Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exviera (dasabuvir sodium) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - J05AX16

Updated on site: 06-Oct-2017

Ime zdravilaExviera
ATC kodaJ05AX16
Substancadasabuvir sodium
ProizvajalecAbbVie Ltd

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Exviera 250 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 250 mg dasabuvirja (kot natrijev monohidrat).

Pomožna snov z znanim učinkom: ena filmsko obložena tableta vsebuje 44,94 mg laktoze (kot monohidrat).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

Filmsko obložena tableta ovaloidne oblike in bež barve, velikosti 14,0 mm x 8,0 mm, ki ima na eni strani vtisnjeno oznako "AV2".

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Exviera je v kombinaciji z drugimi zdravili indicirano za zdravljenje kroničnega hepatitisa C (CHC - chronic hepatitis C) pri odraslih (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).

Za specifično aktivnost glede na genotip virusa hepatitisa C (HCV) glejte poglavji 4.4 in 5.1.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Exviera mora uvesti in nadzirati zdravnik, ki ima izkušnje z vodenjem kroničnega hepatitisa C.

Odmerjanje

Priporočeni peroralni odmerek dasabuvirja je 250 mg (ena tableta) dvakrat na dan (zjutraj in zvečer).

Zdravilo Exviera se ne sme uporabljati kot monoterapija. Zdravilo Exviera je treba uporabljati skupaj z drugimi zdravili za zdravljenje HCV (glejte poglavje 5.1). Glejte tudi povzetke glavnih značilnosti zdravil, uporabljenih v kombinaciji z zdravilom Exviera.

Priporočena sočasna zdravila in trajanje zdravljenja za kombinirano zdravljenje z zdravilom Exviera so prikazana v preglednici 1.

Preglednica 1: Priporočena sočasna zdravila in trajanje zdravljenja z zdravilom Exviera po populacijah bolnikov

Populacija bolnikov

Zdravljenje*

Trajanje

 

 

12 tednov

genotip 1b, brez ciroze ali s

Exviera +

Pri predhodno še nezdravljenih

bolnikih, okuženih z genotipom 1b in

kompenzirano cirozo

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

z blago do zmerno fibrozo**, se

 

 

 

 

lahko razmisli o 8 tednih (glejte

 

 

poglavje 5.1, študijo GARNET)

genotip 1a,

Exviera +

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +

12 tednov

brez ciroze

ribavirin

 

 

 

genotip 1a,

Exviera +

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +

24 tednov (glejte poglavje 5.1)

s kompenzirano cirozo

ribavirin*

 

 

 

*Opomba: Pri bolnikih z neznano podvrsto genotipa 1 ali z mešano okužbo z genotipom 1 upoštevajte priporočila za odmerjanje pri genotipu 1a.

** Pri oceni resnosti bolezni jeter z uporabo neinvazivnih metod kombinacija krvnih biomarkerjev ali kombinacija meritev togosti jeter in krvnega testa poveča natančnost in jo je potrebno izvesti pred 8- tedenskim zdravljenjem pri vseh bolnikih z zmerno fibrozo.

Izpuščeni odmerki

Če bolnik izpusti odmerek zdravila Exviera, lahko predpisani odmerek vzame v 6 urah. Če je od časa, ko po navadi vzame zdravilo Exviera, minilo že več kot 6 ur, NE SME vzeti izpuščenega odmerka, temveč mora vzeti naslednji odmerek po običajnem urniku jemanja. Bolnikom je treba naročiti, da ne smejo vzeti dvojnega odmerka.

Posebne populacije bolnikov

Sočasna okužba s HIV-1

Upoštevajte navodila za odmerjanje v preglednici 1. Za priporočila o odmerjanju s protivirusnimi zdravili proti HIV glejte poglavji 4.4 in 4.5. Za dodatne informacije glejte poglavji 4.8 in 5.1.

Prejemniki presajenih jeter

Zdravilo Exviera in kombinacija ombitasvir/paritaprevir/ritonavir skupaj z ribavirinom so pri prejemnikih presajenih jeter priporočljivi 24 tednov. Na začetku je lahko primeren manjši odmerek ribavirina. V študiji po presaditvi jeter je bilo odmerjanje ribavirina individualizirano in večina preiskovancev ga je prejemala od 600 do 800 mg na dan (glejte poglavje 5.1). Za priporočila o odmerjanju z zaviralci kalcinevrina glejte poglavje 4.5.

Starejši bolniki

Starejšim bolnikom odmerkov zdravila Exviera ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic

Bolnikom z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic ali bolnikom z ledvično odpovedjo, ki so na dializi, odmerkov zdravila Exviera ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2). Za bolnike, ki potrebujejo ribavirin, za informacije glede uporabe pri bolnikih z okvaro ledvic glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za ribavirin.

Okvara jeter

Bolnikom z blago okvaro jeter (Child-Pugh A) odmerkov zdravila Exviera ni treba prilagoditi. Uporaba zdravila Exviera pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) se ne priporoča (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Zdravilo Exviera se ne sme uporabiti pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost dasabuvirja nista ugotovljeni pri otrocih, mlajših od 18 let. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Filmsko obložene tablete so namenjene za peroralno uporabo. Bolnikom je treba naročiti, naj tablete pogoltnejo cele (tj. tablet ne smejo zgristi, prelomiti ali raztopiti). Da bi bila absorpcija čim večja, je treba tablete zdravila Exviera vzeti s hrano, ne glede na vsebnost maščob in kalorij (glejte poglavje

5.2).

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Uporaba zdravil, ki vsebujejo etinilestradiol, npr. takšnih, ki so v večini kombiniranih peroralnih kontraceptivov ali kontracepcijskih vaginalnih obročkov (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Sočasna uporaba zdravila Exviera z zdravili, ki močno ali zmerno inducirajo encime, predvidoma zmanjša koncentracijo dasabuvirja v plazmi in njegov terapevtski učinek (glejte poglavje 4.5). Primeri kontraindiciranih induktorjev so navedeni spodaj.

Induktorji encimov:

karbamazepin, fenitoin, fenobarbital

efavirenz, nevirapin, etravirin

enzalutamid

mitotan

rifampicin

šentjanževka (Hypericum perforatum)

Zdravila, ki močno zavirajo CYP2C8, lahko zvečajo koncentracijo dasabuvirja v plazmi in se jih ne sme uporabljati sočasno z zdravilom Exviera (glejte poglavje 4.5). Primeri kontraindiciranih zaviralcev CYP2C8 so navedeni spodaj.

Zaviralec CYP2C8:

gemfibrozil

Zdravilo Exviera se uporablja s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Za kontraindikacije s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Zdravila Exviera ni priporočljivo uporabljati kot samostojno zdravljenje (monoterapijo); za zdravljenje okužbe s hepatitisom C ga je treba uporabljati z drugimi zdravili za zdravljenje okužbe s hepatitisom C

(glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Tveganje za dekompenzacijo jeter in okvaro jeter pri bolnikih s cirozo

Pri bolnikih, ki so jih zdravili z zdravilom Exviera z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem z ali brez ribavarina so po prihodu zdravila na trg poročali o dekompenzaciji jeter in okvari jeter, vključno s presaditvijo jeter ali smrtnimi izidi. Pri večini bolnikov s temi hudimi izidi je bila pred začetkom terapije dokazana napredovala ali dekompenzirana ciroza. Čeprav je vzročnost zaradi obstoječe napredovale bolezni jeter težko dokazati, možnega tveganja ni mogoče izključiti.

Zdravilo Exviera se ne priporoča pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B). Zdravilo Exviera se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2.).

Za bolnike s cirozo:

kontrola glede kliničnih znakov in simptomov dekompenzacije jeter (kot so ascites, jetrna encefalopatija, krvavitev iz varic),

na začetku, v prvih 4 tednih po začetku zdravljenja in pozneje kot je klinično indicirano je treba opraviti jetrne laboratorijske teste, vključno z ravnjo direktnega bilirubina,

prekiniti zdravljenje pri bolnikih, pri katerih so se pojavili znaki dekompenzacije jeter.

Zvišanja ALT

V kliničnih preskušanjih z dasabuvirjem in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom ali brez njega se je prehodno zvišanje ALT v serumu na več kot 5-kratno zgornjo normalno mejo pojavilo pri približno 1 % preiskovancev (35 od 3.039). Zvišanja ALT so bila asimptomatska in so se na splošno pojavila v prvih 4 tednih zdravljenja, brez hkratnega zvišanja bilirubina, ter so se znižala v približno dveh tednih po začetku stalne uporabe dasabuvirja ter kombinacije ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom ali brez njega.

Ta zvišanja ALT so bila bistveno pogostejša v podskupini preiskovank, ki so uporabljale zdravila z etinilestradiolom, na primer kombinirane peroralne kontraceptive ali kontracepcijske vaginalne obročke (6 od 25 oseb); (glejte poglavje 4.3). V nasprotju s tem so bila zvišanja ALT pri tistih, ki so uporabljale druge vrste estrogenov, kakršne so tipično sestavine hormonskega nadomestnega zdravljenja (tj. peroralni in lokalni estradiol in konjugirani estrogeni), opažena v podobnem deležu kot med neuporabnicami zdravil z estrogenom (približno 1 % v vsaki skupini).

Bolnice, ki uporabljajo zdravila z etinilestradiolom (tj. večina kombiniranih peroralnih kontraceptivov ali kontracepcijskih vaginalnih obročkov), morajo preiti na drugačen način kontracepcije (npr. na samo progestinsko kontracepcijo ali na nehormonske načine), preden začnejo zdravljenje z zdravilom

Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Čeprav so bila zvišanja ALT, povezana z dasabuvirjem in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, asimptomatska, je treba bolnikom naročiti, da morajo biti pozorni na zgodnje opozorilne znake vnetja jeter, npr. na utrujenost, šibkost, pomanjkanje apetita, navzeo in bruhanje, pa tudi na poznejše znake, npr. zlatenico, spremembo barve blata, in da se morajo v primeru pojava simptomov brez odlašanja posvetovati z zdravnikom. Redne kontrole jetrnih encimov niso potrebne pri bolnikih , ki nimajo ciroze jeter (za bolnike s cirozo glejte zgoraj). Predčasna prekinitev lahko povzroči odpornost proti zdravilu, a posledice za zdravljenje v prihodnje niso znane.

Nosečnost in sočasna uporaba ribavirina

Glejte tudi poglavje 4.6.

Da bi se izognili nosečnosti pri bolnicah in partnericah bolnikov, kadar se zdravilo Exviera jemlje v kombinaciji z ribavirinom, je potrebna skrajna previdnost, glejte poglavje 4.6 in za dodatne informacije povzetek glavnih značilnosti zdravila za ribavirin.

Uporaba s takrolimusom, sirolimusom in everolimusom

Sočasna uporaba zdravila Exviera in kombinacije obmitasvir/paritaprevir/ritonavir s sistemsko delujočimi takrolimusom, sirolimusom ali everolimusom poveča koncentracije imunosupresiva zaradi CYP3A inhibicije z ritonavirjem (glejte poglavje 4.5). Resni in/ali življenje ogrožajoči dogodki so bili opaženi ob sočasni uporabi zdravila Exviera in kombinacije ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s sistemsko delujočim takrolimusom in podobno tveganje se lahko pričakuje pri sirolimusu in everolimusu.

Izogibajte se sočasni uporabi takrolimusa ali sirolimusa z zdravilom Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, razen kadar koristi uporabe prevladajo nad tveganji. Če je takrolimus ali sirolimus uporabljen skupaj z zdravilom Exviera ter kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, se svetuje previdnost; priporočljive odmerke in strategije spremljanja se lahko najde v poglavju 4.5. Everolimus se ne sme uporabiti zaradi pomanjkanja ustreznih jakosti odmerka za prilagoditve le tega.

Koncentracije takrolimusa ali sirolimusa v polni krvi je potrebno spremljati na začetku in vseskozi med sočasno uporabo z zdravilom Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, odmerek in/ali pogostnost odmerjanja je potrebno ustrezno prilagoditi. Bolnike je treba redno spremljati glede morebitnih sprememb v delovanju ledvic ali neželenih učinkov povezanih s takrolimusom ali sirolimusom. Za dodatne informacije glede odmerjanja in navodil za spremljanje glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za takrolimus oziroma sirolimus.

Za genotip specifična aktivnost

Za priporočene sheme pri različnih genotipih HCV glejte poglavje 4.2. Za virološko in klinično aktivnost, specifično za genotip, glejte poglavje 5.1.

Učinkovitost dasabuvirja ni ugotovljena pri bolnikih z drugimi genotipi HCV razen genotipa 1; zdravilo Exviera se ne sme uporabljati za zdravljenje bolnikov, okuženih z drugimi genotipi kot z genotipom 1.

Sočasna uporaba z drugimi neposredno delujočimi protivirusnimi zdravili proti HCV

Varnost in učinkovitost zdravila Exviera sta bili ugotovljeni v kombinaciji z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem, z ribavirinom ali brez njega. Sočasna uporaba zdravila

Exviera z drugimi protivirusnimi zdravili ni bila raziskana in je zato ni mogoče priporočati.

Ponovno zdravljenje

Učinkovitost dasabuvirja ni dokazana pri bolnikih, predhodno izpostavljenih dasabuvirju ali zdravilom, za katere je pričakovana navzkrižna odpornost.

Uporaba s statini

Rosuvastatin

Pričakovati je, da dasabuvir skupaj s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zveča izpostavljenost rosuvastatinu za več kot 3-krat. Če je med obdobjem zdravljenja potrebno zdravljenje z rosuvastatinom, sme biti največji dnevni odmerek rosuvastatina 5 mg (glejte poglavje 4.5, preglednico 2).

Pitavastatin in fluvastatin

Medsebojnega delovanja s pitavastatinom in fluvastatinom niso raziskana. Teoretično je treba pričakovati, da dasabuvir skupaj s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zveča izpostavljenost pitavastatinu in fluvastatinu. V času zdravljenja s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir je priporočljivo začasno opustiti suspenzijo pitavastatina/fluvastatina. Če je med obdobjem zdravljenja potrebno zdravljenje s statinom, je treba preiti na zmanjšan odmerek pravastatina/rosuvastatina, če je mogoče (glejte poglavje 4.5, preglednico 2).

Zdravljenje bolnikov, sočasno okuženih s HIV

Uporaba zdravila Exviera je priporočljiva v kombinaciji s paritaprevirjem/ombitasvirjem/ritonavirjem ter ritonavirjem, ki lahko dosežejo selekcijo za odpornost na PI pri bolnikih, sočasno okuženih s HIV in brez potekajočega protiretrovirusnega zdravljenja. Bolnikov, ki so sočasno okuženi s HIV in so brez supresivnega protiretrovirusnega zdravljenja, se ne sme zdraviti z dasabuvirjem.

Pri bolnikih, ki so sočasno okuženi s HIV, je treba skrbno upoštevati medsebojna delovanja zdravil (za podrobnosti glejte poglavje 4.5, preglednico 2).

Atazanavir se lahko uporablja v kombinaciji z dasabuvirjem z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem, če se dajejo ob istem času. Poudariti velja, da je treba atazanavir uporabljati brez ritonavirja, kajti 100 mg ritonavirja enkrat na dan je del kombinacije fiksnega odmerka ombitasvirja/paritaprevirja/ritonavirja. Kombinacijo spremlja večje tveganje za hiperbilirubinemijo (vključno z očesnim ikterusom), še zlasti če je ribavirin vključen v shemo za hepatitis C.

Darunavir v odmerku 800 mg enkrat na dan je mogoče uporabljati v kombinaciji z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem, če se daje ob istem času in če ni obsežne odpornosti proti

PI (zmanjšanje izpostavljenosti darunavirju). Opozoriti je treba, da je treba darunavir uporabljati brez ritonavirja, kajti 100 mg ritonavirja enkrat na dan je del kombinacije fiksnega odmerka ombitasvirja/paritaprevirja/ritonavirja.

Za uporabo drugih zaviralcev proteaze HIV razen atazanavirja in darunavirja glejte povzetek glavnih značilnosti za ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Izpostavljenost raltegravirju se bistveno zveča (2-krat). Pri majhnem številu bolnikov, zdravljenih od 12 do 24 tednov, kombinacija ni bila povezana s kakšnimi posebnimi težavami z varnostjo.

Če je rilpivirin uporabljen v kombinaciji z dasabuvirjem z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem, se izpostavljenost rilpivirinu bistveno zveča (3-krat) in posledično se lahko pojavi podaljšanje QT. Če je dodan zaviralec proteaze HIV (atazanavir, darunavir), se lahko izpostavljenost rilpivirinu še dodatno zveča, zato takšna uporaba ni priporočljiva. Rilpivirin je treba uporabljati previdno in ob ponavljajočih se kontrolah EKG.

Drugi NNRTI razen rilpivirina (efavirenz, etravirin in nevirapin) so kontraindicirani (glejte poglavje 4.3).

Reaktivacija virusa hepatitisa B

Med zdravljenjem ali po zdravljenju z zdravili z direktnim delovanjem na viruse so poročali o reaktivaciji virusa hepatitisa B (HBV), nekateri primeri so bili smrtni. Pri vseh bolnikih je treba pred začetkom zdravljenja izvesti presejanje za HBV . Pri bolnikih s sočasno okužbo s HBV/HCV obstaja tveganje za reaktivacijo HBV, zato jih je treba spremljati in zdraviti po trenutno veljavnih kliničnih smernicah.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost dasabuvirja pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili ugotovljeni. Podatkov ni na voljo.

Laktoza

Zdravilo Exviera vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Dasabuvir je treba vedno uporabiti skupaj z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem. Med sočasno uporabo zdravilo in kombinacija vplivata eden na drugega (glejte poglavje 5.2). Zato je treba interakcijske značilnosti spojin upoštevati za kombinacijo.

Farmakodinamično medsebojno delovanje

Sočasna uporaba z induktorji encimov lahko zveča tveganje za neželene učinke in zvišanje ALT (glejte preglednico 2).

Sočasna uporaba z etinilestradiolom lahko zveča tveganje za zvišanje ALT (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Kontraindicirani induktorji so navedeni v poglavju 4.3.

Farmakokinetično medsebojno delovanje

Možnost vpliva zdravila Exviera na farmakokinetiko drugih zdravil

V študijah medsebojnega delovanja zdravil in vivo so ocenili neto učinek kombiniranega zdravljenja, vključno z ritonavirjem. Naslednje poglavje opisuje specifične prenašalce in presnovne encime, na katere vpliva dasabuvir v kombinaciji z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem. Za smernice o možnih medsebojnih delovanjih zdravil in priporočila za odmerjanje zdravila Exviera, uporabljenega s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, glejte preglednico 2.

Zdravila, ki se presnavljajo s CYP3A4

Za podrobnosti glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (glejte tudi preglednico 2).

Zdravila, ki se prenašajo z družino OATP

Za podrobnosti o substratih OATP1B1, OATP1B3 in OATP2B1 glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (glejte tudi preglednico 2).

Zdravila, ki se prenašajo z BCRP

Dasabuvir zavira BCRP in vivo. Sočasna uporaba dasabuvirja s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in z zdravili, ki so substrati BCRP, lahko v plazmi zveča koncentracijo teh substratov prenašalcev in to lahko zahteva prilagoditev odmerka oz. klinični nadzor.

Med takšnimi zdravili so sulfasalazin, imatinib in nekateri statini (glejte preglednico 2). Glejte tudi preglednico 2 za specifičen nasvet o rosuvastatinu, ki je bil ocenjen v študiji medsebojnega delovanja zdravil.

Zdravila, ki se prenašajo s P-gp v črevesju

Dasabuvir sicer in vitro zavira P-gp, vendar niso ugotovili pomembne spremembe izpostavljenosti substratu P-gp digoksinu, če je bil uporabljen skupaj z zdravilom Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Ni mogoče izključiti, da dasabuvir zaradi zavrtja P-gp v črevesju zveča izpostavljenost dabigatran eteksilatu.

Zdravila, ki se presnovijo z glukuronidacijo

Dasabuvir zavira UGT1A1 in vivo. Sočasna uporaba dasabuvirja z zdravili, ki se presnavljajo predvsem z UGT1A1, povzroči zvečanje koncentracije takšnih zdravil v plazmi; med uporabo zdravil z ozkim terapevtskim indeksom (npr. levotiroksina) so priporočljive redne klinične kontrole. Glejte tudi preglednico 2 za specifičen nasvet o raltegravirju in buprenorfinu, ki sta bila ocenjena v študijah medsebojnega delovanja zdravil. Ugotovljeno je bilo tudi, da dasabuvir in vitro zavira UGT1A4, 1A6 in črevesni UGT2B7 pri koncentracijah, ki so pomembne in vivo.

Zdravila, ki se presnovijo s CYP2C19

Sočasna uporaba dasabuvirja s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir lahko zmanjša izpostavljenost zdravilom, ki se presnavljajo s CYP2C19 (npr. lansoprazol, esomeprazol, s- mefenitoin), zaradi česar bo morda potrebna prilagoditev odmerka in klinično spremljanje. Med

substrati CYP2C19, raziskanimi v študijah medsebojnega delovanja zdravil, sta omeprazol in escitalopram (preglednica 2).

Zdravila, ki se presnovijo s CYP2C9

Dasabuvir, uporabljen s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, ni vplival na izpostavljenost substratu CYP2C9 varfarinu. Ni pričakovati, da bi bila prilagoditev odmerka potrebna za druge substrate CYP2C9 (NSAID (npr. ibuprofen), antidiabetiki (npr. glimepirid, glipizid)).

Zdravila, ki se presnovijo s CYP2D6 ali CYP1A2

Dasabuvir, uporabljen s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, ni vplival na izpostavljenost substratu CYP2D6/CYP1A2 duloksetinu. Izpostavljenost ciklobenzaprina, ki je substrat CYP1A2, je bila zmanjšana. Morda bo potrebno klinično spremljanje in prilagoditev odmerka za druge substrate CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, ciklobenzaprin, teofilin in kofein). Za substrate CYP2D6 (npr. dezipramin, metoprolol in dekstrometorfan) ni pričakovati, da bi bila potrebna prilagoditev odmerka.

Zdravila, ki se v ledvicah izločajo s prenašalnimi beljakovinami

Dasabuvir in vivo ne zavre prenašalca organskih anionov (OAT1), kar se kaže z odsotnostjo medsebojnega delovanja s tenofovirjem (substrat OAT1). Študije in vitro kažejo, da dasabuvir v klinično pomembni koncentraciji ne zavira prenašalcev organskih kationov (OCT2), prenašalcev organskih anionov (OAT3) ali ekstruzijskih beljakovin več zdravil in toksinov (MATE1 in MATE2K).

Zaradi tega ni pričakovati, da bi dasabuvir vplival na zdravila, ki se v prvi vrsti izločajo skozi ledvice preko teh prenašalcev (glejte poglavje 5.2).

Možnost vpliva drugih zdravil na farmakokinetiko dasabuvirja

Zdravila, ki zavirajo CYP2C8

Sočasna uporaba dasabuvirja z zdravili, ki zavirajo CYP2C8 (npr. teriflunomid, deferasiroks), lahko zveča koncentracijo dasabuvirja v plazmi. Močni zaviralci CYP2C8 so z dasabuvirjem kontraindicirani (glejte poglavje 4.3 in preglednico 2).

Induktorji encimov

Sočasna uporaba dasabuvirja z zdravili, ki zmerno ali močno inducirajo encime, predvidoma zmanjša koncentracijo dasabuvirja v plazmi in zmanjša njegov terapevtski učinek. Kontraindicirani induktorji encimov so navedeni v poglavju 4.3 in preglednici 2.

In vitro je dasabuvir substrat P-gp in BCRP in njegov glavni presnovek M1 je substrat OCT1. Ni pričakovati, da bi zavrtje P-gp in BCRP klinično pomembno zvečalo izpostavljenost dasabuvirju

(preglednica 2).

Presnovek dasabuvirja M1 so kvantificirali v vseh študijah medsebojnega delovanja zdravil. Spremembe v izpostavljenosti presnovku so se na splošno skladale s tistimi, ki so bile opažene z dasabuvirjem, razen v študijah z zaviralcem CYP2C8 gemfibrozilom, v katerih se je izpostavljenost presnovku zmanjšala do 95 %, in v študijah induktorja CYP3A karbamazepina, v katerih se je izpostavljenost presnovku zmanjšala le do 39 %.

Bolniki zdravljeni z antagonisti vitamina K

Ker se delovanje jeter med zdravljenjem z zdravilom Exviera ob sočasnem jemanju z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem lahko spremeni, je priporočljivo skrbno spremljanje vrednosti mednarodnega normaliziranega razmerja (INR – International Normalised Ratio).

Študije medsebojnega delovanja zdravil

Priporočila za sočasno uporabo zdravila Exviera in kombinacije ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s številnimi zdravili so navedena v preglednici 2.

Če bolnik že jemlje zdravila ali med zdravljenjem z zdravilom Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir začne jemati zdravilo, za katero obstaja možnost medsebojnega delovanja, je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka sočasno uporabljanega zdravila ali ustrezno klinično spremljanje (preglednica 2).

Če se odmerek sočasno uporabljenih zdravil zaradi zdravljenja z zdravilom Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir prilagodi, je treba odmerek ponovno prilagoditi, ko se zdravljenje z zdravilom Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir konča.

Preglednica 2 prikazuje vpliv na koncentracije dasabuvirja in kombinacije ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ter sočasno uporabljanih zdravil z razmerjem povprečij po metodi najmanjših kvadratov (90 % interval zaupanja).

Smer puščice kaže smer spremembe izpostavljenosti (Cmax, AUC in Cmin) paritaprevirju, ombitasvirju, dasabuvirju in sočasno uporabljenemu zdravilu (↑ = zvečanje za več kot 20 %, = zmanjšanje za več kot 20 %, = brez spremembe ali sprememba manj kot 20 %).

To ni izčrpen seznam. Zdravilo Exviera se daje s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Za interakcije z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Preglednica 2: Medsebojna delovanja z drugimi zdravili med uporabo zdravila Exviera s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Zdravilo/možni

UPORAB

UČINEK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinične opombe

mehanizem

LJENO Z

 

 

 

 

 

medsebojnega

 

 

 

 

 

 

delovanja

 

 

 

 

 

 

AMINOSALICILATI

 

 

 

 

 

sulfasalazin

Exviera +

Ni raziskan. Pričakovano:

 

 

Previdnost je

 

ombitasvir/

 

 

 

 

potrebna, ko se

Mehanizem:

paritaprevi

↑ sulfasalazin

 

 

 

sulfasalazin daje

Zavrtje BCRP s

r/ritonavir

 

 

 

 

sočasno z

paritaprevirjem,

 

 

 

 

 

zdravilom Exviera

ritonavirjem in

 

 

 

 

 

+

dasabuvirjem.

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

ANTIARITMIKI

 

 

 

 

 

 

digoksin

Exviera +

↔ digoksin

1,15

1,16

1,01

Odmerka

 

 

 

(1,04-1,27)

(1,09-1,23)

(0,97-1,05)

digoksina sicer ni

enkraten odmerek

ombitasvir/

↔ dasabuvir

0,99

0,97

0,99

treba prilagoditi,

0,5 mg

paritaprevi

 

(0,92-1,07)

(0,91-1,02)

(0,92-1,07)

priporočljivo pa je

 

r/ritonavir

↔ ombitasvir

1,03

1,00

0,99

ustrezno

Mehanizem:

 

 

(0,97-1,10)

(0,98-1,03)

(0,96-1,02)

kontrolirati

 

↔ paritaprevir

0,92

0,94

0,92

koncentracijo

Zavrtje P-gp z

 

 

 

(0,80-1,06)

(0,81-1,08)

(0,82-1,02)

digoksina v

dasabuvirjem,

 

 

 

 

 

 

 

serumu.

paritaprevirjem in

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavirjem.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIBIOTIKI (SISTEMSKA UPORABA)

 

 

 

 

sulfametoksazol,

Exviera +

1,21

1,17

1,15

Prilagoditev

trimetoprim

ombitasvir/

sulfametoksaz

odmerka ni

(1,15-1,28)

(1,14-1,20)

(1,10-1,20)

 

paritaprevi

ol

potrebna za

 

 

 

 

800/160 mg

r/ ritonavir

 

 

 

 

kombinacijo

↑ trimetoprim

1,17

1,22

1,25

dvakrat na dan

 

 

(1,12-1,22)

(1,18-1,26)

(1,19-1,31)

Exviera +

 

 

↑ dasabuvir

1,15

1,33

NP

ombitasvir/paritap

Mehanizem:

 

 

(1,02-1,31)

(1,23-1,44)

revir/ritonavir.

 

 

 

Možno povečanje

 

 

 

 

 

 

 

↔ ombitasvir

0,88

0,85

NP

 

dasabuvirja

 

 

(0,83-0,94)

(0,80-0,90)

 

 

 

 

 

zaradi zavrtja

 

 

 

 

 

 

 

↓ paritaprevir

0,78

0,87

NP

 

 

 

 

 

 

 

Zdravilo/možni

UPORAB

UČINEK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinične opombe

mehanizem

LJENO Z

 

 

 

 

 

medsebojnega

 

 

 

 

 

 

delovanja

 

 

 

 

 

 

CYP2C8 s

 

 

(0,61-1,01)

(0,72-1,06)

 

 

trimetoprimom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ZDRAVILA PROTI RAKU

 

 

 

 

 

enzalutamid

Exviera +

Ni raziskan. Pričakovano:

 

 

Sočasna uporaba

 

ombitasvir/

 

 

 

 

je

mitotan

paritaprevi

↓ dasabuvir

 

 

 

kontraindicirana

 

r/ ritonavir

↓ombitasvir

 

 

 

(glejte poglavje

Mehanizem:

 

↓ paritaprevir

 

 

 

4.3).

Indukcija

 

 

 

 

 

 

CYP3A4 z

 

 

 

 

 

 

enzalutamidom

 

 

 

 

 

 

ali mitotanom.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

imatinib

Exviera +

Ni raziskan. Pričakovano:

 

 

Priporočljivo je

 

ombitasvir/

 

 

 

 

klinično

 

paritaprevi

↑ imatinib

 

 

 

spremljanje in

Mehanizem:

r/ritonavir

 

 

 

 

manjši odmerki

Zavrtje BCRP s

 

 

 

 

 

imatiniba.

paritaprevirjem,

 

 

 

 

 

 

ritonavirjem in

 

 

 

 

 

 

dasabuvirjem.

 

 

 

 

 

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

 

 

 

varfarin

Exviera +

1,05

0,88

0,94

Čeprav ni

 

ombitasvir/

R-varfarin

(0,95-1,17)

(0,81-0,95)

(0,84-1,05)

pričakovati

Posamezen

paritaprevi

0,96

0,88

0,95

nobenih

odmerek 5 mg in

r/ritonavir

S-varfarin

(0,85-1,08)

(0,81-0,96)

(0,88-1,02)

sprememb v

drugi antagonisti

 

0,97

0,98

1,03

farmakokinetiki

vitamina K

 

dasabuvir

(0,89-1,06)

(0,91-1,06)

(0,94-1,13)

varfarina, je

 

 

0,94

0,96

0,98

priporočljivo

 

 

ombitasvir

(0,89-1,00)

(0,93-1,00)

(0,95-1,02)

skrbno

 

 

 

 

 

 

spremljanje

 

 

0,98

1,07

0,96

 

 

mednarodnega

 

 

paritaprevir

(0,82-1,18)

(0,89-1,27)

(0,85-1,09)

 

 

normaliziranega

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

razmerja (INR)

 

 

 

 

 

 

pri vseh

 

 

 

 

 

 

antagonistih

 

 

 

 

 

 

vitamina K. To je

 

 

 

 

 

 

zaradi sprememb

 

 

 

 

 

 

delovanja jeter

 

 

 

 

 

 

med zdravljenjem

 

 

 

 

 

 

z zdravilom

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

dabigatran

Exviera +

Ni raziskan. Pričakovano:

 

 

Exviera +

eteksilat

ombitasvir/

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

paritaprevi

↑ dabigatran eteksilat

 

 

revir/ritonavir

 

r/ritonavir

 

 

 

 

lahko zveča

Mehanizem:

 

 

 

 

 

koncentracijo

Zavrtje P-gp v

 

 

 

 

 

dabigatran

črevesju s

 

 

 

 

 

eteksilata.

paritaprevirjem in

 

 

 

 

 

Uporabljajte

ritonavirjem.

 

 

 

 

 

previdno.

 

 

 

 

 

 

Zdravilo/možni

 

UPORAB

UČINEK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinične opombe

mehanizem

 

LJENO Z

 

 

 

 

 

medsebojnega

 

 

 

 

 

 

 

delovanja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIEPILEPTIKI

 

 

 

 

 

 

karbamazepin

 

Exviera +

1,10

1,17

1,35

Sočasna uporaba

 

 

ombitasvir/

karbamazepin

(1,07-1,14)

(1,13-1,22)

(1,27-1,45)

je

200 mg enkrat na

 

paritaprevi

0,84

0,75

0,57

kontraindicirana

dan in nato

 

r/ritonavir

karbamazepin

(0,82-0,87)

(0,73-0,77)

(0,54-0,61)

(glejte poglavje

200 mg dvakrat

 

 

10, 11-epoksid

 

 

 

4.3).

na dan

 

 

0,45

0,30

NP

 

Mehanizem:

 

 

dasabuvir

(0,41-0,50)

(0,27-0,33)

 

 

Indukcija

 

 

0,69

0,69

NP

 

CYP3A4 s

 

 

ombitasvir

(0,61-0,78)

(0,64-0,74)

 

 

karbamazepinom

 

 

0,34

0,30

NP

 

 

 

 

paritaprevir

(0,25-0,48)

(0,23-0,38)

 

 

fenobarbital

 

Exviera +

Ni raziskan. Pričakovano::

 

 

Sočasna uporaba

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

je

 

 

paritaprevi

↓ dasabuvir

 

 

 

kontraindicirana

Mehanizem:

 

r/ritonavir

↓ paritaprevir

 

 

 

(glejte poglavje

Indukcija

 

 

↓ ombitasvir

 

 

 

4.3).

CYP3A4 s

 

 

 

 

 

 

 

fenobarbitalom.

 

 

 

 

 

 

 

fenitoin

 

Exviera +

Ni raziskan. Pričakovano:

 

 

Sočasna uporaba

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

je

 

 

paritaprevi

↓ dasabuvir

 

 

 

kontraindicirana

Mehanizem:

 

r/ritonavir

↓ paritaprevir

 

 

 

(glejte poglavje

Indukcija

 

 

↓ ombitasvir

 

 

 

4.3).

CYP3A4 s

 

 

 

 

 

 

 

fenitoinom.

 

 

 

 

 

 

 

s-mefenitoin

 

Exviera +

Ni raziskan. Pričakovano:

 

 

Morda bo

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

potrebno klinično

 

 

paritaprevi

s-mefenitoin

 

 

 

spremljanje in

Mehanizem:

 

r/ritonavir

 

 

 

 

prilagoditev

Indukcija

 

 

 

 

 

 

odmerka s-

CYP2C19 z

 

 

 

 

 

 

mefenitoina.

ritonavirjem.

 

 

 

 

 

 

 

ANTIDEPRESIVI

 

 

 

 

 

 

escitalopram

 

Exviera +

1,00

0,87

NP

Prilagoditev

 

 

ombitasvir/

escitalopram

(0,96-1,05)

(0,80-0,95)

 

odmerka ni

Posamezen

 

paritaprevi

 

 

 

 

potrebna za

odmerek 10 mg

 

r/ritonavir

↑ S-

1,15

1,36

NP

escitalopram.

 

 

 

dezmetilcitalo

(1,10-1,21)

(1,03-1,80)

 

 

 

 

 

pram

 

 

 

 

 

 

 

1,10

1,01

0,89

 

 

 

 

dasabuvir

(0,95-1,27)

(0,93-1,10)

(0,79-1,00)

 

 

 

 

1,09

1,02

0,97

 

 

 

 

ombitasvir

(1,01-1,18)

(1,00-1,05)

(0,92-1,02)

 

 

 

 

1,12

0,98

0,71

 

 

 

 

paritaprevir

(0,88-1,43)

(0,85-1,14)

(0,56-0,89)

 

duloksetin

 

Exviera +

0,79

0,75

NP

Prilagoditev

 

 

ombitasvir/

duloksetin

(0,67-0,94)

(0,67-0,83)

 

odmerka ni

Posamezen

 

paritaprevi

0,94

0,92

0,88

potrebna za

odmerek 60 mg

 

r/ritonavir

dasabuvir

(0,81-1,09)

(0,81-1,04)

(0,76-1,01)

duloksetin.

 

 

 

0,98

1,00

1,01

Prilagoditev

 

 

 

ombitasvir

(0,88-1,08)

(0,95-1,06)

(0,96-1,06)

 

 

 

 

 

 

 

Zdravilo/možni

UPORAB

UČINEK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinične opombe

mehanizem

LJENO Z

 

 

 

 

 

medsebojnega

 

 

 

 

 

 

delovanja

 

 

 

 

 

 

 

 

↓ paritaprevir

0,79

0,83

0,77

odmerka ni

 

 

 

(0,53-1,16)

(0,62-1,10)

(0,65-0,91)

potrebna za

 

 

 

 

 

 

kombinacijo

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir.

ANTIMIKOTIKI

 

 

 

 

 

 

ketokonazol

Exviera +

↑ ketokonazol

1,15

2,17

NP

Sočasna uporaba

400 mg enkrat na

ombitasvir/

 

(1,09-1,21)

(2,05-2,29)

 

je

dan

paritaprevi

1,16

1,42

NP

kontraindicirana

 

r/ritonavir

dasabuvir

(1,03-1,32)

(1,26-1,59)

 

(glejte povzetek

Mehanizem:

 

0,98

1,17

NP

glavnih

zavrtje

 

ombitasvir

(0,90-1,06)

(1,11-1,24)

 

značilnosti

CYP3A4/P-gp s

 

 

 

 

 

zdravila za

 

1,37

1,98

NP

ketokonazolom in

 

paritaprevir

(1,11-1,69)

(1,63-2,42)

 

ombitasvir/paritap

paritaprevirjem/ri

 

 

 

 

 

revir/ritonavir).

tonavirjem/ombit

 

 

 

 

 

 

asvirjem.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIHIPERLIPEMIKI

 

 

 

 

 

gemfibrozil

Exviera +

↑ dasabuvir

2,01

11,25

NP

Sočasna uporaba

 

paritaprevi

 

(1,71-2,38)

(9,05-

 

je

600 mg dvakrat

r/ritonavir

 

 

13,99)

 

kontraindicirana

na dan

 

1,21

1,38

NP

(glejte poglavje

Mehanizem:

 

paritaprevir

(0,94-1,57)

(1,18-1,61)

 

4.3).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Večja

 

 

 

 

 

 

izpostavljenost

 

 

 

 

 

 

dasabuvirju je

 

 

 

 

 

 

posledica zavrtja

 

 

 

 

 

 

CYP2C8 in

 

 

 

 

 

 

zvečanje

 

 

 

 

 

 

paritaprevirja je

 

 

 

 

 

 

morda posledica

 

 

 

 

 

 

zavrtja OATP1B1

 

 

 

 

 

 

z gemfibrozilom.

 

 

 

 

 

 

ZDRAVILA Z DELOVANJEM NA BAKTERIJO

MYCOBACTERIUM

TUBERCULOSIS

rifampicin

Exviera +

Ni raziskan. Pričakovano:

 

 

Sočasna uporaba

 

ombitasvir/

 

 

 

 

je

 

paritaprevi

↓ dasabuvir

 

 

 

kontraindicirana

Mehanizem:

r /ritonavir

↓ ombitasvir

 

 

 

(glejte poglavje

Indukcija

 

 

 

 

 

4.3).

CYP3A4/CYP2C

 

↓ paritaprevir

 

 

 

 

8 z rifampicinom.

 

 

 

 

 

 

PERORALNI ANTIHIPERGLIKEMIKI BIGVANIDI

 

 

 

metformin

Exviera +

↓ metformin

0,77

0,90

NP

Prilagoditev

 

ombitasvir/

 

(0,71-0,83)

(0,84-0,97)

odmerka

 

 

 

Posamezni

paritaprevi

↔ dasabuvir

0,83

0,86

0,95

metformina ni

odmerek 500 mg

r /ritonavir

 

(0,74-0,93)

(0,78-0,94)

(0,84-1,07)

potrebna, kadar se

 

 

↔ ombitasvir

0,92

1,01

1,01

sočasno daje s

 

 

 

(0,87-0,98)

(0,97-1,05)

(0,98-1,04)

kombinacijo

 

 

↓ paritaprevir

 

 

 

Exviera +

 

 

 

0,63

0,80

1,22

ombitasvir/paritap

 

 

 

revir/ritonavir.

 

 

 

(0,44-0,91)

(0,61-1,03)

(1,13-1,31)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ZAVIRALCI KALCIJEVIH KANALČKOV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zdravilo/možni

UPORAB

UČINEK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinične opombe

mehanizem

LJENO Z

 

 

 

 

 

medsebojnega

 

 

 

 

 

 

delovanja

 

 

 

 

 

 

amlodipin

Exviera +

↑ amlodipin

1,26

2,57

NP

Priporočljivo je

 

ombitasvir/

 

(1,11-1,44)

(2,31-2,86)

 

zmanjšanje

Posamezen

paritaprevi

↔ dasabuvir

1,05

1,01

0,95

odmerka

odmerek 5 mg

r/ritonavir

 

(0,97-1,14)

(0,96-1,06)

(0,89-1,01)

amlodipina za

 

 

↔ ombitasvir

1,00

1,00

1,00

50 % in

Mehanizem:

 

 

(0,95-1,06)

(0,97-1,04)

(0,97-1,04)

kontroliranje

Zavrtje CYP3A4

 

0,77

0,78

0,88

bolnikov glede

z ritonavirjem.

 

paritaprevir

(0,64-0,94)

(0,68-0,88)

(0,80-0,95)

kliničnih učinkov.

 

 

 

 

 

 

Odmerka

 

 

 

 

 

 

kombinacije

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir ni

 

 

 

 

 

 

treba prilagoditi.

 

 

 

 

 

 

 

KONTRACEPTIVI

 

 

 

 

 

etinilestradiol/nor

Exviera +

1,16

1,06

1,12

Peroralni

gestimat

ombitasvir/

etinilestradiol

(0,90-1,50)

(0,96-1,17)

(0,94-1,33)

kontraceptivi, ki

 

paritaprevi

 

Presnovki norgestimata:

 

vsebujejo

0,035/0,25 mg

r/ritonavir

2,26

2,54

2,93

etinilestradiol, so

enkrat na dan

 

norgestrel

(1,91-2,67)

(2,09-3,09)

(2,39-3,57)

kontraindicirani

 

 

2,01

2,60

3,11

(glejte poglavje

Mehanizem:

 

norelgestromi

(1,77-2,29)

(2,30-2,95)

(2,51-3,85)

4.3).

morda zavrtje

 

n

 

 

 

 

UGT s

 

0,51

0,48

0,53

 

paritaprevirjem,

 

dasabuvir

(0,22-1,18)

(0,23-1,02)

(0,30-0,95)

 

ombitasvirjem in

 

 

 

 

 

 

 

↔ ombitasvir

1,05

0,97

1,00

 

dasabuvirjem.

 

 

(0,81-1,35)

(0,81-1,15)

(0,88-1,12)

 

 

 

0,70

0,66

0,87

 

 

 

paritaprevir

(0,40-1,21)

(0,42-1,04)

(0,67-1,14)

 

noretindron

Exviera +

↔ noretindron

0,83

0,91

0,85

Prilagoditev

(tablete, ki

ombitasvir/

 

(0,69-1,01)

(0,76-1,09)

(0,64-1,13)

odmerka ni

vsebujejo samo

paritaprevi

1,01

0,96

0,95

potrebna.

progestin)

r/ritonavir

dasabuvir

(0,90-1,14)

(0,85-1,09)

(0,80-1,13)

za noretindron ali

0,35 mg enkrat na

 

↔ ombitasvir

1,00

0,99

0,97

 

 

(0,93-1,08)

(0,94-1,04)

(0,90-1,03)

kombinacijo

dan

 

1,24

1,23

1,43

Exviera +

 

 

paritaprevir

(0,95-1,62)

(0,96-1,57)

(1,13-1,80)

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir

DIURETIKI

 

 

 

 

 

 

furosemid

Exviera +

↑ furosemid

1,42

1,08

NP

Bolnike

 

ombitasvir/

 

(1,17-1,72)

(1,00-1,17)

 

kontrolirajte glede

Posamezen

paritaprevi

↔ dasabuvir

1,12

1,09

1,06

kliničnih učinkov;

odmerek 20 mg

r/ritonavir

 

(0,96-1,31)

(0,96-1,23)

(0,98-1,14)

potrebno je lahko

 

 

↔ ombitasvir

1,14

1,07

1,12

do 50 %

Mehanizem:

 

 

(1,03-1,26)

(1,01-1,12)

(1,08-1,16)

zmanjšanje

 

↔ paritaprevir

0,93

0,92

1,26

odmerka

Morda zavrtje

 

 

 

(0,63-1,36)

(0,70-1,21)

(1,16-1,38)

furosemida.

UGT1A1 s

 

 

paritaprevirjem,

 

 

 

 

 

Odmerka

ombitasvirjem in

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kombinacije

dasabuvirjem.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir ni

 

 

 

 

 

 

treba prilagoditi.

 

 

 

 

 

 

 

PROTIVIRUSNA ZDRAVILA PROTI HCV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zdravilo/možni

UPORAB

UČINEK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinične opombe

mehanizem

LJENO Z

 

 

 

 

 

medsebojnega

 

 

 

 

 

 

delovanja

 

 

 

 

 

 

sofosbuvir

Exviera +

↑ sofosbuvir

1,61

2,12

NP

Prilagoditev

 

ombitasvir/

 

(1,38-1,88)

(1,91-2,37)

odmerka

 

 

 

400 mg enkrat na

paritaprevi

GS-331007

1,02

1,27

NP

sofosbuvirja ni

dan

r/ ritonavir

 

(0,90-1,16)

(1,14-1,42)

potrebna, kadar se

 

 

 

 

 

 

 

 

sočasno daje s

 

 

↔ dasabuvir

1,09

1,02

0,85

 

 

 

(0,98-1,22)

(0,95-1,10)

(0,76-0,95)

kombinacijo

Mehanizem:

 

↔ ombitasvir

0,93

0,93

0,92

Exviera +

Zavrtje BCRP in

 

 

(0,84-1,03)

(0,87-0,99)

(0,88-0,96)

ombitasvir/paritapr

P-gp s

 

↔ paritaprevir

0,81

0,85

0,82

evir/ritonavir.

paritaprevirjem,

 

 

(0,65-1,01)

(0,71-1,01)

(0,67-1,01)

 

ombitasvirjem in

 

 

 

 

 

 

dasabuvirjem.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ZDRAVILA RASTLINSKEGA

IZVORA

 

 

 

 

šentjanževka

Exviera +

Ni raziskan. Pričakovano:

 

 

Sočasna uporaba

(hypericum

ombitasvir/

 

 

 

 

je

perforatum)

paritaprevi

↓ dasabuvir

 

 

 

kontraindicirana

 

r/ritonavir

↓ ombitasvir

 

 

 

(glejte poglavje

 

 

↓ paritaprevir

 

 

 

4.3).

Mehanizem:

 

 

 

 

 

 

Indukcija

 

 

 

 

 

 

CYP3A4 s

 

 

 

 

 

 

šentjanževko.

 

 

 

 

 

 

PROTIVIRUSNA ZDRAVILA PROTI HIV: ZAVIRALCI PROTEAZ

Za splošen komentar o zdravljenju bolnikov s sočasno okužbo z virusom HIV, vključno z diskusijo o različnih protivirusnih zdravljenjih, ki jih je možno uporabiti, glejte poglavje 4.4 (Zdravljenje bolnikov, sočasno okuženih s HIV) in povzetek glavnih značilnosti zdravila za ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir.

atazanavir

Exviera +

↔ atazanavir

0,91

1,01

0,90

Priporočeni

 

ombitasvir/

 

(0,84-0,99)

(0,93-1,10)

(0,81-1,01)

odmerek

300 mg enkrat na

paritaprevi

0,83

0,82

0,79

atazanavirja je

dan (dan ob istem

r/ritonavir

dasabuvir

(0,71-0,96)

(0,71-0,94)

(0,66-0,94)

300 mg, brez

času)

 

 

 

 

 

ritonavirja, v

 

 

0,77

0,83

0,89

kombinaciji

 

 

ombitasvir

(0,70-0,85)

(0,74-0,94)

/0,78-1,02)

Exviera +

Zdravilo/možni

UPORAB

UČINEK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinične opombe

mehanizem

LJENO Z

 

 

 

 

 

medsebojnega

 

 

 

 

 

 

delovanja

 

 

 

 

 

 

Mehanizem:

 

↑ paritaprevir

1,46

1,94

3,26

ombitasvir/paritap

Zvečanje

 

 

(1,06-1,99)

(1,34-2,81)

(2,06-5,16)

revir/ritonavir.

izpostavljenosti

 

 

 

 

 

Atazanavir je

paritaprevirju je

 

 

 

 

 

treba dati ob istem

lahko posledica

 

 

 

 

 

času kot

zavrtja OATP z

 

 

 

 

 

kombinacijo

atazanavirjem.

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir.

 

 

 

 

 

 

Odmerek

 

 

 

 

 

 

ritonavirja v

 

 

 

 

 

 

kombinaciji

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir

 

 

 

 

 

 

zagotavlja

 

 

 

 

 

 

farmakokinetično

 

 

 

 

 

 

okrepitev

 

 

 

 

 

 

atazanavirja.

 

 

 

 

 

 

Odmerka

 

 

 

 

 

 

kombinacije

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir ni

 

 

 

 

 

 

treba prilagoditi.

 

 

 

 

 

 

Kombinacija

 

 

 

 

 

 

atazanavirja in

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir +

 

 

 

 

 

 

dasabuvir zveča

 

 

 

 

 

 

koncentracijo

 

 

 

 

 

 

bilirubina, zlasti

 

 

 

 

 

 

če je ribavirin del

 

 

 

 

 

 

sheme za hepatitis

 

 

 

 

 

 

C, glejte poglavji

 

 

 

 

 

 

4.4 in 4.8.

atazanavir/

Exviera +

↔ atazanavir

1,02

1,19

1,68

 

ritonavir

ombitasvir/

 

(0,92-1,13)

(1,11-1,28)

(1,44-1,95)

 

 

paritaprevi

0,81

0,81

0,80

 

300/100 mg

r/ritonavir

dasabuvir

(0,73-0,91)

(0,71-0,92)

(0,65-0,98)

 

enkrat na dan

 

↔ ombitasvir

0,83

0,90

1,00

 

 

 

 

(0,72-0,96)

(0,78-1,02)

(0,89-1,13)

 

uporabljen zvečer

 

↑ paritaprevir

2,19

3,16

11,95

 

 

 

(1,61-2,98)

(2,40-4,17)

(8,94-

 

 

 

 

 

Mehanizem:

 

 

 

 

15,98)

 

 

 

 

 

 

 

Večja

 

 

 

 

 

 

izpostavljenost

 

 

 

 

 

 

paritaprevirju je

 

 

 

 

 

 

lahko posledica

 

 

 

 

 

 

zavrtja

 

 

 

 

 

 

OATP1B1/B3 in

 

 

 

 

 

 

CYP3A z

 

 

 

 

 

 

atazanavirjem in

 

 

 

 

 

 

zavrtja CYP3A z

 

 

 

 

 

 

dodatnim

 

 

 

 

 

 

odmerkom

 

 

 

 

 

 

ritonavirja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zdravilo/možni

UPORAB

UČINEK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinične opombe

mehanizem

LJENO Z

 

 

 

 

 

medsebojnega

 

 

 

 

 

 

delovanja

 

 

 

 

 

 

darunavir

Exviera +

↓ darunavir

0,92

0,76

0,52

Priporočeni

 

ombitasvir/

 

(0,87-0,98) (0,71-0,82)

(0,47-0,58)

odmerek

 

paritaprevi

1,10

0,94

0,90

darunavirja je

800 mg enkrat na

r/ritonavir

dasabuvir

(0,88-1,37 (0,78-1,14)

(0,76-1,06)

800 mg enkrat na

dan (dan ob istem

 

0,86

0,86

0,87

dan, brez

času)

 

ombitasvir

(0,77-0,95) (0,79-0,94)

(0,82-0,92)

ritonavirja, kadar

 

 

1,54

1,29

1,30

se ga daje ob

Mehanizem: ni

 

paritaprevir

(1,14-2,09)

(1,04-1,61)

(1,09-1,54)

istem času kot

znan

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir +

 

 

 

 

 

 

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

(odmerek

 

 

 

 

 

 

ritonavirja v

 

 

 

 

 

 

kombinaciji

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir

 

 

 

 

 

 

zagotavlja

 

 

 

 

 

 

farmakokinetično

 

 

 

 

 

 

okrepitev

 

 

 

 

 

 

darunavirja). To

 

 

 

 

 

 

shemo je mogoče

 

 

 

 

 

 

uporabiti, če ni

 

 

 

 

 

 

obsežne

 

 

 

 

 

 

odpornosti proti

 

 

 

 

 

 

PI (tj. odsotnost

 

 

 

 

 

 

RAM, povezanih

 

 

 

 

 

 

z darunavirjem),

 

 

 

 

 

 

glejte tudi

 

 

 

 

 

 

poglavje 4.4

 

 

 

 

 

 

Darunavir skupaj

 

 

 

 

 

 

s kombinacijo

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir +

 

 

 

 

 

 

dasabuvir ni

 

 

 

 

 

 

priporočljiv pri

 

 

 

 

 

 

bolnikih z

 

 

 

 

 

 

obsežno

 

 

 

 

 

 

odpornostjo proti

 

 

 

 

 

 

PI.

 

 

 

 

 

 

Odmerka

 

 

 

 

 

 

kombinacije

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir ni

 

 

 

 

 

 

treba prilagoditi.

darunavir/

Exviera +

↔ darunavir

0,87

0,80

0,57

 

ritonavir

ombitasvir/

 

(0,79-0,96)

(0,74-0,86)

(0,48-0,67)

 

 

paritaprevi

↓ dasabuvir

0,84

0,73

0,54

 

 

r/ritonavi

 

(0,67-1,05)

(0,62-0,86)

(0,49-0,61)

 

600/100 mg

 

↓ ombitasvir

0,76

0,73

0,73

 

 

 

 

(0,65-0,88) (0,66-0,80)

(0,64-0,83)

 

 

 

 

 

 

 

Zdravilo/možni

UPORAB

UČINEK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinične opombe

mehanizem

LJENO Z

 

 

 

 

 

medsebojnega

 

 

 

 

 

 

delovanja

 

 

 

 

 

 

dvakrat na dan

 

↓ paritaprevir

0,70

0,59

0,83

 

Mehanizem: ni

 

 

(0,43-1,12)

(0,44-0,79)

(0,69-1,01)

 

znan

 

 

 

 

 

 

darunavir/

Exviera +

↑ darunavir

0,79

1,34

0,54

 

ritonavir

ombitasvir/

 

(0,70-0,90)

(1,25-1,43)

(0,48-0,62)

 

 

paritaprevi

↓ dasabuvir

0,75

0,72

0,65

 

800/100 mg

r/ritonavir.

 

(0,64-0,88)

(0,64-0,82)

(0,58-0,72)

 

enkrat na dan

 

↔ ombitasvir

0,87

0,87

0,87

 

(uporabljeno

 

 

(0,82-0,93)

(0,81-0,93)

(0,80-0,95)

 

zvečer)

 

↓ paritaprevir

0,70

0,81

1,59

 

Mehanizem: ni

 

 

(0,50-0,99)

(0,60-1,09)

(1,23-2,05)

 

 

 

 

 

 

 

znan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lopinavir /

Exviera +

↔ lopinavir

0,87

0,94

1,15

Kombinacija

ritonavir

ombitasvir/

 

(0,76-0,99)

(0,81-1,10)

(0,93-1,42)

lopinavir/ritonavir

 

paritaprevi

↔ dasabuvir

0,99

0,93

0,68

400/100 mg

400/100 mg

r/ritonavir

 

(0,75-1,31)

(0,75-1,15)

(0,57-0,80)

dvakrat na dan ali

dvakrat na dan1

 

↔ ombitasvir

1,14

1,17

1,24

800/200 mg

 

 

 

(1,01-1,28)

(1,07-1,28)

(1,14-1,34)

enkrat na dan je

Mehanizem:

 

2,04

2,17

2,36

kontraindicirana z

 

paritaprevir

(1,30-3,20)

(1,63-2,89)

(1,00-5,55)

dasabuvirjem in

Zvečanje

 

 

 

 

 

 

kombinacijo

izpostavljenosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

paritaprevirju je

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir

lahko posledica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zaradi zvečane

zavrtja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izpostavljenosti

CYP3A/efluksnih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevirju

prenašalcev z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(glejte tudi

lopinavirjem in

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

povzetek glavnih

večjimi odmerki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

značilnosti

ritonavirja.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zdravila

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir).

PROTIVIRUSNA

ZDRAVILA

PROTI HIV:

NENUKLEOZIDNI ZAVIRALCI REVERZNE

TRANSKRIPTAZE

 

 

 

 

 

rilpivirin

Exviera +

↑ rilpivirin

2,55

3,25

3,62

Sočasna uporaba

 

ombitasvir/

 

(2,08-3,12)

(2,80-3,77)

(3,12-4,21)

zdravila Exviera

25 mg enkrat na

paritaprevi

↔ dasabuvir

1,18

1,17

1,10

in kombinacije

dan zjutraj, s

r/ritonavir

 

(1,02-1,37)

(0,99-1,38)

(0,89-1,37)

ombitasvir/paritap

hrano

 

↔ ombitasvir

1,11

1,09

1,05

revir/ritonavir z

 

 

 

(1,02-1,20)

(1,04-1,14)

(1,01-1,08)

rilpivirinom

Zdravilo/možni

UPORAB

UČINEK

 

Cmax

AUC

Ctrough

Klinične opombe

mehanizem

LJENO Z

 

 

 

 

 

 

medsebojnega

 

 

 

 

 

 

 

delovanja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↑ paritaprevir

 

1,30

1,23

0,95

enkrat na dan

Mehanizem:

 

 

 

(0,94-1,81)

(0,93-1,64)

(0,84-1,07)

pride v poštev le

Zavrtje CYP3A z

 

 

 

 

 

 

pri bolnikih brez

ritonavirjem.

 

 

 

 

 

 

znanega

 

 

 

 

 

 

 

podaljšanja

 

 

 

 

 

 

 

intervala QT in

 

 

 

 

 

 

 

brez sočasne

 

 

 

 

 

 

 

uporabe kakšnih

 

 

 

 

 

 

 

drugih zdravil, ki

 

 

 

 

 

 

 

podaljšajo interval

 

 

 

 

 

 

 

QT Če je takšna

 

 

 

 

 

 

 

kombinacija

 

 

 

 

 

 

 

uporabljena, je

 

 

 

 

 

 

 

treba ponavljati

 

 

 

 

 

 

 

kontrole EKG,

 

 

 

 

 

 

 

glejte poglavje

 

 

 

 

 

 

 

4.4.

 

 

 

 

 

 

 

Odmerka

 

 

 

 

 

 

 

kombinacije

 

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir ni

 

 

 

 

 

 

 

treba prilagoditi.

efavirenz/emtricit

Exviera +

Sočasna uporaba shem na podlagi efavirenza (ki je

Sočasna uporaba

abin/tenofovirijev

ombitasvir/

induktor encimov) in kombinacije paritaprevir/ritonavir

režimov

dizoproksilfumar

paritaprevi

+ dasabuvir je povzročila zvišanje ALT in zaradi tega

zdravljenja, ki

at

r/ritonavir

 

zgodnje prenehanje študije.

 

vključujejo

600/300/200 mg

 

 

 

 

 

 

uporabo

enkrat na dan

 

 

 

 

 

 

efavirenza, je

 

 

 

 

 

 

 

kontraindicirana

Mehanizem:

 

 

 

 

 

 

(glejte poglavje

Možna indukcija

 

 

 

 

 

 

4.3).

encimov z

 

 

 

 

 

 

 

efavirenzom.

 

 

 

 

 

 

 

nevirapin

Exviera +

Ni raziskan. Pričakovano:

 

 

Sočasna uporaba

etravirin

ombitasvir/

 

 

 

 

 

je

 

paritaprevi

↓ dasabuvir

 

 

 

 

kontraindicirana

 

r/ritonavir

↓ ombitasvir

 

 

 

 

(glejte poglavje

 

 

↓ paritaprevir

 

 

 

 

4.3).

 

 

 

 

PROTIVIRUSNA ZDRAVILA PROTI HIV: ZAVIRALEC PRENOSA VERIGE Z INTEGRAZO

dolutegravir

Exviera +

↑ dolutegravir

 

1,22

1,38

1,36

Prilagoditev

 

ombitasvir/

 

 

(1,15-1,29)

(1,30-1,47)

(1,19-1,55)

odmerka

50 mg enkrat na

paritaprevi

↔ dasabuvir

 

1,01

0,98

0,92

dolutegravirja ni

dan

r/ ritonavir

 

 

(0,92-1,11)

(0,92-1,05)

(0,85-0,99)

potrebna, kadar se

 

 

↔ ombitasvir

 

0,96

0,95

0,92

sočasno daje s

Mehanizem:

 

 

 

(0,89-1,03)

(0,90-1,00)

(0,87-0,98)

kombinacijo

Morda zavrtje

 

↔ paritaprevir

 

0,89

0,84

0,66

Exviera +

UGT1A1 s

 

 

 

(0,69-1,14)

(0,67-1,04)

(0,59-0,75)

ombitasvir/paritap

paritaprevirjem,

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir.

dasabuvirjem in

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvirjem ter

 

 

 

 

 

 

 

zavrtje CYP3A4

 

 

 

 

 

 

 

z ritonavirjem.

 

 

 

 

 

 

 

raltegravir

Exviera +

↑ raltegravir

 

2,33

2,34

2,00

Prilagoditev

 

ombitasvir/

 

 

(1,66-3,27)

(1,70-3,24)

(1,17-3,42)

odmerka ni

 

 

 

 

 

 

Zdravilo/možni

UPORAB

UČINEK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinične opombe

mehanizem

LJENO Z

 

 

 

 

 

medsebojnega

 

 

 

 

 

 

delovanja

 

 

 

 

 

 

400 mg dvakrat

paritaprevi

Med sočasno uporabo niso opazili klinično pomembnih

potrebna za

na dan

r/ritonavir

sprememb izpostavljenosti dasabuvirju, paritaprevirju in

raltegravir ali

 

 

ombitasvirju (na podlagi primerjave historičnih

kombinacijo

Mehanizem:

 

 

podatkov).

 

Exviera +

Zavrtje UGT1A1

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

s paritaprevirjem,

 

 

 

 

 

revir/ritonavir.

ombitasvirjem in

 

 

 

 

 

 

dasabuvirjem.

 

 

 

 

 

 

PROTIVIRUSNA ZDRAVILA PROTI HIV: NUKLEOZIDNI ZAVIRALCI

 

abakavir/lamivud

Exviera +

↔ abakavir

0,87

0,94

 

Prilagoditev

in

ombitasvir/

 

NP

odmerka

 

(0,78-0,98)

(0,90-0,99)

 

paritaprevi

 

 

abakavirja ali

 

 

 

 

 

600/300 mg

r/ ritonavir

 

 

 

 

lamivudina ni

↓ lamivudin

0,78

0,88

1,29

enkrat na dan

 

 

potrebna, kadar se

 

 

(0,72-0,84)

(0,82-0,93)

(1,05-1,58)

 

 

 

sočasno daje s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kombinacijo

 

 

↔ dasabuvir

 

 

 

 

 

 

0,94

0,91

0,95

Exviera +

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

(0,86-1,03)

(0,86-0,96)

(0,88-1,02)

 

 

 

revir/ritonavir.

 

 

↔ ombitasvir

0,82

0,91

0,92

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(0,76-0,89)

(0,87-0,95)

(0,88-0,96)

 

 

 

↔ paritaprevir

0,84

0,82

0,73

 

 

 

 

 

 

 

 

(0,69-1,02)

(0,70-0,97)

(0,63-0,85)

 

emtricitabin/tenof

Exviera +

1,05

1,07

1,09

Prilagoditev

ovir

ombitasvir/

emtricitabin

(1,00-1,12)

(1,00-1,14)

(1,01-1,17)

odmerka ni

 

paritaprevi

↔ tenofovir

1,07

1,13

1,24

potrebna za

200 mg enkrat na

r/ritonavir

 

(0,93-1,24)

(1,07-1,20)

(1,13-1,36)

emtricitabin/tenof

dan/300 mg

 

↔ dasabuvir

0,85

0,85

0,85

ovir in

enkrat na dan

 

 

(0,74-0,98)

(0,75-0,96)

(0,73-0,98)

kombinacijo

 

 

↔ ombitasvir

0,89

0,99

0,97

Exviera +

 

 

 

(0,81-0,97)

(0,93-1,05)

(0,90-1,04)

ombitasvir/paritap

 

 

↓ paritaprevir

0,68

0,84

1,06

revir/ritonavir.

 

 

 

(0,42-1,11)

(0,59-1,17)

(0,83-1,35)

 

ZAVIRALEC REDUKTAZE

HMG CoA

 

 

 

 

rosuvastatin

Exviera +

↑ rosuvastatin

7,13

2,59

0,59

Največji dnevni

 

ombitasvir/

 

(5,11-9,96)

(2,09-3,21)

(0,51-0,69)

odmerek

5 mg enkrat na

paritaprevi

↔ dasabuvir

1,07

1,08

1,15

rosuvastatina je

dan

r/ritonavir

 

(0,92-1,24)

(0,92-1,26)

(1,05-1,25)

lahko 5 mg (glejte

 

 

↔ ombitasvir

0,92

0,89

0,88

poglavje 4.4).

Mehanizem:

 

 

(0,82-1,04)

(0,83-0,95)

(0,83-0,94)

 

 

↑ paritaprevir

1,59

1,52

1,43

Odmerka

Zavrtje OATP1B

 

s paritaprevirjem

 

 

(1,13-2,23)

(1,23-1,90)

(1,22-1,68)

kombinacije

in zavrtje BCRP z

 

 

 

 

 

Exviera +

dasabuvirjem,

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

paritaprevirjem in

 

 

 

 

 

revir/ritonavir ni

ritonavirjem.

 

 

 

 

 

treba prilagoditi.

 

 

 

 

 

 

 

pravastatin

Exviera +

↑ pravastatin

1,37

1,82

NP

Zmanjšajte

 

ombitasvir/

 

(1,11-1,69)

(1,60-2,08)

 

odmerek

10 mg enkrat na

paritaprevi

↔ dasabuvir

1,00

0,69

1,03

pravastatina za

dan

r/ritonavir

 

(0,87-1,14)

(0,85-1,09)

(0,91-1,15)

50 %.

Mehanizem:

 

↔ ombitasvir

0,95

0,94

0,94

Odmerka

 

 

(0,89-1,02)

(0,89-0,99)

(0,89-0,99)

Zavrtje

 

↔ paritaprevir

0,96

1,13

1,39

kombinacije

OATP1B1 s

 

 

(0,69-1,32)

(0,92-1,38)

(1,21-1,59)

Exviera +

 

 

 

 

 

 

Zdravilo/možni

UPORAB

UČINEK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinične opombe

mehanizem

LJENO Z

 

 

 

 

 

medsebojnega

 

 

 

 

 

 

delovanja

 

 

 

 

 

 

paritaprevirjem.

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir ni

 

 

 

 

 

 

treba prilagoditi.

fluvastatin

Exviera +

Ni raziskan. Pričakovano:

 

 

Sočasna uporaba s

 

ombitasvir/

 

 

 

 

fluvastatinom in

Mehanizem:

paritaprevi

↑ fluvastatin

 

 

 

pitavastatinom ni

Zavrtje

r/ritonavir

↑ pitavastatin

 

 

 

priporočljiva

OATP1B/BCRP s

 

↔ dasabuvir

 

 

 

(glejte poglavje

paritaprevirjem.

 

↔ ombitasvir

 

 

 

4.4).

Pitavastatin

 

↔ paritaprevir

 

 

 

Med zdravljenjem

 

 

 

 

 

Mehanizem:

 

 

 

 

 

je priporočljivo

Zavrtje OATP1B

 

 

 

 

 

prehodno opustiti

s paritaprevirjem.

 

 

 

 

 

fluvastatin in

 

 

 

 

 

 

pitavastatin. Če je

 

 

 

 

 

 

med obdobjem

 

 

 

 

 

 

zdravljenja

 

 

 

 

 

 

potrebno

 

 

 

 

 

 

zdravljenje s

 

 

 

 

 

 

statinom, je treba

 

 

 

 

 

 

preiti na manjši

 

 

 

 

 

 

odmerek

 

 

 

 

 

 

pravastatina ali

 

 

 

 

 

 

rosuvastatina, če

 

 

 

 

 

 

je mogoče.

 

 

 

 

 

 

Odmerka

 

 

 

 

 

 

kombinacije

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir ni

 

 

 

 

 

 

treba prilagoditi.

 

 

 

 

 

 

 

IMUNOSUPRESIVI

 

 

 

 

 

ciklosporin

Exviera +

↑ ciklosporin

1,01

5,82

15,8

Na začetku

 

ombitasvir/

 

(0,85-1,20)

(4,73-7,14)

(13,8-

sočasne uporabe z

Posamezen

paritaprevi

 

 

 

18,09)

zdravilom Exviera

odmerek 30 mg

r/ritonavir

↓ dasabuvir

0,66

0,70

0,76

in kombinacijo

enkrat na dan 3

 

 

(0,58-0,75)

(0,65-0,76)

(0,71-0,82)

ombitasvir/paritap

 

 

↔ ombitasvir

0,99

1,08

1,15

revir/ritonavir

 

 

 

(0,92-1,07)

(1,05-1,11)

(1,08-1,23)

dajte eno petino

Zdravilo/možni

UPORAB

UČINEK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinične opombe

mehanizem

LJENO Z

 

 

 

 

 

medsebojnega

 

 

 

 

 

 

delovanja

 

 

 

 

 

 

Mehanizem:

 

↑ paritaprevir

1,44

1,72

1,85

celotnega

Vpliv na

 

 

(1,16-1,78)

(1,49-1,99)

(1,58-2,18)

dnevnega

ciklosporin je

 

 

 

 

 

odmerka

posledica zavrtja

 

 

 

 

 

ciklosporina

CYP3A4 z

 

 

 

 

 

enkrat na dan z

ritonavirjem;

 

 

 

 

 

ombitasvirjem/par

zvečanje

 

 

 

 

 

itaprevirjem/riton

izpostavljenosti

 

 

 

 

 

avirjem.

paritaprevirju je

 

 

 

 

 

Kontrolirajte

morda posledica

 

 

 

 

 

koncentracijo

zavrtja

 

 

 

 

 

ciklosporina in

OATP/BCRP/P-

 

 

 

 

 

prilagodite

gp s

 

 

 

 

 

odmerek in/ali

ciklosporinom.

 

 

 

 

 

pogostnost

 

 

 

 

 

 

uporabe, kot je

 

 

 

 

 

 

potrebno.

 

 

 

 

 

 

Odmerka

 

 

 

 

 

 

kombinacije

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir ni

 

 

 

 

 

 

treba prilagoditi.

 

 

 

 

 

 

 

everolimus

Exviera +

4,74

27,1

16,1

Sočasna uporaba

 

ombitasvir/

everolimus

(4,29-5,25)

(24,5-30,1)

(14,5-17,9)4

zdravila Exviera +

0,75 mg enkratni

paritaprevi

 

 

 

 

kombinacija

odmerek

r/ritonavir

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

1,03

1,08

1,14

 

 

dasabuvir

(0,90-1,18)

(0,98-1,20)

(1,05-1,23)

revir/ritonavir z

 

 

everolimusom ni

Mehanizem:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

priporočljiva

Učinek na

 

0,99

1,02

1,02

 

zaradi izrazitega

everolimus je

 

ombitasvir

(0,95-1,03)

(0,99-1,05)

(0,99-1,06)

 

povečanja

posledica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izpostavljenosti

CYP3A4

 

1,22

1,26

1,06

 

everolimusu,

inhibicije z

 

paritaprevir

(1,03-1,43)

(1,07-1,49)

(0,97-1,16)

 

katerega odmerek

ritonavirjem.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ne more biti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ustrezno

 

 

 

 

 

 

prilagojen z

 

 

 

 

 

 

jakostmi

 

 

 

 

 

 

odmerkov, ki so

 

 

 

 

 

 

na voljo.

sirolimus

Exviera +

↑ sirolimus

6,40

38,0

19,6

Sočasna uporaba

 

ombitasvir/

 

(5,34-7,68)

(31,5-45,8)

(16,7-22,9)6

sirolimusa z

0,5 mg enkratni

paritaprevi

 

 

 

 

zdravilom Exviera

1,04

1,07

1,13

odmerek5

r/ritonavir

dasabuvir

(0,89-1,22)

(0,95-1,22)

(1,01-1,25)

+ kombinacija

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

Mehanizem:

 

1,03

1,02

1,05

revir/ritonavir ni

 

ombitasvir

(0,93-1,15)

(0,96-1,09)

(0,98-1,12)

priporočljiva,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zdravilo/možni

UPORAB

UČINEK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinične opombe

mehanizem

LJENO Z

 

 

 

 

 

medsebojnega

 

 

 

 

 

 

delovanja

 

 

 

 

 

 

Učinek na

 

1,18

1,19

1,16

razen kadar

sirolimus je

 

paritaprevir

(0,91-1,54)

(0,97-1,46)

(1,00-1,34)

koristi prevladajo

posledica

 

 

 

 

 

nad tveganji

CYP3A4

 

 

 

 

 

(glejte poglavje

inhibicije z

 

 

 

 

 

4.4). Če je

ritonavirjem.

 

 

 

 

 

sirolimus

 

 

 

 

 

 

uporabljen skupaj

 

 

 

 

 

 

z zdravilom

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

kombinacija

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir,

 

 

 

 

 

 

dajte sirolimus 0,2

 

 

 

 

 

 

mg dvakrat na

 

 

 

 

 

 

teden (vsake 3 ali

 

 

 

 

 

 

4 dni na enaka

 

 

 

 

 

 

dva dni vsak

 

 

 

 

 

 

teden).

 

 

 

 

 

 

Koncentracije

 

 

 

 

 

 

sirolimusa v krvi

 

 

 

 

 

 

je potrebno

 

 

 

 

 

 

spremljati vsake 4

 

 

 

 

 

 

do 7 dni, dokler 3

 

 

 

 

 

 

zaporedne

 

 

 

 

 

 

najnižje

 

 

 

 

 

 

koncentracije ne

 

 

 

 

 

 

pokažejo stabilne

 

 

 

 

 

 

koncentracije

 

 

 

 

 

 

sirolimusa.

 

 

 

 

 

 

Odmerek

 

 

 

 

 

 

sirolimusa in/ali

 

 

 

 

 

 

pogostnost

 

 

 

 

 

 

odmerjanja je

 

 

 

 

 

 

potrebno ustrezno

 

 

 

 

 

 

prilagoditi.

 

 

 

 

 

 

5 dni po

 

 

 

 

 

 

zaključenem

 

 

 

 

 

 

zdravljenju z

 

 

 

 

 

 

zdravilom Exviera

 

 

 

 

 

 

+ kombinacija

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir je

 

 

 

 

 

 

potrebno ponovno

 

 

 

 

 

 

vzpostaviti

 

 

 

 

 

 

odmerek in

 

 

 

 

 

 

pogostnost

 

 

 

 

 

 

odmerjanja

 

 

 

 

 

 

sirolimusa kot

 

 

 

 

 

 

pred začetkom

 

 

 

 

 

 

jemanja zdravila

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

kombinacija

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir,

 

 

 

 

 

 

skupaj z rutinskim

 

 

 

 

 

 

spremljanjem

 

 

 

 

 

 

koncentracij

 

 

 

 

 

 

sirolimusa v krvi.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zdravilo/možni

UPORAB

UČINEK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinične opombe

mehanizem

LJENO Z

 

 

 

 

 

medsebojnega

 

 

 

 

 

 

delovanja

 

 

 

 

 

 

takrolimus

Exviera +

↑ takrolimus

3,99

57,1

16,6

Sočasna uporaba

 

ombitasvir/

 

(3,21-4,97)

(45,5-

(13,0-21,2)

takrolimusa z

Posamezen

paritaprevi

 

 

71,7)

 

zdravilom Exviera

 

 

 

in kombinacijo

odmerek 2 mg 7

r/ritonavir

↔ dasabuvir

0,85

0,90

1,01

ombitasvir/paritapre

 

 

 

(0,73-0,98)

(0,80-1,02)

(0,91-1,11)

 

 

 

vir/ritonavir ni

 

 

↔ ombitasvir

0,93 (0,88-

0,94

0,94

Mehanizem:

 

priporočljiva, razen

 

 

0,99)

(0,89-0,98)

(0,91-0,96)

 

 

 

 

Zdravilo/možni

UPORAB

UČINEK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinične opombe

mehanizem

LJENO Z

 

 

 

 

 

medsebojnega

 

 

 

 

 

 

delovanja

 

 

 

 

 

 

Vpliv na

 

↓ paritaprevir

0,57

0,66

0,73

kadar koristi

takrolimus je

 

 

(0,42-0,78)

(0,54-0,81)

(0,66-0,80)

prevladajo nad

posledica zavrtja

 

 

 

 

 

tveganji (glejte

CYP3A4 z

 

 

 

 

 

poglavje 4.4).

 

 

 

 

 

 

ritonavirjem.

 

 

 

 

 

Če so takrolimus in

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zdravilo Exviera ter

 

 

 

 

 

 

kombinacija

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritapre

 

 

 

 

 

 

vir/ritonavir

 

 

 

 

 

 

uporabljeni skupaj,

 

 

 

 

 

 

se takrolimus ne

 

 

 

 

 

 

sme dati na isti dan

 

 

 

 

 

 

kot je začetek

 

 

 

 

 

 

uporabe zdravila

 

 

 

 

 

 

Exviera in

 

 

 

 

 

 

kombinacije

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritapre

 

 

 

 

 

 

vir/ritonavir. En dan

 

 

 

 

 

 

po začetku uporabe

 

 

 

 

 

 

zdravila Exviera in

 

 

 

 

 

 

kombinacije

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritapre

 

 

 

 

 

 

vir/ritonavir se

 

 

 

 

 

 

lahko ponovno

 

 

 

 

 

 

uvede takrolimus v

 

 

 

 

 

 

zmanjšanem

 

 

 

 

 

 

odmerku, ki temelji

 

 

 

 

 

 

na koncentracijah

 

 

 

 

 

 

takrolimusa v krvi.

 

 

 

 

 

 

Priporočljivo

 

 

 

 

 

 

odmerjanje

 

 

 

 

 

 

takrolimusa je 0,5

 

 

 

 

 

 

mg vsakih 7 dni.

 

 

 

 

 

 

Koncentracije

 

 

 

 

 

 

takrolimusa v polni

 

 

 

 

 

 

krvi je potrebno

 

 

 

 

 

 

spremljati na

 

 

 

 

 

 

začetku in vseskozi

 

 

 

 

 

 

med sočasno

 

 

 

 

 

 

uporabo z

 

 

 

 

 

 

zdravilom Exviera

 

 

 

 

 

 

in kombinacijo

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritapre

 

 

 

 

 

 

vir/ritonavir,

 

 

 

 

 

 

odmerek in/ali

 

 

 

 

 

 

pogostnost

 

 

 

 

 

 

odmerjanja je

 

 

 

 

 

 

potrebno ustrezno

 

 

 

 

 

 

prilagoditi. Po

 

 

 

 

 

 

zaključku

 

 

 

 

 

 

zdravljenja z

 

 

 

 

 

 

zdravilom Exviera

 

 

 

 

 

 

in kombinacijo

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritapre

 

 

 

 

 

 

vir/ritonavir, je

 

 

 

 

 

 

potrebno odmerek

 

 

 

 

 

 

in pogostnost

 

 

 

 

 

 

odmerjanja

 

 

 

 

 

 

takrolimusa

 

 

 

 

 

 

nadzirati s pomočjo

 

 

 

 

 

 

ocene koncentracij

 

 

 

 

 

 

takrolimusa v krvi.

Zdravilo/možni

UPORAB

UČINEK

 

Cmax

AUC

Ctrough

Klinične opombe

mehanizem

LJENO Z

 

 

 

 

 

 

medsebojnega

 

 

 

 

 

 

 

delovanja

 

 

 

 

 

 

 

KELATORJI ŽELEZA

 

 

 

 

 

 

deferasiroks

Exviera +

Ni raziskan. Pričakovano:

 

 

Deferasiroks

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

lahko zveča

 

paritaprevi

 

 

 

 

 

izpostavljenost

 

r/ritonavir

↑ dasabuvir

 

 

 

 

dasabuvirju in ga

 

 

 

 

 

 

 

je treba

 

 

 

 

 

 

 

uporabljati

 

 

 

 

 

 

 

previdno.

ZDRAVILA, KI SE UPORABLJAJO PRI ZDRAVLJENJU MULTIPLE SKLEROZE

 

teriflunomid

Exviera +

Ni raziskan. Pričakovano:

 

 

Teriflunomid

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

lahko zveča

 

paritaprevi

 

 

 

 

 

izpostavljenost

 

r/ritonavir

↑ dasabuvir

 

 

 

 

dasabuvirju in ga

 

 

 

 

 

 

 

je treba

 

 

 

 

 

 

 

uporabljati

 

 

 

 

 

 

 

previdno.

OPIOIDI

 

 

 

 

 

 

 

metadon

Exviera +

R-metadon

 

1,04

1,05

0,94

Prilagoditev

 

ombitasvir/

 

 

(0,98-1,11)

(0,98-1,11)

(0,87-1,01)

odmerka ni

20-120 mg enkrat

paritaprevi

S-metadon

 

0,99

0,99

0,86

potrebna za

na dan8

r/ritonavir

 

 

(0,91-1,08)

(0,89-1,09)

(0,76-0,96)

metadon in

 

 

↔ ombitasvir/

paritaprevir

in dasabuvir (na podlagi

kombinacijo

 

 

 

primerjave med študijami)

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir.

buprenorfin/nalok

Exviera +

↑ buprenorfin

 

2,18

2,07

3,12

Prilagoditev

son

ombitasvir/

 

 

(1,78-2,68)

(1,78-2,40)

(2,29-4,27)

odmerka ni

 

paritaprevi

 

2,07

1,84

2,10

potrebna za

4-24 mg/1-6 mg

r/ritonavir

norbuprenorfi

 

(1,42-3,01)

(1,30-2,60)

(1,49-2,97)

buprenorfin/nalok

enkrat na dan8

 

n

 

 

 

 

son in

 

 

↑ nalokson

 

1,18

1,28

NP

kombinacijo

Mehanizem:

 

 

 

(0,81-1,73)

(0,92-1,79)

 

Exviera +

Zavrtje CYP3A4

 

↔ ombitasvir

/paritaprevir in dasabuvir (na podlagi

ombitasvir/paritap

z ritonavirjem in

 

 

primerjave med študijami)

 

revir/ritonavir.

zavrtje UGT s

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevirjem,

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvirjem in

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvirjem

 

 

 

 

 

 

 

MIŠIČNI RELAKSANTI

 

 

 

 

 

 

karisoprodol

Exviera +

↓ karisoprodol

 

0,54

0,62

NP

Prilagoditev

Posamezen

ombitasvir/

 

 

(0,47-0,63)

(0,55-0,70)

odmerka

 

 

 

odmerek 250 mg

paritaprevi

↔ dasabuvir

 

0,96

1,02

1,00

karisoprodola ni

 

r/ ritonavir

 

 

(0,91-1,01)

(0,97-1,07)

(0,92-1,10)

potrebna;

Mehanizem:

 

↔ ombitasvir

 

0,98

0,95

0,96

povečajte

Indukcija

 

 

 

(0,92-1,04)

(0,92-0,97)

(0,92-0,99)

odmerek, če je

CYP2C19 z

 

↔ paritaprevir

 

 

 

 

klinično

ritonavirjem.

 

 

 

0,88

0,96

1,14

indicirano.

 

 

 

 

(0,75-1,03)

(0,85-1,08)

(1,02-1,27)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ciklobenzaprin

Exviera +

 

0,68

0,60

NP

Prilagoditev

Posamezni

ombitasvir/

ciklobenzaprin

 

odmerka

 

(0,61-0,75)

(0,53-0,68)

odmerek 5 mg

paritaprevi

 

 

 

ciklobenzaprina ni

 

 

 

 

 

 

r/ritonavir

↔ dasabuvir

 

0,98

1,01

1,13

potrebna;

 

 

 

 

povečajte

 

 

 

 

(0,90-1,07)

(0,96-1,06)

(1,07-1,18)

Mehanizem:

 

 

 

odmerek, če je

 

 

 

 

 

 

 

↔ ombitasvir

 

 

 

 

Možno

 

 

0,98

1,00

1,01

klinično

zmanjšanje zaradi

 

 

 

(0,92-1,04)

(0,97-1,03)

(0,98-1,04)

indicirano.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zdravilo/možni

UPORAB

UČINEK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinične opombe

mehanizem

LJENO Z

 

 

 

 

 

medsebojnega

 

 

 

 

 

 

delovanja

 

 

 

 

 

 

zavrtja CYP1A2

 

↔ paritaprevir

 

 

 

 

z ritonavirjem.

 

 

1,14

1,13

1,13

 

 

 

 

(0,99-1,32)

(1,00-1,28)

(1,01-1,25)

 

 

 

 

 

 

 

 

NARKOTIČNI ANALGETIKI

 

 

 

 

 

Paracetamol (kot

Exviera +

1,02

1,17

NP

Prilagoditev

fiksni odmerek

ombitasvir/

paracetamol

(0,89-1,18)

(1,09-1,26)

odmerka

 

kombinacije

paritaprevi

 

 

 

 

paracetamola ni

↔ dasabuvir

1,13

1,12

1,16

hidrokodon/parac

r/ ritonavir

 

(1,01-1,26)

(1,05-1,19)

(1,08-1.25)

potrebna, kadar se

etamol)

 

↔ ombitasvir

1,01

0,97

0,93

sočasno daje s

Posamezni

 

 

(0,93-1,10)

(0,93-1,02)

(0,90-0,97)

kombinacijo

odmerek 300 mg

 

↔ paritaprevir

 

 

 

Exviera +

 

 

 

1,01

1,03

1,10

ombitasvir/paritap

 

 

 

revir/ritonavir.

 

 

 

(0,80-1,27)

(0,89-1,18)

(0,97-1,26)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hidrokodon (kot

Exviera +

↑ hidrokodon

1,27

1,90

NP

Razmisliti je treba

fiksni odmerek

ombitasvir/

 

(1,14-1,40)

(1,72-2,10)

o 50 %

 

 

kombinacije

paritaprevi

Spremembe za

dasabuvir in ombitasvir, paritaprevir so

zmanjšanju

hidrokodon/parac

r/ ritonavir

enake kot tiste prikazane za paracetamol zgoraj.

odmerka

etamol)

 

 

 

 

 

hidrokodona

 

 

 

 

 

 

in/ali kliničnem

Posamezni

 

 

 

 

 

spremljanju pri

odmerek 5 mg

 

 

 

 

 

sočasnem dajanju

 

 

 

 

 

 

s kombinacijo

Mehanizem:

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

Zavrtje CYP3A4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir.

z ritonavirjem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ZAVIRALCI PROTONSKE ČRPALKE

 

 

 

 

omeprazol

Exviera +

↓ omeprazol

0,62

0,62

NP

Če je klinično

 

ombitasvir/

 

(0,48-0,80)

(0,51-0,75)

 

indicirano, je

40 mg enkrat na

paritaprevi

↔ dasabuvir

1,13

1,08

1,05

treba uporabiti

dan

r/ritonavir

 

(1,03-1,25)

(0,98-1,20)

(0,93-1,19)

večje odmerke

 

 

↔ ombitasvir

1,02

1,05

1,04

omeprazola.

Mehanizem:

 

 

(0,95-1,09)

(0,98-1,12)

(0,98-1,11)

Odmerka

 

↔ paritaprevir

1,19

1,18

0,92

kombinacije

Indukcija

 

CYP2C19 z

 

 

(1,04-1,36)

(1,03-1,37)

(0,76-1,12)

Exviera +

ritonavirjem.

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

revir/ritonavir ni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

treba prilagoditi.

 

 

 

 

 

 

 

esomeprazol

Exviera +

Ni raziskan. Pričakovano:

 

 

Če je klinično

 

ombitasvir/

↓ esomeprazol, lansoprazol

 

 

indicirano, bodo

lansoprazol

paritaprevi

 

 

 

 

morda potrebni

 

r/ritonavir

 

 

 

 

večji odmerki

Mehanizem:

 

 

 

 

 

esomeprazola/lans

 

 

 

 

 

oprazola.

Indukcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP2C19 z

 

 

 

 

 

 

ritonavirjem.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zdravilo/možni

UPORAB

UČINEK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinične opombe

mehanizem

LJENO Z

 

 

 

 

 

medsebojnega

 

 

 

 

 

 

delovanja

 

 

 

 

 

 

SEDATIVI / HIPNOTIKI

 

 

 

 

 

zolpidem

Exviera +

↔ zolpidem

0,94

0,95

NP

Prilagoditev

 

ombitasvir/

 

(0,76-1,16)

(0,74-1,23)

 

odmerka ni

Posamezen

paritaprevi

↔ dasabuvir

0,93

0,95

0,92

potrebna za

odmerek 5 mg

r/ritonavir

 

(0,84-1,03)

(0,84-1,08)

(0,83-1,01)

zolpidem.

 

 

↔ ombitasvir

1,07

1,03

1,04

 

 

 

 

(1,00-1,15)

(1,00-1,07)

(1,00-1,08)

Prilagoditev

 

 

↓ paritaprevir

0,63

0,68

1,23

odmerka ni

 

 

 

(0,46-0,86)

(0,55-0,85)

(1,10-1,38)

potrebna za

 

 

 

 

 

 

kombinacijo

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir.

diazepam

Exviera +

↓diazepam

1,18

0,78

NP

Prilagoditev

 

ombitasvir/

 

(1,07-1,30)

(0,73-0,82)

odmerka

 

 

 

Posamezen

paritaprevi

↓ nordiazepam

1,10

0,56

NP

diazepama ni

odmerek 2 mg

r/ritonavir

 

(1,03-1,19)

(0,45-0,70)

potrebna;

 

 

 

 

↔ dasabuvir

1,05

1,01

1,05

povečajte

Mehanizem:

 

 

(0,98-1,13)

(0,94-1,08)

(0,98-1,12)

odmerek, če je

 

↔ ombitasvir

1,00

0,98

0,93

klinično

Indukcija

 

 

 

(0,93-1,08)

(0,93-1,03)

(0,88-0,98)

indicirano.

CYP2C19 z

 

 

 

↔ paritaprevir

0,95

0,91

0,92

 

ritonavirjem

 

 

 

 

 

(0,77-1,18)

(0,78-1,07)

(0,82-1,03)

 

 

 

 

 

 

 

 

Alprazolam

Exviera +

↑ alprazolam

1,09

1,34

NP

Bolnike je

 

ombitasvir/

 

(1,03-1,15)

(1,15-1,55)

 

priporočljivo

Posamezen

paritaprevi

↔ dasabuvir

0,93

0,98

1,00

klinično nadzirati.

odmerek 0,5 mg

r/ritonavir

 

(0,83-1,04)

(0,87-1,11)

(0,87-1,15)

V poštev pride

 

 

↔ ombitasvir

0,98

1,00

0,98

zmanjšanje

 

 

 

(0,93-1,04)

(0,96-1,04)

(0,93-1,04)

odmerka

Mehanizem:

 

↔ paritaprevir

0,91

0,96

1,12

alprazolama glede

Zavrtje CYP3A4

 

 

(0,64-1,31)

(0,73-1,27)

(1,02-1,23)

na klinični odziv.

z ritonavirjem

 

 

 

 

 

Odmerka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kombinacije

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritap

 

 

 

 

 

 

revir/ritonavir ni

 

 

 

 

 

 

treba prilagoditi.

ŠČITNIČNI HORMONI

 

 

 

 

 

levotiroksin

Exviera +

Ni raziskan. Pričakovano:

 

 

Morda bo

 

ombitasvir/

 

 

 

 

potrebno klinično

Mehanizem:

paritaprevi

↑ levotiroksin

 

 

 

nadziranje in

Zavrtje UGT1A1

r/ritonavir

 

 

 

 

sprememba

s paritaprevirjem,

 

 

 

 

 

odmerka

ombitasvirjem in

 

 

 

 

 

levotiroksina.

dasabuvirjem.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zdravilo/možni

UPORAB

UČINEK

Cmax

AUC

Ctrough

Klinične opombe

mehanizem

LJENO Z

 

 

 

 

 

medsebojnega

 

 

 

 

 

 

delovanja

 

 

 

 

 

 

1.Lopinavir/ritonavir 800mg/200 mg enkrat na dan (uporabljen zvečer) so uporabili tudi z dasabuvirjem z

ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem. Vpliv na Cmax in AUC DAA in lopinavirja je bil podoben, kot ko sta bila lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg dvakrat na dan uporabljena skupaj z dasabuvirjem in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

2.V študiji je bil rilpivirin uporabljen tudi s hrano zvečer in 4 ure po večerji z zdravilom Exviera + kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Vpliv na izpostavljenost rilpivirinu je bil podoben, kot so ga opažali, če je bil rilpivirin uporabljen zjutraj s hrano z zdravilom Exviera + kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

3.Ciklosporin 100 mg, uporabljen sam, ali 30 mg skupaj z zdravilom Exviera + kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Za odmerek normalizirana razmerja ciklosporina so prikazana za medsebojno delovanje z zdravilom Exviera + kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

4.C12 = koncentracija merjena 12 ur po uporabi enkratnega odmerka everolimusa.

5.Sirolimus 2 mg je bil uporabljen samostojno, odmerek 0,5 mg pa skupaj z zdravilom Exviera + kombinacija ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Za odmerek normalizirana razmerja sirolimusa so prikazana za medsebojno delovanje z zdravilom Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

6.C24 = koncentracija merjena 24 ur po uporabi enkratnega odmerka ciklosporina, takrolimusa ali sirolimusa.

7.Takrolimus 2 mg je bil uporabljen sam in 2 mg skupaj z zdravilom Exviera + kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Za odmerek normalizirana razmerja takrolimusa so prikazana za medsebojno delovanje z zdravilom Exviera + kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

8.Za metadon, buprenorfin in nalokson so navedeni za odmerek normalizirani parametri.

Opomba: Uporabljeni odmerki za zdravilo Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir so bili: paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg, ombitasvir 25 mg enkrat na dan in dasabuvir 400 mg dvakrat na dan ali 250 mg dvakrat na dan. Zdravilo Exviera + kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir so uporabljali v večkratnih

odmerkih v vseh študijah medsebojnega delovanja zdravil, razen v študijah s karbamazepinom, gemfibrozilom, ketokonazolom in kombinacijo sulfametoksazol/trimetoprim.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene le pri odraslih.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Če je zdravilo Exviera uporabljeno z ribavirinom, je potrebna skrajna previdnost, da bi preprečili nosečnost bolnic in partnerk bolnikov. Pri vseh živalskih vrstah, izpostavljenih ribavirinu, so ugotovili teratogene in/ali embriocidne učinke. Zato je ribavirin pri nosečih ženskah in partnerjih nosečih žensk kontraindiciran. Za dodatne informacije glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za ribavirin.

Bolnice: Ženske v rodni dobi ne smejo dobivati ribavirina, če med zdravljenjem z ribavirinom in še 4 mesece po zdravljenju ne uporabljajo učinkovite oblike kontracepcije.

Bolniki in njihove partnerice: Bolniki oz. njihove partnerice, ki so v rodni dobi, morajo uporabljati učinkovito obliko kontracepcije med zdravljenjem z ribavirinom in še 7 mesecev po njem.

Etinilestradiol je kontraindiciran v kombinaciji z zdravilom Exviera (glejte poglavje 4.3). Za dodatne informacije o specifičnih hormonskih kontraceptivih glejte poglavji 4.3 in 4.4.

Nosečnost

Podatki o uporabi zdravila Exviera pri nosečnicah so zelo omejeni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov, kar zadeva toksične vplive na sposobnost

razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnosti se je uporabi zdravila Exviera med nosečnostjo bolje izogniti.

Če se ribavirin uporablja sočasno z zdravilom Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, je treba upoštevati kontraindikacije za uporabo ribavirina med nosečnostjo (glejte tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila za ribavirin).

Dojenje

Ni znano, ali se dasabuvir in njegovi presnovki pri človeku izločajo v materino mleko. Farmakokinetični podatki, ki so na voljo za živali, so pokazali izločanje dasabuvirja in presnovkov v mleko (glejte poglavje 5.3). Ker ima zdravilo lahko neželene učinke na dojene otroke, se je treba odločiti, ali naj ženska prekine dojenje ali zdravljenje z zdravilom Exviera, pri čemer je treba upoštevati pomen zdravljenja za mater. Pri osebah, ki prejemajo ribavirin, je treba upoštevati tudi povzetek glavnih značilnosti ribavirina.

Plodnost

Podatkov o vplivu dasabuvirja na plodnost pri človeku ni. Študije na živalih ne kažejo škodljivih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Bolnikom je treba povedati, da je bila med zdravljenjem z zdravilom Exviera v kombinaciji z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem in ribavirinom opisana utrujenost (glejte poglavje 4.8).

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnih značilnosti

Povzetek o varnosti temelji na kumulativnih podatkih kliničnih preskušanj 2. in 3. faze pri več kot

2.600 preiskovancih, ki so prejemali zdravilo Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom ali brez njega.

Pri preiskovancih, ki so prejemali zdravili Exviera in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom, sta bila najpogosteje opisana neželena učinka (pri več kot 20 % preiskovancev) utrujenost in navzea. Zaradi neželenih učinkov je zdravljenje trajno prekinilo 0,2 % preiskovancev (5/2.044) in 4,8 % (99/2.044) preiskovancem so zaradi neželenih učinkov zmanjšali odmerek ribavirina.

Pri preiskovancih, ki so prejemali zdravilo Exviera in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir brez ribavirina, so bili neželeni učinki, ki so običajno povezani z ribavirinom (npr. navzea, insomnia, anemija), manj pogosti in noben preiskovanec (0/588) ni trajno prekinil zdravljenja zaradi neželenih učinkov.

Varnostne značilnosti zdravila Exviera in kombinacije ombitasvir/paritaprevir/ritonavir so bile podobne pri preiskovancih brez ciroze in pri tistih s kompenzirano cirozo, z izjemo večjega deleža prehodne hiperbilirubinemije ob jemanju z ribavirinom.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Preglednica 3 navaja neželene učinke za katere je vzročna povezanost med dasabuvirjem v kombinaciji z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem, z ribavirinom ali brez njega, in med neželenim učinkom vsaj upravičeno možna. Večina neželenih učinkov, predstavljenih v preglednici 3, je bila v shemah z zdravilom Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 1. stopnje glede na resnost.

Neželeni učinki so navedeni spodaj po organskem sistemu in pogostnosti. Opredelitev pogostnosti je: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) ali zelo redki (< 1/10.000).

Preglednica 3: Neželeni učinki ugotovljeni z zdravilom Exviera v kombinaciji z ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ali z ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in ribavirinom

 

Exviera in

Exviera in

Pogostnost

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

+ ribavirin*

 

 

 

 

N = 2.044

N = 588

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

Pogosti

anemija

 

Psihiatrične motnje

 

 

Zelo pogosti

insomnia

 

Bolezni prebavil

 

 

Zelo pogosti

navzea

 

Bolezni kože in podkožja

 

Zelo pogosti

pruritus

 

Pogosti

 

pruritus

Redki

angioedem

angioedem

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

astenija

Zelo pogosti

utrujenost

*Nabor podatkov obsega vse preiskovance, okužene z genotipom 1, vključene v preskušanja 2. in 3. faze, tudi preiskovance s cirozo. Opomba: Za laboratorijske nepravilnosti glejte preglednico 4.

Opis izbranih neželenih učinkov

Laboratorijske nepravilnosti

Spremembe izbranih laboratorijskih vrednosti so opisane v preglednici 4. Za enostavnejšo predstavitev je tabeliranje vzporedno, vendar se ne sme neposredno primerjati preskušanj, ki so imela različne načrte.

Preglednica 4: Izbrane laboratorijske nepravilnosti, ki so se pojavile med zdravljenjem

 

SAPPHIRE I in II

PEARL II, III in IV

TURQUOISE II

 

 

 

(preiskovanci s cirozo)

 

 

 

 

 

Exviera in

Exviera in

Exviera in

Laboratorijski

ombitasvir/paritaprevir

ombitasvir/paritaprevir

ombitasvir/paritaprevir

/ritonavir + ribavirin

/ritonavir

/ritonavir + ribavirin

parametri

 

 

 

 

12 tednov

12 tednov

12 ali 24 tednov

 

N = 770

N = 509

N = 380

 

n (%)

n (%)

n (%)

ALT

 

 

 

> 5-20 × ZNM* (3.

6/765 (0,8 %)

1/509 (0,2 %)

4/380 (1,1 %)

stopnja)

 

 

 

> 20 × ZMN (4. stopnja)

3/765 (0,4 %)

2/380 (0,5 %)

 

 

 

 

Hemoglobin

 

 

 

< 100-80 g/l (2. stopnja)

41/765 (5,4 %)

30/380 (7,9 %)

< 80-65 g/l (3. stopnja)

1/765 (0,1 %)

3/380 (0,8 %)

< 65 g/l (4. stopnja)

1/380 (0,3 %)

Celokupni bilirubin

 

 

 

> 3-10 × ZNM (3.

19/765 (2,5 %)

2/509 (0,4 %)

37/380 (9,7 %)

stopnja)

 

 

 

> 10 × ZNM (4.

1/765 (0,1 %)

stopnja)

 

 

 

*ZNM: zgornja normalna meja

Zvišanje ALT v serumu

V kumulativni analizi kliničnih preskušanj zdravila Exviera s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom ali brez njega se je po začetku zdravljenja zvišanje

ALT v serumu nad 5-kratno zgornjo normalno mejo (ZNM) pojavilo pri 1 % preiskovancev. Ker je bila incidenca takšnih zvišanj med ženskami, ki so sočasno jemale zdravilo z etinilestradiolom, 26 %, so takšna zdravila med uporabo zdravila Exviera in ombitasvirja/paritaprevirja/ritonavirja kontraindicirana. Z drugimi vrstami sistemskih estrogenov, ki se pogosto uporabljajo za hormonsko nadomestno zdravljenje (npr. z estradiolom in konjugiranimi estrogeni), niso opažali večje incidence zvišanj ALT. Zvišanja ALT so bila praviloma asimptomatska, so se po navadi pojavila v prvih 4 tednih zdravljenja (povprečni čas 20 dni, razpon od 8 do 57 dni) in so večinoma minila med nadaljevanjem zdravljenja. Dve osebi sta prenehali uporabljati zdravilo Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zaradi zvišanja ALT, od teh ena, ki je jemala etinilestradiol. Tri so prekinile zdravljenje z zdravilom Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir za obdobje od enega do sedmih dni, med njimi ena, ki je jemala etinilestradiol. Večina teh zvišanj ALT je bila prehodnih in so jih ocenili kot povezane z zdravilom Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Zvišanja ALT običajno niso bila povezana z zvišanjem bilirubina. Ciroza ni bila dejavnik tveganja za zvišanje ALT (glejte poglavje 4.4).

Zvišanje bilirubina v serumu

Pri preiskovancih, ki so dobivali zdravili Exviera in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom, so opažali prehodno zvišanje bilirubina v serumu (pretežno indirektnega), ki je povezano z zavrtjem bilirubinskih prenašalcev OATP1B1/1B3 s paritaprevirjem in s hemolizo zaradi ribavirina. Zvišanje bilirubina se je pojavilo po uvedbi zdravljenja, vrh je doseglo 1. teden študije in je med nadaljevanjem zdravljenja običajno izginilo. Zvišanje bilirubina ni bilo povezano z zvišanjem aminotransferaz. Zvišanje indirektnega bilirubina je bilo manj pogosto med preiskovanci, ki niso dobivali ribavirina.

Prejemniki presajenih jeter

Celotne varnostne značilnosti pri prejemnikih presadka, okuženih s HCV, ki so prejemali zdravilo

Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ter ribavirin (poleg imunosupresivnih

zdravil), je bila podobna kot pri preiskovancih, zdravljenih z zdravilom Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ter ribavirinom v kliničnih preskušanjih 3. faze, čeprav so bili nekateri neželeni učinki pogostejši. 10 preiskovancev (29,4 %) je imelo vsaj eno poizhodiščno vrednost hemoglobina pod 10 g/dl. 10 od 34 preiskovancev (29,4 %) so zaradi znižanja hemoglobina prilagodili odmerek ribavirina, pri 2,9 % (1/34) pa so uporabo ribavirina začasno prekinili. Prilagoditev odmerka ribavirina ni vplivala na deleže SVR. 5 preiskovancev je potrebovalo eritropoetin; pri vseh te se je zdravljenje z ribavirinom začelo z odmerkom od 1000 do 1200 mg na dan. Noben preiskovanec ni dobil transfuzije krvi.

Bolniki, sočasno okuženi s HIV in HCV

Celotne varnostne značilnosti pri preiskovancih sočasno okuženih s HCV in HIV-1 so bile podobne kot so jih opažali pri preiskovancih, okuženih samo s HCV. Prehodna zvišanja celokupnega bilirubina (v glavnem indirektnega) na > 3-kratno ZNM so se pojavila pri 17 (27,0 %) preiskovancih; 15 teh preiskovancev je prejemalo atazanavir. Noben preiskovanec s hiperbilirubinemijo ni imel sočasno zvišanih aminotransferaz.

Neželeni učinki o katerih so poročali po prihodu zdravila na trg

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov: med zdravljenjem z zdravilom Exviera z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem z ali brez ribavarina so opazili dekompenzacijo jeter in okvaro jeter (glejte poglavje 4.4). Pogostnost teh dogodkov je neznana.

Pediatrična populacija

Varnost zdravila Exviera še ni ugotovljena pri otrocih in mladostnikih, starih < 18 let. Podatkov ni na voljo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Največji dokumentirani enkratni odmerek dasabuvirja, uporabljen pri zdravih prostovoljcih, je bil 2 g. Opazili niso nobenih neželenih učinkov, povezanih z raziskovanim zdravilom, ali klinično pomembnih laboratorijskih nepravilnosti. V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo bolnika kontrolirati glede znakov in simptomov neželenih učinkov in nemudoma je treba uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zdravila z direktnim delovanjem na viruse; oznaka ATC: J05AX16

Mehanizem delovanja

Dasabuvir je nenukleoziden zaviralec od RNA-odvisne RNA-polimeraze HCV, kodirane z genom NS5B, ki je nujna za replikacijo virusnega genoma.

Sočasna uporaba dasabuvirja s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir združuje tri direktno delujoča protivirusna zdravila z različnimi mehanizmi delovanja. Profili odpornosti se med njimi ne prekrivajo in takšno zdravljenje je usmerjeno proti HCV na več stopnjah virusnega življenjskega ciklusa. Za njegove farmakološke lastnosti glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Aktivnost v celični kulturi in biokemičnih študijah

V preizkusih z replikonsko celično kulturo HCV je bila EC50 dasabuvirja proti sevu genotipa 1a-H77 7,7 nM in proti sevu genotipa 1b-Con1 1,8 nM. V prisotnosti 40 % človeške plazme je replikonska aktivnost dasabuvirja oslabela za 12- do 13-krat. Povprečna EC50 dasabuvirja proti replikonom, ki so vsebovali NS5B iz skupine izolatov še nezdravljenih in z genotipom 1a in 1b, je bila v preizkusu replikonske celične kulture HCV 0,77 nM (razpon od 0,4 do 2,1 nM, n = 11) za 1a in 0,46 nM (razpon od 0,2 do 2 nM, n = 10) za 1b. V biokemičnih preizkusih je dasabuvir zavrl skupino polimeraz genotipa 1a in 1b s povprečno IC50 4,2 nM (razpon od 2,2 do 10,7 nM, n = 7).

Presnovek dasabuvirja M1 je imel v preskusih z replikonsko celično kulturo HCV vrednosti EC50 proti sevu genotipa 1a-H77 39 nM in sevu genotipa 1b-Con1 8 nM; aktivnost presnovka M1 je bila v prisotnosti 40 % človeške plazme 3- do 4-krat zmanjšana. Dasabuvir je v biokemičnih preizkusih zmanjšal aktivnost proti NS5b polimerazam HCV genotipov 2a, 2b, 3a in 4a (vrednosti IC50 vrednosti od 900 nM do > 20 µM).

Odpornost

V celični kulturi

Odpornost proti dasabuvirju, povezana z variantami NS5B, selekcioniranih v celičnih kulturah ali identificiranih v kliničnih preskušanjih faze 2b in 3, so fenotipsko opredelili v ustreznih replikonih genotipa 1a ali 1b.

Pri genotipu 1a so substitucije C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R in Y561H v genu

NS5B HCV zmanjšale občutljivost za dasabuvir. V replikonu genotipa 1a so substitucije M414T,

S556G ali Y561H zmanjšale aktivnost dasabuvirja za 21- do 32-krat, substitucije A553T, G554S ali S556R za 152- do 261-krat in substituciji C316Y in Y448H za 1472- in 975-krat. G558R in D559G/N so opažali kot med zdravljenjem nastali substituciji, toda aktivnosti dasabuvirja proti tema variantama zaradi slabe replikacijske sposobnosti niso ocenili. Pri genotipu 1b so substitucije C316N, C316Y, M414T, Y448H in S556G v NS5B HCV zmanjšale občutljivost za dasabuvir. Aktivnost dasabuvirja se je s substitucijo C316N v replikonu genotipa 1b zmanjšala za 5-krat, s S556G za 11-krat, z M414T ali Y448H za 46-krat in s C316Y za 1569-krat. Dasabuvir je ohranil polno aktivnost proti replikonom, ki so imeli substitucije S282T na nukleozidnem vezavnem mestu, M423T na spodnjem palčevem mestu oziroma P495A/S, P496S ali V499A na zgornjem palčevem mestu.

Vpliv izhodiščnih substitucij/polimorfizmov HCV na odziv na zdravljenje

Opravljena je bila kumulativna analiza preiskovancev, okuženih s HCV genotipa 1, ki so bili v kliničnih preskušanjih faze 2b in 3 zdravljeni z dasabuvirjem, ombitasvirjem in paritaprevirjem, z ribavirinom ali brez njega, za preučitev povezanosti izhodiščnih substitucij/polimorfizmov NS3/4A,

NS5A oziroma NS5B na izid zdravljenja pri teh priporočenih shemah.

V več kot 500 izhodiščnih vzorcih genotipa 1a v tej analizi sta bili najpogosteje opaženi z odpornostjo povezani varianti M28V (7,4 %) v genu NS5A in S556G (2,9 %) v genu NS5B. Q80K je sicer zelo razširjen polimorfizem NS3 (41,2 % vzorcev), vendar povzroča minimalno odpornost proti paritaprevirju. Z odpornostjo povezane variante na aminokislinskih mestih R155 in D168 v NS3 so izhodiščno opažali redko (manj kot 1 %). V več kot 200 izhodiščnih vzorcih genotipa 1b v tej analizi sta bili najpogosteje opaženi z odpornostjo povezani varianti Y93H (7,5 %) v NS5A in C316N

(17,0 %) v NS5B. Glede na majhen delež neuspešnega zdravljenja, zabeležen ob uporabi priporočenih

shem zdravljenja pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1a in 1b, prisotnost izhodiščnih variant le malo vpliva na verjetnost za doseganje trajnega virološkega odziva (SVR).

V kliničnih študijah

Virološki neuspeh (primarni recidiv po zdravljenju) se je v kliničnih preskušanjih faze 2b in 3 pojavil pri skupno 74 od 2.510 preiskovancev (3 %), okuženih s HCV genotipa 1 in zdravljenih s shemami, ki so vsebovale dasabuvir, ombitasvir in paritaprevir z ribavirinom ali brez njega (v obdobju 8, 12 ali 24 tednov). Med zdravljenjem nastale variante in njihova prevalenca v teh populacijah z virološkim neuspehom so prikazane v preglednici 5. Pri 67 preiskovancih, okuženih z genotipom 1a, so variante NS3 opažali pri 50 preiskovancih, variante NS5A pri 46 preiskovancih, variante NS5B pri 37 preiskovancih; med zdravljenjem nastale variante so ugotovili pri vseh 3 tarčnih genih zdravil pri 30 preiskovancih. Pri 7 preiskovancih, okuženih z genotipom 1b, so med zdravljenjem nastale variante NS3 ugotovili pri 4 preiskovancih, variante NS5A pri 2 preiskovancih ter NS3 in NS5A pri 1 preiskovancu. Noben preiskovanec, okužen z genotipom 1b, ni imel med zdravljenjem nastalih variant pri vseh 3 tarčnih genih zdravil.

Preglednica 5: Med zdravljenjem nastale aminokislinske substitucije v kumulativni analizi shem z zdraviloma Exviera in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (z RBV ali brez njega) v kliničnih preskušanjih faze 2b in 3 (N = 2510)

 

 

Genotip 1a

Genotip 1b

Tarčni

Nastale aminokislinske substitucijea

N = 67b

N = 7

gen

% (n)

% (n)

NS3

V55Ic

6 (4)

 

--

 

Y56Hc

9 (6)

 

42,9 (3)d

 

I132Vc

6 (4)

 

--

 

R155K

13,4

(9)

--

 

D168A

6 (4)

 

--

 

D168V

50,7

(34)

42,9 (3)d

 

D168Y

7,5 (5)

--

 

V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc

< 5 %

--

NS5A

M28T

20,9

(14)

--

 

M28Ve

9 (6)

 

--

 

Q30Re

40,3

(27)

--

 

Y93H

 

 

28,6 (2)

 

H58D, H58P, Y93N

<5 %

--

NS5B

A553T

6,1 (4)

--

 

S556G

33,3

(22)

--

 

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R,

< 5 %

--

 

D559G, D559N, Y561H

 

 

 

a.Opažene pri vsaj 2 preiskovancih iste podvrste.

b.N = 66 za tarčni gen NS5B.

c.Substitucije so opažali v kombinaciji z drugimi nastalimi substitucijami na mestih R155 in D168 NS3.

d.Opaženo v kombinaciji pri preiskovancih, okuženih z genotipom 1b.

e.Opaženo v kombinaciji pri 6 % (4/67) preiskovancev.

Opomba: Naslednje variante so bile selekcionirane v celični kulturi, vendar niso nastale med zdravljenjem: varianta gena NS3A156T v genotipu 1a ter R155Q in D168H v genotipu 1b; varianta gena NS5A Y93C/H v genotipu 1a in L31F/V ali Y93H v kombinaciji z L28M, L31F/V ali P58S v genotipu 1b; in Y448H NS5B v genotipu 1a in M414T in Y448H v genotipu 1b.

Trajnost z odpornostjo povezanih substitucij

Trajnost aminokislinskih substitucij v NS3, NS5A oziroma NS5B, povezanih z odpornostjo proti paritaprevirju, ombitasvirju oziroma dasabuvirju, so ocenili pri preiskovancih, okuženih z genotipom 1a, v preskušanjih faze 2b. Med zdravljenjem z dasabuvirjem nastale variante M414T, G554S, S556G, G558R ali D559G/N v genu NS5B so ugotovili pri 34 preiskovancih. Med zdravljenjem z ombitasvirjem nastale variante M28T, M28V ali Q30R v genu NS5A so ugotovili pri 32

preiskovancih. Med zdravljenjem s paritaprevirjem nastale variante V36A/M, R155K ali D168V v genu NS3 so ugotovili pri 47 preiskovancih.

Varianti V36A/M in R155K gena NS3 in varianti M414T in S556G gena NS5B so ostale zaznavne 48. teden po zdravljenju, medtem ko variante D168V gena NS3 in vseh drugih variant gena NS5B 48. teden po zdravljenju niso ugotovili. Vse med zdravljenjem nastale variante gena NS5A so ostale zaznavne 48. teden po zdravljenju. Zaradi visokih deležev SVR pri genotipu 1b trendov trajnosti med zdravljenjem nastalih variant pri tem genotipu ni bilo mogoče ugotoviti.

Nezaznava virusa, ki je nosilec z odpornostjo povezane substitucije, ne pomeni, da odporni virus ni več prisoten v klinično pomembni koncentraciji. Dolgoročni klinični vpliv pojava oziroma vztrajanja virusov s substitucijami, povezanimi z odpornostjo proti zdravilu Exviera in kombinaciji ombitasvir/paritaprevir/ritonavir na zdravljenje v prihodnje ni znan.

Navzkrižna odpornost

Po skupini je mogoče navzkrižno odpornost pričakovati med zaviralci NS5A, zaviralci proteaz

NS3/4A in nenukleozidnimi zaviralci NS5B. Vpliv predhodnega zdravljenja z dasabuvirjem, ombitasvirjem ali paritaprevirjem na učinkovitost drugih zaviralcev NS5A, zaviralcev proteaz NS3/4A ali zaviralcev NS5B ni raziskan.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost in varnost zdravila Exviera v kombinaciji z ombitasvirjem/paritaprevijem/ritonavirjem (z ribavirinom ali brez njega) so preučili v osmih kliničnih preskušanjih 3. faze (vključno z dvema preskušanjema izključno pri bolnikih s kompenzirano cirozo (Child-Pugh A)) pri več kot 2.360 preiskovancih s kronično okužbo s hepatitisom C genotipa 1, kot povzema preglednica 6.

Preglednica 6: Globalna multicentrična preskušanja 3. faze z zdravili Exviera in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, z ribavirinom (RBV) ali brez njega.

Preskušanje

Število zdravljenih

Genotip (GT)

Povzetek načrta študije

preiskovancev

HCV

 

 

 

Še nezdravljeni, brez ciroze

 

 

 

Skupina A: Exviera in

SAPPHIRE I

GT1

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

 

 

 

Skupina B: Placebo

 

 

 

Skupina A: Exviera in

PEARL III

GT1b

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

Skupina B: Exviera in

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

 

 

 

Skupina A: Exviera in

PEARL IV

GT1a

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir `+ RBV

Skupina B: Exviera in

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

GARNET

GT1b

Exviera in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

(odprta)

(8 tednov)

 

 

Že zdravljeni s peginteferonom+ribavirinom, brez ciroze

 

 

 

 

Skupina A: Exviera in

SAPPHIRE II

GT1

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

 

 

 

Skupina B: Placebo

 

 

 

Skupina A: Exviera in

PEARL II

GT1b

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

(odprta)

Skupina B: Exviera in

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Še nezdravljeni in že zdravljeni s peginteferonom+ribavirinom, s kompenzirano cirozo

 

 

 

Skupina A: Exviera in

TURQUOISE II

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

GT1

(12 tednov)

(odprta)

Skupina B: Exviera in

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

 

 

 

(24 tednov)

TURQUOISE III

GT1b

Exviera in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

(odprta)

(12 tednov)

 

 

V vseh osmih preskušanjih je bil odmerek zdravila Exviera 250 mg dvakrat na dan in odmerek kombinacije ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25/150/100 mg enkrat na dan. Preiskovanci, ki so dobivali ribavirin, so dobivali odmerek 1000 mg ribavirina na dan, če so tehtali manj kot 75 kg, oziroma odmerek 1200 mg na dan, če so tehtali 75 kg ali več.

Trajni virološki odziv (SVR – sustained virologic response) je bil v študijah 3. faze primarni opazovani dogodek za določitev deleža ozdravitve HCV. Opredeljen je bil kot nemogoča kvantifikacija ali nezaznavnost HCV RNA 12 tednov po koncu zdravljenja (SVR12). Trajanje zdravljenja je bilo v vsakem preskušanju fiksno in ga niso prilagajali koncentraciji HCV RNA pri preiskovancih (algoritem brez upoštevanja odziva). Koncentracijo HCV RNA v plazmi so v kliničnih preskušanjih merili s testom COBAS TaqMan HCV test (verzija 2.0), ki je namenjen za uporabo s sistemom High Pure System (razen pri GARNET študiji, kjer so uporabili COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV test v2.0). Preizkus s sistemom High Pure System je imel spodnjo mejo kvantifikacije (LLOQ) 25 i.e./ml in preizkus z AmpliPrep 15 i.e./ml.

Klinična preskušanja pri še nezdravljenih odraslih

SAPPHIRE-I – genotip 1, še nezdravljeni

Preskušanje SAPPHIRE-I je bilo globalno, multicentrično, randomizirano, dvojno slepo in s placebom kontrolirano preskušanje pri 631 še nezdravljenih odraslih, ki so imeli kronično okužbo z virusom hepatitisa C genotipa 1 brez ciroze. Zdravilo Exviera in kombinacija ombitasvir/paritaprevir/ritonavir so dobivali 12 tednov v kombinaciji z ribavirinom. Preiskovanci, randomizirani v placebo skupino, so

12 tednov prejemali placebo, potem pa so 12 tednov odprto prejemali zdravilo Exviera in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir v kombinaciji z ribavirinom.

Zdravljeni preiskovanci (N = 631) so bili mediano stari 52 let (razpon: od 18 do 70); 54,5 % je bilo moških; 5,4 % je bilo črncev; 16,2 % jih je imelo indeks telesne mase vsaj 30 kg/m2; 15,2 % jih je imelo v anamnezi depresijo ali bipolarno motnjo; 69,3 % jih je imelo genotip IL28B ne-CC; 79,1 % jih je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj 800.000 i. e./ml; 15,4 % jih je imelo portalno fibrozo (F2) in 8,7 % jih je imelo fibrozo z mostiči (F3); 67,7 % jih je imelo okužbo s HCV genotipa 1a; 32,3 % jih je imelo okužbo s HCV genotipa 1b.

Preglednica 7 prikazuje deleže SVR12 pri še nezdravljenih preiskovancih, okuženih z genotipom 1, ki so v preskušanju SAPPHIRE-I 12 tednov dobivali zdravilo Exviera in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir v kombinaciji z ribavirinom.

Preglednica 7: SVR12 pri še nezdravljenih preiskovancih, okuženih z genotipom 1, v preskušanju SAPPHIRE-I

 

Exviera in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Izid zdravljenja

 

z RBV 12 tednov

 

n/N

%

95 % IZ

Celotni SVR12

456/473

94,7, 98,1

HCV genotip 1a

308/322

95,7

93,4, 97,9

HCV genotip 1b

148/151

98,0

95,8, 100,0

Izid pri preiskovancih brez SVR12

 

 

 

VN med zdravljenjema

1/473

0,2

 

Recidiv

7/463

1,5

 

Drugob

9/473

1,9

 

a. Potrjen HCV ≥ 25 i.e./ml po HCV RNA < 25 i.e./ml med zdravljenjem, potrjeno zvečanje HCV RNA za 1 log10 i.e./ml od najnižje točke, ali HCV RNA stalno ≥ 25 i.e./ml ob vsaj 6 tednih zdravljenja.

b. "Drugo" vključuje zgodnjo ukinitev zdravila, ki ni posledica virološkega neuspeha in manjkajoče vrednosti HCV RNA znotraj okna SVR12.

Virološki neuspeh med zdravljenjem se ni pojavil pri nobenem preiskovancu, okuženem s HCV genotipa 1b, recidiv pa se je pojavil pri enem takšnem preiskovancu.

PEARL-III – genotip 1b, še nezdravljeni

Preskušanje PEARL-III je bilo globalno multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, kontrolirano preskušanje pri 419 še nezdravljenih odraslih, ki so imeli kronično okužbo z virusom hepatitisa C genotipa 1b brez ciroze. Preiskovanci so bili randomizirani v razmerju 1:1 za 12-tedensko zdravljenje z zdravilom Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom ali brez njega.

Zdravljeni preiskovanci (N = 419) so bili mediano stari 50 let (razpon: od 19 do 70); 45,8 % je bilo moških; 4,8 % je bilo črncev; 16,5 % jih je imelo indeks telesne mase vsaj 30 kg/m2; 9,3 % jih je imelo v anamnezi depresijo ali bipolarno motnjo; 79,0 % jih je imelo genotip IL28B ne-CC; 73,3 % jih je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj 800.000 i. e./ml; 20,3 % jih je imelo portalno fibrozo (F2) in 10,0 % jih je imelo fibrozo z mostiči (F3).

Preglednica 8 prikazuje deleže SVR12 pri še nezdravljenih preiskovancih, okuženih z genotipom 1b, ki so v preskušanju PEARL III 12 tednov dobivali zdravilo Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom ali brez njega. V tej študiji so bili deleži SVR12 z zdravilom Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir brez ribavirina (100 %) podobni kot z zdravilom Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom (99,5 %).

Preglednica 8: SVR12 pri še nezdravljenih preiskovancih, okuženih z genotipom 1b, v preskušanju PEARL III

 

Exviera in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 12 tednov

Izid zdravljenja

 

 

 

 

 

 

Z RBV

 

 

Brez RBV

 

n/N

%

95 % IZ

n/N

%

95 % IZ

 

 

 

 

 

 

 

Celotni SVR12

209/210

99,5

98,6, 100,0

209/209

98,2, 100,0

 

 

 

 

 

 

 

Izid pri preiskovancih brez SVR12

 

 

 

 

 

VN med zdravljenjem

1/210

0,5

 

0/209

 

Recidiv

0/210

 

0/209

 

Drugo

0/210

 

0/209

 

PEARL-IV– genotip 1a, še nezdravljeni

Preskušanje PEARL-IV je bilo globalno, multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, kontrolirano preskušanje pri 305 še nezdravljenih odraslih, ki so imeli kronično okužbo z virusom hepatitisa C genotipa 1a brez ciroze. Preiskovanci so bili randomizirani v razmerju 1:2 za 12-tedensko zdravljenje z zdravilom Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom ali brez njega.

Zdravljeni preiskovanci (N = 305) so bili mediano stari 54 let (razpon: od 19 do 70); 65,2 % je bilo moških; 11,8 % je bilo črncev; 19,7 % jih je imelo indeks telesne mase vsaj 30 kg/m2; 20,7 % jih je imelo v anamnezi depresijo ali bipolarno motnjo; 69,2 % jih je imelo genotip IL28B ne-CC; 86,6 % jih je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj 800.000 i. e./ml; 18,4 % jih je imelo portalno fibrozo (F2) in 17,7 % jih je imelo fibrozo z mostiči (F3).

Preglednica 9 prikazuje deleže SVR12 pri še nezdravljenih preiskovancih, okuženih z genotipom 1a, ki so v preskušanju PEARL IV 12 tednov dobivali zdravilo Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom ali brez njega. Kombinacija zdravila Exviera in ombitasvirja/paritaprevirja/ritonavirja brez ribavirina je bila neinferiorna kombinaciji zdravila Exviera in ombitasvirja/paritaprevirja/ritonavirja z ribavirinom.

Preglednica 9: SVR12 pri še nezdravljenih preiskovancih, okuženih z genotipom 1a, v preskušanju PEARL IV

 

Exviera in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 12 tednov

Izid zdravljenja

 

Z RBV

 

Brez RBV

 

 

 

 

 

 

 

n/N

%

95 % IZ

n/N

%

95 % IZ

 

 

 

 

 

 

 

Celotni SVR12

97/100

97,0

93,7, 100,0

185/205

90,2

86,2, 94,3

Izid pri preiskovancih brez SVR12

 

 

 

 

 

VN med zdravljenjem

1/100

1,0

 

6/205

2,9

 

Recidiv

1/98

1,0

 

10/194

5,2

 

Drugo

1/100

1,0

 

4/205

2,0

 

GARNET – genotip 1b, še nezdravljeni, brez ciroze

Oblika: odprta, z eno samo skupino, globalna, multicentrična

Zdravljenje: Zdravilo Exviera in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 8 tednov

Zdravljeni preiskovanci (N=166) so bili mediano stari 53 let (razpon: od 22 do 82); 56,6 % je bilo žensk; 3,0 % je bilo Azijcev; 0,6 % je bilo črncev; 14,5 % jih je imelo indeks telesne mase vsaj

30 kg/m2; 68,5 % jih je imelo genotip IL28B ne-CC; 7,2 % jih je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj 6.000.000 i.e./ml; 9 % jih je imelo napredujočo fibrozo (F3) in 98,2 % jih je imelo okužbo s HCV genotipa 1b (en preiskovanec je imel okužbo genotipa 1a, eden genotipa 1d in eden genotipa 6).

Preglednica 10: SVR12 pri še nezdravljenih preiskovancih, okuženih z genotipom 1b, brez ciroze

 

Zdravilo Exviera in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 8 tednov

 

n/N (%)

 

 

SVR12

160/163 (98,2)

95 % IZa

96,1, 100,0

F0-F1

138/139 (99,3)b

F2

9/9 (100)

 

 

F3

13/15 (86,7)c

a.Izračunano z uporabo normalnega približka za binomsko porazdelitev

b.En bolnik je prenehal z zdravljenjem zaradi nekompliance

c.Ponovitev pri 2/15 bolnikov (potrjena HCV RNA ≥ 15 i.e./mL po zdravljenju pred ali med SVR12 oknom med preiskovanci s HCV RNA < 15 i.e./mL pri zadnjem merjenju z najmanj 51 dnevi zdravljenja).

Klinična preskušanja pri odraslih, ki so že bili zdravljeni s peginterferonom+ribavirinom

SAPPHIRE-II – genotip 1, že zdravljeni s peginterferonom+ribavirinom

Preskušanje SAPPHIRE-II je bilo globalno, multicentrično, randomizirano, dvojno slepo in s placebom kontrolirano preskušanje pri 394 preiskovancih, ki so imeli kronično okužbo z virusom hepatitisa C genotipa 1 brez ciroze in s predhodnim zdravljenjem s pegIFN/RBV niso dosegli SVR. Preiskovanci so zdravljenje z zdraviloma Exviera in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir v kombinaciji z ribavirinom dobivali 12 tednov. Preiskovanci, randomizirani v placebo skupino, so 12 tednov prejemali placebo, potem pa so 12 tednov prejemali zdravili Exviera in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir v kombinaciji z ribavirinom.

Zdravljeni preiskovanci (N = 394) so bili mediano stari 54 let (razpon: od 19 do 71); 49,0 % jih predhodno ni imelo odziva na pegIFN/RBV; 21,8 % jih je predhodno imelo delen odziv na pegIFN/RBV in 29,2 % jih je predhodno imelo recidiv ob pegIFN/RBV; 57,6 % je bilo moških; 8,1 % je bilo črncev; 19,8 % jih je imelo indeks telesne mase vsaj 30 kg/m2; 20,6 % jih je imelo v anamnezi depresijo ali bipolarno motnjo; 89,6 % jih je imelo genotip IL28B ne-CC; 87,1 % jih je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj 800.000 i. e./ml; 17,8 % jih je imelo portalno fibrozo (F2) in 14,5 % jih je imelo fibrozo z mostiči (F3); 58,4 % jih je imelo okužbo s HCV genotipa 1a; 41,4 % jih je imelo okužbo s HCV genotipa 1b.

Preglednica 11 prikazuje deleže SVR12 pri že zdravljenih preiskovancih, okuženih z genotipom 1, ki so v preskušanju SAPPHIRE-II 12 tednov dobivali zdravilo Exviera in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir v kombinaciji z ribavirinom.

Preglednica 11: SVR12 pri preiskovancih, ki so bili že zdravljeni s peginterferonom+ribavirinom, okuženih z genotipom 1, v preskušanju SAPPHIRE-II

 

Exviera in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z

Izid zdravljenja

 

RBV 12 tednov

 

n/N

%

95 % IZ

Celotni SVR12

286/297

96,3

94,1,

98,4

HCV genotip 1a

166/173

96,0

93,0,

98,9

Predhodno brez odziva na pegIFN/RBV

83/87

95,4

91,0,

99,8

Predhodno delen odziv na pegIFN/RBV

36/36

100,0,

100,0

Predhodno recidiv ob pegIFN/RBV

47/50

94,0

87,4, 100,0

HCV genotip 1b

119/123

96,7

93,6,

99,9

Predhodno brez odziva na pegIFN/RBV

56/59

94,9

89,3, 100,0

Predhodno delen odziv na pegIFN/RBV

28/28

100,0,

100,0

Predhodno recidiv ob pegIFN/RBV

35/36

97,2

91,9, 100,0

Izid pri preiskovancih brez SVR12

 

 

 

 

VN med zdravljenjem

0/297

 

 

Recidiv

7/293

2,4

 

 

Drugo

4/297

1,3

 

 

Nobeden izmed preiskovancev z okužbo s HCV genotipa 1b ni doživel virološkega neuspeha med zdravljenjem in 2 preiskovanca z okužbo s HCV genotipa 1b sta doživela ponovitev bolezni.

PEARL-II – genotip 1b, že zdravljeni s peginterferonom+ribavirinom

Preskušanje PEARL-II je bilo globalno multicentrično, randomizirano, odprto preskušanje pri 179 odraslih, ki so imeli kronično okužbo z virusom hepatitisa C genotipa 1b brez ciroze in s predhodnim zdravljenjem s pegIFN/RBV niso dosegli SVR. Preiskovanci so bili randomizirani v razmerju 1:1 za 12-tedensko zdravljenje z zdravilom Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom ali brez njega.

Zdravljeni preiskovanci (N = 179) so bili mediano stari 57 let (razpon: od 26 do 70); 35,2 % jih predhodno ni imelo odziva na pegIFN/RBV; 28,5 % jih je predhodno imelo delen odziv na pegIFN/RBV in 36,3 % jih je predhodno imelo recidiv ob pegIFN/RBV; 54,2 % je bilo moških; 3,9 % je bilo črncev; 21,8 % jih je imelo indeks telesne mase vsaj 30 kg/m2; 12,8 % jih je imelo v anamnezi depresijo ali bipolarno motnjo; 90,5 % jih je imelo genotip IL28B ne-CC; 87,7 % jih je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj 800.000 i. e./ml; 17,9 % jih je imelo portalno fibrozo (F2) in 14,0 % jih je imelo fibrozo z mostiči (F3).

Preglednica 12 prikazuje deleže SVR12 pri že zdravljenih preiskovancih, okuženih z genotipom 1b, ki so v preskušanju PEARL II 12 tednov dobivali zdravilo Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom ali brez njega. V tej študiji so bili deleži SVR12 z zdravilom Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir brez ribavirina (100 %) podobni kot z zdravilom Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom (97,7 %).

Preglednica 12: SVR12 pri preiskovancih, ki so bili že zdravljeni s peginterferonom+ribavirinom, okuženih z genotipom 1b, v preskušanju PEARL II

 

 

Exviera in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 12 tednov

Izid zdravljenja

 

Z RBV

 

 

Brez RBV

 

 

 

n/N

%

95 % IZ

n/N

%

95 % IZ

Celotni SVR12

86/88

97,7

94,6, 100,0

91/91

95,9, 100,0

 

 

 

 

 

 

 

Predhodno brez odziva na

30/31

96,8

90,6 100,0

32/32

89,3, 100,0

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

Predhodno delen odziv na

24/25

96,0

88,3, 100,0

26/26

87,1, 100,0

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

Predhodno recidiv ob

32/32

89,3, 100,0

33/33

89,6, 100,0

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

Izid pri preiskovancih brez SVR12

 

 

 

 

 

 

VN med zdravljenjem

0/88

 

0/91

 

Recidiv

0/88

 

0/91

 

Drugo

2/88

2,3

 

0/91

 

Klinično preskušanje pri preiskovancih s kompenzirano cirozo

TURQUOISE-II – še nezdravljeni ali že zdravljeni preiskovanci s peginterferonom+ribavirinom, z genotipom 1 in s cirozo

Preskušanje TURQUOISE-II je bilo globalno multicentrično, randomizirano, odprto preskušanje izključno pri 380 preiskovancih, okuženih z genotipom 1, ki so imeli kompenzirano cirozo (Child- Pugh A) in še niso bili zdravljeni ali med predhodnim zdravljenjem s pegIFN/RBV niso dosegli SVR. Preiskovanci so zdravljenje z zdravilom Exviera in ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem v kombinaciji z ribavirinom dobivali 12 ali 24 tednov.

Zdravljeni preiskovanci (N = 380) so bili mediano stari 58 let (razpon: od 21 do 71); 42,1 % jih še ni bilo zdravljenih, 36,1 % jih predhodno ni imelo odziva na pegIFN/RBV; 8,2 % jih je predhodno imelo delen odziv na pegIFN/RBV in 13,7 % jih je predhodno imelo recidiv ob pegIFN/RBV; 70,3 % je bilo moških; 3,2 % je bilo črncev; 28,4 % jih je imelo indeks telesne mase vsaj 30 kg/m2; 14,7 % jih je imelo število trombocitov manj kot 90 x 109/l; 49,7 % jih je imelo albumin manj kot 40 g/l; 86,1 % jih je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj 800.000 i. e./ml; 81,8 % jih je imelo genotip IL28B ne-CC; 24,7 % jih je imelo v anamnezi depresijo ali bipolarno motnjo; 68,7 % jih je imelo okužbo s HCV genotipa 1a, 31,3 % pa okužbo s HCV genotipa 1b.

Preglednica 13 prikazuje deleže SVR12 pri preiskovancih, okuženih z genotipom 1, ki so imeli kompenzirano cirozo in še niso bili zdravljeni ali so bili predhodno zdravljeni s pegIFN/RBV.

Preglednica 13: SVR12 pri preiskovancih, okuženih z genotipom 1, ki so imeli kompenzirano cirozo in še niso bili zdravljeni ali so bili predhodno zdravljeni s pefIFN/RBV.

 

Izid zdravljenja

 

Exviera in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z RBV

 

 

 

12 tednov

 

 

24 tednov

 

 

 

 

n/N

%

IZa

n/N

%

IZa

 

 

Celotni SVR12

191/208

91,8

87,6, 96,1

166/172

96,5

93,4, 99,6

 

 

HCV genotip 1a

124/140

88,6

83,3, 93,8

115/121

95,0

91,2, 98,9

 

 

Še nezdravljeni

59/64

92,2

 

53/56

94,6

 

 

 

Predhodno brez odziva na

40/50

80,0

 

39/42

92,9

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

Predhodno delno odzivni

11/11

 

10/10

 

 

 

na pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

Predhodno recidiv ob

14/15

93,3

 

13/13

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

HCV genotip 1b

67/68

98,5

95,7, 100

51/51

93,0, 100

 

 

Še nezdravljeni

22/22

 

18/18

 

 

 

Predhodno brez odziva na

25/25

 

20/20

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

Predhodno delno odzivni

85,7

 

 

 

 

na pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

Predhodno recidiv ob

14/14

 

10/10

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

Izid pri preiskovancih brez

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

 

 

 

 

 

 

 

 

VN med zdravljenjem

1/208

0,5

 

3/172

1,7

 

 

 

Recidiv

12/203

5,9

 

1/164

0,6

 

 

 

Drugo

4/208

1,9

 

2/172

1,21

 

 

a.Za primarne opazovane dogodke učinkovitosti (celotni delež SVR12) so uporabljeni 97,5 % intervali zaupanja; za dodatne opazovane dogodke učinkovitosti (deleži SVR12 pri preiskovancih, okuženih s HCV genotipov 1a in 1b) so uporabljeni 95 % intervali zaupanja.

Deleži recidivov pri preiskovancih z GT1a in cirozo so predstavljeni v preglednici 14 glede na izhodiščne laboratorijske vrednosti.

Preglednica 14: TURQUOISE-II: Deleži recidivov glede na izhodiščne laboratorijske vrednosti po 12 in 24 tednih zdravljenja pri preiskovancih s kompenzirano cirozo, okuženih z genotipom 1a

 

Exviera in

Exviera in

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

 

z RBV

z RBV

 

12-tedenska skupina

24-tedenska skupina

Število odzivnih na koncu

zdravljenja

 

 

AFP* < 20 ng/ml, trombociti ≥ 90 x 109/l IN albumin ≥ 35 g/l pred zdravljenjem

Da (za vse tri zgoraj

1/87 (1 %)

0/68 (0 %)

naštete parametre)

 

 

Ne (za kateri koli zgoraj

10/48 (21 %)

1/45 (2 %)

našteti parameter)

 

 

*AFP = alfa-fetoprotein v serumu

Pri preiskovancih, ki so imeli izhodiščno ugodne vse tri laboratorijske vrednosti (AFP < 20 ng/ml, trombocite ≥ 90 x 109/l in albumin ≥ 35 g/l), so bili deleži recidiva podobni pri tistih, ki so bili zdravljeni 12 tednov, in pri tistih, ki so bili zdravljeni 24 tednov.

TURQUOISE-III – klinično preskušanje pri preiskovancih, okuženih z GT1b in s cirozo, brez RBV

TURQUOISE-III je preskušanje faze 3.b, odprto, z eno samo skupino, multicentrično, v katerem se ugotavlja učinkovitost in varnost zdravila Exviera in kombinacije ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (brez ribavirina), ki ju odrasli, okuženi s HCV GT1b, ki še niso bili zdravljeni in taki, ki so bili predhodno zdravljeni s pegIFN/RBV ter s kompenzirano cirozo, prejemajo 12 tednov.

60 bolnikov je bilo randomiziranih in zdravljenih in 60/60 (100 %) jih je doseglo SRV12. Glavne značilnosti so prikazane spodaj.

Preglednica 15: Glavne demografske značilnosti v TURQUOISE-III

Značilnosti

N = 60

Starost, mediana leta (razpon)

60.5 (26-78)

Moški spol, n (%)

37 (61)

IL28B ne-CC genotip, n (%)

50 (83)

Predhodno zdravljenje za HCV:

 

nezdravljeni, n (%)

27 (45)

Peg-IFN + RBV, n (%)

33 (55)

Izhodiščni albumin, median g/L

40.0

< 35, n (%)

10 (17)

≥ 35, n (%)

50 (83)

Izhodiščno število trombocitov, mediano ( 109/L)

132.0

< 90, n (%)

13 (22)

90, n (%)

47 (78)

Kumulativne analize kliničnih preskušanj

Trajnost odziva

Skupno je imelo v kliničnih preskušanjih 2. in 3. faze rezultate HCV RNA za SVR12 in za SVR24 660 preiskovancev. Pri teh preiskovancih je bila pozitivna napovedna vrednost SVR12 za SVR24 99,8 %.

Kumulativna analiza učinkovitosti

V kliničnih preskušanjih 3. faze je 1075 preiskovancev (vključno z 181 s kompenzirano cirozo) prejelo priporočeno shemo (glejte poglavje 4.2). Preglednica 16 prikazuje deleže SVR za te preiskovance.

Od preiskovancev, ki so prejeli priporočeno shemo, jih je SVR skupno doseglo 97 % (med temi je 181 preiskovancev s kompenzirano cirozo doseglo 97 % SVR), medtem ko se je pri 0,5 % pojavil virološki preboj, pri 1,2 % pa recidiv po zdravljenju.

Preglednica 16: Deleži SVR12 glede na priporočene sheme zdravljenja in po populacijah bolnikov

 

HCV Genotip 1b

HCV Genotip 1a

 

Exviera in

Exviera in

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

 

 

 

 

Z RBV

 

Brez ciroze

S kompenzirano

Brez ciroze

S kompenzirano

 

 

cirozo

 

cirozo

Trajanje zdravljenja

 

 

 

 

12 tednov

12 tednov

12 tednov

12 ali 24 tednov

Še nezdravljeni

100 % (210/210)

100 % (27/27)

96 % (403/420)

95 % (53/56)

Zdravljeni s

100 % (91/91)

100 % (33/33)

96 % (166/173)

95 % (62/65)

pegIFN/RBV

 

 

 

 

zdravljeni

 

 

 

 

Predhoden recidiv

100 % (33/33)

100 % (3/3)

94 % (47/50)

100 % (13/13)

Predhoden delni

100 % (26/26)

100 % (5/5)

100 % (36/36)

100 % (10/10)

odziv

 

 

 

 

Predhodno brez

100 % (32/32)

100 % (7/7)

95 % (83/87)

93 % (39/42)

odziva

 

 

 

 

Drugi neuspehi s

100 % (18/18) +

pegIFN/RBV

 

 

 

 

SKUPAJ

100 % (301/301)

100 % (60/60)

96 % (569/593)

95 % (115/121)

+Druge vrste neuspehov s pegIFN/RBV vključuje slabše dokumentirane neodzive, recidive/preboje ali druge neuspehe s pegIFN.

Vpliv prilagoditve odmerka ribavirina na verjetnost SVR

V kliničnih preskušanjih 3. faze 91,5 % preiskovancev med zdravljenjem ni potrebovalo prilagoditve odmerka ribavirina. Med 8,5 % preiskovancev, ki so jim med zdravljenjem prilagodili odmerek ribavirina, je bil delež SVR (98,5 %) primerljiv tistemu med preiskovanci, ki so začetni odmerek ribavirina ohranili ves čas zdravljenja.

Klinična preskušanja pri preiskovancih s sočasno okužbo s HCV genotipa 1/HIV-1

V odprtem kliničnem preskušanju (TURQUOISE-I) so varnost in učinkovitost 12- ali 24-tedenskega zdravljenja z zdravilom Exviera in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ter ribavirinom ocenili pri 63 preiskovancih, s kroničnim hepatitisom s HCV genotipa 1 in sočasno okužbo s HIV-1. Za priporočila o odmerjanju pri bolnikih, sookuženih s HCV/HIV-1, glejte poglavje 4.2. Preiskovanci so prejemali stabilno shemo antiretrovirusne terapije (ART) za HIV1, ki je vključevala z ritonavirjem okrepljeni atazanavir ali raltegravir, uporabljen z osnovno shemo tenofovirja ter emtricitabina ali lamivudina.

Mediana starost zdravljenih preiskovancev (N = 63) je bila 51 let (razpon: od 31 do 69); 24 % preiskovancev je bilo črncev, 81 % preiskovancev je imelo genotip IL28B ne-CC, 19 % preiskovancev je imelo kompenzirano cirozo, 67 % preiskovancev še ni bilo zdravljenih zaradi HCV, 33 % preiskovancev je doživelo neuspeh predhodnega zdravljenja pegIFN/RBV, 89 % preiskovancev je imelo okužbo s HCV genotipa 1a.

Preglednica 17 prikazuje deleže SVR12 pri preiskovancih s HCV genotipom 1 in sočasno okuženih s HIV-1 v študiji TURQUOISE-I.

Preglednica 17: SVR12 pri preiskovancih, sočasno okuženih s HIV-1, v študiji TURQUOISE-I

 

Skupina A

Skupina B

 

12 tednov

24 tednov

Opazovani dogodek

N = 31

N = 32

SVR12, n/N (%) [95 % IZ]

29/31 (93,5) [79,3, 98,2]

29/32 (90,6) [75,8, 96,8]

 

 

 

Izid pri preiskovancih, ki niso dosegli

 

 

SVR12

 

 

Virološki neuspeh med zravljenjem

Recidiv po zdravljenju

2a

Drugo

a. Glede na analize izhodiščnih vzorcev in vzorcev ob virološkem neuspehu se zdi, da so bili ti virološki neuspehi posledica ponovne okužbe.

V študiji TURQUOISE-I so se deleži SVR12 pri preiskovancih, sočasno okuženih s HCV/HIV-1, skladali z deleži SVR12, ugotovljenimi v preskušanjih 3. faze pri preiskovancih, okuženih samo s HCV. SVR12 je doseglo 7 od 7 preiskovancev, okuženih z genotipom 1b, in 51 od 56 preiskovancev, okuženih z genotipom 1a. SVR12 je doseglo 5 od 6 preiskovancev s kompenzirano cirozo v vsaki skupini.

Klinična preskušanja pri prejemnikih presajenih jeter

V študiji CORAL-1 so varnost in učinkovitost zdravila Exviera in kombinacije ombitasvir/paritaprevir/ritonavir skupaj z ribavirinom v obdobju 24 tednov raziskali pri

34 prejemnikih presajenih jeter, okuženih s HCV genotipa 1, ki so bili v študijo vključeni vsaj

12 mesecev po presaditvi. Odmerek ribavirina je bil prilagojen individualno po raziskovalčevi presoji; večina bolnikov je kot začetni odmerek prejemala od 600 do 800 mg in večina bolnikov je tudi na koncu zdravljenja prejemala od 600 do 800 mg na dan.

Vključenih je bilo 34 preiskovancev (29 z okužbo s HCV genotipa 1a in 5 z okužbo s HCV genotipa 1b), ki po presaditvi niso bili zdravljeni zaradi okužbe s HCV in so imeli oceno fibroze po METAVIR F2 ali manj. SVR 12 je doseglo 33 od 34 preiskovancev (97,1 %) (96,6 % okuženih z genotipom 1a in 100 % okuženih z genotipom 1b). Recidiv po zdravljenju se je pojavil enemu preiskovancu, okuženem s HCV genotipa 1a.

Klinična preskušanja pri bolnikih, ki so prejemali kronično opioidno nadomestno zdravljenje

V multicentrični, odprti študiji 2. faze z eno samo skupino je 38 še nezdravljenih bolnikov oz. bolnikov, že zdravljenih s pegIFN/RBV, brez ciroze in okuženih z genotipom 1, ki so dobivali stabilne odmerke metadona (N = 19) ali buprenorfina, z naloksonom ali brez njega, (N = 19) 12 tednov prejemalo zdravilo Exviera v kombinaciji z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem in ribavirinom. Mediana starost zdravljenih preiskovancev je bila 51 let (razpon: od 26 do 64); 65,8 % je bilo moških in 5,3 % je bilo črncev. Večina (86,6 %) jih je imela izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj 800.000 i.e./ml in večina (84,2 %) je bila okužena z genotipom 1a; 68,4 % jih je imelo genotip IL28B ne-CC; 15,8 % jih je imelo portalno fibrozo (F2) in 5,3 % jih je imelo fibrozo z mostiči (F3); 94,7 % jih predhodno še ni bilo zdravljenih za HCV.

Skupno je SVR12 doseglo 37 (97,4 %) od 38 preiskovancev. Pri nobenem preiskovancu se med zdravljenjem ni pojavil virološki neuspeh ali recidiv.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdraviloma Exviera in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje kroničnega hepatitisa C (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje

4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetične lastnosti kombinacije zdravila Exviera in kombinacije ombitasvir/paritaprevir/ritonavir so ocenili pri zdravih odraslih in pri bolnikih s kroničnim hepatitisom

C. Preglednica 18 prikazuje povprečni Cmax in AUC za zdravilo Exviera 250 mg dvakrat na dan s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg enkrat na dan po večkratnih odmerkih s hrano pri zdravih prostovoljcih.

Preglednica 18: Geometrična sredina Cmax in AUC večkratnih odmerkov zdravila Exviera

250 mg dvakrat na dan in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg enkrat na dan s hrano pri zdravih prostovoljcih.

 

Cmax (ng/ml) (KV %)

AUC (ng*hr/ml) (KV %)

Dasabuvir

1030 (31)

6840 (32)

 

 

 

Absorpcija

Dasabuvir se je po peroralni uporabi absorbiral s povprečnim tmax približno 4 do 5 ur. Izpostavljenost dasabuvirju se je povečevala sorazmerno odmerku in kopičenje je minimalno. Farmakokinetično stanje dinamičnega ravnovesja dasabuvirja, uporabljenega sočasno z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem je doseženo po približno 12 dneh uporabe.

Vpliv hrane

Dasabuvir je treba jemati s hrano. Vsa klinična preskušanja z dasabuvirjem so bila izvedena po uporabi s hrano.

V primerjavi s stanjem na tešče je hrana zvečala izpostavljenost (AUC) dasabuvirju za do 30 %. Zvečanje izpostavljenosti je bilo podobno ne glede na vrsto obroka (npr. zelo masten obrok v primerjavi z zmerno mastnim) ali kalorično vrednost (približno 600 kcal v primerjavi s približno 1000 kcal). Da bi bila absorpcija čim večja, je treba zdravilo Exviera vzeti s hrano, ne glede na vsebnost maščob in kalorij.

Porazdelitev

Dasabuvir je v zelo veliki meri vezan na beljakovine v plazmi. Vezava na beljakovine v plazmi pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter ni pomembno spremenjena. Razmerje med koncentracijo v krvi in plazmi je pri človeku segalo od 0,5 do 0,7; to kaže, da se dasabuvir v prvi vrsti porazdeli v

plazemskem razdelku polne krvi. Dasabuvir je bil v razponu koncentracij od 0,05 do 5 g/ml več kot 99,5 % vezan na beljakovine v človeški plazmi in glavni presnovek M1 dasabuvirja je bil 94,5 % vezan na beljakovine v humani plazmi. V stanju dinamičnega ravnovesja je bil delež izpostavljenosti

M1 v primerjavi z dasabuvirjem približno 0,6. Upoštevaje vezavo na beljakovine in aktivnost M1 proti HCV genotipa 1 in vitro je pričakovati, da je njegov prispevek k učinkovitosti podoben kot prispevek dasabuvirja. Poleg tega je M1 substrat prenašalcev jetrnega prevzema družine OATP in OCT1 in je tako lahko koncentracija hepatocitov ter s tem prispevek k učinkovitosti večji kot pri dasabuvirju.

Biotransformacija

Dasabuvir se pretežno presnovi s CYP2C8 in v manjši meri s CYP3A. Po uporabi 400-mg odmerka

14C-dasabuvirja pri človeku je bil nespremenjeni dasabuvir glavna sestavina (približno 60 %) z zdravilom povezane radioaktivnosti v plazmi. V plazmi so ugotovili sedem presnovkov. Največ je bilo v plazmi presnovka M1, ki je predstavljal 21 % z zdravilom povezane radioaktivnosti (AUC) v obtoku (AUC) po enkratnem odmerku; nastane z oksidativno presnovo, pretežno s CYP2C8.

Izločanje

Po uporabi dasabuvirja z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem je bil povprečni plazemski razpolovni čas dasabuvirja približno 6 ur. Po uporabi odmerka 400 mg 14C-dasabuvirja se je približno 94 % radioaktivnosti pojavilo v blatu in le malo radioaktivnosti (približno 2 %) v urinu. Na račun nespremenjenega dasabuvirja je šlo 26,2 % in na račun M1 31,5 % celotnega odmerka v blatu. M1 se v glavnem odstrani z neposrednim izločanjem skozi jetra s prispevkom glukuronidacije preko UGT in v manjši meri oksidativne presnove.

Dasabuvir in vivo ne zavira prenašalca organskih anionov (OAT1 – organic anion transporter). Prav tako ni pričakovati, da bi v klinično pomembnih koncentracijah zaviral prenašalce organskih kationov

(OCT2 – organic cation transporters), prenašalce organskih anionov (OAT3) ali ekstruzijskih beljakovin več zdravil in toksinov (MATE1 in MATE2K – multidrug and toxin extrusion proteins). Zato zdravilo Exviera ne prizadene prenašanja zdravil s temi proteini.

Posebne populacije

Starejši bolniki

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize podatkov kliničnih študij 3. faze bi 10-letno zvečanje ali zmanjšanje starosti od starosti 54 let (mediana starost v študijah 3. faze) povzročila < 10- odstotno spremembo izpostavljenosti dasabuvirju. Farmakokinetičnih informacij za bolnike, starejše od 75 let, ni.

Spol ali telesna masa

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize podatkov kliničnih študij 3. faze bi bila izpostavljenost preiskovank dasabuvirju približno 14 do 30 % večja kot izpostavljenost preiskovancev. Sprememba telesne mase za 10 kg od telesne mase 76 kg (mediana telesna masa v študijah 3. faze) bi povzročila < 10-odstotno spremembo izpostavljenosti dasabuvirju.

Rasa ali etnična pripadnost

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize podatkov kliničnih študij 3. faze so imeli azijski preiskovanci od 29 do 39 % večjo izpostavljenost dasabuvirju kot neazijski preiskovanci.

Okvara ledvic

Farmakokinetiko kombinacije 25 mg ombitasvirja, 150 mg paritaprevirja in 100 mg ritonavirja (s 400 mg dasabuvirja) so ocenili pri preiskovancih z blago (očistek kreatinina od 60 do 89 ml/min), zmerno (očistek kreatinina od 30 do 59 ml/min) in hudo (očistek kreatinina od 15 do 29 ml/min) okvaro ledvic glede na preiskovance z normalnim delovanjem ledvic.

Pri preiskovancih z blago, zmerno in hudo okvaro ledvic so bile v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem ledvic vrednosti AUC za 21 %, 37 % oziroma 50 % večje. Vrednosti AUC dasabuvirja M1 pa so bile 6 %, 10 % oziroma 13 % manjše.

Spremembe izpostavljenosti dasabuvirju pri preiskovancih z blago, zmerno in hudo okvaro ledvic ne veljajo za klinično pomembne. Omejeni podatki pri bolnikih z ledvično odpovedjo ne kažejo nobenih klinično pomembnih sprememb pri izpostavitvi tudi pri tej skupini bolnikov. Prilagoditev odmerka zdravila Exviera ni potrebna pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic ali z ledvično odpovedjo na dializi (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter

Farmakokinetiko kombinacije 400 mg dasabuvirja s 25 mg ombitasvirja, 200 mg paritaprevirja in 100 mg ritonavirja so ocenili pri preiskovancih z blago (Child-Pugh A), zmerno (Child-Pugh B) in hudo (Child-Pugh C) okvaro jeter glede na preiskovance z normalnim delovanjem jeter.

Pri preiskovancih z blago okvaro jeter je bila AUC dasabuvirja 17 % večja, z zmerno okvaro 16 % manjša in s hudo okvaro jeter 325 % večja. AUC presnovka dasabuvirja M1 je bila pri prvih nespremenjena, pri drugih 57 % večja in pri tretjih 77 % večja. Vezava dasabuvirja in njegovega presnovka M1 na beljakovine v plazmi se pri preiskovancih z okvaro jeter nista bistveno razlikovali od tistih pri zdravih kontrolnih osebah (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Farmakokinetika zdravial Exviera in kombinacije ombitasvir/paritaprevir/ritonavir pri pediatričnih bolnikih ni raziskana (glejte poglavje 4.2).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Dasabuvir ni bil genotoksičen v skupini preizkusov in vitro ali in vivo, vključno s preizkusom mutagenosti pri bakterijah, preizkusom kromosomskih aberacij na človeških limfocitih iz periferne krvi in v mikrojedrnem preizkusu in vivo pri podganah.

Dasabuvir v 6-mesečni študiji transgenskih miši ni bil kancerogen vse do največjega testiranega odmerka (2 g/kg/dan), ob čemer je bila izpostavljenost dasabuvirju glede na AUC 19-krat večja od izpostavljenosti pri človeku ob priporočenem odmerku 500 mg (250 mg dvakrat na dan).

Podobno, dasabuvir ni bil kancerogen v 2-letni študiji pri podganah vse do največjega testiranega odmerka (800 mg/kg/dan), ki je povzročil približno 19-krat večjo AUC izpostavljenost dasabuvirju, kot pri človeku pri 500 mg.

Dasabuvir pri glodalcih ni vplival na embrio-fetalno viabilnost ali na plodnost in pri dveh živalskih vrstah ni bil teratogen. Neželenih učinkov na vedenje, reprodukcijo ali razvoj potomstva niso zabeležili. Največji testirani odmerek dasabuvirja je povzročil izpostavljenost, ki je bila pri podganah od 16- do 24-kratnik in pri kuncih 12-kratnik izpostavljenosti pri človeku ob največjem priporočenem kliničnem odmerku.

Dasabuvir je bil glavna snov v mleku doječih podgan, brez vpliva na dojene mladiče. Razpolovni čas izločanja iz mleka podgan je bil rahlo krajši kot iz plazme in AUC je bila približno 2-krat tolikšna kot v plazmi. Ker je dasabuvir substrat BCRP, se porazdelitev v mleko lahko spremeni, če druga sočasno uporabljena zdravila zavrejo ali inducirajo ta prenašalec.

Iz dasabuvirja nastale snovi so minimalno prehajale skozi placento brejih podgan.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete:

mikrokristalna celuloza (E460(i)) laktoza monohidrat

kopovidon

premreženi natrijev karmelozat

koloidni brezvodni silicijev dioksid (E551) magnezijev stearat (E470b)

Filmska obloga: polivinilalkohol (E1203)

titanov dioksid (E171) polietilenglikol 3350 smukec (E553b)

rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172)

črni železov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leti

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Tablete Exviera so na voljo v pretisnih omotih iz PVC/PE/PCTFE aluminijaste folije. 56 tablet (večkratno pakiranje, ki vsebuje 4 škatle, vsaka s po 14 tabletami).

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/14/983/001

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 15.01.2015

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept