Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fablyn (lasofoxifene tartrate) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - G03

Updated on site: 06-Oct-2017

Ime zdravilaFablyn
ATC kodaG03
Substancalasofoxifene tartrate
ProizvajalecDr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

1.IME ZDRAVILA

FABLYN 500 mikrogramov filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje lasofoksifenijev tartrat, kar ustreza 500 mikrogramom lasofoksifena.

Pomožna snov: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 71,34 mg laktoze.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

promet

filmsko obložena tableta

 

Trikotne, filmsko obložene tablete breskove barve z vtisnjenim napisom “Pfi er” na eni strani in

“OPR 05” na drugi strani.

za

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo FABLYN je indicirano za zdravljenje dovoljenjaste p roze pri ženskah v postmenopavzi z zvečanim

tveganjem zloma kosti. Dokazali so, da zdravilo signifikantno zmanjša pogostnost vretenčnih zlomov in drugih zlomov kosti, ne pa zlomov kolka (glejte poglavje 5.1).

 

ve

Ko se pri ženski v postmenopavzi odločamoāmed zdravilom FABLYN in drugimi zdravili, vključno z

estrogeni, moramo upoštevati simptome menopavze, vpliv na maternično tkivo in tkivo dojk ter

nima

 

tveganja in koristi za srčnožilni sistem (glejte poglavje 5.1).

4.2 Odmerjanje in nač n uporabe

Odrasle bolnice (že ske v postmenopavzi):

PriporoZdraviločeni odmerek je ena 500 mikrogramska tableta na dan.

Tableto l hko bolnica vzame ob kateremkoli dnevnem času ne glede na uživanje hrane in pijače.

Če je nevni vnos kalcija in/ali vitamina D nezadosten, ju bo treba dodajati prehrani. Ženske v postmenopavzi potrebujejo povprečno po 1.500 mg elementarnega kalcija na dan. Priporočeni vnos vitamina D je 400-800 i.e. na dan.

Otroci in mladostniki, mlajši od 18 let:

Ker se zdravilo FABLYN uporablja pri ženskah v postmenopavzi, ni indicirano pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let. Zato študije varnosti in učinkovitosti niso izvedli (glejte poglavje 5.2).

Starejše ženske (65 let in starejše):

Pri starejših bolnicah prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Insuficienca jeter:

Pri bolnicah z blago do zmerno insuficienco jeter prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Varnosti in učinkovitosti lasofoksifena niso ovrednotili pri bolnicah z insuficienco jeter, ki so imele vrednost zgornje normalne meje (ULN) večjo od 1,5; zato je treba zdravilo FABLYN pri teh bolnicah uporabljati previdno.

Insuficienca ledvic:

Pri bolnicah z blago ali zmerno insuficienco ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Varnosti in učinkovitosti lasofoksifena niso ovrednotili pri bolnicah s hudo insuficienco ledvic, zato je treba pri teh bolnicah zdravilo FABLYN uporabljati previdno.

promet

4.3 Kontraindikacije

Zaradi kronične narave bolezenskega procesa je zdravilo FABLYN namenjeno za dolgotrajno uporabo (glejte poglavje 5.1).

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.

Aktivna venska trombembolična bolezen ali venski trombembolični dogodki v anamnezi, vključno z

globoko vensko trombozo, pljučno embolijo in trombozo mrežnične vene.

za

Nepojasnjena krvavitev iz maternice.

dovoljenja

 

 

 

Nosečnost in dojenje: Zdravilo FABLYN se uporablja samo pri ženskah v postmenopavzi. Ženske v rodni dobi, nosečnice in doječe matere ga ne smejo jemati (glejte poglavje 4.6).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

V kliničnih preskušanjih je bila pri ženskah, z ravljenih z zdravilom FABLYN, zvečana nevarnost

venskih trombemboličnih dogodkov (globokaāvenska tromboza in pljučna embolija), v primerjavi s tistimi, ki so jemale placebo. Lahko vese pojavijo tudi drugi venski trombembolični dogodki. Pri

zdravilu FABLYN so v primerjavi s placebom pogosteje poročali tudi o površinskem tromboflebitisu,

ki je manj resen dogodek.nimaRazmerje med tveganjem in koristjo moramo pretehtati pri bolnicah, ki jih

ogrožajo venski trombembolični dogodki ne glede na etiologijo (glejte poglavji 4.3 in 4.8). Ker imobilizacija zveča nevarnost venskih trombemboličnih dogodkov ne glede na zdravljenje, je treba zdravilo FABLYN ukin ti najpozneje 3 tedne pred dolgotrajno imobilizacijo in med njo (npr.

okrevanje po operaciji, dolgotrajno ležanje v postelji), zdravljenje z zdravilom FABLYN pa smemo Zdraviloznova uvesti šele, ko je bolnica že povsem pokretna. Poleg tega moramo ženskam, ki jemljejo zdravilo FABLYN, svet vati, naj se med dolgotrajnimi potovanji v rednih presledkih nekoliko sprehodijo.

Vsako nepoj snjeno krvavitev iz nožnice je treba ustrezno klinično raziskati. Skupine bolnic, zdravljene z zdravilom FABLYN, in tiste, ki so jemale placebo, so imele podobno pogostnost en omet ijske hiperplazije in endometrijskega raka (glejte poglavje 5.1).

Lasofoksifen je bil povezan z benignimi učinki na endometrij. Pri nekaterih osebah so ti vključevali tudi nekoliko zvečano pogostnost krvavitve iz nožnice, kot tudi cistično spremembo endometrija, vidno z ultrazvokom, in histološko benigno cistično atrofijo (različica atrofičnega endometrija). Cistične spremembe so prispevale k približno 1,5-milimetrskem zvečanju povprečne debeline endometrija. Zaradi teh benignih učinkov je imelo diagnostične preiskave maternice več bolnic, zdravljenih z zdravilom FABLYN, v primerjavi z bolnicami, ki so v študiji PEARL jemale placebo (glejte poglavje 5.1). Vendar pa v klinični praksi te benigne spremembe, ne zahtevajo nadaljnjih diagnostičnih preiskav, če pri ženskah ni prisotna krvavitev iz nožnice (v skladu s smernicami za ženske v postmenopavzi). Tveganje pri diagnostični preiskavi maternice pri asimptomatskih ženskah ne odtehta možne koristi. Kadar patologi pregledujejo histologijo endometrija, morajo biti seznanjeni z

anamnezo jemanja lasofoksifena, da bi zagotovili pravilno diagnozo benigne cistične atrofije, kadar je ta prisotna.

Sočasne uporabe zdravila FABLYN in sistemskega estrogenskega ali hormonskega zdravljenja niso preučili, zato sočasna uporaba zdravila FABLYN s sistemskimi estrogeni ni priporočljiva.

Rabe zdravila FABLYN niso preučili pri ženskah z rakom dojke v anamnezi. Podatkov o sočasni uporabi lasofoksifena z zdravili, ki se uporabljajo pri zdravljenju zgodnjega ali napredovalega raka dojke, ni na voljo. Zato smemo zdravilo FABLYN uporabiti za zdravljenje osteoporoze šele potem, ko je zdravljenje raka dojke, vključno z dopolnilnim zdravljenjem, končano.

Vsako nepojasnjeno nenormalnost dojk, ki se pojavi med zdravljenjem z zdravilom FABLYN, moramo raziskati. Zdravilo FABLYN ne odpravi tveganja raka dojke (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo FABLYN lahko zveča pogostnost vročinskih oblivov in ne zmanjšuje pogostnosti vročinskih oblivov, povezanih s pomanjkanjem estrogenov. Pri nekaterih bolnicah brez simptom v se lahko po začetku zdravljenja pojavijo vročinski oblivi.

Omejeni klinični podatki kažejo, da je pri bolnicah s hipertrigliceridemijo (> 5,6 mmol/l) v ananmezi,

povzročeno s peroralnim estrogenom, lasofoksifen povezan z občutnim

 

 

promet

viš njem serumskih

trigliceridov. Pri bolnicah s takšno anamnezo je treba med zdravljenjem

 

lasofoksifenom nadzorovati

nivo serumskih trigliceridov.

dovoljenja

za

 

Lasofoksifen se močno veže na proteine in se pretežno presnavlja ter je verjetno vključen v

enterohepatično cirkulacijo (glejte poglavje 5.2). Varnosti in učinkovitosti zdravila FABLYN niso

ovrednotili pri bolnicah z okvarjenim delovanjem jeter (vrednost ULN > 1,5), zato je treba zdravilo FABLYN pri teh bolnicah uporabljati previdno.

Varnosti in učinkovitosti zdravila FABLYN niso vrednotili pri bolnicah s hudo insuficienco ledvic; zato je treba pri teh bolnicah zdravilo FABLYN uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2 in 5.2).

Zdravilo FABLYN vsebuje laktozo. Bolnice z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko

 

ve

zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijoāglukoze/galaktoze tega zdravila ne smejo jemati

nima

 

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Na podlagi odsotnosti kl nično pomembnih učinkov holestiramina (anionska izmenjevalna smola), flukonazola (inhibitor CYP2C9), ketokonazola (inhibitor CYP3A4/5) in paroksetina (inhibitor

CYP2D6) na farmakoki etiko lasofoksifena ni verjetno, da bi druge smole za izmenjavo anionov in Zdravilodrugi inhibitorji iz f rm CYP povzročali klinično pomembne spremembe izpostavljenosti zdravilu FABLYN in zato prilagoditve odmerka niso potrebne.

Očistek l sofoksifena se lahko poveča pri bolnicah, kronično zdravljenih z induktorji CY3A4 in UGT encimov (npr. fenitoin, karbamazepin, barbiturati, šentjanževka), kar povzroči nižjo koncentracijo v stanju inamičnega ravnovesja in posledično manjšo učinkovitost zdravila.

Ketokonazol – Močni inhibitor CYP3A4/5 ketokonazol je zvečal sistemsko izpostavljenost lasofoksifenu za 20 %, kar ne velja za klinično pomembno.

Paroksetin – Močni inhibitor CYP2D6 paroksetin je zvečal sistemsko izpostavljenost lasofoksifenu za 35 %, kar ne velja za klinično pomembno.

Inhibitorji protonske črpalke – Podatkov o vplivu sočasnega jemanja inhibitorjev protonske črpalke (PPI) z lasofoksifenom ni na voljo; zato je pri uporabi teh zdravil z lasofoksifenom potrebna previdnost.

V kliničnih študijah lasofoksifen ni spremenil presnove dekstrometorfana (substrat CYP2D6) in klorzoksazona (substrat CYP2E1) niti farmakokinetike varfarina (substrat CYP2C9), metilprednizolona (substrat CYP3A4) ali digoksina (substrat P-glikoproteina MDR1). Zato ni verjetno, da bi zdravilo FABLYN spreminjalo farmakokinetiko zdravil, ki se presnavljajo preko izoform CYP ali se prenašajo preko P-glikoproteina MDR1.

Varfarin - Lasofoksifen ni vplival na farmakokinetiko R- in S-varfarina. Po enkratnem odmerku varfarina z lasofoksifenom je bila srednja vrednost mednarodnega normaliziranega kvocienta (INR) površine pod krivuljo (AUC) manjša za približno 8 %, največja vrednost INR po enkratnem odmerku varfarina z lasofoksifenom pa je bila približno 16 % manjša kot pri samem varfarinu. Ti spremembi ne veljata za klinično pomembni.

4.6Nosečnost in dojenje

Nosečnost

Zdravilo FABLYN se sme uporabljati samo pri ženskah v postmenopavzi. Ženske v odni dobi zdravila FABLYN ne smejo jemati (glejte poglavje 4.3). O uporabi lasofoksifena ri nosečnicah ni na

Zdravilo FABLYN se sme uporabljati samo pri ženskah v postme opavzi. Doječe matere zdravila

voljo zadostnih podatkov. Študije pri sesalcih so pokazale vpliv na sposobnost r zmnoževanja (glejte

poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

za

promet

 

Dojenje

dovoljenja

 

 

 

 

 

 

FABLYN ne smejo jemati (glejte poglavje 4.3). Ni znano, a i se lasofoksifen izloča v materino mleko. Študije na živalih so pokazale, da se lasofoksifen izloča v m eko.

4.7

Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli.

Ni znano, da bi zdravilo FABLYN vplivalo na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

 

 

ā

4.8

Neželeni učinki

ve

 

 

Varnost zdravila FABLYN za zdr vljenje osteoporoze so ocenjevali v veliki (8.556 bolnic), dvojno

 

nima

 

slepi, randomizirani mult nacionalni študiji kostnih zlomov faze III, kontrolirani s placebom (študija PEARL). Zdravljenje žensk v postmenopavzi je trajalo 60 mesecev, 2.852 jih je bilo randomiziranih

na zdravilo FABLYN, 2.852 pa na placebo.

MedZdraviloto štud jo je 12,9 % žensk, zdravljenih z zdravilom FABLYN, in 12,3 % žensk, ki so jemale placebo, prek n lo zdravljenje zaradi neželenih učinkov.

Venski t ombembolični dogodki (VTE-Venous Thromboembolic Event): Najresnejši neželen učinek, povezan z zdravilom FABLYN, je bil VTE (globoka venska tromboza, pljučna embolija in tromboza mrežnične vene). V 5 letih spremljanja bolnic se je VTE pojavila pri 37 ženskah, zdravljenih z zdravilom FABLYN (1,3 % ali 2,90 na 1.000 bolnikov-let ("patient-years")), v primerjavi z 18 ženskami, ki so jemale placebo (0,6 % ali 1,41 na 1.000 bolnikov-let), količnik tveganja (HR) pa je bil 2,06 (95 % interval zaupanja (CI): 1,17, 3,61).

Kot pri ostalih zdravilih iz skupine SERM (Selective Estrogen Receptor Modulators) so pri bolnicah v študiji PEARL, ki so bile zdravljene z lasofoksifenom, opazili rahlo zmanjšanje števila trombocitov (za približno 4%).

Pogosti neželeni učinki, za katere menijo, da so bili povezani z zdravljenjem z zdravilom FABLYN, so bili mišični spazmi, vročinski oblivi in izcedek iz nožnice. Mišični spazmi so se pojavili približno pri eni od 9 bolnic, ki so jemale zdravilo FABLYN. Vročinski obliv se je pojavil približno pri eni od

11 bolnic, ki so jemale zdravilo FABLYN, in sicer najpogosteje med prvimi 6 meseci zdravljenja. Izcedek iz nožnice se je pojavil približno pri eni od 26 bolnic, ki so jemale zdravilo FABLYN.

Varnost zdravila FABLYN za zdravljenje osteoporoze so ocenili tudi v preskušanju faze 2, kontroliranem s placebom, pri Japonkah, Korejkah in Tajvankah. Zdravljenje žensk v postmenopavzi je trajalo 12 mesecev, 124 jih je bilo izpostavljenih zdravilu FABLYN, 125 pa placebu. Zaradi neželenega učinka so zdravljenje prekinili pri 3,2 % žensk, zdravljenih z zdravilom FABLYN, in pri 8,0 % žensk, izpostavljenih placebu.

V preglednici 1 so navedeni neželeni učinki, ki so se pogosteje kot pri placebu pojavili v dveh kliničnih preskušanjih zdravljenja osteoporoze.

Večina neželenih učinkov, ki so se pojavili v teh dveh študijah, je bila blaga in zaradi njih na splošno ni bilo treba prekinjati zdravljenja.

Opisani neželeni učinki so navedeni spodaj po organskem sistemu in pogostnosti (zelo p g sti (≥1/10),

pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100)> in redki (≥1/10.000 do <1/1.000)). Pri vsakem organskem sistemu v posamezni skupini pogostnosti neželenih učinkov niso navedene po padajoči resnosti ampak po abecednem redu.

promet

Preglednica 1: Neželeni učinki, ki so jih opazili v kliničnih preskušanjihzadravljenja osteoporoze, kontroliranih s placebom, pri več ženskah, zdravljenih z zdravilom FABLYN, kot pri ženskah, ki so jemale placebo

Infekcije in parazitske bolezni

 

 

 

Občasni:

infekcija sečil, kandidiaza nožnice, infekcije n žnice, vulvovaginitis

Redki:

infekcijski artritis, bronhitis, celulitis, cer icitis, divertikulitis, glivične infekcije, furunkel,

 

genitalna kandidiaza, oftalmični herpes simplex, impetigo, labirintitis, pielonefritis,

 

piometra

 

 

 

 

Benigne,

maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

 

 

 

 

 

dovoljenja

Občasni:

fibrom, maternični leiomiom

ā

 

Redki:

benigne novotvorbe dojk, fibrom dojke, kronična limfocitna levkemija, novotvorbe

 

endometrija, novotvorbe ženskih genitalij, hemangiom, maligna novotvorba jeter ,

 

leiomiom, melanocitni nevus, multipli mielom, novotvorbe, benigen paratiroidni tumor

 

 

 

ve

 

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

Občasni:

anemija, makroc toza, trombocitopenija

Redki:

megaloblast a a emija, hipokromazija

Bolezni

imunskega sistema

 

 

 

 

 

nima

 

 

 

Redki:

sezonska alergija

 

 

 

Bolezni

endokr nega sistema

 

 

 

Redki:

hiperparatiroidizem

 

 

 

Presnovne

in prehranske motnje

 

 

 

Občasni:

diabetes mellitus

 

 

 

Redki:

anoreksija, zmanjšan tek, hipertrigliceridemija, hipoalbuminemija, hipofosfatemija, zvečan

 

tek, tetanija, diabetes mellitus tipa 2

 

Zdravilo

 

 

 

 

Psihiatrične motnje

 

 

 

 

Redki: nenormalne sanje, ciklotimna motnja

Bolezni živčevja

Občasni: pekoč občutek, možganski infarkt, glavobol, sindrom nemirnih nog

Redki: amnezija, demenca Alzheimerjevega tipa, položajna omotica, disgevzija, epilepsija, vodenoglavost, hipogevzija, spominske motnje, migrena, migrena z avro, amiotrofična lateralna skleroza, kompresija živca, pareza, presinkopa, išias, vaskularni glavobol

Očesne bolezni

Občasni: suhe oči

Redki: afakija, horioretinopatija, konjunktivalna krvavitev, konjunktivalna hiperemija, očesna krvavitev, očesni pruritus, edem očesne veke, suhi keratokonjunktivitis, makularna degeneracija, očesna hiperemija, neenaki zenici, odstop mrežnice, bolezen mrežničnih žil, retinopatija, zmanjšana ostrina vida, motnja vida

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

Redki: bolečina v ušesu, bolezen notranjega ušesa, položajna vrtoglavica

Srčne bolezni

Občasni: palpitacije, tahikardija

 

Redki:

popuščanje srca, kardiomegalija, pljučno srce, sinusni zastoj, supraventrikularne

 

 

ekstrasistole, insuficienca trikuspidalne zaklopke

 

 

 

Žilne bolezni

 

 

 

 

 

 

Pogosti:

vročinski obliv

 

 

 

 

 

 

Občasni:

tromboza globokih ven, rdečica, flebitis, tromboflebitis, površinski tromboflebitis, venski

 

 

zastoj

 

 

 

 

 

 

Redki:

aortna anevrizma, okluzivna bolezen arterij, bolezen kapilar, embolizem, hematom,

 

 

krvavitev, intermitentna klavdikacija, limfostaza, tromboza, stenoza žil, venska tromboza,

 

 

venska tromboza v udih

 

 

 

 

promet

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

za

 

 

Občasni:

kašelj, pljučna embolija, alergijski rinitis

 

 

 

Redki:

kronična obstruktivna pljučna bolezen, pljučni granulom, vazomotorični rinitis

 

Bolezni

prebavil

 

 

 

 

 

 

Pogosti:

zaprtje

 

 

 

 

 

 

Občasni:

bolečina v trebuhu, bolečina v spodnjem delu trebuha, bolečina v zgornjem delu trebuha,

 

 

suha usta, flatulenca, gastritis, sindrom razdražljivega črevesa

 

 

 

Redki:

občutljivost trebuha, analna fisura, analni spazem, heilitis, heiloza, ulcerativni kolitis,

 

 

razjeda dvanajstnika, duodenitis, disfagija, želodčni polipi, dimeljska kila, razjede ustne

 

 

sluznice, ezofagitis, bolečina v ustih, rektalni polip, rektalni ulkus, želodčne težave

 

 

 

 

 

dovoljenja

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

ā

 

 

 

 

Občasni:

holelitiaza, jetrna steatoza

 

 

 

 

 

 

Redki:

kamen v žolčevodu, holecistitis, hepatitis, zlatenica, bolezen jeter

 

 

 

 

ve

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

 

 

Pogosti:

hiperhidroza

 

 

 

 

 

 

Občasni:

plešavost, er tem, nočno potenje, pruritus

 

 

 

Redki:

angioedem, suha koža, nenormalna tekstura las, bolezen nohtov, onihoklazija,

 

 

preobčut jivnimastna reakcija na svetlobo, generalizirani pruritus, makulopapularen izpuščaj,

 

 

srbeč zpuščaj, rozacea, draženje kože, kožna lezija, hiperpigmentacija kože, edem kože,

 

 

urtikarija

 

 

 

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

 

Zelo

mišični krči

 

 

 

 

 

 

pogosti:

 

 

 

 

 

 

 

Občasni:

Boleč hrbet, bolečina v vratu, bolečina v udu

 

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

 

Redki:

artropatija, burzitis, akropahija (betičasti prsti), kokcigodinija, kostohondritis, daktilitis,

 

 

eksostoza, kontraktura uda, hemartroza, otrdelost sklepa, kontraktura mišice, trzanje mišice,

 

 

neugodje v mišicah in kosteh, bolečina v čeljusti, periartritis, revmatoidni artritis, sindrom

 

 

rotatorne manšete, tenosinovitis

 

 

 

Bolezni sečil

Občasni: nenadna močna želja po uriniranju, nikturija, polakisurija, obolenje uretre, urinska inkontinenca

Redki: kalkulozni mehur, hiperkalciurija, hipertonični mehur, nefroskleroza, uretralna krvavitev, polip sečnika, bolezen sečil

Motnje reprodukcije in dojk

Pogosti: cistokela, bolezni endometrija, hipertrofija endometrija* (ultrazvočno ugotovljena zadebelitev endometrija), maternični polip, izcedek iz nožnice, bolezni nožnice

Občasni: bolezen dojke, induracija dojke, bolečina v dojki, bolezen materničnega vratu, cervikalna displazija, cervikalni polip, kolpokela, endometrijska hiperplazija** (na podlagi poročanja raziskovalcev), izcedek iz spolovil, genitalna krvavitev, hidrometra, metroragija, postmenopavzna krvavitev, rektokela, erozija materničnega vratu, prolaps maternice, krvavitev iz nožnice, prolaps nožnice, vulvovaginalni pruritus

Redki:

adenomioza, cista materničnih adneksov, masa v materničnih adneksih, izcedek iz dojke,

 

nabreklost dojk, fibroza dojk, zvečan ščegetavček, cista jajcevoda, bolezen bradavice,

 

bolečina v bradavici, perinealna laceracija, genitalni pruritus, skvamozna metaplazija

 

materničnega vratu, krvavitev iz maternice, masa v maternici, vaginalna erozija, vn tje

 

nožnice, bolečina v nožnici, kongestija vaginalne stene, vulvarne varice, bolezen vulve

Prirojene, dedne in genetske okvare

 

 

 

Redki::

venska malformacija

 

 

 

 

Splošne

težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

Pogosti:

nepričakovan odziv na zdravljenje

 

 

promet

Občasni:

bolečina v prsih, utrujenost, občutek vročine, periferni edemi

 

 

Redki:

nelagodje v prsih, občutek pijanosti, hipertermija, vnetje, masa, edem, polip

 

 

 

 

za

 

Preiskave

 

 

 

 

 

Pogosti:

zvišana aspartat-aminotransferaza

 

 

 

Občasni:

zvišana alanin-aminotransferaza, zvišana glukoza v krvi,

e ormalen cervikalni bris,

 

zvišane transaminaze, zvečana telesna masa

 

 

 

Redki:

zvišana 5-nukleotidaza, znižan albumin v krvi, nen rmalen kreatinin v krvi, zvišani

 

trigliceridi v krvi, prisotnost krvi v urinu, zmanjšana kostna gostota, nenormalna rentgenska

 

slika pljuč in srca, nenormalen zobec T v elektrokardiogramu, zvišana gama-

 

glutamiltransferaza, pozitiven površinski antigen hepatitisa B, znižan lipoprotein velike

 

gostote, zvišan lipoprotein majhne gostote, oslabljen pulz na nogi, znižana koncentracija

 

trombocitov, nenormalen ultrazvok dojke,dovoljenjanenormalen ultrazvok jajčnika

Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri pos gih

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

Redki:

ekskoriacija, genitalna poškodba, poškodbe udov, poškodbe kosti, poškodbe mehkih tkiv,

 

zlom hrbtenice, zlom prsnega retenca, zlom zoba

 

 

 

 

 

ve

 

 

 

* Hipertrofija endometr ja je zraz v slovarju MedDRA, ki predstavlja ultrazvočno ugotovitev

spremenjene debeli e e dometrija.

 

 

 

 

 

nima

 

 

 

 

**PrimeriZdraviloendometrijske hiperplazije so temeljili na poročanju raziskovalcev, ne na histopatoloških izidih, in zanje ni bila potrebna histološka potrditev.

4.9 P eveliko odmerjanje

Doslej niso poročali o nobenem primeru zaužitja prevelikega odmerka zdravila FABLYN.

Lasofoksifen so dajali ženskam v postmenopavzi v enkratnih odmerkih do 100 mg (200-krat večjih od priporočenega enkratnega odmerka) in večkratnih odmerkih, velikih do 10 mg/dan (kar je 20-krat več od priporočenega odmerka) do enega leta dolgo brez resnih neželenih učinkov, povezanih z odmerkom.

Za zdravilo FABLYN ni specifičnega antidota. V primeru prevelikega odmerka je treba uvesti splošne podporne ukrepe na podlagi bolničinih znakov in simptomov.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Selektiven modulator estrogenskih receptorjev (SERM), oznaka ATC: {not yet assigned}

Znižanje koncentracije estrogenov po menopavzi ali ooforektomiji povzroči pospešeno izgubo kosti zaradi zvečanja premene kostnine, pri katerem je resorpcija kosti večja od njenega nastajanja. Zvečana premena povzroči pospešeno izgubo kosti, ker kompenzacijsko zvečano nastajanje kosti ne zadošča za nadomeščanje zvečane resorpcije kosti. Pri nekaterih ženskah te spremembe sčasoma povzročijo zmanjšanje kostne mase, osteoporozo in zvečano nevarnost zlomov, posebno hrbtenice, kolka in zapestja. Najpogostejša vrsta zlomov zaradi osteoporoze pri ženskah v postmenopavzi so vretenčni zlomi.

Lasofoksifen je SERM, ki biološko učinkuje večinoma prek vezave na estrogenske receptorje. Ta vezava nekatere estrogenske presnovne poti aktivira, druge pa blokira. Lasofoksifen povzroča tkivne in celično specifične učinke v tkivih, odzivnih na estrogen.

Klinični podatki kažejo, da ima zdravilo FABLYN estrogenu podobno agonistično delovanje na kost,

pa tudi antagonistično delovanje na dojko. Delovanje zdravila FABLYN na kost se kaže kot znižanje

 

 

promet

koncentracije označevalcev premene kostnine v serumu in urinu, zvečanje miner lne gostote kosti

(BMD-Bone Mineral Density) in zmanjšanje pogostnosti zlomov

za

 

Učinki na kosti:

 

 

 

Premena kostnine

V preskušanjih zdravljenja osteoporoze je zdravljenje z zdravilom FABLYN povzročilo skladno, statistično signifikantno zaviranje resorpcije kosti in nastajanje kosti, kar se je zrcalilo v spremembah označevalcev premene kostnine v serumu in urinu (npr. C-telopeptida in označevalcev nastajanja kosti: osteokalcina, N-terminalnega propepti a prokolagena tipa 1 in za kost specifične alkalne

fosfataze). Supresija označevalcev premene kostnine je postala očitna po 3 mesecih in je v podštudiji

 

 

dovoljenja

študije PEARL trajala celotno 36-mesečno obdobje opazovanja.

 

ā

 

5-letni rezultati velikega multinacionalnega preskušanja zlomov (PEARL)

 

ve

 

Učinke zdravila FABLYN na pogostnost zlomov (preglednica 2) so raziskovali 5 let; BMD in kostne

nima

 

 

biooznačevalce pri ženskah v postmenopavzi z osteoporozo so proučevali 3 leta v študiji PEARL. Populacijo študije je sestavljalo 8.556 žensk v postmenopavzi z osteoporozo, definirano z zmanjšano BMD (BMD hrbtenice ali kolka vsaj 2,5 standardne deviacije pod povprečno vrednostjo pri zdravih

mladih ženskah (T-vrednost)). Pri ženskah, vključenih v to študijo, je bila mediana starost 67 let (razpon 59 do 80), mediani čas od menopavze pa 20 let. Vse ženske v tej študiji so jemale kalcij (1.000 mg/dan) n vitamin D (400-800 i.e./dan).

Preglednica 2: Pogostnost zlomov pri ženskah v postmenopavzi v obdobju 5 let

Zdravilo

 

FABLYN

Placebo

Relativno zmanjšanje

 

 

 

tveganja (95% CI) v

 

 

 

primerjavi s placebom

Novi rentgenski vretenčni zlomi Odstotni delež

 

n=2.748

n=2.744

41% a (28%, 52%)

bolnic z novim zlomom

 

5,6%

9,3%

 

Novi rentgenski vretenčni zlomi pri bolnicah z

 

n=778

n=774

42% b (21%, 57%)

izhodiščnim zlomom ≥ 1 Odstotni delež bolnic z

 

8,7%

14,2%

 

novim zlomom

 

 

 

 

Novi rentgenski vretenčni zlomi pri bolnicah brez

 

n=1.970

n=1.970

41% c (23%, 55%)

prevladujočega zloma v izhodišču Odstotni delež

 

4,4%

7,4%

 

bolnic z novim zlomom

 

 

 

 

 

 

 

Nevretenčni zlomi Odstotni delež bolnic z

n=2.852

n=2.852

24% d (9%, 36%)

nevretenčnim zlomom

8,1%

10,4%

 

Vsi klinični zlomi Odstotni delež bolnic s

n=2.852

n=2.852

25% e (12%, 36%)

kliničnim zlomom

9,3%

12,1%

 

Okrajšave: n= število bolnic; CI = intervali zaupanja

ap < 0,0001; bp = 0,0004; cp = 0,0002; dp =

0,0020; e p = 0,0004

 

 

 

-Rentgensko ugotovljeni vretenčni zlomi

Zdravilo FABLYN je signifikantno zmanjšalo pogostnost novih rentgensko ugotovljenih vretenčnih

zlomov (poslabšanje že od prej obstoječih zlomov tu ni vključeno) z 9,3 % pri placebu na 5,6 % pri

zdravilu FABLYN (relativno zmanjšanje tveganja = 41 %, p < 0,0001). To zmanjšanje so opazili v prvem letu in je trajalo vseh 5 let.

Pri ženskah s prevladujočim vretenčnim zlomom v izhodišču je zdravilo FABLYN signifikantno

zmanjšalo pogostnost novih rentgenskih vretenčnih zlomov s 14,2 % pri placebu napromet8,7 % pri zdravilu FABLYN (relativno zmanjšanje tveganja = 42 %, p = 0,0004). Pri ženskah brez revladujočih vretenčnih zlomov v izhodišču se je pomembno zmanjšala pogostnost novih rentgenskih vretenčnih

zlomov s 7,4 % pri placebu na 4,4 % pri zdravilu FABLYN (relativno zmanjšanje tveganja = 41 %, p

= 0,0002).

dovoljenja

za

 

V skupini, zdravljeni z zdravilom FABLYN, je dobilo v 5 letih zdravljenja po več rentgenskih vretenčnih zlomov signifikantno manj žensk kot v skupini s plac bom (p < 0,0001).

Zmerni ali težki vretenčni zlomi (klasificirane po Genant vi estvici) je dobilo signifikantno manj žensk od tistih, ki so jemale placebo (5,2 % žensk s placeb m in 3,3 % žensk, zdravljenih z zdravilom FABLYN; p = 0,0006).

-Nevretenčni zlomi

Zdravilo FABLYN je signifikantno zmanjšaloāpogostnost nevretenčnih zlomov z 10,4 % pri placebu na 8,1 % pri zdravilu FABLYN (relati no zmanjšanje tveganja = 24 %, p = 0,0020). To zmanjšanje so

opazili prvem letu in je vztrajalo vseh 5 let. Zmanjšanje pogostnosti nevretenčnih zlomov so opazili

 

 

ve

tudi pri ženskah v postmenop vzi s hudo osteoporozo (opredeljeno kot T-vrednost BMD ledvene

hrbtenice na začetku študije ≤ -2,5 + prevladujoč zlom ali T-vrednost-3) (p = 0,0183).

-Vsi klinični zlomi

nima

 

 

 

Zdravilo FABLYN je signifikantno zmanjšalo pogostnost vseh kliničnih zlomov z 12,1 % pri placebu

Zdravilo

 

 

na 9,3 % pri zdrav u FABLYN (relativno zmanjšanje tveganja = 25 %, p = 0,0004). To zmanjšanje so opazili v pr em letu in je vztrajalo vseh 5 let.

Mine alna gostota kosti

V 3-letni podštudiji študije PEARL (n=760) je zdravilo FABLYN po 3 letih signifikantno zvečalo BMD (v primerjavi s placebom) v ledveni hrbtenici (3,3 %), celotnem kolku (3,0 %), stegneničnem vratu (3,3 %), velikem trohantru (3,6 %), intertrohanternem predelu (2,6 %), Wardovem trikotniku (5,9 %) in podlaktu (1,8 %). Zdravilo FABLYN je v primerjavi s placebom po 3 letih tudi signifikantno zvečalo vsebnost kostnih mineralov v vsem telesu (BMC-Bone Mineral Content). V ledveni hrbtenici in celotnem kolku so opazili signifikanten porast BMD že po 3 mesecih.

Opravili so analizo oseb, ki so jih napotili k njihovemu zdravniku za oceno možnosti zdravljenja s kakšnim drugim zdravilom za osteoporozo, če so opazili kaj od naslednjega: a) ≥7 % izgubo BMD v ledveni hrbtenici (LS) ali ≥10 % izgubo BMD v stegneničnem vratu v 12. mesecu; b) ≥11 % izgubo BMD v LS ali ≥14 % izgubo BMD v stegneničnem vratu v 24. mesecu; c) ≥2 rentgenskemu

Učinki na endometrij:
Histomorfometrija kosti

vretenčnemu zlomu, nastalim med študijo do 24. meseca. Te napotitve so bile signifikantno redkejše v skupini z zdravilom FABLYN (0,9 %) kot v skupini s placebom (3,3 %).

Rezultati enoletnega preskušanja pri Azijkah

Učinke zdravila FABLYN na BMD pri Japonkah, Korejkah in Tajvankah v postmenopavzi z osteoporozo so raziskali tudi v enoletnem randomiziranem dvojno slepem preskušanju zdravljenja osteoporoze, kontrolirani s placebom. Populacijo študije je sestavljalo 497 žensk z osteoporozo, definirano z majhno BMD vretenc (T-vrednost ≤ 2,5). Mediana starost žensk v tej študiji je bila 63 let (razpon 44 do 79), mediani čas od menopavze pa 13 let. Vse ženske v tej študiji so jemale kalcij (600- 1.200 mg/dan) in vitamin D (400-800 i.e./dan).

V tej študiji je zdravilo FABLYN signifikantno zvečalo BMD hrbtenice in kolka (kolkaprometkot c lo in vseh sestavnih delov kolka) za 2 do 4 %. Zmanjšali so se označevalci premene kostnine.

Kost, ki nastane med dveletno uporabo lasofoksifena, je normalne kakovosti. Za ocenjevanje

kakovosti kosti so odvzeli kostne biopsije 71 ženskam v postmenopavzi, ki so bile vključene v preskušanja BMD, po 2 letih zdravljenja. Znakov osteomalacije, fibroze kostnega mozga, celične

toksičnosti, prepletene (retikularne) kostnine ali drugih nenormalnosti, ki bi vplivale na kakovost kosti

po zdravljenju z lasofoksifenom, niso našli.

dovoljenja

za

 

V študiji PEARL so poročali o naslednjih rezultatih glede učinkov zdravila FABLYN na endometrij v obdobju petletne izpostavljenosti.

Med ženskami, zdravljenimi z zdravilom FABLYN, in tistimi, ki so jemale placebo, ni bilo razlik glede pogostnosti karcinoma endometrija in en ometrijske hiperplazije.

Lasofoksifen je lahko pri nekaterih osebahāpovezan z benignimi učinki na endometrij: cistično spremembo endometrija, vidno z ultrazvokom,ve in histološko benigno cistično atrofijo (varianta

atrofičnega endometrija), ki prispe a k približno 1,5-milimetrskem povečanju povprečne debeline endometrija. V kliničninimapraksi ti benigni izvidi, v skladu s smernicami za ženske v postmenopavzi, ne

upravičujejo nadaljnjih diagnostičnih postopkov pri ženskah, ki nimajo krvavitev iz nožnice (glejte poglavje 4.4).

Pogostnost cističnih sprememb endometrija in zadebelitve endometrija so v obdobju treh let enkrat na Zdraviloleto analizirali v p dskupini študijske populacije (298 bolnic) s transvaginalno ultrazvočno preiskavo (TVU). Pogostn st cističnih sprememb v obdobju 3 let, je bila pri ženskah, ki so jemale placebo,1,9- odstotna, pri ženskah zdravljenih z zdravilom FABLYN pa 20,4-odstotna. Vsi histološki izvidi so bili benigni. Pri ženskah, ki so prejemale placebo, se je v obdobju 3 let debelina endometrija zmanjšala povp ečno za 0,7 mm od izhodiščne debeline, pri ženskah, zdravljenih z zdravilom FABLYN, pa se je za povp ečno 1,4 mm zvečala. Zvečanje so opazili po 12 mesecih in nato do konca triletnega obdobja ni več naraščalo. V nekaterih primerih so opazili, da so te spremembe po zdravljenju same od sebe izginile.

Od vseh žensk, ki so na začetku študije imele maternico, so o histološko benignih endometrijskih polipih poročali pri 34 od 2.302 (1.5%) žensk, zdravljenih z zdravilom FABLYN, v primerjavi z 18 od 2.309 (0,8 %) žensk, ki so jemale placebo. V podskupini študijske populacije, kjer so proučevali endometrijsko histologijo (1.080 bolnic) s TVU po 3 letih, so poročali o histološko benignih endometrijskih polipih pri 20 od 366 (5,5 %) žensk, zdravljenih z zdravilom FABLYN, in 12 od 360 (3,3 %) žensk, ki so jemale placebo.

Skupna pogostnost vaginalnih krvavitev je bila majhna (≤ 2,6 % v vseh zdravljenih skupinah). O krvavitvah iz nožnice so poročali pri 74 (2,6 %) ženskah, zdravljenih z zdravilom FABLYN, in pri 37

(1,3 %) ženskah, ki so jemale placebo. Število oseb v preiskavi, ki so prekinile zdravljenje zaradi vaginalnih krvavitev, je bilo majhno [zdravilo FABLYN: 4 (0,1 %), placebo: 0].

Število histerektomij v skupini, zdravljeni z zdravilom FABLYN (27/2.302 bolnic, 1,2 %), in v skupini, ki je jemala placebo (24/2.309 bolnic, 1,0 %), je bilo podobno. Da bi ocenili vpliv zdravila FABLYN na postopke maternične diagnostike (npr. histerektomija, sonohisterogram z vbrizganjem fiziološke raztopine, endometrijska biopsija, polipektomija ali dilatacija in kiretaža), so analizirali ženske brez načrtovanega nadzora s TVU (4.055 bolnic). Tak diagnostičen postopek je imelo več bolnic, zdravljenih z zdravilom FABLYN (7,0 %), kot bolnic, ki so jemale placebo (2,7 %). Razlog, da so postopek maternične diagnostike opravili pri večjem številu bolnic zdravljenih z zdravilom FABLYN kot pa je narekoval protokol, so bile vaginalne krvavitve (kot je narekoval protokol) in asimptomatske endometrijske ugotovitve (npr. sum na maternične polipe, zadebelitev endometrija).

Učinki na dojke:

V 5 letih študije PEARL (ki je zajelo 8.556 bolnic) je zdravljenje z zdravilom FABLYN v primerjavi s placebom zmanjšalo tveganje invazivnega raka dojke za 85 % (placebo: 20 (0,7%), FABLYN: 3 (0,1%); HR 0,15 (CI 0,04, 0,50)), tveganje raka dojke ne glede na vrsto raka za 79 % ( lacebo: 24

(0,9%), FABLYN: 5 (0,2%); HR 0,21 (CI 0,08, 0,55)), tveganje invazivnega r ka dojke, pozitivnega

za

promet

na estrogenske receptorje (ER), za 83 % (placebo: 18 (0,7%), FABLYN: 3 (0,1%); HR 0,17 (CI 0,05,

0,57)) in tveganje invazivnega raka dojke, pozitivnega na ER, za 81 % (placebo: 21 (0,8%), FABLYN: 4 (0,1%); HR 0,19 (CI 0,07, 0,56)). Zdravilo FABLYN ni vplivalo na tveg nje ER negativnega ali

reaktivni protein z veliko občutljivostjo (medianeādovoljenjaspremembe -10,4 %, -15,8 %, -11,8 % oziroma - 12,5 %); pri HDL holesterolu in VLDL holesterolu signifikantnih sprememb v primerjavi s placebom

invazivnega, ER negativnega raka dojke. Te ugotovitve podpirajo sklep, da lasofoksifen v tkivu dojke nima intrinzične estrogenske agonistične aktivnosti.

Učinki na presnovo lipidov in kardiovaskularno tveganje:

Vpliv zdravila FABLYN na profil lipidov so ovrednotili 3-letni podštudiji študije PEARL; podštudija je zajela 1.014 žensk v postmenopavzi. V primerjavi s placebom je zdravilo FABLYN

signifikantno zižalo celotni holesterol, LDL holesterol, z LDL povezani apolipoprotein B-100 in C-

holesterolom, in serumskih trigliceridihve(mediane spremembe glede na placebo 6,1 % oziroma 4,9 %).

niso našli. Statistično signifikantno zvišanje so ugotovili pri apolipoproteinu A-1, ki je povezan s HDL

Po 5 letih je bila v celotni popul ciji študije (N=8.556) pogostnost pomembnih koronarnih dogodkov, vključno s koronarno smrtjo, iokardnim infarktom, ki se ni končal z bolničino smrtjo, novo ishemično boleznijo srca, hospitalizacijo zaradi nestabilne angine in postopki revaskularizacije, signifikantno manjše. Pri bolnicah, zdravljenih z zdravilom FABLYN, je bilo 0,51 dogodka/100

bolnikov-let, pri b lnicah, ki so dobivale placebo, pa 0,75 dogodka/100 bolnikov-let (HR 0,68; 95 %

Zdravilo

nima

CI 0,50, 0,93, p= 0,016). V isti študiji pri bolnicah, zdravljenih z zdravilom FABLYN, po 5 letih ni poraslo tveganje za možgansko kap, vključno s hemoragično, ishemično, embolično kapjo, nedoločeno rsto možganske kapi in tranzitornimi ishemičnimi atakami. V skupini s placebom je bilo 0,48 dogodk /100 bolnikov-let in 0,36 dogodka/100 bolnikov-let med bolnicami, zdravljenimi z

z ravilom FABLYN (HR = 0,75; 95 % CI 0,51, 1,10 p = 0,140). Učinki na atrofijo vulve in vagine (VVA-vulvar and vaginal atrophy):

Učinkovitost zdravila FABLYN za zdravljenje VVA so raziskali v dveh 12-tedenskih študijah faze 3 pri ženskah v postmenopavzi z zmernimi ali težkimi znaki in simptomi VVA, ne glede na status osteoporoze (zajeli sta 889 bolnic). V obeh študijah je zdravilo FABLYN zmanjšalo stopnjo izraženosti najbolj motečega simptoma VVA bolnice ob začetku študije, znižanega nožničnega pH, zmanjšalo odstotni delež vaginalnih parabazalnih celic iz indeksa dozorevanja (MI-maturation index) in zvečalo odstotni delež vaginalnih površinskih celic iz MI. Podobne rezultate za vaginalni pH in MI so dosegli v študiji PEARL.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Izločanje:

Odstranjevanje lasofoksifena so ovrednotili v konvencionalnih kliničnofarmakoloških študijah pri 758 osebah. K populacijski farmakokinetični analizi so prispevali farmakokinetični podatki, pridobljeni pri okrog 2.000 ženskah v postmenopavzi, vključno z bolnicami v izbranih kliničnih preskušanjih osteoporoze.

Absorpcija:

Lasofoksifen se počasi absorbira iz prebavil, najvišje plazemske koncentracije so povprečno dosežene približno 6 ur po odmerku. Zaužitje zelo mastnega obroka ne spremeni peroralne biološke uporabnosti lasofoksifena. Zdravilo FABLYN se lahko jemlje ob poljubnem dnevnem času ne glede na uživanje hrane ali pijače.

Porazdelitev:

promet

 

Navidezni volumen porazdelitve (V/F) lasofoksifena pri ženskah v postmenopavzi je p ibližno 1.350 l.

Lasofoksifen se v velikem deležu veže na beljakovine v človeški plazmi (>99 %). Lasofoksifen se

 

 

za

veže tako na albumin kot na α1-kisli glikoprotein; vendar pa ne vpliva na vez vo niti varfarina niti

propranolola.

dovoljenja

 

Presnova:

 

 

 

Biotransformacijo in odstranjevanje lasofoksifena iz telesa so določili po peroralnem dajanju lasofoksifena, označenega s 14C. Lasofoksifen se pri ljudeh v v liki meri presnavlja. Ugotovili so pet presnovnih poti lasofoksifena: direktna glukuronidacija; direktna sulfatacija; hidroksilacija na

fenilnem tetralinskem delu molekule (s poznejšo konjugirano presnovo kateholnih vmesnih produktov

z metilacijo in glukuronidacijo); oksidacija na pirolidinskem obroču; in fenilna hidroksilacija. V

plazmi so odkrili tri presnovke lasofoksifena: direktni glukuronidni konjugat, glukuronid

hidroksiliranega presnovka in metilirani katehol.

Vezavna afiniteta poglavitnih presnovkov lasofoksifena v krvi za estrogenski receptor alfa in

 

ve

estrogenski receptor beta je bila vsaj 31-kratāoziroma 18-krat manjši od vezavne afinitete lasofoksifena,

kar kaže, da ni verjetno, da bi ta presno ka prispevala k farmakološki aktivnosti lasofoksifena.

nima

 

Oksidacija z več citokromi P450, med drugim CYPs 2D6 in 3A4/5, in konjugacija lasofoksifena sta dva primarna mehanizma odstr njev nja lasofoksifena iz sistemskega krvnega obtoka. Navidezni peroralni očistek (CL/F) lasofoksifena pri ženskah v postmenopavzi je približno 6,6 l/h.

LasofoksifenZdraviloma razp lovni čas približno 6 dni. Lasofoksifen in njegovi presnovki se izločajo predvsem z blatom, manjši del z zdravilno učinkovino povezanih snovi pa se izloča z urinom. Po

peroralnem d janju lasofoksifena v raztopini, označenega s 14C so v naslednjih 24 dneh prestregli približno 72 % radioaktivnega odmerka (približno 66 % v blatu in 6 % v urinu). V urinu so, v obliki nesp emenjenega lasofoksifena, prestregli manj kot 2% danega odmera.

Linearnost/nelinearnost:

Po dajanju enkratnega odmerka (do 100 mg) in večkratnih odmerkov (do 20 mg enkrat na dan) kaže lasofoksifen linearno farmakokinetiko v širokem razponu odmerkov. Farmakokinetika lasofoksifena je v stanju dinamičnega ravnovesja skladna s pričakovanji na podlagi njegove farmakokinetike enkratnega odmerka.

V stanju dinamičnega ravnovesja znaša razpolovni čas lasofoksifena pri ženskah v postmenopavzi približno 6 dni, kar pri 24-urnem presledku med odmerki povzroča majhna nihanja koncentracij.

Otroci:

Bolnice z okvarami ledvic:

Farmakokinetike lasofoksifena v otroški populaciji niso preučili.

Starejše bolnice:

Med 40. in 80. letom starosti pri rezultatih populacijske farmakokinetične analize niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki lasofoksifena. Pri starejših bolnicah prilagajanje odmerka zdravila FABLYN ni potrebno.

Rasa:

Pri populacijski farmakokinetični analizi niso odkrili vidne razlike farmakokinetike lasofoksifena pri različnih rasah. V to analizo je bilo vključenih 2.049 žensk v postmenopavzi, in sicer 85,5 % b lk, 8,6 % Latinoameričank, 3,4 % Azijk in 1,9 % Afroameričank. Rezultati faze 1 študije na Japonkah in belkah so se skladali s populacijsko farmakokinetično analizo in niso kazali vidnih razlik farmakokinetike lasofoksifena pri teh dveh populacijah.

Spol:

 

promet

 

 

Ker je uporaba zdravila FABLYN indicirana samo pri ženskah v postmenop v i, vpliva spola na

farmakokinetiko lasofoksifena niso proučevali.

za

 

Bolnice z okvarami jeter:

 

Lasofoksifen so v obliki enkratnega 0,25 miligramskegadovoljenjaodm rka proučevali pri zdravih osebah in osebah z blagimi ali zmernimi okvarami jeter. Izpostavljenost asofoksifenu v plazmi je bila pri

zdravih osebah približno enaka kot pri osebah z blago kvaro jeter (razred A po Child-Pughovi

lestvici), pri osebah z zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughovi lestvici) pa je bila v primerjavi

z zdravimi osebami zmerno zvečana (38 %). Te razlike ne veljajo za klinično pomembne. Pri bolnicah

z blago ali zmerno insuficienco jeter ni potrebno prilagajanje odmerkov zdravila FABLYN. Oseb s težko okvaro jeter niso proučevali (glejte āpoglavje 4.4).

Ker se v urinu pojavi manj kot 2 % lvesofoksifena v obliki nespremenjene zdravilne učinkovine, pri

osebah z insuficienco ledvic niso opr vili nobene študije. V populacijski farmakokinetični analizi ni bilo klinično pomembn h razlik v farmakokinetiki lasofoksifena med ženskami v postmenopavzi z ocenjenim očistkom kreat n na do 32 ml/min in tistimi z normalnim očistkom kreatinina. Pri bolnicah

z blago ali zmerno i

suficienco ledvic ni potrebno prilagajanje odmerka zdravila FABLYN (glejte

tumorjevZdravilopri samicah. V ustrezni dveletni študiji pri miših (≥2 mg/kg/dan; manjša sistemska

poglavje 4.4).

nima

5.3 Predkl nični podatki o varnosti

Lasofoksifen ni bil toksičen pri nobenem uporabljenem testu iz sklopa testov, ki so ga opravili. V dveletnih študijah kancerogenosti, ki so jih opravili pri podganah (≥1 mg/kg/dan; 7-krat večja sistemska izpostavljenost kot po odmerku 0,5 mg/dan pri človeku na podlagi plazemske AUC) so opazili večjo pogostnost tubularnega adenoma in karcinoma ledvic pri samcih in granulozocelularnih

izpostavljenost kot po odmerku 0,5 mg/dan pri človeku na podlagi plazemske AUC) je bila povečana pogostnost adenomov in karcinomov skorje nadledvične žleze, tumorjev intersticijskih celic mod, benignih in malignih tumorjev jajčnikov in benignih endometrialnih žleznih polipov. Ti tumorji so verjetno posledica hormonskih mehanizmov, ki so značilni za glodalce, vendar pa njihovega pomena pri človeku trenutno ne poznamo. Na osnovi podatkov iz 5 in 3 letnih kliničnih študij pogostnost raka med bolnicami, ki so prejemale lasofoksifen ni bila večja kot pri bolnicah, ki so prejemale placebo.

Lasofoksifen ni bil teratogen pri podganah do odmerka10 mg/kg (AUC, približno 53-krat večja kot pri ljudeh) niti pri kuncih do odmerka 3 mg/kg (pod ravnjo sistemske izpostavljenosti pri ljudeh). Pri

zarodkih brejih podgan, ki so prejele odmerek 100 mg/kg (AUC, približno 400-krat večja kot pri ljudeh) so opazili povečano pogostnost atrazije anusa, hipoplazije repa, edema in upogiba okončine, ki je bila povezana s povečano embrio-fetalno smrtnostjo in splošno nezmožnostjo razvoja. V študijah plodnosti, ki so jih z lasofoksifenom opravili na podganah, so se pri odmerku ≥10 mg/kg/dan (AUC, približno 42-krat večja od kot ljudeh) pojavili neznatni učinki na reprodukcijsko storilnost samcev, kar je pokazalo zmanjšanje kopulacijskega indeksa, implantacijskih mest in plodov; pri samicah, ki so prejemale zdravilo v odmerkih ≥0,01 mg/kg/dan (pod ravnjo sistemske izpostavljenosti pri ljudeh), pa so ugotovili zmanjšano plodnost in zvečanje predimplantacijskih in postimplantacijskih izgub, kar je povzročilo manjše zarode in dolgotrajnejšo brejost. V prenatalni in postnatalni študiji na podganah je lasofoksifen v odmerkih ≥0,01 mg/kg/dan odložil in/ali zaustavil skotitev, zvečal smrtnost mladičev ob skotitvi, spremenil doseganje razvojnih mejnikov in zmanjšal rast. Na splošno se reprodukcijski in razvojni učinki, ki so jih ugotovili pri živalih, ujemajo s skupino spojin SERM.

6.

FARMACEVTSKI PODATKI

 

 

promet

 

 

 

6.1

Seznam pomožnih snovi

 

 

za

 

Jedro tablete:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

brezvodna laktoza

 

 

dovoljenja

 

 

mikrokristalna celuloza

 

 

 

 

 

 

 

premrežen natrijev karmelozat

 

 

 

 

brezvodni koloidni silicijev dioksid

 

 

 

 

magnezijev stearat

 

 

 

 

 

Obloga tablete:

 

ve

 

 

 

oranžno FCF (E110)

 

 

 

 

nima

ā

 

 

 

hipromeloza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laktoza monohidrat

 

 

 

 

 

titanov dioksid (E171)

 

 

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

triacetin

 

 

 

 

 

6.2

Inkompatibilnosti

 

 

 

 

Nave

ba smiselno ni potrebna.

 

 

 

 

6.3

Rok uporabnosti

 

 

 

 

4 leta

 

 

 

 

 

 

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Filmsko obložene tablete FABLYN so na voljo v polivinilkloridnih (PVC) pretisnih omotih z aluminijasto prekrivno folijo ali v plastenkah iz polietilena velike gostote (HDPE) s polipropilenskimi za otroke varnimi zaporkami, prevlečenimi s folijo iz polietilena in aluminija.

Pretisni omoti s 7, 28 ali 30 tabletami in plastenke z 90 tabletami.

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

 

 

 

promet

7.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

 

Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

 

Am Bahnhof 2

 

 

 

92289 Ursensollen

 

 

za

Nemčija

 

 

 

 

 

 

8.

ŠTEVILKE DOVOLJENJ ZA PROMET

 

EU/1/08/500/001

 

ādovoljenja

 

 

EU/1/08/500/002

 

 

 

EU/1/08/500/003

 

 

 

EU/1/08/500/004

 

 

 

 

 

 

 

 

9.

DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

24. februar 2009

 

ve

 

 

 

 

 

 

 

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

 

 

Zdravilo

nima

 

 

 

Podrobne informacije zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept