Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fabrazyme (agalsidase beta) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - A16AB04

Updated on site: 06-Oct-2017

Ime zdravilaFabrazyme
ATC kodaA16AB04
Substancaagalsidase beta
ProizvajalecGenzyme Europe B.V.

1.IME ZDRAVILA

Fabrazyme 35 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Fabrazyme 5 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Fabrazyme 35 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Vsaka viala zdravila Fabrazyme vsebuje nominalno vrednost 35 mg agalzidaze beta. Po rekonstituciji s 7,2 ml vode za injekcije vsebuje vsaka viala zdravila Fabrazyme 5 mg/ml (35 mg/7 ml) agalzidaze beta. Rekonstituirano raztopino je treba dodatno redčiti (glejte poglavje 6.6).

Fabrazyme 5 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Vsaka viala zdravila Fabrazyme vsebuje nominalno vrednost 5 mg agalzidaze beta. Po rekonstituciji s 1,1 ml vode za injekcije vsebuje vsaka viala zdravila Fabrazyme 5 mg/ml agalzidaze beta.

Rekonstituirano raztopino je treba dodatno redčiti (glejte poglavje 6.6).

Agalzidaza beta je rekombinantna oblika človeškega encima α-galaktozidaze A, ki ga izdelujejo s tehnologijo rekombinantne DNA v sesalskih celičnih kulturah ovarijskih celic kitajskega hrčka

(CHO - Chinese Hamster Ovary). Aminokislinsko zaporedje rekombinantne oblike, kakor tudi nukleotidno zaporedje, ki ga kodira, sta popolnoma enaka naravni obliki encima α-galaktozidaze A.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje.

Bela do sivkastobela, liofilizirana sredica ali prašek.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Fabrazyme je indicirano za dolgoročno encimsko nadomestno terapijo pri bolnikih s potrjeno diagnozo Fabryjeve bolezni (pomanjkanje α-galaktozidaze A).

Zdravilo Fabrazyme je indicirano pri odraslih, otrocih in mladostnikih, starih 8 let in več.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Fabrazyme mora potekati pod nadzorom zdravnika, izkušenega v zdravljenju bolnikov s Fabryjevo boleznijo ali drugimi dednimi presnovnimi boleznimi.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila Fabrazyme je 1 mg/kg telesne mase in ga dajemo enkrat na vsaka 2 tedna v obliki intravenske infuzije.

V kliničnih študijah so uporabljali režime odmerjanja z nižjim odmerkom. V eni od študij, ki je bila narejena pri odraslih bolnikih moškega spola, lahko po začetnem odmerku 1,0 mg/kg vsaka 2 tedna v trajanju 6 mesecev, 0,3 mg/kg vsaka 2 tedna vzdržuje očistek GL-3 pri nekaterih vrstah celic in pri nekaterih bolnikih; vendar pa dolgoročne klinične pomembnosti teh izsledkov niso ugotovili (glejte poglavje 5.1).

Začetna hitrost infundiranja ne sme preseči 0,25 mg/min (15 mg/uro), da zmanjšamo pojavljanje morebitnih infuzijskih reakcij na najmanjšo možno mero. Ko enkrat ugotovite, da bolnik dobro prenaša infuzijo, lahko hitrost infundiranja postopoma povečujete pri naslednjih infuzijah.

Pri bolnikih, ki dobro prenašajo infuzije zdravila Fabrazyme, je mogoče infundiranje na domu. Odločitev o prehodu na infuzije doma mora temeljiti na presoji in priporočilu lečečega zdravnika. Bolniki, pri katerih se med infundiranjem doma pojavijo neželeni dogodki, morajo prekiniti infundiranje in se posvetovati z zdravstvenim osebjem. Bolnik mora nadaljnje infuzije prejeti v bolnišnici. Odmerek in hitrost infundiranja se doma ne smeta spremeniti brez dovoljenja zdravstvenega osebja.

Posebne populacije

Ledvična insuficienca

Pri bolnikih z ledvično insuficienco ni potrebna prilagoditev odmerka.

Jetrna insuficienca

Študije pri bolnikih z jetrno insuficienco še niso bile opravljene.

Starostniki

Varnosti in učinkovitosti zdravila Fabrazyme pri bolnikih, starejših od 65 let, še niso ugotovili in zanje trenutno ne moremo priporočiti nobenega režima odmerjanja.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Fabrazyme pri otrocih v starosti od 0 do 7 let še nista dokazani. Podatki, ki so trenutno na voljo, so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2, toda priporočil za odmerjanje pri otrocih v starosti od 0 do 7 let ni mogoče dati. Podatkov za otroke v starosti od 0 do 4 leta ni na voljo.

Za otroke od 8. do 16. leta starosti prilagajanje odmerka ni potrebno.

Način uporabe

Za navodila glede rekonstitucije in raztapljanja zdravila pred dajanjem, glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Smrtno nevarna preobčutljivost (anafilaktična reakcija) na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Imunogenost

Ker je agalzidaza beta (r-hαGAL) rekombinantni protein, pričakujemo tvorjenje protiteles IgG pri bolnikih z majhno ali neobstoječo preostalo encimsko aktivnostjo. Večina bolnikov je protitelesa IgG proti r-hαGAL začela tvoriti v 3 mesecih od prve infuzije zdravila Fabrazyme. Sčasoma je večina seropozitivnih bolnikov v kliničnih preskušanjih izkazala padajoči (na osnovi ≥ 4 kratnega zmanjšanja titra od največje meritve do zadnje meritve) (40 % bolnikov) tolerirano (s pomočjo 2 zaporednih testov radioimunske percipitacije (RIP) ni bilo zaznati protiteles) (14 % bolnikov) oziroma je bil prikazan plato (35 % bolnikov).

Reakcije, povezane z infuzijo

Bolniki s protitelesi proti r-hαGAL imajo večjo možnost, da bodo imeli reakcije, povezane z infuzijo, ki so opredeljene kot kakršenkoli neželeni učinek, ki se pojavi na dan infuzije. Te bolnike bi morali pri ponovnemu dajanju agalzidaze beta obravnavati previdno (glejte poglavje 4.8). Stanje protiteles je treba redno spremljati.

V kliničnih preskušanjih je sedeminšestdeset odstotkov (67 %) bolnikov imelo vsaj eno reakcijo, povezano z infuzijo (glejte poglavje 4.8). Pogostnost reakcij, povezanih z infuzijo, je s časom upadla. Bolniki, ki so bili med kliničnimi preskušanji zdravljeni z agalzidazo beta in so imeli blage do zmerne reakcije, povezane z infuzijo, so zdravljenje nadaljevali po zmanjšanju hitrosti infundiranja

(~0,15 mg/min; 10 mg/uro) in/ali predhodnem zdravljenju z antihistaminiki, paracetamolom, ibuprofenom in/ali kortikosteroidi.

Preobčutljivost

Kot pri vsakem intravenskem beljakovinskem zdravilu so tudi pri uporabi zdravila Fabrazyme možne alergijske preobčutljivostne reakcije.

Manjše število bolnikov je imelo reakcije, ki nakazujejo na takojšnjo preobčutljivost (vrste 1). Če nastopijo hude alergijske ali anafilaktične reakcije, pretehtajte, ali je potrebna takojšnja ustavitev dajanja zdravila Fabrazyme in uvedite ustrezno zdravljenje. Upoštevati morate veljavne medicinske standarde za urgentno zdravljenje. S previdnim ponovnim izzivanjem so Fabrazyme začeli znova dajati vsem 6 bolnikom, katerih testi na protitelesa IgE so bili pozitivni ali so imeli pozitivni kožni test na Fabrazyme v kliničnem preskušanju. V tem preskušanju so začetno ponovno izzivalno dajanje izvajali ob manjšem odmerku in manjši hitrosti infundiranja (1/2 terapevtskega odmerka pri 1/25 začetne standardno priporočene hitrosti). Ko bolnik tako infuzijo dobro prenaša, lahko odmerek povečate do terapevtskega odmerka 1 mg/kg, hitrost infundiranja pa lahko počasi večate s titracijo navzgor, v skladu s prenašanjem bolnika.

Bolniki z napredovalo ledvično boleznijo

Pri bolnikih z napredovalo ledvično boleznijo bo morda učinek zdravljenja z zdravilom Fabrazyme na ledvicah omejen.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Raziskave medsebojnega delovanja in presnove in vitro niso bile opravljene. Na podlagi njene presnove je malo verjetno, da bi imela agalzidaza beta kakšno medsebojno delovanje z drugimi zdravili s pomočjo posredovanja citokroma P450.

Zdravila Fabrazyme ne smete uporabljati sočasno s klorokvinom, amiodaronom, benokvinom ali gentamicinom zaradi teoretičnega tveganja za inhibicijo znotrajcelične aktivnosti α-galaktozidaze A.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi agalzidaze beta pri nosečnicah.

Študije na živalih ne kažejo na neposredne ali posredne škodljive vplive na razvoj zarodka/plodu

(glejte poglavje 5.3).

Zdravila Fabrazyme ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno.

Dojenje

Agalzidaza beta se lahko izloča v materino mleko. Ker ni nobenih podatkov o učinkih agalzidaze beta na novorojenčke, ki so bili zdravilu izpostavljeni prek materinega mleka, priporočamo, da mati preneha dojiti med uporabo zdravila Fabrazyme.

Plodnost

Študije za oceno morebitnega škodljivega vpliva zdravila Fabrazyme na plodnost še niso bile opravljene.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Fabrazyme lahko ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji na dan dajanja zdravila Fabrazyme, ker se lahko pojavijo omotica, zaspanost, vrtoglavica in sinkopa (glejte poglavje 4.8).

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Ker je agalzidaza beta (r-hαGAL) rekombinantni protein, pričakujemo tvorjenje protiteles IgG pri bolnikih z majhno ali neobstoječo preostalo encimsko aktivnostjo. Bolniki s protitelesi proti r-hαGAL imajo večjo možnost pojava reakcij, povezanih z infuzijo. O reakcijah, ki so nakazovale akutno preobčutljivost (tipa I), so poročali pri majhnem številu bolnikov (glejte poglavje 4.4).

Zelo pogosti neželeni učinki so bili mrzlica, pireksija, občutek mraza, navzea, bruhanje, glavobol in parestezija. Sedeminšestdeset odstotkov (67 %) bolnikov je imelo vsaj eno reakcijo, povezano z infuzijo. V času trženja zdravila so poročali o anafilaktičnih reakcijah.

Preglednica neželenih učinkov

Neželeni učinki, poročani med kliničnim preskušanjem pri skupaj 168 bolnikih (154 moških in

14 žensk), zdravljenih z najmanj eno infuzijo zdravila Fabrazyme v odmerku 1 mg/kg vsaka 2 tedna do največ 5 let, so navedeni v spodnji preglednici po organskih sistemih in po pogostnosti (zelo pogosti: > 1/10, pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10 in občasni: ≥ 1/1.000 do < 1/100). Glede na majhno število zdravljenih bolnikov se pojav neželenega učinka pri enem bolniku upošteva za občasnega. V preglednici spodaj so v kategoriji »neznana« (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov) zajeti tudi neželeni učinki, o katerih se je poročalo samo med obdobjem po začetku trženja. Po jakosti so bili neželeni učinki večinoma blagi do zmerni:

Pogostnost neželenih učinkov pri zdravljenju z zdravilom Fabrazyme

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Neznana

Infekcijske in

-

nazofaringitis

rinitis

-

parazitske bolezni

 

 

 

 

Bolezni imunskega

-

-

-

anafilaktičn

sistema

 

 

 

a reakcija

Bolezni živčevja

glavobol,

omotica, somnolenca,

hiperstezija, tremor

-

 

parestezija

hipestezija, pekoč

 

 

 

 

občutek, letargija,

 

 

 

 

sinkopa

 

 

Očesne bolezni

---

povečano solzenje

očesni pruritus,

-

 

 

 

očesna hiperemija

 

Ušesne bolezni,

---

tinitus, vrtoglavica

zatekanje ušes,

-

vključno z

 

 

bolečina v ušesih

 

motnjami labirinta

 

 

 

 

Srčne bolezni

---

tahikardija, palpitacije,

sinusna bradikardija

 

 

 

bradikardija

 

 

Žilne bolezni

---

navali vročine,

periferna hladnost

---

 

 

hipertenzija, bledica,

 

 

 

 

hipotenzija, vročično

 

 

 

 

zardevanje

 

 

Bolezni dihal,

---

dispneja, zamašenost

bronhospazem,

hipoksija

prsnega koša in

 

nosu, stiskanje v grlu,

bolečine v

 

mediastinalnega

 

sopenje, kašljanje,

požiralniku in grlu,

 

prostora

 

poslabšana dispneja

rinoreja, tahipneja,

 

 

 

 

kongestija

 

 

 

 

zgornjega dela

 

 

 

 

dihalnih poti

 

Bolezni prebavil

navzea,

trebušne bolečine,

disepsija, disfagija

---

 

bruhanje

bolečine v zgornjem

 

 

 

 

trebušnem predelu,

 

 

 

 

neugodje v trebuhu,

 

 

 

 

neugodje v želodcu,

 

 

 

 

oralna hipestezija,

 

 

 

 

diareja

 

 

Bolezni kože in

---

pruritus, urtikarija,

livedo reticularis,

levkocitokla

podkožja

 

izpuščaj, eritem,

eritematozni

stični

 

 

generaliziran pruritus,

izpuščaj, pruritični

vaskulitis

 

 

angionevrotični edem,

izpuščaj,

 

 

 

zatekanje obraza,

razbarvanje kože,

 

 

 

makulopapulozni

neugoden občutek

 

 

 

izpuščaj

na koži

 

Bolezni mišično-

---

bolečine v udih,

mišično-skeletne

---

skeletnega sistema

 

mialgija, bolečine v

bolečine

 

in vezivnega tkiva

 

hrbtu, mišični krči,

 

 

 

 

artralgija, zategnjenost

 

 

 

 

mišic, mišično-

 

 

 

 

skeletna togost

 

 

Splošne težave in

mrzlica,

utrujenost, neugodje v

občutek vročine in

---

spremembe na

pireksija,

prsih, občutek vročine,

mraza, gripi

 

mestu aplikacije

občutek mraza

periferni edem,

podobna bolezen,

 

 

 

bolečina, astenija,

bolečina na mestu

 

 

 

bolečine v prsih,

infundiranja,

 

 

 

obrazni edem,

reakcija na mestu

 

 

 

hipertermija

infundiranja,

 

 

 

 

tromboza na mestu

 

 

 

 

 

 

 

 

injiciranja, splošno

 

 

 

 

slabo počutje, edem

 

Preiskave

 

 

 

zmanjšana

 

 

 

 

nasičenost s

 

 

 

 

kisikom

Za to preglednico je vrednost ≥1% opredeljena kot učinek, do katerega je prišlo pri dveh ali več bolnikih.

Terminologija neželenih učinkov temelji na medicinskem slovarju za regulatorne aktivnosti

(MedDRA - Medical Dictionary for Regulatory Activities)

Opis izbranih neželenih učinkov

Reakcije, povezane z infuzijo

Reakciji, povezani z infuzijo, sta najpogosteje zvišana telesna temperatura in mrzlica. Dodatni simptomi so bili blaga ali zmerna dispneja, hipoksija (zmanjšana nasičenost s kisikom), stiskanje v grlu, neugodje v prsih, navali vročine, pruritus, urtikarija, obrazni edem, angionevrotični edem, rinitis, bronhospazem, tahipneja, sopihajoče in piskajoče dihanje, hipertenzija, hipotenzija, tahikardija, palpitacije, trebušne bolečine, navzea, bruhanje, bolečine zaradi infuzije, vključno z bolečinami v udih, mialgijo in glavobolom.

Reakcije, povezane z infuzijo, so zdravili z zmanjšanjem hitrosti infundiranja in sočasno uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil, antihistaminikov in/ali kortikosteroidov. Sedeminšestdeset odstotkov (67 %) bolnikov je imelo vsaj eno reakcijo, povezano z infuzijo. Pogostnost teh reakcij je sčasoma upadla. Večino teh reakcij lahko pripišemo nastanku protiteles IgG in/ali aktivaciji komplementa. Pri omejenem številu bolnikov so dokazali protitelesa IgE (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Omejeni podatki iz kliničnih študij nakazujejo, da je varnostni profil zdravljenja z zdravilom Fabrazyme pri pediatričnih bolnikih, starih od 5 do 7 let, zdravljenih z 0,5 mg/kg vsaka 2 tedna ali 1,0 mg/kg vsake 4 tedne, podoben tistemu pri bolnikih (nad starostjo 7 let), zdravljenih z 1,0 mg/kg vsaka 2 tedna.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V kliničnih preskušanjih so uporabljali odmerke do 3 mg/kg telesne mase.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za bolezni prebavil in presnove, encimi. Oznaka ATC: A16AB04.

Fabryjeva bolezen

Fabryjeva bolezen je dedna heterogena in multisistemska progresivna bolezen, ki prizadene tako moške kot ženske. Zanjo je značilno pomanjkanje encima α-galaktozidaze. Zmanjšana aktivnost ali odsotnost -galaktozidaze povzroči kopičenje GL-3 v lizosomih številnih vrst celic, vključno z endotelijskimi in parenhimskimi celicami, kar na koncu privede do življenjsko nevarnih kliničnih poslabšanj, ki so posledica ledvičnih, srčnih ali cerebrovaskularnih zapletov.

Mehanizem delovanja

Temeljno vodilo encimske nadomestne terapije je ponovna vzpostavitev takšne encimske aktivnosti, ki bo zadoščala za očiščenje nakopičenega substrata v tkivih organov in na ta način preprečevala, stabilizirala ali odpravljala progresivno nazadovanje delovanja teh organov, preden pride do nepopravljivih poškodb.

Po intravenskem infundiranju se agalzidaza beta hitro odstrani iz krvnega obtoka, ker jo absorbirajo celice žilnega endotelija in parenhimske celice v svoje lizosome, verjetno prek manoza-6-fosfatnih, manoznih in asialoglikoproteinskih receptorjev.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost in varnost zdravila Fabrazyme je bila ovrednotena z dvema študijama pri otrocih, eno študijo ugotavljanja odmerka, dvema dvojno slepima s placebom nadzorovanima študijama in eno razširjeno študijo odprtega tipa pri moških in ženskih bolnikih.

V študijah za ugotavljanje odmerka so ovrednotili učinke odmerkov 0,3, 1,0 in 3,0 mg/kg enkrat na vsaka 2 tedna in odmerkov 1,0 in 3,0 mg/kg enkrat na vsaka 2 dni. Pri vseh odmerkih so ugotavljali zmanjšanje količine GL-3 v ledvicah, srcu, koži in plazmi. Iz plazme se je GL-3 odstranjeval v odvisnosti od odmerka, vendar pa je bil ta učinek manj konsistenten pri odmerku 0,3 mg/kg. Tudi reakcije, povezane z infuzijo, so bile odvisne od odmerka.

V prvem kliničnem preskušanju, nadzorovanem s placebom, je bilo zdravilo Fabrazyme učinkovito pri odstranjevanju GL-3 iz ledvičnega žilnega endotelija po 20 tednih zdravljenja. Očistek je bil dosežen pri 69 % (20/29) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Fabrazyme, in pri nobenem od tistih, ki so prejemali placebo (p<0,001). Ta izsledek je bil podprt tudi s statistično občutnim zmanjšanjem skupnega števila inkluzij GL-3 v ledvicah, srcu in koži ter v posameznih organih bolnikov, zdravljenih z agalzidazo beta, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo (p<0,001). Trajen očistek GL-3 iz žilnega endotelija ledvic po zdravljenju z agalzidazo beta so nadalje dokazali v razširitvi te študije odprtega tipa. To je bilo doseženo pri 47 od 49 bolnikov (96 %), s podatki, ki so bili na voljo ob koncu

6. meseca, in pri 8 od 8 bolnikov (100 %) s podatki, ki so bili na voljo ob koncu študije (do največ 5 let zdravljenja). Očistek GL-3 je bil dosežen tudi pri nekaterih drugih vrstah ledvičnih celic. Nivoji plazemskega GL-3 so se z zdravljenjem hitro normalizirali in so ostali normalni tekom 5 let.

Delovanje ledvic, merjeno s hitrostjo glomerularne filtracije in serumskim kreatininom, kot tudi proteinurija, so ostali stabilni pri večini bolnikov. Kljub temu pa je bil učinek zdravljenja z zdravilom

Fabrazyme na delovanje ledvic pri nekaterih bolnikih z napredovalo boleznijo ledvic omejen.

Čeprav ni bilo izvedene posebne študije za ocenitev učinka na nevrološke znake in simptome, rezultati kažejo, da po encimskem nadomestnem zdravljenju pri bolnikih lahko pride do zmanjšanja bolečin in izboljšanja kvalitete življenja.

Da bi ugotovili, ali Fabrazyme zmanjšuje stopnjo pogostnosti ledvičnih, srčnih ali cerebrovaskularnih bolezni ali smrti, so opravili še eno dvojno slepo s placebom nadzorovano študijo na 82 bolnikih. Stopnja kliničnih dogodkov je bila precej nižja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Fabrazyme, kot pri bolnikih, zdravljenih s placebom (zmanjšanje tveganja = 53 % populacija namenjena za zdravljenje (p=0,0577); zmanjšanje tveganja = 61 % protokolna populacija (p=0,0341)). Ta rezultat se je ujemal pri ledvičnih, srčnih in cerebrovaskularnih primerih.

Rezultati teh študij pomenijo, da zdravljenje z zdravilom Fabrazyme 1 mg/kg vsak drugi teden zagotavlja klinično prednost pri ključnih kliničnih izidih pri bolnikih z zgodnjo in razvito obliko Fabryjeve bolezni. Ker je to stanje počasi napredujoče, je za doseganje najboljših izidov pomembno zgodnje odkritje in zdravljenje.

V dodatni študiji je sodelovalo 21 moških bolnikov, pri katerih so opazovali očistek GL-3 v ledvicah in kožnem tkivu pri alternativnem režimu odmerjanja. Po zdravljenju z 1 mg/kg vsak drugi teden, ki je trajalo 24 tednov, je bilo možno z režimom odmerjanja 0,3 mg/kg vsaka 2 tedna, ki je trajalo

18 mesecev, vzdrževati očistek celičnega GL-3 v kapilarnem endoteliju ledvic, drugih vrstah ledvičnih

celic in koži (površinski kapilarni endotelij kože) pri večini bolnikov. Vendar pa imajo lahko pri nekaterih bolnikih, pri nizkih odmerkih, protitelesa IgG pomembno vlogo na očistek GL-3. Zaradi omejitev zasnove študije (majhno število bolnikov), dokončnih sklepov v zvezi z režimom vzdrževalnega odmerjanja ni možno oblikovati, vendar pa izsledki kažejo, da morda po začetnem odstranitvenem odmerku 1,0 mg/kg vsaka 2 tedna, odmerek 0,3 mg/kg vsaka 2 tedna pri nekaterih bolnikih zadošča za vzdrževanje očistka GL-3.

V obdobju trženja zdravila so bile pridobljene izkušnje z bolniki, ki so začeli zdravljenje z odmerkom 1 mg/kg vsake dva tedna, nato pa so prejemali zmanjšan odmerek daljše obdobje. Pri nekaterih od teh bolnikov so spontano poročali o povečanju nekaterih od naslednjih simptomov: bolečine, parestezija in driska ter kardiološke, centralnoživčne in ledvične manisfestacije. Ti simptomi so bili podobni naravnemu poteku Fabryjeve bolezni.

Pediatrična populacija

V eni pediatrični študiji odprtega tipa je bilo eno leto zdravljenih šestnajst bolnikov (starih od 8 do 16 let; 14 moških, 2 ženski) s Fabryjevo boleznijo z odmerkom 1,0 mg/kg vsaka 2 tedna. Očistek GL-3 v žilnem endoteliju vrhnje plasti kože so dosegli pri vseh bolnikih, ki so GL-3 kopičili v osnovi. Obe bolnici ženskega spola sta kopičili GL-3 v žilnem endoteliju vrhnje plasti kože v osnovi le v majhni meri ali sploh ne, kar pomeni, da so bili zaključki uporabni le za bolnike moškega spola.

V dodatni 5-letni odprti pediatrični študiji so 31 bolnikov moškega spola, starih od 5 do 18 let, randomizirali pred pojavom kliničnih simptomov, ki so zajeli pomembne organe, in so jih zdravili z dvema manjšima odmerkoma agalzidaze beta: 0,5 mg/kg vsaka 2 tedna ali 1,0 mg/kg vsake 4 tedne. Rezultati med terapevtskima skupinama so bili podobni. Ocene GL-3 v endoteliju površinskih kožnih kapilar so se med zdravljenjem zmanjšale na nič ali so ostale nič na vseh časovnih točkah od izhodišča dalje pri 19 od 27 bolnikov, ki so študijo dokončali brez povečanja odmerka. Tako izhodiščno kot 5- letno biopsijo ledvic so opravili v podskupini 6 bolnikov: ocene GL-3 v endoteliju ledvičnih kapilar so se pri vseh zmanjšale na nič, učinki na GL-3 v podocitih pa so bili zelo različni; zmanjšanje so zabeležili pri 3 bolnikih. Deset (10) bolnikov je izpolnilo po protokolu določena merila za povečanje odmerka in dvema (2) so odmerek povečali na priporočeni odmerek 1,0 mg/kg vsaka 2 tedna.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Po intravenski aplikaciji agalzidaze beta pri odraslih v odmerkih 0,3 mg, 1 mg in 3 mg/kg telesne mase so se vrednosti AUC povečale več kot sorazmerno odmerku zaradi zmanjšanja očistka, kar kaže na zasičenje očistka. Razpolovni čas izločanja je bil odvisen od odmerka in je bil od 45 do 100 minut.

Po intravenski aplikaciji agalzidaze beta pri odraslih s trajanjem infundiranja približno 300 minut in pri odmerku 1 mg/kg telesne mase na vsaka 2 tedna so bile srednje vrednosti Cmax plazemske koncentracije od 2.000 do 3.500 ng/ml, medtem ko je bila vrednost AUCinf od 370 do 780 µg min/ml. Vss je bil od 8,3-40,8 l, plazemski očistek od 119-345 ml/min in srednji razpolovni čas izločanja od 80 do 120 minut.

Agalzidaza beta je beljakovina in pričakujemo, da se presnovno razgradi s hidrolizo peptidov, zato ni pričakovati, da bi okvarjeno jetrno delovanje klinično pomembno vplivalo na farmakokinetiko agalzidaze beta. Ledvično izločanje velja za manj pomembno pot izločanja agalzidaze beta.

Pediatrična populacija

Farmakokinetika zdravila Fabrazyme je bila ocenjena v dveh pediatričnih študijah. V eni od teh študij, je bilo 15 pediatričnih bolnikov, starih od 8,5 do 16 let s telesno maso od 27,1 do 64,9 kg, za katere so bili na voljo farmakokinetični podatki, zdravljenih z odmerkom 1,0 mg/kg vsaka 2 tedna. V tej populaciji telesna masa ni imela vpliva na očistek agalzidaze beta. Osnovni CL je bil 77 ml/min z Vss 2,6 l; razpolovni čas je bil 55 min. Po serokonverziji IgG je CL padel na 35 ml/min, Vss je zrastel na 5,4 l, razpolovni čas se je povečal na 240 min. Neto učinek teh sprememb po serokonverziji je bil 2 do 3 krat večji po izpostavljenosti glede na AUC in Cmax. Pri bolnikih s povečano izpostavljenostjo po serokonverziji ni prišlo do nepričakovanih spornih varnostnih vprašanj.

V drugi študiji je analiza zajela 30 pediatričnih bolnikov, starih od 5 do 18 let, za katere so bili na voljo farmakokinetični podatki; ti bolniki so prejemali dva nižja odmerka – 0,5 mg/kg vsaka 2 tedna in 1,0 mg/kg vsake 4 tedne. Povprečni CL je bil pri prvih 4,6 in pri drugih 2,3 ml/min/kg, povprečni Vss pri prvih 0,27 in pri drugih 0,22 l/kg, povprečni eliminacijski razpolovni čas pa pri prvih 88 in pri drugih 107 minut. Po serokonverziji IgG se CL ni opazno spremenil (pri prvih +24 %, pri drugih

+6 %), medtem ko je bil Vss pri prvih 1,8-krat in pri drugih 2,2-krat večji; končni učinek je bilo

majhno zmanjšanje Cmax (do -34 % pri prvih in -11 % pri drugih), AUC pa se ni spremenila (-19 % pri prvih in -6 % pri drugih).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi študij farmakološke varnosti, toksičnosti enkratnih odmerkov, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih in toksičnosti za zarodek oz. plod ne kažejo posebnega tveganja za ljudi. Študije vpliva na druge stopnje razvoja niso bile opravljene. Genotoksičnosti in kancerogenosti ni pričakovati.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

manitol

natrijev dihidrogenfosfat monohidrat natrijev hidrogenfosfat heptahidrat

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili v isti infuziji.

6.3Rok uporabnosti

3 leta.

Rekonstituirana in razredčena raztopina

Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, je za shranjevanje med uporabo in pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik. Rekonstituirane raztopine ne shranjujte, ampak jo takoj razredčite; le razredčeno raztopino lahko shranjujete do 24 ur pri temperaturi

2 °C-8 °C.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C-8 °C).

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Fabrazyme 35 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Zdravilo Fabrazyme 35 mg se dobavlja v prozornih 20 ml vialah iz stekla tipa I. Zaporka sestoji iz zamaška iz silikonizirane butilne gume in aluminijastega pokrovčka s plastično odmično kapico.

Velikost pakiranja: 1, 5 in 10 vial na škatlo.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Fabrazyme 5 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Zdravilo Fabrazyme 5 mg se dobavlja v prozornih 5 ml vialah iz stekla tipa I. Zaporka sestoji iz

zamaška iz silikonizirane butilne gume in aluminijastega pokrovčka s plastično odmično kapico.

Velikost pakiranja: 1, 5 in 10 vial na škatlo.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Prašek za koncentrat za raztopino za injiciranje rekonstituirajte z vodo za injekcije, razredčite z

0,9 % raztopino natrijevega klorida za intravensko uporabo in aplicirajte bolniku z intravensko infuzijo. Uporabite aseptično tehniko.

Število vial, ki jih je treba rekonstituirati, določite na podlagi telesne mase bolnika. Potrebne viale vzemite iz hladilnika, da se lahko segrejejo na sobno temperaturo (po približno 30 minutah). Vsaka viala zdravila Fabrazyme je namenjena le enkratni uporabi.

Rekonstitucija

Fabrazyme 35 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Vsako vialo zdravila Fabrazyme 35 mg rekonstituirajte s 7,2 ml vode za injekcije. Preprečite močan curek vode za injekcije na prašek in nastajanje pene. To naredite tako, da kapljice vode za injekcije dodajate s počasnim spuščanjem po notranjosti viale in ne neposredno na liofilizirano sredico. Vsako vialo nežno zazibajte in nagnite. Viale ne obračajte, vrtite ali pretresajte.

Fabrazyme 5 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Vsako vialo zdravila Fabrazyme 5 mg rekonstituirajte s 1,1 ml vode za injekcije. Preprečite močan curek vode za injekcije na prašek in nastajanje pene. To naredite tako, da kapljice vode za injekcije dodajate s počasnim spuščanjem po notranjosti viale in ne neposredno na liofilizirano sredico. Vsako vialo nežno zazibajte in nagnite. Viale ne obračajte, vrtite ali pretresajte.

Rekonstituirana raztopina vsebuje 5 mg agalzidaze beta na ml in je videti kot bistra brezbarvna raztopina. pH vrednost rekonstituirane raztopine je približno 7,0. Pred nadaljnjim redčenjem vizualno preglejte rekonstituirano raztopino v vsaki viali, da ugotovite delce in obarvanje. Raztopine ne uporabljajte, če v njej opazite tujke ali če je spremenila barvo.

Priporočljivo je, da viale razredčite takoj po rekonstituciji, da čimbolj zmanjšate tvorbo beljakovinskih delcev čez čas.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Redčenje

Fabrazyme 35 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Pred dodajanjem rekonstituirane količine zdravila Fabrazyme, potrebne za bolnikov odmerek, je priporočljivo odstraniti enako količino 0,9 % raztopine natrijevega klorida za intravensko uporabo iz infuzijske vrečke.

Odstranite zrak iz infuzijske vrečke, da čimbolj zmanjšate medsebojno delovanje zraka/tekočine.

Počasi izvlecite 7,0 ml (kar ustreza 35 mg) rekonstituirane raztopine iz vsake viale do celotne količine, ki je potrebna za bolnikov odmerek. Ne uporabljajte filtrirnih igel in preprečite nastajanje pene.

Potem počasi vbrizgajte rekonstituirano raztopino neposredno v 0,9 % raztopino natrijevega klorida za intravensko uporabo (ne v preostali zrak) do končne koncentracije med 0,05 mg/ml in 0,7 mg/ml. Na osnovi individualnega odmerka določite celotni volumen 0,9 % raztopine natrijevega klorida za infuzijo (med 50 in 500 ml). Za odmerke, manjše od 35 mg uporabite najmanj 50 ml, za odmerke med

35 in 70 mg uporabite najmanj 100 ml, za odmerke med 70 in 100 mg uporabite najmanj 250 ml in za

odmerke, večje od 100 mg, uporabite le 500 ml. Nežno obrnite ali nalahko gnetite infuzijsko vrečko, da zmešate razredčeno raztopino. Infuzijske vrečke ne tresite ali pretirano pretresajte.

Fabrazyme 5 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Pred dodajanjem rekonstituirane količine zdravila Fabrazyme, potrebne za bolnikov odmerek, je priporočljivo odstraniti enako količino 0,9 % raztopine natrijevega klorida za intravensko uporabo iz infuzijske vrečke.

Odstranite zrak iz infuzijske vrečke, da čimbolj zmanjšate medsebojno delovanje zraka/tekočine.

Počasi izvlecite 1,0 ml (kar ustreza 5 mg) rekonstituirane raztopine iz vsake viale do celotne količine, ki je potrebna za bolnikov odmerek. Ne uporabljajte filtrirnih igel in preprečite nastajanje pene.

Potem počasi vbrizgajte rekonstituirano raztopino neposredno v 0,9 % raztopino natrijevega klorida za intravensko uporabo (ne v preostali zrak) do končne koncentracije med 0,05 mg/ml in 0,7 mg/ml. Na osnovi individualnega odmerka določite celotni volumen 0,9 % raztopine natrijevega klorida za infuzijo (med 50 in 500 ml). Za odmerke, manjše od 35 mg uporabite najmanj 50 ml, za odmerke med

35 in 70 mg uporabite najmanj 100 ml, za odmerke med 70 in 100 mg uporabite najmanj 250 ml in za odmerke, večje od 100 mg, uporabite le 500 ml. Nežno obrnite ali nalahko gnetite infuzijsko vrečko, da zmešate razredčeno raztopino. Infuzijske vrečke ne tresite ali pretirano pretresajte.

Uporaba

Razredčeno raztopino je priporočljivo dajati skozi 0,2 µm linijski filter, ki veže enostavne beljakovine, da odstranite vse beljakovinske delce, kar ne bo povzročilo nikakršne izgube aktivnosti agalzidaze beta. Začetna hitrost infundiranja ne sme presegati 0,25 mg/min (15 mg/uro), da zmanjšate pojavljanje reakcij, povezanih z infuzijo, na najmanjšo možno mero. Ko enkrat ugotovite, da bolnik dobro prenaša infuzijo, lahko hitrost infundiranja postopoma povečujete pri naslednjih infuzijah.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Nizozemska

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

EU/1/01/188/001 Fabrazyme 35 mg 1 viala praška za koncentrat za raztopino za infundiranje EU/1/01/188/002 Fabrazyme 35 mg 5 vial praška za koncentrat za raztopino za infundiranje EU/1/01/188/003 Fabrazyme 35 mg 10 vial praška za koncentrat za raztopino za infundiranje EU/1/01/188/004 Fabrazyme 5 mg 1 viala praška za koncentrat za raztopino za infundiranje EU/1/01/188/005 Fabrazyme 5 mg 5 vial praška za koncentrat za raztopino za infundiranje EU/1/01/188/006 Fabrazyme 5 mg 10 vial praška za koncentrat za raztopino za infundiranje

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 3. avgust 2001

Datum zadnjega podaljšanja: 3. avgust 2006

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept