Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Erbitux (cetuximab) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XC06

Updated on site: 06-Oct-2017

Ime zdravilaErbitux
ATC kodaL01XC06
Substancacetuximab
ProizvajalecMerck KGaA

1.IME ZDRAVILA

Erbitux 5 mg/ml raztopina za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En ml raztopine za infundiranje vsebuje 5 mg cetuksimaba.

Ena viala z 20 ml vsebuje 100 mg cetuksimaba.

Ena viala s 100 ml vsebuje 500 mg cetuksimaba.

Cetuksimab je himerno monoklonsko IgG1 protitelo, izdelano v sesalski celični liniji (Sp2/0) z uporabo tehnologije rekombinantne DNA.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za infundiranje

brezbarvna raztopina

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Erbitux je indicirano za zdravljenje bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom z ekspresijo receptorjev za epidermalni rastni faktor (EGFR, epidermal growth factor receptor) in nemutiranim tipom RAS

v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi irinotekana;

kot primarno zdravljenje v kombinaciji s FOLFOX;

kot samostojno zdravilo pri bolnikih, pri katerih zdravljenje z oksaliplatinom in zdravljenje na

osnovi irinotekana ni bilo uspešno in pri bolnikih, ki ne prenašajo irinotekana.

Za podrobnosti glejte poglavje 5.1

Zdravilo Erbitux je indicirano za zdravljenje bolnikov z rakom skvamoznih celic glave in vratu

v kombinaciji z radioterapijo za lokalno napredovalo bolezen;

v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine za ponavljajočo se in/ali metastatsko bolezen.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Infundiranje zdravila Erbitux mora potekati pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z uporabo zdravil z delovanjem na novotvorbe. Med samo infuzijo in še najmanj 1 uro po zaključku infuzije je potrebno skrbno nadzorovanje bolnika. Vedno mora biti na voljo oprema za oživljanje.

Odmerjanje

Pred prvo infuzijo mora bolnik prejeti premedikacijo z antihistaminikom in kortikosteroidom najmanj 1 uro pred uporabo cetuksimaba. Ta premedikacija je priporočljiva tudi pred vsemi naslednjimi infuzijami.

Zdravilo Erbitux pri vseh indikacijah infundirajte enkrat na teden. Začetni odmerek je 400 mg cetuksimaba na m² telesne površine. Vsi naslednji tedenski odmerki so vsak po 250 mg cetuksimaba na m².

Rak debelega črevesa in danke

Pri bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa in danke se cetuksimab uporablja v kombinaciji s kemoterapijo ali kot samostojno zdravilo (glejte poglavje 5.1). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Erbitux mora biti potrjeno, da gre za status nemutiranega tipa RAS (genov KRAS in NRAS).

Mutacijski status mora ugotoviti izkušen laboratorij z uporabo validiranih testnih metod za detekcijo mutacij genov KRAS in NRAS (eksoni 2, 3 in 4).(glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Za odmerjanje ali priporočene spremembe odmerka sočasno uporabljenih kemoterapevtikov glejte informacije za ta zdravila. Ne smejo se dati prej kot 1 uro po koncu infuzije cetuksimaba.

Priporočljivo je, da z zdravljenjem s cetuksimabom nadaljujete do napredovanja osnovne bolezni.

Rak skvamoznih celic glave in vratu

Pri bolnikih z lokalno napredovalim rakom skvamoznih celic glave in vratu se cetuksimab uporablja sočasno z radioterapijo. Priporoča se, da se zdravljenje s cetuksimabom začne en teden pred radioterapijo in da se nadaljuje do konca obdobja radioterapije.

Pri bolnikih s ponavljajočim se in/ali metastatskim rakom skvamoznih celic glave in vratu se cetuksimab uporablja v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine, čemur sledi vzdrževalna terapija s cetuksimabom do napredovanja bolezni (glejte poglavje 5.1). Kemoterapije bolnik ne sme prejeti prej kot 1 uro po koncu infuzije cetuksimaba.

Posebne skupine bolnikov

Doslej so bili v študije vključeni le bolniki s primernim delovanjem jeter in ledvic (glejte poglavje 4.4).

Cetuksimaba niso raziskovali pri bolnikih z obstoječimi hematološkimi motnjami (glejte poglavje 4.4).

Pri starejših bolnikih prilagoditev odmerka ni potrebna, izkušnje pri bolnikih, starih 75 let ali več, pa so skope.

Pediatrična populacija

Cetuksimab ni primeren za uporabo pri pediatrični populaciji za odobrene indikacije.

Način uporabe

Zdravilo Erbitux 5 mg/ml se daje z intravensko infuzijo, in sicer z infuzijsko črpalko, težnostno kapalno infuzijo ali črpalko za brizgo (za navodila za pripravo glejte poglavje 6.6).

Začetni odmerek je treba dati počasi in hitrost infundiranja ne sme preseči 5 mg/min (glejte

poglavje 4.4). Priporočena dolžina infuzije je 120 minut. Za kasnejše tedenske odmerke je priporočena dolžina infuzije 60 minut. Hitrost infuzije ne sme preseči 10 mg/min.

4.3Kontraindikacije

Zdravilo Erbitux je kontraindicirano pri bolnikih z znano hudo preobčutljivostno reakcijo (3. ali 4. stopnje) na cetuksimab.

Kombinacija zdravila Erbitux s kemoterapijo, ki vsebuje oksaliplatin, je kontraindicirana pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom (mCRC, metastatic colorectal cancer) z mutiranim tipom RAS ali kadar mCRC status RAS ni znan (glejte tudi poglavje 4.4).

Pred začetkom kombiniranega zdravljenja morate upoštevati kontraindikacije za sočasno uporabljene kemoterapevtike ali radioterapijo.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Reakcije, povezane z infundiranjem, vključno z anafilaktičnimi

Pogosto se lahko pojavijo hude reakcije, povezane z infundiranjem, vključno z anafilaktičnimi, v nekaterih primerih s smrtnim izidom. Pojav hude reakcije, povezane z infundiranjem, zahteva takojšnjo in stalno ukinitev terapije s cetuksimabom, lahko pa je potrebno tudi urgentno zdravljenje.

Nekatere od teh reakcij imajo lahko anafilaktični ali anafilaktoidni značaj ali predstavljajo sindrom sproščanja citokinov (CRS, cytokine release syndrome). Simptomi se lahko pojavijo med prvo infuzijo in do nekaj ur po koncu ali pri naslednjih infundiranjih. Priporočljivo je, da bolnike opozorite na možnost takšne pozne reakcije in jim naročite, naj pokličejo svojega zdravnika, če se pojavijo simptomi ali znaki reakcije, povezane z infundiranjem. Simptomi lahko vključujejo bronhospazem, urtikarijo, zvišanje ali znižanje krvnega tlaka, izgubo zavesti ali šok; v redkih primerih so opazili angino pectoris, miokardni infarkt ali asistolijo.

Anafilaktične reakcije se lahko pojavijo že nekaj minut po prvem infundiranju, npr. zaradi navzkrižne reakcije obstoječih protiteles IgE s cetuksimabom. Te reakcije so pogosto povezane z bronhospazmom in urtikarijo. Pojavijo se lahko kljub uporabi premedikacije.

Tveganje za anafilaktične reakcije se močno poveča pri bolnikih z anamnezo alergij na rdeče meso ali ugrize klopa ali s pozitivnimi rezultati testov za protitelesa za IgE proti cetuksimabu (α-1-3-galaktoza). Pri teh bolnikih je treba dati cetuksimab samo po skrbni oceni koristi in tveganj, vključno z alternativnim zdravljenjem, in le pod skrbnim nadzorom dobro usposobljenega osebja in pripravljeno opremo za oživljanje.

Prvi odmerek je treba dati počasi, hitrost pa ne sme preseči 5 mg/min, ob tem pa je treba vsaj 2 uri skrbno spremljati vse vitalne znake. Če se med prvim infundiranjem v prvih 15 minutah pojavi reakcija, povezana z infundiranjem, je treba infundiranje ustaviti. Opraviti je treba skrbno oceno koristi in tveganj, vključno z upoštevanjem, ali so se pri bolniku pojavila protitelesa proti IgE, preden se da naslednjo infuzijo.

Če se kasneje med infundiranjem ali pri naslednjih infuzijah pojavi reakcija, povezana z infundiranjem, je nadaljnja obravnava odvisna od resnosti:

a)1. stopnja: nadaljujte s počasnim infundiranjem pod skrbnim nadzorom

b)2. stopnja: nadaljujte s počasnim infundiranjem in takoj dajte zdravilo za simptome

c) 3. in 4. stopnja:

takoj ustavite infundiranje, aktivno zdravite simptome in kontraindicirajte

 

nadaljnjo uporabo cetuksimaba

Sindrom sproščanja citokinov se običajno pojavi v eni uri od infundiranja in je manj pogosto povezan z bronhospazmom in urtikarijo. Sindrom sproščanja citokinov je običajno najbolj resen v povezavi s prvim infundiranjem.

Zelo pogoste so blage ali zmerne reakcije, povezane z infundiranjem, ki vključujejo simptome, kot so zvišana telesna temperatura, mrzlica, omotica ali dispneja, ki se pojavijo časovno zelo povezano zlasti s prvim infundiranjem cetuksimaba. Če pri bolniku nastopi blaga ali zmerna reakcija, povezana z infundiranjem, lahko zmanjšate hitrost infundiranja. Priporočljivo je, da ostane hitrost infundiranja na nižji vrednosti tudi pri vseh naslednjih infuzijah.

Bolnike je treba skrbno spremljati, zlasti med prvim dajanjem. Pri bolnikih z zmanjšanim indeksom zmogljivosti in pri tistih z obstoječo srčno-pljučno boleznijo je priporočljiva posebna pozornost.

Bolezni dihal

Poročali so o primerih intersticijske pljučne bolezni, pri čemer je bila večina bolnikov pripadnikov japonske populacije. Če ugotovite intersticijsko bolezen pljuč, morate zdravljenje s cetuksimabom prekiniti, in bolnika ustrezno zdraviti.

Kožne reakcije

Glavni neželeni učinek cetuksimaba so kožne reakcije, ki lahko postanejo resne, zlasti v kombinaciji s kemoterapijo. Tveganje za sekundarne okužbe (v glavnem bakterijske) je večje in poročali so o primerih stafilokoknega sindroma luščenja kože, nekrotizirajočega fasciitisa in sepse, ki so bili v nekaterih primerih smrtni (glejte poglavje 4.8).

Zaradi kožnih reakcij, ki so zelo pogoste, bo morda treba prekiniti ali ukiniti zdravljenje. Glede na smernice klinične prakse je treba razmisliti o preventivni uporabi peroralnih tetraciklinov (6-8 tednov) in dermalna uporaba 1-% hidrokortizonske kreme z vlažilcem. Za zdravljenje kožnih reakcij so uporabili srednje do zelo močne topikalne kortikosteroide ali peroralne tetracikline.

Če se pri bolniku pojavi kožna reakcija, ki je ne more prenašati, ali huda kožna reakcija (≥ 3. stopnje po kriterijih Common Terminology Criteria for Adverse Events; CTCAE), morate prekiniti terapijo s cetuksimabom. Z zdravljenjem smete nadaljevati le, če se je reakcija izboljšala do 2. stopnje.

Če se je huda kožna reakcija pojavila prvič, lahko z zdravljenjem nadaljujete brez kakršnekoli spremembe velikosti odmerka.

Ob drugem ali tretjem pojavu hude kožne reakcije morate spet prekiniti terapijo s cetuksimabom. Z zdravljenjem lahko nadaljujete le z manjšim odmerkom (200 mg/m² po drugem pojavu reakcije in 150 mg/m² po tretjem pojavu reakcije) in le, če se je reakcija izboljšala do 2. stopnje.

Če se huda kožna reakcija pojavi še četrtič ali če se v času prekinitve zdravljenja ne izboljša do

2. stopnje, je potrebna stalna ukinitev terapije s cetuksimabom.

Elektrolitske motnje

Pogosto se pojavi progresivno zniževanje nivoja magnezija v serumu, ki lahko povzroči hudo hipomagneziemijo. Hipomagneziemija je po prekinitvi zdravljenja s cetuksimabom reverzibilna. Poleg tega se lahko pojavi hipokaliemija kot posledica driske. Lahko se pojavi hipokalciemija; zlasti v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine se lahko pogostnost hude hipokalciemije poveča.

Priporoča se določanje koncentracije elektrolitov v serumu pred zdravljenjem in periodično med zdravljenjem s cetuksimabom. Po potrebi se priporoča nadomeščanje elektrolitov.

Nevtropenija in drugi zapleti zaradi okužb

Pri bolnikih, ki prejemajo cetuksimab v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine, obstaja večje tveganje za pojav hude nevtropenije, ki lahko povzroči nadaljnje zaplete zaradi okužb, kot je febrilna nevtropenija, pljučnica ali sepsa. Takšne bolnike je treba skrbno nadzorovati, zlasti tiste, pri katerih se pojavijo kožne lezije, mukozitis ali driska, ki lahko omogočijo pojav okužb (glejte poglavje 4.8).

Kardiovaskularne bolezni

Pri zdravljenju ne-drobnoceličnega pljučnega raka, raka skvamoznih celic glave in vratu in kolorektalnega raka so opazili višjo pogostnost hudih in včasih smrtnih kardiovaskularnih dogodkov in nepričakovanih smrti med zdravljenjem. V nekaterih študijah so opazili povezavo s starostjo

≥ 65 let ali indeksom zmogljivosti. Pri predpisovanju cetuksimaba je treba upoštevati kardiovaskularno stanje in indeks zmogljivosti bolnika in sočasno dajanje kardiotoksičnih učinkovin kot so fluoropirimidini.

Očesne bolezni

Bolnike z znaki in simptomi, ki bi vzbujali sum na keratitis, kot je akutni pojav ali poslabšanje: vnetja očesa, solzenja, občutljivosti na svetlobo, zamegljenega vida, bolečine v očesu in/ali pordelosti očesa, je treba takoj napotiti k specialistu oftalmologu.

Če je diagnoza ulcerativnega keratitisa potrjena, je treba zdravljenje s cetuksimabom prekiniti ali ukiniti. Če se diagnosticira keratitis, je treba skrbno pretehtati koristi in tveganja nadaljevanja zdravljenja.

Cetuksimab je treba uporabljati previdno pri bolnikih z anamnezo keratitisa, ulcerativnega keratitisa ali zelo suhih oči. Tudi kontaktne leče so dejavnik tveganja za keratitis in razjedo.

Bolniki s kolorektalnim rakom s tumorji z mutacijo RAS

Cetuksimaba ne uporabljajte za zdravljenje bolnikov s kolorektalnim rakom, če imajo tumorje z mutacijo RAS ali pri katerih je tumorski status RAS neznan. Rezultati kliničnih študij pri tumorjih z mutacijo RAS kažejo negativno razmerje med tveganjem in koristjo. Zlasti pri teh bolnikih so opazili negativen vpliv na čas preživetja brez napredovanja bolezni (PFS, progression-free survival time) in na celokupno preživetje (OS, overall survival) pri dodajanju zdravila k FOLFOX4 (glejte

poglavje 5.1).

O podobnih izsledkih so poročali tudi, ko so cetuksimab dajali kot dodatno zdravilo k zdravilu

XELOX v kombinaciji z bevacizumabom (CAIRO2). Tudi v tej študiji niso pri bolnikih s tumorji z nemutiranim tipom KRAS dokazali pozitivnih učinkov na PFS ali OS.

Posebne skupine bolnikov

Doslej so bili v študije vključeni le bolniki s primernim delovanjem jeter in ledvic (vrednost serumskega kreatinina ≤ 1,5–kratna zgornja meja normalnih vrednosti, transaminaze ≤ 5–kratna zgornja meja normalnih vrednosti in bilirubin ≤ 1,5–kratna zgornja meja normalnih vrednosti).

Cetuksimaba niso raziskovali pri bolnikih, ki so imeli katerega od naslednjih laboratorijskih parametrov:

hemoglobin < 9 g/dl

število levkocitov < 3.000/mm³

absolutno število nevtrofilcev < 1.500/mm³

število trombocitov < 100.000/mm³

Izkušnje z uporabo cetuksimaba skupaj z radioterapijo pri raku debelega črevesa in danke so omejene.

Pediatrična populacija

Učinkovitost cetuksimaba pri pediatričnih bolnikih, starih do 18 let, ni bila dokazana. V študiji faze I niso poročali o novih signalih glede varnosti pri pediatričnih bolnikih.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

V kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine se lahko pogostnost hude levkopenije ali hude nevtropenije poveča, kar lahko poveča pogostnost zapletov zaradi okužb, kot je febrilna nevtropenija, pljučnica ali sepsa, v primerjavi s kemoterapijo na osnovi platine brez cetuksimaba (glejte

poglavje 4.4).

Pri kombinaciji s fluoropirimidini se je v primerjavi z uporabo fluoropirimidinov, kot monoterapije, povečala pogostnost srčne ishemije, vključno z miokardnim infarktom in kongestivno srčno odpovedjo ter pogostnost sindroma dlani in stopal (palmarno-plantarna eritrodisestezija).

V kombinaciji s kapecitabinom in oksaliplatinom (zdravilo XELOX) se lahko pogostnost hude driske poveča.

Formalna študija medsebojnega delovanja z drugimi zdravili je pokazala, da ostanejo farmakokinetične značilnosti cetuksimaba nespremenjene po sočasni uporabi enkratnega odmerka irinotekana (350 mg/m² telesne površine). Tudi farmakokinetika irinotekana je nespremenjena pri sočasni uporabi cetuksimaba.

Pri človeku niso bile opravljene nobene druge formalne študije o medsebojnem delovanju cetuksimaba z drugimi zdravili.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

EGFR sodeluje pri razvoju ploda. Omejena opažanja pri živalih kažejo na placentni prenos cetuksimaba, za druga IgG1 protitelesa pa so prav tako ugotovili, da prehajajo prek placentne pregrade.

Podatki pri živalih niso pokazali dokazov o teratogenosti. Opazili pa so povečano incidenco abortusov, odvisno od odmerka (glejte poglavje 5.3). Ni zadostnih podatkov o uporabi cetuksimaba pri nosečnicah ali doječih materah.

Močno priporočamo, da zdravilo Erbitux uporabljate med nosečnostjo ali pri katerikoli ženski brez ustrezne kontracepcije samo, če njegova pričakovana korist za mater upraviči morebitno tveganje za plod.

Dojenje

Priporočamo tudi, naj ženske ne dojijo med zdravljenjem z zdravilom Erbitux in še 2 meseca po zadnjem odmerku, ker ni znano, ali se cetuksimab izloča v materino mleko.

Plodnost

Podatkov o učinku cetuksimaba na plodnost pri ljudeh ni. Učinkov na plodnost pri moških in ženskah niso ugotavljali v formalnih študijah na živalih (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Če ima bolnik simptome, povezane z zdravljenjem, ki vplivajo na njegovo zbranost in reakcijsko sposobnost, priporočamo, naj ne vozi ali upravlja s stroji, dokler vpliv zdravila ne preneha.

4.8Neželeni učinki

Glavni neželeni učinki cetuksimaba so kožne reakcije, ki se pojavijo pri več kot 80 % bolnikov, hipomagneziemija, ki se pojavi pri več kot 10 % bolnikov, in reakcije, povezane z infundiranjem, ki se z blagimi do zmernimi simptomi pojavijo pri več kot 10 % bolnikov, s hudimi simptomi pa pri več kot

1 % bolnikov.

Za oznake pogostnosti veljajo naslednje definicije:

Zelo pogosti (≥ 1/10)

Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)

Občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100)

Redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000)

Zelo redki (< 1/10.000)

Pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Zvezdica (*) označuje, da so dodatne informacije o zadevnem neželenem učinku podane pod spodnjo preglednico.

Presnovne in prehranske motnje

Zelo pogosti:

hipomagneziemija (glejte poglavje 4.4).

Pogosti:

dehidracija, zlasti zaradi driske ali mukozitisa; hipokalcemija (glejte

 

poglavje 4.4); anoreksija, ki lahko povzroči zmanjšanje telesne mase.

Bolezni živčevja

 

Pogosti:

glavobol.

Pogostnost neznana:

aseptični meningitis.

Očesne bolezni

 

Pogosti:

konjunktivitis.

Občasni:

blefaritis, keratitis.

Žilne bolezni

 

Občasni:

globoka venska tromboza.

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Občasni:

pljučna embolija, intersticijska pljučna bolezen.

Bolezni prebavil

 

Pogosti:

driska, navzea, bruhanje.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Zelo pogosti: povečanje ravni jetrnih encimov (ASAT, ALAT, AP).

Bolezni kože in podkožja

Zelo pogosti:

kožne reakcije*.

Zelo redki:

Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza.

Pogostnost neznana:

superinfekcija kožnih lezij*.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

blage ali zmerne reakcije, povezane z infundiranjem (glejte poglavje 4.4);

 

mukozitis, v nekaterih primerih resen. Mukozitis lahko povzroči epistakso.

Pogosti:

hude reakcije, povezane z infundiranjem, v nekaterih primerih s smrtnim

 

izidom (glejte poglavje 4.4); utrujenost.

Dodatne informacije

Na splošno niso opažali nobene klinično pomembne razlike med spoloma.

Kožne reakcije

Kožne reakcije se lahko pojavijo pri več kot 80% bolnikov, nastopijo pa v obliki aknam podobnega izpuščaja in/ali (manj pogosto) v obliki pruritusa, suhe kože, deskvamacije, hipertrihoze ali bolezni

nohtov (npr. paronihija). Približno 15% kožnih reakcij je hudih, vključno s posameznimi primeri nekroze kože. Večina kožnih reakcij se pojavi v prvih treh tednih zdravljenja. Navadno po koncu zdravljenja sčasoma izginejo brez posledic, če upoštevate priporočeno prilagoditev odmerjanja (glejte poglavje 4.4).

Kožne razjede, ki jih povzroča cetuksimab, so lahko vzrok za pojav superinfekcij (npr. z bakterijo S. aureus), ki lahko povzročijo zaplete, kot so celulitis, erizipel ali, potencialno s smrtnim izidom, stafilokokni sindrom luščenja kože, nekrotizirajoči fasciitis ali sepso.

Kombinirano zdravljenje

Kadar se cetuksimab uporablja v kombinaciji s kemoterapevtiki, glejte tudi zadevne informacije o zdravilu.

V kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine se lahko pogostnost hude levkopenije ali hude nevtropenije poveča, kar lahko poveča pogostnost zapletov zaradi okužb, kot je febrilna nevtropenija, pljučnica ali sepsa, v primerjavi s kemoterapijo na osnovi platine brez cetuksimaba (glejte

poglavje 4.4).

Pri kombinaciji s fluoropirimidini se je v primerjavi z uporabo fluoropirimidinov, kot monoterapije, povečala pogostnost srčne ishemije, vključno z miokardnim infarktom in kongestivno srčno odpovedjo ter pogostnost sindroma dlani in stopal (palmarno-plantarna eritrodisestezija).

V kombinaciji z lokalno radioterapijo glave in vratu so se pojavili dodatni neželeni učinki, značilni za radioterapijo (na primer mukozitis, radiacijski dermatitis, disfagija ali levkopenija, ki se pretežno kaže kot limfocitopenija). V randomizirani, nadzorovani klinični študiji, v kateri je sodelovalo

424 bolnikov, je bila pogostnost hudega akutnega radiacijskega dermatitisa in mukozitisa ter tudi zakasnelih neželenih učinkov, povezanih z radioterapijo, o katerih so poročali, nekoliko večja pri bolnikih, ki so prejemali radioterapijo v kombinaciji s cetuksimabom, kot pri bolnikih, ki so prejemali radioterapijo v monoterapiji.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Izkušnje z uporabo enkratnih odmerkov nad 400 mg/m² telesne površine ali tedensko uporabo odmerkov, večjih od 250 mg/m² telesne površine, so omejeni. V kliničnih študijah z odmerki do

700 mg/m², ki so se dajali vsaka dva tedna, je bil varnostni profil skladen s profilom, opisanim v poglavju 4.8.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L01XC06

Mehanizem delovanja

Cetuksimab je himerno monoklonsko IgG1 protitelo, ki je specifično usmerjeno proti receptorju za epidermalni rastni faktor (EGFR).

Poti za prenos signalov prek EGFR sodelujejo pri nadzoru preživetja celice, napredovanju celičnega ciklusa, angiogenezi, celični migraciji in celični invaziji oz. metastaziranju.

Cetuksimab se veže na EGFR z afiniteto, ki je približno 5 do 10-krat večja od afinitete endogenih ligandov. Tako zavira vezavo endogenih ligandov na EGFR in povzroči zavoro delovanja receptorja. Potem sproži obrat EGFR navznoter, kar bi lahko vodilo do efektivnega zmanjšanja števila EGFR.

Cetuksimab tudi usmeri citotoksične imunske efektorske celice proti tumorskim celicam z ekspresijo EGFR (od protiteles odvisna celično posredovana citotoksičnost, POCC).

Cetiksimab se ne veže na druge receptorje iz skupine HER.

Beljakovinski produkt protoonkogenega RAS (podganji sarkom) je osrednji prevodnik signala faktorja

EGFR po signalni poti navzdol. Pri tumorjih aktivacija RAS, ki jo sproži faktor EGFR, povzroči povečano proliferacijo, ki jo povzroča faktor EGFR, preživetje in tvorbo proangiogenetskih faktorjev.

RAS je ena od najpogosteje aktiviranih družin onkogenov pri človeških rakih. Mutacije genov RAS na nekaterih točkah na eksonih 2, 3 in 4 povzročijo osnovno aktivacijo beljakovin RAS, ne glede na pošiljanje signalov faktorja EGFR.

Farmakodinamični učinki

Tako v in vitro kot v in vivo testih cetuksimab zavira proliferacijo in inducira apoptozo človeških tumorskih celic z ekspresijo EGFR. In vitro cetuksimab zavira tvorbo angiogenih faktorjev v tumorskih celicah in blokira migracijo endotelijskih celic. In vivo cetuksimab zavira ekspresijo angiogenih faktorjev v tumorskih celicah in zmanjša nastajanje novih tumorskih žil in metastaz.

Imunogenost

Nastanek humanih antihimernih protiteles (HAHP) je razredni učinek monoklonskih himernih protiteles. Podatkov o nastanku HAHP je malo. Pri skupaj 3,4 % bolnikov vključenih v študije so opažali merljive titre HAHP – incidenca je bila od 0% do 9,6% v študijah ciljanih indikacij, vendar dokončnih podatkov o nevtralizaciji cetuksimaba s protitelesi HAHP še ni. Pojav HAHP ni bil v korelaciji s pojavom preobčutljivostnih reakcij ali katerega drugega neželenega učinka cetuksimaba.

Rak debelega črevesa in danke

Diagnostični test za EGFR (EGFR pharmDx) je bil uporabljen za imunohistokemično ugotavljanje ekspresije EGFR v tumorskem tkivu. Šteli so, da tumor izraža EGFR, če so našli eno obarvano celico.

Približno 75% bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom, pri katerih so opravili presejalni test za klinično študijo, je imelo tumor z ekspresijo EGFR, in so bili torej primerni za zdravljenje s cetuksimabom. Učinkovitost in varnost cetuksimaba še nista bili dokumentirani pri bolnikih s tumorji, pri katerih EGFR niso odkrili.

Podatki iz študije so pokazali, da je malo verjetno, da bi bolnikom z metastatskim kolorektalnim rakom in z aktivacijskimi mutacijami RAS zdravljenje s cetuksimabom ali kombinacijo cetuksimaba in kemoterapije koristilo, v primeru, da je šlo za dodatno zdravilo k FOLFOX4, pa so se pokazali pomembni negativni učinki na čas preživetja brez napredovanja bolezni (PFS).

Cetuksimab kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji s kemoterapijo so preučevali v petih randomiziranih, nadzorovanih kliničnih študijah in več podpornih študijah. Pet randomiziranih študij je preučilo skupno število 3734 bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom, pri katerih je bila ugotovljena ekspresija EGFR in pri katerih je bil indeks zmogljivosti ECOG ≤ 2. Pri večini vključenih bolnikov je bil indeks zmogljivosti ≤ 1. Pri vseh študijah se je cetuksimab dajal tako, kot je opisano v poglavju 4.2.

Od teh so v štirih randomiziranih nadzorovanih študijah (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 in CA225025) ugotovili, da je status gena KRAS (eksona 2) napovedni dejavnik za zdravljenje s cetuksimabom. Mutacijski status KRAS so lahko določili pri 2072 bolnikih. Opravljene so bile nadaljnje post-hoc analize v študijah EMR 62 202-013 in EMR 62 202-047, s katerimi so bile poleg mutacij na eksonu 2 gena KRAS določene tudi druge mutacije na genih RAS (NRAS in KRAS). Post-hoc analiza ni bila mogoča samo v študiji EMR 62 202-007.

Poleg tega so cetuksimab raziskovali v kombinaciji s kemoterapijo v randomizirani kontrolirani študiji 3. faze na pobudo raziskovalca (stalna kemoterapija s cetuksimabom ali občasno kemoterapijo –

COIN (COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy)). V tej študiji ekspresija EGFR ni bila vključitveni kriterij. Retrospektivno so za ekspresijo gena KRAS analizirali vzorce tumorja približno 81 % bolnikov.

V klinični študiji 3. faze, FIRE-3, ki jo je sponzoriral raziskovalec, so primerjali zdravljenje s FOLFIRI v kombinaciji z bodisi cetuksimabom ali bevacizumabom kot primarno zdravljenje bolnikov z mCRC z nemutiranim tipom KRAS (eksona 2). Post-hoc so poleg gena KRAS (eksona 2) ocenili tudi analize mutacij na genih RAS.

Cetuksimab v kombinaciji s kemoterapijo

EMR 62 202-013: v tej randomizirani študiji so pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, ki še niso bili zdravljeni zaradi metastatske bolezni, primerjali kombinirano terapijo s cetuksimabom in irinotekanom ter infundiranim 5-fluorouracil/folinsko kislino (FOLFIRI) (599 bolnikov) z enako kemoterapijo brez cetuksimaba. Delež bolnikov s tumorji z nemutiranim tipom KRAS v populaciji bolnikov, ki so jim lahko ocenili status KRAS, je bil 63-odstoten. Za oceno statusa RAS so bile iz vseh vzorcev tumorja, ki so jih lahko ocenili znotraj populacije z nemutiranim tipom KRAS eksona 2, poleg mutacije gena KRAS eksona 2, določene tudi druge mutacije (65 %). Populacija z mutacijo RAS je sestavljena iz bolnikov z znanimi mutacijami na eksonu 2 gena KRAS in z dodatno opredeljenimi mutacijami RAS.

Podatki o učinkovitosti, ki so bili zbrani v tej študiji, so povzeti v spodnji preglednici:

 

Populacija z nemutiranim tipom RAS

Populacija z mutiranim tipom RAS

Spremenljivka/statistika

Cetuksimab in

FOLFIRI

Cetuksimab in

FOLFIRI

 

FOLFIRI

 

FOLFIRI

 

OS

(N=178)

(N=189)

(N=246)

(N=214)

 

 

 

 

meseci, mediana

28,4

20,2

16,4

17,7

(95-odstotni IZ)

(24,7; 31,6)

(17,0; 24,5)

(14,9; 18,4)

(15,4; 19,6)

razmerje tveganja

0,69 (0,54; 0,88)

1,05 (0,86; 1,28)

(95-odstotni IZ)

 

 

 

 

vrednost p

 

0,0024

0,6355

 

PFS

 

 

 

 

meseci, mediana

11,4

8,4

7,4

7,5

(95-odstotni IZ)

(10,0; 14,6)

(7,4; 9,4)

(6,4; 8,0)

(7,2; 8,5)

razmerje tveganja

0,56 (0,41; 0,76)

1,10 (0,85; 1,42)

(95-odstotni IZ)

 

 

 

 

vrednost p

 

0,0002

0,4696

 

ORR

 

 

 

 

%

66,3

38,6

31,7

36,0

(95-odstotni IZ)

(58,8; 73,2)

(31,7; 46,0)

(25,9; 37,9)

(29,6; 42,8)

Razmerje verjetnosti

3,1145 (2,0279; 4,7835)

0,8478 (0,5767; 1,2462)

(95-odstotni IZ)

 

 

 

 

vrednost p

<0,0001

0,3970

 

IZ = interval zaupanja; FOLFIRI = irinotekan in infundirani 5-FU/FA; ORR (objective response rate) = objektivna stopnja odgovora (bolniki s popolnim odgovorom ali delnim odgovorom); OS (overall survival) = celokupno preživetje, PFS (progression-free survival time) = čas preživetja brez napredovanja bolezni

EMR 62 202-047: Ta randomizirana študija pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, ki še niso bili zdravljeni zaradi metastatske bolezni, je primerjala kombinacijo cetuksimaba in oksaliplatina ter stalnega infudiranega 5-fluorouracila/folinske kisline (FOLFOX4)

(169 bolnikov) z enako kemoterapijo brez cetuksimaba (168 bolnikov). Delež bolnikov s

tumorji z nemutiranim tipom KRAS pri populaciji bolnikov, ki so jim lahko ocenili status KRAS, je bil 57-odstoten. Za oceno statusa RAS so bile iz vseh vzorcev tumorja, ki so jih lahko ocenili znotraj populacije z nemutiranim tipom KRAS (eksona 2), poleg mutacije gena KRAS eksona 2, določene tudi druge mutacije. Populacija z mutacijo RAS je sestavljena iz bolnikov z znanimi mutacijami KRAS (eksona 2) in z dodatno opredeljenimi mutacijami RAS.

Podatki o učinkovitosti, ki so bili zbrani v tej študiji, so povzeti v spodnji preglednici:

 

Populacija z nemutiranim tipom RAS

Populacija z mutiranim tipom

 

 

 

RAS

 

Spremenljivka/statistika

Cetuksimab in

FOLFOX4

Cetuksimab in

FOLFOX4

 

FOLFOX4

 

FOLFOX4

 

OS

(N=38)

(N=49)

(N=92)

(N=75)

 

 

 

 

meseci, mediana

19,8

17,8

13,5

17,8

(95-odstotni IZ)

(16,6; 25,4)

(13,8; 23,9)

(12,1; 17,7)

(15,9; 23,6)

razmerje tveganja

0,94 (0,56; 1,56)

1,29 (0,91; 1,84)

(95-odstotni IZ)

 

 

 

 

vrednost p

0,8002

 

0,1573

 

PFS

 

 

 

 

meseci, mediana

12,0

5,8

5,6

7,8

(95-odstotni IZ)

(5,8; NMO)

(4,7; 7,9)

(4,4; 7,5)

(6,7; 9,3)

razmerje tveganja

0,53 (0,27; 1,04)

1,54 (1,04; 2,29)

(95-odstotni IZ)

 

 

 

 

vrednost p

0,0615

 

0,0309

 

ORR

 

 

 

 

%

57,9

28,6

37,0

50,7

(95-odstotni IZ)

(40,8; 73,7)

(16,6; 43,3)

(27,1; 47,7)

(38,9; 62,4)

Razmerje verjetnosti

3,3302 (1,375; 8,172)

0,580 (0,311; 1,1080)

(95-odstotni IZ)

 

 

 

 

vrednost p

0,0084

 

0,0865

 

IZ = interval zaupanja; FOLFOX4 = oksaliplatin in stalni infundirani 5-FU/FA; ORR (objective response

rate) = objektivna stopnja odgovora (bolniki s popolnim odgovorom ali delnim odgovorom); OS (overall survival) = celokupno preživetje, PFS (progression-free survival time) = čas preživetja brez napredovanja bolezni, NMO = ni mogoče oceniti

Opazili so zlasti negativni učinek dodajanja cetuksimaba pri populaciji z mutacijo RAS.

COIN: To je bila odprta randomizirana študija s 3 skupinami pri 2.445 bolnikih z neoperabilnim metastatskim ali lokalnim in regionalnim kolorektalnim rakom, ki se pred tem niso zdravili za metastatsko boleznijo, in v kateri so primerjali oksaliplatin plus fluoropirimidin (infundirani 5-fluorouracil/folinsko kislino [OxMdG] ali kapecitabin [XELOX]) v kombinaciji s cetuksimabom ter zdravljenje samo s kemoterapijo. Tretja eksperimentalna skupina je občasno uporabljala režim OxMdG ali XELOX brez cetuksimaba. Podatki za režim XELOX in tretjo eksperimentalno skupino niso predstavljeni.

Retrospektivno so za ekspresijo gena KRAS analizirali vzorce tumorja približno 81 % bolnikov, pri čemer je bilo 55 % z nemutiranim tipom KRAS. Med njimi je 362 bolnikov prejelo cetuksimab in oksaliplatin ter fluoropirimidin (117 bolnikov OxMdG in 245 bolnikov XELOX), 367 bolnikov je prejelo samo oksaliplatin in fluoropirimidin (127 bolnikov OxMdG in 240 bolnikov XELOX). Med populacijo z mutiranim genom KRAS je 297 bolnikov prejelo cetuksimab in oksaliplatin in fluoropirimidin (101 bolnik OxMdG in 196 bolnikov XELOX), 268 bolnikov je prejelo samo oksaliplatin in fluoropirimidin (78 bolnikov OxMdG in

190 bolnikov XELOX).

Podatki o učinkovitosti režima OxMdG, ki so bili zbrani v tej študiji, so povzeti v spodnji preglednici:

 

Populacija z nemutiranim tipom KRAS

Populacija z mutiranim tipom KRAS

Spremenljivka/statistika

Cetuximab in

OxMdG

Cetuximab in

OxMdG

 

OxMdG

 

OxMdG

 

 

(N=117)

(N=127)

(N=101)

(N=78)

OS

 

 

 

 

meseci, mediana

16,3

18,2

13,1

14.6

(95-odstotni IZ)

(10,3; 32,2)

(9,8; 27,5)

(8,0; 23,9)

(9,5, 22,0)

razmerje tveganja

0,93

 

0,99

 

(95-odstotni IZ)

(0,72; 1,19)

 

(0,75; 1,30)

 

vrednost p

0,617

 

0,931

 

PFS

 

 

 

 

meseci, mediana

9,0

9,2

6,8

8,5

(95-odstotni IZ)

(5,8; 15,5)

(5,8; 12,7)

(5,0; 10,7)

(3.4; 10,8)

razmerje tveganja

0,77

 

1,05

 

(95-odstotni IZ)

(0,59; 1,01)

 

(0,77; 1,41)

 

vrednost p

0,056

 

0,78

 

Najboljša celokupna

 

 

 

 

stopnja odziva

 

 

 

 

%

(95-odstotni IZ)

(58; 76)

(50; 68)

(37; 57)

(40; 63)

Razmerje verjetnosti

1,44

 

0,83

 

(95-odstotni IZ)

(0,85; 2,43)

 

(0,46; 1,49)

 

vrednost p

0,171

 

0,529

 

IZ = interval zaupanja, OxMdG = oksaliplatin in infundirani 5-FU/FA, OS (overall survival) = celokupno preživetje, PFS (progression-free survival time) = čas preživetja brez napredovanja bolezni

Pri od časa odvisnih končnih rezultatih študije ni bilo trendov, ki bi kazali na to, da so imeli bolniki, ki so prejemali cetuksimab v kombinaciji z režimom XELOX, klinične koristi.

Prišlo je do pomembnega zmanjšanja odmerkov in zakasnitve pri dajanju kapecitabina ali oksaliplatina, predvsem zaradi višje pogostnosti driske v skupini, ki je prejemala cetuksimab.

Posledično je pomembno manj bolnikov, zdravljenih s cetuksimabom, prejelo sekundarno zdravljenje.

FIRE-3 (Primarno zdravljenje s kombinacijo cetuksimaba in FOLFIRI): Preskušanje FIRE-3 je bila multicentrična, randomizirana študija 3. faze, v kateri so raziskovali neposredno primerjavo med 5-FU, folinsko kislino in irinotekanom (FOLFIRI) v kombinaciji z bodisi cetuksimabom ali bevacizumabom pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom (mCRC, metastatic colorectal cancer) z nemutiranim tipom KRAS (eksona 2). Status RAS so ocenili na vzorcih tumorja pri 407 bolnikih z nemutiranim tipom KRAS (eksona 2), kar predstavlja 69 % celokupne populacije bolnikov z nemutiranim tipom KRAS eksona 2 (592 bolnikov). 342 od teh bolnikov je imelo tumorje z nemutiranim tipom RAS, pri 65 bolnikih pa so ugotovili mutacije RAS. Populacijo z mutacijo RAS je sestavljalo teh 65 bolnikov skupaj s 113 bolniki s tumorji z mutiranim tipom KRAS (eksona 2), ki so se zdravili, preden je bila vključitev v

študijo omejena na bolnike z mCRC z nemutiranim tipom KRAS (eksona 2).

Podatki o učinkovitosti, ki so bili zbrani v tej študiji, so povzeti v spodnji preglednici:

 

Populacija z nemutiranim tipom RAS

Populacija z mutiranim tipom RAS

Spremenljivka/statistika

Cetuximab

Bevacizumab

Cetuximab

Bevacizumab

 

in FOLFIRI

in FOLFIRI

in FOLFIRI

in FOLFIRI

 

(N=171)

(N=171)

(N=92)

(N=86)

OS

 

 

 

 

meseci, mediana

33,1

25,6

20,3

20,6

(95-odstotni IZ)

(24,5; 39,4)

(22,7; 28,6)

(16,4; 23,4)

(17,0; 26,7)

razmerje tveganja (95-

0,70 (0,53; 0,92)

1,09 (0,78; 1,52)

odstotni IZ)

 

 

 

 

vrednost p

 

0,011

 

0,60

PFS

 

 

 

 

meseci, mediana

10,4

10,2

7,5

10,1

(95-odstotni IZ)

(9,5; 12,2)

(9,3; 11,5)

(6,1; 9,0)

(8,9; 12,2)

razmerje tveganja (95-

0,93 (0,74; 1,17)

1,31 (0,96; 1,78)

odstotni IZ)

 

 

 

 

vrednost p

 

0,54

 

0,085

ORR

 

 

 

 

%

65,5

59,6

38,0

51,2

(95-odstotni IZ)

(57,9; 72,6)

(51,9; 67,1)

(28,1; 48,8)

(40,1; 62,1)

Razmerje verjetnosti

1,28 (0,83; 1,99)

0,59 (0,32; 1,06)

(95-odstotni IZ)

 

 

 

 

vrednost p

 

0,32

 

0,097

IZ = interval zaupanja; FOLFIRI = irinotekan in infundirani 5-FU/FA; ORR (objective response rate) = objektivna stopnja odgovora (bolniki s popolnim odgovorom ali delnim odgovorom); OS (overall survival) = celokupno preživetje, PFS (progression-free survival time) = čas preživetja brez napredovanja bolezni

Za populacijo nemutiranega tipa KRAS v študiji CALGB/SWOG 80405 (n = 1.137) na podlagi vmesne analize ni bila dokazana superiornost cetuksimaba in kemoterapije pred bevacizumabom in kemoterapijo. Za ustrezno ocenitev teh podatkov so potrebne analize populacije nemutiranega tipa RAS

CA225006: v tej randomizirani študiji so pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, ki so se na začetku zdravljenja metastatske bolezni zdravili s kombinacijo oksaliplatina in fluoropirimidina, primerjali kombinacijo cetuksimaba in irinotekana (648 bolnikov) s samostojnim iritonekanom (650 bolnikov). Po napredovanju bolezni so zdravljenje z zdravili, ki delujejo na EGFR, začeli pri 50 % bolnikov v skupini, ki je prejemala samo irinotekan.

Pri celokupni populaciji ne glede na status KRAS so bili rezultati, o katerih so poročali za cetuksimab in irinotekan (648 bolnikov) v primerjavi s samo irinotekanom (650 bolnikov) naslednji: mediana celokupnega preživetja (OS) 10,71 v primerjavi z 9,99 meseci (razmerje tveganja 0,98), mediana časa preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) 4,0 v primerjavi z

2,6 meseca (razmerje tveganja 0,69) in objektivna stopnja odgovora (ORR) 16,4 % v primerjavi z 4,2 %.

Glede na KRAS status so bili vzorci tumorja na voljo za samo 23 % bolnikov (300 od 1.298). Iz populacije, pri katerih so ocenili tip KRAS, je imelo 64 % bolnikov (192) tumorje nemutiranega tipa KRAS in 108 bolnikov mutacije tipa KRAS. Na podlagi teh podatkov, in ker neodvisnega pregleda podatkov slikanja niso opravili, velja, da rezultatov statusa mutacije ni mogoče razlagati.

EMR 62 202-007: v tej randomizirani študiji so pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom po neuspešnem zdravljenju metastatske bolezni z irinotekanom kot zadnjim zdravljenjem pred vstopom v študijo primerjali kombinacijo cetuksimaba in irinotekana (218 bolnikov) s samostojnim cetuksimabom (111 bolnikov).

Kombinacija cetuksimaba in irinotekana je v primerjavi s samostojnim cetuksimabom zmanjšala skupno tveganje napredovanja bolezni za 46 % in pomembno povečala objektivno stopnjo odgovora. V randomiziranem preskušanju izboljšanje skupnega časa preživetja ni doseglo statistične pomembnosti, vendar pa je med sledenjem skoraj 50 % bolnikov, ki so prejemali samo cetuksimab, prejelo kombinacijo cetuksimaba in iritonekana po napredovanju bolezni, kar je morda vplivalo na rezultate skupnega časa preživetja.

Cetuksimab kot samostojno zdravilo

CA225025: v tej randomizirani študiji so pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, ki so predhodno prejemali zdravljenje na osnovi oksaliplatina, iritonekana in fluoropirimidina, primerjali dodajanje cetuksimaba kot samostojnega zdravila k najboljši podporni oskrbi (NPO) (287 bolnikov) z najboljšo podporno oskrbo (285 bolnikov). Delež bolnikov s tumorji z nemutiranim tipom KRAS v populaciji bolnikov, ki so jim lahko ocenili KRAS, je bil 58- odstoten.

Podatki o učinkovitosti, ki so bili zbrani v tej študiji, so povzeti v spodnji preglednici:

 

Populacija z nemutiranim tipom

Populacija z mutiranim tipom

 

KRAS

 

KRAS

 

Spremenljivka/statistika

Cetuksimab in

NPO

Cetuksimab in

NPO

 

NPO

 

NPO

 

OS

(N=117)

(N=113)

(N=81)

(N=83)

 

 

 

 

meseci, mediana

9,5

4,8

4,5

4,6

(95-odstotni IZ)

(7,7; 10,3)

(4,2; 5,5)

(3,8; 5,6)

(3,6; 5,5)

razmerje tveganja

0,552

 

0,990

 

(95-odstotni IZ)

(0,408; 0,748)

(0,705; 1,389)

vrednost p

<0,0001

 

0,9522

 

PFS

 

 

 

 

meseci, mediana

3,7

1,9

1,8

1,8

(95-odstotni IZ)

(3,1; 5,1)

(1,8; 2,0)

(1,7; 1,8)

(1,7; 1,8)

razmerje tveganja

0,401

 

1,002

 

(95-odstotni IZ)

(0,299; 0,536)

(0,732; 1,371)

vrednost p

<0,0001

 

0,9895

 

ORR

 

 

 

 

%

12,8

1,2

(95-odstotni IZ)

(7,4; 20,3)

(-)

(0,0; 6,7)

(-)

vrednost p

<0,001

 

0,314

 

NPO = najboljši podporni oskrbi, IZ = interval zaupanja; ORR (objective response rate) = objektivna stopnja odgovora (bolniki s popolnim odgovorom ali delnim odgovorom); OS (overall survival) = celokupno preživetje, PFS (progression-free survival time) = čas preživetja brez napredovanja bolezni

Rak skvamoznih celic glave in vratu

Imunohistokemičnega določanja ekspresije EGFR niso izvajali, ker se EGFR izraža v tumorjih pri več kot 90% bolnikih z rakom skvamoznih celic glave in vratu.

Cetuksimab v kombinaciji z radioterapijo za lokalno napredovalo bolezen

EMR 62 202-006: V tej randomizirani študiji so primerjali kombinacijo cetuksimaba in radioterapije (211 bolnikov) z radioterapijo v monoterapiji (213 bolnikov) pri bolnikih z lokalno napredovalim rakom skvamoznih celic glave in vratu. Cetuksimab so začeli dajati en teden pred radioterapijo in so ga dajali do konca obdobja radioterapije, v odmerkih opisanih v poglavju 4.2.

Podatki o učinkovitosti, ki so bili zbrani v tej študiji, so povzeti v spodnji preglednici:

Spremenljivka/statistika

Radioterapija in

Radioterapija v monoterapiji

 

 

cetuksimab

 

 

Lokalni in regionalni nadzor

 

(N = 211)

 

(N = 213)

 

 

 

 

meseci, mediana (95-odstotni IZ)

24,4

(15,7; 45,1)

14,9

(11,8; 19,9)

razmerje tveganja (95-odstotni IZ)

 

0,68 (0,52; 0,89)

 

vrednost p

 

 

0,005

 

OS

 

 

 

 

meseci, mediana (95-odstotni IZ)

49,0

(32,8; 69,5+)

29,3

(20,6; 41,4)

razmerje tveganja (95-odstotni IZ)

 

0,73 (0,56; 0,95)

 

vrednost p

 

 

0,018

 

spremljanje mediane, meseci

 

60,0

 

60,1

1-letna stopnja OS, % (95-odstotni IZ)

 

77,6 (71,4; 82,7)

73,8 (67,3; 79,2)

2-letna stopnja OS, % (95-odstotni IZ)

 

62,2 (55,2; 68,4)

55,2 (48,2; 61,7)

3-letna stopnja OS, % (95-odstotni IZ)

 

54,7 (47,7; 61,2)

45,2 (38,3; 51,9)

5-letna stopnja OS, % (95-odstotni IZ)

 

45,6 (38,5; 52,4)

36,4 (29,7; 43,1)

IZ = interval zaupanja; OS (overall survival) = celokupno preživetje, '+' pomeni, da ob prekinitvi ni bila dosežena zgornja meja

Bolniki z dobro prognozo, prikazano s stopnjo tumorja, Karnofskyjevim indeksom zmogljivosti (KPS, Karnofsky performance status) in starostjo, so imeli bolj poudarjeno korist, če je bil cetuksimab dodan radioterapiji. Klinične koristi ni bilo možno pokazati pri bolnikih, ki so imeli

KPS ≤ 80 in so bili stari ≥ 65.

Uporaba cetuksimaba v kombinaciji s kemoterapijo in radioterapijo doslej še ni bila primerno raziskana. Zato še ni bilo postavljeno razmerje med koristjo in tveganjem za to kombinacijo.

Cetuksimab v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine pri ponavljajoči se in/ali metastatski bolezni

EMR 62 202-002: V tej randomizirani študiji na bolnikih s ponavljajočim in/ali metastatskim rakom skvamoznih celic glave in vratu, ki pred tem niso prejemali kemoterapije za to bolezen, so primerjali kombinacijo cetuksimaba in cisplatina ali karboplatina skupaj z 5-fluorouracilom v infuziji (222 bolnikov) z enako kemoterapijo brez cetuksimaba (220 bolnikov). V skupini, ki je prejemala cetuksimab, je zdravljenje zajemalo do 6 ciklov kemoterapije na osnovi platine v kombinaciji s cetuksimabom, čemur je sledila vzdrževalna terapija s cetuksimabom do napredovanja bolezni.

Podatki o učinkovitosti, ki so bili zbrani v tej študiji, so povzeti v spodnji preglednici:

Spremenljivka/statistika

Cetuksimab in KOP

KOP

OS

(N = 222)

(N = 220)

 

 

meseci, mediana (95-odstotni IZ)

10,1 (8,6; 11,2)

7,4 (6,4; 8,3)

razmerje tveganja (95-odstotni IZ)

0,797 (0,644; 0,986)

vrednost p

 

0,0362

PFS

 

 

meseci, mediana (95-odstotni IZ)

5,6 (5,0; 6,0)

3,3 (2,9; 4,3)

razmerje tveganja (95-odstotni IZ)

0,538 (0,431; 0,672)

vrednost p

 

<0,0001

ORR

 

 

% (95-odstotni IZ)

35,6 (29,3; 42,3)

19,5 (14,5; 25,4)

vrednost p

 

0,0001

IZ = interval zaupanja; KOP = kemoterapija na osnovi platine; ORR (objective response rate) = objektivna stopnja odgovora; OS (overall survival) = celokupno preživetje, PFS (progression-free survival time) = čas preživetja brez napredovanja bolezni

Bolniki z dobro prognozo, prikazano s stopnjo tumorja, Karnofskyjevim indeksom zmogljivosti (KPS, Karnofsky performance status) in starostjo, so imeli bolj poudarjeno korist, če je bil cetuksimab dodan kemoterapiji na osnovi platine. V primerjavi s preživetjem brez napredovanja

bolezni pri bolnikih, ki so imeli KPS ≤ 80 in so bili stari 65 let ali več, ni bilo mogoče pokazati koristi pri celokupnem preživetju.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij s cetuksimabom za vse podskupine pediatrične populacije za indikacije adenokcarcinoma debelega črevesa in danke ter za karcinom orofaringealnega, laringealnega ali nazalnega epitelija (razen nazofaringealnega karcinoma ali limfoepitelioma; za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetiko cetuksimaba so v kliničnih študijah raziskovali pri uporabi cetuksimaba v monoterapiji ali v kombinirani terapiji s sočasno kemoterapijo ali radioterapijo. Pri intravenskem infundiranju cetuksimaba so ugotavljali od odmerka odvisno farmakokinetiko s tedenskimi odmerki od 5 do 500 mg/m² telesne površine.

Ko so cetuksimab dajali v začetnem odmerku 400 mg/m² telesne površine, je bil srednji porazdelitveni volumen približno enak znotrajžilnemu prostoru (2,9 l/m², razpon od 1,5 do 6,2 l/m²). Srednja vrednost Cmax (± standardna deviacija) je bila 185 ± 55 mikrogramov/ml. Srednja vrednost očistka je bila 0,022 l/h/m² telesne površine. Cetuksimab ima dolgo razpolovno dobo izločanja z vrednostmi od 70 do 100 ur pri ciljnem odmerku.

Serumske koncentracije cetuksimaba so dosegle stalno raven po treh tednih monoterapije s cetuksimabom. Srednja največja koncentracija cetuksimaba je bila 155,8 mikrograma/ml v 3. tednu in 151,6 mikrograma/ml v 8. tednu, ustrezna srednja najmanjša koncentracija pa je bila

41,3 mikrograma/ml in 55,4 mikrograma/ml. V študiji kombinirane terapije s cetuksimabom in irinotekanom je bila srednja najmanjša koncentracija 50,0 mikrograma/ml v 12. tednu in

49,4 mikrograma/ml v 36. tednu.

Opisali so več presnovnih poti, ki bi lahko prispevale k presnovi protiteles. V vseh teh poteh pride do biološke razgradnje protiteles na manjše molekule, t.j. majhne peptide ali aminokisline.

Farmakokinetika v posebnih skupinah bolnikov

Integrirana analiza vseh kliničnih študij je pokazala, da rasa, starost, spol ter delovanje ledvic ali jeter ne vplivajo na farmakokinetične značilnosti cetuksimaba.

Doslej so bili v študije vključeni le bolniki s primernim delovanjem jeter in ledvic (vrednost serumskega kreatinina ≤ 1,5-kratna zgornja meja normalnih vrednosti, transaminaze ≤ 5-kratna zgornja meja normalnih vrednosti in bilirubin ≤ 1,5-kratna zgornja meja normalnih vrednosti).

Pediatrična populacija

V študiji faze I pri pediatričnih bolnikih (1-18 let) z refraktornimi solidnimi tumorji so cetuksimab dajali v kombinaciji z irinotekanom. Rezultati farmakokinetike so bili primerljivi s tistimi pri odraslih.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Kožne spremembe, odvisne od odmerka, ki se pojavijo pri stopnjah odmerjanja, ki so enake kot pri

človeku, so glavne ugotovitve, ki so jih opazili v študijah toksičnosti pri opicah vrste Cynomolgus (študiji kronične toksičnosti ponavljajočih se odmerkov in študiji razvoja zarodka/ploda).

Študija toksičnosti za zarodek/plod pri opicah vrste Cynomolgus ni pokazala znakov teratogenosti. Vendar pa so opazili povečano incidenco abortusov, odvisno od odmerka.

Predklinični podatki o genotoksičnosti in lokalni toleranci, vključno z nenamernim dajanjem po drugih poteh (tj. ne z infuzijo), ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Formalne študije pri živalih za ugotavljanje kancerogenosti cetuksimaba, določanje njegovih učinkov na plodnost pri moških ali ženskah, niso bile opravljene.

Študije toksičnosti pri sočasni uporabi cetuksimaba in kemoterapevtikov niso bile opravljene.

Doslej ni na voljo predkliničnih podatkov o učinku cetuksimaba na celjenje ran. V predkliničnih modelih celjenja ran pa se je izkazalo, da za EGFR selektivni zaviralci tirozinske kinaze upočasnijo celjenje ran.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

natrijev klorid glicin polisorbat 80

citronska kislina monohidrat natrijev hidroksid

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3Rok uporabnosti

4 leta.

Med uporabo je zdravilo Erbitux 5 mg/ml kemično in fizikalno stabilno do 48 ur pri temperaturi 25 °C,

če je raztopina pripravljena, kot je opisano v poglavju 6.6.

Zdravilo Erbitux ne vsebuje nikakršnih protimikrobnih konzervansov ali bakteriostatikov. Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj po odprtju. Če zdravilo ni uporabljeno takoj, je za čas in pogoje shranjevanja zdravila pred uporabo odgovoren uporabnik. Običajno naj čas do uporabe zdravila po odpiranju ne bi presegal 24 ur pri temperaturi shranjevanja med 2 in 8 °C, razen

če je bilo odpiranje opravljeno v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C).

Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

20 ml ali 100 ml raztopine v viali (iz stekla tipa I) z zamaškom (halobutilna guma) in zaporko (iz aluminija/polipropilena).

Pakiranje z 1 vialo.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj vial.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Zdravilo Erbitux lahko bolniku dajete s težnostno kapalno infuzijo ali z uporabo infuzijske črpalke ali črpalke za brizgo. Za infuzijo morate uporabiti ločeno infuzijsko linijo. Linijo morate ob koncu infundiranja sprati s sterilno raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9%) za injiciranje.

Zdravilo Erbitux 5 mg/ml je združljivo

s polietilenskimi (PE), etilvinilacetatnimi (EVA) ali polivinilkloridnimi (PVC) vrečkami,

s polietilenskimi (PE), poliuretanskimi (PUR), etilvinilacetatnimi (EVA), poliolefinskimi termoplastičnimi (TP) ali polivinilkloridnimi (PVC) infuzijskimi sistemi,

s polipropilenskimi (PP) brizgami za črpalko za brizgo.

Pri pripravi infuzije morate zagotoviti aseptične pogoje dela.

Zdravilo Erbitux 5 mg/ml mora biti pripravljeno, kot sledi:

Za uporabo z infuzijsko črpalko ali s težnostno kapalno infuzijo (razredčeno s sterilno raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9%)): Vzemite vrečko za infundiranje primerne velikosti s sterilno raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9%). Izračunajte potreben volumen zdravila Erbitux. Z ustrezno sterilno brizgo, na kateri je primerna igla, iz vrečke z raztopino natrijevega klorida odvzemite ustrezen volumen. Vzemite ustrezno sterilno brizgo in nanjo pritrdite primerno iglo. Posesajte potrebni volumen zdravila Erbitux iz viale. Prenesite zdravilo Erbitux v pripravljeno vrečko za infundiranje. Ponavljajte ta postopek, dokler ne dosežete izračunanega volumna. Preden začnete z dajanjem infuzije, priključite infuzijsko linijo in jo napolnite z razredčenim zdravilom Erbitux. Za infundiranje uporabite težnostno kapalno infuzijo ali infuzijsko črpalko. Nastavite in nadzirajte hitrost infuzije, kot je opisano v poglavju 4.2.

Za uporabo z infuzijsko črpalko ali težnostno kapalno infuzijo (nerazredčeno): Izračunajte potrebni volumen zdravila Erbitux. Vzemite ustrezno sterilno brizgo (najmanj 50 ml) in nanjo pritrdite primerno iglo. Posesajte potrebni volumen zdravila Erbitux iz viale. Prenesite zdravilo

Erbitux v sterilen prazen vsebnik ali vrečo. Ponavljajte ta postopek, dokler ne dosežete izračunanega volumna. Preden začnete z dajanjem infuzije, priključite infuzijsko linijo in jo napolnite z razredčenim zdravilom Erbitux. Nastavite in nadzorujte hitrost, kot je razloženo v poglavju 4.2.

Za uporabo s črpalko za brizgo: Izračunajte potreben volumen zdravila Erbitux. Vzemite ustrezno sterilno brizgo in nanjo pritrdite primerno iglo. Posesajte potrebni volumen zdravila

Erbitux iz viale. Snemite iglo in postavite brizgo v črpalko za brizgo. Priključite infuzijsko linijo na brizgo, nastavite in nadzirajte hitrost infuzije, kot je opisano v poglavju 4.2, in po polnjenju linije začnite z infundiranjem zdravila Erbitux ali sterilne raztopine natrijev klorid

9 mg/ml (0,9%) raztopina za injiciranje. Po potrebi ponovite ta postopek, dokler ne bo infundiran ves izračunani volumen.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck KGaA

64271 Darmstadt

Nemčija

8.ŠTEVILKE DOVOLJENJ ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/04/281/003

EU/1/04/281/005

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 29/06/2004

Datum zadnjega podaljšanja: 29/06/2009

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

MM/LLLL

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept