopili v odprto podaljšano študijo in so vedolizumab prejemali na vsake štiri tedne. Klinična remisija v 28. tednu in 52. tednu je bila dosežena pri 25 % teh bolnikov.

Bolniki s kliničnim odzivom po prejemu vedolizumaba na 0. in 2. teden, ki so nato bili randomizirani na placebo (od 6. do 52. tedna), pri čemer se je klinični odziv izgubil, so lahko vstopili v odprto podaljšano študijo in so vedolizumab prejemali na vsake štiri tedne. Pri teh bolnikih je bila klinična remisija v 28. tednu dosežena pri 45 % bolnikov, v 52. tednu pa pri 36 % bolnikov.

V tej odprti podaljšani študiji, so se koristi zdravljenja z vedolizumabom, ovrednotene z delno oceno Mayo, s klinično remisijo in kliničnim odzivom ohranile do 124 tednov.

Z zdravjem povezano kakovost življenja (HRQOL; “Health-related quality of life”) so ovrednotili z za vnetno bolezen črevesa specifičnim vprašalnikom IBDQ (“Inflammatory Bowel Disease Questionnaire”) in splošnima vprašalnikoma SF-36 and EQ-5D. Eksplorativna analiza je pokazala klinično pomembno izboljšanje v skupinah, ki so prejemale vedolizumab. V primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, so v 6. tednu in 52. tednu opazili pomembno večja izboljšanja pri ocenah EQ-5D in EQ-5D VAS, vseh podlestvicah IBDQ (črevesni simptomi, sistemsko funkcioniranje, čustveno funkcioniranje in socialno funkcioniranje) in vseh podlestvicah SF-36, vključno s skupno oceno s področja telesnega (PCS; “Physical Component Summary”) in duševnega (MCS; “Mental Component Summary”) zdravja.

Crohnova bolezen

Učinkovitost in varnost vedolizumaba pri zdravljenju odraslih bolnikov z zmerno do močno aktivno Crohnovo boleznijo (indeks aktivnosti Crohnove bolezni [CDAI; “Crohn’s Disease Activity Index”] od 220 do 450) so vrednotili v dveh študijah (GEMINI II in III). Vključeni bolniki se niso odzivali na vsaj eno ustaljeno zdravljenje, vključno s kortikosteroidi, imunomodulatorji in/ali zaviralci TNFα (vključno s primarnim neodzivom). Dovoljena je bila sočasna uporaba peroralnih kortikosteroidov, imunomodulatorjev in antibiotikov v stabilnih odmerkih.

Študija GEMINI II je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija, ki je vrednotila opazovane dogodke učinkovitosti v 6. tednu in 52. tednu. Bolnike (n=368) so randomizirali na dvojno slep način (3:2) na dva odmerka vedolizumaba 300 mg ali placeba na 0. teden in 2. teden. Primarna opazovana dogodka sta bila delež bolnikov v klinični remisiji (opredeljeno kot indeks CDAI ≤ 150 točk) v 6. tednu in delež bolnikov z okrepljenim kliničnim odzivom (opredeljeno kot zmanjšanje indeksa CDAI za ≥ 100 točk od izhodišča) v 6. tednu (glejte tabelo 4).

Študija GEMINI II je vključevala dve kohorti bolnikov, ki so vedolizumab prejeli na 0. in 2. teden: prva kohorta bolnikov je bila na dvojno slep način randomizirana bodisi na vedolizumab v odmerku 300 mg ali placebo, druga kohorta bolnikov pa se je z vedolizumabom v odmerku 300 mg zdravila na odprt način. Za oceno učinkovitosti v 52. tednu so 461 bolnikov iz 1. in 2. kohorte, ki so pri zdravljenju z vedolizumabom dosegli klinični odziv (opredeljen kot zmanjšanje indeksa CDAI za

≥ 70 točk od izhodišča), v 6. tednu randomizirani na dvojno slep način (1:1:1) na enega od naslednjih

režimov, ki se je začel v 6. tednu: vedolizumab v odmerku 300 mg na vsakih osem tednov, vedolizumab v odmerku 300 mg na vsake štiri tedne ali placebo na vsake štiri tedne. Bolniki, ki so dosegli klinični odziv, so v 6. tednu morali začeti z režimom zmanjševanja odmerka kortikosteroida. Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov v klinični remisiji v 52. tednu (glejte tabelo 5).

Študija GEMINI III je bila druga randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija, ki je vrednotila učinkovitost v 6. tednu in 10. tednu v podskupini bolnikov, ki se niso odzvali vsaj na eno ustaljeno zdravljenje in na zdravljenje z zaviralcem TNFα (vključno s primarnim neodzivom) pa tudi v celotni populaciji, ki je prav tako vključevala bolnike, ki se niso odzvali na vsaj eno ustaljeno zdravljenje in se predhodno še niso zdravili z zaviralcem TNFα. Bolnike (n=416), od tega približno 75 % bolnikov brez odziva na zdravljenje z zaviralcem TNFα, so randomizirali na dvojno slep način (1:1) na prejemanje vedolizumaba v odmerku 300 mg ali placeba na 0., 2. in 6. teden. Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov v klinični remisiji v 6. tednu v podpopulaciji bolnikov brez odziva na zdravljenje z zaviralcem TNFα. Primarni opazovani dogodek sicer ni bil dosežen, vendar pa eksplorativne analize kažejo klinično pomembne rezultate, kot je razvidno iz tabele 4.

Tabela 4. Rezultati učinkovitosti v 6. tednu in 10. tednu v študijah GEMINI II in III

Študija

 

 

Opazovani dogodek

Placebo

Vedolizumab

Študija GEMINI II

 

 

Klinična remisija, 6. teden

 

 

Celokupno

7 % (n = 148)

15 %* (n = 220)

Neodziv na zaviralec (zaviralce) TNFα

4 % (n = 70)

11 % (n = 105)

Brez predhodnega zdravljenja z

9 % (n = 76)

17 % (n = 109)

zaviralcem (zaviralci) TNFα

 

 

Okrepljen klinični odziv, 6. teden

 

 

Celokupno

26 % (n = 148)

31 %(n = 220)

Neodziv na zaviralec (zaviralce) TNFα

23 % (n = 70)

24 % (n = 105)

Brez predhodnega zdravljenja z

30 % (n = 76)

42 % (n = 109)

zaviralcem (zaviralci) TNFα

 

 

Sprememba serumskega CRP od izhodišča

 

 

do 6. tedna, mediana vrednost (μg/ml)

 

 

Celokupno

-0,5 (n = 147)

-0,9 (n = 220)

Študija GEMINI III

 

 

Klinična remisija, 6. teden

 

 

Celokupno

12 % (n = 207)

19 % (n = 209)

Neodziv na zaviralec (zaviralce) TNFα

12 % (n = 157)

15 %§ (n = 158)

Brez predhodnega zdravljenja z

12 % (n = 50)

31 % (n = 51)

zaviralcem (zaviralci) TNFα

 

 

Klinična remisija, 10. teden

 

 

Celokupno

13 % (n = 207)

29 % (n = 209)

Neodziv na zaviralec (zaviralce) TNFα¶,‡

12 % (n = 157)

27 % (n = 158)

Brez predhodnega zdravljenja z

16 % (n = 50)

35 % (n = 51)

zaviralcem (zaviralci) TNFα

 

 

Ohranitev klinične remisije

 

 

Celokupno

8 % (n = 207)

15 % (n = 209)

Neodziv na zaviralec (zaviralce) TNFα¶,‡

8 % (n = 157)

12 % (n = 158)

Brez predhodnega zdravljenja z

8 % (n = 50)

26 % (n = 51)

zaviralcem (zaviralci) TNFα

 

 

Okrepljen klinični odziv, 6. teden

 

 

 

 

 

Celokupno^

23 % (n = 207)

39 % (n = 209)

Neodziv na zaviralec (zaviralce) TNFα

22 % (n = 157)

39 % (n = 158)

Brez predhodnega zdravljenja z

24 % (n = 50)

39 % (n = 51)

zaviralcem (zaviralci) TNFα^

 

 

* p<0,05

ni statistično pomembno

sekundarni opazovani dogodek, eksplorativno po vnaprej določenem statističnem postopku testiranja

§ ni statistično pomembno, drugi opazovani dogodki zato niso bili statistično obdelani n=157 za placebo in n=158 za vedolizumab

# Ohranitev klinične remisije: klinična remisija v 6. tednu in 10. tednu ^ Eksplorativni opazovani dogodek

Tabela 5. Rezultati učinkovitosti v 52. tednu v študiji GEMINI II

 

 

Vedolizumab

Vedolizumab

 

Placebo

vsakih 8 tednov

vsake 4 tedne

 

N=153*

N=154

N=154

Klinična remisija

22 %

39 %

36 %

Okrepljen klinični odziv

30 %

44 %

45 %

Klinična remisija brez uporabe

 

kortikosteroidov§

16 %

32 %

29 %

Trajna klinična remisija

14 %

21 %

16 %

*Skupina s placebom vključuje tiste osebe, ki so prejele vedolizumab na 0. teden in 2. teden, in so bile nato randomizirane na placebo od 6. tedna do 52. tedna.

p<0,001

p<0,05

§ Klinična remisija brez uporabe kortikosteroidov: bolniki, ki so v izhodišču uporabljali peroralne kortikosteroide, nato pa so jih začenši v 6. tednu prenehali jemati in so bili v 52. tednu v klinični remisiji. Število bolnikov: n=82 za placebo, n=82 za vedolizumab na vsakih osem tednov in n=80 za vedolizumab na vsake štiri tedne.

Trajna klinična remisija: klinična remisija pri ≥ 80 % študijskih obiskov, vključno s finalnim obiskom (52. teden)

Z eksplorativnimi analizami so raziskali učinke sočasnega zdravljenja s kortikosteroidi in z imunomodulatorji na indukcijo remisije z vedolizumabom. Za kombinirano zdravljenje, predvsem za sočasno zdravljenje s kortikosteroidi, se je izkazalo, da je pri indukciji remisije Crohnove bolezni bolj učinkovito od zdravljenja samo z vedolizumabom ali sočasnega zdravljenja z imunomodulatorji. Pri slednjih dveh je bila razlika v deležu remisije v primerjavi s placebom manjša. V študiji GEMINI II je delež klinične remisije pri uporabi brez kortikosteroidov v 6. tednu znašal 10 % (razlika v primerjavi s placebom 2 %, 95 % IZ: -6, 10), pri uporabi skupaj s kortikosteroidi pa 20 % (razlika v primerjavi s placebom 14 % , 95 % IZ: -1, 29). V študiji GEMINI III je delež klinične remisije pri uporabi brez kortikosteroidov v 6. tednu znašal 18 % (razlika v primerjavi s placebom 3 %, 95 % IZ: -7, 13), v

10. tednu pa 22 % (razlika v primerjavi s placebom 8 %, 95 % IZ: -3, 19). Pri uporabi skupaj s kortikosteroidi pa je delež klinične remisije v 6. tednu znašal 20 % (razlika v primerjavi s placebom 11 %, 95 % IZ: 2, 20), v 10. tednu pa 35 % (razlika v primerjavi s placebom 23 %, 95 % IZ: 12, 33). Te učinke so opazili tako pri sočasni uporabi imunomodulatorjev kot brez nje.

Eksplorativne analize so dale dodatne podatke o ključnih preiskanih podpopulacijah. V študiji GEMINI II se približno polovica bolnikov ni odzvala na predhodno zdravljenje z zaviralcem TNFα. Od teh bolnikov je bila klinična remisija v 52. tednu dosežena pri 28 % bolnikov, ki so vedolizumab prejemali na vsakih osem tednov, 27 % bolnikov, ki so vedolizumab prejemali na vsake štiri tedne, in 13 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Okrepljen klinični odziv je bil dosežen pri 29 %, 38 % oziroma 21 % bolnikov, klinična remisija brez uporabe kortikosteroidov pa pri 24 %, 16 % oziroma 0 % bolnikov.

Bolniki brez ugotovljenega odziva v 6. tednu v študiji GEMINI II so ostali v študiji in so prejemali vedolizumab na vsake štiri tedne. Okrepljen klinični odziv v 10. tednu in 14. tednu so opazili pri večjem deležu bolnikov, ki so prejemali vedolizumab (16% in 22%), kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (7 % in 12 %). V teh časovnih točkah se klinična remisija med zdravljenimi skupinami klinično ni pomembneje razlikovala. Analize klinične remisije v 52. tednu pri bolnikih brez odziva v 6. tednu, ki pa so nato dosegli odziv v 10. tednu ali 14. tednu kažejo, da bolnikom s Crohnovo boleznijo brez odziva lahko koristi odmerek vedolizumaba v 10. tednu.

Bolniki, ki so pri zdravljenju z vedolizumabom na vsakih osem tednov izgubili odziv, so se v študiji GEMINI II lahko vključili v odprto podaljšano študijo in so vedolizumab prejemali na vsake štiri tedne. Klinična remisija v 28. tednu je bila dosežena pri 23 % takšnih bolnikov, v 52. tednu pa pri 32 % bolnikov.

Bolniki s kliničnim odzivom po prejemu vedolizumaba na 0. in 2. teden, ki so nato bili randomizirani na placebo (od 6. do 52. tedna), pri čemer se je klinični odziv izgubil, so lahko vstopili v odprto podaljšano študijo in so vedolizumab prejemali na vsake štiri tedne. Pri teh bolnikih je bila klinična remisija v 28. tednu dosežena pri 46 % bolnikov, v 52. tednu pa pri 41 % bolnikov.

V tej odprti podaljšani študiji sta se klinična remisija in klinični odziv pri bolnikih ohranila do 124 tednov.

Eksplorativna analiza je pokazala klinično pomembno izboljšanje pri uporabi vedolizumaba na vsake štiri tedne in na vsakih osem tednov v študiji GEMINI II. V primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, so od izhodišča pa do 52. tedna opazili pomembno večja izboljšanja pri ocenah EQ-5D in EQ-5D VAS, skupnem indeksu IBDQ in podlestvici indeksa IBDQ (črevesni simptomi in sistemsko funkcioniranje).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z vedolizumabom za eno ali več podskupin pediatrične populacije z ulceroznim kolitisom in s Crohnovo boleznijo (glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetiko enkratnega in ponavljajočih se odmerkov vedolizumaba so raziskali pri zdravih osebah in bolnikih z zmerno do močno aktivnim ulceroznim kolitisom ali Crohnovo boleznijo.

Pri bolnikih, ki so vedolizumab v odmerku 300 mg prejeli v obliki 30-minutne intravenske infuzije na 0. in 2. teden, je povprečna najmanjša koncentracija v serumu v 6. tednu pri bolnikih z ulceroznim kolitisom znašala 27,9 μg/ml (SD ± 15,51), pri bolnikih s Crohnovo boleznijo pa 26,8 μg/ml

(SD ± 17,45). V 6. tednu so bolniki nato začeli s prejemanjem vedolizumaba v odmerku 300 mg na vsakih osem tednov ali na vsake štiri tedne. Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom, ki so vedolizumab prejemali na vsakih osem tednov, je povprečna najmanjša serumska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja znašala 11,2 μg/ml (SD ± 7,24), pri bolnikih, ki so vedolizumab prejemali na vsake štiri tedne, pa 38,3 μg/ml (SD ± 24,43). Pri bolnikih s Crohnovo boleznijo, ki so vedolizumab prejemali na vsakih osem tednov, je povprečna najmanjša serumska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja znašala 13,0 μg/ml (SD ± 9,08), pri bolnikih, ki so vedolizumab prejemali na vsake štiri tedne, pa 34,8 μg/ml (SD ± 22,55).

Porazdelitev

Analize populacijske farmakokinetike kažejo, da je volumen porazdelitve vedolizumaba približno 5 litrov. Vezave vedolizumaba na plazemske proteine niso vrednotili. Vedolizumab je terapevtsko monoklonsko protitelo zato vezava na plazemske proteine ni pričakovana.

Vedolizumab po intravenski aplikaciji ne prehaja skozi krvno-možgansko pregrado. Po intravenski aplikaciji vedolizumaba v odmerku 450 mg pri zdravih prostovoljcih vedolizumaba v cerebrospinalni tekočini niso odkrili.

Izločanje

Analize populacijske farmakokinetike kažejo, da celoten telesni očistek vedolizumaba znaša približno 0,157 l/dan, razpolovni čas v serumu pa 25 dni. Natančna pot izločanja vedolizumaba ni znana. Analize populacijske farmakokinetike kažejo, da lahko nizka raven albumina, večja telesna masa, predhodno zdravljenje z zaviralci tumorje nekrotizirajočega faktorja (TNF) in prisotnost protiteles proti vedolizumabu povečajo očistek vedolizumaba, vendar pa obseg njihovih učinkov ne velja za klinično pomembnega.

Linearnost

Vedolizumab pri koncentracijah v serumu, večjih od 1 μg/ml, kaže linearno farmakokinetiko.

Posebne populacije

Analize populacijske farmakokinetike kažejo, da pri bolnikih z ulceroznim kolitisom ali s Crohnovo boleznijo starost ne vpliva na očistek vedolizumaba. Formalne študije, ki bi ovrednotile vpliv okvare ledvic ali jeter na farmakokinetiko vedolizumaba, niso bile izvedene.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih in vpliva na sposobnost razmnoževanja ter razvoja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Dolgoročne študije na živalih, ki bi ovrednotile kancerogeni potencial vedolizumaba, niso bile izvedene, saj farmakološko odzivni modeli za monoklonska protitelesa ne obstajajo. Pri 13- in 26-tedenskih toksikoloških študijah pri farmakološko odzivnih vrstah (opice Cynomolgus) niso opazili znakov celične hiperplazije ali sistemske imunomodulacije, ki bi potencialno lahko bila povezana z onkogenezo. Razen tega pa tudi in vitro na tumorskih celičnih linijah človeškega izvora z izraženim integrinom α4β7 niso ugotovili učinkov vedolizumaba na delež proliferacij ali citotoksičnih učinkov.

Posebne študije o vplivu vedolizumaba na plodnost pri živalih niso bile izvedene. Dokončnega zaključka o vplivu na moške reproduktivne organe na osnovi študije toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih pri opicah Cynomolgus ni mogoče podati, vendar pa zaradi odsotnosti vezave vedolizumaba na moško reproduktivno tkivo pri opicah in človeku in ohranjeni plodnosti samcev, opaženi pri miših z izbitim genom za integrin β7 (“β7 integrin-knockout mice”), vpliva vedolizumaba na moško plodnost ne pričakujemo.

Pri dajanju vedolizumaba brejim opicam Cynomolgus med večino obdobja gestacije niso odkrili dokazov o teratogenih učinkih ali vplivov na prenatalni ali postnatalni razvoj mladičev do 6. meseca starosti. Pri 3 od 11 opic Cynomolgus, ki so prejemale vedolizumab v odmerku 100 mg/kg na vsaka 2 tedna, so 28. dan po kotitvi v mleku odkrili majhne količine (< 300 μg/l) vedolizumaba, pri živalih, ki so prejemale odmerek 10 mg/kg, pa vedolizumaba v mleku niso odkrili. Ni znano, če se vedolizumab izloča v materino mleko.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

L-histidin L-histidinijev klorid L-argininijev klorid saharoza

polisorbat 80

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

Dokazano je bilo, da je raztopina po rekonstituciji in redčenju kemijsko in fizikalno stabilna 12 ur, če se jo shranjuje pri temperaturi od 20°C do 25°C, in 24 ur, če se jo shranjuje pri temperaturi od 2°C do

8°C. Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Raztopine po rekonstituciji ali redčenju ne zamrzujte. Če se zdravila ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo zdravila odgovoren uporabnik. V tem primeru celoten čas shranjevanja ne sme biti daljši od 24 ur. Teh 24 ur lahko vključuje do največ 12 ur shranjevanja pri temperaturi od 20°C do 25°C, ves ostali čas pa mora biti zdravilo shranjeno pri temperaturi od 2°C do 8°C.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2°C-8°C). Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Zdravilo Entyvio 300 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje je na voljo v 20 ml stekleni viali (steklo tipa 1), zaprti z gumijastim zamaškom, aluminijastim obročkom in plastično zaporko.

Pakiranje: škatla z 1 vialo.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Navodila za rekonstitucijo in infundiranje

Zdravilo Entyvio morate rekonstituirati pri sobni temperaturi (20°C-25°C).

1.Entyvio raztopino za intravensko infundiranje morate pripraviti v aseptičnih pogojih. Odstranite zaporko in zamašek viale obrišite z alkoholnim zložencem. Vedolizumab rekonstituirajte s

4,8 ml sterilne vode za injekcije s pomočjo injekcijske brizge in injekcijske igle, velikosti 21-25 G.

2.Injekcijsko iglo zabodite skozi osrednji del zamaška viale in tok tekočine usmerite na steno viale, da preprečite prekomerno penjenje.

3.Vialo vsaj 15 sekund nežno vrtite. Viale ne smete močno stresati ali obračati.

4.Vialo pustite počivati do 20 minut, da se vsebina rekonstituira in vsa pena usede. Med tem časom lahko vialo vrtite in opazujete raztapljanje vsebine. Če se vsebina po 20 minutah popolnoma ne raztopi, počakajte še nadaljnjih 10 minut.

5.Po rekonstituciji raztopino preglejte glede morebitne prisotnosti trdnih delcev in spremembe barve. Rekonstituirana raztopina mora biti bistra ali opalescentna, brezbarvna do svetlo rumena in brez vidnih trdnih delcev. Rekonstituirane raztopine z neznačilno barvo ali vsebnostjo trdnih delcev ne smete aplicirati.

6.Preden rekonstituirano raztopino izvlečete iz viale, vialo 3-krat nežno obrnite.

7.Izvlecite 5 ml (300 mg) rekonstituirane raztopine zdravila Entyvio v injekcijsko brizgo s pomočjo injekcijske igle, velikosti 21-25 G.

8.5 ml (300 mg) rekonstituirane raztopine zdravila Entyvio dodajte v 250 ml sterilne 0,9 % raztopine natrijevega klorida in vsebino infuzijske vrečke nežno premešajte (pred dodajanjem zdravila Entyvio iz infuzijske vrečke ni treba odstraniti 5 ml 0,9 % raztopine natrijevega klorida). V tako pripravljeno raztopino za infundiranje ali set za intravensko infundiranje ne dodajajte drugih zdravil. Raztopino za infundiranje aplicirajte v obliki 30 minutne intravenske infuzije (glejte poglavje 4.2).

Zdravilo Entyvio ne vsebuje konzervansov. Raztopino za infundiranje morate uporabiti čim prej po rekonstituciji. Po potrebi pa lahko raztopino za infundiranje shranjujete največ 24 ur: teh 24 ur lahko vključuje do največ 12 ur shranjevanja pri temperaturi od 20°C do 25°C, ves ostali čas pa mora biti raztopina za infundiranje shranjena pri temperaturi od 2°C do 8°C. Ne zamrzujte. Neporabljene raztopine za infundiranje ne shranjujte za ponovno uporabo.

Ena viala je namenjena le za enkratno uporabo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/14/923/001

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 22. Maj 2014

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept