Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Izberi jezik

Firdapse (Zenas) (amifampridine) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - N07XX05

Updated on site: 07-Oct-2017

Ime zdravilaFirdapse (Zenas)
ATC kodaN07XX05
Substancaamifampridine
ProizvajalecBioMarin Europe Ltd

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.>

1.IME ZDRAVILA

FIRDAPSE 10 mg tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje 10 mg amifampridina v obliki amifampridinijevega fosfata. Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

tableta

Bela, okrogla tableta, ki je ploska na eni strani in ima zarezo na drugi. Tableta se lahko deli na enaki polovici.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Simptomatsko zdravljenje Lambert-Eatonovega miastenijskega sindroma (LEMS) pri odraslih.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje je treba začeti pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri zdravljenju te bolezni.

Odmerjanje

Zdravilo FIRDAPSE je treba jemati v razdeljenih odmerkih, trikrat ali štirikrat na dan. Priporočeni začetni odmerek je 15 mg amifampridina na dan, ki pa se lahko povečuje po 5 mg vsakih 4 do 5 dni do največ 60 mg na dan. Posamezni odmerek ne sme preseči 20 mg.

Tablete je treba vzeti s hrano. Za več informacij o biološki uporabnosti amifampridina na tešče in s hrano glejte poglavje 5.2.

Genske razlike encimov N-acetil-transferaze lahko povzročijo različno sistemsko izpostavljenost amifampridinu (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

V primeru prekinitve zdravljenja se lahko pri bolnikih pojavijo simptomi Lambert-Eatonovega miastenijskega sindroma (LEMS).

Ledvična ali jetrna okvara

Pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro je potrebna previdnost pri jemanju zdravila FIRDAPSE. Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvarjenim delovanjem ledvic ali jeter je priporočeni začetni odmerek 5 mg amifampridina (polovica tablete) enkrat na dan. Pri bolnikih z blago okvarjenim delovanjem ledvic ali jeter je priporočeni začetni odmerek 10 mg amifampridina (5 mg dvakrat na dan) na dan. Pri teh bolnikih je treba odmerek titrirati počasneje kot pri tistih brez okvarjenega delovanja ledvic ali jeter. Odmerek povečujte po 5 mg vsakih 7 dni. Če se pojavijo neželeni učinki, je treba titracijo s povečevanjem odmerka prekiniti (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila FIRDAPSE pri otrocih, starih od 0 do 17 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Samo za peroralno uporabo.

4.3Kontraindikacije

preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

epilepsija,

neobvladovana astma,

sočasna uporaba sultoprida (glejte poglavji 4.5 in 5.1),

sočasna uporaba zdravil z ozkim terapevtskim oknom (glejte poglavje 4.5),

sočasna uporaba zdravil, ki lahko podaljšajo QTc,

pri bolnikih s kongenitalnimi sindromi QT (glejte poglavje 4.4).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Ledvična in jetrna okvara

Farmakokinetiko amifampridina so ocenili v študiji I. faze z enkratnim odmerkom pri bolnikih z ledvično okvaro (glejte poglavje 5.2).

Študije pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter niso bile opravljene. Zaradi tveganja bistvenega povečanja izpostavljenosti zdravilu je treba bolnike z okvarjenim delovanjem ledvic ali jeter natančno spremljati. Pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro je treba odmerek amifampridina titrirati počasneje kot pri tistih z normalnim delovanjem ledvic ali jeter. Če se pojavijo neželeni učinki, je treba titracijo s povečevanjem odmerka prekiniti (glejte poglavje 4.2).

Epileptični napadi

Izpostavljenost amifampridinu je povezana s povečanim tveganjem epileptičnih napadov. Tveganje napadov je odvisno od odmerka in je večje je pri bolnikih z dejavniki tveganja, ki zmanjšajo prag za nastanek epileptičnega napada; vključno z uporabo zdravila skupaj z drugimi zdravili, za katere je znano, da znižajo prag za nastanek epileptičnega napada (glejte poglavje 4.5). V primeru epileptičnega napada je treba zdravljenje prekiniti.

Kancerogenost

V 2-letni študiji kancerogenosti so bili ugotovljeni benigni in maligni švanomi pri podganah, ki so v prehrani dobivale amifampridin (glejte poglavje 5.3). Amifampridin ni bil genotoksičen pri standardni skupini preskusov in vitro ter in vivo. V danem časovnem obdobju ni znana povezava med uporabo amifampridina in razvojem tumorjev pri ljudeh.

Večina švanomov je benignih in asimptomatičnih. Nastanejo lahko na številnih mestih, zato so klinične slike lahko različne. Na diagnozo švanoma je treba pomisliti pri bolnikih, pri katerih so izraženi simptomi, kot je masa, ki je ob dotiku boleča, ali simptomi, podobni kompresijski nevropatiji. Švanomi po navadi rastejo počasi, prisotni pa so lahko mesece ali leta, ne da bi prišlo do nastajanja simptomov. Koristi nadaljnjega zdravljenja z amifampridinom je treba preučiti pri vseh bolnikih, pri katerih pride do razvoja švanoma.

Amifampridin je treba uporabljati previdno pri bolnikih s povečanim tveganjem za razvoj švanomov, npr. bolnikih, pri katerih je v preteklosti prišlo do razvoja takšnih tumorjev, ali bolnikih z anamnezo nevrofibromatoze tipa 2 ali schwannomatosis (obliko nevrofibromatoze).

Učinki na srce

Klinično in elektrokardiogramsko (EKG) spremljanje je indicirano ob uvedbi zdravljenja in nato vsako leto. V primeru znakov in simptomov srčnih aritmij je treba nemudoma opraviti EKG. Po

dajanju amifampridinfosfata v študiji z zdravimi prostovoljci niso opazili nobenih klinično pomembnih morfoloških sprememb EKG-ja (glejte poglavje 5.1).

Sočasne bolezni

Bolnikom morate povedati, da morajo vse zdravnike, ki jih obravnavajo, obvestiti, da jemljejo zdravilo FIRDAPSE, ker bo morda treba natančno spremljanje sočasnih bolezni, zlasti astme.

Acetilacijski status

Na farmakokinetiko in sistemsko izpostavljenost amifampridinu bistveno vplivata splošna presnovna acetilacijska aktivnost polimorfnih encimov N-acetil-transferaze (NAT) (fenotip acetilatorja) in genotip NAT2, ki sta zaradi genetike različna (glejte poglavje 5.2), kot prikazuje študija z zdravimi prostovoljci. V tej študiji so imele osebe s počasno acetilacijo več neželenih učinkov kot osebe s hitro acetilacijo. Varnost v tej študiji je v skladu z neželenimi učinki, ki so jih opazili pri bolnikih, ki so uporabljali zdravilo FIRDAPSE.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Farmakokinetične interakcije

Zdravila, ki se izločajo s presnovo ali aktivnim izločanjem

Ni podatkov o učinkih amifampridina na presnovo ali aktivno izločanje drugih zdravil. Zato je potrebna posebna pozornost pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zdravili, ki se izločajo s presnovo ali aktivnim izločanjem. Če je možno, je priporočljivo spremljanje. Odmerek sočasno uporabljenega zdravila je treba po potrebi prilagoditi. Sočasna uporaba zdravil z ozkim terapevtskim oknom je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Učinkovine, ki so močni zaviralci encimov, ki presnavljajo zdravila (glejte poglavje 5.2)

Ni verjetno, da bi močni zaviralci encima citokrom P450 (CYP450), npr. cimetidin, ketokonazol, zavrli presnovo amifampridina s humanimi NAT in povzročili povečano izpostavljenost amifampridinu. Rezultati iz študije zaviranja CYP450 in vitro kažejo, da ni verjetno, da bi imel amifampridin vlogo pri medsebojnem delovanju zdravil zaradi presnove, povezane z zaviranjem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 in CYP3A4 presnove sočasno dajanih zdravil. Ne glede na to je treba bolnike ob uvedbi zdravljenja z močnim zaviralcem encimov ali zaviralcem ledvičnih transporterjev natančno spremljati glede pojava neželenih učinkov. Če se zdravljenje z močnim zaviralcem encimov prekine, je treba pri bolnikih spremljati učinkovitost zdravila, saj bo morda potrebno odmerek amifampridina povečati.

Učinkovine, ki so močni induktorji encimov, ki presnavljajo zdravila (glejte poglavje 5.2)

Rezultati iz študij in vitro kažejo, da je malo možnosti za medsebojno delovanje zdravil, ker amifampridin inducira encime CYP1A2, CYP2B6 in CYP3A4.

Farmakodinamične interakcije

Zaradi farmakodinamičnih lastnosti amifampridina je sočasna uporaba s sultopridom ali drugimi zdravili, ki dokazano podaljšujejo interval QT (npr. dizopiramid, cisaprid, domperidon, rifampicin in ketokonazol) kontraindicirana, saj lahko ta kombinacija poveča tveganje ventrikularne tahikardije, zlasti torsade de pointes (glejte poglavji 4.3 in 5.1).

Kombinacije, ki zahtevajo previdnostne ukrepe

Zdravila, ki znižujejo prag za nastanek epileptičnega napada

Sočasna uporaba amifampridina in snovi, ki znižujejo prag za nastanek epileptičnega napada, lahko povzročijo povečano tveganje napadov. O sočasni uporabi prokonvulzantnih učinkovin ali snovi, ki znižujejo prag za nastanek epileptičnega napada, je treba presoditi ob upoštevanju resnosti povezanih tveganj. Med te učinkovine spada večina antidepresivov (triciklični antidepresivi, selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina), nevroleptiki (fenotiazini in butirofenoni), meflokvin, bupropion in tramadol (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Kombinacije, ki jih je treba upoštevati

Zdravila z atropinskimi učinki

Sočasna uporaba zdravila FIRDAPSE in zdravil z atropinskimi učinki lahko zmanjša učinek obeh zdravilnih učinkovin, kar je treba upoštevati. Zdravila z atropinskimi učinki so triciklični antidepresivi, večina atropinskih antihistaminikov H1, antiholinergiki, zdravila za zdravljenje Parkinsonove bolezni, atropinski antispazmodiki, dizopiramid, fenotiazinski nevroleptiki in klozapin.

Zdravila s holinergičnimi učinki

Sočasna uporaba zdravila FIRDAPSE in zdravil s holinergičnimi učinki (npr. neposredni ali posredni zaviralci holinesteraze) lahko poveča učinek obeh zdravil, kar je treba upoštevati.

Zdravila, ki delujejo kot nedepolarizirajoči mišični relaksanti

Sočasna uporaba zdravila FIRDAPSE in zdravil z nedepolarizirajočimi relaksacijskimi učinki na mišice (npr. mivakurij in piperkurij) lahko zmanjša učinek obeh zdravil, kar morate upoštevati.

Zdravila, ki delujejo kot depolarizirajoči mišični relaksanti

Sočasna uporaba zdravila FIRDAPSE in zdravil z depolarizirajočimi relaksacijskimi učinki na mišice (npr. suksametonij) lahko zmanjša učinek obeh zdravil, kar je treba upoštevati.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Zdravila FIRDAPSE ne smete uporabljati med nosečnostjo. Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom FIRDAPSE. Kliničnih podatkov o uporabi amifampridina pri nosečnicah ni. Amifampridin ni imel učinka na preživetje in razvoj zarodka/ploda pri kuncih, pri podganjih samicah pa je bila opažena višja stopnja mrtvorojenih mladičev (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Ni znano, ali se amifampridin izloča v materino mleko. Razpoložljivi podatki o razmnoževanju pri

živalih kažejo prisotnost amifampridina v mleku doječih mater. Ocena dojenih novorojenih mladičev ni pokazala nobenih neželenih učinkov pri izpostavljenosti amifampridinu preko materinega mleka. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom FIRDAPSE, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Na voljo so predklinični podatki o vplivu amifampridina na sposobnost razmnoževanja. V predkliničnih študijah amifampridina ni bilo opaženega vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Amifampridin ima lahko blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji zaradi neželenih učinkov kot so zaspanost, omotica, napadi in zamegljen vid (glejte poglavje 4.8).

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Ker je Lambert-Eatonov miastenijski sindrom zelo redka bolezen, je podatkov o neželenih učinkih pri zdravljenju z amifampridinom malo, saj je vključenih malo bolnikov.

Najpogosteje navedeni neželeni učinki so parestezije (kot so periferne in peribukalne parestezije) ter prebavne bolezni (kot so epigastralgija, driska, navzea in bolečine v trebuhu). Jakost in pojavnost večine neželenih učinkih sta odvisna od odmerka.

V preglednici 1 spodaj so navedeni poročani neželeni učinki z zdravilom FIRDAPSE

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsaki razvrstitvi pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Neželeni učinki, o katerih so poročali v klinični študiji za

ocenitev učinkov amifampridina na repolarizacijo srca pri enkratnem odmerku 30 mg ali 60 mg pri zdravih prostovoljcih.

Preglednica 1: Poročani neželeni učinki z zdravilom FIRDAPSE

MedDRA

MedDRA Priporočeni izraz

Pogostnost

podatkovna baza

 

 

glede na organske

 

 

sisteme

 

 

Psihiatrične motnje:

motnje spanja, tesnoba

neznana

Bolezni živčevja:

konvulzije, horea, mioklonija, zaspanost, šibkost,

neznana

 

utrujenost, glavobol

 

 

omotica1, hipestezija1, parestezija1

zelo pogosti

Očesne bolezni:

zamegljen vid

neznana

Srčne bolezni:

motnje srčnega ritma, palpitacije

neznana

Žilne bolezni:

Raynaudov sindrom

neznana

 

hladne okončine1

pogosti

Bolezni dihal, prsnega

bronhialna hipersekrecija, napad astme pri astmatičnih

neznana

koša in

bolnikih ali bolnikih z anamnezo astme, kašelj

 

mediastinalnega

 

 

prostora:

 

 

Bolezni prebavil:

oralna hipestezija1, oralna parestezija1, periferna in

zelo pogosti

 

peribukalna parestezija, navzea1

 

 

bolečine v trebuhu

pogosti

 

 

 

 

diareja, bolečina v epigastričnem predelu

neznana

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika

zvišane ravni jetrnih encimo (transminaz)

neznana

in žolčevodov:

 

 

Bolezni kože in

hiperhidroza1, hladen znoj1

zelo pogosti

podkožja:

 

 

1 Neželeni učinki, o katerih so poročali v klinični študiji za ocenitev učinkov amifampridina na repolarizacijo srca pri enkratnem odmerku 30 mg ali 60 mg pri zdravih prostovoljcih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Izkušenj s prevelikim odmerjanjem je malo. Manifestacije akutnega prevelikega odmerjanja vključujejo bruhanje in bolečine v trebuhu. Bolnik mora v primeru prevelikega odmerjanja prekiniti zdravljenje. Specifičen antidot ni znan. Zagotavljati je treba podporno oskrbo glede na klinične indikacije, vključno z natančnim spremljanjem življenjskih znakov.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na živčevje, oznaka ATC: N07XX05.

Mehanizem delovanja

Amifampridin zavira napetostno odvisne kalijeve kanalčke in s tem podaljša predsinaptično depolarizacijo celične membrane. Podaljšanje akcijskega potenciala pospeši prenos kalcija v živčne konice. Posledično povečanje znotrajceličnih koncentracij kalcija pospešuje eksocitozo mešičkov z acetilholinom, ki nato pospešujejo živčno-mišični prenos.

Izboljša mišično moč in amplitude mirovnega sestavljenega mišičnega akcijskega potenciala (CMAP) s skupno razliko uteženih povprečnih vrednosti 1,69 mV (95-odstotni interval zaupanja

od 0,60 do 2,77).

Farmakodinamični učinki

Farmakodinamični profil amifampridina so preučili v razponu odmerkov. V prospektivni, s placebom nadzorovani randomizirani študiji pri 26 bolnikih z Lambert-Eatonovim miastenijskim sindromom

(LEMS) so poročali o klinični učinkovitosti amifampridina pri standardnem priporočenem največjem odmerku 60 mg/dan (Sanders et al 2000). V dveh drugih študijah so pri 57 bolnikih z LEMS zbirali podatke o višjih odmerkih amifampridina. V prispevku McEvoy et al 1989 so objavljeni podatki kratkoročne študije pri 12 bolnikih z LEMS, ki dokazujejo, da je dajanje amifampridina v odmerkih do 100 mg/dan v trajanju 3 dni učinkovito pri zdravljenju avtonomnih in motoričnih simptomov LEMS. V prispevku Sanders et al 1998 so predstavili podatke o učinkovitosti in varnosti zdravljenja z odmerki amifampridina do 100 mg/dan pri 45 bolnikih z LEMS, ki so bili zdravljeni v povprečju

31 mesecev. Zato so morda v izjemnih primerih ob ustreznem spremljanju varnosti koristni višji odmerki do največ 80 mg/dan. Priporočljivo je, da se titracija odmerka iz 60 mg/dan na 80 mg/dan opravi z zvišanji po 5 mg vsakih 7 dni. Če se pojavijo neželeni učinki ali nenormalnosti EKG, je treba titracijo s povečevanjem odmerka prekiniti.

Učinek enega 30-miligramskega ali 60-miligramskega odmerka amifampridinfosfata so uporabili za oceno razmerja med farmakokinetiko in intervalom QTc koncentracije amifampridina na izpostavljenost repolarizaciji srca pri zdravih prostovoljcih. Ocenitev je bila izvedena v dvojno slepi, randomizirani, navzkrižni študiji 1. faze za določitev učinkov amifampridinfosfata v teh odmerkih na EKG v primerjavi s placebom in moksifloksacinom (pozitivna kontrola) pri

zdravih moških in ženskah, ki so počasni acetilatorji (n = 52). Amifampridinfosfat glede na meritve srčnega utripa ter trajanja intervalov PR in QRS ni imel nobenega učinka na srčni

utrip, atrioventrikularno prevajanje ali depolarizacijo srca. Po uporabi amifampridinfosfata niso pri nobenem preskušancu nastopile nove klinično pomembne morfološke spremembe EKG-

ja. Amifampridinfosfat ni imel opaznega učinka na repolarizacijo srca, ocenjeno z uporabo intervala QTc.

Zdravilo je pridobilo dovoljenje za promet v “izjemnih okoliščinah”.

To pomeni, da zaradi redkosti bolezni ni bilo mogoče pridobiti vseh podatkov o zdravilu.

Evropska agencija za zdravila bo vsako leto pregledala vse nove podatke, ki bodo na voljo. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Peroralno zaužit amifampridin se pri ljudeh hitro absorbira in doseže najvišje plazemske koncentracije (tmax) v 0,6 do 1,3 ure po zaužitju (povprečne vrednosti).

Pri ljudeh na hitrost in obseg absorpcije amifampridina vpliva vnos hrane (glejte preglednico 2). Prišlo je do zmanjšanja vrednosti Cmax in AUC in podaljšanja časa do doseženih največjih koncentracij v plazmi, ko se je amifampridinijev fosfat vnašal s hrano, v primerjavi z vnosom brez hrane. V prisotnosti hrane so opazili 2-kratno podaljšanje časa do dosežene vrednosti Cmax (Tmax). Podobno sta bili tudi vrednosti Cmax in AUC0-∞ večji v stanju na tešče kot s hrano. Hrana je na splošno upočasnila in zmanjšala absorpcijo amifampridina z zmanjšanjem izpostavljenosti glede na Cmax za povprečno

~ 44 % in zmanjšanjem izpostavljenosti glede na AUC za ~ 20 % na podlagi razmerja geometrijskih sredin (od stanja s hrano do stanja na tešče).

Razlike v navidezni končni razpolovni dobi v plazmi v študiji vpliva hrane so bile med osebami 3-4- kratne. Biološka uporabnost je približno 93 – 100%, na podlagi zaznanega nepresnovljenega zdravila in glavnega presnovka 3-N-acetiliranega amifampridina v urinu.

Preglednica 2: Farmakokinetični parametri za amifampridin na tešče in s hrano po dajanju enega preoralnega odmerka amifampridin fospfata

 

Cmax

AUC0-∞

Tmax

Amifampridin

(ng/ml)

(ng∙hr/ml)

(hr)

(hr)

20 mg

povprečni razpon

povprečni razpon

povprečni razpon

povprečni razpon

 

(SD)

(SD)

(SD)

(SD)

 

 

 

 

 

 

Na tešče

59,1

(34,4); 16–137

117 (76,6); 22,1–

0,637 (0,247);

2,5 (0,73); 1,23–4,31

(n=45)

 

 

0,25–1,5

 

 

 

 

 

 

 

S hrano*

40,6

(31,3); 2,81–

109 (76,4); 9,66–

1,31 (0,88); 0,5–4,0

2,28 (0,704);0,822–

(n=46)

 

 

3,78

 

 

 

 

 

 

* Pri vnosu standardiziranega obroka z visoko vsebnostjo maščobe

V študiji z zdravimi prostovoljci sta na sistemsko izpostavljenost amifampridinu bistveno vplivala splošna presnovna acetilacijska aktivnost encimov n-acetil-transferaze (NAT) in genotip NAT2. Geni

NAT so močno polimorfni, kar povzroči fenotipe z različnimi stopnjami acetilacije, ki segajo od počasne do hitre. V študiji z zdravimi prostovoljci so bili hitri acetilatorji opredeljeni kot tisti z razmerjem kofeinskega presnovka > 0,3 in počasni acetilatorji kot tisti z razmerjem kofeinskega presnovka < 0,2. Pri počasnih acetilatorjih so v primerjavi s hitrimi acetilatorji opazili bistveno višjo izpostavljenost amifampridinu. Statistično značilne razlike v FK parametrih amifampridina, Cmax, AUC0-∞, t1/2 in navideznega očistka, so med hitrimi in počasnimi acetilatorji opazili na ravni odmerka.

Preglednica 3: Povprečni FK parametri za amifampridin pri zdravih prostovoljcih po enkratnem peroralnem odmerku (5–30mg) pri fenotipih počasnih in hitrih acetilatorjev

Odmerek

 

 

 

 

amifampridin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Osebe (n)

 

 

 

Fenotip

hiter

počasen

hiter

 

počasen

hiter

 

počasen

hiter

 

počasen

acetilatorja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povprečni FM parametri amifampridina

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-t

2,89

30,1

9,55

66,3

24,7

 

43,5

(ng·h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞

3,57

32,1

11,1

68,9

26,2

 

45,2

(ng·h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax (ng/ml)

3,98

17,9

9,91

34,4

16,2

 

56,7

25,5

89,6

Tmax (h)

0,750

0,830

0,805

1,14

1,04

 

1,07

0,810

1,29

t 1/2 (h)

0,603

2,22

1,21

2,60

1,23

 

2,93

1,65

3,11

Povprečno razmerje acetilatorjev kofeina za teh 12 oseb, ki so prejele štiri stopnjevane odmerke, je bilo 0,408 za hitre tipe acetilatorjev in 0,172 za počasne tipe acetilatorjev.

Porazdelitev

Porazdelitev amifampridina so preučevali pri podganah. Po peroralnem dajanju radioaktivno označenega [14C] amifampridina se radioaktivna snov hitro absorbira iz prebavil in porazdeli po vsem telesu. Koncentracije v tkivu so na splošno podobne koncentracijam v plazmi ali večje od njih, pri čemer je največja koncentracijah v organih izločanja (jetra, ledvice in prebavila) in v nekaterih tkivih z

žlezno funkcijo (lakrimalna, salivarna, sluznična, hipofizna in ščitnična žleza).

Biotransformacija

Študije in vitro in in vivo pri ljudeh kažejo, da se amifampridin presnavlja v en sam glavni presnovek 3-N-acetiliran amifampridin.

Izločanje

Pri ljudeh se 93,2 % do 100 % amifampridina izloči z urinom v 24 urah po odmerjanju v obliki amifampridina (19 %) in presnovka 3-N-acetiliranega amifampridina. Razpolovna doba izločanja iz plazme je približno 2,5 uri za amifampridin in 4 ure za presnovek 3-N-acetilirani amifampridin.

A je v prvi vrsti odgovorna presnova z N-acetilacijo; fenotip acetilatorja pa ima večji učinek na presnovo posameznika in izločanje amifampridina kot izločanje z delovanjem ledvic (glejte preglednico 4).

Okvara ledvic

Izpostavljenost amifampridinu je bila na splošno večja pri osebah z ledvično okvaro kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic; vendar pa je imel fenotip NAT2 večji učinek na posameznikovo izpostavljenost amifampridinu kot status delovanja ledvic (glejte preglednico 4). Izpostavljenost amifampridinu glede na AUC0–∞ je bila do 2-krat večja pri počasnih acetilatorjih in do 3-krat večja pri hitrih acetilatorjih pri hudi okvari ledvic v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic. Na izpostavljenost glede na Cmax je marginalno vplivala ledvična okvara, ne glede na acetilacijski status.

V nasprotju s tem je na ravni izpostavljenosti 3-N-acetiliranemu presnovku okvara ledvic vplivala v večji meri kot na izpostavljenost amifampridinu. Izpostavljenost 3-N-acetiliranemu presnovku glede na AUC0–∞ je bila do 6,8-krat večja pri počasnih acetilatorjih in do 4-krat večja pri hitrih acetilatorjih

pri hudi okvari ledvic v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic. Na izpostavljenost glede na Cmax je ledvična okvara vplivala le marginalno, ne glede na acetilacijski status. Čeprav je presnovek neaktiven za kalcijeve kanalčke, možni neciljni učinki zaradi kopičenja niso znani.

Preglednica 4: Povprečni FK parametri amifampridina pri osebah z normalnim in okvarjenim delovanjem ledvic po dajanju enkratnega peroralnega odmerka (10 mg) pri počasnih in hitrih fenotipih acetilatorja

Ledvični

Normalna

Blaga okvara

Zmerna okvara

Huda okvara

status

 

 

 

 

 

 

 

 

Osebe (n)

Fenotip

hiter

počasen

hiter

počasen

hiter

počasen

hiter

počase

NAT2

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Povprečni FK parametri za amifampridin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0-∞

 

 

 

 

 

 

 

 

(ng·h/ml)

10,7

59,1

16,1

81,3

14,3

32,8

Cmax

7,65

38,6

11,1

33,5

8,33

52,5

9,48

44,1

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tmax (h)

0,44

0,43

0,88

0,88

0,51

0,55

0,56

0,63

t1/2 (hr)

1,63

2,71

1,86

2,95

1,72

3,89

1,64

3,17

 

 

Povprečni

FK parametri za 3-N-acetil amifampridin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0 -∞

 

 

 

 

 

 

 

 

(ng·h/ml)

Cmax

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tmax (h)

1,13

0,75

1,44

1,38

2,00

1,13

1,63

2,81

t 1/2 (h)

4,32

4,08

5,35

7,71

13,61

6,99

18,22

15,7

Okvara jeter

 

 

 

 

 

 

 

 

Ni podatkov o farmakokinetiki amifampridina pri bolnikih z jetrno okvaro (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Pediatrična populacija

Podatkov o farmakokinetiki amifampridina pri otrocih ni (glejte poglavje 4.2).

Učinek starosti na farmakokinetiko amifampridina ni raziskan.

5.3Predklinični podatki o varnosti

V študijah farmakološke varnosti na podganah niso opazili učinkov, povezanih z dihalnim sistemom, do odmerka 10 mg/kg ali na osrednji živčni sistem do odmerka 40 mg/kg.

V študijah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih na podganah in psih so ugotovili učinke na osrednji ali avtonomni živčni sistem, povečanje mase jeter in ledvic ter učinke na srce (atrioventrikularni blok II. stopnje). Varnostne meje za izpostavljenost pri človeku v študijah na živalih niso bile določene zaradi občutljivosti živalskih modelov.

V 2-letni študiji kancerogenosti pri podganah, ki so jim zdravilo dajali v prehrani, je amifampridin povzročil manjša, vendar statistično značilna povečanja, povezana z odmerki, pri incidenci švanomov pri obeh spolih in incidenci raka endometrija pri samicah. Klinični pomen teh rezultatov ni znan.Na podlagi izsledkov standardne skupine preskusov in vitro in in vivo amifampridin ni genotoksičen, vendar rezultati celotnih študij kancerogenosti niso razpoložljivi.

Pri podganah in kuncih so bile izvedene študije reproduktivne in razvojne toksičnosti amifampridina v odmerkih do 75 mg/kg/dan. Amifampridin v odmerkih do 75 mg/kg/dan ni imel neželenega učinka na plodnost pri podganjih samcih in samicah in ni imel vpliva na postnatalni razvoj ali plodnost mladičev živali, ki so prejemale zdravilo. V perinatalni/postnatalni reproduktivni študiji pri brejih podganjih samicah, ki so prejemale amifampridin, je bilo opaženo od odmerka odvisno povečanje deleža samic z mrtvoskotenimi mladiči (16,7–20 %) pri odmerkih 22,5 mg/kg/dan in 75 mg/kg/dan (1,1 in 2,7-kratnik dnevnega odmerka 80 mg pri ljudeh na osnovi vrednosti Cmax). V podobni študiji pri brejih podganjih samicah ni bilo opaženega vpliva na preživetje zarodka/ploda pred skotitvijo pri odmerkih do

57 mg/kg/dan.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

mikrokristalna celuloza

brezvodni koloidni silicijev dioksid kalcijev stearat

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Perforirani enoodmerni termoformirani pretisni omoti (termoformirane pole iz laminata aluminij- PVC/PVDC), ki vsebujejo 10 tablet.

Ena škatla vsebuje 100 tablet v 10 dvojnih trakovih po 10 tablet.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

BioMarin Europe Limited,

10 Bloomsbury Way

London, WC1A 2SL

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/09/601/001

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 23. december 2009

Datum zadnjega podaljšanja: 1. december 2014

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept