Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Epclusa (sofosbuvir / velpatasvir) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - J05A

Updated on site: 06-Oct-2017

Ime zdravilaEpclusa
ATC kodaJ05A
Substancasofosbuvir / velpatasvir
ProizvajalecGilead Sciences International Ltd

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Epclusa 400 mg/100 mg filmsko obložene tablete.

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 400 mg sofosbuvirja in 100 mg velpatasvirja.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Filmsko obložena tableta.

Rožnate filmsko obložene tablete v obliki romba z merami 20 mm × 10 mm, z vtisnjeno oznako „GSI“ na eni in „7916“ na drugi strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Epclusa je indicirano za zdravljenje kronične okužbe z virusom hepatitisa C (HCV) pri odraslih (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Epclusa mora uvesti in nadzirati zdravnik z izkušnjami v obravnavi bolnikov z okužbo s HCV.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila Epclusa je ena tableta peroralno enkrat na dan s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).

Preglednica 1: Priporočeno zdravljenje in trajanje zdravljenja za vse genotipe HCV

Populacija bolnikova

Zdravljenje in trajanje

 

Zdravilo Epclusa 12 tednov

Bolniki brez ciroze in bolniki s

Pri bolnikih s kompenzirano cirozo, ki so okuženi z genotipom 3,

kompenzirano cirozo

se lahko razmisli o dodajanju ribavirina (glejte poglavje 5.1).

 

 

 

Bolniki z dekompenzirano cirozo

Zdravilo Epclusa + ribavirin 12 tednov

a. Vključno z bolniki, ki imajo sočasno okužbo z virusom človeške imunske pomanjkljivosti (HIV), in bolniki s ponovno okužbo s HCV po presaditvi jeter (glejte poglavje 4.4.).

Če se uporablja v kombinaciji z ribavirinom, glejte tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila, ki vsebuje ribavirin.

Naslednje odmerjanje je priporočeno, če ribavirin razdelimo na dva dnevna odmerka in dajemo s hrano:

Preglednica 2: Smernice za odmerjanje ribavirina v primeru dajanja skupaj z zdravilom Epclusa bolnikom z dekompenzirano cirozo

Bolnik

Odmerek ribavirina

S cirozo jeter stopnje B po Child-

1.000 mg na dan pri bolnikih s telesno maso < 75 kg in 1.200 mg pri

Pugh-Turcotteu (CPT) pred

bolnikih s telesno maso ≥ 75 kg.

presaditvijo:

 

S cirozo jeter stopnje C po CPT pred

Začetni odmerek znaša 600 mg in če ga bolniki dobro prenašajo, ga je

presaditvijo

mogoče povečevati do največ 1.000–1.200 mg (1.000 mg za bolnike s

 

telesno maso < 75 kg in 1.200 mg za bolnike s telesno maso ≥ 75 kg).

S cirozo jeter stopnje B ali C po CPT

Če bolnik začetnega odmerka ne prenaša dobro, je treba odmerek

po presaditvi

zmanjšati, kot je klinično indicirano, na podlagi vrednosti

 

hemoglobina.

Če se ribavirin uporablja pri bolnikih, okuženih z genotipom 3, s kompenzirano cirozo (pred presaditvijo ali po njej), je priporočeni odmerek ribavirina 1.000 oz.1.200 mg (1.000 mg za bolnike s telesno maso < 75 kg in 1.200 mg za bolnike s telesno maso ≥ 75 kg).

Smernice za prilagajanje odmerka ribavirina si oglejte v povzetku glavnih značilnosti zdravila, ki vsebuje ribavirin.

Bolnikom je treba naročiti, naj vzamejo dodatno tableto zdravila Epclusa, če v 3 urah po odmerjanju bruhajo. Če se bruhanje pojavi več kot 3 ure po odmerjanju, dodaten odmerek zdravila Epclusa ni potreben (glejte poglavje 5.1).

Če bolnik izpusti odmerek zdravila Epclusa in je preteklo manj kot 18 ur od običajnega časa za jemanje zdravila, bolniku naročite, naj tableto vzame takoj, ko je mogoče, nato pa naj naslednji odmerek vzame ob običajnem času. Če je preteklo več kot 18 ur, bolniku naročite, naj počaka in vzame naslednji odmerek zdravila Epclusa ob običajnem času. Bolniku je treba naročiti, naj ne vzame dvojnega odmerka zdravila Epclusa.

Bolniki, pri katerih predhodno zdravljenje z režimom, ki je vključeval zaviralec NS5A, ni bilo uspešno

Lahko se razmisli o zdravljenju z zdravilom Epclusa + ribavirinom za obdobje 24 tednov (glejte poglavje 4.4).

Starejši bolniki

Pri starejših bolnikih odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Ledvična okvara

Pri bolnikih z blago ali zmerno ledvično okvaro prilagajanje odmerka zdravila Epclusa ni potrebno. Varnost in učinkovitost zdravila Epclusa nista bili ocenjeni pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (ocenjena stopnja glomerularne filtracije [eGFR – estimated glomerular filtration rate]

< 30 ml/min/1,73 m2) ali pri bolnikih z boleznijo ledvic v končni fazi (ESRD – end stage renal disease), zaradi katere bolnik potrebuje hemodializo (glejte poglavje 5.2).

Jetrna okvara

Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo jetrno okvaro (stopnja A, B ali C po Child-Pugh-Turcotteu [CPT]) odmerka zdravila Epclusa ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Varnost in učinkovitost zdravila Epclusa so ocenili pri bolnikih s cirozo jeter stopnje B po CPT, ne pa tudi pri bolnikih s cirozo jeter stopnje C po CPT (glejte poglavja 4.4., 4.8 in 5.1).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Epclusa pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Bolnikom je treba naročiti, naj pogoltnejo celo tableto s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2). Zaradi grenkega okusa je priporočljivo, da se filmsko obložene tablete ne žveči in ne drobi.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilni učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Uporaba z močnimi induktorji P-gp in citokromov CYP

Zdravila, ki so močni induktorji P-glikoproteina (P-gp) ali citokromov P450 (CYP) (rifampicin, rifabutin, šentjanževka [Hypericum perforatum], karbamazepin, fenobarbital in fenitoin). Sočasna uporaba bo močno zmanjšala koncentracije sofosbuvirja ali velpatasvirja v plazmi in lahko povzroči izgubo učinkovitosti zdravila Epclusa (glejte poglavje 4.5).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zdravila Epclusa se ne sme dati sočasno z drugimi zdravili, ki vsebujejo sofosbuvir.

Huda bradikardija in srčni blok

Pri uporabi sofosbuvirja v kombinaciji z drugim zdravilom z direktnim delovanjem na viruse sočasno z amiodaronom, skupaj z drugimi zdravili, ki upočasnjujejo srčni utrip, ali brez njih, so opazili primere hude bradikardije in srčnega bloka. Mehanizem ni pojasnjen.

Med kliničnim razvojem sofosbuvirja v kombinaciji z zdravili z direktnim delovanjem na viruse je bila sočasna uporaba amiodarona omejena. Primeri so lahko smrtno nevarni, zato se lahko amiodaron pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Epclusa, uporablja samo, če drugih nadomestnih antiaritmikov ne prenašajo ali če so ti pri njih kontraindicirani.

Kadar se presodi, da je sočasna uporaba amiodarona potrebna, se ob uvajanju zdravljenja z zdravilom Epclusa priporoča skrbno spremljanje bolnikov. Bolnike, pri katerih se ugotovi veliko tveganje za bradiaritmijo, je treba 48 ur neprekinjeno spremljati v ustrezni klinični ustanovi.

Zaradi dolge razpolovne dobe amiodarona je treba ustrezno spremljati tudi bolnike, ki so prekinili zdravljenje z amiodaronom v zadnjih nekaj mesecih in bodo začeli zdravljenje z zdravilom Epclusa.

Vse bolnike, ki prejemajo zdravilo Epclusa v kombinaciji z amiodaronom in drugimi zdravili, ki upočasnjujejo srčni utrip, ali brez njih, je treba prav tako opozoriti na simptome bradikardije in srčnega bloka ter jim svetovati, naj ob pojavu simptomov takoj poiščejo zdravniško pomoč.

Bolniki, pri katerih predhodno zdravljenje z režimom, ki je vključeval zaviralec NS5A, ni bilo uspešno Ni na voljo kliničnih podatkov, ki bi podprli učinkovitost sofosbuvirja in velpatasvirja pri zdravljenju bolnikov, pri katerih predhodno zdravljenje z režimom, ki je vključeval drugi zaviralec NS5A, ni bilo uspešno. Vendar pa je na podlagi z odpornostjo povezanih različic (RAV, resistance associated variants) NS5A, ki se običajno pojavljajo pri bolnikih, pri katerih zdravljenje z režimi, ki so vključevali drugi zaviralec NS5A, ni bilo uspešno, in vitro farmakologije velpatasvirja in izidov zdravljenja s sofosbuvirjem/velpatasvirjem pri bolnikih, ki se predhodno še niso zdravili z NS5A z izhodiščnimi RAV NS5A in so bili vključeni v študije ASTRAL, mogoče razmisliti o 24-tedenskem zdravljenju z zdravilom Epclusa + RBV pri bolnikih, pri katerih zdravljenje z režimom, ki je vključeval NS5A, ni bilo uspešno in pri katerih obstaja visoko tveganje za klinično napredovanje bolezni, druge možnosti zdravljenja pa nimajo na voljo.

Ledvična okvara

Pri bolnikih z blago ali zmerno ledvično okvaro odmerka zdravila Epclusa ni treba prilagajati. Varnost zdravila Epclusa ni bila ocenjena pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) ali pri bolnikih z boleznijo ledvic v končni fazi (ESRD), zaradi katere bolnik potrebuje hemodializo. Če se zdravilo Epclusa uporablja v kombinaciji z ribavirinom, glejte tudi povzetek glavnih značilnosti za ribavirin za bolnike z očistkom kreatinina < 50 ml/min (glejte poglavje 5.2).

Uporaba z zmernimi induktorji P-gp ali citokromov CYP

Zdravila, ki so zmerni induktorji P-gp ali citokromov CYP (npr. okskarbazepin, modafinil ali efavirenz), lahko zmanjšajo koncentracije sofosbuvirja ali velpatasvirja v plazmi, kar zmanjša terapevtski učinek zdravila Epclusa. Sočasna uporaba teh zdravil z zdravilom Epclusa ni priporočljiva

(glejte poglavje 4.5).

Uporaba z nekaterimi protiretrovirusnimi režimi proti HIV

Pokazalo se je, da zdravilo Epclusa poveča izpostavljenost tenofovirju, zlasti, če se uporablja skupaj z režimom proti HIV, ki vsebuje dizoproksiltenofovirijev fumarat in farmakokinetični ojačevalec (ritonavir ali kobicistat). Varnost dizoproksiltenofovirijevega fumarata z zdravilom Epclusa in farmakokinetičnim ojačevalcem ni bila dokazana. Upoštevati je treba možna tveganja in koristi, povezana s sočasno uporabo zdravila Epclusa s tableto s kombinacijo fiksnih odmerkov, ki vsebuje elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/dizoproksiltenofovirijev fumarat ali dizoproksiltenofovirijevim fumaratom, dajanim v povezavi z okrepljenim zaviralcem proteaze HIV (npr. atazanavirjem ali darunavirjem), zlasti pri bolnikih, pri katerih je tveganje za ledvično disfunkcijo povečano. Bolnike, ki prejemajo zdravilo Epclusa sočasno z elvitegravirjem/kobicistatom/emtricitabinom/ dizoproksiltenofovirijevim fumaratom ali z dizoproksiltenofovirijevim fumaratom in okrepljenim zaviralcem proteaze HIV, je treba spremljati za pojav s tenofovirjem povezanih neželenih reakcij. Za priporočila o spremljanju ledvic glejte povzetke glavnih značilnosti zdravila za dizoproksiltenofovirijev fumarat, emtricitabin/dizoproksiltenofovirijev fumarat ali elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/dizoproksiltenofovirijev fumarat.

Sočasna okužba z virusoma HCV in HBV (virus hepatitisa B)

Med zdravljenjem ali po zdravljenju z zdravili z direktnim delovanjem na viruse so poročali o reaktivaciji virusa hepatitisa B (HBV), nekateri primeri so bili smrtni. Pri vseh bolnikih je treba pred začetkom zdravljenja izvesti presejanje za HBV. Pri bolnikih s sočasno okužbo s HBV/HCV obstaja tveganje za reaktivacijo HBV, zato jih je treba spremljati in zdraviti po trenutno veljavnih kliničnih smernicah.

Ciroza jeter stopnje C po CPT

Varnost in učinkovitost zdravila Epclusa pri bolnikih s cirozo jeter stopnje B po CPT nista bili ocenjeni (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Prejemniki presajenih jeter

Varnost in učinkovitost zdravila Epclusa pri zdravljenju bolnikov z okužbo z virusom HCV po presaditvi jeter nista bili ocenjeni. Zdravljenje z zdravilom Epclusa v skladu s priporočenim odmerjanjem (glejte poglavje 4.2.) mora temeljiti na oceni možnih koristi in tveganj pri posameznem bolniku.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zdravilo Epclusa vsebuje sofosbuvir in velpatasvir, zato se pri uporabi zdravila Epclusa lahko pojavijo katere koli interakcije, ki so jih opazili pri uporabi teh posameznih zdravilnih učinkovin.

Možnost vpliva zdravila Epclusa na druga zdravila

Velpatasvir je zaviralec prenašalca P-gp, proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP, breast cancer resistance protein), transportnega polipeptida organskih anionov (OATP, organic anion-transporting polypeptide) 1B1 in OATP1B3. Sočasna uporaba zdravila Epclusa z zdravili, ki so substrati teh prenašalcev, lahko poveča izpostavljenost takšnim zdravilom. Primere interakcij z občutljivimi substrati P-gp (digoksin), BCRP (rosuvastatin) in OATP (pravastatin) si oglejte v preglednici 3.

Možnost vpliva drugih zdravil na zdravilo Epclusa

Sofosbuvir in velpatasvir sta substrata prenašalcev P-gp in BCRP. Velpatasvir je prav tako substrat prenašalca OATP1B. In vitro so zabeležili počasno presnovo velpatasvirja s citokromi CYP2B6, CYP2C8 in CYP3A4. Zdravila, ki so močni induktorji P-gp ali citokromov CYP2B6, CYP2C8 ali CYP3A4 (npr. rifampicin, rifabutin, šentjanževka, karbamazepin, fenobarbital in fenitoin), lahko zmanjšajo koncentracije sofosbuvirja ali velpatasvirja v plazmi, kar zmanjša terapevtski učinek sofosbuvirja/velpatasvirja. Uporaba takšnih zdravil skupaj z zdravilom Epclusa je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Zdravila, ki so zmerni induktorji P-gp ali citokroma CYP (npr. okskarbazepin, modafinil ali efavirenz), lahko zmanjšajo koncentracije sofosbuvirja ali velpatasvirja v plazmi, kar zmanjša terapevtski učinek zdravila Epclusa. Sočasna uporaba teh zdravil z zdravilom Epclusa ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). Sočasna uporaba z zdravili, ki zavirajo P-gp ali BCRP, lahko poveča koncentracije sofosbuvirja ali velpatasvirja v plazmi. Zdravila, ki zavirajo OATP, CYP2B6, CYP2C8 ali CYP3A4, lahko povečajo koncentracijo velpatasvirja v plazmi. Klinično pomembnih medsebojnih delovanj z zdravilom Epclusa, pri katerih bi posredovali zaviralci P-gp, BCRP, OATP ali CYP450, se ne pričakuje; zdravilo Epclusa se lahko uporablja sočasno z zaviralci P-gp, BCRP, OATP in CYP.

Bolniki, ki se zdravijo z antagonisti vitamina K

Ker se delovanje jeter v času zdravljenja z zdravilom Epclusa lahko spremeni, se priporoča natančno spremljanje vrednosti mednarodnega normaliziranega razmerja (INR).

Interakcije med zdravilom Epclusa in drugimi zdravili

V preglednici 3 je seznam ugotovljenih ali možnih klinično pomembnih interakcij med zdravili (pri čemer je bil 90-odstotni interval zaupanja [IZ] povprečnega razmerja (geometrično povprečje po metodi najmanjših kvadratov [GLSM, geometric least-squares mean]) znotraj „↔“, razširjen nad „↑“ ali razširjen pod „↓“ vnaprej določene meje interakcij). Opisane interakcije med zdravili temeljijo na študijah, izvedenih z bodisi sofosbuvirjem/velpatasvirjem ali velpatasvirjem in sofosbuvirjem kot posameznimi učinkovinami ali so predvidene interakcije med zdravili, ki se lahko pojavijo s sofosbuvirjem/velpatasvirjem. Preglednica ne vključuje vseh možnih interakcij.

Preglednica 3: Interakcije med zdravilom Epclusa in drugimi zdravili

 

Učinek na raven zdravila.

 

Zdravila po terapevtskih

Povprečno razmerje (90-odstotni

 

področjih/možni mehanizem

interval zaupanja)a, b

 

 

Priporočila glede sočasne

interakcije

Aktiven

Cmax

 

AUC

Cmin

uporabe z zdravilom Epclusa

ZDRAVILA ZA ZMANJŠEVANJE ŽELODČNE KISLINE

 

 

 

 

 

 

 

Topnost velpatasvirja se z

 

 

 

 

 

 

večanjem vrednosti pH manjša.

 

 

 

 

 

 

Pričakuje se, da bodo zdravila, ki

 

 

 

 

 

 

povečujejo vrednost pH v želodcu,

 

 

 

 

 

 

zmanjšala koncentracijo

 

 

 

 

 

 

velpatasvirja.

Antacidi

 

 

 

 

 

 

npr. aluminijev hidroksid ali

Interakcij niso preučevali.

 

 

Priporoča se, da med uporabo

magnezijev hidroksid; kalcijev

Pričakovane:

 

 

 

 

antacida in zdravila Epclusa

karbonat

↔ Sofosbuvir

 

 

 

 

minejo 4 ure.

(povečanje vrednosti pH v

↓ Velpatasvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

želodcu)

 

 

 

 

 

 

 

Učinek na raven zdravila.

 

Zdravila po terapevtskih

Povprečno razmerje (90-odstotni

 

področjih/možni mehanizem

interval zaupanja)a, b

 

 

Priporočila glede sočasne

interakcije

Aktiven

Cmax

AUC

Cmin

uporabe z zdravilom Epclusa

Antagonisti receptorjev H2

 

 

 

 

 

Famotidin

Sofosbuvir

 

Antagoniste receptorjev H2 se

(40 mg enkratni

 

 

 

 

lahko uporablja sočasno z

odmerek)/sofosbuvir/velpatasvir

 

 

 

 

zdravilom Epclusa ali s časovnim

(400/100 mg enkratni odmerek)c

 

 

 

 

zamikom, v odmerku, ki ne

Famotidin uporabljen sočasno z

 

 

 

 

presega odmerkov, primerljivih s

 

 

 

 

famotidinom 40 mg dvakrat

Velpatasvir

 

zdravilom Epclusad

 

na dan.

 

0,80

0,81

 

 

 

 

 

Cimetidine

 

(0,70,

(0,71,

 

 

 

0,91)

0,91)

 

 

Nizatidine

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranitidine

 

 

 

 

 

(povečanje vrednosti pH v

 

 

 

 

 

želodcu)

 

 

 

 

 

Famotidin

Sofosbuvir

 

 

(40 mg enkratni

 

0,77

0,80

 

 

odmerek)/sofosbuvir/velpatasvir

 

(0,68,

(0,73,

 

 

(400/100 mg enkratni odmerek)c

 

0,87)

0,88)

 

 

Famotidin uporabljen 12 ur

 

 

 

 

 

Velpatasvir

 

 

pred zdravilom Epclusad

 

 

 

 

 

(povečanje vrednosti pH v

 

 

 

 

 

želodcu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaviralci protonske črpalke

 

 

 

 

 

Omeprazol

Sofosbuvir

 

Hkratno dajanje z zaviralci

(20 mg enkrat na

 

0,66

0,71

 

protonske črpalke ni priporočljivo.

dan)/sofosbuvir/velpatasvir

 

(0,55,

(0,60,

 

Kadar se presodi, da je potrebna

(400/100 mg enkratni odmerek

 

0,78)

0,83)

 

sočasna uporaba, je treba zdravilo

na tešče)c

 

 

 

 

Epclusa dajati skupaj s hrano in

 

 

 

 

 

jemati 4 ure pred zaviralcem

Omeprazol uporabljen sočasno

Velpatasvir

 

 

protonske črpalke v največjem

z zdravilom Epclusad

 

0,63

0,64

 

odmerku, ki je primerljiv z

 

 

(0,50,

(0,52,

 

odmerkom omeprazola 20 mg.

Lansoprazole

 

0,78)

0,79)

 

 

Rabeprazole

 

 

 

 

 

Pantoprazole

 

 

 

 

 

Esomeprazole

 

 

 

 

 

(povečanje vrednosti pH v

 

 

 

 

 

želodcu)

 

 

 

 

 

Omeprazol

Sofosbuvir

 

 

(20 mg enkrat na

 

0,79

 

 

 

dan)/sofosbuvir/velpatasvir

 

(0,68,

 

 

 

(400/100 mg enkratni odmerek

 

0,92)

 

 

 

po obroku)c

 

 

 

 

 

Omeprazol uporabljen 4 ure po

 

 

 

 

 

Velpatasvir

 

 

zdravilu Epclusad

 

0,67

0,74

 

 

(povečanje vrednosti pH v

 

(0,58,

(0,63,

 

 

 

0,78)

0,86)

 

 

želodcu)

 

 

 

 

 

 

Učinek na raven zdravila.

 

Zdravila po terapevtskih

Povprečno razmerje (90-odstotni

 

področjih/možni mehanizem

interval zaupanja)a, b

 

 

Priporočila glede sočasne

interakcije

Aktiven

 

Cmax

 

AUC

Cmin

uporabe z zdravilom Epclusa

ANTIARITMIKI

 

 

 

 

 

 

 

Amiodaron

Interakcij niso preučevali.

 

 

Uporabite ga samo, če ni na voljo

 

Učinek na koncentracije amiodarona,

nobene druge možnosti. Kadar se

 

velpatasvirja in sofosbuvirja ni znan.

to zdravilo uporablja sočasno z

 

 

 

 

 

 

 

zdravilom Epclusa, se priporoča

 

 

 

 

 

 

 

skrbno spremljanje (glejte

 

 

 

 

 

 

 

poglavji 4.4 in 4.8).

Digoksin

Preučevane so bile samo interakcije z

Sočasno dajanje zdravila Epclusa

 

velpatasvirjem.

 

 

 

 

z digoksinom lahko poveča

 

Pričakovane:

 

 

 

 

koncentracijo digoksina. Pri

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

 

sočasni uporabi z zdravilom

Digoksin (0,25 mg enkratni

Učinka na izpostavljenost velpatasvirju

Epclusa je potrebna previdnost,

odmerek)f/velpatasvir

niso preučevali.

 

 

 

 

priporoča se tudi spremljanje

(100 mg enkratni odmerek)

Pričakovane:

 

 

 

 

terapevtske koncentracije

(zaviranje P-gp)

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

digoksina.

 

 

 

 

 

 

 

Opažene:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Digoksin

 

 

 

 

 

 

 

1,9

 

1,3

 

 

 

 

 

(1,7,

 

(1,1,

 

 

 

 

 

2,1)

 

1,6)

 

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

 

 

 

 

 

Dabigatran eteksilat

Interakcij niso preučevali.

 

 

Ko se dabigatran eteksilat daje

 

Pričakovane:

 

 

 

 

sočasno z zdravilom Epclusa, se

 

↑ Dabigatran

 

 

 

 

priporoča klinično spremljanje

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

 

glede znakov krvavitve in anemije.

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

Test koagulacije pomaga

(zaviranje P-gp)

 

 

 

 

 

 

identificirati bolnike s povečanim

 

 

 

 

 

 

 

tveganjem za krvavitev zaradi

 

 

 

 

 

 

 

večje izpostavljenosti dabigatranu.

Antagonisti vitamina K

Medsebojnega delovanja niso

Pri vseh antagonistih vitamina K

 

proučevali.

 

 

 

 

se priporoča natančno spremljanje

 

 

 

 

 

 

 

vrednosti INR. Razlog za to so

 

 

 

 

 

 

 

spremembe delovanja jeter pri

 

 

 

 

 

 

 

zdravljenju z zdravilom Epclusa.

ANTIKONVULZIVI

 

 

 

 

 

 

 

Karbamazepin

Interakcij niso preučevali.

 

 

Zdravilo Epclusa je

Fenitoin

Pričakovane:

 

 

 

 

kontraindicirano v kombinaciji s

Fenobarbital

↓ Sofosbuvir

 

 

 

 

karbamazepinom, fenobarbitalom

 

↓ Velpatasvir

 

 

 

 

in fenitoinom, ki so močni

(indukcija P-gp in

 

 

 

 

 

 

induktorji P-gp in citokromov

 

 

 

 

 

 

CYP (glejte poglavje 4.3).

citokromov CYP)

 

 

 

 

 

 

 

Okskarbazepin

Interakcij niso preučevali.

 

 

Pričakuje se, da bo sočasno

 

Pričakovane:

 

 

 

 

dajanje zdravila Epclusaz

 

↓ Sofosbuvir

 

 

 

 

okskarbazepinom zmanjšalo

(indukcija P-gp in citokromov

↓ Velpatasvir

 

 

 

 

koncentracije sofosbuvirja in

CYP)

 

 

 

 

 

 

velpatasvirja, kar zmanjša

 

 

 

 

 

 

 

terapevtski učinek zdravila

 

 

 

 

 

 

 

Epclusa. Sočasna uporaba ni

 

 

 

 

 

 

 

priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

 

Učinek na raven zdravila.

 

Zdravila po terapevtskih

Povprečno razmerje (90-odstotni

 

področjih/možni mehanizem

interval zaupanja)a, b

 

 

Priporočila glede sočasne

interakcije

Aktiven

 

Cmax

 

AUC

Cmin

uporabe z zdravilom Epclusa

ANTIMIKOTIKI

 

 

 

 

 

 

 

Ketokonazol

Preučevane so bile samo interakcije z

Odmerka zdravila Epclusa ali

 

velpatasvirjem.

 

 

 

 

ketokonazola ni treba prilagajati.

 

Pričakovane:

 

 

 

 

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

 

 

Ketokonazol (200 mg enkrat na

Učinka na izpostavljenost ketokonazolu

 

dan)/velpatasvir (100 mg

niso preučevali.

 

 

 

 

 

enkratni odmerek)d

Pričakovane:

 

 

 

 

 

 

↔ Ketokonazol

 

 

 

 

 

 

Opažene:

 

 

 

 

 

 

(zaviranje P-gp in citokromov

Velpatasvir

 

 

 

 

 

 

1,3

 

1,7

 

 

CYP)

 

 

(1,0,

 

(1,4,

 

 

Itrakonazole

 

 

1,6)

 

2,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vorikonazole

 

 

 

 

 

 

 

Posakonazole

 

 

 

 

 

 

 

Isavukonazole

 

 

 

 

 

 

 

ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE OKUŽB Z MIKOBAKTERIJAMI

 

Rifampicin (600 mg enkrat na

Učinka na izpostavljenost rifampicinu

Zdravilo Epclusa je

dan)/sofosbuvir (400 mg

niso preučevali.

 

 

 

 

kontraindicirano v kombinaciji z

enkratni odmerek)d

Pričakovane:

 

 

 

 

rifampicinom, ki je močan

 

 

 

 

 

zaviralec P-gp in citokromov CYP

(indukcija P-gp in citokromov

↔ Rifampicin

 

 

 

 

(glejte poglavje 4.3).

Opažene:

 

 

 

 

 

 

CYP)

Sofosbuvir

 

 

 

 

 

 

 

0,23

 

0,28

 

 

 

 

 

(0,19,

 

(0,24,

 

 

 

 

 

0,29)

 

0,32)

 

 

Rifampicin (600 mg enkrat na

Učinka na izpostavljenost rifampicinu

 

dan)/velpatasvir (100 mg

niso preučevali.

 

 

 

 

 

enkratni odmerek)

Pričakovane:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↔ Rifampicin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(indukcija P-gp in citokromov

Opažene:

 

 

 

 

Velpatasvir

 

0,29

 

0,18

 

 

CYP)

 

 

 

 

 

 

(0,23,

 

(0,15,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,37)

 

0,22)

 

 

Rifabutin

Interakcij niso preučevali.

 

 

Zdravilo Epclusaje

Rifapentin

Pričakovane:

 

 

 

 

kontraindicirano v kombinaciji z

 

↓ Sofosbuvir

 

 

 

 

rifabutinom, ki je močan zaviralec

 

↓ Velpatasvir

 

 

 

 

P-gp in citokromov CYP (glejte

(indukcija P-gp in citokromov

 

 

 

 

 

 

poglavje 4.3).

 

 

 

 

 

 

 

CYP)

 

 

 

 

 

 

Pričakuje se, da bo sočasno

 

 

 

 

 

 

 

dajanje zdravila Epclusaz

 

 

 

 

 

 

 

rifapentinom zmanjšalo

 

 

 

 

 

 

 

koncentracije sofosbuvirja in

 

 

 

 

 

 

 

velpatasvirja, kar zmanjša

 

 

 

 

 

 

 

terapevtski učinek zdravila

 

 

 

 

 

 

 

Epclusa. Sočasna uporaba ni

 

 

 

 

 

 

 

priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

 

Učinek na raven zdravila.

 

 

Zdravila po terapevtskih

Povprečno razmerje (90-odstotni

 

področjih/možni mehanizem

interval zaupanja)a, b

 

 

Priporočila glede sočasne

interakcije

Aktiven

Cmax

AUC

Cmin

uporabe z zdravilom Epclusa

ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE OKUŽBE Z VIRUSOM HIV: ZAVIRALCI REVERZNE TRANSKRIPTAZE

Dizoproksiltenofovirijev

Pokazalo se je, da zdravilo Epclusa poveča izpostavljenost tenofovirju

fumarat

(zaviranje P-gp). Zvečanje izpostavljenosti tenofovirju (AUC in Cmax) je bilo

 

med sočasnim zdravljenjem z zdravilom Epclusa in dizoproksiltenofovirijevim

 

fumaratom/emtricitabinom kot delom različnih režimov HIV približno

 

40-80 %.

 

 

 

 

 

Bolnike, ki prejemajo dizoproksiltenofovirijev fumarat sočasno z zdravilom

 

Epclusa, je treba spremljati glede pojava neželenih učinkov, povezanih z

 

dizoproksiltenofovirijevim fumaratom. Za priporočila o spremljanju ledvic

 

glejte povzetke glavnih značilnosti zdravila za zdravila, ki vsebujejo

 

dizoproksiltenofovirijev fumarat (glejte poglavje 4.4).

Efavirenz/emtricitabin/dizoprok-

Efavirenz

Pri uporabi z

siltenofovirijev fumarat

Sofosbuvir

 

efavirenzom/emtricitabinom/dizo-

(600/200/300 mg enkrat na

 

1,2

 

 

proksiltenofovirijev fumaratom se

dan)/sofosbuvir/velpatasvir

 

(1,1,

 

 

pričakuje, da bo zdravilo Epclusa

(400/100 mg enkrat na dan)c, d

 

1,7)

 

 

zmanjšalo koncentracijo

 

Velpatasvir

velpatasvirja. Sočasna uporaba

 

 

0,53

0,47

0,43

zdravila Epclusa z režimi, ki

 

 

(0,43,

(0,39,

(0,36,

vključujejo efavirenz, ni

 

 

0,64)

0,57)

0,52)

priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Emtricitabin/rilpivirin/dizoprok-

Rilpivirin

Odmerka zdravila Epclusa ali

siltenofovirijev fumarat

Sofosbuvir

 

emtricitabina/rilpivirina/dizoprok-

(200/25/300 mg enkrat na

Velpatasvir

siltenofovirijev fumarata ni treba

dan)/sofosbuvir/velpatasvir

 

 

 

 

prilagajati.

(400/100 mg enkrat na dan)c, d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE OKUŽBE Z VIRUSOM HIV:

ZAVIRALCI

PROTEAZE HIV

Z ritonavirjem okrepljeni

Atazanavir

Odmerka zdravila Epclusa,

atazanavir (300/100 mg enkrat

 

 

 

1,4

atazanavirja (okrepljenega z

na dan) + emtricitabin/

 

 

 

(1,2,

ritonavirjem) ali

dizoproksil-tenofovirijev

 

 

 

1,6)

emtricitabina/dizoproksiltenofovi-

fumarat (200/300 mg enkrat na

Ritonavir

 

rat fumarata ni treba prilagajati.

dan)/sofosbuvir/velpatasvir

 

 

 

1,3

 

(400/100 mg enkrat na dan)c, d

 

 

 

(1,5,

 

 

 

 

 

1,4)

 

 

Sofosbuvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Velpatasvir

 

 

 

1,6

2,4

4,0

 

 

 

(1,4,

(2,2,

(3,6,

 

 

 

1,7)

2,6)

4,5)

 

 

 

 

 

 

 

 

Učinek na raven zdravila.

 

 

Zdravila po terapevtskih

Povprečno razmerje (90-odstotni

 

področjih/možni mehanizem

interval zaupanja)a, b

 

 

Priporočila glede sočasne

interakcije

Aktiven

Cmax

AUC

Cmin

uporabe z zdravilom Epclusa

Z ritonavirjem okrepljeni

Darunavir

Odmerka zdravila Epclusa,

darunavir (800 mg/100 mg

Ritonavir

darunavirja (okrepljenega z

enkrat na dan) + emtricitabin/

Sofosbuvir

 

ritonavirjem) ali

dizoproksil-tenofovirijev

 

0,62

0,72

 

emtricitabina/dizoproksiltenofovi-

fumarat (200/300 mg enkrat na

 

(0,54,

(0,66,

 

rat fumarata ni treba prilagajati.

dan)/sofosbuvir/velpatasvir

 

0,71)

0,80)

 

 

(400/100 mg enkrat na dan)c, d

Velpatasvir

 

 

 

0,76

 

 

 

 

 

(0,65,

 

 

 

 

 

0,89)

 

 

 

Z ritonavirjem okrepljeni

Lopinavir

Odmerka zdravila Epclusa,

lopinavir (4 × 200 mg/50 mg

Ritonavir

lopinavirja (okrepljenega z

enkrat na dan) + emtricitabin/

Sofosbuvir

 

ritonavirjem) ali

dizoproksil-tenofovirijev

 

0,59

0,7

 

emtricitabina/dizoproksiltenofovi-

fumarat (200/300 mg enkrat na

 

(0,49,

(0,6,

 

rat fumarata ni treba prilagajati.

dan)/sofosbuvir/velpatasvir

 

0,71)

0,8)

 

 

(400/100 mg enkrat na dan)c, d

Velpatasvir

 

 

 

0,70

 

1,6

 

 

 

(0,59,

 

(1,4,

 

 

 

0,83)

 

1,9)

 

ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE

OKUŽBE Z

VIRUSOM

HIV:

ZAVIRALCI

INTEGRAZE

Raltegravir (400 mg dvakrat

Raltegravir

Odmerka zdravila Epclusa,

na dan)g + emtricitabin/

 

 

 

0,79

raltegravirja ali

dizoproksiltenofovirijev

 

 

 

(0,42,

emtricitabina/dizoproksiltenofovi-

fumarat (200/300 mg enkrat na

 

 

 

1,5)

rat fumarata ni treba prilagajati.

dan)/sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir

 

 

(400/100 mg enkrat na dan)c, d

Velpatasvir

 

Elvitegravir/kobicistat/

Elvitegravir

Odmerka zdravila Epclusa ali

emtricitabin/

Kobicistat

elvitegravirja/kobicistata/

alafenamidtenofovirijev

 

 

 

2,0

emtricitabina/

fumarat

 

 

 

(1,7,

dizoproksiltenofovirijevega

(150/150/200/10 mg enkrat na

 

 

 

2,5)

fumarata ni treba prilagajati.

dan)/sofosbuvir/velpatasvir

Alafenamid

 

 

(400/100 mg enkrat na dan)c, d

tenofovirijev

 

 

 

 

 

fumarat

 

 

 

 

 

Sofosbuvir

 

 

 

 

 

1,4

 

 

 

 

 

(1,2,

 

 

 

 

 

1,5)

 

 

 

Velpatasvir

 

 

 

1,3

1,5

1,6

 

 

 

(1,2,

(1,4,

(1,4,

 

 

 

1,5)

1,7)

1,8)

 

Elvitegravir/kobicistat/

Elvitegravir

Odmerka zdravila Epclusa ali

emtricitabin/

Kobicistat

elvitegravirja/kobicistata/

dizoproksiltenofovirijev

 

 

1,2

1,7

emtricitabina/

fumarat

 

 

(1,2,

(1,5,

dizoproksiltenofovirijevega

(150/150/200 mg/300 mg

 

 

1,3)

1,9)

fumarata ni treba prilagajati.

enkrat na dan)/sofosbuvir/

Sofosbuvir

 

 

velpatasvir (400/100 mg enkrat

Velpatasvir

 

na dan)c, d

 

 

 

1,4

 

 

 

 

 

(1,2,

 

 

 

 

 

1,5)

 

Dolutegravir (50 mg enkrat na

Dolutegravir

Odmerka zdravila Epclusa ali

dan)/sofosbuvir/velpatasvir

 

 

 

 

dolutegravirja ni treba prilagajati.

Sofosbuvir

 

(400/100 mg enkrat na dan)

 

 

 

 

 

 

 

 

Velpatasvir

 

 

 

 

 

 

 

 

Učinek na raven zdravila.

 

 

Zdravila po terapevtskih

Povprečno razmerje (90-odstotni

 

področjih/možni mehanizem

interval zaupanja)a, b

 

 

Priporočila glede sočasne

interakcije

Aktiven

 

Cmax

 

AUC

Cmin

uporabe z zdravilom Epclusa

ZDRAVILA RASTRLINSKEGA IZVORA

 

 

 

 

 

Šentjanževka

Interakcij niso preučevali.

 

 

Zdravilo Epclusaje

 

Pričakovane:

 

 

 

 

kontraindicirano v kombinaciji s

 

↓ Sofosbuvir

 

 

 

 

šentjanževko, ki je močan induktor

 

↓ Velpatasvir

 

 

 

 

P-gp in citokromov CYP (glejte

(indukcija P-gp in citokromov

 

 

 

 

 

 

poglavje 4.3).

CYP)

 

 

 

 

 

 

 

ZAVIRALCI REDUKTAZE HMG-CoA

 

 

 

 

 

Rosuvastatin

Preučevane so bile samo interakcije z

Sočasno dajanje zdravila Epclusa

 

velpatasvirjem.

 

 

 

 

z rosuvastatinom lahko poveča

 

Pričakovane:

 

 

 

 

koncentracijo rosuvastatina, kar je

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

 

povezano z večjim tveganjem za

Rosuvastatin (10 mg enkratni

Opažene:

 

 

 

 

 

miopatijo, vključno z

odmerek)/velpatasvir (100 mg

Rosuvastatin

 

 

 

rabdomiolizo. Rosuvastatin v

enkrat na dan)d

 

 

2,6

 

2,7

 

odmerku, ki ne presega 10 mg, se

 

 

 

(2,3,

 

(2,5,

 

lahko uporablja z zdravilom

 

 

 

2,9)

 

2,9)

 

Epclusa.

(zaviranje prenašalcev

Učinka na izpostavljenost velpatasvirju

 

niso preučevali.

 

 

 

 

 

OATP1B in BCRP)

Pričakovane:

 

 

 

 

 

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

 

Pravastatin

Preučevane so bile samo interakcije z

Odmerka zdravila Epclusa ali

 

velpatasvirjem.

 

 

 

 

pravastatina ni treba prilagajati.

 

Pričakovane:

 

 

 

 

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

 

 

Pravastatin (40 mg enkratni

Opažene:

 

 

 

 

 

 

odmerek)/velpatasvir (100 mg

Pravastatin

 

 

 

 

enkrat na dan)d

 

 

1,3

 

1,4

 

 

 

 

 

(1,1,

 

(1,2,

 

 

(zaviranje prenašalca OATP1B)

 

 

1,5)

 

1,5)

 

 

Učinka na izpostavljenost velpatasvirju

 

 

niso preučevali.

 

 

 

 

 

 

Pričakovane:

 

 

 

 

 

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

 

Drugi statini

Pričakovane:

 

 

 

 

 

Interakcij z drugimi zaviralci

 

↑ Statini

 

 

 

 

 

reduktaze HMG-CoA ni mogoče

 

 

 

 

 

 

 

izključiti. Pri sočasni uporabi z

 

 

 

 

 

 

 

zdravilom Epclusa je treba skrbno

 

 

 

 

 

 

 

spremljati neželene učinke

 

 

 

 

 

 

 

statinov in razmisliti o

 

 

 

 

 

 

 

zmanjšanem odmerku statinov, če

 

 

 

 

 

 

 

je potrebno.

NARKOTIČNI ANALGETIKI

 

 

 

 

 

 

 

Metadon

R-metadon

 

 

Odmerka zdravila Epclusa ali

(vzdrževalna terapija z

 

 

 

 

 

 

metadona ni treba prilagajati.

metadonom [30 do

S-metadon

 

 

 

130 mg/dan])/sofosbuvir

 

 

 

 

 

 

 

(400 mg enkrat na dan)d

Sofosbuvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,3

 

 

 

 

 

 

 

(1,0,

 

 

 

 

 

 

 

1,7)

 

 

Metadon

Preučevane so bile samo interakcije

s

 

 

sofosbuvirjem

 

 

 

 

 

 

Pričakovane:

 

 

 

 

 

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

 

 

 

Učinek na raven zdravila.

 

 

Zdravila po terapevtskih

 

Povprečno razmerje (90-odstotni

 

področjih/možni mehanizem

 

interval zaupanja)a, b

 

 

Priporočila glede sočasne

interakcije

 

Aktiven

 

Cmax

AUC

Cmin

uporabe z zdravilom Epclusa

IMUNOSUPRESIVI

 

 

 

 

 

 

Ciklosporin

 

Ciklosporin

 

 

Odmerka zdravila Epclusa ali

(600 mg enkratni odmerek)/

 

 

 

 

 

 

ciklosporina ni treba prilagajati.

sofosbuvir (400 mg enkratni

 

Sofosbuvir

 

 

 

odmerek)f

 

 

 

2,5

4,5

 

 

 

 

 

 

(1,9,

(3,3,

 

 

 

 

 

 

3,5)

6,3)

 

 

Ciklosporin

 

Ciklosporin

 

 

 

(600 mg enkratni odmerek)f/

 

 

 

 

0,88

 

 

velpatasvir (100 mg enkratni

 

 

 

 

(0,78,

 

 

odmerek)d

 

 

 

 

1,0)

 

 

 

 

Velpatasvir

 

 

 

 

 

 

 

1,6

2,0

 

 

 

 

 

 

(1,2,

(1,5,

 

 

 

 

 

 

2,0)

2,7)

 

 

Takrolimus

 

 

 

 

Odmerka zdravila Epclusa ali

(5 mg enkratni odmerek)f/

 

Takrolimus

 

0,73

1,1

 

takrolimusa ni treba prilagajati.

sofosbuvir (400 mg enkratni

 

 

 

(0,59,

(0,84,

 

 

odmerek)d

 

 

 

0,90)

1,4)

 

 

 

 

Sofosbuvir

 

 

 

 

 

 

 

0,97

1,1

 

 

 

 

 

 

(0,65,

(0,81,

 

 

 

 

 

 

1,4)

1,6)

 

 

Takrolimus

 

Učinka na izpostavljenost velpatasvirju

 

 

 

niso preučevali.

 

 

 

 

 

 

Pričakovane:

 

 

 

 

 

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

PERORALNI KONTRACEPTIVI

 

 

 

 

 

 

 

Norgestimat/etinilestradiol

Norelgestro-

Odmerka peroralnih

(norgestimat 0,180 mg/

min

 

 

 

kontraceptivov ni treba prilagajati.

0,215 mg/0,25 mg/

 

 

 

 

 

 

etinilestradiol 0,025 mg)/

 

 

 

 

 

 

sofosbuvir (400 mg enkrat na

 

 

 

 

 

 

dan)d

 

 

 

 

 

 

 

 

Norgestrel

 

 

 

 

 

 

1,2

1,2

 

 

 

 

 

 

(0,98,

(1,0,

 

 

 

 

 

 

1,5)

1,5)

 

 

 

Etinilestra-

 

 

 

diol

 

 

 

 

Norgestimat/etinilestradiol

Norelgestro-

 

(norgestimat 0,180 mg/

min

 

 

 

 

0,215 mg/0,25 mg/

 

Norgestrel

 

etinilestradiol 0,025 mg)/

 

 

 

 

 

 

velpatasvir (100 mg enkrat

 

Etinilestra-

 

na dan)d

diol

1,4

 

0,83

 

 

 

 

 

(1,2,

 

(0,65,

 

 

 

 

 

1,7)

 

1,1)

 

a. Povprečno razmerje (90-odstotni IZ) farmakokinetike s sočasno uporabljenimi študijskimi zdravili posamezno ali v kombinaciji. Ni učinka = 1,00.

b. Vse študije interakcij so opravili pri zdravih prostovoljcih.

c.Uporabljeno kot zdravilo Epclusa.

d.Območje 70–143 %, znotraj katerega ni farmakokinetičnih interakcij

e.To so zdravila v skupini, kjer je bilo mogoče predvideti podobne interakcije.

f.Meja bioekvivalence/ekvivalence 80–125 %.

g.Območje 50-200 %, znotraj katerega ni farmakokinetičnih interakcij.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi sofosbuvirja, velpatasvirja ali zdravila Epclusa pri nosečnicah ni oziroma so omejeni (manj kot 300 izpostavljenih nosečnosti).

Sofosbuvir

Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Ni bilo mogoče povsem oceniti meja izpostavljenosti pri podganah, doseženih pri sofosbuvirju, glede na izpostavljenost pri ljudeh, ki prejemajo priporočeni klinični odmerek (glejte poglavje 5.3).

Velpatasvir

Študije na živalih so pokazale možno povezavo z reproduktivno toksičnostjo (glejte poglavje 5.3).

Kot previdnostni ukrep uporaba zdravila Epclusa ni priporočljiva med nosečnostjo.

Dojenje

Ni znano, ali se sofosbuvir in njegovi presnovki ali velpatasvir izločajo v materino mleko.

Razpoložljivi farmakokinetični podatki pri živalih kažejo na izločanje velpatasvirja in presnovkov sofosbuvirja v mleko.

Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Zato se zdravila Epclusa med dojenjem ne sme uporabljati.

Plodnost

Podatki o vplivu zdravila Epclusa na plodnost pri ljudeh niso na voljo. Študije na živalih ne kažejo škodljivih učinkov sofosbuvirja ali velpatasvirja na plodnost.

Če se ribavirin uporablja sočasno z zdravilom Epclusa, glejte podrobna priporočila glede nosečnosti, kontracepcije in dojenja v glavnih značilnostih zdravila za ribavirin.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Epclusa nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Ocena varnosti zdravila Epclusa je temeljila na združenih podatkih iz klinične študije 3. faze pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ali 6 (s kompenzirano cirozo ali brez), vključno s 1.035 bolniki, ki so zdravilo Epclusa prejemali 12 tednov.

Pri bolnikih, ki so zdravilo Epclusa prejemali 12 tednov, je bil delež bolnikov, ki so zaradi neželenih učinkov trajno prekinili zdravljenje, 0,2 %, delež bolnikov, pri katerih so se pojavili kateri koli hudi neželeni učinki, pa 3,2 %. V kliničnih študijah so bili najpogostejši (pojavili so se pri ≥ 10 % bolnikov) neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so 12 tednov prejemali zdravljenje z zdravilom Epclusa, glavobol, utrujenost in slabost. O teh in drugih neželenih učinkih so s podobno pogostnostjo kot pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Epclusa, poročali pri bolnikih, ki so prejemali placebo.

Bolniki z dekompenzirano cirozo

Profil varnosti zdravila Epclusa so ocenili v eni odprti študiji, v kateri so bolniki s cirozo stopnje B po CPT prejemali zdravilo Epclusa 12 tednov (n = 90), zdravilo Epclusa + RBV 12 tednov (n = 87) ali zdravilo Epclusa 24 tednov (n = 90). Opaženi neželeni učinki so bili skladni s pričakovanimi kliničnimi posledicami dekompenzirane bolezni jeter ali pa so bili v skladu z znanim toksikološkim profilom ribavirina za bolnike, ki so prejemali zdravilo Epclusa v kombinaciji z ribavirinom.

Od 87 bolnikov, ki so prejemali zdravljenje z zdravilom Epclusa + RBV 12 tednov, se je zmanjšanje ravni hemoglobina med zdravljenjem na manj kot 10 g/dl pojavilo pri 23 % bolnikov, zmanjšanje na manj kot 8,5 g/dl pa pri 7 % bolnikov. Zaradi neželenih učinkov je zdravljenje z ribavirinom prekinilo

15 % bolnikov, ki so prejemali zdravljenje z zdravilom Epclusa + RBV 12 tednov.

Opis izbranih neželenih učinkov

Srčne aritmije

Pri uporabi sofosbuvirja v kombinaciji z drugim zdravilom z direktnim delovanjem na viruse s sočasno uporabo amiodarona in/ali drugih zdravil, ki upočasnjujejo srčni utrip, so opazili primere hude bradikardije in srčnega bloka (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Najvišja dokumentirana odmerka sta bila enkratni odmerek 1.200 mg sofosbuvirja in enkratni odmerek 500 mg velpatasvirja. V tej študiji z zdravimi prostovoljci ob teh ravneh odmerkov niso opazili neugodnih učinkov, neželeni učinki pa so bili po pogostnosti in resnosti podobni tistim, ki so jih poročali v skupinah, ki so prejemale placebo. Učinki višjih odmerkov/izpostavljenosti so neznani.

Specifični antidot za prevelik odmerek zdravila Epclusa ni na voljo. Pri bolnikih, ki so prejeli prevelik odmerek, je treba spremljati znake toksičnosti. Zdravljenje prevelikega odmerka z zdravilom Epclusa je sestavljeno iz splošnih podpornih ukrepov, ki vključujejo spremljanje vitalnih znakov in opazovanje kliničnega stanja bolnika. Hemodializa lahko učinkovito odstrani prevladujoči cirkulirajoči presnovek sofosbuvirja, GS-331007, z ekstrakcijskim razmerjem 53 %. Ni verjetno, da bi hemodializa pomembno odstranila velpatasvir, saj se velpatasvir v veliki meri veže na beljakovine v plazmi.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z direktnim delovanjem na viruse, oznaka ATC: J05AX69

Mehanizem delovanja

Sofosbuvir je pan-genotipski zaviralec RNK-polimeraze HCV NS5B, odvisne od RNK, ki je bistvena za replikacijo virusa. Sofosbuvir je nukleotidno predzdravilo, ki se znotraj celice presnavlja in tvori farmakološko aktivni uridinski analog trifosfat (GS-461203), ki ga polimeraza NS5B lahko vgradi v HCV RNK, in deluje kot terminator verige. GS-461203 (aktivni presnovek sofosbuvirja) ni niti zaviralec polimeraz DNK in RNK pri človeku niti ne zavira mitohondrijske polimeraze RNK.

Velpatasvir je zaviralec HCV, ki deluje na beljakovino HCV NS5A, ki je bistvena za replikacijo RNK in sestavljanje virionov HCV. Študije selekcije odpornosti in navzkrižne odpornosti in vitro kažejo, da je način delovanja velpatasvirja usmerjen na NS5A.

Protivirusna aktivnost

Vrednosti 50-odstotne učinkovite koncentracije (EC50) za sofosbuvir in velpatasvir proti replikonom polne dolžine ali himeričnim replikonom, ki kodirajo zaporedje NS5B in NS5A iz laboratorijskih sevov, so prikazane v preglednici 4. Vrednosti EC50 za sofosbuvir in velpatasvir proti kliničnim izolatom so prikazane v preglednici 5.

Preglednica 4: Aktivnost sofosbuvirja in velpatasvirja proti laboratorijskim replikonom polne dolžine ali himeričnim laboratorijskim replikonom

Genotip replikona

Sofosbuvir EC50, nMa

Velpatasvir EC50, nMa

1a

0,014

1b

0,016

2a

0,005–0,016c

2b

15b

0,002–0,006c

3a

0,004

4a

0,009

4d

NA

0,004

5a

15b

0,021–0,054d

6a

14b

0,006–0,009

6e

NA

0,130d

NA = podatkov ni na voljo

a.Povprečna vrednost v več poskusih istega laboratorijskega replikona.

b.Za preskušanje so bili uporabljeni stabilni himerični replikoni 1b, ki prenašajo gene NS5B od genotipa 2b, 5a ali 6a.

c.Podatki iz različnih sevov replikonov NS5A polne dolžine ali himeričnih replikonov NS5A, ki prenašajo gene NS5A polne dolžine, ki vsebujejo polimorfizme L31 ali M31.

d.Podatki iz himeričnega replikona NS5A, ki prenaša aminokisline NS5A 9–184.

Preglednica 5: Aktivnost sofosbuvirja in velpatasvirja proti prehodnim replikonom, ki vsebujejo NS5A ali NS5B iz kliničnih izolatov

Genotip

Replikoni, ki vsebujejo NS5B iz

Replikoni, ki vsebujejo NS5A iz

replikona

kliničnih izolatov

 

kliničnih izolatov

 

 

 

Število kliničnih

Povprečna vrednost

Število kliničnih

Povprečna vrednost

 

izolatov

EC50 za sofosbuvir,

izolatov

EC50 za velpatasvir,

 

 

nM (razpon)

 

nM (razpon)

1a

62 (29–128)

0,019

(0,011–0,078)

1b

102 (45–170)

0,012

(0,005–0,500)

2a

29 (14–81)

0,011

(0,006–0,364)

2b

NA

NA

0,002

(0,0003–0,007)

3a

81 (24–181)

0,005

(0,002–1,871)

4a

NA

NA

0,002

(0,001–0,004)

4d

NA

NA

0,007

(0,004–0,011)

4r

NA

NA

0,003

(0,002–0,006)

5a

NA

NA

0,005

(0,001–0,019)

6a

NA

NA

0,007

(0,0005–0,113)

6e

NA

NA

0,024 (0,005–0,433)

NA = podatkov ni na voljo

Prisotnost 40-odstotnega humanega seruma ni vplivala na aktivnost sofosbuvirja proti HCV, je pa aktivnost velpatasvirja proti HCV zmanjšala za 13-krat proti replikonom HCV genotipa 1a.

Ocena sofosbuvirja v kombinaciji z velpatasvirjem ni pokazala antagonističnega učinka pri zmanjšanju ravni HCV RNK v celicah replikonov.

Odpornost

V celični kulturi

Replikoni HCV z zmanjšano dovzetnostjo za sofosbuvir so bili izbrani v celični kulturi za več genotipov, vključno z 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a in 6a. Zmanjšana dovzetnost za sofosbuvir je bila povezana s primarno substitucijo S282T v polimerazi NS5B v vseh preučevanih genotipih replikona. Usmerjena mutageneza substitucije S282T v replikonih genotipov 1 do 6 je doprinesla k 2- do 18-krat zmanjšani dovzetnosti za sofosbuvir in zmanjšala replikacijsko sposobnost virusa za 89 % do 99 % v primerjavi z ustreznim nemutiranim tipom virusa. V biokemičnem testu se je sposobnost aktivnega

trifosfata sofosbuvirja (GS-461203) za zaviranje rekombinantne polimeraze NS5B genotipov 1b, 2a, 3a in 4a z izraženo substitucijo S282T zmanjšala v primerjavi z njegovo sposobnostjo zaviranja rekombinantne polimeraze NS5B nemutiranih tipov virusa, kar se kaže z 8,5- do 24-kratnim povečanjem 50-odstotne inhibitorne koncentracije (IC50).

Replikoni HCV z zmanjšano dovzetnostjo za velpatasvir so bili izbrani in vitro v celični kulturi in opravljeni za več genotipov, vključno z 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a in 6a. Različice so bile izbrane na položajih NS5A, povezanih z odpornostjo, 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 in 93. Z odpornostjo povezane različice (RAV, resistance-associated variant), izbrane v 2 ali več genotipih, so bile F28S, L31I/V in Y93H. Usmerjena mutageneza znanih RAV NS5A je pokazala, da so substitucije, ki doprinesejo k

>100-kratnemu zmanjšanju dovzetnosti za velpatasvir, M28G, A92K in Y93H/N/R/W v genotipu 1a, A92K v genotipu 1b, C92T in Y93H/N v genotipu 2b, Y93H v genotipu 3 ter L31V in P32A/L/Q/R v genotipu 6. Nobene posamezne substitucije, testirane v genotipih 2a, 4a ali 5a, niso doprinesle k

>100-kratnemu zmanjšanju dovzetnosti za velpatasvir. Kombinacije teh različic so pogosto pokazale večje zmanjšanje dovzetnosti za velpatasvir kot posamezne RAV.

V kliničnih študijah

Študije pri bolnikih brez ciroze in bolnikih s kompenzirano cirozo

V združeni analizi bolnikov brez ciroze oz. bolnikov s kompenzirano cirozo, ki so v treh študijah 3. faze prejemali zdravilo Epclusa 12 tednov, je bilo 12 bolnikov (2 z genotipom 1 in 10 z genotipom 3) primernih za analizo odpornosti zaradi virološkega neuspeha. En dodaten bolnik z okužbo s HCV genotipa 3 ob izhodišču se je znova okužil s HCV genotipa 1a v času virološkega neuspeha in je bil izključen iz virološke analize. Virološkega neuspeha ni doživel noben bolnik z okužbo s HCV genotipa 2, 4, 5 ali 6.

Od 2 bolnikov z okužbo s HCV genotipa 1, ki sta dosegla virološki neuspeh, se je pri enem bolniku pojavil virus z RAV NS5A Y93N, pri drugem pa virus z RAV NS5A L31I/V in Y93H v času virološkega neuspeha. Oba bolnika sta imela ob izhodišču virus, pri katerem je bil prisoten RAV NS5A. Pri teh dveh bolnikih niso zabeležili nobene različice, povezane z odpornostjo na nukleozidne zaviralce NS5B (RAV NI NS5B; NI – nucleoside inhibitor) ob neuspehu.

Od 10 bolnikov genotipa 3 z virološkim neuspehom so Y93H zabeležili pri vseh 10 bolnikih ob neuspehu (pri 6 se je Y93H pojavil po zdravljenju, pri 4 pa ob izhodišču in po zdravljenju).

Ob neuspehu pri teh 10 bolnikih niso zabeležili nobenih RAV NI NS5B.

Študije pri bolnikih z dekompenzirano cirozo

V eni študiji 3. faze pri bolnikih z dekompenzirano cirozo, ki so prejemali zdravilo Epclusa + RBV 12 tednov, so bili 3 bolniki (1 z genotipom 1 in 2 z genotipom 3) primerni za analizo odpornosti zaradi virološkega neuspeha. V skupini, ki je prejemala zdravilo Epclusa + RBV 12 tednov, ni noben bolnik z okužbo s HCV genotipa 2 ali 4 doživel virološkega neuspeha.

Bolnik z okužbo s HCV genotipa 1, ki je doživel virološki neuspeh, ob neuspehu ni imel RAV NS5A ali NS5B.

Od 2 bolnikov z okužbo s HCV genotipa 3, ki sta doživela virološki neuspeh, se je pri enem pojavil RAV NS5A Y93H ob neuspehu. Drugi bolnik je imel virus z Y93H ob izhodišču in v času virološkega neuspeha, pojavile pa so se tudi nizke ravni (< 5 %) RAV NI NS5B N142T in E237G ob neuspehu. Farmakokinetični podatki za tega bolnika so bili v skladu z neupoštevanjem zdravljenja.

V tej študiji so se pri 2 bolnikih, ki sta prejemala zdravilo Epclusa 12 ali 24 tednov brez ribavirina, poleg L159F pojavile tudi nizke ravni (< 5 %) NS5B S282T.

Učinki izhodiščnih različic HCV, povezanih z odpornostjo, na izid zdravljenja

Študije pri bolnikih brez ciroze in bolnikih s kompenzirano cirozo

V treh kliničnih študijah 3. faze (ASTRAL-1, ASTRAL-2 in ASTRAL-3) so opravili analize, da bi raziskali povezavo med predhodno obstoječimi izhodiščnimi RAV NS5A in izidom zdravljenja pri bolnikih brez ciroze ali s kompenzirano cirozo. Od 1.035 bolnikov, ki so prejemali zdravljenje s

sofosbuvirjem/velpatasvirjem v treh kliničnih študijah 3. faze, je bilo 1.023 bolnikov vključenih v analizo RAV NS5A; 7 bolnikov je bilo izključenih, ker niso dosegli niti trajnega virološkega odziva (sustained virological response - SVR12) niti virološkega neuspeha, 5 dodatnih bolnikov pa je bilo izključenih zaradi neuspešnega sekvenciranja gena NS5A. V združeni analizi študij 3. faze je imelo 380/1.023 (37 %) virusov pri bolnikih izhodiščne RAV NS5A. Pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 2, 4 in 6 je bila večja prevalenca RAV NS5A (70 %, 63 % in 52 %) kot pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1 (23 %), 3 (16 %) in 5 (18 %).

Izhodiščni RAV niso imeli pomembnega učinka na stopnje SVR12 pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1, 2, 4, 5 in 6, kot je povzeto v preglednici 6. Po 12-tedenskem zdravljenju z zdravilom Epclusa je bila pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 3 z RAV NS5A Y93H ob izhodišču stopnja SVR12 nižja kot pri bolnikih brez Y93H, kot je povzeto v preglednici 7. V študiji ASTRAL-3 so RAV Y93H zabeležili ob izhodišču pri 9 % bolnikov, ki so prejemali zdravljenje z zdravilom Epclusa.

Preglednica 6: SVR12 pri bolnikih z izhodiščnimi RAV NS5A ali brez njih po genotipu HCV (študije ASTRAL-1, ASTRAL-2 in ASTRAL-3)

 

 

Zdravilo Epclusa 12 tednov

 

 

Genotip 1

Genotip 3

Genotip 2, 4, 5 ali 6

Skupaj

S katerim koli

 

 

 

 

izhodiščnim

97 % (73/75)

88 % (38/43)

100 % (262/262)

98 % (373/380)

RAV NS5A

 

 

 

 

Brez izhodiščnih

100 % (251/251)

97 % (225/231)

100 % (161/161)

99 % (637/643)

RAV NS5A

 

 

 

 

Preglednica 7: SVR12 pri bolnikih z izhodiščnim Y93H ali brez njega z mejno vrednostjo 1 % (populacija za analizo odpornosti) v študiji ASTRAL-3

 

 

Zdravilo Epclusa 12 tednov

 

 

 

 

 

Vse osebe

S cirozo

Brez ciroze

 

(n = 274)

(n = 80)

(n = 197)

 

 

 

 

Skupaj

95,3 % (263/274)

91,3 % (73/80)

97,9 % (190/194)

95 % IZ

92,9–98,0 %

82,8–96,4 %

92,8–98,6 %

 

 

 

 

SVR z Y93H

84,0 % (21/25)

50,0 % (2/4)

90,5 % (19/21)

95 % IZ

63,9–95,5 %

6,8–93,2 %

69,6–98,8 %

 

 

 

 

SVR brez Y93H

96,4 % (242/249)

93,4 % (71/76)

98,8 % (171/173)

95 % IZ

94,3–98,9 %

85,3–97,8 %

95,9–99,9 %

 

 

 

 

RAV NI NS5B S282T niso v izhodiščnem zaporedju NS5B odkrili pri nobenem bolniku v študijah 3. faze. SVR12 je doseglo vseh 77 bolnikov z izhodiščnimi RAV NI NS5B, vključno z N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I in S282G+V321I.

Študije pri bolnikih z dekompenzirano cirozo (CPT stopnje B)

V eni klinični študiji 3. faze (ASTRAL-4) so opravili analize, da bi raziskali povezavo med predhodno obstoječimi izhodiščnimi RAV NS5A in izidom zdravljenja pri bolnikih z dekompenzirano cirozo. Od 87 bolnikov, ki so prejemali zdravljenje z zdravilom Epclusa + RBV, je bilo 85 bolnikov vključenih v analizo RAV NS5A; 2 bolnika sta bila izključena, ker nista dosegla niti SVR12 niti virološkega neuspeha. Od bolnikov, ki so prejemali zdravljenje z zdravilom Epclusa + RBV 12 tednov, je imelo 29 % (25/85) bolnikov izhodiščni virus z RAV NS5A: 29 % (19/66) bolnikov s HCV genotipa 1, 75 % (3/4) bolnikov s HCV genotipa 2, 15 % (2/13) bolnikov s HCV genotipa 3 in 50 % (1/2) bolnikov s

HCV genotipa 4.

SVR12 za to študijo pri bolnikih z izhodiščnimi RAV NS5A ali brez njih v skupini, ki je prejemala zdravilo Epclusa + RBV 12 tednov, je prikazan v preglednici 8.

Preglednica 8: SVR12 pri bolnikih z izhodiščnimi RAV NS5A ali brez njih po genotipu HCV (študija ASTRAL-4)

 

 

Zdravilo Epclusa + RBV 12 tednov

 

 

Genotip 1

Genotip 3

Genotip 2 ali 4

Skupaj

S katerim koli

 

 

 

 

izhodiščnim

100 % (19/19)

50 % (1/2)

100 % (4/4)

96 % (24/25)

RAV NS5A

 

 

 

 

Brez izhodiščnih

98 % (46/47)

91 % (10/11)

100 % (2/2)

98 % (58/60)

RAV NS5A

 

 

 

 

Pri bolniku z okužbo s HCV genotipa 3 z izhodiščnimi RAV NS5A, ki ni dosegel SVR12, je prišlo do substitucije NS5A Y93H ob izhodišču. Farmakokinetični podatki za tega bolnika so bili v skladu z neupoštevanjem zdravljenja.

Trije bolniki v skupini, ki je prejemala zdravilo Epclusa + RBV 12 tednov, so imeli izhodiščne RAV NI NS5B (N142T in L159F) in vsi trije bolniki so dosegli SVR12.

Navzkrižna odpornost

In vitro podatki nakazujejo, da je večina RAV NS5A, ki doprinesejo k odpornosti na ledipasvir in daklatasvir, ostala dovzetna za velpatasvir. Velpatasvir je bil v celoti aktiven proti substituciji S282T v polimerazi NS5B, povezani z odpornostjo na sofosbuvir, medtem ko so bile vse substitucije NS5A, povezane z odpornostjo na velpatasvir, v celoti dovzetne za sofosbuvir. Tako sofosbuvir kot velpatasvir sta bila povsem aktivna pri substitucijah, povezanih z odpornostjo na druga zdravila z direktnim delovanjem na viruse z različnimi mehanizmi delovanja, kot so nenukleozidni

zaviralci NS5B in zaviralci proteaze NS3. Učinkovitosti zdravila Epclusa niso ocenili pri bolnikih, pri katerih predhodno zdravljenje z drugimi režimi, ki so vključevali zaviralec NS5A, ni bilo uspešno.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost zdravila Epclusa so ocenili v treh študijah 3. faze pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa od 1 do 6 s kompenzirano cirozo ali brez nje, v eni študiji 3. faze pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa od 1 do 6 z dekompenzirano cirozo in v eni študiji 3. faze pri bolnikih s sočasno okužbo s HCV genotipa od 1 do 6 in HIV-1, kot je povzeto v preglednici 9.

Preglednica 9: Študije, ki so jih izvedli z zdravilom Epclusa pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1, 2, 3,

4, 5 ali 6

Študija

Populacija

Skupine v študiji

 

 

(število zdravljenih bolnikov)

 

Genotip 1, 2, 4, 5 in 6

Zdravilo Epclusa 12 tednov (624)

ASTRAL-1

PN in PZ, brez ciroze ali s

Placebo 12 tednov (116)

 

kompenzirano cirozo

 

 

 

Genotip 2

Zdravilo Epclusa 12 tednov (134)

ASTRAL-2

PN in PZ, brez ciroze ali s

SOF + RBV 12 tednov (132)

 

kompenzirano cirozo

 

 

 

Genotip 3

Zdravilo Epclusa 12 tednov (277)

ASTRAL-3

PN in PZ, brez ciroze ali s

SOF + RBV 24 tednov (275)

 

kompenzirano cirozo

 

 

 

Genotip 1, 2, 3, 4, 5 in 6

Zdravilo Epclusa 12 tednov (90)

ASTRAL-4

PN in PZ, z dekompenzirano cirozo

Zdravilo Epclusa + RBV 12 tednov (87)

 

stopnje B po CPT

Zdravilo Epclusa 24 tednov (90)

Genotip 1, 2, 3, 4, 5 in 6

ASTRAL-5 PN in PZ, brez ciroze ali sZdravilo Epclusa 12 tednov (106) kompenzirano cirozo s sočasno

okužbo s HCV/HIV-1

PN = predhodno nezdravljeni bolniki PZ = predhodno zdravljeni bolniki (vključno s tistimi, pri katerih zdravljenje z režimom na osnovi peginterferona alfa + ribavirina z zaviralcem proteaze HCV ali brez njega ni bilo uspešno)

Odmerek ribavirina je temeljil na telesni masi (1.000 mg dnevno v dveh razdeljenih odmerkih pri bolnikih s telesno maso < 75 kg in 1.200 mg pri bolnikih s telesno maso ≥ 75 kg) in so ga dajali v dveh razdeljenih odmerkih v kombinaciji s sofosbuvirjem v študijah ASTRAL-2 in ASTRAL-3 ali v

kombinaciji z zdravilom Epclusa v študiji ASTRAL-4. Prilagajanje odmerka ribavirina je bilo v skladu z informacijami za predpisovanje ribavirina. Med kliničnimi študijami so izmerili vrednosti RNK HCV v serumu s testom COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman za virus HCV (različica 2.0), s spodnjo mejo kvantifikacije (LLOQ, lower limit of quantification) 15 i.e./ml. Trajni virološki odziv (SVR12), opredeljen kot HCV RNK, ki je nižji od LLOQ v 12. tednu po prenehanju zdravljenja, je bil primarni opazovani dogodek za ugotovitev stopnje ozdravljenja HCV.

Klinične študije pri bolnikih brez ciroze in pri bolnikih s kompenzirano cirozo

Odrasli bolniki z okužbo s HCV genotipa 1, 2, 4, 5 in 6 HCV ASTRAL-1 (študija 1138)

ASTRAL-1 je bila randomizirana, dvojno slepa s placebom nadzorovana študija, v kateri so ocenili 12-tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa v primerjavi z 12-tedenskim prejemanjem placeba pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1, 2, 4, 5 ali 6. Bolniki z okužbo s HCV genotipa 1, 2, 4 ali 6 so bili randomizirani v razmerju 5 : 1 za 12-tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa ali za 12-tedensko prejemanje placeba. Bolniki z okužbo s HCV genotipa 5 so bili vključeni v skupino, ki je prejemala zdravilo Epclusa. Randomizacija je bila stratificirana glede na genotip (1, 2, 4, 6 in nedoločen) in prisotnost ali odsotnost ciroze.

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile uravnotežene pri skupini, ki je prejemala zdravilo Epclusa, in pri skupini, ki je prejemala placebo. Mediana starosti 740 zdravljenih bolnikov je bila

56 let (razpon: 18–82 let); 60 % bolnikov je bilo moških; 79 % je bilo belcev, 9 % je bilo črncev; 21 % jih je imelo izhodiščni indeks telesne mase najmanj 30 kg/m2; 53 % bolnikov je imelo z okužbo s

HCV genotipa 1, 17 % genotipa 2, 19 % genotipa 4, 5 % genotipa 5 in 7 % genotipa 6; 69 % bolnikov je imelo alele IL28B ne-CC (CT ali TT); 74 % bolnikov je imelo izhodiščne ravni RNK HCV najmanj 800.000 i.e./ml; 19 % jih je imelo kompenzirano cirozo in 32 % bolnikov se je predhodno že zdravilo.

V preglednici 10 je predstavljen SVR12 za študijo ASTRAL-1 po genotipih HCV. V skupini, ki je prejemala placebo, noben bolnik ni dosegel SVR12.

Preglednica 10: SVR12 v študiji ASTRAL-1 po genotipu HCV

 

 

 

Zdravilo Epclusa 12 tednov

 

 

 

 

 

 

 

(n = 624)

 

 

 

 

 

Skupaj

 

GT-1

 

 

GT-2

GT-4

GT-5

GT-6

 

(vsi GT)

 

 

 

 

(n = 104)

(n = 116)

(n = 35)

(n = 41)

 

GT-1a

GT-1b

Skupaj

 

(n = 624)

(n = 210)

(n = 118)

(n = 328)

 

 

 

 

 

SVR12

99 %

98 %

99 %

98 %

 

100 %

100 %

97 %

100 %

(618/624)

(206/210)

(117/118)

(323/328)

 

(104/104)

(116/116)

(34/35)

(41/41)

 

 

Izid za osebe brez SVR12

 

 

 

 

 

 

 

 

Virološki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neuspeh med

0/624

0/210

0/118

0/328

 

0/104

0/116

0/35

0/41

zdravljenj-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

em

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Relapsa

< 1 %

< 1 %

1 %

1 %

 

0/104

0/116

0/35

0/41

(2/623)

(1/209)

(1/118)

(2/327)

 

 

 

 

 

 

 

Drugob

1 %

1 %

0/118

1 %

 

0/104

0/116

3 %

0/41

(4/624)

(3/210)

(3/328)

 

(1/35)

 

 

 

 

 

 

GT = genotip

a.Denominator za relaps je število bolnikov z HCV RNK < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

b.Med drugo so bile vključene osebe, ki niso dosegle SVR12 in niso izpolnjevale meril za virološki neuspeh.

Odrasli bolniki z okužbo s HCV genotipa 2 ASTRAL-2 (študija 1139)

ASTRAL-2 je bila randomizirana, odprta študija, v kateri so ocenili 12-tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa v primerjavi z 12-tedenskim zdravljenjem s SOF + RBV pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 2. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 za 12-tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa ali za 12-tedensko zdravljenje s SOF + RBV. Randomizacija je bila stratificirana glede na prisotnost ali odsotnost ciroze in izkušnje s predhodnim zdravljenjem (predhodno nezdravljene osebe v primerjavi s predhodno zdravljenimi).

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile uravnotežene pri obeh skupinah zdravljenja. Mediana starosti 266 zdravljenih bolnikov je bila 58 let (razpon: 23–81 let); 59 % bolnikov je bilo moških;

88 % je bilo belcev, 7 % je bilo črncev; 33 % jih je imelo izhodiščni indeks telesne mase najmanj

30 kg/m2; 62 % bolnikov je imelo alele IL28B ne-CC (CT ali TT); 80 % bolnikov je imelo izhodiščne ravni HCV RNK najmanj 800.000 i.e./ml; 14 % jih je imelo kompenzirano cirozo in 15 % bolnikov se je predhodno že zdravilo.

V preglednici 11 je predstavljen SVR12 za študijo ASTRAL-2.

Preglednica 11: SVR12 v študiji ASTRAL-2 (HCV genotipa 2)

 

Zdravilo Epclusa 12 tednov

SOF + RBV

 

(n = 134)

12 tednov

 

 

(n = 132)

SVR12

99 % (133/134)

94 % (124/132)

Izid za osebe brez SVR12

 

 

Virološki neuspeh med zdravljenjem

0/134

0/132

Relapsa

0/133

5 % (6/132)

Drugob

1 % (1/134)

2 % (2/132)

a.Denominator za relaps je število bolnikov z HCV RNK < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

b.Med drugo so bile vključene osebe, ki niso dosegle SVR12 in niso izpolnjevale meril za virološki neuspeh.

12-tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa se je pokazalo kot statistično boljše (p = 0,018) od 12-tedenskega zdravljenja s SOF + RBV (razlika v zdravljenju +5,2 %, 95-odstotni interval zaupanja: +0,2 % do +10,3 %).

Odrasli bolniki z okužbo s HCV genotipa 3 ASTRAL-3 (študija 1140)

ASTRAL-3 je bila randomizirana, odprta študija, v kateri so ocenili 12-tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa v primerjavi s 24-tedenskim zdravljenjem s SOF + RBV pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 3. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 za 12-tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa ali za 24-tedensko zdravljenje s SOF + RBV. Randomizacija je bila stratificirana glede na prisotnost ali odsotnost ciroze in izkušnje s predhodnim zdravljenjem (predhodno nezdravljene osebe v primerjavi s predhodno zdravljenimi).

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile uravnotežene pri obeh skupinah zdravljenja. Mediana starosti 552 zdravljenih bolnikov je bila 52 let (razpon: 19–76 let); 62 % bolnikov je bilo moških; 89 % je bilo belcev, 9 % je bilo Azijcev; 1 % je bilo črncev; 20 % jih je imelo izhodiščni indeks telesne mase najmanj 30 kg/m2; 61 % bolnikov je imelo alele IL28B ne-CC (CT ali TT); 70 % bolnikov je imelo izhodiščne ravni RNK HCV najmanj 800.000 i.e./ml; 30 % jih je imelo kompenzirano cirozo in 26 % bolnikov se je predhodno že zdravilo.

V preglednici 12 je predstavljen SVR12 za študijo ASTRAL-3.

Preglednica 12: SVR12 v študiji ASTRAL-3 (HCV genotipa 3)

 

Zdravilo Epclusa 12 tednov

SOF + RBV

 

(n = 277)

24 tednov

 

 

(n = 275)

SVR12

95 % (264/277)

80 % (221/275)

Izid za osebe brez SVR12

 

 

Virološki neuspeh med zdravljenjem

0/277

< 1 % (1/275)

Relapsa

4 % (11/276)

14 % (38/272)

Drugob

1 % (2/277)

5 % (15/275)

a.Denominator za relaps je število bolnikov z HCV RNK < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

b.Med drugo so bile vključene osebe, ki niso dosegle SVR12 in niso izpolnjevale meril za virološki neuspeh.

12-tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa se je pokazalo kot statistično boljše (p < 0,001) od 24- tedenskega zdravljenja s SOF + RBV (razlika v zdravljenju +14,8 %, 95-odstotni interval zaupanja: +9,6 % do +20,0 %).

SVR12 za izbrane podskupine so predstavljene v preglednici 13.

Preglednica 13: SVR12 za izbrane podskupine v študiji ASTRAL-3 (HCV genotipa 3)

 

Zdravilo Epclusa

 

SOF + RBV

 

 

12 tednov

 

24 tednova

 

SVR12

Predhodno

Predhodno

Predhodno

Predhodno

 

nezdravljeni bolniki

zdravljeni bolniki

nezdravljeni bolniki

zdravljeni bolniki

 

(n = 206)

(n = 71)

(n = 201)

(n = 69)

Brez ciroze

98 % (160/163)

91 % (31/34)

90 % (141/156)

71 % (22/31)

S cirozo

93 % (40/43)

89 % (33/37)

73 % (33/45)

58 % (22/38)

a. 5 bolnikov brez statusa ciroze v skupini, ki je prejemala 24-tedensko zdravljenje s SOF + RBV, je bilo izključenih iz te analize podskupin.

Klinične študije pri bolnikih z dekompenzirano cirozoASTRAL-4 (študija 1137)

ASTRAL-4 je bila randomizirana, odprta študija pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ali

6 in cirozo stopnje B po CPT. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 : 1 za 12-tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa, 12-tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa + RBV ali za 24- tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa. Randomizacija je bila stratificirana po genotipu HCV (1, 2, 3, 4, 5, 6 in nedoločen).

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile uravnotežene pri vseh skupinah zdravljenja. Mediana starosti 267 zdravljenih bolnikov je bila 59 let (razpon: 40–73 let); 70 % bolnikov je bilo moških; 90 % je bilo belcev; 6 % je bilo črncev; 42 % je imelo indeks telesne mase najmanj 30 kg/m2. Delež

bolnikov z okužbo s HCV genotipa 1 je bil 78 %, genotipa 2 4 %, genotipa 3 15 %, genotipa 4 3 % in genotipa 6 < 1 % (1 bolnik). Vključenih ni bilo nobenih bolnikov z okužbo s HCV genotipa 5.

76 % bolnikov je imelo alele IL28B ne-CC (CT ali TT); 56 % je imelo izhodiščne ravni HCV RNK najmanj 800.000 i.e./ml, 55 % se je predhodno že zdravilo; 90 % bolnikov je imelo cirozo stopnje B po CPT in 95 % jih je imelo rezultat ≤ 15 na lestvici za oceno jetrne odpovedi (MELD, Model for End Stage Liver Disease) ob izhodišču.

V preglednici 14 je predstavljen SVR12 za študijo ASTRAL-4 po genotipih HCV.

Preglednica 14: SVR12 v študiji ASTRAL-4 po genotipu HCV

 

Zdravilo Epclusa

Zdravilo Epclusa + RBV

Zdravilo Epclusa

 

12 tednov

12 tednov

24 tednov

 

(n = 90)

(n = 87)

(n = 90)

Celokupni

83 % (75/90)

94 % (82/87)

86 % (77/90)

SVR12

 

 

 

Genotip 1

88 % (60/68)

96 % (65/68)

92 % (65/71)

Genotip 1a

88 % (44/50)

94 % (51/54)

93 % (51/55)

Genotip 1b

89 % (16/18)

100 % (14/14)

88 % (14/16)

Genotip 3

50 % (7/14)

85 % (11/13)

50 % (6/12)

Genotip 2, 4 in 6

100 % (8/8)a

100 % (6/6)b

86 % (6/7)c

a.n = 4 za genotip 2 in n = 4 za genotip 4

b.n = 4 za genotip 2 in n = 2 za genotip 4

c.n = 4 za genotip 2, n = 2 za genotip 4 in n = 1 za genotip 6

V preglednici 15 je predstavljen virološki izid za bolnike z okužbo s HCV genotipa 1 ali 3 v študiji ASTRAL-4.

Virološkega neuspeha ni doživel noben bolnik z okužbo s HCV genotipa 2, 4 ali 6.

Preglednica 15: Virološki izid za bolnike z okužbo s HCV genotipa 1 ali 3 v študiji ASTRAL-4

 

Zdravilo Epclusa

Zdravilo Epclusa + RBV

Zdravilo Epclusa

 

12 tednov

12 tednov

24 tednov

Virološki neuspeh (relaps in neuspeh med zdravljenjem)

 

Genotip 1a

7 % (5/68)

1 % (1/68)

4 % (3/71)

Genotip 1a

6 % (3/50)

2 % (1/54)

4 % (2/55)

Genotip 1b

11 % (2/18)

0 % (0/14)

6 % (1/16)

Genotip 3

43 % (6/14)

15 % (2b/13)

42 % (5c/12)

Drugod

5 % (4/82)

2 % (2/81)

5 % (4/83)

a.Virološkega neuspeha med zdravljenjem ni doživel noben bolnik z okužbo s HCV genotipa 1.

b.Pri enem bolniku je prišlo do virološkega neuspeha med zdravljenjem. Farmakokinetični podatki za tega bolnika so bili v skladu z neupoštevanjem zdravljenja.

c.Pri enem bolniku je prišlo do virološkega neuspeha med zdravljenjem.

d.Med drugo so bile vključene osebe, ki niso dosegle SVR12 in niso izpolnjevale meril za virološki neuspeh.

Spremembe v parametrih rezultatov CPT pri bolnikih, ki so dosegli SVR12 v študiji ASTRAL-4 (vsi trije režimi), so prikazane v preglednici 16.

Preglednica 16: Spremembe v rezultatih CPT od izhodišča do 12. tedna in 24. tedna po zdravljenju pri bolnikih, ki so dosegli SVR12, ASTRAL-4

 

Albumin

Bilirubin

INR

Ascites

Encefalopatija

 

 

 

 

 

 

12. teden po zdravljenju (N = 236), % (n/N)

Nižji rezultat

 

 

 

 

 

(izboljšanje)

34,5 % (79/229)

17,9 % (41/229)

2,2 % (5/229)

7,9 % (18/229)

5,2 % (12/229)

 

 

 

 

 

 

Brez sprememb

60,3 % (138/229)

76,4 % (175/229)

96,5 % (221/229)

89,1 % (204/229)

91,3 % (209/229)

 

 

 

 

 

 

Višji rezultat

 

 

 

 

 

(poslabšanje)

5,2 % (12/229)

5,7 % (13/229)

1,3 % (3/229)

3,1 % (7/229)

3,5 % (8/229)

 

 

 

 

 

 

Ocena ni bila izvedena

 

 

 

 

 

 

24. teden po zdravljenju (N = 236), % (n/N)

Nižji rezultat

 

 

 

 

 

(izboljšanje)

39,4 % (84/213) 16,4 % (35/213)

2,3 % (5/213)

15,0 % (32/213) 9,4 % (20/213)

 

 

Brez sprememb

54,0 % (115/213) 80,8 % (172/213) 94,8 % (202/213) 81,2 % (173/213) 88,3 % (188/213)

 

 

 

 

 

 

Višji rezultat

 

 

 

 

 

(poslabšanje)

6,6 % (14/213) 2,8 % (6/213)

2,8 % (6/213)

3,8 % (8/213)

2,3 % (5/213)

 

 

 

 

 

 

Ocena ni bila izvedena

Opomba: Izhodiščna pogostost ascitesa je bila: 20 % brez, 77 % blag/zmeren, 3 % hud.

Izhodiščna pogostost encefalopatije je bila: 38 % brez, 62 % stopnje 1-2.

Klinične študije pri bolnikih s sočasno okužbo s HCV/HIV-1 ASTRAL-5 (študija 1202)

V študiji ASTRAL-5 so ocenili 12-tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1, 2, 3 ali 4, ki so bili sočasno okuženi s HIV-1 (HCV genotipa 5 in 6 sta bila tudi dovoljena, vendar taki bolniki niso bili vključeni). Bolniki so bili na stabilnem zdravljenju s protivirusnimi zdravili za HIV-1, ki je vključevalo emtricitabin/dizoproksiltenofovirijev fumarat ali abakavir/lamivudin, danima skupaj z ritonavirjem okrepljenim zaviralcem proteaze (atazanavir, darunavir ali lopinavir), rilpivirinom, raltegravirom ali emtricitabinom/dizoproksiltenofovirijevim fumaratom/elvitegravirjem/kobicistatom.

Povprečna starost 106 zdravljenih bolnikov je bila 57 let (razpon: 25 do 72); 86 % bolnikov je bilo moških; 51 % je bilo belcev; 45 % je bilo črncev; 22 % bolnikov je imelo osnovni indeks telesne mase ≥ 30 kg/m2; 19 bolnikov (18 %) je imelo kompenzirano cirozo, 29 % bolnikov pa se je predhodno že zdravilo. Skupno povprečno število CD4+ je bilo 598 celic/μL (razpon: 183−1.513 celic/μL).

V preglednici 17 je predstavljen SVR12 za študijo ASTRAL-5 po genotipu HCV.

Preglednica 17: SVR12 v študiji ASTRAL-5 po genotipu HCV

 

 

 

Zdravilo Epclusa 12 tednov

 

 

 

 

 

 

(n = 106)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skupaj

 

GT-1

 

 

GT-2

GT-3

GT-4

 

(vsi GT)

GT-1a

GT-1b

 

Skupaj

(n = 11)

(n = 12)

(n = 5)

 

(n = 106)

(n = 66)

(n = 12)

 

(n = 78)

 

 

 

SVR12

95 %

95 %

92 %

 

95 %

100 %

92 %

100 %

(101/106)

(63/66)

(11/12)

 

(74/78)

(11/11)

(11/12)

(5/5)

 

 

Izid za osebe

brez SVR

 

 

 

 

 

 

 

Virološki

 

 

 

 

 

 

 

 

neuspeh

0/106

0/66

0/12

0/78

0/11

0/12

med

 

 

 

 

 

 

 

 

zdravljenjem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Relapsa

2 %

3 %

0/11

3 %

0/11

0/11

(2/103)

(2/65)

(2/76)

 

 

 

 

 

Drugob

3 %

2 %

8 %

3 %

0/11

8 %

(3/106)

(1/66)

(1/12)

(2/78)

(1/12)

 

 

 

GT = genotip

a.Denominator za relaps je število bolnikov z HCV RNK < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

b.Med drugo so bile vključene osebe, ki niso dosegle SVR12 in niso izpolnjevale meril za virološki neuspeh.

SVR12 je doseglo vseh 19/19 bolnikov s cirozo. Med študijo ni pri nobenem bolniku prišlo do povrnitve HIV-1, vrednosti CD4+ pa so bile med zdravljenjem stabilne.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Epclusa za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje kroničnega hepatitisa C (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Starejši bolniki

V klinične študije zdravila Epclusa je bilo vključenih 156 bolnikov, starih 65 let ali več (12 % skupnega števila bolnikov v kliničnih študijah 3. faze). Stopnje odziva, ki so jih opazili pri bolnikih, starih ≥ 65 let, so bile podobne kot pri bolnikih, starih < 65 let, v vseh skupinah zdravljenja.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Farmakokinetične lastnosti sofosbuvirja, presnovka GS-331007 in velpatasvirja so ocenili pri zdravih odraslih osebah in pri osebah s kroničnim hepatitisom C. Po peroralni uporabi zdravila Epclusa se je sofosbuvir hitro absorbiral in dosegel najvišje koncentracije v plazmi 1 uro po odmerku. Mediano najvišje koncentracije GS-331007 v plazmi so opazili 3 ure po odmerku. Mediano najvišje koncentracije velpatasvirja so zabeležili 3 ure po odmerku.

Na podlagi analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih z okužbo s HCV so bile povprečne vrednosti AUC0-24 v stanju dinamičnega ravnovesja za sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1.428) in velpatasvir (n = 1.425), kot sledi: 1.260, 13.970 oz. 2.970 ng•h/ml. Vrednosti Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja so bile 566 ng/ml za sofosbuvir, 868 ng/ml za GS-331007 in 259 ng/ml za velpatasvir. Vrednosti AUC0-24 in Cmax za sofosbuvir in GS-331007 so bile podobne tako pri zdravih odraslih osebah kot bolnikih z okužbo s HCV. V primerjavi z zdravimi osebami (n = 331) sta bili vrednosti AUC0-24 in Cmax za velpatasvir pri bolnikih, okuženih s HCV, za 37 % oz. 41 % manjši.

Učinki hrane

V primerjavi s pogoji na tešče je dajanje enkratnega odmerka zdravila Epclusa z obrokom z zmerno vsebnostjo maščobe (~600 kcal, 30 % maščobe) ali visoko vsebnostjo maščobe (~800 kcal, 50 %

maščobe) vrednost AUC0-inf za velpatasvir povečalo za 34 % in 21 %, vrednost Cmax pa za 31 % in 5 %. Obrok z zmerno ali visoko vsebnostjo maščobe je povečal vrednost AUC0-inf za sofosbuvir za

60 % in 78 %, vendar ni imel večjega vpliva na vrednost Cmax za sofosbuvir. Obrok z zmerno ali visoko vsebnostjo maščobe ni vplival na vrednost AUC0-inf za GS-331007, vendar je povzročil zmanjšanje vrednosti Cmax, za 25 % in 37 %. Stopnje odziva v študijah 3. faze so bile podobne pri bolnikih z okužbo s HCV, ki so zdravilo Epclusa prejemali s hrano ali brez nje. Zdravilo Epclusa se lahko daje ne glede na hrano.

Porazdelitev

Vezava sofosbuvirja na humane beljakovine v plazmi je približno 61–65 %, ni pa odvisna od koncentracije zdravila v razponu 1–20 μg/ml. V plazmi pri človeku je bila vezava presnovka GS-331007 na beljakovine minimalna. Po enkratnem 400-miligramskem odmerku [14C]-sofosbuvirja pri zdravih osebah je bilo razmerje radioaktivnosti [14C] v krvi in plazmi približno 0,7.

Velpatasvir se > 99,5-odstotno veže na humane beljakovine v plazmi, kar ni odvisno od koncentracije zdravila v razponu 0,09–1,8 μg/ml. Po enkratnem 100-miligramskem odmerku [14C]-velpatasvirja pri zdravih osebah je bilo razmerje radioaktivnosti [14C] v krvi in plazmi 0,52–0,67.

Biotransformacija

Sofosbuvir se obširno presnovi v jetrih, kjer tvori v farmakološko aktivni nukleozidni analog trifosfat GS-461203. Pot presnovne aktivacije vključuje sekvenčno hidrolizo karboksil-esternega dela, ki jo katalizira humani katepsin A (CatA) ali karboksilesteraza 1 (CES1) in cepitev fosforamidata z nukleotid-vezajočo beljakovino s histidinsko triado 1 (HINT1, histidine triad nucleotide-binding protein 1), čemur sledi fosforilacija po biosintezni poti pirimidinskih nukleotidov. Defosforilacija povzroči nastanek nukleozidnega presnovka GS-331007, ki ga ni mogoče učinkovito ponovno refosforilati in ki in vitro ni aktiven proti HCV. Sofosbuvir in GS-331007 nista substrata ali zaviralca encimov UGT1A1 ali CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 in CYP2D6.

Po enkratnem 400-miligramskem peroralnem odmerku [14C]-sofosbuvirja je GS-331007 prispeval približno > 90 % skupne sistemske izpostavljenosti.

Velpatasvir je substrat citokromov CYP2B6, CYP2C8 in CYP3A4 in se presnavlja počasi. Po enkratnem 100-miligramskem odmerku [14C]-velpatasvirja je večina (> 98 %) radioaktivnosti v plazmi posledica izhodiščne spojine. Monohidroksilirani in demetilirani velpatasvir sta bila presnovka, ugotovljena v plazmi pri človeku. Nespremenjeni velpatasvir je glavna vrsta, prisotna v blatu.

Izločanje

Po enkratnem 400-miligramskem peroralnem odmerku [14C]-sofosbuvirja je bil povprečni skupni delež [14C]-radioaktivnosti, ki so jo izolirali, višji kot 92 %, pri čemer se je 80 % izoliralo v urinu, 14 % v blatu in 2,5 % v izdihanem zraku. Večina odmerka sofosbuvirja, izoliranega v urinu, je bila GS-331007 (78 %), medtem ko je bilo 3,5 % izoliranega kot sofosbuvir. Ti podatki kažejo, da je ledvični očistek glavna pot izločanja za GS-331007. Mediani končni razpolovni čas za sofosbuvir in GS-331007 po uporabi zdravila Epclusa je bil 0,5 ure oz. 25 ur.

Po enkratnem 100-miligramskem peroralnem odmerku [14C]-velpatasvirja je bil povprečni skupni delež [14C]-radioaktivnosti, ki so jo izolirali, višji kot 95 %, pri čemer je bilo 94 % izolirane v blatu in 0,4 % v urinu. Nespremenjeni velpatasvir je bila glavna vrsta, prisotna v blatu, in je predstavljala povprečno 77 % uporabljenega odmerka, sledila pa sta mu monohidroksilirani velpatasvir (5,9 %) in demetilirani velpatasvir (3,0 %). Ti podatki kažejo, da je glavna pot izločanja velpatasvirja izločanje izhodiščne spojine skozi žolč. Mediani končni razpolovni čas za velpatasvir po uporabi zdravila Epclusa je bil približno 15 ur.

Linearnost/nelinearnost

Vrednost AUC za velpatasvir je skoraj sorazmerna z odmerkom v razponu odmerka 25–150 mg. Vrednosti AUC za sofosbuvir in GS-331007 sta skoraj sorazmerni z odmerkom v razponu odmerka 200–1.200 mg.

In vitro potencial za medsebojne interakcije med sofosbuvirjem in velpatasvirjem.

Sofosbuvir in velpatasvir sta substrata prenašalcev P-gp in BCRP, GS-331007 pa ni. Velpatasvir je prav tako substrat prenašalca OATP1B. In vitro so zabeležili počasno presnovo velpatasvirja s citokromi CYP2B6, CYP2C8 in CYP3A4.

Velpatasvir je zaviralec prenašalcev P-gp, BCRP, OATP1B1 in OATP1B3, njegovo sodelovanje pri medsebojnem delovanju s temi prenašalci pa je primarno omejeno na proces absorpcije. V klinično pomembnih koncentracijah v plazmi velpatasvir ni zaviralec jetrnih prenašalcev izlivne črpalke žolčnih soli (BSEP, bile salt export pump), beljakovine soprenašalcev za natrijev tavroholat (NTCP, sodium taurocholate cotransporter protein), OATP2B1, OATP1A2 ali prenašalcev organskih kationov (OCT, organic cation transporter) 1, ledvičnih prenašalcev OCT2, OAT1, OAT3, beljakovine, povezane z odpornostjo proti več zdravilom 2 (MRP2, multidrug resistance-associated protein 2), beljakovine za ekstruzijo več zdravil in toksinov (MATE, multidrug and toxin extrusion protein) 1, encimov CYP ali uridin-difosfatglukuroniltransferaze (UGT, uridine glucuronosyltransferase) 1A1.

Sofosbuvir in GS-331007 nista zaviralca prenašalcev P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, GS-331007 pa prav tako ni zaviralec OAT1, OCT2 in MATE1.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Rasa in spol

Klinično pomembnih farmakokinetičnih razlik zaradi rase ali spola za sofosbuvir, GS-331007 ali velpatasvir niso ugotovili.

Starejši bolniki

Populacijska farmakokinetična analiza pri bolnikih, okuženih s HCV, je pokazala, da znotraj analiziranega starostnega razpona (18–82 let) starost ni imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost sofosbuvirju, GS-331007 ali velpatasvirju.

Ledvična okvara

Farmakokinetiko sofosbuvirja so preučili pri bolnikih, negativnih za HCV, z blago (eGFR ≥ 50 in < 80 ml/min/1,73 m2), zmerno (eGFR ≥ 30 in < 50 ml/min/1,73m2) in hudo ledvično okvaro

(eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) ter pri bolnikih z ESRD, zaradi katere bolnik potrebuje hemodializo, po enkratnem 400-miligramskem odmerku sofosbuvirja. V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) je bila vrednost AUC0-inf za sofosbuvir za 61 % višja pri osebah z blago, za 107 % pri osebah z zmerno in za 171 % s hudo ledvično okvaro, medtem ko je bila vrednost

AUC0-inf za GS-331007 višja za 55 %, 88 % oz. 451 %. Pri bolnikih z ESRD je bila vrednost AUC0-inf sofosbuvirja za 28 % višja pri odmerjanju sofosbuvirja 1 uro pred hemodializo v primerjavi s 60 %

višjo vrednostjo pri odmerjanju sofosbuvirja 1 uro po hemodializi. Vrednost AUC0-inf GS-331007 pri bolnikih z ESRD pri dajanju sofosbuvirja 1 uro pred hemodializo je bila vsaj 10-krat večja, 1 uro po hemodializi pa vsaj 20-krat večja. GS-331007 se s hemodializo učinkovito odstrani z ekstrakcijskim razmerjem približno 53 %. Po enkratnem 400-miligramskem odmerku sofosbuvirja se je s 4-urno hemodializo izločilo približno 18 % uporabljenega odmerka (glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetiko velpatasvirja so preučili z enkratnim 100-miligramskim odmerkom velpatasvirja pri bolnikih, negativnih za HCV, s hudo ledvično okvaro (eGFR < 30 ml/min po metodi Cockcroft- Gault). V primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic je bila vrednost AUCinf za velpatasvir za 50 % višja pri osebah s hudo ledvično okvaro (glejte poglavje 4.2).

Jetrna okvara

Farmakokinetiko sofosbuvirja so proučili po 7-dnevnem odmerjanju 400 mg sofosbuvirja pri bolnikih, okuženih s HCV, z zmerno in hudo jetrno okvaro (stopnja B ali C po CPT). V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter je bila vrednost AUC0–24 za sofosbuvir za 126 % višja pri zmerni jetrni okvari in za 143 % višja pri hudi jetrni okvari, medtem ko je bila vrednost AUC0-24 za GS-331007 višja za 18 % oz. 9 %. Analiza populacijske farmakokinetike pri bolnikih, okuženih s HCV, je pokazala, da ciroza (vključno z dekompenzirano cirozo) ni imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost sofosbuvirju in GS-331007.

Farmakokinetiko velpatasvirja so proučili z enkratnim 100-miligramskim odmerkom velpatasvirja pri bolnikih, negativnih za HCV, z zmerno in hudo jetrno okvaro (stopnja B in C po CPT). V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter je bila skupna izpostavljenost velpatasvirju v plazmi (AUCinf) pri bolnikih z zmerno in hudo jetrno okvaro podobna. Analiza populacijske farmakokinetike pri bolnikih, okuženih s HCV, je pokazala, da ciroza (vključno z dekompenzirano cirozo) ni imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost velpatasvirju (glejte poglavje 4.2).

Telesna masa

Glede na analizo populacijske farmakokinetike telesna masa ni klinično pomembno vplivala na izpostavljenost sofosbuvirju ali velpatasvirju.

Pediatrična populacija

Farmakokinetike sofosbuvirja, GS-331007 in velpatasvirja pri pediatričnih bolnikih niso ugotavljali (glejte poglavje 4.2).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Sofosbuvir

Izpostavljenost sofosbuvirju v študijah pri glodavcih ni bilo mogoče zaznati, verjetno zaradi visoke aktivnosti esteraze in izpostavljenosti glavnemu presnovku GS-331007, ki je bil namesto tega uporabljen za ocenitev meja izpostavljenosti.

Sofosbuvir v nizu raziskav in vitro ali in vivo ni bil genotoksičen, vključno z bakterijskim testom mutagenosti, testom kromosomske aberacije z uporabo limfocitov humane periferne krvi in in vivo v testu mikronukleusa pri miših. V študijah razvojne toksičnosti s sofosbuvirjem pri podganah in kuncih niso opazili teratogenih učinkov. V razvojni študiji pri podganah pred kotitvijo in po njej sofosbuvir ni povzročil nobenih neželenih učinkov na vedenje, razmnoževanje ali razvoj potomcev.

Sofosbuvir ni bil karcinogen v 2-letnih študijah kancerogenosti pri miših in podganah ob izpostavljenostih GS-331007, ki so bile do 15-krat in 9-krat večje od izpostavljenosti pri človeku.

Velpatasvir

Velpatasvir v nizu raziskav in vitro ali in vivo ni bil genotoksičen, vključno z bakterijskim testom mutagenosti, testom kromosomske aberacije z uporabo limfocitov humane periferne krvi in in vivo v testu mikronukleusa pri podganah.

Študije kancerogenosti velpatasvirja še potekajo.

Velpatasvir nima neželenih učinkov na parjenje in plodnost. V študijah razvojne toksičnosti z velpatasvirjem pri izpostavljenostih na podlagi AUC, ki so bile približno 31-krat večje pri miših in 6- krat večje pri podganah od izpostavljenosti pri človeku pri priporočenem kliničnem odmerku, niso zabeležili nobenih teratogenih učinkov. Vendar pa je bil indiciran morebiten teratogeni učinek pri kuncih, kjer je bilo pri izpostavljenih živalih z do 0,7-kratno izpostavljenostjo na podlagi AUC kot pri človeški izpostavljenosti pri priporočenem kliničnem odmerku opaženo zvečanje skupnih visceralnih malformacij. Pomembnost tega odkritja za ljudi ni znana. V študiji razvoja pri podganah pred kotitvijo in po njej pri izpostavljenosti vrednostim na podlagi AUC, ki so bile približno 5-krat večje od izpostavljenosti pri človeku pri priporočenem kliničnem odmerku, velpatasvir ni povzročil nobenih neželenih učinkov na vedenje, razmnoževanje ali razvoj potomcev.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete kopovidon mikrokristalna celuloza

premrežen natrijev karmelozat magnezijev stearat

Filmska obloga polivinilalkohol titanov dioksid polietilenglikol smukec

rdeči železov oksid

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

2 leti.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Tablete zdravila Epclusa so dobavljene v plastenkah iz polietilena visoke gostote (HDPE) z za otroke varno zaporko iz polipropilena in poliestrskim navojem, ki vsebujejo 28 filmsko obloženih tablet.

Na voljo so naslednje velikosti pakiranja: škatle, ki vsebujejo 1 plastenko z 28 filmsko obloženimi tabletami.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/16/1116/001

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 06. julij 2016

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept