Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Evotaz (atazanavir sulfate / cobicistat) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - J05AR

Updated on site: 06-Oct-2017

Ime zdravilaEvotaz
ATC kodaJ05AR
Substancaatazanavir sulfate / cobicistat
ProizvajalecBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

EVOTAZ 300 mg/150 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje atazanavirjev sulfat v količini, ki ustreza 300 mg atazanavirja, in 150 mg kobicistata.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Rožnata, ovalna, obojestransko izbočena, filmsko obložena tableta, velika približno 19 mm x 10,4 mm, z oznako “3641” na eni in brez oznak na drugi strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo EVOTAZ je v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov, okuženih z virusom HIV-1, brez znanih mutacij, povezanih z odpornostjo proti atazanavirju (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem okužbe z virusom HIV.

Odmerjanje

Odrasli

Priporočeni odmerek zdravila EVOTAZ je ena tableta enkrat na dan. Bolnik jo vzame peroralno skupaj s hrano (glejte poglavje 5.2).

Nasvet v primeru izpuščenih odmerkov

Če je bolnik pozabil vzeti predpisani odmerek zdravila EVOTAZ ob običajnem času in od tega še ni minilo več kot 12 ur, mora pozabljeni odmerek zdravila EVOTAZ vzeti skupaj s hrano takoj, ko je to mogoče. Če pa je bolnik pozabil vzeti odmerek zdravila EVOTAZ ob običajnem času in je od tega minilo že več kot 12 ur, pozabljenega odmerka ne sme vzeti. Nadaljevati mora le z jemanjem zdravila ob običajnem času.

Posebne populacije

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic posebni previdnostni ukrepi niso potrebni in odmerka zdravila EVOTAZ ni treba posebej prilagajati, saj je izločanje kobicistata in atazanavirja preko ledvic zelo omejeno.

Pri bolnikih, ki se zdravijo s hemodializo, uporaba zdravila EVOTAZ ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Dokazano je bilo, da kobicistat zmanjša ocenjeni kreatininski očistek, kar je posledica zaviranja tubulne sekrecije kreatinina brez vpliva na dejansko ledvično glomerulno funkcijo. Zdravljenja z zdravilom EVOTAZ se ne sme uvesti pri bolnikih s kreatininskim očistkom, manjšim od 70 ml/min, če je odmerek kateregakoli sočasno uporabljenega zdravila (npr. emtricitabin, lamivudin, dizoproksiltenofovirat ali adefovir) treba prilagoditi na osnovi kreatininskega očistka (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.2).

Okvara jeter

Farmakokinetični podatki o uporabi zdravila EVOTAZ pri bolnikih z okvaro jeter niso na voljo.

Atazanavir in kobicistat se presnavljata v jetrih. Pri bolnikih z blago (Child-Pugh A) okvaro jeter je treba atazanavir uporabljati previdno, pri bolnikih z zmerno (Child-Pugh B) do hudo (Child-Pugh C) okvaro jeter pa se atazanavirja ne sme uporabljati. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka kobicistata ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter uporabe kobicistata niso raziskovali, zato njegova uporaba pri teh bolnikih ni priporočljiva.

Pri bolnikih z blago okvaro jeter je treba zdravilo EVOTAZ uporabljati previdno. Pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter se zdravila EVOTAZ ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.3).

Pediatrična populacija

Zdravila EVOTAZ se ne sme uporabljati pri otrocih, mlajših od 3 mesecev, zaradi varnostnih zadržkov, še posebej ob upoštevanju možnega tveganja za razvoj ikterusa možganskih jeder, povezanega z atazanavirjem.

Varnost in učinkovitost zdravila EVOTAZ pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Način uporabe

Bolnik mora zdravilo EVOTAZ jemati peroralno skupaj s hrano (glejte poglavje 5.2). Filmsko obloženo tableto je treba pogoltniti celo. Tablete se ne sme žvečiti, lomiti, rezati ali drobiti.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilni učinkovini ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sočasna uporaba z naslednjimi zdravili, ki so močni induktorji izooblike CYP3A4 citokroma P450, zaradi možne izgube terapevtskega učinka (glejte poglavje 4.5):

karbamazepin, fenobarbital in fenitoin (antiepileptiki).

šentjanževka (Hypericum perforatum) (zdravilo rastlinskega izvora).

rifampicin (zdravilo za zdravljenje okužb z mikobakterijami).

Sočasna uporaba z naslednjimi zdravili zaradi možnega pojava resnih in/ali smrtno nevarnih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.5):

kolhicin, če se ga uporablja pri bolnikih z okvaro ledvic in/ali jeter (zdravilo za zdravljenje protina) (glejte poglavje 4.5).

sildenafil, če se ga uporablja za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije (za sočasno zdravljenje erektilne disfunkcije glejte poglavji 4.4 in 4.5) in avanafil (zaviralca PDE5).

simvastatin in lovastatin (zaviralca reduktaze HMG-CoA) (glejte poglavje 4.5).

substrati za CYP3A4 ali UGT1A1 izoobliko UDP-glukuroniltransferaze, ki imajo ozko terapevtsko okno:

alfuzosin (antagonist adrenergičnih receptorjev-alfa-1).

amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin in lidokain za sistemsko uporabo (antiaritmiki/zdravila za zdravljenje angine pektoris).

astemizol in terfenadin (antihistaminika).

cisaprid (prokinetik).

derivati ergot alkaloidov (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin in metilergonovin).

pimozid in kvetiapin (antipsihotiki/nevroleptiki) (glejte poglavje 4.5).

ticagrelor (zaviralec agregacije trombocitov).

triazolam in peroralno uporabljen midazolam (sedativi/hipnotiki) (za opozorilo glede parenteralne uporabe midazolama glejte poglavje 4.5).

Zmerna do huda okvara jeter.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Čeprav se je izkazalo, da učinkovita virusna supresija s protiretrovirusno terapijo bistveno zmanjša tveganje spolnega prenosa, preostalega tveganja ni mogoče izključiti. V skladu z nacionalnimi smernicami je treba sprejeti previdnostne ukrepe za preprečevanje prenosa.

Izbira zdravila EVOTAZ pri odraslih bolnikih mora temeljiti na osnovi testiranja odpornosti virusa in anamneze predhodnega zdravljenja pri vsakem posameznem bolniku (glejte poglavje 5.1).

Bolniki s sočasnimi boleznimi

Okvara jeter

Pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter je uporaba zdravila EVOTAZ kontraindicirana. Pri bolnikih z blago okvaro jeter je treba zdravilo EVOTAZ uporabljati previdno (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).

Atazanavir

Atazanavir se primarno presnavlja v jetrih. Pri bolnikih z okvaro jeter so opažali zvišanje njegovih koncentracij v plazmi (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Varnost in učinkovitost atazanavirja pri bolnikih s pomembnimi osnovnimi boleznimi jeter nista bili dokazani. Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B ali C, ki se zdravijo s kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem, obstaja večje tveganje za pojav resnih in potencialno smrtnih neželenih učinkov za jetra (glejte poglavje 4.8). V primeru sočasnega protivirusnega zdravljenja hepatitisa B ali C je treba upoštevati tudi povzetke glavnih značilnosti sočasno uporabljenih zdravil.

Pri bolnikih s predhodnimi okvarami delovanja jeter ali bolnikih s kroničnim aktivnim hepatitisom so okvare jeter med kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem pogostejše, zato je takšne bolnike treba nadzirati v skladu s standardno prakso. Če se pri takšnih bolnikih pojavijo znaki poslabšanja bolezni jeter, je treba razmisliti o prekinitvi ali opustitvi zdravljenja.

Kobicistat

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) uporabe kobicistata niso raziskovali.

Okvara ledvic

Pri bolnikih, ki se zdravijo s hemodializo, uporaba zdravila EVOTAZ ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Učinki na ocenjeni kreatininski očistek

Dokazano je bilo, da kobicistat zmanjša ocenjeni kreatininski očistek, kar je posledica zaviranja tubulne sekrecije kreatinina. Ta učinek na koncentracije kreatinina v serumu, ki privede do zmanjšanja ocenjenega kreatininskega očistka, je treba upoštevati, če se zdravilo EVOTAZ predpisuje bolnikom, pri katerih se vrednost ocenjenega kreatininskega očistka uporablja za usmerjanje kliničnega zdravljenja, vključno s prilagajanjem odmerkov sočasno uporabljenih zdravil. Za več informacij glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za kobicistat.

Zdravljenja z zdravilom EVOTAZ se ne sme uvesti pri bolnikih s kreatininskim očistkom, manjšim od 70 ml/min, če je treba odmerek enega ali več sočasno uporabljenih zdravil (npr. emtricitabin, lamivudin, dizoproksiltenofovirat ali adefovir) prilagoditi na osnovi vrednosti kreatininskega očistka (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2).

Ker se atazanavir in kobicistat močno vežeta na plazemske proteine je malo verjetno, da bi se v večji meri odstranila s hemodializo ali peritonealno dializo (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Na osnovi trenutno razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti, če je sočasna uporaba dizoproksiltenofovirata in kobicistata morda povezana z večjim tveganjem za pojav neželenih učinkov za ledvice v primerjavi s shemami zdravljenja, ki vključujejo dizoproksiltenofovirat brez kobicistata.

Podaljšanje intervala QT

Pri zdravljenju z atazanavirjem, sestavino zdravila EVOTAZ, so v kliničnih študijah poročali o od odmerka odvisnem asimptomatskem podaljšanju intervala PR. Pri uporabi zdravil, ki povzročajo podaljšanje intervala PR, je potrebna previdnost. Pri bolnikih z obstoječimi motnjami prevajanja (atrioventrikularni blok druge ali višje stopnje ali kompleksni kračni blok) je treba zdravilo EVOTAZ uporabljati previdno in le, če korist odtehta tveganje (glejte poglavje 5.1). Posebna previdnost je potrebna pri predpisovanju zdravila EVOTAZ skupaj z zdravili, ki lahko podaljšajo interval QT, in/ali bolnikih z že obstoječimi dejavniki tveganja (bradikardija, prirojeno podaljšanje intervala QT, neravnovesje elektrolitov (glejte poglavji 4.8 in 5.3).

Bolniki s hemofilijo

Pri bolnikih s hemofilijo A ali B, ki so se zdravili z zaviralci proteaz, so poročali o pogostejših krvavitvah, vključno s spontanimi kožnimi hematomi in hemartrozami. Nekateri bolniki so prejeli dodaten faktor VIII. Pri več kot polovici sporočenih primerov so zdravljenje z zaviralci proteaz nadaljevali oziroma ga znova uvedli, če je bilo prekinjeno. Domnevno gre za vzročno povezavo, vendar pa mehanizem delovanja ni bil pojasnjen. Bolnike s hemofilijo je zato treba opozoriti na možnost pogostejših krvavitev.

Telesna masa in presnovni parametri

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.

V kliničnih študijah so ugotovili, da atazanavir povzroča dislipidemijo v manjši meri kot primerjalna zdravila.

Hiperbilirubinemija

Pri bolnikih, ki so se zdravili z atazanavirjem, se je pojavilo reverzibilno zvišanje indirektnega

(nekonjugiranega) bilirubina, kar je povezano z zaviranjem UDP-glukuronoziltransferaze (UGT) (glejte poglavje 4.8). Če se pri bolniku, ki se zdravi z zdravilom EVOTAZ, pojavi zvišanje vrednosti jetrnih aminotransferaz, ki jih spremlja zvišanje vrednosti bilirubina, je treba ugotoviti morebitne druge vzroke. Če so zlatenica ali rumene beločnice za bolnika nesprejemljive, se lahko razmisli o drugem protiretrovirusnem zdravljenju namesto zdravljenja z zdravilom EVOTAZ.

Tudi indinavir je povezan z zvišanjem indirektnega (nekonjugiranega) bilirubina v krvi zaradi zavrtja UGT. Uporabe zdravila EVOTAZ v kombinaciji z indinavirjem niso raziskovali, zato sočasna uporaba teh zdravil ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Holelitiaza

Pri bolnikih, ki so se zdravili z atazanavirjem, so poročali o pojavu holelitiaze (glejte poglavje 4.8). Pri nekaterih bolnikih je bila zaradi dodatnega zdravljenja potrebna hospitalizacija, pri nekaterih bolnikih pa so se pojavili zapleti. Če se pojavijo znaki ali simptomi holelitiaze, je treba razmisliti o začasni prekinitvi ali trajni ukinitvi zdravljenja.

Nefrolitiaza

Pri bolnikih, ki so se zdravili z atazanavirjem, so poročali o pojavu nefrolitiaze (glejte poglavje 4.8). Pri nekaterih bolnikih je bila zaradi dodatnega zdravljenja potrebna hospitalizacija, pri nekaterih bolnikih pa so se pojavili zapleti. V nekaterih primerih je bila nefrolitiaza povezana z akutno odpovedjo ali insuficienco ledvic. Če se pojavijo znaki ali simptomi nefrolitiaze, je treba razmisliti o začasni prekinitvi ali trajni ukinitvi zdravljenja.

Sindrom imunske reaktivacije

Pri z virusom HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resno klinično stanje ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja. Ustrezni primeri so citomegalovirusni renitis, generalizirane in/ali žariščne okužbe z mikobakterijami in pljučnica, povzročena s Pneumocystis carinii. Vse vnetne simptome je treba oceniti in po potrebi uvesti ustrezno zdravljenje. Poročajo, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske bolezni (kot je Gravesova bolezen), čas do njihovega nastanka pa je bolj spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja.

Osteonekroza

Čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV in/ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju. Bolnikom je treba pojasniti, da morajo v primeru pojava bolečine v sklepih, togosti sklepov ali težav z gibljivostjo poiskati zdravniško pomoč.

Kožni izpuščaj in z njim povezani sindromi

Izpuščaji so običajno blagi do zmerni makulopapulozni izbruhi na koži, ki se lahko pojavijo v prvih 3 tednih po uvedbi zdravljenja z atazanavirjem, sestavino zdravila EVOTAZ.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z atazanavirjem, so poročali o pojavu Stevens-Johnsonovega sindroma, multiformnega eritema, toksičnih izbruhov na koži in sindroma medikamentoznega izpuščaja z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS; “drug rash with eosinophilia and systemic symptoms”). Bolnikom je treba pojasniti znake in simptome kožnih reakcij in njihov morebiten pojav skrbno nadzirati. V primeru pojava hudega kožnega izpuščaja je treba zdravljenje z zdravilom EVOTAZ ali s katerimkoli drugim zdravilom, ki vsebuje atazanavir, prekiniti.

Najboljše rezultate ukrepanja v primeru pojava teh neželenih učinkov je mogoče doseči z njihovim zgodnjim odkritjem in s takojšnjo prekinitvijo uporabe kateregakoli sumljivega zdravila. Če se pri bolniku zaradi zdravljenja z zdravilom EVOTAZ pojavita Stevens-Johnsonov sindrom ali sindrom

DRESS, se zdravljenja z zdravilom EVOTAZ morda ne bo smelo ponovno uvesti.

Sočasna uporaba z drugimi protiretrovirusnimi zdravili

Uporaba zdravila EVOTAZ je indicirana skupaj z drugimi protiretrovirusnimi zdravili za zdravljenje okužbe z virusom HIV-1. Zdravila EVOTAZ se ne sme uporabljati v kombinaciji z zdravili, ki

vsebujejo iste zdravilne učinkovine, vključno z atazanavirjem in kobicistatom, ali v kombinaciji z zdravili, ki vsebujejo kobicistat v fiksni kombinaciji. Zdravila EVOTAZ se ne sme uporabljati v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili, katerih farmakokinetiko je treba okrepiti (npr. drugi zaviralci proteaz ali elvitegravir), saj priporočila za odmerjanje takšnih kombinacij niso znana, pri sočasni uporabi pa se koncentracije atazanavirja in/ali drugih protiretrovirusnih zdravil v plazmi lahko zmanjšajo, kar lahko povzroči izgubo terapevtskega učinka in razvoj odpornosti. Sočasna uporaba zdravila EVOTAZ in drugih zaviralcev proteaz ni priporočljiva. Zdravilo EVOTAZ vsebuje atazanavir, zato sočasna uporaba zdravila EVOTAZ in nevirapina ali efavirenza ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Zdravila EVOTAZ se ne sme uporabljati v kombinaciji z ritonavirjem ali zdravili, ki vsebujejo ritonavir, saj so farmakološki učinki kobicistata in ritonavirja na CYP3A podobni (glejte poglavje 4.5).

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Atazanavir se v glavnem presnavlja s CYP3A4. Kobicistat je močan zaviralec mehanizma CYP3A in tudi substrat za CYP3A. Sočasna uporaba zdravila EVOTAZ in zdravil, ki inducirajo CYP3A4, je kontraindicirana ali pa ni priporočljiva (glejte poglavji 4.3 in 4.5), saj se poleg zmanjšanja koncentracij atazanavirja v plazmi zaradi indukcije CYP3A4 lahko zmanjšajo tudi koncentracije kobicistata v plazmi, kar lahko povzroči takšne vrednosti kobicistata v plazmi, ki več ne zadostujejo za zagotavljanje ustrezne okrepitve farmakokinetike atazanavirja.

Pri sočasni uporabi s kobicistatom so poročali o povečanju plazemskih koncentracij zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A (vključno z atazanavirjem). Zaradi povečanja plazemskih koncentracij sočasno uporabljenih zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A, se lahko okrepijo ali podaljšajo terapevtski učinki teh zdravil ali pojavijo njihovi neželeni učinki, vključno s hudimi, smrtno nevarnimi ali usodnimi dogodki (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Pri sočasni uporabi zdravila EVOTAZ in zdravil, ki zavirajo CYP3A, se lahko zmanjša očistek atazanavirja in kobicistata, zaradi česar se lahko povečajo koncentracije atazanavirja in kobicistata v plazmi (glejte poglavje 4.5).

Za razliko od ritonavirja kobicistat ne inducira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ali UGT1A1. Če se zdravljenje z atazanavirjem z okrepitvijo z ritonavirjem zamenja za zdravljenje z zdravilom EVOTAZ, je prva dva tedna zdravljenja z zdravilom EVOTAZ potrebna previdnost, še posebej, če je bil odmerek kateregakoli sočasno uporabljenega zdravila titriran ali prilagojen na osnovi uporabe ritonavirja kot stopnjevalca farmakokinetike (glejte poglavje 4.5).

Kobicistat je šibek zaviralec CYP2D6 in se v manjšem obsegu presnavlja s CYP2D6. Pri sočasni uporabi zdravila EVOTAZ se lahko povečajo plazemske koncentracije zdravil, ki se presnavljajo s CYP2D6 (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Zdravilo EVOTAZ vsebuje atazanavir, zato zdravila EVOTAZ ni priporočljivo uporabljati v kombinaciji z atorvastatinom (glejte poglavje 4.5).

Uporaba zaviralcev PDE5 za zdravljenje erektilne disfunkcije

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom EVOTAZ, je potrebna posebna previdnost pri predpisovanju zaviralcev PDE5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil ali avanafil) za zdravljenje erektilne disfunkcije. Pri sočasni uporabi zdravila EVOTAZ in teh zdravil pričakujemo znaten porast njihovih koncentracij, kar posledično lahko privede do pojava neželenih učinkov zaviralcev PDE5, kot so hipotenzija, spremembe vida in priapizem (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba vorikonazola in zdravila EVOTAZ ni priporočljiva, razen če ocena koristi/tveganj opraviči uporabo vorikonazola (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba zdravila EVOTAZ in flutikazona ali drugih glukokortikoidov, ki se presnavljajo s CYP3A4, ni priporočljiva, razen če možne koristi zdravljenja prevladajo nad tveganjem za pojav sistemskih kortikosteroidnih učinkov, vključno s Cushingovim sindromom in supresijo nadledvične žleze (glejte poglavje 4.5).

Pri sočasni uporabi zdravila EVOTAZ in varfarina se lahko povečajo koncentracije varfarina v plazmi, kar lahko povzroči resne in/ali smrtno nevarne krvavitve. Priporočamo nadziranje vrednosti INR (internacionalno normalizirano razmerje) (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba zdravila EVOTAZ in zaviralcev protonske črpalke ni priporočljiva. Zaviralci protonske črpalke povečajo pH vrednost želodčne vsebine, topnost atazanavirja pa se pri tem zmanjša (glejte poglavje 4.5).

Kontracepcija

Priporočil za odmerjanje v primeru uporabe zdravila EVOTAZ skupaj s peroralnimi kontraceptivi ne moremo podati (glejte poglavje 4.5). Razmisliti je treba o drugih (nehormonskih) oblikah kontracepcije (glejte poglavje 4.6).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Preskušanja medsebojnega delovanja med zdravilom EVOTAZ in drugimi zdravili niso bila izvedena. Zdravilo EVOTAZ vsebuje atazanavir in kobicistat, zato pri uporabi zdravila EVOTAZ lahko pričakujemo pojav vseh interakcij, ki so bile ugotovljene pri uporabi posameznih zdravilnih učinkovin.

Zaradi kompleksnega ali neznanega mehanizma interakcij med zdravili, ugotovljenih interakcij med ritonavirjem in drugimi zdravili ni mogoče preprosto prenesti na določene interakcije med kobicistatom in drugimi zdravili. Priporočila za sočasno uporabo atazanavirja in drugih zdravil so torej odvisna od tega, ali je atazanavir okrepljen z ritonavirjem ali s kobicistatom, še posebej, ker je atazanavir, okrepljen s kobicistatom, bolj občutljiv za indukcijo CYP3A (glejte poglavje 4.3 in interakcije, prikazane v tabeli). Previdnost je tudi potrebna v primeru prve zamenjave ojačevalca farmakokinetike z ritonavirja na kobicistat (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, ki vplivajo na izpostavljenost atazanavirju/kobicistatu Atazanavir se presnavlja v jetrih s CYP3A4.

Kobicistat je substrat za CYP3A in se v manjšem obsegu presnavlja s CYP2D6.

Sočasna uporaba je kontraindicirana

Sočasna uporaba zdravila EVOTAZ in zdravil, ki so močni induktorji CYP3A (kot so karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin in šentjanževka [Hypericum perforatum]). Pri sočasni uporabi se lahko koncentracije atazanavirja in/ali kobicistata zmanjšajo, kar lahko privede do izgube terapevtskega učinka in možnega razvoja odpornosti proti atazanavirju (glejte poglavje 4.3 in

tabelo 1).

Sočasna uporaba ni priporočljiva

Sočasna uporaba zdravila EVOTAZ in zdravil, ki vsebujejo ritonavir ali kobicistat, ki sta močna zaviralca CYP3A. Pri sočasni uporabi lahko pride do dodatne okrepitve in povečanja koncentracij atazanavirja v plazmi.

Sočasna uporaba zdravila EVOTAZ in zdravil, ki zavirajo CYP3A. Pri sočasni uporabi se lahko koncentracije atazanavirja in/ali kobicistata v plazmi povečajo. Takšna zdravila so med drugimi itrakonazol, ketokonazol in vorikonazol (glejte tabelo 1).

Sočasna uporaba zdravila EVOTAZ in zdravil, ki so zmerni do šibki induktorji CYP3A. Pri sočasni uporabi se lahko koncentracije atazanavirja in/ali kobicistata zmanjšajo, kar lahko privede do izgube

terapevtskega učinka in možnega razvoja odpornosti proti atazanavirju. Takšna zdravila so med drugimi etravirin, nevirapin, efavirenz, boceprevir, flutikazon in bosentan (glejte tabelo 1).

Zdravila, na katera lahko vpliva atazanavir/kobicistat

Atazanavir je zaviralec CYP3A4 in UGT1A1. Atazanavir je šibek do zmeren zaviralec CYP2C8. In vivo je bilo dokazano, da atazanavir ne inducira svoje lastne presnove in tudi ne poveča biotransformacije nekaterih zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A4.

Kobicistat je močan zaviralec mehanizma CYP3A in šibek zaviralec CYP2D6. Kobicistat zavira prenašalce P-glikoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 in OATP1B3.

Ne pričakujemo, da bi kobicistat zaviral CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ali CYP2C19. Ne pričakujemo, da bi kobicistat induciral CYP3A4 ali P-gp. Kobicistat za razliko od ritonavirja ni induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ali UGT1A1.

Sočasna uporaba je kontraindicirana

Kontraindicirana je sočasna uporaba zdravila EVOTAZ in zdravil, ki so substrati za CYP3A, imajo ozek terapevtski indeks in katerih povečane koncentracije v plazmi so povezane z resnimi in/ali smrtno nevarnimi neželenimi učinki. Takšna zdravila so alfuzosin, amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, kolhicin, dronedaron, derivati ergot alkaloidov (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin in metilergonovin), lovastatin, peroralno uporabljen midazolam, pimozid, kvetiapin, kinidin, simvastatin, sildenafil (če se uporablja za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije), avanafil, lidokain za sistemsko uporabo, ticagrelor, terfenadin in triazolam (glejte poglavje 4.3 in tabelo 1).

Pri sočasni uporabi z zdravilom EVOTAZ pričakujemo povečanje plazemskih koncentracij zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 in/ali UGT1A1. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravili, ki so substrati za prenašalce P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 ali OATP1B3, se pri sočasni uporabi zdravila EVOTAZ lahko povečajo plazemske koncentracije sočasno uporabljenih zdravil (glejte poglavje 4.4). Klinično pomembnih interakcij med zdravilom EVOTAZ in substrati za CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 ali CYP2C19 ne pričakujemo.

Prikaz interakcij v obliki tabele

Interakcije med zdravilom EVOTAZ in drugimi zdravili so prikazane v tabeli 1 v nadaljevanju (zvišanje je prikazano kot “↑”, znižanje kot “↓”, brez spremembe pa kot “↔”). Priporočila, navedena v tabeli 1, temeljijo bodisi na preskušanjih interakcij z atazanavirjem brez okrepitve, atazanavirjem, okrepljenim z ritonavirjem ali s kobicistatom, ali predvidenih interakcijah zaradi pričakovanega obsega interakcije in možnosti pojava resnih neželenih učinkov ali izgube terapevtskega učinka zdravila EVOTAZ. V oklepaju je naveden 90 % interval zaupanja (IZ), če je podatek na voljo. Študije, navedene v tabeli 1, so bile izvedene pri zdravih osebah, če ni drugače navedeno.

Tabela 1: Interakcije med zdravilom EVOTAZ in drugimi zdravili

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila za sočasno uporabo

področjih

 

 

 

 

 

PROTIRETROVIRUSNA ZDRAVILA

Zaviralci proteaz: Uporaba zdravila EVOTAZ v kombinaciji z drugimi zaviralci proteaz ni priporočljiva, saj pri sočasni uporabi morda ne bo dosežena zadostna izpostavljenost zaviralcu proteaz.

Indinavir

Indinavir je bil povezan z

Sočasna uporaba zdravila EVOTAZ

 

indirektno nekonjugirano

in indinavirja ni priporočljiva

 

hiperbilirubinemijo, ki je bila

(glejte poglavje 4.4).

 

posledica zaviranja UGT.

 

Nukleozidni/nukleotidni zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI-ji)

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila za sočasno uporabo

področjih

 

 

 

 

 

Lamivudin 150 mg dvakrat na dan

Pri sočasni uporabi atazanavirja

Na osnovi teh podatkov in ker

+ zidovudin 300 mg dvakrat na

pomembnega vpliva na

pomembnejšega vpliva kobicistata

dan

koncentracije lamivudina in

na farmakokinetiko NRTI-jev ne

(atazanavir 400 mg enkrat na dan)

zidovudina niso opazili.

pričakujemo, pri sočasni uporabi

 

 

zdravila EVOTAZ s temi zdravili ne

 

 

pričakujemo, da bi se izpostavljenost

 

 

sočasno uporabljenim zdravilom

 

 

pomembneje spremenila.

Didanozin (pufrane tablete)

Atazanavir, sočasna uporaba z

Didanozin mora bolnik jemati na

200 mg/stavudin 40 mg, oboje v

ddI+d4T (na tešče)

prazen želodec 2 uri po zdravilu

enkratnem odmerku

Atazanavir AUC ↓87% (↓92%

EVOTAZ, ki ga vzame skupaj s

(atazanavir 400 mg

↓79%)

hrano. Pri sočasni uporabi zdravila

enkratni odmerek)

Atazanavir Cmax ↓89% (↓94%

EVOTAZ s stavudinom

 

↓82%)

pomembnejših sprememb v

 

Atazanavir Cmin ↓84% (↓90%

izpostavljenosti stavudinu ne

 

↓73%)

pričakujemo.

 

Atazanavir, uporaba 1 uro po

 

 

ddI+d4T (na tešče)

 

 

Atazanavir AUC ↔3% (↓36%

 

 

↑67%)

 

 

Atazanavir Cmax ↑12% (↓33%

 

 

↑18%)

 

 

Atazanavir Cmin ↔3% (↓39%

 

 

↑73%)

 

 

Pri sočasni uporabi z

 

 

didanozinom (pufrane tablete) in

 

 

s stavudinom so se koncentracije

 

 

atazanavirja močno zmanjšale.

 

 

Mehanizem te interakcije je

 

 

manjša topnost atazanavirja pri

 

 

višjem pH-ju zaradi antacidnega

 

 

sredstva v pufranih tabletah

 

 

didanozina.

 

 

Pomembnega vpliva na

 

 

koncentracije didanozina in

 

 

stavudina niso opazili.

 

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila za sočasno uporabo

področjih

 

 

 

 

 

Didanozin (gastrorezistentne

Didanozin (skupaj s hrano)

 

kapsule) 400 mg enkratni odmerek

Didanozin AUC ↓34% (↓40%

 

(atazanavir 400 mg enkrat na dan)

↓26%)

 

 

Didanozin Cmax ↓36% (↓45%

 

 

↓26%)

 

 

Didanozin Cmin ↑13% (↓9%

 

 

↑41%)

 

 

Pri sočasni uporabi z

 

 

didanozinom v obliki

 

 

gastrorezistentnih kapsul

 

 

pomembnejših vplivov na

 

 

koncentracije atazanavirja niso

 

 

opazili, vendar pa so se zaradi

 

 

uporabe skupaj s hrano

 

 

koncentracije didanozina

 

 

zmanjšale.

 

Dizoproksiltenofovirijev fumarat

Atazanavir AUC ↓25% (↓30%

Tenofovir DF lahko zmanjša

(tenofovir DF) 300 mg

↓19%)

vrednosti AUC in Cmin atazanavirja.

enkrat na dan

Atazanavir Cmax ↓21% (↓27%

Pri sočasni uporabi tenofovirja DF je

(atazanavir 400 mg enkrat na dan)

↓14%)

priporočljivo zdravilo EVOTAZ in

 

Atazanavir Cmin ↓40% (↓48%

tenofovir DF v odmerku 300 mg

 

↓32%)

jemati skupaj s hrano. Atazanavir

 

Tenofovir:

poveča koncentracije tenofovirja.

 

Večje koncentracije lahko okrepijo

 

AUC: ↑24% (↑21% ↑28%)

neželene učinke tenofovirja,

 

Cmax: ↑14% (↑8% ↑20%)

vključno z boleznimi ledvic.

 

Cmin: ↑22% (↑15% ↑30%)

Bolnike, ki se zdravijo s

 

Pri sočasni uporabi tenofovirja

dizoproksiltenofoviratom, je treba

 

nadzirati glede neželenih učinkov,

 

DF in kobicistata pričakujemo

povezanih s tenofovirjem.

 

povečanje koncentracij

 

 

tenofovirja v plazmi.

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑23%

 

 

Cmin: ↑55%

 

 

Mehanizem interakcije med

 

 

atazanavirjem in tenofovirjem

 

 

DF ni znan.

 

Alafenamidtenofovirat 10 mg

Alafenamidtenofovirat

Pri sočasni uporabi

enkrat na dan/emtricitabin 200 mg

AUC ↑75% (↑55% ↑98%)

alafenamidtenofovirata/emtricitabina

enkrat na dan

Cmax ↑80% (↑48% ↑118%)

in zdravila EVOTAZ je priporočeni

(atazanavir 300 mg enkrat na dan s

 

odmerek

kobicistatom 150 mg enkrat na dan)

Tenofovir:

alafenamidtenofovirata/emtricitabina

 

AUC ↑247% (↑229% ↑267%)

10 mg/200 mg enkrat na dan.

 

Cmax ↑216% (↑200% ↑233%)

 

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila za sočasno uporabo

področjih

 

 

 

 

 

Alafenamidtenofovirat 10 mg

Cmin ↑273% (↑254% ↑293%)

Sočasna uporaba zdravila EVOTAZ

enkrat na dan

 

in alafenamidtenofovirata v

(atazanavir 300 mg enkrat na dan s

Kobicistat:

odmerku 25 mg za zdravljenje

kobicistatom 150 mg enkrat na dan)

AUC ↑5% (↔0% ↑9%)

okužbe s HBV ni priporočljiva.

 

Cmax ↓4% (↓8% ↔0%)

 

 

Cmin ↑35% (↑21% ↑51%)

 

 

Pri sočasni uporabi

 

 

alafenamidtenofovirata in

 

 

kobicistata je pričakovati

 

 

povečanje koncentracij

 

 

alafenamidtenofovirata in

 

 

tenofovirja v plazmi.

 

 

Atazanavir:

 

 

AUC ↑6% (↑1% ↑11%)

 

 

Cmax ↓2% (↓4% ↑2%)

 

 

Cmin ↑18% (↑6% ↑31%)

 

 

 

 

Nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI-ji)

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg enkrat na dan

Atazanavir

Zdravila EVOTAZ ni priporočljivo

(atazanavir 400 mg enkrat na dan)

Atazanavir AUC ↓74% (↓78%

uporabljati skupaj z efavirenzem.

 

↓68%)

Efavirenz zmanjša koncentracije

 

Atazanavir Cmax ↓59% (↓77%

atazanavirja, pričakujemo pa tudi

 

↓49%)

zmanjšanje koncentracij kobicistata

 

Atazanavir Cmin ↓93% (↓95%

v plazmi. Zaradi tega lahko pride do

 

↓90%)

izgube terapevtskega učinka zdravila

 

 

EVOTAZ in razvoja odpornosti

Efavirenz 600 mg

Efavirenz:

proti atazanavirju (glejte

enkratni odmerek

AUC: ↔7% (↓11% ↓3%)

poglavje 4.4).

(kobicistat 150 mg enkrat na dan)

Cmax: ↓13% (↓20% ↓6%)

 

 

Cmin: ni bilo določeno

 

 

Mehanizem interakcije med

 

 

efavirenzem in atazanavirjem ali

 

 

efavirenzem in kobicistatom je

 

 

indukcija CYP3A4 z

 

 

efavirenzem.

 

Etravirin

Pri sočasni uporabi etravirina in

Zdravila EVOTAZ ni priporočljivo

 

zdravila EVOTAZ pričakujemo

uporabljati skupaj z etravirinom, ker

 

zmanjšanje koncentracij

lahko pri takšni uporabi pride do

 

atazanavirja in kobicistata v

izgube terapevtskega učinka in

 

plazmi.

razvoja odpornosti proti

 

Mehanizem interakcije je

atazanavirju.

 

 

 

indukcija CYP3A4 z etravirinom.

 

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila za sočasno uporabo

področjih

 

 

 

 

 

Nevirapin 200 mg dvakrat na dan

Nevirapin AUC ↑25% (↑17%

Sočasna uporaba zdravila EVOTAZ

(atazanavir 300 mg enkrat na dan z

↑34%)

in nevirapina ni priporočljiva. Pri

ritonavirjem 100 mg enkrat na dan)

Nevirapin Cmax ↑17% (↑9%

sočasni uporabi lahko pride do

 

↑25%)

izgube terapevtskega učinka zdravila

Študija, izvedena pri bolnikih,

Nevirapin Cmin ↑32% (↑22%

EVOTAZ in razvoja odpornosti

okuženih z virusom HIV.

↑43%)

proti atazanavirju. Pri sočasni

 

Atazanavir AUC ↓42% (↓52%

uporabi nevirapina in zdravila

 

EVOTAZ pričakujemo povečanje

 

↓29%)

koncentracij nevirapina v plazmi,

 

Atazanavir Cmax ↓28% (↓40%

kar lahko poveča tveganje za pojav z

 

↓14%)

nevirapinom povezane toksičnosti

 

Atazanavir Cmin ↓72% (↓80%

(glejte poglavje 4.4).

 

↓60%)

 

 

Pri sočasni uporabi nevirapina in

 

 

kobicistata pričakujemo

 

 

zmanjšanje koncentracij

 

 

kobicistata v plazmi,

 

 

koncentracije nevirapina v

 

 

plazmi pa se lahko povečajo.

 

 

Mehanizem interakcije je

 

 

indukcija CYP3A4 z

 

 

nevirapinom in zaviranje

 

 

CYP3A4 z atazanavirjem in

 

 

kobicistatom.

 

Rilpivirin

Pričakovati je, da bo zdravilo

Pri sočasni uporabi zdravila

 

EVOTAZ povečalo koncentracije

EVOTAZ in rilpivirina odmerkov ni

 

rilpivirina v plazmi.

treba prilagajati, saj pričakovano

 

Mehanizem interakcije je

povečanje koncentracij rilpivirina ni

 

klinično pomembno.

 

zaviranje CYP3A.

 

Zaviralci integraze

 

 

 

 

 

Dolutegravir

Pri sočasni uporabi zdravila

Zdravilo EVOTAZ in dolutegravir

 

EVOTAZ pričakujemo povečanje

se lahko uporabljata brez

 

koncentracij dolutegravirja v

prilagoditve odmerkov.

 

plazmi. Vpliva dolutegravirja na

 

 

farmakokinetiko zdravila

 

 

EVOTAZ ni pričakovati.

 

 

Mehanizem interakcije je

 

 

zaviranje UGT1A1 z

 

 

atazanavirjem.

 

Raltegravir 400 mg dvakrat na

Raltegravir AUC ↑72%

Pri sočasni uporabi zdravila

dan

Raltegravir Cmax ↑53%

EVOTAZ odmerka raltegravirja ni

(atazanavir 400 mg)

Raltegravir C12ur ↑95%

treba prilagajati.

 

Mehanizem je zaviranje

 

 

UGT1A1 z atazanavirjem.

 

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila za sočasno uporabo

področjih

 

 

 

 

 

Antagonisti CCR5

 

 

 

 

 

Maravirok

Maravirok je substrat za CYP3A.

Pri sočasni uporabi maraviroka in

 

Pri sočasni uporabi z močnimi

zdravila EVOTAZ morajo bolniki

 

zaviralci CYP3A se njegove

maravirok jemati v odmerku 150 mg

 

koncentracije v plazmi povečajo.

dvakrat na dan. Za podrobnosti

 

 

glejte povzetek glavnih značilnosti

 

Vpliva maraviroka na

zdravila za maravirok.

 

koncentracije atazanavirja in

 

 

kobicistata ni pričakovati.

 

 

Mehanizem interakcije je

 

 

zaviranje CYP3A4 z

 

 

atazanavirjem in kobicistatom.

 

Zaviralci HCV proteaz

 

 

 

 

 

Boceprevir 800 mg trikrat na dan

Boceprevir AUC ↔5%

Sočasna uporaba boceprevirja in

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

Boceprevir Cmax ↔7%

zdravila EVOTAZ ni priporočljiva.

enkrat na dan)

Boceprevir Cmin ↔18%

 

 

Atazanavir AUC ↓35%

 

 

Atazanavir Cmax ↓25%

 

 

Atazanavir Cmin ↓49%

 

 

Pri sočasni uporabi boceprevirja

 

 

in atazanavirja/ritonavirja se je

 

 

izpostavljenost atazanavirju in

 

 

ritonavirju zmanjšala.

 

 

Mehanizem interakcije ni znan.

 

Simeprevir

Pričakovati je, da bo zdravilo

Zdravila EVOTAZ ni priporočljivo

 

EVOTAZ povečalo koncentracije

uporabljati skupaj s simeprevirjem.

 

simeprevirja v plazmi.

 

 

Simeprevir lahko poveča

 

 

koncentracije atazanavirja in/ali

 

 

kobicistata v plazmi.

 

 

Mehanizem interakcije je

 

 

zaviranje CYP3A.

 

Telaprevir 750 mg trikrat na dan

Telaprevir AUC ↓20% (↓24%

Odmerka telaprevirja pri sočasni

(atazanavir/ritonavir 300/100 mg

↓15%)

uporabi zdravila EVOTAZ ni treba

enkrat na dan)

Telaprevir Cmax ↓21% (↓26%

prilagajati.

 

↓16%)

Priporočamo klinično in

 

Telaprevir Cmin ↓15% (↓25%

 

↓2%)

laboratorijsko nadziranje

 

 

hiperbilirubinemije.

 

Atazanavir AUC ↑17% (↓3%

 

 

↑43%)

 

 

Atazanavir Cmax ↓15% (↓27%

 

 

↓2%)

 

 

Atazanavir Cmin ↑85% (↑40%

 

 

↑144%)

 

 

 

 

 

 

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila za sočasno uporabo

področjih

 

 

 

 

 

Telaprevir 750 mg trikrat na dan

Telaprevir AUC ↔

 

(kobicistat 150 mg enkrat na dan v

Telaprevir Cmax

 

kombinaciji z elvitegravirjem)

Telaprevir Cmin

 

 

Kobicistat AUC ↔

 

 

Kobicistat Cmax

 

 

Kobicistat Cmin ↑232%

 

ANTIBIOTIKI

 

 

 

 

 

Klaritromicin 500 mg dvakrat na

Klaritromicin AUC ↑94% (↑75%

Razmisliti je treba o uporabi drugih

dan

↑116%)

antibiotikov.

(atazanavir 400 mg enkrat na dan)

Klaritromicin Cmax ↑50% (↑32%

 

 

↑71%)

 

 

Klaritromicin Cmin ↑160%

 

 

(↑135% ↑188%)

 

 

14-OH klaritromicin

 

 

14-OH klaritromicin AUC ↓70%

 

 

(↓74% ↓66%)

 

 

14-OH klaritromicin Cmax ↓72%

 

 

(↓76% ↓67%)

 

 

14-OH klaritromicin Cmin ↓62%

 

 

(↓66% ↓58%)

 

 

Atazanavir AUC ↑28% (↑16%

 

 

↑43%)

 

 

Atazanavir Cmax ↔6% (↓7%

 

 

↑20%)

 

 

Atazanavir Cmin ↑91% (↑66%

 

 

↑121%)

 

 

Klaritromicin lahko poveča

 

 

koncentracije atazanavirja in

 

 

kobicistata. Pri sočasni uporabi

 

 

zdravila EVOTAZ pričakujemo

 

 

povečanje izpostavljenosti

 

 

klaritromicinu.

 

 

Mehanizem interakcije je

 

 

zaviranje CYP3A4 z

 

 

atazanavirjem in/ali kobicistatom

 

 

in klaritromicinom.

 

ANTIDIABETIKI

 

 

 

 

 

Metformin

Kobicistat reverzibilno zavira

Pri bolnikih, ki se zdravijo z

 

MATE1. Pri sočasni uporabi

zdravilom EVOTAZ, priporočamo

 

zdravila EVOTAZ se

skrben nadzor in prilagoditev

 

koncentracije metformina lahko

odmerka metformina.

 

povečajo.

 

 

 

 

ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE GLIVIČNIH OKUŽB

 

 

 

 

Ketokonazol 200 mg enkrat na dan

Pomembnega vpliva na

Potrebna je previdnost. Pri sočasni

(atazanavir 400 mg enkrat na dan)

koncentracijo atazanavirja niso

uporabi zdravila EVOTAZ in

 

opazili.

ketokonazola ali itrakonazola

 

 

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila za sočasno uporabo

področjih

 

 

 

 

 

Itrakonazol

Itrakonazol je, podobno kot

posebnih priporočil za odmerjanje

 

ketokonazol, močan zaviralec in

ne moremo navesti.

 

tudi substrat za CYP3A4.

Če je sočasno zdravljenje potrebno,

 

Pri sočasni uporabi ketokonazola

dnevni odmerek ketokonazola ali

 

itrakonazola ne sme preseči 200 mg.

 

ali itrakonazola in zdravila

 

 

EVOTAZ se koncentracije

 

 

ketokonazola, itrakonazola in/ali

 

 

kobicistata lahko povečajo.

 

 

Mehanizem interakcije je

 

 

zaviranje CYP3A4 z

 

 

atazanavirjem, kobicistatom in

 

 

ketokonazolom ali

 

 

itrakonazolom.

 

Vorikonazol

Učinki niso znani.

Vorikonazola se ne sme uporabljati

 

 

sočasno z zdravilom EVOTAZ,

 

 

razen če ocena koristi/tveganj

 

 

upravičuje uporabo vorikonazola

 

 

(glejte poglavje 4.4). Pri sočasni

 

 

uporabi zdravila EVOTAZ bo

 

 

morda potreben klinični nadzor.

Flukonazol 200 mg enkrat na dan

Pri sočasni uporabi

Pri sočasni uporabi zdravila

(atazanavir 300 mg in ritonavir

atazanavirja/ritonavirja in

EVOTAZ priporočamo klinični

100 mg enkrat na dan)

flukonazola se koncentracije

nadzor.

 

atazanavirja in flukonazola niso

 

 

pomembneje spremenile.

 

 

Pri sočasni uporabi kobicistata se

 

 

koncentracije flukonazola lahko

 

 

povečajo.

 

ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE

PROTINA

 

 

 

 

Kolhicin

Pri sočasni uporabi zdravila

Zdravila EVOTAZ se ne sme

 

EVOTAZ se koncentracije

uporabljati skupaj s kolhicinom pri

 

kolhicina v plazmi lahko

bolnikih z okvaro ledvic ali jeter.

 

povečajo.

Priporočeno odmerjanje kolhicina

 

 

 

Mehanizem interakcije je

pri sočasni uporabi z zdravilom

 

EVOTAZ pri bolnikih brez

 

zaviranje CYP3A4 z

 

okvare ledvic ali jeter: če je pri

 

atazanavirjem in kobicistatom.

 

bolnikih z normalnim delovanjem

 

 

 

 

ledvic ali jeter potrebno zdravljenje

 

 

z zdravilom EVOTAZ, je treba

 

 

odmerek kolhicina zmanjšati ali

 

 

zdravljenje s kolhicinom prekiniti.

 

 

 

ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE OKUŽB Z MIKOBAKTERIJAMI

 

 

 

 

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila za sočasno uporabo

področjih

 

 

 

 

 

Rifabutin 150 mg dvakrat na teden

Rifabutin AUC ↑48% (↑19%

Sočasna uporaba zdravila EVOTAZ

(atazanavir 300 mg enkrat na dan z

↑84%)*

in rifabutina ni priporočljiva. Če je

ritonavirjem 100 mg enkrat na dan)

Rifabutin Cmax ↑149% (↑103%

kombinirano zdravljenje potrebno,

 

↑206%)*

je priporočeni odmerek rifabutina

 

Rifabutin Cmin ↑40% (↑5%

150 mg 3-krat na teden na določene

 

↑87%)*

dneve (na primer ponedeljek-sreda-

 

25-O-dezacetil-rifabutin AUC

petek). Zaradi pričakovane večje

 

izpostavljenosti rifabutinu je

 

↑990% (↑714% ↑1361%)*

potrebno pogostejše spremljanje

 

25-O-dezacetil-rifabutin Cmax

neželenih učinkov rifabutina,

 

↑677% (↑513% ↑883%)*

vključno z nevtropenijo in

 

25-O-dezacetil-rifabutin Cmin

uveitisom. Pri bolnikih, ki rifabutina

 

↑1045% (↑715% ↑1510%)*

v odmerku 150 mg 3-krat na teden

 

*Pri primerjavi z uporabo samega

ne prenašajo, je odmerek rifabutina

 

priporočljivo zmanjšati na 150 mg

 

rifabutina v odmerku 150 mg

2-krat na teden na določena dneva.

 

enkrat na dan. Skupna vrednost

Zavedati se je treba, da z uporabo

 

AUC rifabutina in 25-O-

rifabutina v odmerku 150 mg 2-krat

 

dezacetil-rifabutina: ↑119%

na teden izpostavljenost rifabutinu

 

(↑78% ↑169%).

morda ne bo optimalna, kar lahko

Rifabutin 150 mg vsak drugi

Kobicistat:

predstavlja tveganje za pojav

dan/elvitegravir 150 mg

AUC: ↔

odpornosti proti rifamicinu in

enkrat na dan/kobicistat 150 mg

Cmax: ↔

neuspeh zdravljenja.

enkrat na dan

Cmin: ↓66%

Pri bolnikih, okuženih z

 

Rifabutin:

virusom HIV, je treba upoštevati

 

uradne smernice za ustrezno

 

AUC: ↔8%

zdravljenje tuberkuloze.

 

Cmax: ↔9%

 

 

Cmin: ↔6%

 

 

25-O-dezacetil-rifabutin:

 

 

AUC: ↑525%

 

 

Cmax: ↑384%

 

 

Cmin: ↑394%

 

 

Mehanizem interakcije je

 

 

zaviranje CYP3A4 z

 

 

atazanavirjem in kobicistatom.

 

Rifampicin 600 mg enkrat na dan

Rifampicin je močan induktor

Rifampicin znatno zmanjša

(atazanavir 300 mg enkrat na dan z

CYP3A4. Dokazano je bilo, da se

koncentracije atazanavirja v plazmi,

ritonavirjem 100 mg enkrat na dan)

vrednosti AUC atazanavirja

kar lahko povzroči izgubo

 

zmanjšajo za 72%. Posledica tega

terapevtskega učinka zdravila

 

je lahko upad protivirusnega

EVOTAZ in razvoj odpornosti proti

 

delovanja in razvoj odpornosti.

atazanavirju. Uporaba rifampicina v

 

Mehanizem interakcije je

kombinaciji z zdravilom EVOTAZ

 

je kontraindicirana (glejte

 

indukcija CYP3A4 z

poglavje 4.3).

 

rifampicinom.

 

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila za sočasno uporabo

področjih

 

 

 

 

 

ZDRAVILA ZA ZMANJŠEVANJE KISLOSTI ŽELODČNEGA SOKA

 

 

Antagonisti histaminskih receptorjev H2

 

 

 

 

Brez tenofovirja

 

 

Famotidin 20 mg dvakrat na dan

Atazanavir AUC ↓18% (↓25%

Pri bolnikih, ki se ne zdravijo s

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

↑1%)

tenofovirjem, je treba zdravilo

enkrat na dan) pri bolnikih, okuženih

Atazanavir Cmax ↓20% (↓32%

EVOTAZ uporabljati enkrat na dan

z virusom HIV

↓7%)

skupaj s hrano, in sicer sočasno z

 

Atazanavir Cmin ↔1% (↓16%

in/ali vsaj 10 ur po odmerku

 

↑18%)

antagonista histaminskih

 

 

receptorjev H2. Odmerek antagonista

 

 

histaminskih receptorjev H2 ne sme

 

 

preseči odmerka, ekvivalentnega

 

 

famotidinu 20 mg dvakrat na dan.

S tenofovirjem DF v odmerku 300 mg enkrat na dan

 

 

 

 

Famotidin 20 mg dvakrat na dan

Atazanavir AUC ↓10% (↓18%

Pri bolnikih, ki se zdravijo s

(atazanavir 300 mg/ritonavir

↓2%)

tenofovirjem DF, zdravila

100 mg/tenofovir DF 300 mg

Atazanavir Cmax ↓9% (↓16%

EVOTAZ ni priporočljivo

enkrat na dan, sočasna uporaba)

↓1%)

uporabljati skupaj z antagonistom

 

Atazanavir Cmin ↓19% (↓31%

histaminskih receptorjev H2.

 

↓6%)

 

 

Mehanizem interakcije je manjša

 

 

topnost atazanavirja pri zvišani

 

 

pH vrednosti želodčne vsebine

 

 

zaradi uporabe antagonista

 

 

histaminskih receptorjev H2.

 

Zaviralci protonske črpalke

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg enkrat na dan

Atazanavir AUC ↓94% (↓95%

Sočasna uporaba zdravila EVOTAZ

(atazanavir 400 mg enkrat na dan,

↓93%)

in zaviralcev protonske črpalke ni

2 uri po omeprazolu)

Atazanavir Cmax ↓96% (↓96%

priporočljiva.

 

↓95%)

 

 

Atazanavir Cmin ↓95% (↓97%

 

 

↓93%)

 

Omeprazol 40 mg enkrat na dan

Atazanavir AUC ↓76% (↓78%

 

(atazanavir 300 mg enkrat na dan z

↓73%)

 

ritonavirjem 100 mg enkrat na dan,

Atazanavir Cmax ↓72% (↓76%

 

2 uri po omeprazolu)

↓68%)

 

 

Atazanavir Cmin ↓78% (↓81%

 

 

↓74%)

 

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila za sočasno uporabo

področjih

 

 

 

 

 

Omeprazol 20 mg enkrat na dan

Atazanavir AUC ↓42% (↓66%

 

dopoldan (atazanavir 300 mg

↓25%)

 

enkrat na dan z ritonavirjem 100 mg

Atazanavir Cmax ↓39% (↓64%

 

enkrat na dan popoldan, 12 ur po

↓19%)

 

omeprazolu)

Atazanavir Cmin ↓46% (↓59%

 

 

↓29%)

 

 

Mehanizem interakcije je manjša

 

 

topnost atazanavirja pri zvišani

 

 

pH vrednosti želodčne vsebine

 

 

zaradi uporabe zaviralcev

 

 

protonske črpalke.

 

Antacidi

 

 

 

 

 

Antacidi in zdravila, ki vsebujejo

Pri sočasni uporabi zdravila

Zdravilo EVOTAZ je treba

pufre

EVOTAZ in antacidov, vključno

uporabljati 2 uri pred ali 1 uro po

 

z zdravili, ki vsebujejo pufre, se

uporabi antacida ali zdravila, ki

 

zaradi zvišanja pH vrednosti

vsebuje pufer.

 

želodčne vsebine lahko

 

 

zmanjšajo koncentracije

 

 

atazanavirja.

 

ANTAGONISTI ADRENERGIČNIH RECEPTORJEV ALFA-1

 

 

 

 

Alfuzosin

Možnost povečanja koncentracij

Sočasna uporaba zdravila EVOTAZ

 

alfuzosina in posledičen pojav

in alfuzosina je kontraindicirana

 

hipotenzije.

(glejte poglavje 4.3).

 

Mehanizem interakcije je

 

 

zaviranje CYP3A4 z

 

 

atazanavirjem in kobicistatom.

 

ANTIKOAGULANSI

 

 

 

 

 

Varfarin

Pri sočasni uporabi zdravila

Pri sočasni uporabi zdravila

 

EVOTAZ se lahko povečajo

EVOTAZ se lahko pojavijo resne

 

koncentracije varfarina v plazmi.

in/ali smrtno nevarne krvavitve

 

Mehanizem interakcije je

zaradi povečane izpostavljenosti

 

varfarinu. Sočasne uporabe niso

 

zaviranje CYP3A4 z

raziskovali. Priporočamo nadziranje

 

atazanavirjem in kobicistatom.

vrednosti INR (internacionalno

 

 

normalizirano razmerje).

Rivaroksaban

Pri sočasni uporabi zdravila

Sočasni uporabi zdravila EVOTAZ

 

EVOTAZ in rivaroksabana se

in rivaroksabana se je treba

 

lahko poveča izpostavljenost

izogibati.

 

rivaroksabanu, kar lahko

 

 

povzroči pogostejše krvavitve.

 

 

Mehanizem interakcije je

 

 

zaviranje CYP3A4 in P-gp s

 

 

kobicistatom.

 

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila za sočasno uporabo

področjih

 

 

 

 

 

Dabigatran

Sočasna uporaba zdravila

Pri sočasni uporabi dabigatrana in

 

EVOTAZ lahko vpliva na

zaviralcev P-gp priporočamo

 

koncentracije dabigatrana.

klinični nadzor.

 

Mehanizem interakcije je

Test koagulacije lahko pomaga

 

zaviranje P-gp z atazanavirjem in

odkriti bolnike s povečanim

 

kobicistatom.

tveganjem za krvavitve zaradi večje

 

 

izpostavljenosti dabigatranu.

Ticagrelor

Pri sočasni uporabi zdravila

Sočasna uporaba zdravila EVOTAZ

 

EVOTAZ in ticagrelorja se

in ticagrelorja je kontraindicirana.

 

koncentracije antikoagulansa

Priporočamo uporabo drugih

 

lahko povečajo.

zaviralcev agregacije trombocitov,

 

 

na katere zaviranje ali indukcija

 

Mehanizem interakcije je

CYP ne vpliva (npr. prasugrel)

 

zaviranje CYP3A in/ali P-

(glejte poglavje 4.3).

 

glikoproteina z atazanavirjem in

 

 

kobicistatom.

 

ANTIEPILEPTIKI

 

 

 

 

 

Karbamazepin

Za te antiepileptike pričakujemo,

Sočasna uporaba zdravila EVOTAZ

Fenobarbital

da bodo zmanjšali koncentracije

in teh antiepileptikov je

Fenitoin

atazanavirja in/ali kobicistata v

kontraindicirana (glejte

 

plazmi.

poglavje 4.3).

 

Mehanizem interakcije je

 

 

indukcija CYP3A z

 

 

antiepileptiki.

 

ANTIHISTAMINIKI

 

 

 

 

 

Astemizol

Zdravila EVOTAZ se ne sme

Sočasna uporaba zdravila EVOTAZ

Terfenadin

uporabljati v kombinaciji z

in astemizola ali terfenadina je

 

zdravili, ki so substrati za

kontraindicirana (glejte

 

CYP3A4 in imajo ozek

poglavje 4.3).

 

terapevtski indeks.

 

ZDRAVILA Z DELOVANJEM NA NOVOTVORBE IN IMUNOSUPRESIVI

 

 

 

Zdravila z delovanjem na novotvorbe

 

 

 

 

 

Irinotekan

Atazanavir zavira UGT in lahko

Če se zdravilo EVOTAZ uporablja

 

vpliva na presnovo irinotekana,

skupaj z irinotekanom, je bolnika

 

pri čemer se lahko poveča

treba skrbno nadzirati glede pojava

 

toksičnost irinotekana.

neželenih učinkov irinotekana.

Dasatinib

Pri sočasni uporabi zdravila

Pri sočasni uporabi zdravila

Nilotinib

EVOTAZ se koncentracije teh

EVOTAZ se koncentracije teh

Vinblastin

zdravil lahko povečajo.

zdravil lahko povečajo, kar lahko

Vinkristin

 

poveča pojavnost neželenih učinkov,

 

Mehanizem interakcije je

običajno povezanih z uporabo teh

 

zaviranje CYP3A4 s

zdravil za zdravljenje rakavih

 

kobicistatom.

bolezni.

Imunosupresivi

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila za sočasno uporabo

področjih

 

 

 

 

 

Ciklosporin

Pri sočasni uporabi zdravila

Pri sočasni uporabi zdravila

Takrolimus

EVOTAZ se koncentracije teh

EVOTAZ priporočamo pogostejše

Sirolimus

imunosupresivov lahko povečajo.

nadziranje terapevtskih koncentracij

 

Mehanizem interakcije je

imunosupresivov.

 

 

 

zaviranje CYP3A4 z

 

 

atazanavirjem in kobicistatom.

 

 

 

 

ANTIPSIHOTIKI

 

 

 

 

 

Pimozid

Pri sočasni uporabi zdravila

Uporaba pimozida ali kvetiapina v

Kvetiapin

EVOTAZ se koncentracije teh

kombinaciji z zdravilom EVOTAZ

 

zdravil lahko povečajo.

je kontraindicirana (glejte

 

Mehanizem interakcije je

poglavje 4.3).

 

 

 

zaviranje CYP3A z

 

 

atazanavirjem in kobicistatom.

 

ZDRAVILA ZA BOLEZNI SRCA IN OŽILJA

 

 

 

 

Antiaritmiki

 

 

 

 

 

Dizopiramid

Pri sočasni uporabi zdravila

Pri sočasni uporabi zdravila

Flekainid

EVOTAZ se koncentracije teh

EVOTAZ se lahko pojavijo resni

Meksiletin

antiaritmikov lahko povečajo.

in/ali smrtno nevarni neželeni

Propafenon

Mehanizem interakcije je

učinki. Pri sočasni uporabi teh

 

zdravil in zdravila EVOTAZ je

 

zaviranje CYP3A z

potrebna previdnost. Priporočamo

 

atazanavirjem in kobicistatom.

nadziranje terapevtskih koncentracij

 

 

teh zdravil.

Amiodaron

Pri sočasni uporabi zdravila

Amiodaron, dronedaron, kinidin in

Dronedaron

EVOTAZ se koncentracije teh

lidokain za sistemsko uporabo imajo

Kinidin

antiaritmikov lahko povečajo.

ozko terapevtsko okno. Zaradi

Lidokain za sistemsko uporabo

Mehanizem interakcije je

možnega zaviranja CYP3A z

 

zdravilom EVOTAZ je njihova

 

zaviranje CYP3A z

uporaba kontraindicirana (glejte

 

atazanavirjem in kobicistatom.

poglavje 4.3).

 

 

 

Digoksin (0,5 mg

Pri sočasni uporabi zdravila

Pri sočasni uporabi kobicistata se je

enkratni odmerek)/kobicistat

EVOTAZ se koncentracije

največja koncentracija digoksina

(150 mg ponavljajoči se odmerki)

digoksina v plazmi lahko

povečala. Pri sočasni uporabi

 

povečajo.

zdravila EVOTAZ je treba odmerek

 

 

digoksina titrirati in nadzirati

 

Digoksin:

koncentracije digoksina. Zdravljenje

 

AUC: ↔

z digoksinom je treba uvesti v

 

Cmax: ↑41%

najmanjšem odmerku.

 

Cmin: ni bila določena

 

 

Mehanizem interakcije je

 

 

zaviranje P-gp s kobicistatom.

 

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila za sočasno uporabo

področjih

 

 

 

 

 

Antihipertenzivi

 

 

 

 

 

Metoprolol

Pri sočasni uporabi zdravila

Pri sočasni uporabi zdravila

Timolol

EVOTAZ se koncentracije

EVOTAZ priporočamo klinični

 

antagonistov adrenergičnih

nadzor. Odmerek antagonista

 

receptorjev beta lahko povečajo.

adrenergičnih receptorjev beta bo

 

Mehanizem interakcije je

morda treba zmanjšati.

 

 

 

zaviranje CYP2D6 s

 

 

kobicistatom.

 

Zaviralci kalcijevih kanalčkov

 

 

 

 

 

Bepridil

Zdravila EVOTAZ se ne sme

Sočasna uporaba bepridila je

 

uporabljati v kombinaciji z

kontraindicirana (glejte

 

zdravili, ki so substrati za

poglavje 4.3).

 

CYP3A4 in imajo ozek

 

 

terapevtski indeks.

 

Diltiazem 180 mg enkrat na dan

Diltiazem AUC ↑125% (↑109%

Pri sočasni uporabi atazanavirja,

(atazanavir 400 mg enkrat na dan)

↑141%)

sestavine zdravila EVOTAZ, se

 

Diltiazem Cmax ↑98% (↑78%

izpostavljenost diltiazemu in

 

↑119%)

njegovemu presnovku dezacetil-

 

Diltiazem Cmin ↑142% (↑114%

diltiazemu poveča. Razmisliti je

 

↑173%)

treba o zmanjšanju začetnega

 

Dezacetil-diltiazem AUC ↑165%

odmerka diltiazema za 50 %.

 

Priporočamo nadziranje

 

(↑145% ↑187%)

elektrokardiograma.

 

Dezacetil-diltiazem Cmax ↑172%

 

 

(↑144% ↑203%)

 

 

Dezacetil-diltiazem Cmin ↑121%

 

 

(↑102% ↑142%)

 

 

Pomembnih učinkov na

 

 

koncentracije atazanavirja niso

 

 

opazili. V primerjavi z uporabo

 

 

atazanavirja samega so poročali o

 

 

podaljšanju najdaljšega

 

 

PR intervala.

 

 

Mehanizem interakcije je

 

 

zaviranje CYP3A4 z

 

 

atazanavirjem in kobicistatom.

 

Amlodipin

Pri sočasni uporabi zdravila

Potrebna je previdnost. Razmisliti je

Felodipin

EVOTAZ se koncentracije teh

treba o titraciji odmerka zaviralcev

Nikardipin

zaviralcev kalcijevih kanalčkov

kalcijevih kanalčkov. Priporočamo

Nifedipin

lahko povečajo.

nadziranje elektrokardiograma.

Verapamil

Mehanizem interakcije je

 

 

Pri sočasni uporabi teh zdravil in

 

zaviranje CYP3A4 z

zdravila EVOTAZ priporočamo

 

atazanavirjem in kobicistatom.

nadziranje terapevtskega učinka in

 

 

neželenih učinkov.

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila za sočasno uporabo

področjih

 

 

 

 

 

Antagonisti endotelinskih receptorjev

 

 

 

 

 

Bosentan

Pri sočasni uporabi bosentana in

Zaradi zmanjšanja koncentracij

 

kobicistata se koncentracije

kobicistata v plazmi se lahko

 

kobicistata v plazmi lahko

zmanjšajo tudi koncentracije

 

zmanjšajo.

atazanavirja v plazmi, kar lahko

 

 

povzroči izgubo terapevtskega

 

Mehanizem interakcije je

učinka in razvoj odpornosti.

 

indukcija CYP3A4 z

 

 

bosentanom.

Sočasna uporaba ni priporočljiva

 

 

(glejte poglavje 4.4).

KORTIKOSTEROIDI

 

 

 

 

 

Kortikosteroidi, ki se primarno

Medsebojno delovanje ni bilo

Sočasna uporaba zdravila EVOTAZ

presnavljajo s pomočjo encimov

proučevano z nobeno od sestavin

in kortikosteroidov, ki se

CYP3A (vključno z betametazonom,

zdravila EVOTAZ.

presnavljajo s pomočjo encimov

budezonidom, flutikazonom,

Plazemske koncentracije teh

CYP3A (npr. flutikazonpropionata

mometazonom, prednizonom,

in drugih inhaliranih ali nazalnih

triamcinolonom).

zdravil se lahko ob sočasnem

kortikosteroidov) lahko poveča

 

dajanju zdravila EVOTAZ

tveganje za razvoj sistemskih

 

povečajo, kar povzroči

kortikosteroidnih učinkov, vključno

 

zmanjšanje serumskih

s Cushingovim sindromom in

 

koncentracij kortizola.

supresijo nadledvičnih žlez.

 

 

Sočasna uporaba s kortikosteroidi, ki

 

 

se presnavljajo s pomočjo encimov

 

 

CYP3A, se ne priporoča, razen

 

 

kadar možne koristi za bolnika

 

 

odtehtajo tveganje. V tem primeru je

 

 

treba bolnike spremljati glede

 

 

pojava sistemskih kortikosteroidnih

 

 

učinkov. Zlasti pri dolgotrajni

 

 

uporabi je treba premisliti o uporabi

 

 

drugih kortikosteroidov, ki so manj

 

 

odvisni od presnove s pomočjo

 

 

encimov CYP3A, npr.

 

 

beklometazona za intranazalno

 

 

uporabo ali inhaliranje.

ANTIDEPRESIVI

 

 

 

 

 

Drugi antidepresivi:

 

 

 

 

 

Trazodon

Pri sočasni uporabi zdravila

Pri sočasni uporabi trazodona in

 

EVOTAZ se koncentracije

zdravila EVOTAZ je potrebna

 

trazodona v plazmi lahko

previdnost. Razmisliti je treba o

 

povečajo.

uporabi manjšega odmerka

 

Mehanizem interakcije je

trazodona.

 

 

 

zaviranje CYP3A4 z

 

 

atazanavirjem in kobicistatom.

 

 

 

 

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila za sočasno uporabo

področjih

 

 

 

 

 

ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE EREKTILNE DISFUNKCIJE

 

 

 

 

Zaviralci PDE5

 

 

 

 

 

Sildenafil

Sildenafil, tadalafil in vardenafil

Bolnike je treba opozoriti na te

Tadalafil

se presnavljajo s CYP3A4. Pri

možne neželene učinke pri uporabi

Vardenafil

sočasni uporabi zdravila

zaviralcev PDE5 za zdravljenje

Avanafil

EVOTAZ se lahko koncentracije

erektilne disfunkcije, če se jih

 

zaviralca PDE5 povečajo in

uporablja skupaj z zdravilom

 

pojavijo njegovi neželeni učinki,

EVOTAZ (glejte poglavje 4.4).

 

kot so hipotenzija, spremembe

Priporočila za zdravljenje erektilne

 

vida in priapizem.

 

 

disfunkcije pri sočasni uporabi

 

Mehanizem te interakcije je

zdravila EVOTAZ: sildenafil je

 

treba uporabljati previdno v

 

zaviranje CYP3A4 z

 

zmanjšanih odmerkih 25 mg na

 

atazanavirjem in kobicistatom.

 

vsakih 48 ur; tadalafil je treba

 

 

 

 

uporabljati previdno v zmanjšanih

 

 

odmerkih 10 mg na vsakih 72 ur;

 

 

vardenafil je treba uporabljati

 

 

previdno v zmanjšanih odmerkih, ki

 

 

ne presegajo 2,5 mg na vsakih 72 ur.

 

 

Potrebno je pogostejše nadziranje

 

 

neželenih učinkov.

 

 

Uporaba avanafila v kombinaciji z

 

 

zdravilom EVOTAZ je

 

 

kontraindicirana (glejte

 

 

poglavje 4.3).

 

 

Za nadaljnje informacije o sočasni

 

 

uporabi zdravila EVOTAZ in

 

 

sildenafila glejte tudi PLJUČNA

 

 

ARTERIJSKA HIPERTENZIJA v

 

 

tej tabeli.

ZDRAVILA RASTLINSKEGA IZVORA

 

 

 

 

Šentjanževka (Hypericum

Pri sočasni uporabi šentjanževke

Sočasna uporaba zdravila EVOTAZ

perforatum)

in zdravila EVOTAZ lahko

in zdravil s šentjanževko je

 

pričakujemo pomembno

kontraindicirana (glejte

 

zmanjšanje koncentracije

poglavje 4.3).

 

kobicistata in atazanavirja v

 

 

plazmi. Ta učinek je lahko

 

 

posledica indukcije CYP3A4.

 

 

Obstaja tveganje za izgubo

 

 

terapevtskega učinka in razvoj

 

 

odpornosti proti atazanavirju

 

 

(glejte poglavje 4.3).

 

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila za sočasno uporabo

področjih

 

 

 

 

 

HORMONSKI KONTRACEPTIVI

 

 

 

 

 

Progestin/estrogen

Pri sočasni uporabi kombiniranih

Sočasni uporabi zdravila EVOTAZ

 

peroralnih kontraceptivov z

in hormonskih kontraceptivov se je

 

etinilestradiolom in

treba izogibati. Priporočamo

 

noretindronom ter atazanavirja so

uporabo druge (nehormonske)

 

se koncentracije etinilestradiola

zanesljive metode kontracepcije.

 

in noretindrona povečale.

 

 

Mehanizem interakcije je

 

 

zaviranje presnove z

 

 

atazanavirjem.

 

 

Učinki sočasne uporabe zdravila

 

 

EVOTAZ na progestin in

 

 

estrogen niso znani.

 

ZDRAVILA ZA ZMANJŠANJE RAVNI LIPIDOV

 

 

 

 

Zaviralci reduktaze HMG-CoA

 

 

 

 

 

Simvastatin

Presnova simvastatina in

Sočasna uporaba simvastatina ali

Lovastatin

lovastatina je močno odvisna od

lovastatina in zdravila EVOTAZ je

 

CYP3A4. Pri sočasni uporabi

kontraindicirana zaradi večjega

 

zdravila EVOTAZ se lahko

tveganja za pojav miopatije,

 

koncentracije povečajo.

vključno z rabdomiolizo (glejte

 

 

poglavje 4.3).

Atorvastatin

Tudi atorvastatin se presnavlja s

Sočasna uporaba atorvastatina in

 

CYP3A4, zato tudi pri uporabi

zdravila EVOTAZ ni priporočljiva.

 

atorvastatina obstaja tveganje za

Če je uporaba atorvastatina nujno

 

pojav miopatije, vključno z

potrebna, je treba uporabiti

 

rabdomiolizo.

najmanjši možni odmerek

 

 

atorvastatina in skrbno nadzirati

 

 

varnost zdravljenja (glejte

 

 

poglavje 4.4).

Pravastatin

Študije sicer niso bile izvedene,

Potrebna je previdnost.

Fluvastatin

vendar pa se pri sočasni uporabi

 

Pitavastatin

zaviralcev proteaz izpostavljenost

 

 

pravastatinu ali fluvastatinu

 

 

lahko poveča. Pravastatin se ne

 

 

presnavlja s CYP3A4.

 

 

Fluvastatin se delno presnavlja s

 

 

CYP2C9.

 

 

Pri sočasni uporabi zdravila

 

 

EVOTAZ se koncentracije

 

 

pitavastatina v plazmi lahko

 

 

povečajo.

 

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila za sočasno uporabo

področjih

 

 

 

 

 

Rosuvastatin (10 mg

Rosuvastatin:

Odmerek rosuvastatina ne sme biti

enkratni odmerek)/elvitegravir

AUC: ↑38%

večji od 10 mg/dan. Lahko se

(150 mg enkrat na dan)/kobicistat

Cmax: ↑89%

poveča tveganje za miopatijo,

(150 mg enkrat na dan)

Cmin: ↑43%

vključno z rabdomiolizo.

 

Kobicistat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Mehanizem interakcije je možno

 

 

zaviranje prenašalca OATP1B1 s

 

 

kobicistatom.

 

INHALACIJSKI AGONISTI ADRENERGIČNIH RECEPTORJEV BETA

 

 

 

Salmeterol

Pri sočasni uporabi zdravila

Sočasna uporaba salmeterola in

 

EVOTAZ se koncentracije

zdravila EVOTAZ ni priporočljiva

 

salmeterola lahko povečajo in s

(glejte poglavje 4.4).

 

tem se poveča tudi pojavnost

 

 

neželenih učinkov salmeterola.

 

 

Mehanizem interakcije je

 

 

zaviranje CYP3A4 z

 

 

atazanavirjem in kobicistatom.

 

DERIVATI ERGOT ALKALOIDOV

 

 

 

 

Dihidroergotamin

Zdravila EVOTAZ se ne sme

Sočasna uporaba zdravila EVOTAZ

Ergometrin

uporabljati v kombinaciji z

in teh derivatov ergot alkaloidov je

Ergotamin

zdravili, ki so substrati za

kontraindicirana (glejte

Metilergonovin

CYP3A4 in imajo ozek

poglavje 4.3).

 

terapevtski indeks.

 

NEVROLEPTIKI

 

 

 

 

 

Perfenazin

Pri sočasni uporabi nevroleptikov

Pri sočasni uporabi zdravila

Risperidon

in zdravila EVOTAZ se

EVOTAZ bo morda treba zmanjšati

Tioridazin

koncentracije nevroleptikov v

odmerek nevroleptikov, ki se

 

plazmi lahko povečajo.

presnavljajo s CYP3A ali CYP2D6.

 

Mehanizem interakcije je

 

 

zaviranje CYP3A4 in/ali

 

 

CYP2D6 z atazanavirjem in/ali

 

 

kobicistatom.

 

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila za sočasno uporabo

področjih

 

 

 

 

 

OPIOIDI

 

 

 

 

 

Buprenorfin enkrat na dan,

Buprenorfin AUC ↑67%

Pri sočasni uporabi je potreben

stabilni vzdrževalni odmerek

Buprenorfin Cmax ↑37%

klinični nadzor sedacije in učinkov

(atazanavir 300 mg enkrat na dan z

Buprenorfin Cmin ↑69%

na kognitivno funkcijo. Odmerek

ritonavirjem 100 mg enkrat na dan)

Norbuprenorfin AUC ↑105%

buprenorfina bo morda treba

 

zmanjšati.

 

Norbuprenorfin Cmax ↑61%

 

 

Norbuprenorfin Cmin ↑101%

 

 

Mehanizem interakcije je

 

 

zaviranje CYP3A4 in UGT1A1 z

 

 

atazanavirjem.

 

 

Koncentracije atazanavirja se

 

 

niso pomembneje spremenile.

 

Buprenorfin/nalokson v

Buprenorfin AUC: ↑35%

 

kombinaciji s kobicistatom

Buprenorfin Cmax: ↑66%

 

 

Buprenorfin Cmin: ↑12%

 

 

Nalokson AUC: ↓28%

 

 

Nalokson Cmax: ↓28%

 

 

Mehanizem interakcije je

 

 

zaviranje CYP3A4 s

 

 

kobicistatom.

 

Metadon, stabilni vzdrževalni

Pri sočasni uporabi atazanavirja

Pri sočasni uporabi metadona in

odmerek

pomembnega vpliva na

zdravila EVOTAZ odmerkov ni

(atazanavir 400 mg enkrat na dan)

koncentracije metadona niso

treba prilagajati

 

opazili. Glede na to, da je bilo

 

 

dokazano, da kobicistat nima

 

 

pomembnega vpliva na

 

 

koncentracije metadona,

 

 

interakcij pri sočasni uporabi

 

 

metadona in zdravila EVOTAZ

 

 

ne pričakujemo.

 

PLJUČNA ARTERIJSKA HIPERTENZIJA

 

 

 

 

Zaviralci PDE5

 

 

 

 

 

Sildenafil

Pri sočasni uporabi zdravila

Varnega in učinkovitega odmerka

 

EVOTAZ se koncentracije

sildenafila za zdravljenje pljučne

 

zaviralca PDE5 lahko povečajo

arterijske hipertenzije, ki bi ga lahko

 

in s tem se poveča tudi pojavnost

uporabljali skupaj z zdravilom

 

neželenih učinkov

EVOTAZ, niso ugotovili. Uporaba

 

zaviralca PDE5.

sildenafila za zdravljenje pljučne

 

Mehanizem interakcije je

arterijske hipertenzije je

 

kontraindicirana (glejte

 

zaviranje CYP3A4 z

poglavje 4.3).

 

atazanavirjem in kobicistatom.

 

Zdravila po terapevtskih

Interakcija

Priporočila za sočasno uporabo

področjih

 

 

 

 

 

SEDATIVI/HIPNOTIKI

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam in triazolam se v

Zdravila EVOTAZ se ne sme

Triazolam

obsežno presnavljata s CYP3A4.

uporabljati sočasno s triazolamom

 

Pri sočasni uporabi zdravila

ali peroralnim midazolamom (glejte

 

EVOTAZ se lahko koncentracije

poglavje 4.3). Pri sočasni uporabi

 

teh benzodiazepinov močno

zdravila EVOTAZ in parenteralnega

 

povečajo. Na osnovi podatkov za

midazolama je potrebna previdnost.

 

druge zaviralce CYP3A4

Če se zdravilo EVOTAZ uporablja

 

pričakujemo, da se bodo

skupaj s parenteralnim

 

plazemske koncentracije

midazolamom, ga je treba

 

midazolama pri peroralni uporabi

uporabljati v enoti za intenzivno

 

midazolama pomembno

nego ali podobnih okoliščinah, ki

 

povečale. Podatki o sočasni

zagotavljajo skrben klinični nadzor

 

uporabi parenteralnega

in možnost ustreznega zdravniškega

 

midazolama z drugimi zaviralci

ukrepanja v primeru zavore dihanja

 

proteaz kažejo, da se plazemske

in/ali podaljšane sedacije. Razmisliti

 

koncentracije midazolama lahko

je treba o prilagoditvi odmerka

 

povečajo za 3- do 4-krat.

midazolama, še posebej, če se

 

 

uporabi več kot le en odmerek

 

 

midazolama.

Buspiron

Pri sočasni uporabi zdravila

Odmerek teh sedativov/hipnotikov

Klorazepat

EVOTAZ se koncentracije teh

bo morda treba zmanjšati.

Diazepam

sedativov/hipnotikov lahko

Priporočamo nadziranje

Estazolam

povečajo.

koncentracij.

Flurazepam

Mehanizem interakcije je

 

Zolpidem

 

 

zaviranje CYP3A4 s

 

 

kobicistatom.

 

PROKINETIKI

 

 

 

 

 

Cisaprid

Zdravila EVOTAZ se ne sme

Sočasna uporaba zdravila EVOTAZ

 

uporabljati v kombinaciji z

in cisaprida je kontraindicirana

 

zdravili, ki so substrati za

(glejte poglavje 4.3).

 

CYP3A4 in imajo ozek

 

 

terapevtski indeks.

 

Pediatrična populacija

 

 

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

 

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi zdravila EVOTAZ pri nosečnicah ni. Ni dovolj študij na živalih o vplivu zdravila na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Med nosečnostjo se sme zdravilo EVOTAZ uporabljati le, če možne koristi upravičujejo možna tveganja.

Atazanavir

Manjše število podatkov o uporabi atazanavirja pri nosečnicah (med 300 in 1.000 izpostavljenih nosečnosti) ne kaže na malformacijsko toksičnost atazanavirja. Študije na živalih ne kažejo vpliva na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Ni znano, ali lahko atazanavir, če ga jemljejo nosečnice, poslabša fiziološko hiperbilirubinemijo in pri novorojenčkih in dojenčkih povzroči ikterus možganskih jeder. V predporodnem obdobju je potrebno dodatno nadziranje.

Kobicistat

Kliničnih podatkov o uporabi kobicistata pri nosečnicah ni oziroma so omejeni.

Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov kobicistata na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Atazanavir, učinkovino zdravila EVOTAZ, so zaznali v materinem mleku. Ni znano, ali se kobicistat/presnovki pri ljudeh izločajo v materino mleko. Študije na živalih so pokazale, da se kobicistat/presnovki izločajo v mleko. Ženskam je treba pojasniti, da med zdravljenjem z zdravilom EVOTAZ ne smejo dojiti, tako zaradi možnosti prenosa virusa HIV kot možnega pojava resnih neželenih učinkov pri dojenih otrocih.

Plodnost

Vpliva zdravila EVOTAZ na plodnost pri človeku niso raziskovali. Atazanavir je v predkliničnih študijah plodnosti in zgodnjega embrionalnega razvoja pri podganah spremenil estrusni ciklus brez učinkov na parjenje ali plodnost (glejte poglavje 5.3). Podatkov o vplivu kobicistata na plodnost pri človeku ni. Študije na živalih ne kažejo škodljivih vplivov kobicistata na plodnost.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo EVOTAZ nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Vendar pa je bolnikom treba pojasniti, da so med zdravljenjem z atazanavirjem ali s kobicistatom poročali o pojavu omotice (glejte poglavje 4.8).

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Celoten varnostni profil zdravila EVOTAZ temelji na podlagi razpoložljivih podatkov iz kliničnih preskušanj, izvedenih z atazanavirjem, atazanavirjem, okrepljenim s kobicistatom ali z ritonavirjem, in podatkov, pridobljenih med spremljanjem zdravil po prihodu na trg.

Zdravilo EVOTAZ vsebuje atazanavir in kobicistat, zato lahko pričakujemo pojav neželenih učinkov, povezanih z vsako posamezno sestavino zdravila.

V randomizirani, z zdravilno učinkovino nadzorovani klinični študiji 3. faze GS-US-216-0114, v kateri je 692 predhodno nezdravljenih bolnikov prejelo vsaj en odmerek atazanavirja, okrepljenega s kobicistatom (n = 344), ali vsaj en odmerek atazanavirja, okrepljenega z ritonavirjem (n = 348), sočasno z drugimi protiretrovirusnimi zdravili, so v skupini, ki je prejemala atazanavir, okrepljen s kobicistatom, med 144 tedni zdravljenja najpogosteje poročali o neželenih učinkih, ki so bili povezani z zvišanjem vrednosti bilirubina (glejte tabelo 2).

Od teh 692 bolnikov se je 613 bolnikov (300 atazanavir s kobicistatom in 313 atazanavir z ritonavirjem) zdravilo najmanj 48 tednov, 496 bolnikov (250 atazanavir s kobicistatom in 246 atazanavir z ritonavirjem) pa se je zdravilo najmanj 144 tednov.

V 2 nadzorovanih kliničnih študijah kombiniranega zdravljenja z drugimi protiretrovirusnimi zdravili je 1.806 odraslih bolnikov prejemalo atazanavir v odmerku 400 mg enkrat na dan (1.151 bolnikov, mediano trajanje zdravljenja 52 tednov, najdaljše trajanje zdravljenja 152 tednov) ali atazanavir v odmerku 300 mg, okrepljen z ritonavirjem 100 mg enkrat na dan (655 bolnikov, mediano trajanje zdravljenja 96 tednov, najdaljše trajanje zdravljenja 108 tednov). Najpogosteje sporočeni neželeni

učinki v teh študijah so bili navzea, driska in zlatenica. O pojavu zlatenice so v večini primerov poročali v nekaj dneh do nekaj mesecih po uvedbi zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti

(≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) in redki (≥ 1/10.000 do 1/1.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Tabela 2: Tabelarični seznam neželenih učinkov

Organski sistem

 

Neželeni učinek

Pogostnost

 

 

 

Bolezni imunskega sistema

 

občasni

preobčutljivost

Presnovne in prehranske motnje

pogosti

povečanje apetita

občasni

zmanjšanje telesne mase, povečanje telesne mase, anoreksija

Psihiatrične motnje

 

pogosti

nespečnost, nenormalne sanje

občasni

depresija, motnje spanja, dezorientiranost, tesnoba

Bolezni živčevja

 

pogosti

glavobol, omotica, somnolenca, paragevzija

občasni

periferna nevropatija, sinkopa, anmnezija

Očesne bolezni

 

zelo pogosti

očesni ikterus

Srčne bolezni

 

občasni

torsade de pointesa

redki

podaljšanje intervala QTca, edem, palpitacije

Žilne bolezni

 

občasni

hipertenzija

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

občasni

dispneja

Bolezni prebavil

 

zelo pogosti

navzea

pogosti

bruhanje, driska, dispepsija, bolečina v trebuhu, napihnjenost trebuha,

 

flatulenca, suha usta

občasni

pankreatitis, gastritis, aftozni stomatitis

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

zelo pogosti

zlatenica

pogosti

hiperbilirubinemija

občasni

hepatitis, holelitiazaa, holestazaa

redki

hepatosplenomegalija, holecistitsa

Bolezni kože in podkožja

pogosti

izpuščaj

občasni

srbenje, multiformni eritema,b, toksične kožne erupcijea,b, sindrom

 

medikamentoznega izpuščaja z eozinofilijo in sistemskimi simptomi

 

(sindrom DRESS)a,b, angioedema, urtikarija, alopecija

redki

Stevens-Johnsonov sindroma,b, vezikulobulozen izpuščaj, ekcem,

 

vazodilatacija

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

občasni

mialgija, mišična atrofija, artralgija

redki

miopatija

Bolezni sečil

 

 

Organski sistem

Neželeni učinek

Pogostnost

 

občasni

nefrolitiazaa, hematurija, proteinurija, polakisurija, intersticijski nefritis

redki

bolečina v ledvicah

Motnje reprodukcije in dojk

občasni

ginekomastija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

pogosti

utrujenost

občasni

zvišana telesna temperatura, astenija, bolečina v prsnem košu, splošno slabo

 

počutje

redki

motnje hoje

aTe neželene učinke so odkrili med spremljanjem zdravil po prihodu na trg, njihova pogostnost pa je ocenjena s pomočjo statističnega izračuna na podlagi celotnega števila bolnikov, ki so bili izpostavljeni atazanavirju (z ritonavirjem ali brez njega) v randomiziranih nadzorovanih ali drugih razpoložljivih kliničnih preskušanjih

(n = 2.321).

bZa podrobnosti glejte Opis izbranih neželenih učinkov.

Opis izbranih neželenih učinkov

Sindrom imunske reaktivacije in avtoimunske bolezni

Pri z virusom HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročali so tudi o avtoimunskih boleznih (kot je Gravesova bolezen), čas do njihovega nastanka pa je spremenljiv. Pojavijo se lahko tudi več mesecev po uvedbi zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Osteonekroza

Poročali so o primerih osteonekroze, še posebej pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju. Pogostnost osteonekroze ni znana (glejte poglavje 4.4).

Presnovni parametri:

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).

Kožni izpuščaj in z njim povezani sindromi

Izpuščaji so običajno blagi do zmerni makulopapulozni izbruhi na koži, ki se lahko pojavijo v prvih 3 tednih po uvedbi zdravljenja z atazanavirjem.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z atazanavirjem, so poročali o pojavu Stevens-Johnsonovega sindroma, multiformnega eritema, toksičnih izbruhov na koži in sindroma medikamentoznega izpuščaja z eozinofilijo in s sistemskimi simptomi (DRESS) (glejte poglavje 4.4).

Okvara ledvic

Za kobicistat, sestavino zdravila EVOTAZ, se je izkazalo, da zmanjša ocenjeni kreatininski očistek, kar je posledica zaviranja tubulne sekrecije kreatinina. Povečanje vrednosti kreatinina v serumu od izhodišča, ki je izključno posledica zaviralnega učinka kobicistata, na splošno ne presega 0,4 mg/dl.

V študiji GS-US-216-0114 je do zmanjšanja ocenjenega kreatininskega očistka prišlo kmalu po uvedbi zdravljenja s kobicistatom, nato pa so se vrednosti ustalile. Povprečna (± SD) sprememba ocene glomerulne filtracije (eGFR) po Cockcroft-Gaultovi metodi je po 144 tednih zdravljenja v skupini z atazanavirjem, okrepljenim s kobicistatom, ter fiksno kombinacijo emtricitabina in tenofovirja DF znašala –15,1 ± 16,5 ml/min, v skupini z atazanavirjem, okrepljenim z ritonavirjem, ter fiksno kombinacijo emtricitabina in tenofovirja DF pa –8,0 ± 16,8 ml/min.

Učinki na jetra

Med 144 tedenskim zdravljenjem v študiji GS-US-216-0114 je bila hiperbilirubinemija (> 1 x ZMN; zgornja meja normalne vrednosti) pogosta: 97,7 % v skupini z atazanavirjem, okrepljenim s kobicistatom, ter fiksno kombinacijo emtricitabina in tenofovirja DF, in 97,4 % v skupini z atazanavirjem, okrepljenim z ritonavirjem, ter fiksno kombinacijo emtricitabina in tenofovirja DF.

Vendar pa je bil odstotek bolnikov z vrednostjo celokupnega bilirubina > 2 x ZMN v skupini, ki je prejemala atazanavir, okrepljen s kobicistatom, večji kot v skupini, ki je prejemala atazanavir, okrepljen z ritonavirjem (88,0 % v primerjavi z 80,9 %). Delež prekinitev zdravljenja v študiji zaradi neželenih učinkov, povezanih z bilirubinom, je bil majhen in podoben v obeh skupinah (4,9 % v skupini z okrepitvijo s kobicistatom in 4,0 % v skupini z okrepitvijo z ritonavirjem). Povečanje vrednosti alanin-aminotransferaze ali aspartat-aminotransferaze za > 3 x ZMN so zabeležili pri 12,8 % bolnikov iz skupine okrepitve s kobicistatom in 9,0 % bolnikov iz skupine okrepitve z ritonavirjem.

Laboratorijsko ugotovljene nepravilnosti

Najpogostejše laboratorijsko ugotovljene nepravilnosti pri bolnikih, zdravljenih s shemami, ki so vključevale atazanavir in enega ali več NRTI-jev, je bilo zvišanje vrednosti celokupnega bilirubina, predvsem zvišanje vrednosti indirektnega [nekonjugiranega] bilirubina (87 %, stopnja 1, 2, 3 ali 4). Zvišanje vrednosti celokupnega bilirubina stopnje 3 ali 4 so zabeležili pri 37 % bolnikov (stopnje 4 pri 6 %). Pri predhodno že zdravljenih bolnikih, ki so atazanavir v odmerku 300 mg enkrat na dan skupaj z ritonavirjem v odmerku 100 mg enkrat na dan prejemali v povprečju 95 tednov, se je zvišanje vrednosti celokupnega bilirubina stopnje 3 ali 4 pojavilo pri 53 % bolnikov. Pri predhodno še nezdravljenih bolnikih, ki so atazanavir v odmerku 300 mg enkrat na dan skupaj z ritonavirjem v odmerku 100 mg enkrat na dan prejemali v povprečju 96 tednov, se je zvišanje vrednosti celokupnega bilirubina stopnje 3 ali 4 pojavilo pri 48 % bolnikov (glejte poglavje 4.4).

Druge izrazite laboratorijske nepravilnosti (stopnje 3 ali 4 ), o katerih so poročali pri ≥ 2 % bolnikov, ki so prejemali atazanavir in enega ali več NRTI-jev, so: zvišanje kreatin-kinaze (7 %), zvišanje alanin-aminotransferaze/serumske glutamat-piruvat-transaminaze (ALT/SGPT) (5%), zmanjšanje števila nevtrofilcev (5 %), zvišanje aspartat-aminotransferaze/serumske glutamat-oksalacetat- transaminaze (AST/SGOT) (3 %) in zvišanje lipaze (3 %).

Dva odstotka bolnikov, ki so se zdravili z atazanavirjem, sta imela sočasno zvišane vrednosti ALT/AST stopnje 3-4 in celokupnega bilirubina stopnje 3-4.

Pediatrična populacija

V kliničnih študijah je zdravljenje pediatričnih bolnikov, starih od 3 mesece do manj kot 18 let, z atazanavirjem v povprečju trajalo 115 tednov. V teh študijah je bil varnostni profil na splošno primerljiv z varnostnim profilom pri odraslih. Pri pediatričnih bolnikih so poročali o asimptomatskem atrioventrikularnem bloku prve (23 %) in druge (1 %) stopnje. Od laboratorijskih nepravilnosti so pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali atazanavir, najpogosteje poročali o zvišanju vrednosti celokupnega bilirubina (≥ 2,6-kratna ZMN, stopnja 3-4), in sicer pri 45 % bolnikov.

Druge posebne populacije

Bolniki, sočasno okuženi z virusom hepatitisa B in/ali hepatitisa C

Od 1.151 bolnikov, ki so prejemali atazanavir v odmerku 400 mg enkrat na dan, je 177 bolnikov sočasno imelo kronični hepatitis B ali C. Od 655 bolnikov, ki so prejemali atazanavir v odmerku 300 mg enkrat na dan skupaj z ritonavirjem v odmerku 100 mg enkrat na dan, je 97 bolnikov sočasno imelo kronični hepatitis B ali C. Pri sočasno okuženih bolnikih je verjetnost za izhodiščno zvišane

vrednosti jetrnih aminotransferaz večja kot pri bolnikih brez kroničnega virusnega hepatitisa. Razlik v pogostnosti zvišanja vrednosti bilirubina med temi bolniki in bolniki brez virusnega hepatitisa niso opažali. Pogostnost med zdravljenjem nastalega hepatitisa ali zvišanja vrednosti aminotransferaz pri sočasno okuženih bolnikih je bila primerljiva med atazanavirjem in primerjalnimi shemami zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Bolniki s sočasno kronično okužbo z virusom hepatitisa B ali hepatitisa C:

V študiji GS-US-216-0114 je bilo 3,6 % bolnikov pozitivnih za površinski antigen virusa hepatitisa B in 5,3 % bolnikov seropozitivnih za virus hepatitisa C. Bolniki s pomembnimi nepravilnostmi, ugotovljenimi pri preiskavah delovanja jeter, so na splošno imeli nenormalne izhodiščne vrednosti aminotransferaz (AST ali ALT), kronično ali akutno okužbo z virusom hepatitisa B ali C kot osnovno bolezen, so se sočasno zdravili s hepatotoksičnimi zdravili (npr. izoniazid) ali pa so imeli anamnezo alkoholizma ali zlorabe alkohola.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Izkušnje z akutnim prevelikim odmerjanjem zdravila EVOTAZ pri človeku so omejene.

Za preveliko odmerjanje zdravila EVOTAZ ni specifičnega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja zdravila EVOTAZ je treba bolnika nadzirati glede pojava znakov toksičnosti. Zdravljenje mora obsegati splošne podporne ukrepe, vključno z nadziranjem vitalnih znakov in EKG, ter opazovanje kliničnega stanja bolnika. Ker se atazanavir in kobicistat obsežno presnavljata v jetrih in močno vežeta na proteine, je malo verjetno, da bi se ju z dializo lahko odstranilo v pomembnejšem obsegu.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, protivirusna zdravila za zdravljenje okužb z virusom HIV, kombinacije, oznaka ATC: J05AR15

Mehanizem delovanja

Zdravilo EVOTAZ je fiksna kombinacija odmerkov protivirusne zdravilne učinkovine atazanavirja in ojačevalca farmakokinetike kobicistata.

Atazanavir

Atazanavir je azapeptidni zaviralec proteaz (PI; “protease inhibitor”) virusa HIV-1. V z virusom HIV- 1 okuženih celicah selektivno zavira virusno specifične beljakovine Gag-Pol, kar prepreči nastanek zrelih virionov in s tem okužbo drugih celic.

Kobicistat

Kobicistat je selektivni zaviralec encimskega mehanizma poddružine CYP3A citokroma P450.

Kobicistat z zaviranjem presnove s CYP3A okrepi sistemsko izpostavljenost substratom za CYP3A, kot je atazanavir, ki imajo omejeno biološko uporabnost in kratek razpolovni čas zaradi presnove s CYP3A.

Protivirusno delovanje in vitro

Atazanavir

Atazanavir na celičnih kulturah kaže anti-HIV-1 aktivnost (vključno z vsemi testiranimi sevi) in anti-

HIV-2 aktivnost.

Kobicistat

Kobicistat nima protivirusne aktivnosti.

Farmakodinamični učinki

Vpliv kobicistata na farmakokinetiko atazanavirja

Protiretrovirusni učinek zdravila EVOTAZ je posledica atazanavirja. Delovanje kobicistata kot stopnjevalca farmakokinetike atazanavirja je bilo dokazano v farmakokinetičnih preskušanjih. V teh farmakokinetičnih preskušanjih je bila izpostavljenost atazanavirju pri uporabi atazanavirja v odmerku

300 mg skupaj s kobicistatom v odmerku 150 mg konsistentna z izpostavljenostjo pri okrepitvi z ritonavirjem v odmerku 100 mg. Zdravilo EVOTAZ je biološko enakovredno atazanavirju v odmerku 300 mg enkrat na dan v kombinaciji s kobicistatom v odmerku 150 mg enkrat na dan, sočasno uporabljenih v obliki samostojnih zdravil (glejte poglavje 5.2).

Klinična učinkovitost in varnost

Predhodno nezdravljeni bolniki, okuženi z virusom HIV-1

Varnost in učinkovitost atazanavirja s kobicistatom pri z virusom HIV-1 okuženih bolnikih so vrednotili v randomizirani, dvojno slepi, z zdravilno učinkovino nadzorovani študiji 3. faze GS-US- 216-0114. V študijo so bili vključeni z virusom HIV-1 okuženi bolniki, ki se predhodno še niso zdravili, in so imeli v izhodišču ocenjeni kreatininski očistek večji od 70 ml/min (n = 692).

Bolnike so randomizirali v razmerju 1:1 tako, da so prejemali atazanavir v odmerku 300 mg s kobicistatom v odmerku 150 mg enkrat na dan ali atazanavir v odmerku 300 mg z ritonavirjem v odmerku 100 mg enkrat na dan, oboje s fiksnim osnovnim režimom, ki je vključeval 300 mg tenofovirja DF in 200 mg emtricitabina v obliki tablete s fiksno kombinacijo. Randomizacija je bila razslojena glede na presejalne vrednosti HIV-1 RNA (≤ 100.000 kopij/ml ali > 100.000 kopij/ml). V obeh skupinah zdravljenja so vrednotili delež virološkega odziva, virološki odziv pa je bil opredeljen kot doseganje nedokazljivega virusnega bremena (< 50 HIV-1 RNA kopij/ml). Virusi so bili v izhodišču znano dovzetni za atazanavir, emtricitabin in tenofovir DF.

Demografske lastnosti bolnikov in izhodiščne značilnosti bolezni so bile v skupini, ki je prejemala atazanavir s kobicistatom, podobne kot v skupini, ki je prejemala atazanavir z ritonavirjem. Mediana starost bolnikov je bila 36 let (razpon:19-70). Mediana izhodiščna vrednost HIV-1 RNA v plazmi je bila 4,81 log10 kopij/ml (razpon: 3,21-6,44). Mediano izhodiščno število celic CD4+ je bilo

352 celic/mm3 (razpon: 1-1.455), 16.9 % bolnikov pa je imelo število celic CD4+ ≤200 celic/mm3. Odstotek bolnikov z izhodiščnim virusnim bremenom > 100.000 kopij/ml je bil 39,7 %. Izidi zdravljenja v 48. in 144. tednu študije GS-US-216-0114 so predstavljeni v tabeli 3.

Tabela 3: Virološki izid randomiziranega zdravljenja v študiji GS-US-216-0114 v 48.a in 144.b tednu

 

48. teden

144. teden

 

Atazanavir s

Atazanavir z

Atazanavir s

Atazanavir z

 

kobicistatomf

ritonavirjemf

kobicistatomf

ritonavirjemf

 

(n = 344)

(n = 348)

(n = 344)

(n = 348)

Virološki uspeh

85 %

87%

72%

74%

HIV-1 RNA < 50 kopij/ml

 

 

 

 

Razlika zdravljenja

2,2 % (95 % IZ

= 7,4 %, 3,0 %)

2,1 % (95 % IZ = 8,7 %, 4,5 %)

Virološki neuspehc

6%

4%

8%

5%

Brez viroloških podatkov v

9%

9%

20%

21%

okviru 48. tedna ali

 

 

 

 

144. tedna

 

 

 

 

Prekinitev uporabe

6%

7%

11%

11%

študijskega zdravila zaradi

 

 

 

 

neželenih učinkov ali smrtid

 

 

 

 

Prekinitev uporabe

3%

2%

8%

10%

 

 

 

 

študijskega zdravila zaradi

 

 

 

 

drugih razlogov in zadnja

 

 

 

 

razpoložljiva vrednost HIV-

 

 

 

 

1 RNA < 50 kopij/mle

 

 

 

 

Manjkajoči podatki, vendar

0%

0%

< 1 %

< 1 %

pa uporaba študijskega

 

 

 

 

zdravila

 

 

 

 

aOkvir 48. tedna je med 309. in 378. dnevom (vključno z njima).

bOkvir 144. tedna je med 967. in 1.050. dnevom (vključno z njima).

cVključuje bolnike, ki so imeli v okviru 48. ali 144. tedna ≥ 50 kopij/ml, bolnike, ki so bili predčasno izključeni zaradi pomanjkanja ali izgube učinkovitosti, bolnike, ki so bili izključeni zaradi razlogov, ki niso bili neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje oziroma izguba učinkovitosti, in so imeli v času izključitve virološko vrednost ≥ 50 kopij/ml.

dVključuje bolnike, ki so bili izključeni zaradi neželenih učinkov ali smrti, kadar koli od 1. dneva do konca časovnega okvira, če zaradi tega v določenem okviru ni bilo viroloških podatkov o zdravljenju.

eVključuje bolnike, ki so bili izključeni zaradi razlogov, ki niso neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje ali izguba učinkovitosti, npr. umik soglasja in izgubljeni za spremljanje.

fIn osnovni režim s fiksno kombinacijo 200 mg emtricitabina in 300 mg tenofovirja DF.

Kombinacija atazanavirja s kobicistatom ter emtricitabina in tenofovirja DF v fiksni kombinaciji je bila pri doseganju vrednosti HIV-1 RNA < 50 kopij/ml enakovredna (ni bila inferiorna) kombinaciji atazanavirja z ritonavirjem ter emtricitabina in tenofovirja DF v fiksni kombinaciji.

V študiji GS-US-216-0114 je povprečno povečanje števila celic CD4+ od izhodišča pri bolnikih, ki so prejemali atazanavir, okrepljen s kobicistatom, v 48. tednu znašalo 213 celic/mm3, v 144. tednu pa

310 celic/mm3. Pri bolnikih, ki so prejemali atazanavir, okrepljen z ritonavirjem, pa je povprečno povečanje števila celic CD4+ od izhodišča v 48. tednu znašalo 219 celic/mm3, v 144. tednu pa

332 celic/mm3.

Odpornost

Profil odpornosti proti zdravilu EVOTAZ je posledica odpornosti proti atazanavirju. Kobicistat nima protivirusne aktivnosti, zato ne povzroča rezistenčnih mutacij virusa HIV.

Atazanavir

Pri zdravljenju z atazanavirjem brez okrepitve farmakokinetike v kliničnih preskušanjih, izvedenih pri bolnikih, ki se predhodno še niso zdravili s protiretrovirusnimi zdravili, je bila substitucija I50L, včasih v kombinaciji s spremembo A71V, značilna rezistenčna substitucija proti atazanavirju. Raven odpornosti proti atazanavirju se je gibala v razponu od 3,5- do 29-kratne brez znakov fenotipske navzkrižne odpornosti proti drugim zaviralcem proteaz. Za več informacij glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila REYATAZ.

Atazanavir s kobicistatom

Podatki o razvoju odpornosti pri uporabi atazanavirja, okrepljenega s kobicistatom, so omejeni.

Pri analizi bolnikov, pri katerih je bilo zdravljenje z atazanavirjem v odmerku 300 mg skupaj s kobicistatom v odmerku 150 mg v študiji GS-US-216-0114 do 144. tedna neuspešno, so bili na voljo ovrednoteni genotipski podatki o izhodiščnih in pri zdravljenju neuspešnih izolatih za vseh

21 viroloških neuspehov v tej skupini zdravljenja (6 %, 21/344). Od 21 bolnikov so 3 bolniki razvili z emtricitabinom povezano rezistenčno substitucijo M184V. Noben bolnik ni razvil s tenofovirjem povezane rezistenčne substitucije K65R, K70E ali katerekoli primarne rezistenčne substitucije, povezane z zaviralci proteaz. V skupini, ki je prejemala atazanavir v odmerku 300 mg skupaj z ritonavirjem v odmerku 100 mg, so bili na voljo ovrednoteni genotipski podatki za vseh 19 viroloških neuspehov (5 %, 19/348). Od 19 bolnikov je 1 bolnik razvil z emtricitabinom povezano rezistenčno substitucijo M184V, brez s tenofovirjem ali z zaviralci proteaz povezanih rezistenčnih substitucij.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom EVOTAZ za zdravljenje okužbe z virusom HIV-1 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Ena tableta zdravila EVOTAZ je po enkratnem peroralnem odmerku skupaj z lahkim obrokom pri zdravih osebah (n=62) biološko enakovredna eni kapsuli atazanavirja (300 mg) in eni tableti kobicistata (150 mg).

V nadaljevanju navedene farmakokinetične lastnosti se nanašajo na atazanavir v kombinaciji s kobicistatom ali posamezne sestavine zdravila EVOTAZ.

Absorpcija

V preskušanju, v katerem so bolniki, okuženi z virusom HIV (n=22) jemali atazanavir v odmerku 300 mg s kobicistatom v odmerku 150 mg enkrat na dan skupaj s hrano so bile vrednosti Cmax, AUCtau in Ctau (povprečna vrednost ± SD) atazanavirja v stanju dinamičnega ravnovesja naslednje: Cmax 3,9 ± 1,9 μg/ml, AUCtau 46,1 ± 26,2 μg•uro/ml in Ctau 0,80 ± 0,72 μg/ml. Vrednosti Cmax, AUCtau in Ctau (povprečna vrednost ± SD) kobicistata v stanju dinamičnega ravnovesja pa so bile naslednje: Cmax 1,5 ± 0,5 μg/ml, AUCtau 11,1 ± 4,5 μg•uro/ml in Ctau 0,05 ± 0,07 μg/ml (n=22).

Vpliv hrane

Pri uporabi enkratnega odmerka zdravila EVOTAZ skupaj z lahkim obrokom (336 kcal, 5,1 g maščob, 9,3 g beljakovin) se je vrednost Cmax atazanavirja povečala za 42 %, vrednost AUC atazanavirja za

28 %, vrednost Cmax kobicistata za 31 %, vrednost AUC kobicistata pa za 24 % v primerjavi z uporabo na tešče. Pri uporabi enkratnega odmerka zdravila EVOTAZ skupaj s hrano z visoko vsebnostjo maščob (1.038 kcal, 59 g maščob, 37 g beljakovin) se je vrednost Cmax atazanavirja zmanjšala za 14 %, vrednost AUC atazanavirja ali izpostavljenost kobicistatu (Cmax, AUC) pa se ni spremenila v primerjavi z uporabo na tešče. Po obroku z visoko vsebnostjo maščob se je 24-urna koncentracija atazanavirja zaradi zakasnele absorpcije povečala za približno 23 %. Mediana vrednost Tmax se je z 2,0 ure povečala na 3,5 ure. V primerjavi z uporabo po lahkem obroku se je pri uporabi po obroku z

visoko vsebnostjo maščob vrednost Cmax zmanjšala za 36 %, vrednost AUC pa za 25 %, vendar pa je bila 24-urna koncentracija atazanavirja pri uporabi zdravila EVOTAZ skupaj z lahkim obrokom ali z

obrokom z visoko vsebnostjo maščob podobna. Za okrepitev biološke uporabnosti je zdravilo EVOTAZ treba jemati skupaj s hrano.

Porazdelitev

Atazanavir

Vezava atazanavirja na serumske beljakovine pri človeku je v koncentracijskem razponu od 100 do 10.000 ng/ml približno 86-odstotna. Atazanavir se v podobnem obsegu veže na alfa-1-kisli glikoprotein (AAG) in albumin (89 % na prvega in 86 % na drugega pri 1.000 ng/ml). Pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, ki so v študiji s ponavljajočim se odmerjanjem 12 tednov prejemali atazanavir v odmerku 400 mg enkrat na dan skupaj z lahkim obrokom, so atazanavir odkrili v cerebrospinalni tekočini in semenu.

Kobicistat

Vezava kobicistata na serumske beljakovine pri človeku je 97-98-odstotna. Povprečno razmerje med koncentracijo zdravila v plazmi in krvi je 2.

Biotransformacija

Atazanavir

Študije, izvedene pri ljudeh, in študije in vitro na človeških jetrnih mikrosomih so pokazale, da se atazanavir v glavnem presnavlja z izoencimom CYP3A4 v oksigenirane presnovke. Presnovki se nato izločijo z žolčem kot prosti ali glukuronidirani presnovki. Dodatna manj pomembna presnovna pot obsega N-dealkilacijo in hidrolizo. V plazmi so našli dva manj pomembna presnovka atazanavirja.

Nobeden od presnovkov in vitro ni imel protivirusnega učinka.

Kobicistat

Kobicistat se presnavlja z oksidacijo, pri kateri sodelujeta CYP3A (glavna pot) in CYP2D6 (manj pomembna pot), in se ne glukuronidira. Po peroralni uporabi [14C]kobicistata je 99 % cirkulirajoče radioaktivnosti v plazmi odpadlo na nespremenjeni kobicistat. V urinu in blatu so opazili nizke ravni presnovkov, ki ne prispevajo k zaviralnemu učinki kobicistata na CYP3A.

Izločanje

Atazanavir

Po enkratnem 400-mg odmerku [14C]atazanavirja se je 79 % celotne radioaktivnosti izločilo z blatom, 13 % pa z urinom. Z blatom se je v obliki nespremenjenega zdravila izločilo približno 20 % uporabljenega odmerka, z urinom pa približno 7 %. Pri 2-tedenski uporabi v odmerku 800 mg

enkrat na dan je povprečno izločanje nespremenjenega zdravila z urinom znašalo 7 %. Pri odraslih bolnikih, okuženih z virusom HIV (n=33, kombinirane študije), je pri uporabi atazanavirja v odmerku 300 mg enkrat na dan in ritonavirja v odmerku 100 mg enkrat na dan skupaj z lahkim obrokom povprečni razpolovni čas atazanavirja v odmernem intervalu v stanju dinamičnega ravnovesja znašal 12 ur.

Kobicistat

Pri peroralni uporabi [14C]kobicistata se je 86 % odmerka izločilo z blatom, 8,2 % pa z urinom. Mediani končni razpolovni čas kobicistata v plazmi po uporabi kobicistata znaša približno 3-4 ure.

Linearnost/nelinearnost

Atazanavir

Farmakokinetika atazanavirja je nelinearna. V razponu odmerkov od 200 mg do 800 mg enkrat na dan se vrednosti AUC in Cmax povečajo bolj kot proporcionalno z odmerkom.

Kobicistat

Izpostavljenosti kobicistatu so nelinearne. V razponu odmerkov od 50 mg do 400 mg se povečajo bolj kot proporcionalno z odmerkom, kar je v skladu z zaviranjem mehanizma CYP3A.

Posebne populacije

Okvara ledvic Atazanavir

Pri zdravih osebah se je preko ledvic v nespremenjeni obliki izločilo približno 7 % uporabljenega odmerka atazanavirja. Farmakokinetični podatki o uporabi atazanavirja v kombinaciji s kobicistatom pri bolnikih z okvaro delovanja ledvic niso na voljo. Uporabo atazanavirja so raziskovali pri odraslih bolnikih s hudo okvaro ledvic (n=20), vključno z bolniki, ki so se zdravili s hemodializo. Bolniki so prejemali ponavljajoče se odmerke po 400 mg enkrat na dan. Študija ima sicer nekaj omejitev (npr. niso vrednotili koncentracij nevezanega zdravila), vendar pa rezultati kažejo, da se, v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic, pri bolnikih, ki se zdravijo s hemodializo, farmakokinetični parametri atazanavirja zmanjšajo za 30 % do 50 %. Mehanizem tega zmanjšanja ni znan (glejte poglavji 4.2 in 4.4.)

Kobicistat

Farmakokinetično študijo s kobicistatom so izvedli pri bolnikih brez okužbe z virusom HIV-1, ki so imeli hudo okvaro ledvic (ocenjeni kreatininski očistek manjši od 30 ml/min). Farmakokinetika

kobicistata se pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni pomembneje razlikovala od farmakokinetike pri zdravih osebah, kar se sklada z majhnim ledvičnim očistkom kobicistata.

Okvara jeter Atazanavir

Atazanavir se v glavnem presnavlja in izloča preko jeter. Vpliva okvare jeter na farmakokinetiko atazanavirja pri uporabi skupaj s kobicistatom niso raziskovali. Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro delovanja jeter lahko pri uporabi atazanavirja skupaj s kobicistatom pričakujemo povečanje koncentracij atazanavirja (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Kobicistat

Kobicistat se v glavnem presnavlja in izloča preko jeter. Farmakokinetično študijo s kobicistatom so izvedli pri osebah z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) brez okužbe z virusom HIV-1. Farmakokinetika kobicistata se pri bolnikih z zmerno okvaro jeter ni klinično pomembneje razlikovala od farmakokinetike pri zdravih osebah. Vpliva hude okvare jeter (Child-Pugh C) na farmakokinetiko kobicistata niso raziskovali.

Starostniki

Pri starostnikih (osebe, stare 65 let ali starejše) farmakokinetike atazanavirja in kobicistata, samih ali v kombinaciji, niso vrednotili.

Pediatrična populacija

Podatki o farmakokinetiki atazanavirja in kobicistata v kombinaciji pri pediatričnih bolnikih niso na voljo.

Spol

Klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki atazanavirja ali kobicistata glede na spol niso ugotovili.

Rasa

Klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki atazanavirja ali kobicistata glede na etnično pripadnost niso ugotovili.

5.3Predklinični podatki o varnosti

V 3-mesečni študiji toksičnosti peroralne uporabe atazanavirja in kobicistata pri podganah niso ugotovili toksikoloških interakcij, prav tako pa tudi niso opazili aditivnih ali sinergističnih toksičnih učinkov. Pri primerjavi s profilom posameznih zdravilnih učinkovin so vse ugotovitve lahko pripisali bodisi atazanavirju bodisi kobicistatu.

V ex vivo farmakološki študiji pri kuncih so izolirana srca izpostavili atazanavirju, kobicistatu ali kombinaciji atazanavirja in kobicistata. Vsaka posamezna zdravilna učinkovina je imela učinke na kontraktilnost levega prekata in podaljšanje intervala PR pri koncentracijah, ki so bile vsaj 35-krat večje od koncentracij Cmax prostega atazanavirja in kobicistata pri uporabi priporočenega odmerka za človeka. Pri kombinirani uporabi niso opazili jasnih aditivnih ali sinergističnih kardiovaskularnih učinkov pri koncentracijah atazanavirja in kobicistata, ki so bile vsaj 2-krat večje od koncentracij Cmax prostega atazanavirja in kobicistata pri uporabi priporočenega odmerka za človeka.

V nadaljevanju navajamo predklinične podatke o varnosti, pridobljene s posameznima zdravilnima učinkovinama zdravila EVOTAZ.

Atazanavir

V študijah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, izvedenih na miših, podganah in psih, so bile z atazanavirjem povezane spremembe v glavnem omejene na jetra. Na splošno so obsegale minimalno do blago zvišanje vrednosti serumskega bilirubina in jetrnih encimov, vakuolizacijo in hipertrofijo jetrnih celic ter, le pri mišjih samicah, nekrozo posameznih jetrnih celic. Sistemska izpostavljenost

miši (samci), podgan in psov atazanavirju pri odmerkih, ki so bili povezani s spremembami na jetrih, je bila vsaj tolikšna kot izpostavljenost človeka pri uporabi odmerka 400 mg enkrat na dan. Pri mišjih samicah je bila izpostavljenost atazanavirju pri odmerku, ki je povzročil nekrozo posameznih jetrnih celic, 12-krat večja od izpostavljenosti človeka pri uporabi odmerka 400 mg enkrat na dan. Vrednosti serumskega holesterola in glukoze so se pri podganah zvišale minimalno do blago, pri miših in psih pa se te vrednosti niso zvišale.

Med študijami in vitro je prišlo do 15-odstotnega zavrtja kloniranih človeških srčnih kalijevih kanalčkov (hERG), in sicer pri koncentraciji atazanavirja (30 μM), kar ustreza 30-kratni koncentraciji proste učinkovine pri Cmax pri človeku. Podobne koncentracije atazanavirja so za 13 % podaljšale trajanje akcijskega potenciala (APD90) v študiji s kunčjimi Purkynjevimi vlakni. Elektrokardiografske spremembe (sinusna bradikardija, podaljšanje intervala PR, intervala QT in kompleksa QRS) so opazili le v prvih 2 tednih študije peroralne toksičnosti pri psih. Nadaljnja 9-mesečna študija peroralne toksičnosti pri psih ni pokazala z uporabo zdravila povezanih elektrokardiografskih sprememb. Klinični pomen teh predkliničnih podatkov ni znan. Potencialnih učinkov tega zdravila na srce pri človeku ni mogoče izključiti (glejte poglavji 4.4 in 4.8). V primeru prevelikega odmerjanja je treba upoštevati možnost podaljšanja intervala PR (glejte poglavje 4.9).

V študijah plodnosti in zgodnjega embrionalnega razvoja pri podganah je atazanavir spremenil estrusni ciklus brez učinkov na parjenje in plodnost. Pri podganah in kuncih pri odmerkih, toksičnih za matere, niso opazili teratogenih učinkov. Pri brejih samicah kuncev so pri poginulih ali moribundnih samicah ugotovili makroskopske lezije na želodcu in črevesu pri maternalnih odmerkih, 2- in 4-krat večjih od največjega odmerka, uporabljenega v definitivni študiji embrionalnega razvoja. Pri vrednotenju prednatalnega in postnatalnega razvoja pri podganah je atazanavir pri odmerkih, ki so bili toksični za matere, povzročil prehodno zmanjšanje telesne mase mladičev. Sistemska izpostavljenost atazanavirju pri odmerkih, ki so povzročili toksične učinke pri materah, je bila vsaj tolikšna ali nekoliko večja kot izpostavljenost človeka pri uporabi odmerka 400 mg enkrat na dan.

Amesov test reverznih mutacij je bil za atazanavir negativen, toda in vitro so odkrili pojav kromosomskih aberacij, in sicer tako s presnovno aktivacijo kot brez nje. V študijah in vivo pri podganah atazanavir ni povzročil nastanka mikrojeder v kostnem mozgu, poškodb DNA v dvanajstniku (kometni test) ali nepredvidenega popravila DNA v jetrih ob plazemskih in tkivnih koncentracijah, ki so presegale koncentracije, klastogene in vitro.

V dolgoročnih študijah kancerogenosti atazanavirja pri miših in podganah so večjo pojavnost benignih jetrnih adenomov odkrili samo pri mišjih samicah. Večja pojavnost benignih jetrnih adenomov pri mišjih samicah je verjetno posledica citotoksičnih jetrnih sprememb, ki se kažejo z nekrozami posameznih jetrnih celic. Ocenjujejo, da to pri predvidenih terapevtskih izpostavljenostih za človeka ni pomembno. Pri samcih miši ali podgan tumorogenih sprememb niso odkrili.

Atazanavir je v in vitro študiji očesnega draženja povečal opalescenco goveje roženice, kar kaže, da bi ob neposrednem stiku z očesom lahko povzročil draženje.

Kobicistat

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti in vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja ne kažejo posebnega tveganja za človeka. V študijah vplivov na razvoj pri podganah in kuncih niso opazili teratogenih učinkov. Pri podganah so se pri odmerku, ki je bil pomembno toksičen za matere, pojavile spremembe v zakostenitvi hrbtenice in prsnice plodov.

Študije pri kuncih ex vivo in pri psih in vivo kažejo, da ima kobicistat pri povprečnih koncentracijah, ki so vsaj 10-krat večje od izpostavljenosti človeka pri uporabi priporočenega dnevnega odmerka

150 mg, majhen potencial za podaljšanje intervala QT, da lahko nekoliko podaljša interval PR ter zmanjša delovanje levega prekata.

Dolgoročna študija kancerogenosti kobicistata pri podganah je pokazala tumorogeni potencial, specifičen za to vrsto, ki pa se smatra za nepomembnega za človeka. Dolgoročne študije kancerogenosti pri miših niso pokazale kancerogenega potenciala.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete

mikrokristalna celuloza (E460(i)) premreženi natrijev karmelozat (E468) natrijev karboksimetilškrob krospovidon (E1202)

stearinska kislina (E570) magnezijev stearat (E470b) hidroksipropilceluloza (E463) silicijev dioksid (E551)

Filmska obloga

hipromeloza (hidroksipropilmetil celuloza, E464) titanov dioksid (E171)

smukec (E553b) triacetin (E1518)

rdeči železov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

2 leti

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE), zaprta z za otroke varno polipropilensko zaporko. Ena plastenka vsebuje 30 filmsko obloženih tablet in silikagel kot sušilno sredstvo.

Na voljo sta naslednji velikosti pakiranj: škatla z 1 plastenko s 30 filmsko obloženimi tabletami in škatla z 90 (3 plastenke po 30) filmsko obloženimi tabletami.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/15/1025/001-002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 13. julij 2015

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept