Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Esbriet (pirfenidone) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L04AX05

Updated on site: 06-Oct-2017

Ime zdravilaEsbriet
ATC kodaL04AX05
Substancapirfenidone
ProizvajalecRoche Registration Limited

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Esbriet 267 mg trde kapsule

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena kapsula vsebuje 267 mg pirfenidona.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula (kapsula)

Dvodelne kapsule z belim do belkastim neprozornim spodnjim delom in belim do belkastim neprozornim zgornjim delom, na katerem je z rjavim črnilom natisnjen napis „PFD 267 mg“, vsebujejo pa bel do bledorumen prašek.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Esbriet je indicirano za zdravljenje blage do zmerne idiopatske pljučne fibroze pri odraslih.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Esbriet lahko uvede in nadzoruje le zdravnik specialist z izkušnjami pri diagnosticiranju in zdravljenju idiopatske pljučne fibroze.

Odmerjanje

Odrasli

Na začetku zdravljenja je treba dnevni odmerek titrirati, dokler v 14 dneh ne dosežete priporočenega dnevnega odmerka devetih kapsul na dan, kot je opisano spodaj:

1.–7. dan: ena kapsula trikrat na dan (801 mg/dan)

8.–14. dan: dve kapsuli trikrat na dan (1602 mg/dan)

Od 15. dne dalje: tri kapsule trikrat na dan (2403 mg/dan)

Priporočeni vzdrževalni dnevni odmerek zdravila Esbriet so tri 267-miligramske kapsule trikrat na dan, zaužite skupaj s hrano, tako da skupni dnevni odmerek znaša 2403 mg/dan.

Odmerki, večji od 2403 mg/dan, niso priporočljivi pri nobenem bolniku (glejte poglavje 4.9).

Bolniki, ki izpustijo 14 ali več zaporednih dni zdravljenja z zdravilom Esbriet, morajo terapijo ponovno začeti, tako da izvedejo dvotedenski režim titracije, dokler ne dosežejo priporočenega dnevnega odmerka.

Če je bilo zdravljenje prekinjeno manj kot 14 zaporednih dni, lahko bolnik nadaljuje z jemanjem predhodnega priporočenega dnevnega odmerka brez titracije.

Prilagoditve odmerka in drugi napotki za varno uporabo

Učinki na prebavila: Bolnike, ki so zaradi neželenih učinkov na prebavila preobčutljivi na zdravljenje, je treba opozoriti, naj zdravilo jemljejo skupaj s hrano. Če simptomi ne popustijo, se lahko odmerek pirfenidona zmanjša na 1–2 kapsuli (267 mg–534 mg) dva do trikrat na dan skupaj s hrano, pri čemer naj se odmerek stopnjuje do priporočenega dnevnega odmerka, kakor dopušča preobčutljivost. Če simptomi ne izginejo, se lahko bolnikom naroči, naj za teden ali dva prekinejo zdravljenje, da simptomi izginejo.

Reakcija preobčutljivosti na svetlobo ali izpuščaj: Bolnike, ki imajo blago do zmerno reakcijo preobčutljivosti na svetlobo ali izpuščaj, je treba opozoriti, naj vsak dan uporabljajo kremo za sončenje in naj se izogibajo izpostavljanju soncu (glejte poglavje 4.4). Odmerek pirfenidona se lahko zmanjša na 3 kapsule/dan (ena kapsula trikrat na dan). Če izpuščaj po sedmih dneh ne izgine, je treba zdravljenje z zdravilom Esbriet za 15 dni prekiniti, nato pa odmerek postopoma ponovno povečati do priporočenega dnevnega odmerka, tako kot v običajnem obdobju stopnjevanja odmerka.

Bolnikom z močno reakcijo preobčutljivosti na svetlobo ali izpuščajem je treba naročiti, naj prekinejo z jemanjem odmerkov in poiščejo zdravniško pomoč (glejte poglavje 4.4). Ko izpuščaj izgine, se lahko zdravilo Esbriet ponovno uvede, odmerek pa se do priporočenega dnevnega odmerka stopnjuje po zdravnikovi presoji.

Delovanje jeter: Če se alanin- in/ali aspartat-aminotransferaza (ALT/AST) pomembno zvišata ne glede na to, ali se zviša tudi bilirubin, je treba prilagoditi odmerek pirfenidona ali pa prekiniti zdravljenje, kot določajo smernice, navedene v poglavju 4.4.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Pri bolnikih, ki so stari 65 let ali več, odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (npr. razreda A in B po lestvici Child-Pugh) odmerka ni treba prilagajati. Ker pa se koncentracije pirfenidona v plazmi pri nekaterih posameznikih z blago do zmerno okvaro jeter lahko zvišajo, je treba pri tej populaciji zdravilo Esbriet uporabljati previdno. Zdravljenje z zdravilom Esbriet se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro ali končno odpovedjo jeter (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ali končno odpovedjo ledvic, pri kateri je potrebna dializa, se zdravljenje z zdravilom Esbriet ne sme izvajati (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Pediatrična populacija

Zdravilo Esbriet ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacijo idiopatske pljučne fibroze.

Način uporabe

Zdravilo Esbriet je za peroralno uporabo. Kapsule je treba pogoltniti cele z vodo in skupaj s hrano, s čimer se zmanjša možnost navzee in omotice (glejte poglavji 4.8 in 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

angioedem zaradi pirfenidona v anamnezi (glejte poglavje 4.4),

sočasna uporaba fluvoksamina (glejte poglavje 4.5),

huda okvara ali končna odpoved jeter (glejte poglavji 4.2 in 4.4),

huda okvara ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ali končna odpoved ledvic, pri kateri je potrebna dializa (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Delovanje jeter

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Esbriet, so poročali o zvišanju vrednosti ALT in AST na vrednost, večjo od trikratne zgornje meje normalnih vrednosti (Upper Limit of Normal, ULN). Redko so bile povezane s sočasnim skupnim zvišanjem bilirubina v serumu. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Esbriet je treba izvesti teste delovanja jeter (parametrov ALT, AST in bilirubina). Po začetku zdravljenja je treba te teste prvih 6 mesecev izvajati v mesečnih razmakih, nato pa vsake tri mesece (glejte poglavje 4.8). Če se vrednosti jetrnih aminotransferaz pomembno zvišajo, je treba prilagoditi odmerek zdravila Esbriet ali pa prekiniti zdravljenje, kot določajo spodnje smernice. Pri bolnikih s potrjenimi zvišanji vrednosti ALT, AST ali bilirubina med zdravljenjem bo treba odmerke morda prilagoditi tako, kot je opisano v nadaljevanju.

Priporočila v primeru zvišanja vrednosti ALT/AST

Če je po začetku zdravljenja z zdravilom Esbriet pri bolniku zaznano zvišanje vrednosti aminotransferaze na vrednost, večjo od trikratne zgornje meje normalnih vrednosti in manjšo ali enako petkratni zgornji meji normalnih vrednosti, je treba prekiniti jemanje zdravil z istim učinkom in izključiti druge vzroke, bolnika pa skrbno spremljati. Če je klinično primerno, je treba zmanjšati odmerek zdravila Esbriet ali pa prekiniti njegovo jemanje. Ko so testi delovanja jeter spet v okviru normalnih vrednosti, se lahko odmerek zdravila Esbriet začne ponovno stopnjevati do priporočenega dnevnega odmerka, kakor dopušča preobčutljivost.

Če je pri bolniku zaznano zvišanje vrednosti aminotransferaze na vrednost, manjšo ali enako petkratni zgornji meji normalnih vrednosti, ki ga spremljajo tudi simptomi ali hiperbilirubinemija, je treba jemanje zdravila Esbriet prekiniti, zdravila pa se ne sme ponovno uvesti.

Če je pri bolniku zaznano zvišanje vrednosti aminotransferaze na vrednost, večjo od petkratne zgornje meje normalnega razpona, je treba jemanje zdravila Esbriet prekiniti, zdravila pa se ne sme ponovno uvesti.

Okvara jeter

Pri osebah z zmerno okvaro jeter (npr. razred B po lestvici Child-Pugh), je bila izpostavljenost pirfenidonu večja za 60 %. Pri bolnikih s predhodno blago do zmerno okvaro jeter (npr. razred A in B po lestvici Child-Pugh), je treba zdravilo Esbriet uporabljati previdno, saj obstaja možnost povečane izpostavljenosti pirfenidonu. Med zdravljenjem bolnikov je potrebna posebna pozornost glede znakov toksičnih učinkov, zlasti če hkrati jemljejo znan zaviralec CYP1A2 (glejte poglavji 4.5 in 5.2). Zdravilo Esbriet ni bilo preučeno pri bolnikih s hudo okvaro jeter in se pri teh bolnikih ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.3).

Reakcija preobčutljivosti na svetlobo in izpuščaj

Med zdravljenjem z zdravilom Esbriet se je treba izogibati izpostavljanju neposredni sončni svetlobi (vključno z ultravijoličnimi svetilkami) ali pa ga kar najbolj zmanjšati. Bolnikom je treba naročiti, naj vsak dan uporabljajo kremo za sončenje, nosijo oblačila, ki ščitijo pred izpostavljenostjo soncu in se izogibajo drugim zdravilom, za katera je znano, da povzročajo preobčutljivost na svetlobo. Bolnikom je treba naročiti, naj o simptomih reakcije preobčutljivosti na svetlobo ali izpuščaja poročajo svojemu zdravniku. Hude reakcije preobčutljivosti na svetlobo so občasne. V primerih blage do hude reakcije preobčutljivosti na svetlobo ali izpuščaja bo morda treba prilagoditi odmerek ali pa začasno prekiniti zdravljenje (glejte poglavje 4.2).

Angioedem

V povezavi z uporabo zdravila Esbriet obstajajo v obdobju trženja zdravila poročila o angioedemu (nekatera resna), kot so oteklost obraza, ustnic in/ali jezika, ki so lahko povezana s težkim dihanjem ali sopenjem. Zato je treba pri bolnikih, pri katerih se po uporabi zdravila Esbriet pojavijo znaki ali simptomi angioedema, zdravljenje takoj prekiniti. Bolnike z angioedemom je treba obravnavati v skladu s standardno nego. Zdravila Esbriet se ne sme uporabljati pri bolnikih z angioedemom zaradi zdravila Esbriet v anamnezi (glejte poglavje 4.3).

Omotica

Pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Esbriet, so poročali o omotici. Bolniki morajo zato vedeti, kakšen je njihov odziv na to zdravilo, preden se začnejo ukvarjati z dejavnostmi, ki zahtevajo mentalno pozornost ali koordinacijo (glejte poglavje 4.7). V kliničnih študijah je večina bolnikov, ki so doživeli omotico, to doživela samo enkrat, najpogosteje pa so ti dogodki izginili po povprečno 22 dneh. Če omotica ne poneha ali postane močnejša, bo morda treba prilagoditi odmerek ali celo prekiniti jemanje zdravila Esbriet.

Utrujenost

Pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Esbriet, so poročali o utrujenosti. Bolniki morajo zato vedeti, kakšen je njihov odziv na to zdravilo, preden se začnejo ukvarjati z dejavnostmi, ki zahtevajo mentalno pozornost ali koordinacijo (glejte poglavje 4.7).

Izguba telesne mase

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Esbriet, so poročali o izgubi telesne mase (glejte poglavje 4.8). Zdravniki naj spremljajo bolnikovo telesno maso in ga po potrebi vzpodbujajo k povečanju vnosa kalorij, kadar je izguba telesne mase klinično pomembna.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Približno 70–80 % pirfenidona se presnavlja preko CYP1A2, medtem ko drugi izoencimi CYP, vključno s CYP2C9, 2C19, 2D6 in 2E1, k presnovi pirfenidona prispevajo manj.

Uživanje grenivkinega soka je povezano z zaviranjem CYP1A2 in se mu je treba med zdravljenjem s pirfenidonom izogibati.

Fluvoksamin in zaviralci CYP1A2

V študiji faze I je sočasna uporaba zdravila Esbriet in fluvoksamina (močnega zaviralca CYP1A2 z zaviralnim učinkom na druge izoencime CYP [CYP2C9, 2C19 in 2D6]) povzročila štirikratno povišanje izpostavljenosti pirfenidonu pri nekadilcih.

Zdravilo Esbriet je kontraindicirano pri bolnikih, ki sočasno uporabljajo fluvoksamin (glejte poglavje 4.3); jemanje fluvoksamina je treba opustiti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Esbriet, med zdravljenjem s tem zdravilom pa se mu je treba izogibati, saj zmanjšuje očistek pirfenidona. Med zdravljenjem s pirfenidonom se je treba izogibati drugim zdravljenjem, ki zavirajo CYP1A2 in enega ali več izoencimov CYP, ki so vključeni v presnovo pirfenidona (npr. CYP2C9, 2C19 in 2D6).

In vitro in in vivo ekstrapolacije kažejo, da imajo močni in selektivni zaviralci CYP1A2 (npr. enoksacin) potencial za povečanje izpostavljenosti pirfenidonu za približno 2 do 4-krat. Če se sočasni uporabi pirfenidona ter močnega in selektivnega zaviralca CYP1A2 ni mogoče izogniti, je potrebno zmanjšati odmerek pirfenidona na 801 mg na dan (ena kapsula trikrat na dan). Bolnike je potrebno skrbno spremljati zaradi pojava neželenih učinkov, povezanih s terapijo z zdravilom Esbriet. Prekinite zdravljenje z zdravilom Esbriet, če je to potrebno (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Sočasno dajanje zdravila Esbriet in 750 mg ciprofloksacina (zmernega inhibitorja CYP1A2) je povečalo izpostavljenost pirfenidonu za 81 %. Če se ciprofloksacinu v odmerku 750 mg dvakrat na dan ni mogoče izogniti, je potrebno zmanjšati odmerek pirfenidona na 1602 mg na dan (dve kapsuli trikrat na dan). Zdravilo Esbriet je treba ob uporabi ciprofloksacina v odmerkih 250 mg ali 500 mg enkrat ali dvakrat na dan uporabljati previdno.

Zdravilo Esbriet je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki se zdravijo z drugimi zmernimi zaviralci CYP1A2 (npr. amiodaronom, propafenonom).

Posebna previdnost je potrebna tudi, če se zaviralci CYP1A2 uporabljajo sočasno z močnimi zaviralci enega ali več drugih izoencimov, vključenih v presnovo pirfenidona, na primer CYP2C9 (npr. amiodaron, flukonazol), 2C19 (npr. kloramfenikol) in 2D6 (npr. fluoksetin, paroksetin).

Kajenje in induktorji CYP1A2

Študija faze I medsebojnega delovanja je ovrednotila učinek kajenja cigaret (induktorja CYP1A2) na farmakokinetiko pirfenidona. Izpostavljenost pirfenidonu je bila pri kadilcih enaka 50 % izpostavljenosti, ki so jo opazili pri nekadilcih. Kajenje lahko sproži tvorjenje jetrnih encimov in tako poveča očistek zdravila in zmanjša izpostavljenost. Med zdravljenjem z zdravilom Esbriet se je zaradi opažene povezave med kajenjem in možnostjo, da kajenje sproži CYP1A2, treba izogibati sočasni uporabi močnih induktorjev CYP1A2, vključno s kajenjem. Bolnike je treba vzpodbuditi, da pred zdravljenjem s pirfenidonom in med njim prenehajo uporabljati močne induktorje CYP1A2 in kaditi.

Če so induktorji CYP1A2 zmerni (npr. omeprazol), lahko sočasna uporaba teoretično povzroči znižanje koncentracij pirfenidona v plazmi.

Sočasna uporaba zdravil, ki delujejo kot močni induktorji CYP1A2 in drugih izoencimov CYP, vključenih v presnovo pirfenidona (npr. rifampicina), lahko pomembno zniža koncentracije pirfenidona v plazmi. Če je le mogoče, se je treba tem zdravilom izogibati.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni podatkov o uporabi zdravila Esbriet pri nosečnicah.

Pri živalih pride do prenosa pirfenidona in/ali njegovih presnovkov prek placente, zato obstaja možnost kopičenja pirfenidona in/ali njegovih presnovkov v plodovnici.

Pri podganah se je pri velikih odmerkih (≥ 1000 mg/kg/dan) čas brejosti podaljšal, sposobnost ploda za preživetje pa zmanjšala.

Kot varnostni ukrep je priporočljivo izogibanje zdravilu Esbriet med nosečnostjo.

Dojenje

Ni znano, ali se pirfenidon oz. njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Farmakokinetični podatki, ki so na voljo pri živalih, kažejo izločanje pirfenidona in/ali njegovih presnovkov v mleku, zato obstaja možnost kopičenja pirfenidona in/ali njegovih presnovkov v mleku (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega otroka ni možno izključiti.

Pri odločitvi o prekinitvi dojenja ali prekinitvi zdravljenja z zdravilom Esbriet je treba upoštevati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja z zdravilom Esbriet za mater.

Plodnost

V predkliničnih študijah niso opazili nobenih neželenih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Esbriet lahko povzroči omotico in utrujenost, ki imata lahko zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, zato morajo biti bolniki v primeru teh simptomov previdni, če vozijo ali upravljajo stroje.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Med izkušnjami kliničnih študij z zdravilom Esbriet pri odmerku 2403 mg/dan v primerjavi s placebom so kot o neželenih učinkih najpogosteje poročali oslabosti (32,4 % v primerjavi s 12,2 %), izpuščaju (26,2 % v primerjavi s 7,7 %), driski (18,8 % v primerjavi s 14,4 %), utrujenosti (18,5 % v primerjavi z 10,4 %), dispepsiji (16,1 % v primerjavi s 5,0 %), anoreksiji (11,4 % v primerjavi s 3,5 %), glavobolu (10,1 % v primerjavi s 7,7 %), in reakciji preobčutljivosti na svetlobo (9,3 % v primerjavi z 1,1 %).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Varnost zdravila Esbriet je bila ovrednotena v kliničnih študijah, ki so vključevale 1650 prostovoljcev in bolnikov. V odprtih študijah so preučevali več kot 170 bolnikov več kot pet let, nekatere tudi do 10 let.

V preglednici 1 so prikazani neželeni učinki, ki so bili v združenih podatkih iz treh ključnih študij faze III poročani s pogostnostjo ≥ 2 % pri 623 bolnikih, ki so prejemali zdravilo Esbriet v priporočenem odmerku 2403 mg/dan. Neželeni učinki iz izkušenj v obdobju trženja so prav tako navedeni v preglednici 1. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih, znotraj vsake od razvrstitev pogostnosti [Zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000)] pa so navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1 Neželeni učinki po organskih sistemih in pogostnosti MedDRA

Infekcijske in parazitske bolezni

Pogosti

okužbe zgornjih dihal, okužbe sečil

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Redkiagranulocitoza1

Bolezni imunskega sistema

Občasni angioedem1

Presnovne in prehranske motnje

Zelo pogosti

 

anoreksija

Pogosti

 

zmanjšanje telesne mase, zmanjšan apetit

Psihiatrične motnje

 

Pogosti

 

nespečnost

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti

 

glavobol

Pogosti

 

omotica, zaspanost, disgevzija, letargičnost

Žilne bolezni

 

Pogosti

 

vročinski oblivi

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Pogosti

 

dispneja, kašelj, produktivni kašelj

Bolezni prebavil

 

Zelo pogosti

 

dispepsija, navzea, driska

Pogosti

 

gastroezofagealna refluksna bolezen, bruhanje, napetost trebušne stene,

 

 

nelagodje v trebuhu, bolečine v trebuhu, bolečina v zgornjem delu trebuha,

 

 

nelagodje v želodcu, gastritis, zaprtje, vetrovi

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pogosti

 

zvišana vrednost ALT, zvišana vrednost AST, zvišana vrednost gama-

 

 

glutamil-transferaze

Redki

 

zvišana skupna vrednost bilirubina v serumu v kombinaciji z zvišanima

 

 

vrednostma ALT in AST1

Bolezni kože in podkožja

Zelo pogosti

 

reakcija preobčutljivosti na svetlobo, izpuščaj

Pogosti

 

srbečica, eritem, suha koža, eritematozni izpuščaj, makularni izpuščaj, srbeči

 

 

izpuščaj

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti

 

mialgija, artralgija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti

 

utrujenost

Pogosti

 

astenija, bolečine v prsnem košu, ki niso povezane s srcem

Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih

Pogosti

opekline zaradi sonca

1.Opredeljeno med spremljanjem v obdobju trženja

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Kliničnih izkušenj s prevelikim odmerjanjem je malo. Zdravi odrasli prostovoljci so v 12-dnevnem obdobju stopnjevanja odmerka prejemali več odmerkov pirfenidona dnevno, pri čemer je celotni odmerek znašal 4806 mg/dan v obliki šestih 267-miligramskih kapsul trikrat na dan. Neželeni učinki so bili blagi, prehodni in skladni z najpogosteje navedenimi neželenimi učinki pirfenidona.

Ob sumu na preveliko odmerjanje je treba nuditi podporno zdravstveno nego, ki mora vključevati tudi spremljanje življenjskih znakov in skrbno spremljanje kliničnega stanja bolnika.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Imunosupresivi, drugi imunosupresivi, oznaka ATC: L04AX05.

Mehanizem delovanja pirfenidona še ni bil popolnoma ugotovljen. Vendar razpoložljivi podatki kažejo, da pirfenidon izraža protifibrotične in protivnetne lastnosti v različnih sistemih in vitro in živalskih modelih pljučne fibroze (fibroze, povzročene z bleomicinom in presadkom).

Idiopatska pljučna fibroza je kronična fibrotična in vnetna pljučna bolezen, na katero vplivata sinteza in sproščanje provnetnih citokinov, vključno z dejavnikom tumorske nekroze alfa (TNF-α) in interlevkinom-1-beta (IL-1β). Dokazano je, da pirfenidon zmanjšuje kopičenje vnetnih celic, nastalih kot odgovor na različne stimuluse.

Pirfenidon zmanjšuje proliferacijo fibroblastov, tvorjenje s fibrozo povezanih beljakovin in citokinov ter povečano biosintezo in nastajanje ekstracelularnega prostora, ki sta odziv na rastne dejavnike citokinov, na primer na transformirajoči rastni dejavnik beta (TGF-β) in trombocitni rastni dejavnik (PDGF).

Klinična učinkovitost

Klinično učinkovitost zdravila Esbriet pri bolnikih z idiopatsko pljučno fibrozo so preučevali v štirih multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih in s placebom nadzorovanih študijah faze III. Tri od študij faze III (PIPF–004, PIPF–006 in PIPF–016) so bile mednarodne, eno (SP3) pa so izvedli na Japonskem.

V študijah PIPF–004 in PIPF–006 so primerjali zdravljenje z zdravilom Esbriet v odmerku

2403 mg/dan s placebom. Študiji sta bili z nekaj izjemami, na primer s skupino, ki je v študiji PIPF– 004 dobivala srednje velik odmerek (1197 mg/dan), po zasnovi skoraj identični. V obeh se je zdravilo dajalo trikrat na dan najmanj 72 tednov. Primarni cilj obeh študij je bila sprememba v 72. tednu glede na izhodiščno vrednost v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete (FVC).

V študiji PIPF–004 je bil pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Esbriet (n = 174), padec v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete glede na izhodiščno vrednost v 72. tednu pomembno zmanjšan v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (n = 174, p = 0,001, rang ANCOVA). Zdravljenje z zdravilom Esbriet je tudi pomembno zmanjšalo padec v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete v 24. tednu (p = 0,014), 36. tednu (p < 0,001), 48. tednu (p < 0,001) in 60. tednu (p < 0,001) glede na izhodiščno vrednost. V 72. tednu so padec v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete glede na izhodiščno vrednost ≥ 10 % (prag, ki kaže tveganje umrljivosti pri idiopatski pljučni fibrozi) opazili pri 20 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Esbriet, v primerjavi s 35 % pri tistih, ki so prejemali placebo (preglednica 2).

Preglednica 2 Kategorična ocena sprememb do 72. tedna glede na izhodiščno vrednost v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete v študiji PIPF–004

 

Pirfenidon

Placebo

 

2403 mg/dan

 

(n = 174)

(n = 174)

Zmanjšanje za ≥ 10 % ali smrt ali presaditev

35 (20 %)

60 (34 %)

pljuč

 

 

Zmanjšanje za manj kot 10 %

97 (56 %)

90 (52 %)

 

 

 

Ni zmanjšanja (sprememba forsirane vitalne

42 (24 %)

24 (14 %)

kapacitete > 0 %)

 

 

Čeprav med bolniki, ki so prejemali zdravilo Esbriet, in tistimi, ki so prejemali placebo, ni bilo razlik pri spremembi od izhodiščne vrednosti do 72. tedna glede prehojene razdalje v šestminutnem testu hoje (6MWT) s predhodno določenim rangom ANCOVA, se je v ad hoc analizi pri 37 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Esbriet, pri šestminutnem testu hoje pokazal padec razdalje ≥ 50 m v primerjavi s 47 % tistih, ki so prejemali placebo v študiji PIPF–004.

V študiji PIPF–006 zdravljenje z zdravilom Esbriet (n = 171) ni zmanjšalo padca odstotka predvidene forsirane vitalne kapacitete v 72. tednu glede na izhodiščno vrednost v primerjavi s placebom

(n = 173, p = 0,501). Vendar pa je zdravljenje z zdravilom Esbriet zmanjšalo padec v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete v 24. tednu (p < 0,001), 36. tednu (p = 0,011) in 48. tednu (p = 0,005) glede na izhodiščno vrednost. V 72. tednu je bil zaznan padec v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete ≥ 10 % pri 23 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Esbriet, in pri 27 % tistih, ki so prejemali placebo (preglednica 3).

Preglednica 3 Kategorična ocena sprememb do 72. tedna glede na izhodiščno vrednost v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete v študiji PIPF–006

 

Pirfenidon

Placebo

 

2403 mg/dan

 

(n = 171)

(n = 173)

Zmanjšanje za ≥ 10 % ali smrt ali presaditev

39 (23 %)

46 (27 %)

pljuč

 

 

Zmanjšanje za manj kot 10 %

88 (52 %)

89 (51 %)

 

 

 

Ni zmanjšanja (sprememba forsirane vitalne

44 (26 %)

38 (22 %)

kapacitete > 0 %)

 

 

 

 

 

V študiji PIPF–006 je bil padec razdalje pri šestminutnem testu hoje v 72. tednu glede na izhodiščno vrednost pomembno zmanjšan v primerjavi s placebom (p < 0,001, rang ANCOVA). Poleg tega se je v ad hoc analizi v študiji PIPF–006 razdalja pri šestminutnem testu hoje pri 33 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Esbriet, zmanjšala za ≥ 50 m v primerjavi s 47 % tistih, ki so prejemali placebo.

V združeni analizi preživetja je bila v študijah PIPF–004 in PIPF–006 stopnja umrljivosti v skupini, ki je prejemala zdravilo Esbriet v odmerku 2403 mg/dan, enaka 7,8 %, pri tisti s placebom pa 9,8 % (HR 0,77 [95-odstotni interval zaupanja, 0,47–1,28]).

V študiji PIPF–016 so primerjali zdravljenje z zdravilom Esbriet 2403 mg/dan s placebom. Zdravilo so dajali trikrat na dan 52 tednov. Primarni cilj je bila sprememba v 52. tednu glede na izhodiščno vrednost v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete. Od skupaj 555 bolnikov je bila mediana predvidene forsirane vitalne kapacitete 68 % (razpon: 48–91 %) in difuzijska kapaciteta za CO (DLCO, - carbon monoxide diffusing capacity) 42 % (razpon: 27–170 %). Dva odstotka bolnikov je imelo ob izhodišču odstotek predvidene FVC pod 50 %, 21 % bolnikov pa je imelo odstotek predvidene in difuzijsko kapaciteto za CO pod 35 %.

V študiji PIPF–016 je bil pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Esbriet (n = 278), padec v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete glede na izhodiščno vrednost v 52. tednu zdravljenja

pomembno zmanjšan v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (n = 277; p < 0,000001, rang ANCOVA). Zdravljenje z zdravilom Esbriet je tudi pomembno zmanjšalo padec v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete v 13. tednu (p < 0,000001), 26. tednu (p < 0,000001) in

39. tednu (p = 0,000002) glede na izhodiščno vrednost. V 52. tednu so padec v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete glede na izhodiščno vrednost ≥ 10 % ali smrt opazili pri 17 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Esbriet, v primerjavi z 32 % pri tistih, ki so prejemali placebo (Preglednica 4).

Preglednica 4 Kategorična ocena sprememb do 52. tedna glede na izhodiščno vrednost v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete v študiji PIPF016

 

Pirfenidon

Placebo

 

2403 mg/dan

 

(n = 278)

(n = 277)

Zmanjšanje za ≥ 10 % ali smrt

46 (17 %)

88 (32 %)

 

 

 

Zmanjšanje za manj kot 10 %

169 (61 %)

162 (58 %)

 

 

 

Ni zmanjšanja (sprememba forsirane vitalne

63 (23 %)

27 (10 %)

kapacitete > 0 %)

 

 

V študiji PIPF–016 se je razdalja, prehojena v šestminutnem testu hoje v 52. tednu, glede na izhodiščno vrednost značilno manj zmanjšala pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo Esbriet, v primerjavi z bolniki, ki so dobivali placebo (p = 0,036, rang ANCOVA); pri 26 % bolnikov, ki so dobivali zdravilo Esbriet, se je razdalja v šestminutnem testu hoje zmanjšala za ≥ 50 m v primerjavi s 36 % bolnikov, ki so dobivali placebo.

V vnaprej določeni združeni analizi študij PIPF–016, PIPF–004 in PIPF–006 je bila v 12. mesecu smrtnost zaradi vseh razlogov značilno manjša v skupini, ki je dobivala zdravilo Esbriet 2403 mg/dan (3,5 %, 22 od 623 bolnikov) v primerjavi s skupino, ki je dobivala placebo (6,7 %, 42 od

624 bolnikov), kar je povzročilo 48-odstotno zmanjšanje tveganja smrtnosti zaradi vseh razlogov v prvih 12 mesecih (HR 0,52 [95-odstotni interval zaupanja, 0,31–0,87], p = 0,0107, test log-rang).

Študija (SP3), ki je vključevala japonske bolnike, je primerjala pirfenidon v odmerku 1800 mg/dan (kar je v okviru normalizirane porazdelitve telesne mase primerljivo z odmerkom 2403 mg/dan pri populacijah ZDA in Evrope, ki sta jih vključevali študiji PIPF–004/006) s placebom (n = 110 oz. n = 109). Zdravljenje s pirfenidonom je pomembno zmanjšalo povprečni padec vitalne kapacitete

(VC) v 52. tednu (primarni cilj) v primerjavi s placebom (–0,09 ± 0,02 l v primerjavi z –0,16 ± 0,02 l, p = 0,042).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Esbriet za vse podskupine pediatrične populacije za idiopatsko pljučno fibrozo. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Z jemanjem zdravila Esbriet v obliki kapsul skupaj s hrano se zelo zmanjša vrednost Cmax (za 50 %), učinek na vrednost AUC pa je manjši, kot če je zaužit na prazen želodec. Po peroralnem dajanju enkratnega 801-miligramskega odmerka zdravim starejšim odraslim prostovoljcem (50–66 let) na poln želodec se je absorpcija pirfenidona upočasnila, vrednost AUC na poln želodec pa je bila približno 80–85 % vrednosti AUC, opažene pri jemanju na prazen želodec. Bioekvivalenca je bila dokazana na tešče, primerjali pa so 801-mg tableto s tremi 267-mg kapsulami. Na poln želodec so bile za 801-mg tableto v primerjavi s kapsulami na podlagi meritev AUC bioekvivalenčne zahteve izpolnjene, medtem ko so 90-% intervali zaupanja za Cmax (108,26-125,60 %) nekoliko presegli zgornjo standardno bioekvivalenčno mejo (90-% IZ: 80,00-125,00 %). Učinek hrane na AUC pirfenidona po peroralnem vnosu je bil med oblikama tablet in kapsul enakovreden. Jemanje obeh farmacevtskih oblik s hrano je v primerjavi z jemanjem na tešče zmanjšalo Cmax pirfenidona; tableta

zdravila Esbriet je zmanjšala Cmax nekoliko manj (za 40 %) kot kapsule zdravila Esbriet (za 50 %). Pri osebah, ki so imele poln želodec, je bila v primerjavi s skupino, ki je bila tešča, pojavnost neželenih učinkov (slabosti in omotice) manjša. Zato je priporočljivo, da se zdravilo Esbriet jemlje s hrano, saj to zmanjša pojavnost slabosti in omotice.

Absolutna biološka uporabnost pirfenidona pri ljudeh ni bila ugotovljena.

Porazdelitev

Pirfenidon se veže na beljakovine človeške plazme, predvsem na serumski albumin. Skupna povprečna vezava je znašala od 50 % do 58 % pri koncentracijah, kakršne so opazovali v kliničnih študijah (od 1 do 100 μg/ml). Navidezni srednji volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja po peroralni uporabi je približno 70 l, kar kaže, da je porazdelitev pirfenidona v tkivih zmerna.

Biotransformacija

Okoli 70–80 % pirfenidona se presnavlja preko CYP1A2, medtem ko drugi izoencimi CYP, vključno s CYP2C9, 2C19, 2D6 in 2E1, k presnovi pirfenidona prispevajo manj.

V študijah in vitro in in vivo, ki so bile izvedene do zdaj, niso zaznali nikakršne aktivnosti glavnega presnovka (5-karboksi-pirfenidona), niti pri koncentracijah ali odmerkih, ki so precej presegali tiste, povezane z aktivnostjo samega pirfenidona.

Izločanje

Kaže, da je peroralni očistek pirfenidona zmerno saturabilen. V študiji z več različnimi odmerki pri zdravih starejših odraslih, pri katerih so uporabljeni odmerki znašali od 267 mg do 1335 mg trikrat na dan, se je srednja vrednost očistka pri odmerkih, višjih od 801 mg trikrat na dan, znižala za približno 25 %. Po uporabi enega odmerka pirfenidona pri zdravih starejših odraslih je bila navidezna povprečna končna eliminacijska razpolovna doba približno 2,4 ure. Približno 80 % peroralno zaužitega odmerka pirfenidona se odstrani s sečem v 24 urah od odmerjanja. Večina pirfenidona se izloči kot presnovek 5-karboksi-pirfenidona (> 95 % izločenega), manj kot 1 % pirfenidona v seču pa se izloči nespremenjeno.

Posebne skupine

Okvara jeter

Narejena je bila primerjava farmakokinetike pirfenidona in presnovka 5-karboksi-pirfenidona pri osebah z zmerno okvaro jeter (razred B po lestvici Child-Pugh) in pri osebah z normalnim delovanjem jeter. Rezultati so pokazali, da se je pri bolnikih z zmerno okvaro jeter po enem odmerku pirfenidona, ki je znašal 801 mg (3 kapsule po 267 mg), izpostavljenost pirfenidonu povprečno zvišala za 60 %. Pirfenidon je treba pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter uporabljati previdno, med njihovim zdravljenjem pa je potrebna posebna pozornost glede znakov toksičnih učinkov, zlasti če hkrati jemljejo znan zaviralec CYP1A2 (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Zdravilo Esbriet je kontraindicirano pri hudi okvari ali končni odpovedi jeter (glejte poglavji 4.2 in 4.3).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago do hudo okvaro ledvic ni bilo opaženih klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki pirfenidona v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic. Izhodiščna spojina se v glavnem presnovi v 5-karboksi-pirfenidon, farmakokinetika tega presnovka pa se pri osebah z zmerno do hudo okvaro ledvic spremeni. Vendar pa predvidena količina nakopičenega presnovka v stanju dinamičnega ravnovesja ni farmakodinamično pomembna, saj je končna eliminacijska razpolovna doba pri teh osebah le ena do dve uri. Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic, ki prejemajo pirfenidon, odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ali končno odpovedjo ledvic, pri kateri je potrebna dializa, je uporaba pirfenidona kontraindicirana (glejte poglavji 4.2 in 4.3).

Analiza populacijske farmakokinetike iz štirih študij z zdravimi osebami ali osebami z okvarjenim delovanjem ledvic in iz ene študije z bolniki, ki so imeli idiopatsko pljučno fibrozo, ni pokazala klinično pomembnega vpliva starosti, spola ali telesne velikosti na farmakokinetiko pirfenidona.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti in kancerogenega potenciala ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

V raziskavah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih so pri miših, podganah in psih opazili povečanje jeter, ki ga je pogosto spremljala centrolobularna hipertrofija jeter. Po prekinitvi zdravljena so opazili reverzibilnost. V študijah kancerogenosti pri podganah in miših so opazili povečano pojavnost tumorjev na jetrih. Ti izsledki v zvezi z jetri se skladajo z indukcijo jetrnih mikrosomskih encimov, česar pa pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Esbriet, niso opazili. Ti izsledki se ne štejejo kot pomembni za ljudi.

Pri samicah podgan, ki so dobivale 1500 mg/kg/dan, kar je 37-kratnik odmerka 2403 mg/dan pri ljudeh, je bilo opaženo statistično pomembno povečanje števila tumorjev na maternici. Rezultati študij delovanja kažejo, da je pojavnost tumorjev na maternici verjetno povezana s kroničnim neravnovesjem spolnih hormonov, ki ga prenaša dopamin in pri podganah vključuje za to živalsko vrsto specifičen mehanizem endokrinega sistema, ki ga pri ljudeh ni.

Reproduktivne toksikološke raziskave so dokazale, da pri podganah ni neželenih učinkov na plodnost samcev in samic ali postnatalni razvoj mladičev, prav tako pa ni dokazov za teratogenost pri podganah (1000 mg/kg/dan) ali kuncih (300 mg/kg/dan). Pri živalih pride do prenosa pirfenidona in/ali njegovih presnovkov prek placente, zato obstaja možnost kopičenja pirfenidona in/ali njegovih presnovkov v plodovnici. Pri visokih odmerkih (≥ 450 mg/kg/dan) se je pri podganah ciklus estrusa podaljšal, nepravilnih ciklov pa je bilo več. Pri velikih odmerkih (≥ 1000 mg/kg/dan) se je pri podganah čas brejosti podaljšal, sposobnost ploda za preživetje pa zmanjšala. Študije doječih podgan kažejo, da se pirfenidon in/ali njegovi presnovki izločajo v mleku in da se lahko pirfenidon in/ali njegovi presnovki kopičijo v mleku.

Pri standardni seriji testov pirfenidon ni pokazal mutagene ali genotoksične aktivnosti in ob preskusu pod ultravijolično svetlobo ni bil mutagen. Pri preskušanju pod ultravijolično svetlobo je bil pirfenidon pozitiven pri testu foto-klastogenosti v pljučnih celicah kitajskega hrčka.

Pri budrah sta bila po peroralnem zaužitju pirfenidona in po izpostavljenosti svetlobi UVA/UVB opažena fototoksičnost in draženje. Z uporabo kreme za sončenje se je resnost lezij zmanjšala.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule

mikrokristalna celuloza premreženi natrijev karmelozat providon

magnezijev stearat

Ovojnica kapsule

titanov dioksid (E171) želatina

Črnila

rjavo črnilo S-1-16530 ali črnilo 03A2, ki vsebuje: šelak

črni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172) propilenglikol

amonijev hidroksid

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

4 leta za pretisne omote.

3 leta za plastenke.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Velikosti pakiranj

Pakiranje za dvotedenski začetek zdravljenja

7 x pretisni omoti iz PVC/PE/PCTFE in aluminijaste folije s po 3 kapsulami (za enotedensko odmerjanje), pakirani skupaj s 7 x pretisnimi omoti iz PVC/PE/PCTFE in aluminijaste folije s po 6 kapsulami (za dvotedensko odmerjanje). Eno pakiranje vsebuje skupaj 63 kapsul.

Pakiranje za štiritedensko vzdrževalno zdravljenje

14 x pretisni omoti iz PVC/PE/PCTFE in aluminijaste folije s po 18 kapsulami (dvodnevna zaloga). V perforiranih pretisnih omotih iz PVC/PE/PCTFE in aluminijaste folije je 14 x 18 kapsul, kar je skupaj 252 kapsul na pakiranje.

250 ml plastenka bele barve iz polietilena visoke gostote z za otroke varno zaporko; vsebuje 270 kapsul.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/11/667/001

EU/1/11/667/002

EU/1/11/667/003

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 28. februar 2011

Datum zadnjega podaljšanja: 8. september 2015

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Esbriet 267 mg filmsko obložene tablete

Esbriet 534 mg filmsko obložene tablete

Esbriet 801 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 267 mg pirfenidona.

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 534 mg pirfenidona.

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 801 mg pirfenidona.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

Esbriet 267 mg filmsko obložene tablete so rumene, ovalne, velike približno 1,3 x 0,6 cm, bikonveksne, filmsko obložene tablete z vtisnjenim napisom “PFD”.

Esbriet 534 mg filmsko obložene tablete so oranžne, ovalne, velike približno 1,6 x 0,8 cm, bikonveksne, filmsko obložene tablete z vtisnjenim napisom “PFD”.

Esbriet 801 mg filmsko obložene tablete so rjave, ovalne, velike približno 2 x 0,9 cm, bikonveksne, filmsko obložene tablete z vtisnjenim napisom “PFD”.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Esbriet je indicirano za zdravljenje blage do zmerne idiopatske pljučne fibroze pri odraslih.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Esbriet lahko uvede in nadzoruje le zdravnik specialist z izkušnjami pri diagnosticiranju in zdravljenju idiopatske pljučne fibroze.

Odmerjanje

Odrasli

Na začetku zdravljenja je treba dnevni odmerek titrirati, dokler v 14 dneh ne dosežete priporočenega dnevnega odmerka 2403 mg/dan, kot je opisano spodaj:

1.–7. dan: en 267-mg odmerek, vzet trikrat na dan (801 mg/dan)

8.–14. dan: en 534-mg odmerek, vzet trikrat na dan (1602 mg/dan)

Od 15. dne dalje: en 801-mg odmerek, vzet trikrat na dan (2403 mg/dan)

Priporočeni vzdrževalni dnevni odmerek zdravila Esbriet je 801 mg trikrat na dan, zaužit skupaj s hrano, tako da skupni dnevni odmerek znaša 2403 mg/dan.

Odmerki, večji od 2403 mg/dan, niso priporočljivi pri nobenem bolniku (glejte poglavje 4.9).

Bolniki, ki izpustijo 14 ali več zaporednih dni zdravljenja z zdravilom Esbriet, morajo terapijo ponovno začeti, tako da izvedejo dvotedenski režim titracije, dokler ne dosežejo priporočenega dnevnega odmerka.

Če je bilo zdravljenje prekinjeno manj kot 14 zaporednih dni, lahko bolnik nadaljuje z jemanjem predhodnega priporočenega dnevnega odmerka brez titracije.

Prilagoditve odmerka in drugi napotki za varno uporabo

Učinki na prebavila: Bolnike, ki so zaradi neželenih učinkov na prebavila preobčutljivi na zdravljenje, je treba opozoriti, naj zdravilo jemljejo skupaj s hrano. Če simptomi ne popustijo, se lahko odmerek pirfenidona zmanjša na 267 mg–534 mg dva do trikrat na dan skupaj s hrano, pri čemer naj se odmerek stopnjuje do priporočenega dnevnega odmerka, kakor dopušča preobčutljivost. Če simptomi ne izginejo, se lahko bolnikom naroči, naj za teden ali dva prekinejo zdravljenje, da simptomi izginejo.

Reakcija preobčutljivosti na svetlobo ali izpuščaj: Bolnike, ki imajo blago do zmerno reakcijo preobčutljivosti na svetlobo ali izpuščaj, je treba opozoriti, naj vsak dan uporabljajo kremo za sončenje in naj se izogibajo izpostavljanju soncu (glejte poglavje 4.4). Odmerek pirfenidona se lahko zmanjša na 801 mg vsak dan (267 mg trikrat na dan). Če izpuščaj po sedmih dneh ne izgine, je treba zdravljenje z zdravilom Esbriet za 15 dni prekiniti, nato pa odmerek postopoma ponovno povečati do priporočenega dnevnega odmerka, tako kot v obdobju stopnjevanja odmerka.

Bolnikom z močno reakcijo preobčutljivosti na svetlobo ali izpuščajem je treba naročiti, naj prekinejo z jemanjem odmerkov in poiščejo zdravniško pomoč (glejte poglavje 4.4). Ko izpuščaj izgine, se lahko zdravilo Esbriet ponovno uvede, odmerek pa se do priporočenega dnevnega odmerka stopnjuje po zdravnikovi presoji.

Delovanje jeter: Če se alanin- in/ali aspartat-aminotransferaza (ALT/AST) pomembno zvišata ne glede na to, ali se zviša tudi bilirubin, je treba prilagoditi odmerek pirfenidona ali pa prekiniti zdravljenje, kot določajo smernice, navedene v poglavju 4.4.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Pri bolnikih, ki so stari 65 let ali več, odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (npr. razreda A in B po lestvici Child-Pugh) odmerka ni treba prilagajati. Ker pa se koncentracije pirfenidona v plazmi pri nekaterih posameznikih z blago do zmerno okvaro jeter lahko zvišajo, je treba pri tej populaciji zdravilo Esbriet uporabljati previdno. Zdravljenje z zdravilom Esbriet se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro ali končno odpovedjo jeter (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ali končno odpovedjo ledvic, pri kateri je potrebna dializa, se zdravljenje z zdravilom Esbriet ne sme izvajati (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Pediatrična populacija

Zdravilo Esbriet ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacijo idiopatske pljučne fibroze.

Način uporabe

Zdravilo Esbriet je za peroralno uporabo. Tablete je treba pogoltniti cele z vodo in skupaj s hrano, s čimer se zmanjša možnost navzee in omotice (glejte poglavji 4.8 in 5.2).

4.3

Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v

 

poglavju 6.1,

angioedem zaradi pirfenidona v anamnezi (glejte poglavje 4.4),

sočasna uporaba fluvoksamina (glejte poglavje 4.5),

huda okvara ali končna odpoved jeter (glejte poglavji 4.2 in 4.4),

huda okvara ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ali končna odpoved ledvic, pri kateri je

 

potrebna dializa (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Delovanje jeter

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Esbriet, so poročali o zvišanju vrednosti ALT in AST na vrednost, večjo od trikratne zgornje meje normalnih vrednosti (Upper Limit of Normal, ULN). Redko so bile povezane s sočasnim skupnim zvišanjem bilirubina v serumu. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Esbriet je treba izvesti teste delovanja jeter (parametrov ALT, AST in bilirubina). Po začetku zdravljenja je treba te teste prvih 6 mesecev izvajati v mesečnih razmakih, nato pa vsake tri mesece (glejte poglavje 4.8). Če se vrednosti jetrnih aminotransferaz pomembno zvišajo, je treba prilagoditi odmerek zdravila Esbriet ali pa prekiniti zdravljenje, kot določajo spodnje smernice. Pri bolnikih s potrjenimi zvišanji vrednosti ALT, AST ali bilirubina med zdravljenjem bo treba odmerke morda prilagoditi tako, kot je opisano v nadaljevanju.

Priporočila v primeru zvišanja vrednosti ALT/AST

Če je po začetku zdravljenja z zdravilom Esbriet pri bolniku zaznano zvišanje vrednosti aminotransferaze na vrednost, večjo od trikratne zgornje meje normalnih vrednosti in manjšo ali enako petkratni zgornji meji normalnih vrednosti, je treba prekiniti jemanje zdravil z istim učinkom in izključiti druge vzroke, bolnika pa skrbno spremljati. Če je klinično primerno, je treba zmanjšati odmerek zdravila Esbriet ali pa prekiniti njegovo jemanje. Ko so testi delovanja jeter spet v okviru normalnih vrednosti, se lahko odmerek zdravila Esbriet začne ponovno stopnjevati do priporočenega dnevnega odmerka, kakor dopušča preobčutljivost.

Če je pri bolniku zaznano zvišanje vrednosti aminotransferaze na vrednost, manjšo ali enako petkratni zgornji meji normalnih vrednosti, ki ga spremljajo tudi simptomi ali hiperbilirubinemija, je treba jemanje zdravila Esbriet prekiniti, zdravila pa se ne sme ponovno uvesti.

Če je pri bolniku zaznano zvišanje vrednosti aminotransferaze na vrednost, večjo od petkratne zgornje meje normalnega razpona, je treba jemanje zdravila Esbriet prekiniti, zdravila pa se ne sme ponovno uvesti.

Okvara jeter

Pri osebah z zmerno okvaro jeter (npr. razred B po lestvici Child-Pugh), je bila izpostavljenost pirfenidonu večja za 60 %. Pri bolnikih s predhodno blago do zmerno okvaro jeter (npr. razred A in B po lestvici Child-Pugh), je treba zdravilo Esbriet uporabljati previdno, saj obstaja možnost povečane izpostavljenosti pirfenidonu. Med zdravljenjem bolnikov je potrebna posebna pozornost glede znakov toksičnih učinkov, zlasti če hkrati jemljejo znan zaviralec CYP1A2 (glejte poglavji 4.5 in 5.2). Zdravilo Esbriet ni bilo preučeno pri bolnikih s hudo okvaro jeter in se pri teh bolnikih ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.3).

Reakcija preobčutljivosti na svetlobo in izpuščaj

Med zdravljenjem z zdravilom Esbriet se je treba izogibati izpostavljanju neposredni sončni svetlobi (vključno z ultravijoličnimi svetilkami) ali pa ga kar najbolj zmanjšati. Bolnikom je treba naročiti, naj vsak dan uporabljajo kremo za sončenje, nosijo oblačila, ki ščitijo pred izpostavljenostjo soncu in se izogibajo drugim zdravilom, za katera je znano, da povzročajo preobčutljivost na svetlobo. Bolnikom je treba naročiti, naj o simptomih reakcije preobčutljivosti na svetlobo ali izpuščaja poročajo svojemu zdravniku. Hude reakcije preobčutljivosti na svetlobo so občasne. V primerih blage do hude reakcije preobčutljivosti na svetlobo ali izpuščaja bo morda treba prilagoditi odmerek ali pa začasno prekiniti zdravljenje (glejte poglavje 4.2).

Angioedem

V povezavi z uporabo zdravila Esbriet obstajajo v obdobju trženja zdravila poročila o angioedemu (nekatera resna), kot so oteklost obraza, ustnic in/ali jezika, ki so lahko povezana s težkim dihanjem ali sopenjem. Zato je treba pri bolnikih, pri katerih se po uporabi zdravila Esbriet pojavijo znaki ali simptomi angioedema, zdravljenje takoj prekiniti. Bolnike z angioedemom je treba obravnavati v skladu s standardno nego. Zdravila Esbriet se ne sme uporabljati pri bolnikih z angioedemom zaradi zdravila Esbriet v anamnezi (glejte poglavje 4.3).

Omotica

Pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Esbriet, so poročali o omotici. Bolniki morajo zato vedeti, kakšen je njihov odziv na to zdravilo, preden se začnejo ukvarjati z dejavnostmi, ki zahtevajo mentalno pozornost ali koordinacijo (glejte poglavje 4.7). V kliničnih študijah je večina bolnikov, ki so doživeli omotico, to doživela samo enkrat, najpogosteje pa so ti dogodki izginili po povprečno 22 dneh. Če omotica ne poneha ali postane močnejša, bo morda treba prilagoditi odmerek ali celo prekiniti jemanje zdravila Esbriet.

Utrujenost

Pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Esbriet, so poročali o utrujenosti. Bolniki morajo zato vedeti, kakšen je njihov odziv na to zdravilo, preden se začnejo ukvarjati z dejavnostmi, ki zahtevajo mentalno pozornost ali koordinacijo (glejte poglavje 4.7).

Izguba telesne mase

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Esbriet, so poročali o izgubi telesne mase (glejte poglavje 4.8). Zdravniki naj spremljajo bolnikovo telesno maso in ga po potrebi vzpodbujajo k povečanju vnosa kalorij, kadar je izguba telesne mase klinično pomembna.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Približno 70–80 % pirfenidona se presnavlja preko CYP1A2, medtem ko drugi izoencimi CYP, vključno s CYP2C9, 2C19, 2D6 in 2E1, k presnovi pirfenidona prispevajo manj.

Uživanje grenivkinega soka je povezano z zaviranjem CYP1A2 in se mu je treba med zdravljenjem s pirfenidonom izogibati.

Fluvoksamin in zaviralci CYP1A2

V študiji faze I je sočasna uporaba zdravila Esbriet in fluvoksamina (močnega zaviralca CYP1A2 z zaviralnim učinkom na druge izoencime CYP [CYP2C9, 2C19 in 2D6]) povzročila štirikratno povišanje izpostavljenosti pirfenidonu pri nekadilcih.

Zdravilo Esbriet je kontraindicirano pri bolnikih, ki sočasno uporabljajo fluvoksamin (glejte poglavje 4.3); jemanje fluvoksamina je treba opustiti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Esbriet, med zdravljenjem s tem zdravilom pa se mu je treba izogibati, saj zmanjšuje očistek pirfenidona. Med zdravljenjem s pirfenidonom se je treba izogibati drugim zdravljenjem, ki zavirajo CYP1A2 in enega ali več izoencimov CYP, ki so vključeni v presnovo pirfenidona (npr. CYP2C9, 2C19 in 2D6).

In vitro in in vivo ekstrapolacije kažejo, da imajo močni in selektivni zaviralci CYP1A2 (npr. enoksacin) potencial za povečanje izpostavljenosti pirfenidonu za približno 2 do 4-krat. Če se sočasni uporabi zdravila Esbriet ter močnega in selektivnega zaviralca CYP1A2 ni mogoče izogniti, je potrebno zmanjšati odmerek pirfenidona na 801 mg na dan (267 mg trikrat na dan). Bolnike je potrebno skrbno spremljati zaradi pojava neželenih učinkov, povezanih s terapijo z zdravilom Esbriet. Prekinite zdravljenje z zdravilom Esbriet, če je to potrebno (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Sočasno dajanje zdravila Esbriet in 750 mg ciprofloksacina (zmernega inhibitorja CYP1A2) je povečalo izpostavljenost pirfenidonu za 81 %. Če se ciprofloksacinu v odmerku 750 mg dvakrat na

dan ni mogoče izogniti, je potrebno zmanjšati odmerek pirfenidona na 1602 mg na dan (534 mg trikrat na dan). Zdravilo Esbriet je treba ob uporabi ciprofloksacina v odmerkih 250 mg ali 500 mg enkrat ali dvakrat na dan uporabljati previdno.

Zdravilo Esbriet je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki se zdravijo z drugimi zmernimi zaviralci CYP1A2 (npr. amiodaronom, propafenonom).

Posebna previdnost je potrebna tudi, če se zaviralci CYP1A2 uporabljajo sočasno z močnimi zaviralci enega ali več drugih izoencimov, vključenih v presnovo pirfenidona, na primer CYP2C9 (npr. amiodaron, flukonazol), 2C19 (npr. kloramfenikol) in 2D6 (npr. fluoksetin, paroksetin).

Kajenje in induktorji CYP1A2

Študija faze I medsebojnega delovanja je ovrednotila učinek kajenja cigaret (induktorja CYP1A2) na farmakokinetiko pirfenidona. Izpostavljenost pirfenidonu je bila pri kadilcih enaka 50 % izpostavljenosti, ki so jo opazili pri nekadilcih. Kajenje lahko sproži tvorjenje jetrnih encimov in tako poveča očistek zdravila in zmanjša izpostavljenost. Med zdravljenjem z zdravilom Esbriet se je zaradi opažene povezave med kajenjem in možnostjo, da kajenje sproži CYP1A2, treba izogibati sočasni uporabi močnih induktorjev CYP1A2, vključno s kajenjem. Bolnike je treba vzpodbuditi, da pred zdravljenjem s pirfenidonom in med njim prenehajo uporabljati močne induktorje CYP1A2 in kaditi.

Če so induktorji CYP1A2 zmerni (npr. omeprazol), lahko sočasna uporaba teoretično povzroči znižanje koncentracij pirfenidona v plazmi.

Sočasna uporaba zdravil, ki delujejo kot močni induktorji CYP1A2 in drugih izoencimov CYP, vključenih v presnovo pirfenidona (npr. rifampicina), lahko pomembno zniža koncentracije pirfenidona v plazmi. Če je le mogoče, se je treba tem zdravilom izogibati.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni podatkov o uporabi zdravila Esbriet pri nosečnicah.

Pri živalih pride do prenosa pirfenidona in/ali njegovih presnovkov prek placente, zato obstaja možnost kopičenja pirfenidona in/ali njegovih presnovkov v plodovnici.

Pri podganah se je pri velikih odmerkih (≥ 1000 mg/kg/dan) čas brejosti podaljšal, sposobnost ploda za preživetje pa zmanjšala.

Kot varnostni ukrep je priporočljivo izogibanje zdravilu Esbriet med nosečnostjo.

Dojenje

Ni znano, ali se pirfenidon oz. njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Farmakokinetični podatki, ki so na voljo pri živalih, kažejo izločanje pirfenidona in/ali njegovih presnovkov v mleku, zato obstaja možnost kopičenja pirfenidona in/ali njegovih presnovkov v mleku (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega otroka ni možno izključiti.

Pri odločitvi o prekinitvi dojenja ali prekinitvi zdravljenja z zdravilom Esbriet je treba upoštevati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja z zdravilom Esbriet za mater.

Plodnost

V predkliničnih študijah niso opazili nobenih neželenih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Esbriet lahko povzroči omotico in utrujenost, ki imata lahko zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, zato morajo biti bolniki v primeru teh simptomov previdni, če vozijo ali upravljajo stroje.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Med izkušnjami kliničnih študij z zdravilom Esbriet pri odmerku 2403mg/dan v primerjavi s placebom so kot o neželenih učinkih najpogosteje poročali oslabosti (32,4 % v primerjavi s 12,2 %), izpuščaju (26,2 % v primerjavi s 7,7 %), driski (18,8 % v primerjavi s 14,4 %), utrujenosti (18,5 % v primerjavi z 10,4 %), dispepsiji (16,1 % v primerjavi s 5,0 %), anoreksiji (11,4 % v primerjavi s 3,5 %), glavobolu (10,1 % v primerjavi s 7,7 %), in reakciji preobčutljivosti na svetlobo (9,3 % v primerjavi z 1,1 %).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Varnost zdravila Esbriet je bila ovrednotena v kliničnih študijah, ki so vključevale 1650 prostovoljcev in bolnikov. V odprtih študijah so preučevali več kot 170 bolnikov več kot pet let, nekatere tudi do 10 let.

V preglednici 1 so prikazani neželeni učinki, ki so bili v združenih podatkih iz treh ključnih študij faze III poročani s pogostnostjo ≥ 2 % pri 623 bolnikih, ki so prejemali zdravilo Esbriet v priporočenem odmerku 2403 mg/dan. Neželeni učinki iz izkušenj v obdobju trženja so prav tako navedeni v preglednici 1. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih, znotraj vsake od razvrstitev pogostnosti [Zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000)] pa so navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1 Neželeni učinki po organskih sistemih in pogostnosti MedDRA

Infekcijske in parazitske bolezni

Pogosti

okužbe zgornjih dihal, okužbe sečil

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Redkiagranulocitoza1

Bolezni imunskega sistema

Občasni angioedem1

Presnovne in prehranske motnje

Zelo pogosti

 

anoreksija

Pogosti

 

zmanjšanje telesne mase, zmanjšan apetit

Psihiatrične motnje

 

Pogosti

 

nespečnost

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti

 

glavobol

Pogosti

 

omotica, zaspanost, disgevzija, letargičnost

Žilne bolezni

 

Pogosti

 

vročinski oblivi

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Pogosti

 

dispneja, kašelj, produktivni kašelj

Bolezni prebavil

 

Zelo pogosti

 

dispepsija, navzea, driska

Pogosti

 

gastroezofagealna refluksna bolezen, bruhanje, napetost trebušne stene,

 

 

nelagodje v trebuhu, bolečine v trebuhu, bolečina v zgornjem delu trebuha,

 

 

nelagodje v želodcu, gastritis, zaprtje, vetrovi

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pogosti

 

zvišana vrednost ALT, zvišana vrednost AST, zvišana vrednost gama-

 

 

glutamil-transferaze

Redki

 

zvišana skupna vrednost bilirubina v serumu v kombinaciji z zvišanima

 

 

vrednostma ALT in AST1

Bolezni kože in podkožja

Zelo pogosti

 

reakcija preobčutljivosti na svetlobo, izpuščaj

Pogosti

 

srbečica, eritem, suha koža, eritematozni izpuščaj, makularni izpuščaj, srbeči

 

 

izpuščaj

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti

 

mialgija, artralgija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti

 

utrujenost

Pogosti

 

astenija, bolečine v prsnem košu, ki niso povezane s srcem

Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih

Pogosti

opekline zaradi sonca

1.Opredeljeno med spremljanjem v obdobju trženja

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Kliničnih izkušenj s prevelikim odmerjanjem je malo. Zdravi odrasli prostovoljci so v 12-dnevnem obdobju stopnjevanja odmerka prejemali več odmerkov pirfenidona dnevno, pri čemer je celotni odmerek znašal 4806 mg/dan v obliki šestih 267-miligramskih kapsul trikrat na dan. Neželeni učinki so bili blagi, prehodni in skladni z najpogosteje navedenimi neželenimi učinki pirfenidona.

Ob sumu na preveliko odmerjanje je treba nuditi podporno zdravstveno nego, ki mora vključevati tudi spremljanje življenjskih znakov in skrbno spremljanje kliničnega stanja bolnika.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Imunosupresivi, drugi imunosupresivi, oznaka ATC: L04AX05.

Mehanizem delovanja pirfenidona še ni bil popolnoma ugotovljen. Vendar razpoložljivi podatki kažejo, da pirfenidon izraža protifibrotične in protivnetne lastnosti v različnih sistemih in vitro in živalskih modelih pljučne fibroze (fibroze, povzročene z bleomicinom in presadkom).

Idiopatska pljučna fibroza je kronična fibrotična in vnetna pljučna bolezen, na katero vplivata sinteza in sproščanje provnetnih citokinov, vključno z dejavnikom tumorske nekroze alfa (TNF-α) in interlevkinom-1-beta (IL-1β). Dokazano je, da pirfenidon zmanjšuje kopičenje vnetnih celic, nastalih kot odgovor na različne stimuluse.

Pirfenidon zmanjšuje proliferacijo fibroblastov, tvorjenje s fibrozo povezanih beljakovin in citokinov ter povečano biosintezo in nastajanje ekstracelularnega prostora, ki sta odziv na rastne dejavnike citokinov, na primer na transformirajoči rastni dejavnik beta (TGF-β) in trombocitni rastni dejavnik (PDGF).

Klinična učinkovitost

Klinično učinkovitost zdravila Esbriet pri bolnikih z idiopatsko pljučno fibrozo so preučevali v štirih multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih in s placebom nadzorovanih študijah faze III. Tri od študij faze III (PIPF–004, PIPF–006 in PIPF–016) so bile mednarodne, eno (SP3) pa so izvedli na Japonskem.

V študijah PIPF–004 in PIPF–006 so primerjali zdravljenje z zdravilom Esbriet v odmerku

2403 mg/dan s placebom. Študiji sta bili z nekaj izjemami, na primer s skupino, ki je v študiji PIPF– 004 dobivala srednje velik odmerek (1197 mg/dan), po zasnovi skoraj identični. V obeh se je zdravilo dajalo trikrat na dan najmanj 72 tednov. Primarni cilj obeh študij je bila sprememba v 72. tednu glede na izhodiščno vrednost v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete (FVC).

V študiji PIPF–004 je bil pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Esbriet (n = 174), padec v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete glede na izhodiščno vrednost v 72. tednu pomembno zmanjšan v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (n = 174, p = 0,001, rang ANCOVA). Zdravljenje z zdravilom Esbriet je tudi pomembno zmanjšalo padec v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete v 24. tednu (p = 0,014), 36. tednu (p < 0,001), 48. tednu (p < 0,001) in 60. tednu (p < 0,001) glede na izhodiščno vrednost. V 72. tednu so padec v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete glede na izhodiščno vrednost ≥ 10 % (prag, ki kaže tveganje umrljivosti pri idiopatski pljučni fibrozi) opazili pri 20 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Esbriet, v primerjavi s 35 % pri tistih, ki so prejemali placebo (preglednica 2).

Preglednica 2 Kategorična ocena sprememb do 72. tedna glede na izhodiščno vrednost v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete v študiji PIPF-004

 

Pirfenidon

Placebo

 

2403 mg/dan

 

(n = 174)

(n = 174)

Zmanjšanje za ≥ 10 % ali smrt ali presaditev

35 (20 %)

60 (34 %)

pljuč

 

 

Zmanjšanje za manj kot 10 %

97 (56 %)

90 (52 %)

 

 

 

Ni zmanjšanja (sprememba forsirane vitalne

42 (24 %)

24 (14 %)

kapacitete > 0 %)

 

 

Čeprav med bolniki, ki so prejemali zdravilo Esbriet, in tistimi, ki so prejemali placebo, ni bilo razlik pri spremembi od izhodiščne vrednosti do 72. tedna glede prehojene razdalje v šestminutnem testu hoje (6MWT) s predhodno določenim rangom ANCOVA, se je v ad hoc analizi pri 37 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Esbriet, pri šestminutnem testu hoje pokazal padec razdalje ≥ 50 m v primerjavi s 47 % tistih, ki so prejemali placebo v študiji PIPF–004.

V študiji PIPF–006 zdravljenje z zdravilom Esbriet (n = 171) ni zmanjšalo padca odstotka predvidene forsirane vitalne kapacitete v 72. tednu glede na izhodiščno vrednost v primerjavi s placebom

(n = 173, p = 0,501). Vendar pa je zdravljenje z zdravilom Esbriet zmanjšalo padec v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete v 24. tednu (p < 0,001), 36. tednu (p = 0,011) in 48. tednu (p = 0,005) glede na izhodiščno vrednost. V 72. tednu je bil zaznan padec v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete ≥ 10 % pri 23 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Esbriet, in pri 27 % tistih, ki so prejemali placebo (preglednica 3).

Preglednica 3 Kategorična ocena sprememb do 72. tedna glede na izhodiščno vrednost v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete v študiji PIPF-006

 

Pirfenidon

Placebo

 

2403 mg/dan

 

(n = 171)

(n = 173)

Zmanjšanje za ≥ 10 % ali smrt ali presaditev

39 (23 %)

46 (27 %)

pljuč

 

 

Zmanjšanje za manj kot 10 %

88 (52 %)

89 (51 %)

 

 

 

Ni zmanjšanja (sprememba forsirane vitalne

44 (26 %)

38 (22 %)

kapacitete > 0 %)

 

 

 

 

 

V študiji PIPF–006 je bil padec razdalje pri šestminutnem testu hoje v 72. tednu glede na izhodiščno vrednost pomembno zmanjšan v primerjavi s placebom (p < 0,001, rang ANCOVA). Poleg tega se je v ad hoc analizi v študiji PIPF–006 razdalja pri šestminutnem testu hoje pri 33 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Esbriet, zmanjšala za ≥ 50 m v primerjavi s 47 % tistih, ki so prejemali placebo.

V združeni analizi preživetja je bila v študijah PIPF–004 in PIPF–006 stopnja umrljivosti v skupini, ki je prejemala zdravilo Esbriet v odmerku 2403 mg/dan, enaka 7,8 %, pri tisti s placebom pa 9,8 % (HR 0,77 [95-odstotni interval zaupanja, 0,47–1,28]).

V študiji PIPF–016 so primerjali zdravljenje z zdravilom Esbriet 2403 mg/dan s placebom. Zdravilo so dajali trikrat na dan 52 tednov. Primarni cilj je bila sprememba v 52. tednu glede na izhodiščno vrednost v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete. Od skupaj 555 bolnikov je bila mediana predvidene forsirane vitalne kapacitete 68 % (razpon: 48–91 %) in difuzijska kapaciteta za CO (DLCO, - carbon monoxide diffusing capacity) 42 % (razpon: 27–170 %). Dva odstotka bolnikov je imelo ob izhodišču odstotek predvidene FVC pod 50 %, 21 % bolnikov pa je imelo odstotek predvidene in difuzijsko kapaciteto za CO pod 35 %.

V študiji PIPF–016 je bil pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Esbriet (n = 278), padec v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete glede na izhodiščno vrednost v 52. tednu zdravljenja

pomembno zmanjšan v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (n = 277; p < 0,000001, rang ANCOVA). Zdravljenje z zdravilom Esbriet je tudi pomembno zmanjšalo padec v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete v 13. tednu (p < 0,000001), 26. tednu (p < 0,000001) in

39. tednu (p = 0,000002) glede na izhodiščno vrednost. V 52. tednu so padec v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete glede na izhodiščno vrednost ≥ 10 % ali smrt opazili pri 17 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Esbriet, v primerjavi z 32 % pri tistih, ki so prejemali placebo (preglednica 4).

Preglednica 4 Kategorična ocena sprememb do 52. tedna glede na izhodiščno vrednost v odstotkih predvidene forsirane vitalne kapacitete v študiji PIPF-016

 

Pirfenidon

Placebo

 

2403 mg/dan

 

(n = 278)

(n = 277)

Zmanjšanje za ≥ 10 % ali smrt

46 (17 %)

88 (32 %)

 

 

 

Zmanjšanje za manj kot 10 %

169 (61 %)

162 (58 %)

 

 

 

Ni zmanjšanja (sprememba forsirane vitalne

63 (23 %)

27 (10 %)

kapacitete > 0 %)

 

 

V študiji PIPF–016 se je razdalja, prehojena v šestminutnem testu hoje v 52. tednu, glede na izhodiščno vrednost značilno manj zmanjšala pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo Esbriet, v primerjavi z bolniki, ki so dobivali placebo (p = 0,036, rang ANCOVA); pri 26 % bolnikov, ki so dobivali zdravilo Esbriet, se je razdalja v šestminutnem testu hoje zmanjšala za ≥ 50 m v primerjavi s 36 % bolnikov, ki so dobivali placebo.

V vnaprej določeni združeni analizi študij PIPF–016, PIPF–004 in PIPF–006 je bila v 12. mesecu smrtnost zaradi vseh razlogov značilno manjša v skupini, ki je dobivala zdravilo Esbriet 2403 mg/dan (3,5 %, 22 od 623 bolnikov), v primerjavi s skupino, ki je dobivala placebo (6,7 %, 42 od

624 bolnikov), kar je povzročilo 48-odstotno zmanjšanje tveganja smrtnosti zaradi vseh razlogov v prvih 12 mesecih (HR 0,52 [95-odstotni interval zaupanja, 0,31–0,87], p = 0,0107, test log-rang).

Študija (SP3), ki je vključevala japonske bolnike, je primerjala pirfenidon v odmerku 1800 mg/dan (kar je v okviru normalizirane porazdelitve telesne mase primerljivo z odmerkom 2403 mg/dan pri populacijah ZDA in Evrope, ki sta jih vključevali študiji PIPF–004/006) s placebom (n = 110 oz. n = 109). Zdravljenje s pirfenidonom je pomembno zmanjšalo povprečni padec vitalne kapacitete

(VC) v 52. tednu (primarni cilj) v primerjavi s placebom (–0,09 ± 0,02 l v primerjavi z –0,16 ± 0,02 l, p = 0,042).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Esbriet za vse podskupine pediatrične populacije za idiopatsko pljučno fibrozo. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Z jemanjem zdravila Esbriet v obliki kapsul skupaj s hrano se zelo zmanjša vrednost Cmax (za 50 %), učinek na vrednost AUC pa je manjši, kot če je zaužit na prazen želodec. Po peroralnem dajanju enkratnega 801-miligramskega odmerka zdravim starejšim odraslim prostovoljcem (50–66 let) na poln želodec se je absorpcija pirfenidona upočasnila, vrednost AUC na poln želodec pa je bila približno 80–85 % vrednosti AUC, opažene pri jemanju na prazen želodec. Bioekvivalenca je bila dokazana na tešče, primerjali pa so 801-mg tableto s tremi 267-mg kapsulami. Na poln želodec so bile za 801-mg tableto v primerjavi s kapsulami na podlagi meritev AUC bioekvivalenčne zahteve izpolnjene, medtem ko so 90-% intervali zaupanja za Cmax (108,26-125,60 %) nekoliko presegli zgornjo standardno bioekvivalenčno mejo (90-% IZ: 80,00-125,00 %). Učinek hrane na AUC pirfenidona po peroralnem vnosu je bil med oblikama tablet in kapsul enakovreden. Jemanje obeh farmacevtskih oblik s hrano je v primerjavi z jemanjem na tešče zmanjšalo Cmax pirfenidona; tableta

zdravila Esbriet je zmanjšala Cmax nekoliko manj (za 40 %) kot kapsule zdravila Esbriet (za 50 %). Pri osebah, ki so imele poln želodec, je bila v primerjavi s skupino, ki je bila tešča, pojavnost neželenih učinkov (slabosti in omotice) manjša. Zato je priporočljivo, da se zdravilo Esbriet jemlje s hrano, saj to zmanjša pojavnost slabosti in omotice.

Absolutna biološka uporabnost pirfenidona pri ljudeh ni bila ugotovljena.

Porazdelitev

Pirfenidon se veže na beljakovine človeške plazme, predvsem na serumski albumin. Skupna povprečna vezava je znašala od 50 % do 58 % pri koncentracijah, kakršne so opazovali v kliničnih študijah (od 1 do 100 μg/ml). Navidezni srednji volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja po peroralni uporabi je približno 70 l, kar kaže, da je porazdelitev pirfenidona v tkivih zmerna.

Biotransformacija

Okoli 70–80 % pirfenidona se presnavlja preko CYP1A2, medtem ko drugi izoencimi CYP, vključno s CYP2C9, 2C19, 2D6 in 2E1, k presnovi pirfenidona prispevajo manj.

V študijah in vitro in in vivo, ki so bile izvedene do zdaj, niso zaznali nikakršne aktivnosti glavnega presnovka (5-karboksi-pirfenidona), niti pri koncentracijah ali odmerkih, ki so precej presegali tiste, povezane z aktivnostjo samega pirfenidona.

Izločanje

Kaže, da je peroralni očistek pirfenidona zmerno saturabilen. V študiji z več različnimi odmerki pri zdravih starejših odraslih, pri katerih so uporabljeni odmerki znašali od 267 mg do 1335 mg trikrat na dan, se je srednja vrednost očistka pri odmerkih, večjih od 801 mg trikrat na dan, znižala za približno 25 %. Po uporabi enega odmerka pirfenidona pri zdravih starejših odraslih je bila navidezna povprečna končna eliminacijska razpolovna doba približno 2,4 ure. Približno 80 % peroralno zaužitega odmerka pirfenidona se odstrani s sečem v 24 urah od odmerjanja. Večina pirfenidona se izloči kot presnovek 5-karboksi-pirfenidona (> 95 % izločenega), manj kot 1 % pirfenidona v seču pa se izloči nespremenjeno.

Posebne skupine

Okvara jeter

Narejena je bila primerjava farmakokinetike pirfenidona in presnovka 5-karboksi-pirfenidona pri osebah z zmerno okvaro jeter (razred B po lestvici Child-Pugh) in pri osebah z normalnim delovanjem jeter. Rezultati so pokazali, da se je pri bolnikih z zmerno okvaro jeter po enem odmerku pirfenidona, ki je znašal 801 mg (3 kapsule po 267 mg), izpostavljenost pirfenidonu povprečno zvišala za 60 %. Pirfenidon je treba pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter uporabljati previdno, med njihovim zdravljenjem pa je potrebna posebna pozornost glede znakov toksičnih učinkov, zlasti če hkrati jemljejo znan zaviralec CYP1A2 (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Zdravilo Esbriet je kontraindicirano pri hudi okvari ali končni odpovedi jeter (glejte poglavji 4.2 in 4.3).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago do hudo okvaro ledvic ni bilo opaženih klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki pirfenidona v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic. Izhodiščna spojina se v glavnem presnovi v 5-karboksi-pirfenidon, farmakokinetika tega presnovka pa se pri osebah z zmerno do hudo okvaro ledvic spremeni. Vendar pa predvidena količina nakopičenega presnovka v stanju dinamičnega ravnovesja ni farmakodinamično pomembna, saj je končna eliminacijska razpolovna doba pri teh osebah le ena do dve uri. Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic, ki prejemajo pirfenidon, odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ali končno odpovedjo ledvic, pri kateri je potrebna dializa, je uporaba pirfenidona kontraindicirana (glejte poglavji 4.2 in 4.3).

Analiza populacijske farmakokinetike iz štirih študij z zdravimi osebami ali osebami z okvarjenim delovanjem ledvic in iz ene študije z bolniki, ki so imeli idiopatsko pljučno fibrozo, ni pokazala klinično pomembnega vpliva starosti, spola ali telesne velikosti na farmakokinetiko pirfenidona.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti in kancerogenega potenciala ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

V raziskavah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih so pri miših, podganah in psih opazili povečanje jeter, ki ga je pogosto spremljala centrolobularna hipertrofija jeter. Po prekinitvi zdravljena so opazili reverzibilnost. V študijah kancerogenosti pri podganah in miših so opazili povečano pojavnost tumorjev na jetrih. Ti izsledki v zvezi z jetri se skladajo z indukcijo jetrnih mikrosomskih encimov, česar pa pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Esbriet, niso opazili. Ti izsledki se ne štejejo kot pomembni za ljudi.

Pri samicah podgan, ki so dobivale 1500 mg/kg/dan, kar je 37-kratnik odmerka 2403 mg/dan pri ljudeh, je bilo opaženo statistično pomembno povečanje števila tumorjev na maternici. Rezultati študij delovanja kažejo, da je pojavnost tumorjev na maternici verjetno povezana s kroničnim neravnovesjem spolnih hormonov, ki ga prenaša dopamin in pri podganah vključuje za to živalsko vrsto specifičen mehanizem endokrinega sistema, ki ga pri ljudeh ni.

Reproduktivne toksikološke raziskave so dokazale, da pri podganah ni neželenih učinkov na plodnost samcev in samic ali postnatalni razvoj mladičev, prav tako pa ni dokazov za teratogenost pri podganah (1000 mg/kg/dan) ali kuncih (300 mg/kg/dan). Pri živalih pride do prenosa pirfenidona in/ali njegovih presnovkov prek placente, zato obstaja možnost kopičenja pirfenidona in/ali njegovih presnovkov v plodovnici. Pri velikih odmerkih (≥ 450 mg/kg/dan) se je pri podganah ciklus estrusa podaljšal, nepravilnih ciklov pa je bilo več. Pri velikih odmerkih (≥ 1000 mg/kg/dan) se je pri podganah čas brejosti podaljšal, sposobnost ploda za preživetje pa zmanjšala. Študije doječih podgan kažejo, da se pirfenidon in/ali njegovi presnovki izločajo v mleko in da se lahko pirfenidon in/ali njegovi presnovki kopičijo v mleku.

Pri standardni seriji testov pirfenidon ni pokazal mutagene ali genotoksične aktivnosti in ob preskusu pod ultravijolično svetlobo ni bil mutagen. Pri preskušanju pod ultravijolično svetlobo je bil pirfenidon pozitiven pri testu foto-klastogenosti v pljučnih celicah kitajskega hrčka.

Pri budrah sta bila po peroralnem zaužitju pirfenidona in po izpostavljenosti svetlobi UVA/UVB opažena fototoksičnost in draženje. Z uporabo kreme za sončenje se je resnost lezij zmanjšala.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete

mikrokristalna celuloza premreženi natrijev karmelozat providon K30

koloidni brezvodni silicijev dioksid magnezijev stearat

Filmska obloga

polivinilalkohol titanov dioksid (E171) makrogol 3350 smukec

267-mg tableta

rumeni železov oksid (E172)

534-mg tableta

rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172)

801-mg tableta

rdeči železov oksid (E172) črni železov oksid (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

2leti

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE) z za otroke varno zaporko, ki je ni mogoče odpreti brez vidnih znakov odpiranja.

Velikosti pakiranj

267-mg filmsko obložene tablete

1 plastenka z 21 filmsko obloženimi tabletami

2 plastenki, od katerih vsaka vsebuje 21 filmsko obloženih tablet (skupno 42 filmsko obloženih tablet) 1 plastenka z 90 filmsko obloženimi tabletami

2 plastenki, od katerih vsaka vsebuje 90 filmsko obloženih tablet (skupno 180 filmsko obloženih tablet)

534-mg filmsko obložene tablete

1 plastenka z 21 filmsko obloženimi tabletami

1 plastenka z 90 filmsko obloženimi tabletami

801-mg filmsko obložene tablete

1 plastenka z 90 filmsko obloženimi tabletami

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/11/667/005

EU/1/11/667/006

EU/1/11/667/007

EU/1/11/667/008

EU/1/11/667/009

EU/1/11/667/010

EU/1/11/667/011

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 28. februar 2011

Datum zadnjega podaljšanja: 8. september 2015

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept