Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Envarsus (tacrolimus) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L04AD02

Updated on site: 06-Oct-2017

Ime zdravilaEnvarsus
ATC kodaL04AD02
Substancatacrolimus
ProizvajalecChiesi Farmaceutici S.p.A.

1.IME ZDRAVILA

Envarsus 0,75 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Envarsus 1 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Envarsus 4 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Envarsus 0,75 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Ena tableta s podaljšanim sproščanjem vsebuje 0,75 mg takrolimusa (v obliki monohidrata). Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje 41,7 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Envarsus 1 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Ena tableta s podaljšanim sproščanjem vsebuje 1 mg takrolimusa (v obliki monohidrata). Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje 41,7 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Envarsus 4 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Ena tableta s podaljšanim sproščanjem vsebuje 4 mg takrolimusa (v obliki monohidrata). Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje 104 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

tableta s podaljšanim sproščanjem

0,75 mg:

Ovalna, bela do belkasta, neobložena tableta, z vtisom "0,75" na eni strani in "TCS" na drugi strani. 1 mg:

Ovalna, bela do belkasta, neobložena tableta, z vtisom "1" na eni strani in "TCS" na drugi strani. 4 mg:

Ovalna, bela do belkasta, neobložena tableta, z vtisom "4" na eni strani in "TCS" na drugi strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Preprečevanje zavrnitve presadka pri odraslih prejemnikih alogenskega presadka ledvic ali jeter.

Zdravljenje zavrnitve alogenskega presadka, odporne na zdravljenje z drugimi imunosupresivi, pri odraslih bolnikih.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Envarsus je peroralna farmacevtska oblika takrolimusa, ki se ga jemlje enkrat na dan.

Zdravljenje z zdravilom Envarsus mora natančno nadzorovati ustrezno usposobljeno in opremljeno osebje. Samo zdravniki, izkušeni v imunosupresivnem zdravljenju in vodenju bolnikov s presadki, smejo predpisovati to zdravilo in spreminjati imunosupresivno zdravljenje.

Nepazljiva, nenamerna ali nenadzorovana zamenjava farmacevtskih oblik takrolimusa s takojšnjim ali podaljšanim sproščanjem ni varna. To lahko povzroči zavrnitev presadka ali poveča incidenco neželenih učinkov, vključno s premajhno ali preveliko imunosupresijo zaradi klinično pomembnih razlik v sistemski izpostavljenosti takrolimusu. Bolniki naj ves čas ohranjajo eno farmacevtsko obliko takrolimusa z ustreznim dnevnim režimom odmerjanja; spremembe v farmacevtski obliki ali režimu naj se izvajajo le pod skrbnim nadzorom specialista za presaditve (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Po prehodu na katero koli alternativno farmacevtsko obliko je potrebno terapevtsko nadziranje zdravila in prilagoditev odmerka, da se zagotovi stalna sistemska izpostavljenost takrolimusu.

Odmerjanje

Spodaj navedeni priporočeni začetni odmerki so namenjeni le kot smernice. Zdravilo Envarsus se v začetnem pooperacijskem obdobju uporablja rutinsko skupaj z drugimi imunosupresivi. Odmerek zdravila lahko variira, odvisno od izbranega režima imunosupresivnega zdravljenja.

Odmerjanje zdravila Envarsus mora temeljiti predvsem na klinični oceni zavrnitve in prenašanja pri vsakem bolniku posebej s pomočjo spremljanja koncentracije v krvi (glejte spodaj »Terapevtsko nadziranje zdravila«). Če so opazni klinični znaki zavrnitve, je treba razmisliti o spremembi imunosupresivne sheme.

Ker je očistek takrolimusa majhen, lahko prilagajanje odmerka zdravila Envarsus za vzpostavitev stanja dinamičnega ravnovesja traja več dni.

Za preprečitev zavrnitve presadka je treba imunosupresijo vzdrževati, zato trajanja peroralnega zdravljenja ni mogoče omejiti.

Odmerki zdravila Envarsus se med obdobjem po presaditvi običajno zmanjšajo. Potransplantacijsko izboljšanje bolnikovega stanja lahko spremeni farmakokinetiko takrolimusa in potrebne utegnejo biti dodatne prilagoditve odmerka.

Pozabljeni odmerek je treba nadomestiti še isti dan takoj, ko je možno. Naslednji dan bolnik ne sme vzeti dvojnega odmerka.

Profilaksa zavrnitve presajene ledvice

Zdravljenje z zdravilom Envarsus je treba začeti z odmerkom 0,17 mg/kg/dan enkrat na dan zjutraj.

Dajanje se mora začeti v roku 24 ur po koncu operacije.

Profilaksa zavrnitve presajenih jeter

Zdravljenje z zdravilom Envarsus je treba začeti z odmerkom 0,11 do 0,13 mg/kg/dan enkrat na dan zjutraj. Dajanje se mora začeti v roku 24 ur po koncu operacije.

Prehod bolnikov po alogenski presaditvi, zdravljenih z zdravilom Prograf ali Advagraf, na zdravljenje z zdravilom Envarsus

Po alogenski presaditvi je treba pri bolnikih pri katerih se vzdržuje odmerjanje zdravila Prograf dvakrat na dan (takojšnje sproščanje) ali zdravila Advagraf (enkrat na dan), in pri katerih je potreben prehod na zdravilo Envarsus enkrat na dan, prehod opraviti na osnovi skupnega dnevnega odmerka 1:0,7 (mg:mg), vzdrževalni odmerek zdravila Envarsus pa naj bo zato 30 % manjši od odmerka zdravila Prograf ali Advagraf. Zdravilo Envarsus se daje zjutraj.

Pri stabilnih bolnikih, ki s takrolimusa s takojšnjim sproščanjem (dvakrat na dan) preidejo na zdravilo Envarsus (enkrat na dan) na osnovi skupnega dnevnega odmerka v razmerju 1:0,7 (mg:mg), je bila sistemska izpostavljenost takrolimusu (AUC0-24) podobna kot pri takrolimosu s takojšnjim sproščanjem. Razmerje med najnižjimi vrednostmi takrolimusa (C24) in povprečni sistemski izpostavljenosti (AUC0-24) za zdravilo Envarsus je podobno kot pri takrolimusu s takojšnjim sproščanjem. Študij prehoda bolnikov z zdravila Advagraf na zdravilo Envarsus niso opravili, vendar podatki pri zdravih prostovoljcih kažejo, da velja enaka stopnja prehoda kot pri prehodu z zdravila Prograf na zdravilo Envarsus

Pri prehodu s takrolimusa s takojšnjim sproščanjem (npr. zdravila Prograf kapsule) ali z zdravila Advagraf kapsule s podaljšanim sproščanjem na zdravilo Envarsus je treba najnižje vrednosti takrolimusa izmeriti pred prehodom in nato dva tedna po prehodu. Odmerek je treba prilagoditi, da se zagotovi vzdrževanje podobne sistemske izpostavljenosti po prehodu. Treba je pripomniti, da bodo morda bolniki črne rase potrebovali višje odmerke za doseganje ciljnih najnižjih koncentracij.

Prehod s ciklosporina na takrolimus

Pri prehodu bolnikov z zdravljenja na osnovi ciklosporina na zdravljenje na osnovi takrolimusa je potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Kombinirana uporaba ciklosporina in takrolimusa se ne priporoča. Zdravljenje z zdravilom Envarsus je treba začeti upoštevaje koncentracijo ciklosporina v krvi in bolnikovo klinično stanje. Če je koncentracija ciklosporina v krvi zvišana, je treba uporabo odložiti. V praksi so zdravljenje na osnovi takrolimusa začenjali od 12 do 24 ur po prekinitvi ciklosporina. Koncentracijo ciklosporina v krvi je treba nadzirati tudi še po prehodu, ker se očistek ciklosporina lahko spremeni.

Zdravljenje zavrnitve alogenskega presadka

Za obvladanje zavrnitvenih epizod so uporabljali večje odmerke takrolimusa, dodatno zdravljenje s kortikosteroidi in uvedbo kratkih ciklusov mono-/poliklonskih protiteles. V primeru pojava toksičnosti, npr. izrazitejših neželenih učinkov (glejte poglavje 4.8) bo odmerek zdravila Envarsus morda treba zmanjšati.

Zdravljenje zavrnitve alogenskega presadka ledvic ali jeter

Pri prehodu z zdravljenja z drugimi imunosupresivi na zdravljenje z zdravilom Envarsus enkrat na dan je treba zdravljenje uvesti v začetnem peroralnem odmerku, ki je priporočen za preprečevanje zavrnitve presadka po presaditvi ledvic oziroma jeter.

Terapevtsko nadziranje zdravila

Odmerjanje mora temeljiti predvsem na klinični oceni zavrnitve in prenašanja pri vsakem bolniku posebej s pomočjo spremljanja najnižje koncentracije takrolimusa v krvi.

Kot pomoč za optimizacijo odmerjanja je na voljo več imunskih preskusov za določanje koncentracije takrolimusa v polni krvi. V literaturi objavljene koncentracije ter individualne vrednosti v klinični praksi je treba primerjati previdno in ob poznavanju uporabljene metode. V klinični praksi se za nadziranje koncentracije v polni krvi trenutno uporabljajo metode imunskega preskusa. Razmerje med najnižjimi koncentracijami takrolimusa in sistemsko izpostavljenostjo (AUC0-24) korelira in je za obe farmacevtski obliki s takojšnjim sproščanjem in za zdravilo Envarsus podobno.

V obdobju po presaditvi je treba nadzirati najmanjšo koncentracijo takrolimusa v krvi. Vzorce za določitev najmanjše koncentracije takrolimusa je treba vzeti približno 24 ur po uporabi zdravila Envarsus, tik pred naslednjim odmerkom. Najnižje koncentracije takrolimusa v krvi je treba nadzirati tudi po prehodu z zdravila s takrolimusom, prilagoditvi odmerka, spremembah imunosupresivnega režima ali sočasni uporabi učinkovin, ki lahko spremenijo koncentracije takrolimusa v polni krvi (glejte poglavje 4.5). Pogostnost nadziranja koncentracije v krvi mora temeljiti na kliničnih potrebah. Ker je takrolimus učinkovina z majhnim očistkom, lahko prilagajanje odmerka zdravila Envarsus za vzpostavitev ravnovesnega stanja traja več dni.

Analize kliničnih študij kažejo, da je mogoče večino bolnikov uspešno voditi, če je najmanjša koncentracija takrolimusa v krvi vzdrževana pod 20 ng/mL. Pri tolmačenju koncentracije v polni krvi je treba upoštevati bolnikovo klinično stanje. V klinični praksi so bile najmanjše koncentracije v polni krvi v zgodnjem obdobju po presaditvi pri prejemnikih ledvic na splošno v območju od 5 do 20 ng/mL in v območju od 5 do 15 ng/mL pri poznejšem vzdrževalnem zdravljenju.

Posebne skupine bolnikov

Jetrna okvara

Za ohranitev najmanjše koncentracije takrolimusa v krvi znotraj priporočenega ciljnega območja bo morda pri bolnikih s hudo okvaro jeter potrebno zmanjšanje odmerka.

Ledvična okvara

Delovanje ledvic ne vpliva na farmakokinetiko takrolimusa (glejte poglavje 5.2), zato prilagoditev odmerka načeloma ni potrebna. Toda zaradi nefrotoksičnega potenciala takrolimusa je priporočljivo skrbno nadzirati delovanje ledvic (vključno z rednim določanjem koncentracije kreatinina v serumu, izračunavanjem očistka kreatinina in nadziranjem izločanja urina).

Rasa

Pri bolnikih črne rase bodo za dosego enakih najnižjih koncentracij morda potrebni višji odmerki takrolimusa kot pri belcih. V kliničnih študijah so pri prehodu bolnikov z zdravila Prograf dvakrat na dan na zdravilo Envarsus uporabili razmerje 1:0,85 (mg:mg).

Spol

Ni dokazov, da bi bili pri bolnikih moškega in ženskega spola potrebni različni odmerki za dosego enakih najnižjih koncentracij.

Starejši bolniki (≥ 65 let)

Trenutno ni dokazov, da bi bila pri starejših bolnikih potrebna prilagoditev odmerjanja.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Envarsus pri otrocih, starih do 18 let, še nista bili dokazani.

Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Envarsus je peroralna farmacevtska oblika takrolimusa, ki se ga jemlje enkrat na dan.

Priporočeno je jemanje peroralnega odmerka zdravila Envarsus enkrat na dan.

Bolnike je treba opozoriti, da morajo biti pozorni, da ne bi pomotoma pogoltnili sušilnega sredstva.

Bolnik mora tablete takoj po odstranitvi pretisnega omota pogoltniti cele skupaj s tekočino (najbolje z vodo). Za dosego največje absorpcije je treba zdravilo Envarsus praviloma jemati na prazen želodec

(glejte poglavje 5.2).

Zdravilo Envarsus ni zamenljivo z drugimi obstoječimi zdravili, ki vsebujejo takrolimus (takojšnje sproščanje ali podaljšano sproščanje) na osnovi enakega odmerka.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Preobčutljivost na druge makrolide.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

S takrolimusom so opazili napake pri uporabi zdravila, vključno z nepazljivo, nenamerno ali nenadzorovano zamenjavo farmacevtskih oblik takrolimusa s takojšnjim ali podaljšanim sproščanjem. To je povzročilo hude neželene učinke, vključno z zavrnitvijo presadka, ali druge neželene učinke, ki so lahko posledica premajhne ali prevelike izpostavljenosti takrolimusu. Bolniki naj ves čas ohranjajo eno farmacevtsko obliko takrolimusa z ustreznim dnevnim režimom odmerjanja; spremembe v farmacevtski obliki ali režimu odmerjanja naj se izvajajo le pod skrbnim nadzorom specialista za presaditve (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Za zdravljenje zavrnitve alogenskega presadka, odporne na zdravljenje z drugimi imunosupresivi, pri odraslih bolnikih klinične študije za farmacevtsko obliko s podaljšanim sproščanjem Envarsus še niso na voljo.

Za preprečevanje zavrnitve presadka pri odraslih po alogenski presaditvi srca, pljuč, trebušne slinavke ali črevesja klinični podatki za farmacevtsko obliko s podaljšanim sproščanjem Envarsus še niso na voljo.

V začetnem obdobju po presaditvi je treba rutinsko nadzirati naslednje parametre: krvni tlak, EKG, nevrološko stanje in stanje vida, koncentracijo glukoze na tešče, elektrolite (zlasti kalij), teste delovanja jeter in ledvic, hematološke parametre, koagulacijske vrednosti in koncentracijo beljakovin v plazmi. Če se pojavijo klinično pomembne spremembe, je treba razmisliti o prilagoditvi imunosupresivne sheme.

Pri kombinirani uporabi učinkovin, pri katerih obstaja možnost za medsebojno delovanje (glejte poglavje 4.5), zlasti močnih zaviralcev CYP3A4 (kot so telaprevir, bokeprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin ali klaritromicin) ali induktorji CYP3A4 (kot sta rifampicin ali rifabutin) skupaj s takrolimusom, je treba nadzirati ravni takrolimusa v krvi in ustrezno prilagajati odmerek takrolimusa, da se vzdržuje podobna izpostavljenost takrolimusu.

Med jemanjem zdravila Envarsus bolniki ne smejo uporabljati zeliščnih pripravkov, ki vsebujejo

šentjanževko (Hypericum perforatum) zaradi nevarnosti za medsebojno delovanje, ki zmanjša koncentracijo takrolimusa v krvi in oslabi njegov klinični učinek (glejte poglavje 4.5).

Kombinirani uporabi ciklosporina in takrolimusa se je treba izogniti; pri bolnikih, ki so prej dobivali ciklosporin, je treba takrolimus uporabiti previdno (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Uživanju obilice kalija in uporabi diuretikov, ki varčujejo s kalijem, se je treba izogniti (glejte poglavje 4.5).

Nekatere kombinacije takrolimusa z učinkovinami z znanimi nefrotoksičnimi ali nevrotoksičnimi učinki povečajo tveganje za te učinke (glejte poglavje 4.5).

Imunosupresivi lahko poslabšajo odziv na cepljenje, zato je cepljenje med zdravljenjem s takrolimusom lahko manj učinkovito. Izogniti se je treba uporabi živih oslabljenih cepiv.

Bolezni prebavil

Pri bolnikih, zdravljenih s takrolimusom, so poročali o perforaciji prebavil. Perforacija prebavil je zdravstveno pomemben dogodek, ki lahko povzroči življenjsko nevarna ali resna stanja, zato je treba razmisliti o ustreznem zdravljenju takoj, ko se pojavijo domnevni simptomi ali znaki.

Ker se lahko koncentracija takrolimusa v krvi med obdobji driske značilno spremeni, je v času driske priporočljivo dodatno nadziranje koncentracije takrolimusa.

Srčne bolezni

Ventrikularno hipertrofijo ali hipertrofijo septuma, opisani kot kardiomiopatije, so opazili v redkih primerih zdravljenja bolnikov s takrolimusom. Večina primerov je bila reverzibilna in se je pojavila v primerih, ko je bila najmanjša koncentracija takrolimusa v krvi veliko večja, kot je priporočena najvišja raven. Drugi dejavniki, za katere je ugotovljeno, da povečujejo tveganje za te klinične motnje, so obstoječa bolezen srca, jemanje kortikosteroidov, hipertenzija, moteno delovanje ledvic ali jeter, okužbe, preobremenitev s tekočino in edemi. Glede na to je treba zelo ogrožene bolnike, ki se zdravijo z intenzivno imunosupresijo, nadzorovati s preiskavami, kot sta ehokardiografija ali EKG, in sicer pred presaditvijo in po njej (npr. uvodoma po 3 mesecih in potem pri 9 – 12 mesecih). Če se pojavijo nenormalnosti, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka zdravila Envarsus ali o prehodu na drugo imunosupresivno zdravilo. Takrolimus lahko podaljša interval QT, vendar za zdaj ni prepričljivih dokazov, da bi povzročal torsades de pointes. Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki imajo ugotovljen prirojeni sindrom podaljšanega QT intervala, ali pa obstaja sum, da imajo ta sindrom.

Limfoproliferativnie bolezni in malignosti

Pri bolnikih, ki so se zdravili s takrolimusom, so poročali o pojavu z Epstein-Barr virusom (EBV) povezanih limfoproliferativnih boleznih (glejte poglavje 4.8). Pri kombiniranem zdravljenju z

imunosupresivi, npr. sočasni uporabi antilimfocitnih protiteles (npr. baziliksimab, daklizumab), se tveganje za pojav z EBV povezanih limfoproliferativnih bolezni poveča. Poročali so, da pri EBV- VCA (antigen virusne kapside) negativnih bolnikih obstaja večje tveganje za razvoj limfoproliferativnih bolezni. Pri tej skupini bolnikov je pred začetkom zdravljenja z zdravilom

Envarsus treba izvesti serološko testiranje na EBV-VCA. Med zdravljenjem je priporočljivo skrbno nadziranje z EBV-PCR. Pozitiven EBV-PCR lahko traja mesece in sam po sebi ni kazalec limfoproliferativne bolezni ali limfoma.

Tako kot pri drugih močnih imunosupresivih tudi pri tem zdravilu tveganje za sekundarnega raka ni znano (glejte poglavje 4.8).

Enako kot pri drugih imunosupresivnih sredstvih obstaja potencialno tveganje za maligne kožne spremembe, zato je treba izpostavljenost sončni in ultravijolični svetlobi omejiti: bolnik naj nosi varovalna oblačila in naj uporablja sredstvo za sončenje z visokim zaščitnim faktorjem.

Pri bolnikih, zdravljenih z imunosupresivi, vključno z zdravilom Envarsus, je večje tveganje za oportunistične okužbe (bakterijske, glivične, virusne in protozojske). Med temi okužbami je nefropatija, povezana z virusom BK, in progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML), povezana z virusom JC. Ti dve okužbi sta pogosto povezani z visokim imunosupresivnim bremenom in lahko vodita v resna ali smrtna stanja. Zdravniki naj pomislijo nanju pri ugotavljanju diagnoze pri imunosuprimiranih bolnikih, pri katerih se slabša delovanje ledvic ali so prisotni nevrološki simptomi.

Pri bolnikih, zdravljenih s takrolimusom, so poročali o razvoju posteriornega reverzibilnega encefalopatičnega sindroma (PRES). Če se pri bolnikih, ki jemljejo takrolimus, pojavijo znaki, ki kažejo na PRES, kot so glavobol, spremenjeno duševno stanje, krči in motnje vida, je treba izvesti radiološko slikanje (npr. MRS). Če se ugotovi prisotnost PRES, je potreben ustrezen nadzor krvnega tlaka in epileptičnih napadov ter takojšnja prekinitev sistemske uporabe takrolimusa. Večina bolnikov po uvedbi ustreznih ukrepov povsem okreva.

Čista aplazija rdečih krvnih celic

Pri bolnikih, zdravljenih s takrolimusom, so poročali o primerih čiste aplazije rdečih krvnih celic (PRCA, pure red cell aplasia). Pri vseh bolnikih so poročali o dejavnikih tveganja za PRCA, kot so okužba s parvovirusom B19, osnovna bolezen ali sočasno jemanje zdravil, povezanih s PRCA.

Posebne populacije

Pri bolnikih, ki niso bele rase in bolnikih z večjim imunološkim tveganjem (npr. retransplantacija, dokaz panelnih reaktivnih protiteles (PRA)) je izkušenj malo.

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter bo morda potrebno zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 4.2).

Pomožne snovi

Zdravilo Envarsus vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Pediatrična populacija

Zdravilo Envarsus se ne priporoča za uporabo pri otrocih, starih manj kot 18 let, zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in/ali učinkovitosti.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Presnova sistemsko razpoložljivega takrolimusa poteka z jetrnim CYP3A4. Obstajajo tudi dokazi o gastrointestinalni presnovi s CYP3A4 v črevesni steni. Sočasna uporaba zdravil ali zeliščnih pripravkov, ki zavirajo ali inducirajo CYP3A4, lahko vpliva na presnovo takrolimusa in zviša ali zniža njegovo koncentracijo v krvi.

Zato je koncentracijo takrolimusa v krvi ter delovanje ledvic in ostalih neželenih učinkov priporočljivo nadzirati, kadarkoli sočasno uporabljate učinkovine, ki lahko spremenijo presnovo CYP3A ali kako drugače vplivajo na koncentracijo takrolimusa v krvi in odmerek takrolimusa ustrezno prilagoditi, da bi izpostavljenost takrolimusu ohranili približno enako (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Zaviralci CYP3A4, ki lahko povzročijo zvišane ravni takrolimusa v krvi

Klinično je ugotovljeno, da koncentracijo takrolimusa v krvi zvišujejo naslednje snovi:

Močne interakcije so opazili z antimikotiki, kot so ketokonazol, flukonazol, itrakonazol in vorikonazol; makrolidnim antibiotikom eritromicinom; zaviralci proteaz HIV (npr. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir) ali zaviralci proteaze virusa hepatitisa C (HCV) (npr. telaprevir, bokeprevir).

Sočasna uporaba teh učinkovin pri skoraj vseh bolnikih zahteva zmanjšanje odmerka takrolimusa. Farmakokinetične študije so pokazale, da je zvišanje koncentracije v krvi v glavnem posledica večje biološke uporabnosti peroralnega takrolimusa zaradi zaviranja presnove v prebavilih. Učinek na jetrni očistek je manj izrazit.

Šibkejše interakcije so opazili pri sočasni uporabi s klotrimazolom, klaritromicinom, josamicinom, nifedipinom, nikardipinom, diltiazemom, verapamilom, amiodaronom, danazolom, etinilestradiolom, omeprazolom in nefazodonom.

In vitro so se kot možni zaviralci presnove takrolimusa izkazale naslednje snovi: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretindron, kinidin, tamoksifen in (triacetil)oleandomicin.

Opisano je, da grenivkin sok zveča koncentracijo takrolimusa v krvi, zato se je treba pitju grenivkinega soka izogibati.

Lansoprazol in ciklosporin lahko potencialno zavirata presnovo takrolimusa s CYP3A4 in tako zvišata koncentracije takrolimusa v polni krvi.

Drugo medsebojno delovanje, ki lahko povzroči zvišane ravni takrolimusa v krvi

Takrolimus se izdatno veže na beljakovine v plazmi. Upoštevati je treba možnost medsebojnega delovanja z zdravilnimi učinkovinami, ki imajo veliko afiniteto za beljakovine v plazmi (npr. nesteroidna protivnetna zdravila, peroralni antikoagulanti ali peroralni antidiabetiki).

Druge možne interakcije, ki lahko povečajo sistemsko izpostavljenost takrolimusu, vključujejo prokinetične učinkovine (kot sta metoklopramid in cisaprid), cimetidin in magnezij-aluminijev hidroksid.

Induktorji CYP3A4, ki lahko povzročijo zmanjšane ravni takrolimusa v krvi

Klinično je ugotovljeno, da koncentracijo takrolimusa v krvi zmanjšujejo naslednje snovi:

Interakcije so opazili z rifampicinom, fenitoinom in šentjanževko (Hypericum perforatum), zaradi katerih je treba odmerek takrolimusa povečati pri skoraj vseh bolnikih. Klinično pomembne interakcije so opažali tudi s fenobarbitalom. Dokazano je, da vzdrževalni odmerki kortikosteroidov zmanjšajo koncentracijo takrolimusa v krvi.

Veliki odmerki prednizolona ali metilprednizolona, uporabljeni za zdravljenje akutne zavrnitve, lahko koncentracijo takrolimusa v krvi zvišajo ali znižajo.

Karbamazepin, metamizol in izoniazid lahko znižajo koncentracijo takrolimusa.

Vpliv takrolimusa na presnovo drugih zdravil

Takrolimus je znan zaviralec CYP3A4, zato lahko njegova sočasna uporaba z zdravili, ki se presnavljajo s CYP3A4, vpliva na presnovo takšnih zdravil.

Pri sočasni uporabi takrolimusa se razpolovni čas ciklosporina podaljša. Poleg tega se lahko pojavijo sinergistični/aditivni nefrotoksični učinki. Zato kombinirana uporaba ciklosporina in takrolimusa ni priporočljiva; pri bolnikih, ki so prej dobivali ciklosporin, je treba takrolimus uporabiti previdno (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Dokazano je, da takrolimus zvišuje koncentracijo fenitoina v krvi.

Takrolimus lahko zmanjša očistek steroidnih kontraceptivov in tako povzroči večjo izpostavljenost hormonom. Zato je pri odločanju za kontracepcijsko zaščito potrebna posebna previdnost.

O interakcijah med takrolimusom in statini je na voljo malo podatkov. Klinični podatki kažejo, da sočasna uporaba takrolimusa v glavnem ne spremeni farmakokinetike statinov.

Podatki zbrani na živalih kažejo, da bi takrolimus lahko zmanjšal očistek in podaljšal razpolovni čas pentobarbitala in antipirina.

Druge interakcije, ki so povzročile klinično škodljive učinke

Te učinke lahko poveča sočasna uporaba takrolimusa in zdravil z nefrotoksičnimi ali nevrotoksičnimi učinki (kot so aminoglikozidi, zaviralci giraze, vankomicin, kotrimoksazol, nesteroidni antirevmatiki, ganciklovir ali aciklovir).

Večjo nefrotoksičnost so opažali po uporabi amfotericina B in ibuprofena s takrolimusom.

Zdravljenje s takrolimusom lahko spremlja hiperkaliemija, oziroma lahko poveča že obstoječo hiperkaliemijo. Zato se je treba izogibati uživanju večjih količin kalija in uporabi diuretikov, ki varčujejo s kalijem (npr. amilorid, triamteren ali spironolakton) (glejte poglavje 4.4).

Imunosupresivi lahko poslabšajo odziv na cepljenje, zato je cepljenje med zdravljenjem s takrolimusom lahko manj učinkovito. Izogibati se je treba uporabi živih oslabljenih cepiv (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatki pri ljudeh kažejo, da takrolimus prehaja skozi placento. Omejeni podatki prejemnic presajenih organov ne kažejo, da bi med zdravljenjem s takrolimusom obstajalo večje tveganje za pojav neželenih učinkov na potek in izid nosečnosti v primerjavi z drugimi imunosupresivnimi zdravili. Vendar pa so poročali o primerih spontanega splava. Drugi pomembni epidemiološki podatki za sedaj niso na voljo. Zdravljenje s takrolimusom pride v poštev tudi pri nosečnicah, če ni varnejše alternative in če pričakovana korist opravičuje možno tveganje za plod. V primeru izpostavljenosti in utero je novorojenčka priporočljivo nadzirati glede možnih neželenih učinkov takrolimusa (zlasti učinki na ledvice). Obstaja tveganje za prezgoden porod (< 37 tednov) (incidenca 66 od 123 rojstev, tj. 53,7 %; vendar pa podatki kažejo, da je imela večina novorojenčkov normalno telesno maso za svojo gestacijsko starost) ter za hiperkaliemijo pri novorojenčkih (incidenca 8 od 111 novorojenčkov, tj.

7,2 %), ki pa se normalizira sama od sebe.

Pri podganah in kuncih je takrolimus povzročil embriofetalne toksične učinke v odmerkih, ki so imeli toksične učinke pri materah (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Podatki pri ljudeh kažejo, da se takrolimus izloča v materino mleko. Ker ni mogoče izključiti škodljivih učinkov na novorojenčka, ženske med uporabo zdravila Envarsus ne smejo dojiti.

Plodnost

Pri podganah je takrolimus negativno učinkoval na plodnost samcev; kazal se je z zmanjšanjem števila in gibljivosti spermijev (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Envarsus ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Takrolimus lahko povzroči motnje vida in nevrološke motnje. Ta učinek se lahko stopnjuje, če se zdravilo Envarsus uporablja skupaj z alkoholom.

Študij o vplivu takrolimusa (zdravilo Envarsus) na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Profil neželenih učinkov, povezan z imunosupresivi, je pogosto težko ugotoviti zaradi osnovne bolezni in sočasne uporabe več zdravil.

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali za takrolimus (pojavili so se pri > 10 % bolnikov), so tremor, ledvična okvara, hiperglikemična stanja, sladkorna bolezen, hiperkaliemija, okužbe, hipertenzija in nespečnost.

Seznam neželenih učinkov

Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena kot sledi: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Opis izbranih neželenih učinkov

Infekcijske in parazitske bolezni

Tako kot med zdravljenjem z drugimi močnimi imunosupresivi bolnike tudi med zdravljenjem s takrolimusom pogosto bolj ogrožajo okužbe (virusne, bakterijske, glivične, protozojske). Potek obstoječih okužb se lahko poslabša. Pojavijo se lahko generalizirane in lokalizirane okužbe.

Pri bolnikih, zdravljenih z imunosupresivi, vključno s takrolimusom, so poročali o primerih nefropatije, povezane z virusom BK, kot tudi progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML), povezane z virusom JC.

Benigne in maligne neoplazme (vključno s cistami in polipi)

Bolnike, ki prejemajo imunosupresive, bolj ogroža pojav malignomov. V povezavi z zdravljenjem s takrolimusom so poročali o benignih in malignih neoplazmah, vključno z limfoproliferativnimi boleznimi, povezanimi z EBV in kožnimi malignomi.

Bolezni imunskega sistema

Pri bolnikih, ki so dobivali takrolimus, so opisane alergijske in anafilaktoidne reakcije (glejte poglavje 4.4).

Organski

Pogostnost neželenih učinkov

 

 

 

 

 

sistem

 

 

 

 

 

 

 

 

Zelo

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo

Neznana

 

pogosti

 

 

 

 

redki

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

anemija,

koagulopatije,

trombotična

 

čista

limfatičnega

 

trombocitopenija,

pancitopenija,

trombocitope

 

aplazija

sistema

 

levkopenija,

nevtropenija,

-nična

 

rdečih

 

 

nenormalnosti pri

nenormalnosti

purpura,

 

krvnih celic,

 

 

analizi

pri

analizah

hipoprotro-

 

agranulo-

 

 

eritrocitov,

koagulacije in

mbinemija

 

citoza,

 

 

levkocitoza

krvavitev

 

 

hemolitična

 

 

 

 

 

 

 

anemija

Bolezni

 

 

 

 

hirzutizem

 

 

endokrinega

 

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski

 

 

Pogostnost neželenih učinkov

 

 

 

 

 

 

sistem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zelo

Pogosti

 

Občasni

 

Redki

Zelo

Neznana

 

 

 

 

pogosti

 

 

 

 

 

redki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne

in

sladkorna

anoreksija,

 

dehidracija,

 

 

 

 

 

prehranske

 

 

bolezen,

metabolična

hipoglikemija,

 

 

 

 

motnje

 

 

hiperglike-

acidoza,

druge

hipoprotein-

 

 

 

 

 

 

 

 

mična

nepravilnosti

emija,

 

 

 

 

 

 

 

 

stanja,

elektrolitov,

hiperfosfat-

 

 

 

 

 

 

 

 

hiperkaliem

hiponatriemija,

emija

 

 

 

 

 

 

 

 

-ija

preobremenitev s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tekočino,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hiperurikemija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipomagnezi-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

emija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipokaliemija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipokalciemija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zmanjšanje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

apetita,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hiperholesterol-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

emija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hiperlipidemija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipertriglicerid-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

emija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipofosfatemija

 

 

 

 

 

 

Psihiatrične

 

 

nespečnost

zmedenost

in

psihotična

 

 

 

 

 

motnje

 

 

 

dezorientiranost,

motnja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

depresija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

simptomi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anksioznosti,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

halucinacije,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

duševne

motnje,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

potrtost,

motnje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

razpoloženja,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nočne more

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

glavobol,

epileptični napadi,

encefalopatija,

hipertonija

miaste-

 

 

živčevja

 

 

tremor

motnje

zavesti,

krvavitve

v

 

nija

 

 

 

 

 

 

periferne

 

osrednje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nevropatije,

živčevje

in

 

 

 

 

 

 

 

 

omotica,

 

cerebrovas-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

parestezije

in

kularni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dizestezije,

incidenti,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

motnje pri pisanju

koma, motnje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

govora

in

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izražanja,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paraliza

in

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pareza,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

amnezija

 

 

 

 

 

Očesne bolezni

 

bolezni

oči,

katarakta

 

slepota

 

 

 

 

 

 

 

zamegljen

vid,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fotofobija

 

 

 

 

 

 

 

Ušesne bolezni,

 

tinitus

 

hipoakuzija

 

nevrosenzo-

okvara

 

 

vključno

z

 

 

 

 

 

rična

sluha

 

 

motnjami

 

 

 

 

 

 

 

naglušnost

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski

Pogostnost neželenih učinkov

 

 

 

 

 

sistem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zelo

Pogosti

 

 

Občasni

 

Redki

Zelo

Neznana

 

pogosti

 

 

 

 

 

 

redki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

ishemična

 

srčno

 

perikardialni

ehokar-

 

 

 

koronarna

 

popuščanje,

izliv

diogra-

 

 

 

bolezen,

 

 

ventrikularne

 

fske

 

 

 

tahikardija

 

aritmije

in

 

nepravil

 

 

 

 

 

 

zastoji

srca,

 

nosti

 

 

 

 

 

 

supraventri-

 

 

 

 

 

 

 

 

kularne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aritmije,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kardiomio-

 

 

 

 

 

 

 

 

patije,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nepravilnosti

 

 

 

 

 

 

 

 

na

EKG,

 

 

 

 

 

 

 

 

ventrikularna

 

 

 

 

 

 

 

 

hipertrofija,

 

 

 

 

 

 

 

 

palpitacije,

 

 

 

 

 

 

 

 

nepravilnosti

 

 

 

 

 

 

 

 

srčne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

frekvence in

 

 

 

 

 

 

 

 

ritma

 

 

 

 

Žilne bolezni

hipertenzija

trombembolični

globoka

 

 

 

 

 

 

in

ishemični

venska

 

 

 

 

 

 

dogodki,

žilne

tromboza

v

 

 

 

 

 

hipotenzivne

udih,

šok,

 

 

 

 

 

motnje, krvavitev,

infarkt

 

 

 

 

 

 

bolezen perifernih

 

 

 

 

 

 

 

žil

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni dihal,

 

parenhimske

dihalna

 

akutni

 

 

prsnega koša in

 

bolezni

 

pljuč,

odpoved,

 

respiratorni

 

 

mediastinalnega

 

dispneja, plevralni

bolezni

dihal,

distresni

 

 

prostora

 

izliv,

 

kašelj,

astma

 

sindrom

 

 

 

 

faringitis,

 

 

 

 

 

 

 

 

zamašenost

nosu

 

 

 

 

 

 

 

in vnetja

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni

driska,

prebavni znaki in

akutni

in

pankreatična

 

 

prebavil

navzea

simptomi,

 

kronični

 

psevdocista,

 

 

 

 

bruhanje, bolečine

pankreatitis,

subileus

 

 

 

 

v prebavilih in

peritonitis,

 

 

 

 

 

trebuhu, vnetja v

zvišanje

 

 

 

 

 

 

prebavilih,

 

amilaze v krvi,

 

 

 

 

 

krvavitve v

 

paralitični

 

 

 

 

 

prebavilih,

 

ileus,

 

 

 

 

 

 

razjede in

 

gastroezofa-

 

 

 

 

 

perforacije v

gealna

 

 

 

 

 

 

prebavilih,

 

refluksna

 

 

 

 

 

 

ascites, stomatitis

bolezen,

 

 

 

 

 

 

in razjede, zaprtje,

okvarjeno

 

 

 

 

 

dispeptični znaki

praznjenje

 

 

 

 

 

in simptomi,

želodca

 

 

 

 

 

 

flatulenca,

 

 

 

 

 

 

 

 

napenjanje in

 

 

 

 

 

 

 

napihnjenost,

 

 

 

 

 

 

 

mehko blato

 

 

 

 

 

 

Organski

 

 

 

 

Pogostnost neželenih učinkov

 

 

 

 

 

 

 

sistem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zelo

Pogosti

 

 

 

Občasni

 

Redki

 

Zelo

Neznana

 

 

 

 

 

 

pogosti

 

 

 

 

 

 

 

 

redki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni

jeter,

nenormalne

motnje žolčevoda,

 

 

venookluziv-

odpoved

 

 

žolčnika

 

in

vrednosti

okvara

 

jetrnih

 

 

na bolezen

jeter

 

 

žolčevodov

 

 

 

jetrnih

celic in

hepatitis,

 

 

jeter,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

testov

holestaza

 

 

in

 

 

tromboza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zlatenica

 

 

 

 

 

jetrne arterije

 

 

 

Bolezni kože in

 

izpuščaj,

pruritus,

dermatitis,

toksična

 

Stevens-

 

 

podkožja

 

 

 

 

 

alopecija,

 

akne,

fotosenzibil-

epidermalna

 

Johnson

 

 

 

 

 

 

 

 

močnejše

 

 

nost

 

nekroliza

 

ov

 

 

 

 

 

 

 

 

znojenje

 

 

 

 

 

(Lyellov

 

sindrom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sindrom)

 

 

 

 

Bolezni

 

 

 

 

 

artralgija,

 

 

težave s sklepi

 

 

 

 

 

mišično-

 

 

 

 

 

bolečine

v

hrbtu,

 

 

 

 

 

 

 

skeletnega

 

 

 

 

mišični

 

 

krči,

 

 

 

 

 

 

 

sistema

 

in

 

bolečine

 

 

v

 

 

 

 

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

okončini

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

 

 

okvara

odpoved

 

ledvic,

hemolitično-

 

 

nefro-

 

 

 

 

 

 

 

ledvic

akutna

odpoved

uremični

 

 

 

patija,

 

 

 

 

 

 

 

 

ledvic,

toksična

sindrom,

 

 

 

hemora-

 

 

 

 

 

 

 

 

nefropatija,

 

anurija

 

 

 

gični

 

 

 

 

 

 

 

 

nekroza ledvičnih

 

 

 

 

cistitis

 

 

 

 

 

 

 

 

tubulov,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nepravilnosti

v

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sečilih,

oligurija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

simptomi sečnega

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mehurja

 

 

in

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sečnice

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Motnje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dismenoreja in

 

 

 

 

 

reprodukcije

in

 

 

 

 

 

krvavitev

iz

 

 

 

 

 

dojk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

maternice

 

 

 

 

 

Splošne

težave

 

febrilne

motnje,

zmanjšanje

padec,

 

poveča-

 

 

in spremembe

 

bolečine

 

 

in

telesne

mase,

razjeda,

 

nje

 

 

na

mestu

 

nelagodje,

 

 

gripi podobna

tiščanje

v

maščo-

 

 

aplikacije

 

 

 

 

 

astenična

 

stanja,

bolezen,

 

prsih,

 

bnega

 

 

 

 

 

 

 

 

edem,

moteno

zvišanje laktat-

zmanjšanje

 

tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

zaznavanje

 

 

dehidrogenaze

gibljivosti,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

telesne

 

 

 

v krvi,

 

žeja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

temperature,

 

občutek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zvišanje

 

alkalne

živčnosti,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfataze

v

krvi,

nenormalno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

povečanje

telesne

počutje,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mase

 

 

 

odpoved

več

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

organov,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

občutek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tiščanja

v

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prsih,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neprenašanje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

temperature

 

 

 

 

 

Poškodbe

 

in

 

primarna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zastrupitve

in

 

 

disfunkcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zapleti

 

pri

 

presadka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

posegih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Opazili so napake pri uporabi zdravila, vključno z nepazljivo, nenamerno ali nenadzorovano zamenjavo farmacevtskih oblik takrolimusa s takojšnjim ali podaljšanim sproščanjem. Poročali so o več povezanih primerih zavrnitve presadka.

V kliničnih študijah pri bolnikih s presaditvijo ledvic, ki so jemali zdravilo Envarsus, so bili najpogosteje poročani neželeni učinki (pojavili so se pri vsaj 2 % bolnikov) tremor, sladkorna bolezen, zvišanje kreatinina v krvi, okužbe sečil, hipertenzija, okužba z virusom BK, okvara ledvic, driska, toksičnost na različne učinkovine in toksična nefropatija, za katere je znano, da se pri imunosupresivnem zdravljenju pojavljajo pri zadevni populaciji bolnikov. Kaže, da ni značilne razlike v vzorcu neželenih učinkov, ki so domnevno povezane s študijskim zdravilom, med zdravilom Envarsus enkrat na dan in kapsulami takrolimusa s takojšnjim sproščanjem (zdravilo Prograf).

V kliničnih študijah pri bolnikih s presaditvijo jeter, ki so jemali zdravilo Envarsus, so bili najpogosteje poročani neželeni učinki (pojavili so se pri vsaj 2 % bolnikov) tremor, glabovol, utrujenost, hiperkaliemija, hipertenzija, odpoved ledvic, zvišanje kreatinina v krvi, omotica, hepatitis C, mišični spazmi, okužba s tineo, levkopenija, sinusitis in URTI, za katere je znano, da se pri imunosupresivnem zdravljenju pojavljajo pri zadevni populaciji bolnikov. Kot kaže pri prejemnikih presajene ledvice ni značilne razlike v vzorcu neželenih učinkov, ki so domnevno povezane z zdravilom Envarsus enkrat na dan in kapsulami takrolimusa s takojšnjim sproščanjem

(zdravilo Prograf).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Izkušenj s prevelikim odmerjanjem je malo. Poročali so o več primerih naključnega prevelikega odmerjanja takrolimusa. Med simptomi so bili tremor, glavobol, navzea in bruhanje, okužbe, urtikarija, letargija, zvišanje sečnine v krvi, povečanje koncentracije kreatinina v serumu in zvišanje ravni alanin-aminotransferaze.

Specifičnega antidota za takrolimus ni na voljo. Če pride do prevelikega odmerjanja, je treba uporabiti splošne podporne ukrepe in simptomatsko zdravljenje.

Glede na veliko molekulsko maso, slabo vodotopnost in izdatno vezavo na eritrocite in beljakovine v plazmi je mogoče pričakovati, da se takrolimus ne bo dializiral. Pri posameznih bolnikih z zelo veliko koncentracijo v plazmi sta toksične koncentracije učinkovito zmanjšali hemofiltracija ali hemodiafiltracija. Pri peroralni intoksikaciji lahko pomaga izpiranje želodca in/ali uporaba adsorbentov (npr. aktivnega oglja), če so uporabljeni kmalu po zaužitju.

Vendar je treba opozoriti, da ni neposrednih izkušenj s prevelikim odmerjanjem zdravila Envarsus.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: imunosupresivi, zaviralci kalcinevrina, oznaka ATC: L04AD02

Mehanizem delovanja

Kaže, da do učinkov takrolimusa na molekulski ravni prihaja preko vezava na citosolno beljakovino (FKBP12), ki je odgovorna za njegovo znotrajcelično kopičenje. Kompleks FKBP12-takrolimus se specifično in kompetitivno veže na kalcinevrin in ga zavre. To povzroči od kalcija odvisno zavrtje poti prenosa signalov v celicah T in tako prepreči transkripcijo posebne skupine limfokinskih genov.

Farmakodinamični učinki

Takrolimus je izredno močan imunosupresiv in njegovo delovanje je dokazano v poskusih in vitro in in vivo.

Takrolimus še posebej zavira nastajanje citotoksičnih limfocitov, ki so predvsem odgovorni za zavrnitev presadkov. Takrolimus zavira aktivacijo celic T in od celic T pomagalk odvisno proliferacijo celic B, pa tudi nastajanje limfokinov (npr. interlevkina-2, -3 in γ-interferona) ter izražanje receptorja za interlevkin-2.

Klinična učinkovitost in varnost

Rezultati kliničnih preskušanj, opravljenih z zdravilom Envarsus enkrat na dan

Presaditev ledvic

Učinkovitost in varnost zdravila Envarsus in zdravila Prograf, oba v kombinaciji z mofetilmikofenolatom (MMF), kortikosteroidi, in antagonistom receptorja IL-2, kot pri standardni negi, so primerjali v randomizirani, dvojno slepi, dvojno zakriti študiji, pri 543 bolnikih po novi presaditvi ledvice.

Odstotek bolnikov z eno ali več kot eno epizodo s kliničnim sumom na zavrnitev in zdravljenjem zavrnitve v 360-dnevni študiji je bila 13,8 % za skupino z zdravilom Envarsus (N = 268) in 15,6 % za skupino z zdravilom Prograf (N = 275). Stopnja dogodkov za centralno določeno, z biopsijo potrjeno akutno zavrnitvijo (BPAR - biopsy-confirmed acute rejection) med 360-dnevno študijo je bila 13,1 % za skupino z zdravilom Envarsus (N = 268) in 13,5 % za skupino z zdravilom Prograf (N = 275).

Stopnja izgube učinkovitosti, izmerjena kot opazovani dogodek, sestavljen iz smrti, izgube presadka, centralno določena BPAR in bolnikov, izgubljenim za spremljanje, je bila 18,3 % za skupino z zdravilom Envarsus in 19,6 % za skupino z zdravilom Prograf. Razlika v zdravljenju (zdravilo Envarsus – zdravilo Prograf) je bila -1,35 % (95-odstotni interval zaupanja [-7,94 %; 5,27 %]). Smrtni dogodki, povezani z zdravljenjem, so se pojavili pri 1,8 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Envarsus, in pri 2,5 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Prograf.

Učinkovitost in varnost zdravila Envarsus in zdravila Prograf, oba v kombinaciji z mofetilmikofenolatom (MMF) ali natrijevim mikofenolatom (MPS) in kortikosteroidi, so primerjali pri 324 stabilnih bolnikih po presaditvi ledvice. Stopnja dogodkov za lokalno določeno, z biopsijo potrjeno akutno zavrnitvijo (BPAR -biopsy-confirmed acute rejection) med 360-dnevno študijo je bila 1,2 % v skupini z zdravilom Envarsus (N = 162) po prehodu z zdravila Prograf z razmerjem odmerkov 1:0,7 (mg:mg) in 1,2 % v skupini, ki je ostala na zdravilu Prograf (N = 162). Stopnja izgube učinkovitosti, izmerjena kot opazovani dogodek, sestavljen iz smrti, izgube presadka, lokalno določena BPAR in bolnikov, izgubljenih za spremljanje, je bila 2,5 % za skupino z zdravilom Envarsus in za skupino z zdravilom Prograf. Razlika v zdravljenju (zdravilo Envarsus – zdravilo Prograf) je bila 0 % (95-odstotni interval zaupanja [-4,21 %; 4,21 %]). Stopnja izgube učinkovitosti, izmerjena kot enak sestavljen opazovani dogodek s centralno določeno BPAR, je bila 1,9 % v skupini z zdravilom Envarsus in 3,7 % v skupini z zdravilom Prograf (95-odstotni interval zaupanja [-6,51 %; 2,31 %]). Smrtni dogodki, povezani z zdravljenjem, so se pojavili pri 1,2 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Envarsus, in pri 0,6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Prograf.

Presaditev jeter

Farmakokinetiko, učinkovitost in varnost zdravila Envarsus in kapsulami takrolimusa s takojšnjim sproščanjem, oboje v kombinaciji s kortikosteroidi, so primerjali pri 117 bolnikih po presaditvi jeter, od katerih jih je 88 prejemalo zdravilo Envarsus. V študiji bolnikov z na novo presajenimi jetri je bilo 29 preiskovancev zdravljenih z zdravilom Envarsus. Stopnja dogodkov akutne zavrnitve, potrjene z biopsijo, v 360-dnevnem obdobju trajanja študije, se med skupino z zdravilom Envarsus in s skupino s takrolimusom s takojšnjim sproščanjem ni značilno razlikovala. Celokupna incidenca smrti, povezanih z zdravljenjem, pri kombinirani populaciji z novo in stabilno presaditvijo jeter se med skupino z zdravilom Envarsus in s skupino s takrolimusom s takojšnjim sproščanjem ni značilno razlikovala.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Peroralna biološka razpoložljivost zdravila Envarsus se je pri dajanju zdravila po obroku zmanjšala; absorpcije se je zmanjšala za 55 % in največja koncentracija v plazmi se je zmanjšala za 22 % po uporabi neposredno po obroku z visoko vsebnostjo maščobe. Zato je treba za dosego največje absorpcije zdravilo Envarsus praviloma jemati na prazen želodec.

Pri človeku je dokazano, da se takrolimus absorbira skozi celotna prebavila. Absorpcija razpoložljivega takrolimusa je običajno hitra. Zdravilo Envarsus je farmacevtska oblika takrolimusa s podaljšanim sproščanjem in posledičnim podaljšanim profilom peroralne absorpcije s povprečnim časom do največje koncentracije v krvi (Cmax) približno 6 ur (tmax) v stanju dinamičnega ravnovesja.

Absorpcija je variabilna; povprečna biološka uporabnost peroralno uporabljenega takrolimusa je od

20 % do 25 % (individualni razpon pri odraslih bolnikih 6 % do 43 %). Peroralna biološka razpoložljivost je približno 40 % večja za zdravilo Envarsus v primerjavi z enakim odmerkom takrolimusa v farmacevtski obliki s takojšnjim sproščanjem (zdravilo Prograf) pri bolnikih po presaditvi ledvice.

Pri zdravilu Envarsus so opazili večji Cavg (~ 50 %), zmanjšano spodnjo mejo največje fluktuacije

(Cmax/Cmin) in daljši Tmax tako v primerjavi s takrolimusom s farmacevtsko obliko s takojšnjim sproščanjem (zdravilo Prograf) kot s takrolimusom s farmacevtsko obliko enkrat na dan (zdravilo

Advagraf). Povprečne vrednosti Cmax, odstotna stopnja fluktuacije in odstotna stopnja nihanja so bile značilno nižje pri uporabi zdravila Envarsus tablet.

Med AUC in najnižjimi koncentracijami v polni krvi v stanju dinamičnega ravnovesja obstaja močna korelacija za zdravilo Envarsus. Spremljanje najnižjih ravni v polni krvi je zato dobra ocena sistemske izpostavljenosti.

Rezultati testov in vitro kažejo, da in vivo ni tveganja za takojšnjo sprostitev odmerka, povezano z uživanjem alkohola.

Porazdelitev

Porazdelitev takrolimusa po intravenski infuziji pri človeku je mogoče opisati kot dvofazno.

V sistemskem obtoku se takrolimus močno veže na eritrocite, zato je porazdelitveno razmerje med koncentracijo v polni krvi in plazmi približno 20:1. V plazmi je takrolimus v veliki meri (> 98,8 %) vezan na plazemske beljakovine, predvsem na serumski albumin in α-1-kisli glikoprotein.

Takrolimus se izdatno porazdeli po telesu. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je glede na koncentracijo v plazmi približno 1.300 litrov (zdravi preiskovanci). Ustrezni podatek na podlagi polne krvi je povprečno 47,6 L.

Biotransformacija

Takrolimus se v veliki meri presnovi v jetrih, predvsem s citokromom P450-3A4. V precejšnji meri se presnovi tudi v črevesni steni. Ugotovili so več presnovkov. Le za enega od njih so in vitro ugotovili, da deluje podobno imunosupresivno kot takrolimus. Ostali presnovki imajo le šibko imunosupresvno delovanje ali ga sploh nimajo. V sistemskem obtoku je v majhni koncentraciji prisoten le eden od neaktivnih presnovkov. Presnovki torej ne prispevajo k farmakološkemu delovanju takrolimusa.

Izločanje

Takrolimus je učinkovina z nizkim očistkom. Pri zdravih preiskovancih je bil povprečni očistek, ocenjen iz koncentracij polne krvi, 2,25 L/h. Pri odraslih bolnikih so po presaditvi jeter opazili vrednost 4,1 L/h, po presaditvi ledvice 6,7 L/h in po presaditvi srca 3,9 L/h. Velja, da so za višje stopnje očistka, ki so jih opazili po presaditvi, odgovorni dejavniki, kot so nizke ravni hematokrita in beljakovin, ki povzročijo povečanje nevezanih frakcij takrolimusa ali večjo presnovo zaradi kortikosteroida.

Razpolovni čas takrolimusa je dolg in variabilen. Pri zdravih prostovoljcih je povprečni razpolovni čas v polni krvi približno 30 ur.

Po intravenski in peroralni uporabi s 14C označenega takrolimusa se je večina radioaktivnosti izločila v blatu. Približno 2 % radioaktivnosti sta se izločila v urinu. V urinu in blatu so našli manj kot 1 % nespremenjenega takrolimusa, kar kaže, da se takrolimus pred izločanjem skoraj povsem presnovi; glavna pot izločanja je žolč.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Ledvice in pankreas sta bila primarna organa, prizadeta v študijah toksičnosti pri podganah in pavijanih. Pri podganah je takrolimus povzročil toksične učinke na živčevju in očeh. Pri kuncih so po intravenski uporabi takrolimusa opažali reverzibilne kardiotoksične učinke.

Embriofetalne toksične učinke so opažali pri podganah in kuncih; omejeni so bili na odmerke, ki so povzročili izrazite toksične učinke pri samicah-materah. Pri podganah je bila reprodukcijska funkcija samic, vključno s kotenjem, okvarjena pri toksičnih odmerkih, pri mladičih pa so ugotovili manjšo telesno maso ob skotitvi, manjšo viabilnost in počasnejšo rast.

Pri podganah so opažali negativen vpliv takrolimusa na moško plodnost; kazal se je z zmanjšanjem

števila in gibljivosti semenčic.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

hipromeloza laktoza monohidrat makrogol 6000 poloksamer 188 magnezijev stearat

vinska kislina (E334) butilirani hidroksitoluen (E321) dimetikon 350

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

30 mesecev

Po odprtju ovitka iz aluminijaste folije: 45 dni.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.

Shranjujte v originalnem ovitku iz aluminijaste folije za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omoti iz PVC, ki vsebujejo 10 tablet s podaljšanim sproščanjem. 3 pretisni omoti so pakirani v ovitku iz aluminijaste folije s sušilnim sredstvom.

Velikosti pakiranja: 30, 60 in 90 tablet s podaljšanim sproščanjem.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Chiesi Farmaceutici S.p.A,

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Italija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

0,75mg

1mg

4mg

EU/1/14/935/001

EU/1/14/935/004

EU/1/14/935/007

EU/1/14/935/002

EU/1/14/935/005

EU/1/14/935/008

EU/1/14/935/003

EU/1/14/935/006

EU/1/14/935/009

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum pridobitve: 18.07.2014

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept