Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Epivir (lamivudine) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - J05AF05

Updated on site: 06-Oct-2017

Ime zdravilaEpivir
ATC kodaJ05AF05
Substancalamivudine
ProizvajalecViiV Healthcare UK Limited  

1.IME ZDRAVILA

Epivir 150 mg filmsko obložene tablete

Epivir 300 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Epivir 150 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 150 mg lamivudina.

Epivir 300 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 300 mg lamivudina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Epivir 150 mg filmsko obložene tablete

filmsko obložena tableta

Bele tablete v obliki diamanta z zarezo, ki imajo na obeh straneh odtisnjeno oznako“GX CJ7”.

Epivir 300 mg filmsko obložene tablete

filmsko obložena tableta

Siva tableta v obliki diamanta, ki ima na eni strani odtisnjeno oznako“GX EJ7”.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Epivir je, kot del kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja, indicirano za zdravljenje odraslih in otrok, ki so okuženi z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje mora uvesti zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju okužb z virusom HIV.

Zdravilo Epivir se lahko jemlje skupaj s hrano ali brez nje.

Najbolje je, da bolnik tableto (tablete) pogoltne celo (cele) brez drobljenja, saj le v tem primeru povsem zanesljivo vzame celoten predpisani odmerek.

Za otroke, ki so starejši od treh mesecev in tehtajo manj kot 14 kg ali za bolnike, ki tablet ne morejo pogoltniti, je zdravilo Epivir na voljo tudi v obliki peroralne raztopine (glejte poglavje 4.4).

Bolniki, ki tablet ne morejo pogoltniti, lahko tableto(e) tudi zdrobi(jo) in jo(jih) doda(jo) v manjšo količino redke hrane ali tekočine, ki jo morajo nato v celoti takoj zaužiti (glejte poglavje 5.2).

Odrasli, mladostniki in otroci (ki tehtajo vsaj 25 kg):

Priporočen dnevni odmerek zdravila Epivir je 300 mg. Priporočen dnevni odmerek se lahko daje bodisi v obliki 150 mg odmerka dvakrat na dan, bodisi v obliki 300 mg odmerka enkrat na dan (glejte poglavje 4.4).

300 mg tableta je primerna le za režim odmerjanja enkrat na dan.

Otroci (ki tehtajo manj kot 25 kg):

Pri uporabi Epivir tablet priporočamo odmerjanje na osnovi telesne mase.

Otroci , ki tehtajo ≥ 20 kg in <25 kg: Priporočeni odmerek je 225 mg dnevno. Odmerek se lahko daje v obliki 75 mg odmerka (polovica 150 mg tablete) zjutraj in v obliki 150 mg odmerka (ena cela 150 mg tableta) zvečer ali v obliki 225 mg odmerka (ena in pol 150 mg tableta) enkrat na dan.

Otroci, ki tehtajo od 14 do 20 kg: Priporočeni odmerek je 150 mg dnevno. Odmerek se lahko daje v obliki 75 mg odmerka (polovica 150 mg tablete) dvakrat na dan ali v obliki 150 mg odmerka (ena cela 150 mg tableta) enkrat na dan.

Otroci, starejši od treh mesecev: Ker pri tej populaciji bolnikov ne moremo zagotoviti točnega odmerka s 300 mg tableto brez razdelilne zareze, je priporočljiva uporaba zdravila Epivir 150 mg tablete z razdelilno zarezo, pri čemer je potrebno slediti ustreznim priporočilom odmerjanja.

Otroci, mlajši od treh mesecev: Na voljo je malo podatkov, ki ne zadostujejo za navedbo posebnih priporočil za odmerjanje (glejte poglavje 5.2).

Bolniki, ki bodo prešli iz režima odmerjanja dvakrat na dan na režim odmerjanja enkrat na dan, morajo vzeti priporočeni enkratni dnevni odmerek (kot je navedeno zgoraj) približno 12 ur po zadnjem odmerku režima odmerjanja dvakrat na dan in nato nadaljevati z jemanjem priporočenega enkratnega dnevnega odmerka (kot je navedeno zgoraj) približno vsakih 24 ur. Bolniki, ki bodo prešli nazaj na režim odmerjanja dvakrat na dan, morajo vzeti odmerek približno 24 ur po zadnjem enkratnem dnevnem odmerku.

Posebne populacije:

Starostniki: Specifičnih podatkov ni na voljo, vendar pri tej starostni skupini priporočamo posebno previdnost zaradi starostnih sprememb, npr. zmanjšanja ledvične funkcije in sprememb hematoloških parametrov.

Ledvična okvara: Zaradi manjšega očistka so koncentracije lamivudina pri bolnikih z zmerno do hudo oslabljenim delovanjem ledvic povečane. Odmerek je torej potrebno prilagoditi, pri bolnikih, ki imajo kreatininski očistek manjši od 30 ml/min z uvedbo peroralne raztopine Epivir (glejte tabele).

Priporočila glede odmerjanja – Odrasli, mladostniki in otroci (ki tehtajo vsaj 25 kg):

Kreatininski očistek

Začetni odmerek

 

Vzdrževalni odmerek

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

≥ 50

300 mg

 

300 mg enkrat na dan

 

ali

 

 

 

150 mg

 

150 mg dvakrat na dan

30 do < 50

150 mg

 

150 mg enkrat na dan

< 30

Ker so potrebni manjši odmerki od 150 mg, je priporočljiva uporaba

 

peroralne raztopine.

 

 

15 do <30

150 mg

 

100 mg enkrat na dan

5 do <15

150 mg

 

50 mg enkrat na dan

 

 

 

<5

50 mg

25 mg enkrat na dan

Podatki o uporabi lamivudina pri otrocih z oslabljenim delovanjem ledvic niso na voljo. Na osnovi predpostavke, da sta očistka kreatinina in lamivudina pri otrocih v enaki medsebojni odvisnosti kot pri odraslih, se pri otrocih z oslabljenim delovanjem ledvic priporoča odmerek zmanjšati ob upoštevanju njihovega kreatininskega očistka in v enakem razmerju kot pri odraslih. Pri pediatričnih bolnikih z ledvično okvaro velja, da je zdravilo Epivir 10 mg/ml peroralna raztopina najprimernejša formulacija za zagotavljanje priporočenega vzdrževalnega odmerka.

Priporočila glede odmerjanja – Otroci, stari najmanj 3 mesece, ki tehtajo manj kot 25 kg:

Kreatininski očistek

Začetni odmerek

Vzdrževalni odmerek

(ml/min)

 

 

≥ 50

8 mg/kg

8 mg/kg enkrat na dan

 

ali

 

 

4 mg/kg

4 mg/kg dvakrat na dan

30 do < 50

4 mg/kg

4 mg/kg enkrat na dan

15 do < 30

4 mg/kg

2,6 mg/kg enkrat na dan

5 do < 15

4 mg/kg

1,3 mg/kg enkrat na dan

< 5

1,3 mg/kg

0,7 mg/kg enkrat na dan

Jetrna okvara: Podatki pridobljeni pri bolnikih z zmerno do hudo jetrno okvaro kažejo, da jetrna disfunkcija na farmakokinetične lastnosti lamivudina znatneje ne vpliva. Na osnovi teh podatkov tako pri bolnikih z zmerno do hudo jetrno okvaro odmerka ni potrebno prilagoditi, vendar slednje velja le v primeru normalnega delovanja ledvic.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Čeprav se je izkazalo, da učinkovita virusna supresija s protiretrovirusno terapijo bistveno zmanjša tveganje spolnega prenosa, preostalega tveganja ni mogoče izključiti. V skladu z nacionalnimi smernicami je treba sprejeti previdnostne ukrepe za preprečevanje prenosa.

Zdravila Epivir ni priporočljivo uporabljati kot monoterapijo.

Ledvična okvara: Zaradi manjšega očistka je pri bolnikih z zmerno do hudo oslabljenim delovanjem ledvic končni razpolovni čas lamivudina podaljšan in tako je potrebno odmerek prilagoditi (glejte poglavje 4.2).

Zdravljenje s kombinacijo treh nukleozidov: Če so bolniki enkrat na dan prejemali lamivudin v kombinaciji s tenofovir dizoproksilfumaratom in abakavirjem ali v kombinaciji s tenofovir dizoproksil fumaratom in didanozinom, so poročali o visokem odstotku virusnega neodziva in o pojavu odpornosti v zgodnji fazi zdravljenja.

Oportunistične okužbe: Ker se pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Epivir ali s katerim koli drugim protiretrovirusnim zdravljenjem še vedno lahko pojavijo oportunistične okužbe in drugi zapleti vezani na okužbo z virusom HIV, morajo bolniki ostati pod skrbnim kliničnim nadzorom zdravnikov z izkušnjami pri zdravljenju bolezni vezanih na okužbo z virusom HIV.

Pankreatitis: Primeri pankreatitisa so bili redki. Vendar ni pojasnjeno, če so bili ti primeri posledica protiretrovirusnega zdravljenja ali posledica osnovne HIV bolezni. Če klinični znaki, simptomi ali laboratorijska odstopanja kažejo na možnost pankreatitisa, je potrebno zdravljenje z zdravilom Epivir nemudoma prekiniti.

Mitohondrijska disfunkcija po izpostavljenosti in utero: Nukleozidni in nukleotidni analogi lahko v različnih stopnjah vplivajo na mitohondrijsko funkcijo, kar je najbolj izrazito pri stavudinu, didanozinu in zidovudinu. Obstajajo poročila o mitohondrijski disfunkciji pri HIV-negativnih dojenčkih, ki so bili in utero in/ali postnatalno izpostavljeni nukleozidnim analogom; ta so pretežno zadevala zdravljenje z režimi, ki vsebujejo zidovudin. Glavni opisani neželeni učinki so hematološke motnje (anemija, nevtropenija) in presnovne motnje (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti učinki so bili pogosto prehodni. Redko so poročali o nekaterih primerih nevroloških motenj, ki nastopijo kasneje

(hipertonija, konvulzije, nenormalno obnašanje). Trenutno ni znano, ali so takšne nevrološke motnje prehodne ali trajne. Te ugotovitve je treba upoštevati pri vseh otrokih, ki so bili in utero izpostavljeni nukleozidnim in nukleotidnim analogom, pri katerih se pojavijo resne klinične ugotovitve neznanega vzroka, še zlasti nevrološke. Te ugotovitve ne vplivajo na trenutna nacionalna priporočila o uporabi protiretrovirusnega zdravljenja pri nosečnicah za preprečitev vertikalnega prenosa okužbe z virusom

HIV.

Telesna masa in presnovni parametri: Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.

Sindrom imunske reaktivacije: Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - "combination antiretroviral therapy") nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi CART. Ustrezni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali

žariščne okužbe z mikobakterijami in s Pneumocystis carinii povzročena pljučnica. Kakršnekoli vnetne simptome je treba obravnavati in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno. V okviru imunske reaktivacije je bil opisan tudi pojav avtoimunskih bolezni (npr. pojav Gravesove bolezni), toda opisani čas do začetka je bolj spremenljiv in ti učinki se lahko pojavijo veliko mesecev po uvedbi zdravljenja.

Bolezni jeter: V primeru sočasnega zdravljenja okužbe z virusom HIV in virusom HBV z lamivudinom, so dodatne informacije, ki se nanašajo na uporabo lamivudina pri zdravljenju okužbe z virusom hepatitisa B, na voljo v Povzetku glavnih značilnosti zdravila Zeffix.

Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B ali C, ki se zdravijo s kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem, obstaja večje tveganje za resne in potencialno smrtne neželene učinke povezane z jetri. V primeru sočasnega protivirusnega zdravljenja hepatitisa B ali C upoštevajte tudi relevantne podatke o teh zdravilih.

Če pri bolnikih, ki so sočasno okuženi z virusom hepatitisa B, zdravilo Epivir ukinemo, je potrebno periodično spremljati tako teste jetrne funkcije kot označevalce replikacije virusa HBV, saj lahko ukinitev lamivudina vodi v akutno poslabšanje hepatitisa (glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila

Zeffix).

Pri bolnikih z obstoječimi motnjami v delovanju jeter, vključno s kroničnim aktivnim hepatitisom, se med kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem pogosteje pojavljajo nepravilnosti v delovanju jeter, zato je potrebno take bolnike nadzorovati v skladu s standardno prakso. Če se pri teh bolnikih opazi poslabšanje jetrne bolezni, je potrebno razmisliti o začasni prekinitvi ali trajni ukinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.8).

Pediatrična populacija: V študiji izvedeni pri pediatričnih bolnikih (glejte poglavje 5.1, ARROW

študija), so pri otrocih, ki so prejemali zdravilo Epivir v obliki peroralne raztopine, poročali o nižjih stopnjah virusne supresije in pogostejši virusni odpornosti, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali tablete. Kadar je mogoče, naj se pri otrocih zdravilo Epivir uporablja v obliki tablet.

Osteonekroza: Čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART – combination antiretroviral therapy) ali obojim. Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave z gibljivostjo.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili: Zdravila Epivir se ne sme uporabljati z nobenim drugim zdravilom, ki vsebuje lamivudin, in tudi ne z zdravili, ki vsebujejo emtricitabin (glejte poglavje 4.5).

Kombinacija lamivudina in kladribina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Zaradi omejene presnove in vezave na plazemske proteine ter skoraj popolnega ledvičnega očistka je verjetnost presnovnih interakcij majhna.

Po vnosu 160 mg trimetoprima/800 mg sulfametoksazola se izpostavljenost lamivudinu poveča za 40%. Vzrok za to je trimetoprim, sulfametoksazol ne vstopa v interakcijo. Vendar, če bolnik nima oslabljenega delovanja ledvic, odmerka lamivudina ni potrebno prilagoditi (glejte poglavje 4.2).

Lamivudin ne vpliva na farmakokinetične lastnosti trimetoprima ali sulfametoksazola. V primeru potrebe po sočasni uporabi, je bolnike potrebno klinično nadzorovati. Pri zdravljenju pljučnice povzročene s Pneumocystis carinii (PCP) in zdravljenju toksoplazmoze se je potrebno izogibati sočasnemu dajanju lamivudina in visokih odmerkov kotrimoksazola.

Pri sočasnem jemanju drugih zdravil je potrebno upoštevati možnost nastanka interakcij, zlasti, če je glavna pot izločanja teh zdravil aktivna ledvična sekrecija preko kationskega transportnega sistema, npr. trimetoprim. Druga zdravila (npr. ranitidin, cimetidin) se le deloma izločajo s pomočjo tega mehanizma in zanje je bilo dokazano, da z lamivudinom medsebojno ne delujejo. Nukleozidni analogi

(npr. didanozin in zalcitabin) se podobno kot zidovudin ne izločajo s pomočjo omenjenega mehanizma in zanje je malo verjetno, da bi medsebojno delovali z lamivudinom.

Ko so zidovudin dajali z lamivudinom so opazili, da je Cmax zidovudina nekoliko narasla (za 28%), vendar pa se skupna izpostavljenost (AUC) ni znatneje spremenila. Zidovudin ne vpliva na farmakokinetične lastnosti lamivudina (glejte poglavje 5.2).

Zaradi podobnosti se zdravila Epivir ne sme dajati sočasno z ostalimi analogi citidina, npr. emtricitabinom. Poleg tega se zdravila Epivir ne sme jemati z ostalimi zdravili, ki vsebujejo lamivudin (glejte poglavje 4.4).

In vitro lamivudin zavira znotrajcelično fosforilacijo kladribina. Posledica tega je možno tveganje za neučinkovitost kladribina v primeru kombinirane klinične uporabe. Tudi nekateri klinični izsledki potrjujejo možno medsebojno delovanje med lamivudinom in kladribinom. Zato sočasna uporaba lamivudina in kladribina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Presnova lamivudina ne vključuje CYP3A, zato interakcije z zdravili, ki se presnavljajo s pomočjo tega sistema (npr. zaviralci proteaz), niso verjetne.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Kot splošno navodilo velja, da je treba upoštevati podatke iz študij na živalih, kot tudi klinične izkušnje pri nosečnicah, kadar se odločamo o uporabi protiretrovirusnih učinkovin za zdravljenje

okužbe z virusom HIV pri nosečnicah in posledično za zmanjšanje tveganja vertikalnega prenosa na novorojenčka.

Študije na živalih z lamivudinom so pokazale porast zgodnjih smrti zarodkov pri kuncih, ne pa pri podganah (glejte poglavje 5.3). Ugotovljeno je bilo, da lamivudin pri človeku prehaja skozi placento.

Pri nosečnicah je znanih več kot 1000 izidov po izpostavljenosti v prvem trimesečju in več kot

1000 izidov po izpostavljenosti v drugem in tretjem trimesečju, ki ne kažejo na malformacijske učinke ali učinke na plod ali novorojenčka. Če je klinično potrebno, se zdravilo Epivir lahko uporablja med nosečnostjo. Na podlagi teh podatkov je verjetnost za pojav malformacijskih učinkov pri človeku majhna.

Pri bolnicah, ki so hkrati okužene s hepatitisom, se zdravijo z lamivudinom in zanosijo, je treba upoštevati možnost ponovitve hepatitisa po prenehanju uporabe lamivudina.

Moteno delovanje mitohondrijev:

Dokazano je, da nukleozidni in nukleotidni analogi in vitro in in vivo v različni meri okvarijo mitohondrije. Opisani so primeri motenega delovanja mitohondrijev pri dojenčkih, ki so bili in utero in/ali postnatalno izpostavljeni nukleozidnim analogom (glejte poglavje 4.4).

Dojenje

Po peroralnem vnosu se je lamivudin izločal v materino mleko v koncentracijah, ki so podobne tistim ugotovljenim v serumu. Na podlagi podatkov pri več kot 200 parih mater in otrok, zdravljenih zaradi okužbe HIV, so koncentracije lamivudina v serumu dojenih otrok mater, zdravljenih zaradi okužbe s HIV, zelo majhne (manj kot 4 % koncentracije v materinem serumu) in se progresivno zmanjšujejo do nezaznavne ravni, ko dojeni otroci dosežejo 24 tednov starosti. O varnosti lamivudina, uporabljenih pri dojenčkih, mlajših od treh mesecev, ni podatkov. Priporočljivo je, da ženske okužene z virusom

HIV v nobenem primeru ne dojijo in se tako izognejo eni od možnosti za prenos virusa HIV na otroka.

Plodnost

Študije na živalih so pokazale, da lamivudin ne vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene.

4.8Neželeni učinki

Med zdravljenjem bolezni HIV z zdravilom Epivir so poročali o naslednjih neželenih učinkih.

V nadaljevanju so navedeni neželeni učinki, za katere obstaja vsaj najmanjša možnost, da so povezani z zdravljenjem; razvrščeni so po telesnih sistemih, organih in po absolutni pogostnosti. Pogostnost je definirana z izrazi zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000) in zelo redki (<1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Občasni: nevtropenija in anemija (obe občasno v hudi obliki), trombocitopenija Zelo redki: čista aplazija rdečih krvnih celic

Presnovne in prehranske motnje

Zelo redki: laktacidoza

Bolezni živčevja

Pogosti: glavobol, nespečnost

Zelo redki: periferna nevropatija (ali parestezija)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Občasni: kašelj, nosni simptomi

Bolezni prebavil

Pogosti: navzea, bruhanje, bolečine ali krči v trebuhu, diareja

Redki: pankreatitis, povišana raven serumske amilaze

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Občasni: prehodno zvišanje ravni jetrnih encimov (AST, ALT)

Redki: hepatitis

Bolezni kože in podkožja

Občasni: kožni izpuščaj, alopecija

Redki: angioedem

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Občasni: artralgija, mišične okvare

Redki: rabdomioliza

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Občasni: utrujenost, splošno slabo počutje, povišana telesna temperatura

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).

Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - "combination antiretroviral therapy") nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Opisan je bil tudi pojav avtoimunskih bolezni (npr. pojav Gravesove bolezni), toda opisani čas do začetka je bolj spremenljiv in ti učinki se lahko pojavijo veliko mesecev po uvedbi zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Opisani so bili primeri osteonekroze, še zlasti pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART). Pogostnost tega ni znana (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

1206 pediatričnih bolnikov okuženih z virusom HIV, starih od 3 mesece do 17 let, so vključili v preskušanje ARROW (COL105677), pri čemer jih je 669 prejemalo abakavir in lamivudin bodisi enkrat ali dvakrat na dan (glejte poglavje 5.1). Pri pediatričnih preiskovancih, ki so prejemali zdravljenje bodisi enkrat ali dvakrat na dan, v primerjavi z odraslimi niso ugotovili nobenih dodatnih varnostnih težav.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Dajanje lamivudina v zelo velikih odmerkih, ki so ga proučevali v akutnih študijah na živalih, ni toksično vplivalo na noben organ. Na razpolago je le nekaj podatkov o posledicah zaužitja akutnih prevelikih odmerkov pri človeku. Smrtnih primerov ni bilo in vsi bolniki so okrevali. Po tovrstnem prevelikem odmerjanju niso opazili nobenih specifičnih znakov ali simptomov.

V primeru zaužitja prevelikega odmerka je bolnika potrebno nadzirati in po potrebi uvesti standardno podporno zdravljenje. Ker se lamivudin dializira, bi se za odpravljanje posledic zaužitja prevelikega odmerka lahko poslužili kontinuirane hemodialize, čeprav tega niso preučevali.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Nukleotidni in nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze, Oznaka ATC: J05AF05.

Mehanizem delovanja

Lamivudin je nukleozidni analog, ki deluje proti virusu humane imunske pomanjkljivosti (HIV) in proti virusu hepatitisa B (HBV). V celici se presnovi v aktivno obliko, lamivudin 5'-trifosfat (TP).

Njegov glavni način delovanja je prekinitev verige pri virusni reverzni transkripciji. Trifosfat je selektivni zaviralec replikacije virusov HIV-1 in HIV-2 in vitro, učinkuje tudi na klinične izolate virusa HIV, ki so odporni na zidovudin. Antagonističnih učinkov z lamivudinom in drugimi protiretrovirusnimi učinkovinami (preskušane učinkovine: abakavir, didanozin, nevirapin in zidovudin) niso zaznali in vitro.

Odpornost

Odpornost virusa HIV-1 na lamivudin je povezana s pojavom spremembe aminokisline M184V blizu aktivnega mesta virusne reverzne transkriptaze (RT). Ta različica se pojavi tako in vitro kot pri bolnikih, okuženih z virusom HIV-1, ki jih zdravimo s protiretrovirusnimi zdravili, ki vključujejo lamivudin. Mutanti M184V kažejo močno zmanjšano občutljivost na lamivudin in tudi zmanjšano zmožnost virusne replikacije in vitro. In vitro raziskave kažejo, da lahko virusni izolati, neobčutljivi na zidovudin, razvijejo občutljivost na zidovudin, če istočasno razvijejo neobčutljivost na lamivudin. Vendar pa klinična relevantnost teh odkritij za zdaj še ni dodobra raziskana.

In vitro pridobljeni podatki nakazujejo, da se pri nadaljevanju uporabe lamivudina v protiretrovirusnem režimu zdravljenja kljub razvoju M184V lahko ohrani rezidualno protiretrovirusno delovanje (verjetno zaradi okvare virusa). Klinični pomen teh ugotovitev ni znan. Razpoložljivi klinični podatki so zelo omejeni in ne omogočajo zanesljivih zaključkov na tem področju. V vsakem primeru ima uvedba zdravljenja z NRTI, proti katerim virus ni odporen, prednost pred nadaljnjo uporabo lamivudina. Nadaljevanje zdravljenja z lamivudinom kljub mutaciji M184V pride v poštev samo v primerih, ko drugih učinkovitih NRTI ni na voljo.

Navzkrižna odpornost, ki jo prenaša M184V RT, je omejena na skupino protiretrovirusnih učinkovin, imenovanih nukleozidni zaviralci. Zidovudin in stavudin ohranita protiretrovirusno aktivnost na virus HIV-1, ki je odporen na lamivudin. Abakavir ohranja protiretrovirusno delovanje proti virusu HIV-1, ki je odporen na lamivudin in ima le mutacijo M184V. Mutant M184V RT kaže < 4-kratno zmanjšanje občutljivosti za didanozin; klinični pomen teh ugotovitev ni znan. Testiranje občutljivosti in vitro ni standardizirano in rezultati se glede na metodološke dejavnike lahko spreminjajo.

Lamivudin izkazuje in vitro nizko citotoksičnost do limfocitov v perifernem krvnem obtoku, do dozorelih limfocitov in celičnih linij monocitov-makrofagov ter do vrste progenitorskih celic kostnega mozga.

Klinična učinkovitost in varnost

V kliničnih preskušanjih se je pokazalo, da lamivudin v kombinaciji z zidovudinom zmanjšuje obremenitev z virusom HIV-1 in povečuje število celic CD4. Rezultati kažejo, da lamivudin v kombinaciji z zidovudinom signifikantno zmanjšuje tveganje za napredovanje bolezni in smrtnost.

Izsledki kliničnih raziskav kažejo, da lamivudin skupaj z zidovudinom pri bolnikih, ki še niso bili deležni protiretrovirusne terapije, zakasni pojav izolatov, odpornih na zidovudin.

Lamivudin se veliko uporablja v kombinirani protiretrovirusni terapiji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili iste skupine (nukleozidni in nukleotidni zaviralci reverzne transkriptaze) ali v kombinaciji s protiretrovirusnimi zdravili iz drugih skupin (zaviralci proteaz, nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze).

Izsledki kliničnih preskušanj pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali lamivudin z drugimi protiretrovirusnimi zdravili (abakavir, nevirapin/efavirenz ali zidovudin) so pokazali, da je profil odpornosti, ki so ga opazili pri pediatričnih bolnikih, glede na detekcijo genotipskih substitucij in njihove relativne pogostnosti, podoben tistemu pri odraslih.

Otroci, ki so v kliničnih preskušanjih prejemali peroralno raztopino lamivudina sočasno z drugimi protiretrovirusnimi peroralnimi raztopinami, so pogosteje razvili virusno odpornost kot otroci, ki so prejemali tablete (glejte opis kliničnih izkušenj pri pediatrični populaciji (študija ARROW) in poglavje

5.2).

Protiretrovirusna terapija z več zdravili, ki vključuje lamivudin, se je izkazala za uspešno pri bolnikih, ki še niso bili deležni protiretrovirusne terapije, kot tudi pri bolnikih okuženih z virusi, ki vsebujejo mutacije M184V.

Odnos med in vitro občutljivostjo virusa HIV na lamivudin in kliničnim odzivom na zdravljenje z zdravili, ki vsebujejo lamivudin še preučujejo.

Ugotovili so, da je lamivudin pri odmerku 100 mg enkrat na dan učinkovit tudi za zdravljenje odraslih bolnikov s kronično infekcijo z virusom hepatitisa B (za podrobnosti iz kliničnih raziskav glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila Zeffix). Vendar pa se je za zdravljenje okužbe z virusom HIV kot učinkovit izkazal le lamivudin v odmerku 300 mg na dan (v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili).

Učinkovitosti lamivudina pri bolnikih z virusom HIV, ki so sočasno okuženi z virusom HBV niso posebej preučevali.

Odmerjanje enkrat na dan (300 mg enkrat na dan): S klinično študijo je bilo dokazano, da sta si odmerjanji zdravila Epivir enkrat na dan in dvakrat na dan enakovredni. Rezultati omenjene študije so bili pridobljeni pri populaciji bolnikov, ki s protiretrovirusnimi zdravili še ni bila zdravljena, v glavnem pa so jo sestavljali asimptomatski, z virusom HIV okuženi bolniki (CDC stadij A).

Pediatrična populacija:

V okviru randomizirane, multicentrične, kontrolirane študije z virusom HIV okuženih pediatričnih bolnikov, je bila opravljena randomizirana primerjava režima odmerjanja abakavirja in lamivudina enkrat v primerjavi z dvakrat na dan. 1206 pediatričnih bolnikov, starih od 3 mesece do 17 let, so vključili v preskušanje ARROW (COL105677) in so prejemali odmerke v skladu z odmernimi priporočili glede na telesno maso po terapevtskih smernicah Svetovne zdravstvene organizacije (Protiretrovirusno zdravljenje okužbe s HIV pri dojenčkih in otrocih, 2006). Po 36 tednih režima odmerjanja, ki je vključeval abakavir in lamivudin dvakrat na dan, so 669 primernih preiskovancev randomizirali bodisi na nadaljevanje uporabe dvakrat na dan bodisi na prehod na uporabo abakavirja in lamivudina enkrat na dan za vsaj 96 tednov. Kliničnih podatkov za otroke, stare do enega leta, v tej

študiji ni bilo na voljo. Rezultati so prikazani v spodnji preglednici:

Virološki odziv glede na HIV-1 RNA v plazmi manj kot 80 kopij/ml, v 48. in 96. tednu pri randomizaciji jemanja abakavir + lamivudin enkrat na dan v primerjavi z dvakrat na dan v preskušanju ARROW (analiza opaženih)

 

Dvakrat na dan

Enkrat na dan

 

n (%)

 

n (%)

0. teden (po ≥ 36 tednih zdravljenja)

 

HIV-1 RNA v plazmi

250/331 (76)

 

237/335 (71)

< 80 kopij/ml

 

 

 

Razlika v tveganju

-4,8 % (95 % IZ od -11,5 % do +1,9 %),

(enkrat na dan-dvakrat

p = 0,16

 

na dan)

 

 

 

 

48. teden

 

HIV-1 RNA v plazmi

242/331 (73)

 

236/330 (72)

< 80 kopij/ml

 

 

 

Razlika v tveganju

-1,6 % (95 % IZ od -8,4 % do +5,2 %), p = 0,65

(enkrat na dan-dvakrat

 

 

 

na dan)

 

 

 

 

96. teden

 

HIV-1 RNA v plazmi

234/326 (72)

 

230/331 (69)

< 80 kopij/ml

 

 

 

Razlika v tveganju

-2,3 % (95 % IZ od -9,3 % do +4,7 %), p = 0,52

(enkrat na dan-dvakrat

 

 

 

na dan)

 

 

 

V farmakokinetični študiji (PENTA 15) so štirje virološko obvladani preiskovanci, mlajši od 12 mesecev, prešli s peroralne raztopine abakavirja in lamivudina dvakrat na dan na režim odmerjanja enkrat na dan. Trije preiskovanci so imeli v 48. tednu nezaznavno virusno obremenitev, eden pa je imel HIV-RNA v plazmi 900 kopij/ml. Pri teh preiskovancih niso opazili nobenih težav z varnostjo.

Dokazano je bilo, da je skupina z odmerjanjem abakavirja + lamivudina enkrat na dan neinferiorna skupini z odmerjanjem dvakrat na dan glede na vnaprej opredeljeno mejo neinferiornosti -12 %, za primarni opazovani dogodek < 80 kopij/ml v 48. tednu in v 96. tednu (sekundarni opazovani dogodek) ter vse druge testirane prage (< 200 kopij/ml, < 400 kopij/ml, < 1000 kopij/ml), ki so bili vsi znotraj omenjene meje neinferiornosti. Analize podskupin za testiranje heterogenosti med odmerjanjem enkrat in dvakrat na dan niso pokazale značilnih vplivov spola, starost ali virusne obremenitve ob randomizaciji. Sklepi potrjujejo neinferiornost ne glede na metodo analize.

Pri randomizaciji jemanja enkrat na dan v primerjavi z dvakrat na dan (0. teden), so bolniki, ki so prejemali tablete, imeli višjo stopnjo supresije virusne obremenitve, v primerjavi s tistimi, ki so kadarkoli prejeli zdravilo v obliki katerekoli formulacije raztopine. Te razlike so bile opažene v vsaki preiskovani starostni skupini. Tekom 96. tedna, je pri režimu odmerjanja enkrat na dan, razlika v stopnjah supresije med tabletami in raztopinami ostala nespremenjena.

Delež preiskovancev pri randomizaciji jemanja abakavir + lamivudin enkrat na dan v primerjavi z dvakrat na dan v preskušanju ARROW z HIV-1 RNA v plazmi <80 kopij/ml: analiza podskupine glede na formulacijo

 

Dvakrat na dan

Enkrat na dan

 

HIV-1 RNA v plazmi

HIV-1 RNA v plazmi

 

< 80 kopij/ml:

< 80 kopij/ml:

 

n/N (%)

n/N (%)

0. teden (po 36 tednih zdravljenja)

 

 

Katerikoli režimi odmerjanja raztopine ob

14/26 (54)

15/30 (50)

kateremkoli času

 

 

Vsi režimi odmerjanja tablet ob

236/305 (77)

222/305 (73)

kateremkoli času

 

 

96. teden

 

 

Katerikoli režimi odmerjanja raztopine ob

13/26 (50)

17/30 (57)

kateremkoli času

 

 

Vsi režimi odmerjanja tablet ob

221/300 (74)

213/301 (71)

kateremkoli času

 

 

Analize genotipske odpornosti so bile opravljene na vzorcih z HIV-1 RNA v plazmi > 1000 kopij/ml. Pri bolnikih, ki so prejemali raztopino lamivudina v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi raztopinami, je bilo odkritih več primerov odpornosti, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali podobne odmerke v obliki tablet. To je skladno z nižjimi stopnjami protivirusne supresije, ki so jo opazili pri teh bolnikih.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Lamivudin se dobro absorbira iz gastrointestinalnega trakta. Biološka uporabnost peroralnega lamivudina se običajno giblje med 80 in 85%. Po peroralnem dajanju je srednji čas (tmax) do maksimalnih serumskih koncentracij (Cmax) približno ena uro. Na osnovi podatkov iz klinične študije pri zdravih prostovoljcih je, pri terapevtskem odmerku 150 mg dvakrat na dan, srednja (CV) Cmax lamivudina v ravnotežnem stanju 1,2 μg/ml (24%), srednja (CV) Cmin lamivudina v ravnotežnem stanju pa 0,09 μg/ml (27%). Srednja (CV) AUC v 12-urnem odmernem intervalu je 4,7 µg.h/ml (18%). Pri terapevtskem odmerku 300 mg enkrat na dan je srednja (CV) Cmax lamivudina v ravnotežnem stanju 2,0 µg/ml (26%), srednja (CV) Cmin lamivudina v ravnotežnem stanju 0,04 µg/ml (34%), in srednja (CV) AUC v 24-urnem odmernem intervalu 8,9 µg.h/ml (21%).

Glede na AUC∞, Cmax in tmax je 150 mg tableta bioekvivalentna in v odmerku proporcionalna 300 mg tableti. Glede na AUCin Cmax pri odraslih je jemanje zdravila Epivir tablet bioekvivalentno jemanju zdravila Epivir peroralna raztopina. Pri odraslih in pediatrični populaciji je bila opažena razlika v absorpciji (glejte Posebne populacije).

Dajanje lamivudina sočasno s hrano podaljša tmax in zniža Cmax (za 47 %), vendar na obseg (na osnovi AUC) absorbiranega lamivudina ne vpliva.

Pri uporabi zdrobljenih tablet v manjši količini redke hrane ali tekočine vpliva na farmacevtsko kakovost in s tem na klinično učinkovitost ne pričakujemo. Ta zaključek temelji na fizikalno- kemijskih in farmakokinetičnih podatkih ter predpostavki, da bolnik tableto zdrobi in jo nato v celoti doda redki hrani ali tekočini ter takoj zaužije.

Sočasno dajanje zidovudina za 13% poveča izpostavljenost zidovudinu in za 28% poveča njegove največje plazemske vrednosti, kar pa naj ne bi vplivalo na varnost bolnika in tako prilagajanje odmerkov ni potrebno.

Porazdelitev

Raziskave z intravenskim lamivudinom so pokazale, da znaša srednji volumen porazdelitve 1,3 l/kg. Opazovan eliminacijski razpolovni čas lamivudina znaša 5 do 7 ur. Srednja vrednost sistemskega očistka lamivudina je približno 0,32 l/h/kg, pri čemer glavni delež odpade na ledvični očistek (> 70%), ki poteka preko organskega kationskega transportnega sistema.

Lamivudin izkazuje linearno farmakokinetiko v terapevtskem razponu odmerjanja in se le omejeno veže na glavni plazemski protein albumin (< 16% - 36% serumskega albumina v in vitro študijah).

Skopi podatki kažejo, da lamivudin prehaja v centralni živčni sistem (CŽS) in doseže cerebrospinalno tekočino (CST). Srednje vrednosti razmerja koncentracij CST/serum lamivudina so znašale približno 0,12, 2 do 4 ure po peroralni aplikaciji. Dejanski obseg penetracije lamivudina v CŽS in korelacija s klinično učinkovitostjo nista znana.

Biotransformacija

Aktivna oblika, znotrajcelični lamivudinov trifosfat, ima podaljšan končni razpolovni čas v celici (16 do 19 ur) v primerjavi z razpolovnim časom lamivudina v plazmi (5 do 7 ur). Pri 60 zdravih odraslih prostovoljcih se je glede na AUC24 in Cmax znotrajceličnega trifosfata izkazalo, da je v ravnotežnem stanju zdravilo Epivir v odmerku 300 mg enkrat na dan farmakokinetično ekvivalentno zdravilu Epivir v odmerku 150 mg dvakrat na dan.

Lamivudin se v glavnem izloča preko ledvic v nespremenjeni obliki. Verjetnost presnovnih interakcij z drugimi zdravili je majhna zaradi majhnega obsega jetrne presnove (5 do 10%) in majhne vezave na plazemske proteine.

Izločanje

Raziskave pri bolnikih z oslabljenim delovanjem ledvic so pokazale, da nenormalno delovanje ledvic vpliva na izločanje lamivudina. Pri bolnikih s kreatininskim očistkom ≤ 50 ml/min je potrebno odmerek zmanjšati (glejte poglavje 4.2).

Interakcija s trimetoprimom, ki je sestavina kotrimoksazola, pri terapevtskih odmerkih izpostavljenost lamivudinu poveča za 40%. Vendar pa, če bolnik nima oslabljenega delovanja ledvic, odmerka ni potrebno prilagoditi (glejte poglavji 4.5 in 4.2). Pri bolnikih z oslabljenim delovanjem ledvic pa sočasno dajanje kotrimoksazola in lamivudina terja previdnost.

Posebne populacije

Otroci: Pri otrocih, mlajših od 12 let, je bila absolutna biološka uporabnost lamivudina (približno 58- 66 %) zmanjšana. Pri otrocih je jemanje tablet sočasno z drugimi protiretrovirusnimi tabletami privedlo do večjih AUCin Cmax lamivudina v plazmi kot jemanje peroralne raztopine, sočasno z drugimi protiretrovirusnimi peroralnimi raztopinami. Otroci, ki prejemajo lamivudin v obliki peroralne raztopine po priporočenem režimu odmerjanja, dosežejo izpostavljenost lamivudinu v plazmi v okviru vrednosti, ugotovljenih pri odraslih. Otroci, ki prejemajo lamivudin v obliki peroralnih tablet po priporočenem režimu odmerjanja, dosežejo višjo izpostavljenost lamivudinu v plazmi kot otroci, ki prejemajo peroralno raztopino; v obliki tablet se namreč dajejo večji odmerki (v mg/kg), poleg tega pa imajo tablete večjo biološko uporabnost (glejte poglavje 4.2). Pediatrične farmakokinetične študije s peroralno raztopino in tabletami so pokazale, da odmerjanje enkrat na dan zagotavlja enakovredno AUC0-24 kot odmerjanje enakega celotnega dnevnega odmerka dvakrat na dan.

Za bolnike, mlajše od treh mesecev, je na voljo le nekaj farmakokinetičnih podatkov. Pri enem tednu starih novorojenčkih je bil, v primerjavi z drugimi pediatričnimi bolniki, očistek peroralno danega lamivudina manjši, najverjetneje zaradi še nepopolnega ledvičnega delovanja in variabilne absorpcije. Da bi bila izpostavljenost novorojenčkov primerljiva tisti pri odraslih, je za novorojenčke primeren

odmerek 4 mg/kg/dan. Ocene glomerularne filtracije nakazujejo, da bi za doseganje podobne izpostavljenosti kot pri odraslih, pri otrocih starih 6 tednov ali starejših, lahko bil primeren odmerek 8 mg/kg/dan.

Farmakokinetični podatki so bili pridobljeni iz 3 farmakokinetičnih študij (PENTA 13, PENTA 15 in

FK podštudija ARROW), ki so zajele otroke do 12. leta starosti. Podatki so prikazani v spodnji preglednici:

Povzetek AUC (0-24) lamivudina v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja (µg.h/ml) in statistične primerjave peroralne uporabe enkrat in dvakrat na dan v študijah

 

 

lamivudin

lamivudin

Primerjava

Študija

Starostna

odmerjanje

odmerjanje

enkrat in

 

skupina

8 mg/kg enkrat

4 mg/kg dvakrat

dvakrat na dan,

 

 

na dan,

na dan,

razmerje

 

 

geometrična

geometrična

geometričnih

 

 

sredina (95 %

sredina (95 %

sredin po metodi

 

 

IZ)

IZ)

najmanjših

 

 

 

 

kvadratov (90 %

 

 

 

 

IZ)

FK podštudija

Od 3 do 12 let

13,0

12,0

1,09

ARROW

(n = 35)

(11,4; 14.9)

(10,7; 13,4)

(0,979; 1,20)

1. del

 

 

 

 

PENTA 13

Od 2 do 12 let

9,80

8,88

1,12

 

(n = 19)

(8,64; 11,1)

(7,67; 10,3)

(1,03; 1,21)

PENTA 15

Od 3 do 36

8,66

9,48

0,91

 

mesecev (n = 17)

(7,46; 10,1)

(7,89; 11,40)

(0,79; 1,06)

V študiji PENTA 15 je bila geometrična srednja vrednost AUC(0-24) (95 % IZ) lamivudina v plazmi pri štirih preiskovancih, mlajših od 12 mesecev, ki so prešli z režima odmerjanja dvakrat na dan na režim odmerjanja enkrat na dan (glejte poglavje 5.1) 10,31 (6,26; 17,0) µg.h/ml med odmerjanjem enkrat na dan ter 9,24 (4,66; 18,3) µg.h/ml med odmerjanjem dvakrat na dan.

Nosečnost: Farmakokinetika lamivudina ob koncu nosečnosti je po peroralnem vnosu podobna kot pri ženskah, ki niso noseče.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Dajanje velikih odmerkov lamivudina v raziskavah toksičnosti na živalih ni bila povezana s toksičnostjo za kakšen pomemben organ. Ob največjih odmerkih so opazili manjše učinke na pokazatelje jetrnega in ledvičnega delovanja, kakor tudi občasno zmanjšanje teže jeter. Kot učinka, ki sta verjetno klinično pomembna, so odkrili padec števila eritrocitov in nevtrofilcev.

V bakterijskih testih lamivudin ni bil mutagen, vendar je enako kot številni nukleozidni analogi pokazal določeno aktivnost in vitro v citogenetskem testu in testu na celicah mišjega limfoma. Lamivudin in vivo v odmerkih, po katerih so bile koncentracije v plazmi približno 40- do 50-krat večje od pričakovanih kliničnih koncentracij v plazmi, ni bil genotoksičen. Ker in vitro ugotovljenega mutagenega učinka lamivudina niso mogli potrditi z in vivo testi, lahko sklepamo, da to zdravilo ne bi smelo predstavljati genotoksičnega tveganja za bolnike, ki ga prejemajo.

V raziskavah genotoksičnosti preko placente so na opicah primerjali zidovudin sam s kombinacijo zidovudina in lamivudina v odmerkih, kakršnim so izpostavljeni ljudje. Raziskava je pokazala, da je pri fetusih, ki so bili in utero izpostavljeni kombinaciji prišlo do obširne vgraditve nukleozidnih analogov DNA v več organov fetusa in večjega skrajšanja telomer, kot pri tistih, ki so bili izpostavljeni samo zidovudinu. Klinični pomen tega odkritja še ni pojasnjen.

Rezultati dolgoročnih raziskav karcinogenosti lamivudina pri podganah in miših niso pokazali karcinogenega potenciala, ki bi bil pomemben za človeka.

Študija plodnosti na podganah je pokazala, da lamivudin ne vpliva na plodnost samcev ali samic.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Epivir 150 mg filmsko obložene tablete

Jedro tablete:

mikrokristalna celuloza (E460) natrijev karboksimetilškrob magnezijev stearat

Filmska obloga tablete: hipromeloza (E464) titanov dioksid (E171) makrogol

polisorbat 80

Epivir 300 mg filmsko obložene tablete

Jedro tablete:

mikrokristalna celuloza (E460) natrijev karboksimetilškrob magnezijev stearat

Filmska obloga tablete: hipromeloza (E464) titanov dioksid (E171)

črni železov oksid (E172) makrogol

polisorbat 80

6.2

Inkompatibilnosti

 

Navedba smiselno ni potrebna.

 

6.3

Rok uporabnosti

 

Epivir 150 mg filmsko obložene tablete

 

Plastenke iz polietilena visoke gostote (HDPE):

5 let

PVC/aluminij pretisni omoti:

2 leti

Epivir 300 mg filmsko obložene tablete

 

Plastenke iz polietilena visoke gostote (HDPE):

3 leta

PVC/aluminij pretisni omoti:

2 leti

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C!

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Epivir 150 mg filmsko obložene tablete

Plastenke iz polietilena visoke gostote (HDPE) z za otroke varnimi zaporkami ali PVC/aluminij pretisni omoti, vsako pakiranje vsebuje po 60 tablet.

Epivir 300 mg filmsko obložene tablete

Plastenke iz polietilena visoke gostote (HDPE) z za otroke varnimi zaporkami ali PVC/aluminij pretisni omoti, vsako pakiranje vsebuje po 30 tablet.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

Epivir 150 mg filmsko obložene tablete

EU/1/96/015/001 (Plastenka)

EU/1/96/015/004 (Pretisni omot)

Epivir 300 mg filmsko obložene tablete

EU/1/96/015/003 (Plastenka)

EU/1/96/015/005 (Pretisni omot)

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Epivir 150 mg filmsko obložene tablete

Datum prve odobritve: 8. avgust 1996

Datum zadnjega podaljšanja: 28. julij 2006

Epivir 300 mg filmsko obložene tablete

Datum prve odobritve: 25. november 2001

Datum zadnjega podaljšanja: 28. julij 2006

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

Epivir 10 mg/ml peroralna raztopina

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En ml peroralne raztopine vsebuje 10 mg lamivudina.

Pomožne snovi:

saharoza 20% (3 g/15 ml) metilparahidroksibenzoat propilparahidroksibenzoat

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

peroralna raztopina

Bistra, brezbarvna do bledo rumena raztopina.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Epivir je, kot del kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja, indicirano za zdravljenje odraslih in otrok, ki so okuženi z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje mora uvesti zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju okužb z virusom HIV.

Zdravilo Epivir se jemlje skupaj s hrano ali brez nje.

Zdravilo Epivir je na voljo tudi v obliki tablet za bolnike, ki tehtajo vsaj 14 kg (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih, ki ne morejo pogoltniti tablet, lahko tableto(e) zdrobimo in dodamo v majhno količino poltrde hrane ali tekočine, ki jo je vso potrebno takoj zaužiti (glejte poglavje 5.2).

Odrasli, mladostniki in otroci (ki tehtajo vsaj 25 kg):

Priporočen dnevni odmerek zdravila Epivir je 300 mg. Priporočen dnevni odmerek se lahko daje bodisi v obliki 150 mg (15 ml) odmerka dvakrat na dan, bodisi v obliki 300 mg (30 ml) odmerka enkrat na dan (glejte poglavje 4.4).

Otroci (ki tehtajo manj kot 25 kg):

Otroci, od enega leta starosti : Priporočen odmerek je 4 mg/kg dvakrat na dan ali 8 mg/kg enkrat na dan do najvišjega celotnega dnevnega odmerka 300 mg (30 ml).

Otroci, od treh mesecev do enega leta starosti: Priporočen odmerek je 4 mg/kg dvakrat na dan. Če režim odmerjanja dvakrat na dan ni izvedljiv, se lahko razmisli o režimu odmerjanja (8 mg/kg/dan)

enkrat na dan. Treba je upoštevati, da so podatki o režimu odmerjanja enkrat na dan za to populacijo omejeni (glejte poglavje 4.4, 5.1 in 5.2).

Otroci, mlajši od 3 mesecev: Skopi podatki, ki so na voljo, ne zadoščajo, da bi podali posebna priporočila glede odmerjanja (glejte poglavje 5.2).

Bolniki, ki bodo prešli iz režima odmerjanja dvakrat na dan na režim odmerjanja enkrat na dan, morajo vzeti priporočen enkratni dnevni odmerek (kot je navedeno zgoraj) približno 12 ur po zadnjem odmerku režima odmerjanja dvakrat na dan in nato nadaljevati z jemanjem priporočenega enkratnega dnevnega odmerka (kot je navedeno zgoraj) približno vsakih 24 ur. Bolniki, ki bodo prešli nazaj na režim odmerjanja dvakrat na dan, morajo vzeti odmerek približno 24 ur po zadnjem enkratnem dnevnem odmerku.

Posebne populacije:

Starostniki: Specifičnih podatkov ni na voljo, vendar pri tej starostni skupini priporočamo posebno previdnost zaradi starostnih sprememb, npr. zmanjšanja ledvične funkcije in sprememb hematoloških parametrov.

Ledvična okvara: Zaradi manjšega očistka so koncentracije lamivudina pri bolnikih z zmerno do hudo oslabljenim delovanjem ledvic povečane. Odmerek je torej potrebno prilagoditi (glejte tabele).

Priporočila glede odmerjanja – Odrasli, mladostniki in otroci (ki tehtajo vsaj 25 kg):

Kreatininski očistek

Začetni odmerek

Vzdrževalni odmerek

(ml/min)

 

 

 

 

 

≥ 50

300 mg (30 ml)

300 mg (30 ml) enkrat na dan

 

ali

 

 

150 mg (15 ml)

150 mg (15 ml) dvakrat na dan

30 do < 50

150 mg (15 ml)

150 mg (15 ml) enkrat na dan

15 do < 30

150 mg (15 ml)

100 mg (10 ml) enkrat na dan

5 do < 15

150 mg (15 ml)

50 mg (5 ml) enkrat na dan

< 5

50 mg (5 ml)

25 mg (2,5 ml) enkrat na dan

Podatki o uporabi lamivudina pri otrocih z oslabljenim delovanjem ledvic niso na voljo. Na osnovi predpostavke, da sta očistka kreatinina in lamivudina pri otrocih v enaki medsebojni odvisnosti kot pri odraslih, se pri otrocih z oslabljenim delovanjem ledvic priporoča odmerek zmanjšati ob upoštevanju njihovega kreatininskega očistka in v enakem razmerju kot pri odraslih.

Priporočila glede odmerjanja – Otroci, stari vsaj 3 mesece, ki tehtajo manj kot 25 kg:

Kreatininski očistek

Začetni odmerek

Vzdrževalni odmerek

(ml/min)

 

 

≥ 50

8 mg/kg

8 mg/kg enkrat na dan

 

ali

 

 

4 mg/kg

4 mg/kg dvakrat na dan

30 do < 50

4 mg/kg

4 mg/kg enkrat na dan

15 do < 30

4 mg/kg

2,6 mg/kg enkrat na dan

5 do < 15

4 mg/kg

1,3 mg/kg enkrat na dan

< 5

1,3 mg/kg

0,7 mg/kg enkrat na dan

Jetrna okvara: Podatki pridobljeni pri bolnikih z zmerno do hudo jetrno okvaro kažejo, da jetrna disfunkcija na farmakokinetične lastnosti lamivudina znatneje ne vpliva. Na osnovi teh podatkov tako pri bolnikih z zmerno do hudo jetrno okvaro odmerka ni potrebno prilagoditi, vendar slednje velja le v primeru normalnega delovanja ledvic.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Čeprav se je izkazalo, da učinkovita virusna supresija s protiretrovirusno terapijo bistveno zmanjša tveganje spolnega prenosa, preostalega tveganja ni mogoče izključiti. V skladu z nacionalnimi smernicami je treba sprejeti previdnostne ukrepe za preprečevanje prenosa.

Zdravila Epivir ni priporočljivo uporabljati kot monoterapijo.

Ledvična okvara: Zaradi manjšega očistka je pri bolnikih z zmerno do hudo oslabljenim delovanjem ledvic končni razpolovni čas lamivudina podaljšan in tako je potrebno odmerek prilagoditi (glejte poglavje 4.2).

Zdravljenje s kombinacijo treh nukleozidov: Če so bolniki enkrat na dan prejemali lamivudin v kombinaciji s tenofovir dizoproksilfumaratom in abakavirjem ali v kombinaciji s tenofovir dizoproksil fumaratom in didanozinom, so poročali o visokem odstotku virusnega neodziva in o pojavu odpornosti v zgodnji fazi zdravljenja.

Oportunistične okužbe: Ker se pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Epivir ali s katerim koli drugim protiretrovirusnim zdravljenjem še vedno lahko pojavijo oportunistične okužbe in drugi zapleti vezani na okužbo z virusom HIV, morajo bolniki ostati pod skrbnim kliničnim nadzorom zdravnikov z izkušnjami pri zdravljenju bolezni vezanih na okužbo z virusom HIV.

Pankreatitis: Primeri pankreatitisa so bili redki. Vendar ni pojasnjeno, če so bili ti primeri posledica protiretrovirusnega zdravljenja ali posledica osnovne HIV bolezni. Če klinični znaki, simptomi ali laboratorijska odstopanja kažejo na možnost pankreatitisa, je potrebno zdravljenje z zdravilom Epivir nemudoma prekiniti.

Mitohondrijska disfunkcija po izpostavljenosti in utero: Nukleozidni in nukleotidni analogi lahko v različnih stopnjah vplivajo na mitohondrijsko funkcijo, kar je najbolj izrazito pri stavudinu, didanozinu in zidovudinu. Obstajajo poročila o mitohondrijski disfunkciji pri HIV-negativnih dojenčkih, ki so bili in utero in/ali postnatalno izpostavljeni nukleozidnim analogom; ta so pretežno zadevala zdravljenje z režimi, ki vsebujejo zidovudin. Glavni opisani neželeni učinki so hematološke motnje (anemija, nevtropenija) in presnovne motnje (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti učinki so bili pogosto prehodni. Redko so poročali o nekaterih primerih nevroloških motenj, ki nastopijo kasneje

(hipertonija, konvulzije, nenormalno obnašanje). Trenutno ni znano, ali so takšne nevrološke motnje prehodne ali trajne. Te ugotovitve je treba upoštevati pri vseh otrokih, ki so bili in utero izpostavljeni nukleozidnim in nukleotidnim analogom, pri katerih se pojavijo resne klinične ugotovitve neznanega vzroka, še zlasti nevrološke. Te ugotovitve ne vplivajo na trenutna nacionalna priporočila o uporabi protiretrovirusnega zdravljenja pri nosečnicah za preprečitev vertikalnega prenosa okužbe z virusom

HIV.

Telesna masa in presnovni parametri: Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.

Sindrom imunske reaktivacije: Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - "combination antiretroviral therapy") nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali

mesecih po uvedbi CART. Ustrezni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali

žariščne okužbe z mikobakterijami in s Pneumocystis carinii povzročena pljučnica. Kakršnekoli vnetne simptome je treba obravnavati in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno. V okviru imunske reaktivacije je bil opisan tudi pojav avtoimunskih bolezni (npr. pojav Gravesove bolezni), toda opisani čas do začetka je bolj spremenljiv in ti učinki se lahko pojavijo veliko mesecev po uvedbi zdravljenja.

Bolezni jeter: V primeru sočasnega zdravljenja okužbe z virusom HIV in virusom HBV z lamivudinom, so dodatne informacije, ki se nanašajo na uporabo lamivudina pri zdravljenju okužbe z virusom hepatitisa B, na voljo v Povzetku glavnih značilnosti zdravila Zeffix.

Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B ali C, ki se zdravijo s kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem, obstaja večje tveganje za resne in potencialno smrtne neželene učinke povezane z jetri. V primeru sočasnega protivirusnega zdravljenja hepatitisa B ali C upoštevajte tudi relevantne podatke o teh zdravilih.

Če pri bolnikih, ki so sočasno okuženi z virusom hepatitisa B zdravilo Epivir ukinemo, je potrebno periodično spremljati tako teste jetrne funkcije kot označevalce replikacije virusa HBV, saj lahko ukinitev lamivudina vodi v akutno poslabšanje hepatitisa (glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila Zeffix).

Pri bolnikih z obstoječimi motnjami v delovanju jeter, vključno s kroničnim aktivnim hepatitisom, se med kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem pogosteje pojavljajo nepravilnosti v delovanju jeter, zato je potrebno take bolnike nadzorovati v skladu s standardno prakso. Če se pri teh bolnikih opazi poslabšanje jetrne bolezni, je potrebno razmisliti o začasni prekinitvi ali trajni ukinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.8).

Pomožne snovi: Bolnikom s sladkorno boleznijo je treba pojasniti, da vsak odmerek (150 mg = 15 ml) vsebuje 3 g saharoze.

Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali s pomanjkanjem saharoza-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila.

Zdravilo Epivir vsebuje metilparahidroksibenzoat in propilparahidroksibenzoat, ki lahko povzročita alergijske reakcije (lahko zapoznele).

Pediatrična populacija: V študiji izvedeni pri pediatričnih bolnikih (glejte poglavje 5.1, ARROW

študija), so pri otrocih, ki so prejemali zdravilo Epivir v obliki peroralne raztopine, poročali o nižjih stopnjah virusne supresije in pogostejši virusni odpornosti, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali tablete. Kadar je mogoče, naj se pri otrocih zdravilo Epivir uporablja v obliki tablet.

Osteonekroza: Čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART – combination antiretroviral therapy) ali obojim. Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave z gibljivostjo.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili: Zdravila Epivir se ne sme uporabljati z nobenim drugim zdravilom, ki vsebuje lamivudin, in tudi ne z zdravili, ki vsebujejo emtricitabin (glejte poglavje 4.5).

Kombinacija lamivudina in kladribina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Zaradi omejene presnove in vezave na plazemske proteine ter skoraj popolnega ledvičnega očistka je verjetnost presnovnih interakcij majhna.

Po vnosu 160 mg trimetoprima/800 mg sulfametoksazola se izpostavljenost lamivudinu poveča za 40%. Vzrok za to je trimetoprim, sulfametoksazol ne vstopa v interakcijo. Vendar, če bolnik nima oslabljenega delovanja ledvic, odmerka lamivudina ni potrebno prilagoditi (glejte poglavje 4.2).

Lamivudin ne vpliva na farmakokinetične lastnosti trimetoprima ali sulfametoksazola. V primeru potrebe po sočasni uporabi, je bolnike potrebno klinično nadzorovati. Pri zdravljenju pljučnice povzročene s Pneumocystis carinii (PCP) in zdravljenju toksoplazmoze se je potrebno izogibati sočasnemu dajanju lamivudina in visokih odmerkov kotrimoksazola.

Pri sočasnem jemanju drugih zdravil je potrebno upoštevati možnost nastanka interakcij, zlasti, če je glavna pot izločanja teh zdravil aktivna ledvična sekrecija preko kationskega transportnega sistema, npr. trimetoprim. Druga zdravila (npr. ranitidin, cimetidin) se le deloma izločajo s pomočjo tega mehanizma in zanje je bilo dokazano, da z lamivudinom medsebojno ne delujejo. Nukleozidni analogi

(npr. didanozin in zalcitabin) se podobno kot zidovudin ne izločajo s pomočjo omenjenega mehanizma in zanje je malo verjetno, da bi medsebojno delovali z lamivudinom.

Ko so zidovudin dajali z lamivudinom so opazili, da je Cmax zidovudina nekoliko narasla (za 28%), vendar pa se skupna izpostavljenost (AUC) ni znatneje spremenila. Zidovudin ne vpliva na farmakokinetične lastnosti lamivudina (glejte poglavje 5.2).

Zaradi podobnosti, se zdravila Epivir ne sme dajati sočasno z ostalimi analogi citidina, npr. emtricitabinom. Poleg tega se zdravila Epivir ne sme jemati z ostalimi zdravili, ki vsebujejo lamivudin (glejte poglavje 4.4).

In vitro lamivudin zavira znotrajcelično fosforilacijo kladribina. Posledica tega je možno tveganje za neučinkovitost kladribina v primeru kombinirane klinične uporabe. Tudi nekateri klinični izsledki potrjujejo možno medsebojno delovanje med lamivudinom in kladribinom. Zato sočasna uporaba lamivudina in kladribina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Presnova lamivudina ne vključuje CYP3A, zato interakcije z zdravili, ki se presnavljajo s pomočjo tega sistema (npr. zaviralci proteaz), niso verjetne.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Kot splošno navodilo velja, da je treba upoštevati podatke iz študij na živalih, kot tudi klinične izkušnje pri nosečnicah, kadar se odločamo o uporabi protiretrovirusnih učinkovin za zdravljenje okužbe z virusom HIV pri nosečnicah in posledično za zmanjšanje tveganja vertikalnega prenosa na novorojenčka.

Študije na živalih z lamivudinom so pokazale porast zgodnjih smrti zarodkov pri kuncih, ne pa pri podganah (glejte poglavje 5.3). Ugotovljeno je bilo, da lamivudin pri človeku prehaja skozi placento.

Pri nosečnicah je znanih več kot 1000 izidov po izpostavljenosti v prvem trimesečju in več kot 1000 izidov po izpostavljenosti v drugem in tretjem trimesečju, ki ne kažejo na malformacijske učinke ali učinke na plod ali novorojenčka. Na podlagi teh podatkov je verjetnost za pojav malformacijskih učinkov pri človeku majhna.

Pri bolnicah, ki so hkrati okužene s hepatitisom, se zdravijo z lamivudinom in zanosijo, je treba upoštevati možnost ponovitve hepatitisa po prenehanju uporabe lamivudina.

Moteno delovanje mitohondrijev:

Dokazano je, da nukleozidni in nukleotidni analogi in vitro in in vivo v različni meri okvarijo mitohondrije. Opisani so primeri motenega delovanja mitohondrijev pri dojenčkih, ki so bili in utero in/ali postnatalno izpostavljeni nukleozidnim analogom (glejte poglavje 4.4).

Dojenje

Po peroralnem vnosu se je lamivudin izločal v materino mleko v koncentracijah, ki so podobne tistim ugotovljenim v serumu. Na podlagi podatkov pri več kot 200 parih mater in otrok, zdravljenih zaradi okužbe HIV, so koncentracije lamivudina v serumu dojenih otrok mater, zdravljenih zaradi okužbe s HIV, zelo majhne (manj kot 4 % koncentracije v materinem serumu) in se progresivno zmanjšujejo do nezaznavne ravni, ko dojeni otroci dosežejo 24 tednov starosti. Priporočljivo je, da ženske okužene z virusom HIV v nobenem primeru ne dojijo in se tako izognejo eni od možnosti za prenos virusa HIVna otroka.

Plodnost

Študije na živalih so pokazale, da lamivudin ne vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene.

4.8 Neželeni učinki

Med zdravljenjem bolezni HIV z zdravilom Epivir so poročali o naslednjih neželenih učinkih.

V nadaljevanju so navedeni neželeni učinki, za katere obstaja vsaj najmanjša možnost, da so povezani z zdravljenjem; razvrščeni so po telesnih sistemih, organih in po absolutni pogostnosti. Pogostnost je definirana z izrazi zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000) in zelo redki (<1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Občasni: nevtropenija in anemija (obe občasno v hudi obliki), trombocitopenija Zelo redki: čista aplazija rdečih krvnih celic

Presnovne in prehranske motnje

Zelo redki: laktacidoza

Bolezni živčevja

Pogosti: glavobol, nespečnost

Zelo redki: periferna nevropatija (ali parestezija)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Občasni: kašelj, nosni simptomi

Bolezni prebavil

Pogosti: navzea, bruhanje, bolečine ali krči v trebuhu, diareja

Redki: pankreatitis, povišana raven serumske amilaze

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Občasni: prehodno zvišanje ravni jetrnih encimov (AST, ALT)

Redki: hepatitis

Bolezni kože in podkožja

Občasni: kožni izpuščaj, alopecija

Redki: angioedem

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Občasni: artralgija, mišične okvare

Redki: rabdomioliza

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Občasni: utrujenost, splošno slabo počutje, povišana telesna temperatura

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).

Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - "combination antiretroviral therapy") nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Opisan je bil tudi pojav avtoimunskih bolezni (npr. pojav Gravesove bolezni), toda opisani čas do začetka je bolj spremenljiv in ti učinki se lahko pojavijo veliko mesecev po uvedbi zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Opisani so bili primeri osteonekroze, še zlasti pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART). Pogostnost tega ni znana (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

1206 pediatričnih bolnikov okuženih z virusom HIV, starih od 3 mesece do 17 let, so vključili v preskušanje ARROW (COL105677), pri čemer jih je 669 prejemalo abakavir in lamivudin bodisi enkrat ali dvakrat na dan (glejte poglavje 5.1). Pri pediatričnih preiskovancih, ki so prejemali zdravljenje bodisi enkrat ali dvakrat na dan, v primerjavi z odraslimi niso ugotovili nobenih dodatnih varnostnih težav.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Dajanje lamivudina v zelo velikih odmerkih, ki so ga proučevali v akutnih študijah na živalih, ni toksično vplivalo na noben organ. Na razpolago je le nekaj podatkov o posledicah zaužitja akutnih prevelikih odmerkov pri človeku. Smrtnih primerov ni bilo in vsi bolniki so okrevali. Po tovrstnem prevelikem odmerjanju niso opazili nobenih specifičnih znakov ali simptomov.

V primeru zaužitja prevelikega odmerka je bolnika potrebno nadzirati in po potrebi uvesti standardno podporno zdravljenje. Ker se lamivudin dializira, bi se za odpravljanje posledic zaužitja prevelikega odmerka lahko poslužili kontinuirane hemodialize, čeprav tega niso preučevali.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Nukleotidni in nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze, Oznaka ATC: J05AF05.

Mehanizem delovanja

Lamivudin je nukleozidni analog, ki deluje proti virusu humane imunske pomanjkljivosti (HIV) in proti virusu hepatitisa B (HBV). V celici se presnovi v aktivno obliko, lamivudin 5'-trifosfat (TP). Njegov glavni način delovanja je prekinitev verige pri virusni reverzni transkripciji. Trifosfat je

selektivni zaviralec replikacije virusov HIV-1 in HIV-2 in vitro, učinkuje tudi na klinične izolate virusa HIV, ki so odporni na zidovudin. Antagonističnih učinkov z lamivudinom in drugimi protiretrovirusnimi učinkovinami (preskušane učinkovine: abakavir, didanozin, nevirapin in zidovudin) niso zaznali in vitro.

Odpornost

Odpornost virusa HIV-1 na lamivudin je povezana s pojavom spremembe aminokisline M184V blizu aktivnega mesta virusne reverzne transkriptaze (RT). Ta različica se pojavi tako in vitro kot pri bolnikih, okuženih z virusom HIV-1, ki jih zdravimo s protiretrovirusnimi zdravili, ki vključujejo lamivudin. Mutanti M184V kažejo močno zmanjšano občutljivost na lamivudin in tudi zmanjšano zmožnost virusne replikacije in vitro. In vitro raziskave kažejo, da lahko virusni izolati, neobčutljivi na zidovudin, razvijejo občutljivost na zidovudin, če istočasno razvijejo neobčutljivost na lamivudin. Vendar pa klinična relevantnost teh odkritij za zdaj še ni dodobra raziskana.

In vitro pridobljeni podatki nakazujejo, da se pri nadaljevanju uporabe lamivudina v protiretrovirusnem režimu zdravljenja kljub razvoju M184V lahko ohrani rezidualno protiretrovirusno delovanje (verjetno zaradi okvare virusa). Klinični pomen teh ugotovitev ni znan. Razpoložljivi klinični podatki so zelo omejeni in ne omogočajo zanesljivih zaključkov na tem področju. V vsakem primeru ima uvedba zdravljenja z NRTI, proti katerim virus ni odporen, prednost pred nadaljnjo uporabo lamivudina. Nadaljevanje zdravljenja z lamivudinom kljub mutaciji M184V pride v poštev samo v primerih, ko drugih učinkovitih NRTI ni na voljo.

Navzkrižna odpornost, ki jo prenaša M184V RT, je omejena na skupino protiretrovirusnih učinkovin, imenovanih nukleozidni zaviralci. Zidovudin in stavudin ohranita protiretrovirusno aktivnost na virus HIV-1, ki je odporen na lamivudin. Abakavir ohranja protiretrovirusno delovanje proti virusu HIV-1, ki je odporen na lamivudin in ima le mutacijo M184V. Mutant M184V RT kaže < 4-kratno zmanjšanje občutljivosti za didanozin; klinični pomen teh ugotovitev ni znan. Testiranje občutljivosti in vitro ni standardizirano in rezultati se glede na metodološke dejavnike lahko spreminjajo.

Lamivudin izkazuje in vitro nizko citotoksičnost do limfocitov v perifernem krvnem obtoku, do dozorelih limfocitov in celičnih linij monocitov-makrofagov ter do vrste progenitorskih celic kostnega mozga.

Klinična učinkovitost in varnost

V kliničnih preskušanjih se je pokazalo, da lamivudin v kombinaciji z zidovudinom zmanjšuje obremenitev z virusom HIV-1 in povečuje število celic CD4. Rezultati kažejo, da lamivudin v kombinaciji z zidovudinom signifikantno zmanjšuje tveganje za napredovanje bolezni in smrtnost.

Izsledki kliničnih raziskav kažejo, da lamivudin skupaj z zidovudinom pri bolnikih, ki še niso bili deležni protiretrovirusne terapije, zakasni pojav izolatov, odpornih na zidovudin.

Lamivudin se veliko uporablja v kombinirani protiretrovirusni terapiji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili iste skupine (nukleozidni in nukleotidni zaviralci reverzne transkriptaze) ali v kombinaciji s protiretrovirusnimi zdravili iz drugih skupin (zaviralci proteaz, nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze).

Izsledki kliničnih preskušanj pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali lamivudin z drugimi protiretrovirusnimi zdravili (abakavir, nevirapin/efavirenz ali zidovudin) so pokazali, da je profil odpornosti, ki so ga opazili pri pediatričnih bolnikih, glede na detekcijo genotipskih substitucij in njihove relativne pogostosti, podoben tistemu pri odraslih.

Otroci, ki so v kliničnih preskušanjih prejemali peroralno raztopino lamivudina sočasno z drugimi protiretrovirusnimi peroralnimi raztopinami, so pogosteje razvili virusno odpornost kot otroci, ki so prejemali tablete (glejte opis kliničnih izkušenj pri pediatrični populaciji (študija ARROW) in poglavje

5.2).

Protiretrovirusna terapija z več zdravili, ki vključuje lamivudin, se je izkazala za uspešno pri bolnikih, ki še niso bili deležni protiretrovirusne terapije, kot tudi pri bolnikih okuženih z virusi, ki vsebujejo mutacije M184V.

Odnos med in vitro občutljivostjo virusa HIV na lamivudin in kliničnim odzivom na zdravljenje z zdravili, ki vsebujejo lamivudin še preučujejo.

Ugotovili so, da je lamivudin pri odmerku 100 mg enkrat na dan učinkovit tudi za zdravljenje odraslih bolnikov s kronično infekcijo z virusom hepatitisa B (za podrobnosti iz kliničnih raziskav glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila Zeffix). Vendar pa se je za zdravljenje okužbe z virusom HIV kot učinkovit izkazal le lamivudin v odmerku 300 mg na dan (v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili).

Učinkovitosti lamivudina pri bolnikih z virusom HIV, ki so sočasno okuženi z virusom HBV niso posebej preučevali.

Odmerjanje enkrat na dan (300 mg enkrat na dan): S klinično študijo je bilo dokazano, da sta si odmerjanji zdravila Epivir enkrat na dan in dvakrat na dan enakovredni. Rezultati omenjene študije so bili pridobljeni pri populaciji bolnikov, ki s protiretrovirusnimi zdravili še ni bila zdravljena, v glavnem pa so jo sestavljali asimptomatski, z virusom HIV okuženi bolniki (CDC stadij A).

Pediatrična populacija:

V okviru randomizirane, multicentrične, kontrolirane študije z virusom HIV okuženih pediatričnih bolnikov, je bila opravljena randomizirana primerjava režima odmerjanja abakavirja in lamivudina enkrat v primerjavi z dvakrat na dan. 1206 pediatričnih bolnikov, starih od 3 mesece do 17 let, so vključili v preskušanje ARROW (COL105677) in so prejemali odmerke v skladu z odmernimi priporočili glede na telesno maso po terapevtskih smernicah Svetovne zdravstvene organizacije (Protiretrovirusno zdravljenje okužbe s HIV pri dojenčkih in otrocih, 2006). Po 36 tednih režima odmerjanja, ki je vključeval abakavir in lamivudin dvakrat na dan, so 669 primernih preiskovancev randomizirali bodisi na nadaljevanje uporabe dvakrat na dan bodisi na prehod na uporabo abakavirja in lamivudina enkrat na dan za vsaj 96 tednov. Kliničnih podatkov za otroke, stare do enega leta, v tej

študiji ni bilo na voljo. Rezultati so prikazani v spodnji preglednici:

Virološki odziv glede na HIV-1 RNA v plazmi manj kot 80 kopij/ml, v 48. in 96. tednu pri randomizaciji jemanja abakavir + lamivudin enkrat na dan v primerjavi z dvakrat na dan v preskušanju ARROW (analiza opaženih)

 

Dvakrat na dan

 

Enkrat na dan

 

n (%)

 

n (%)

0. teden (po ≥ 36 tednih zdravljenja)

HIV-1 RNA v plazmi

250/331 (76)

 

237/335 (71)

< 80 kopij/ml

 

 

 

Razlika v tveganju

-4,8 % (95 % IZ od -11,5 % do +1,9 %),

(enkrat na dan-dvakrat

p = 0,16

 

na dan)

 

 

 

48. teden

HIV-1 RNA v plazmi

242/331 (73)

236/330 (72)

< 80 kopij/ml

 

 

Razlika v tveganju

-1,6 % (95 % IZ od -8,4 % do +5,2 %), p = 0,65

(enkrat na dan-dvakrat

 

 

na dan)

 

 

 

96. teden

 

HIV-1 RNA v plazmi

234/326 (72)

230/331 (69)

< 80 kopij/ml

 

 

Razlika v tveganju

-2,3 % (95 % IZ od -9,3 % do +4,7 %), p = 0,52

 

 

(enkrat na dan-dvakrat na dan)

V farmakokinetični študiji (PENTA 15) so štirje virološko obvladani preiskovanci, mlajši od 12 mesecev, prešli s peroralne raztopine abakavirja in lamivudina dvakrat na dan na režim odmerjanja enkrat na dan. Trije preiskovanci so imeli 48. teden nezaznavno virusno obremenitev, eden pa je imel HIV-RNA v plazmi 900 kopij/ml. Pri teh preiskovancih niso opazili nobenih težav z varnostjo.

Dokazano je bilo, da je skupina z odmerjanjem abakavirja + lamivudina enkrat na dan neinferiorna skupini z odmerjanjem dvakrat na dan glede na vnaprej opredeljeno mejo neinferiornosti -12 %, za primarni opazovani dogodek < 80 kopij/ml v 48. tednu in v 96. tednu (sekundarni opazovani dogodek) ter vse druge testirane prage (< 200 kopij/ml, < 400 kopij/ml, < 1000 kopij/ml), ki so bili vsi znotraj omenjene meje neinferiornosti. Analize podskupin za testiranje heterogenosti med enkrat in dvakrat na dan niso pokazale značilnih vplivov spola, starost ali virusne obremenitve ob randomizaciji. Sklepi potrjujejo neinferiornost ne glede na metodo analize.

Pri randomizaciji jemanja enkrat na dan v primerjavi z dvakrat na dan (0. teden), so bolniki, ki so prejemali tablete, imeli višjo stopnjo supresije virusne obremenitve, v primerjavi s tistimi, ki so kadarkoli prejeli zdravilo v obliki katerekoli formulacije raztopine. Te razlike so bile opažene v vsaki preiskovani starostni skupini. Tekom 96. tedna, je pri režimu odmerjanja enkrat na dan, razlika v stopnjah supresije med tabletami in raztopinami ostala nespremenjena.

Delež preiskovancev pri randomizaciji jemanja abakavir + lamivudin enkrat na dan v primerjavi z dvakrat na dan v preskušanju ARROW z HIV-1 RNA v plazmi <80 kopij/ml: analiza podskupine glede na formulacijo

 

Dvakrat na dan

Enkrat na dan

 

HIV-1 RNA v plazmi

HIV-1 RNA v plazmi

 

< 80 kopij/ml:

< 80 kopij/ml:

 

n/N (%)

n/N (%)

0. teden (po 36 tednih zdravljenja)

 

 

Katerikoli režimi odmerjanja raztopine ob

14/26 (54)

15/30 (50)

kateremkoli času

 

 

Vsi režimi odmerjanja tablet ob

236/305 (77)

222/305 (73)

kateremkoli času

 

 

96. teden

 

 

Katerikoli režimi odmerjanja raztopine ob

13/26 (50)

17/30 (57)

kateremkoli času

 

 

Vsi režimi odmerjanja tablet ob

221/300 (74)

213/301 (71)

kateremkoli času

 

 

Analize genotipske odpornosti so bile opravljene na vzorcih z HIV-1 RNA v plazmi > 1000 kopij/ml. Pri bolnikih, ki so prejemali raztopino lamivudina v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi raztopinami, je bilo odkritih več primerov odpornosti, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali podobne odmerke v obliki tablet. To je skladno z nižjimi stopnjami protivirusne supresije, ki so jo opazili pri teh bolnikih.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Lamivudin se dobro absorbira iz gastrointestinalnega trakta. Biološka uporabnost peroralnega lamivudina se običajno giblje med 80 in 85%. Po peroralnem dajanju je srednji čas (tmax) do maksimalnih serumskih koncentracij (Cmax) približno ena uro. Na osnovi podatkov iz klinične študije pri zdravih prostovoljcih je, pri terapevtskem odmerku 150 mg dvakrat na dan, srednja (CV) Cmax lamivudina v ravnotežnem stanju 1,2 μg/ml (24%), srednja (CV) Cmin lamivudina v ravnotežnem

stanju pa 0,09 μg/ml (27%). Srednja (CV) AUC v 12-urnem odmernem intervalu je 4,7 µg.h/ml (18%). Pri terapevtskem odmerku 300 mg enkrat na dan je srednja (CV) Cmax lamivudina v ravnotežnem stanju 2,0 µg/ml (26 %), srednja (CV) Cmin lamivudina v ravnotežnem stanju 0,04 µg/ml (34 %), in srednja (CV) AUC v 24-urnem odmernem intervalu 8,9 µg.h/ml (21 %).

Dajanje lamivudina sočasno s hrano podaljša tmax in zniža Cmax (za 47 %), vendar na obseg (na osnovi AUC) absorbiranega lamivudina ne vpliva.

Pri zaužitju zdrobljenih tablet z majhno količino poltrde hrane ali tekočine, ni pričakovati vpliva na farmacevtsko kakovost in posledičnih sprememb v kliničnem učinku. Ta zaključek temelji na fizikalno-kemijskih in farmakokinetičnih podatkih na predpostavki, da bolnik zdrobi in prenese 100 % tablete ter jo takoj zaužije.

Sočasno dajanje zidovudina za 13% poveča izpostavljenost zidovudinu in za 28% poveča njegove največje plazemske vrednosti, kar pa naj ne bi vplivalo na varnost bolnika in tako prilagajanje odmerkov ni potrebno.

Porazdelitev

Raziskave z intravenskim lamivudinom so pokazale, da znaša srednji volumen porazdelitve 1,3 l/kg. Opazovan eliminacijski razpolovni čas lamivudina znaša 5 do 7 ur. Srednja vrednost sistemskega očistka lamivudina je približno 0,32 l/h/kg, pri čemer glavni delež odpade na ledvični očistek (> 70%), ki poteka preko organskega kationskega transportnega sistema.

Lamivudin izkazuje linearno farmakokinetiko v terapevtskem razponu odmerjanja in se le omejeno veže na glavni plazemski protein albumin (< 16% - 36% serumskega albumina v in vitro študijah).

Skopi podatki kažejo, da lamivudin prehaja v centralni živčni sistem (CŽS) in doseže cerebrospinalno tekočino (CST). Srednje vrednosti razmerja koncentracij CST/serum lamivudina so znašale približno

0,12, 2 do 4 ure po peroralni aplikaciji. Dejanski obseg penetracije lamivudina v CŽS in korelacija s klinično učinkovitostjo nista znana.

Biotransformacija

Aktivna oblika, znotrajcelični lamivudinov trifosfat, ima podaljšan končni razpolovni čas v celici (16 do 19 ur) v primerjavi z razpolovnim časom lamivudina v plazmi (5 do 7 ur). Pri 60 zdravih odraslih prostovoljcih se je glede na AUC24 in Cmax znotrajceličnega trifosfata izkazalo, da je v ravnotežnem stanju zdravilo Epivir v odmerku 300 mg enkrat na dan farmakokinetično ekvivalentno zdravilu Epivir v odmerku 150 mg dvakrat na dan.

Lamivudin se v glavnem izloča preko ledvic v nespremenjeni obliki. Verjetnost presnovnih interakcij z drugimi zdravili je majhna zaradi majhnega obsega jetrne presnove (5 do 10%) in majhne vezave na plazemske proteine.

Izločanje

Raziskave pri bolnikih z oslabljenim delovanjem ledvic so pokazale, da nenormalno delovanje ledvic vpliva na izločanje lamivudina. Pri bolnikih s kreatininskim očistkom ≤ 50 ml/min je potrebno odmerek zmanjšati (glejte poglavje 4.2).

Interakcija s trimetoprimom, ki je sestavina kotrimoksazola, pri terapevtskih odmerkih izpostavljenost lamivudinu poveča za 40%. Vendar pa, če bolnik nima oslabljenega delovanja ledvic, odmerka ni potrebno prilagoditi (glejte poglavji 4.5 in 4.2). Pri bolnikih z oslabljenim delovanjem ledvic pa sočasno dajanje kotrimoksazola in lamivudina terja previdnost.

Posebne populacije

Otroci: Pri otrocih, mlajših od 12 let, je bila absolutna biološka uporabnost lamivudina (približno 58- 66%) zmanjšana. Pri otrocih je jemanje tablet sočasno z drugimi protiretrovirusnimi tabletami privedlo do večjih AUCin Cmax lamivudina v plazmi kot jemanje peroralne raztopine, sočasno z drugimi protiretrovirusnimi peroralnimi raztopinami. Otroci, ki prejemajo lamivudin v obliki peroralne raztopine po priporočenem režimu odmerjanja, dosežejo izpostavljenost lamivudinu v plazmi v okviru vrednosti, ugotovljenih pri odraslih. Otroci, ki prejemajo lamivudin v obliki peroralnih tablet po priporočenem režimu odmerjanja, dosežejo višjo izpostavljenost lamivudinu v plazmi kot otroci, ki prejemajo peroralno raztopino; v obliki tablet se namreč dajejo večji odmerki (v mg/kg), poleg tega pa imajo tablete večjo biološko uporabnost (glejte poglavje 4.2). Pediatrične farmakokinetične študije s peroralno raztopino in tabletami so pokazale, da odmerjanje enkrat na dan zagotavlja enakovredno AUC0-24 kot odmerjanje enakega celotnega dnevnega odmerka dvakrat na dan.

Za bolnike, mlajše od treh mesecev, je na voljo le nekaj farmakokinetičnih podatkov. Pri enem tednu starih novorojenčkih je bil, v primerjavi z drugimi pediatričnimi bolniki, očistek peroralno danega lamivudina manjši, najverjetneje zaradi še nepopolnega ledvičnega delovanja in variabilne absorpcije. Da bi bila izpostavljenost novorojenčkov primerljiva tisti pri odraslih, je za novorojenčke primeren odmerek 4 mg/kg/dan. Ocene glomerularne filtracije nakazujejo, da bi za doseganje podobne izpostavljenosti kot pri odraslih, pri otrocih starih 6 tednov ali starejših, lahko bil primeren odmerek 8 mg/kg/dan.

Farmakokinetični podatki so bili pridobljeni iz 3 farmakokinetičnih študij (PENTA 13, PENTA 15 in

FK podštudija ARROW), ki so zajele otroke do 12. leta starosti. Podatki so prikazani v spodnji preglednici:

Povzetek AUC (0-24) lamivudina v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja (µg.h/ml) in statistične primerjave peroralne uporabe enkrat in dvakrat na dan v študijah

 

 

lamivudin

lamivudin

Primerjava

Študija

Starostna

odmerjanje

odmerjanje

enkrat in

 

skupina

8 mg/kg enkrat

4 mg/kg dvakrat

dvakrat na dan,

 

 

na dan,

na dan,

razmerje

 

 

geometrična

geometrična

geometričnih

 

 

sredina (95 %

sredina (95 %

sredin po metodi

 

 

IZ)

IZ)

najmanjših

 

 

 

 

kvadratov (90 %

 

 

 

 

IZ)

FK podštudija

Od 3 do 12 let

13,0

12,0

1,09

ARROW

(n = 35)

(11,4; 14.9)

(10,7; 13,4)

(0,979; 1,20)

1. del

 

 

 

 

PENTA 13

Od 2 do 12 let

9,80

8,88

1,12

 

(n = 19)

(8,64; 11,1)

(7,67; 10,3)

(1,03; 1,21)

PENTA 15

Od 3 do 36

8,66

9,48

0,91

 

mesecev (n = 17)

(7,46; 10,1)

(7,89; 11,40)

(0,79; 1,06)

V študiji PENTA 15 je bila geometrična srednja vrednost AUC(0-24) (95 % IZ) lamivudina v plazmi pri štirih preiskovancih, mlajših od 12 mesecev, ki so prešli z režima odmerjanja dvakrat na dan na režim odmerjanja enkrat na dan (glejte poglavje 5.1) 10,31 (6,26; 17,0) µg.h/ml med odmerjanjem enkrat na dan ter 9,24 (4,66; 18,3) µg.h/ml med odmerjanjem dvakrat na dan.

Nosečnost: Farmakokinetika lamivudina ob koncu nosečnosti je po peroralnem vnosu podobna kot pri ženskah, ki niso noseče.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Dajanje velikih odmerkov lamivudina v raziskavah toksičnosti na živalih ni bila povezana s toksičnostjo za kakšen pomemben organ. Ob največjih odmerkih so opazili manjše učinke na pokazatelje jetrnega in ledvičnega delovanja, kakor tudi občasno zmanjšanje teže jeter. Kot učinka, ki sta verjetno klinično pomembna, so odkrili padec števila eritrocitov in nevtrofilcev.

V bakterijskih testih lamivudin ni bil mutagen, vendar je enako kot številni nukleozidni analogi pokazal določeno aktivnost in vitro v citogenetskem testu in testu na celicah mišjega limfoma. Lamivudin in vivo v odmerkih, po katerih so bile koncentracije v plazmi približno 40- do 50-krat večje od pričakovanih kliničnih koncentracij v plazmi, ni bil genotoksičen. Ker in vitro ugotovljenega mutagenega učinka lamivudina niso mogli potrditi z in vivo testi, lahko sklepamo, da to zdravilo ne bi smelo predstavljati genotoksičnega tveganja za bolnike, ki ga prejemajo.

V raziskavah genotoksičnosti preko placente so na opicah primerjali zidovudin sam s kombinacijo zidovudina in lamivudina v odmerkih, kakršnim so izpostavljeni ljudje. Raziskava je pokazala, da je pri fetusih, ki so bili in utero izpostavljeni kombinaciji prišlo do obširne vgraditve nukleozidnih analogov DNA v več organov fetusa in večjega skrajšanja telomer, kot pri tistih, ki so bili izpostavljeni samo zidovudinu. Klinični pomen tega odkritja še ni pojasnjen.

Rezultati dolgoročnih raziskav karcinogenosti lamivudina pri podganah in miših niso pokazali karcinogenega potenciala, ki bi bil pomemben za človeka.

Študija plodnosti na podganah je pokazala, da lamivudin ne vpliva na plodnost samcev ali samic.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

saharoza 20% (3 g/15 ml) metilparahidroksibenzoat propilparahidroksibenzoat brezvodna citronska kislina propilenglikol

natrijev citrat umetna aroma jagode umetna aroma banane prečiščena voda

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti

En mesec po prvem odprtju peroralno raztopino zavrzite.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C!

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Škatlice, ki vsebujejo 240 ml peroralne raztopine v belih plastenkah iz polietilena visoke gostote (HDPE) z za otroke varnimi zaporkami. V škatli je priložen tudi polietilenski nastavek za brizgo in 10 ml odmerna brizga, ki je sestavljena iz polipropilenske cevi (z ml lestvico) in polietilenskega bata.

Za natančno odmerjanje predpisanega odmerka peroralne raztopine je priložena peroralna odmerna brizga. Navodila za uporabo so priložena v škatlici.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/96/015/002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum prve odobritve: 8. avgust 1996

Datum zadnjega podaljšanja: 28. julij 2006

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept