Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Galafold (migalastat hydrochloride) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - Amicus Therapeu

Updated on site: 07-Oct-2017

Ime zdravilaGalafold
ATC kodaAmicus Therapeu
Substancamigalastat hydrochloride
ProizvajalecAuthorised

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem kolidomnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Galafold 123 mg trde kapsule

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena kapsula vsebuje migalastatijev klorid v količini, ki ustreza123 mg migalastata. Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Trda kapsula.

Trda kapsula velikosti 2 (6,4 x 18,0 mm) z neprozornim modrim pokrovčkom in neprozornim belim telesom s črno oznako „A1001“, ki vsebuje bel do bledo rja v prašek.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Galafold je indicirano za dolgoročno zdravljenje odraslih in mladostnikov, starih 16 let ali več, s potrjeno diagnozo Fabryjeve bolezni (pomanjkanje α-galaktozidaze A) in odzivno mutacijo (glejte preglednice v poglavju 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Galafold lahko uvede in nadzoruje le zdravnik specialist z izkušnjami z diagnosticiranjem in zdravljenjem Fabryjeve bolezni. Zdravilo Galafold ni namenjeno uporabi ob sočasnem encimskem nadomestnem zdravljenju (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Priporočeni režim odmerjanja pri odraslih in mladostnikih, starih 16 let ali več, je 123mg migalastata (1 kapsula) vsak drugi dan ob istem času.

Izpuščeni odmerek

Zdravilo Galafold se ne sme vzeti 2 dneva zapored. Če bolnik v celoti izpusti odmerek za posamezen dan, naj zdravilo Galafold vzame, ko je čas za naslednji odmerek.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Galafold pri otrocih, starih od 0do 15 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Posebne skupine bolnikov

Starejša populacija

Prilagajanje odmerka glede na starost ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic

Uporaba zdravila Galafold ni priporočljiva pri bolnikih s Fabryjevoboleznijo, pri katerih je ocenjena stopnja glomerulne filtracije (GFR) manjša kot 30 ml/min/1,73 m2 (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter prilagoditev odmerka zdravila Galafold ni potrebna (glejte razdelek 5.2).

Način uporabe

Za peroralno uporabo. Pri jemanju s hrano se izpostavljenost zdravilu Galafold zmanjša za približno 40 %, zato se ne sme jemati 2 uri pred obrokom in po njem. Zdravilo Galafold je treba jemati vsak drugi dan ob istem času, da se zagotovi optimalna korist za bolnika.

Kapsule je treba pogoltniti cele. Kapsul se ne sme razrezati, zdrobiti ali žvečiti.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Pri bolnikih, ki so začeli ali prešli na zdravljenje z zdravilom Galafold, se priporoča periodično spremljanje ledvične funkcije, ehokardiografskih parametrov in biokemičnih markerjev (vsakih

6 mesecev). V primeru izrazitega kliničnega poslabšanja je treba razmisliti o nadaljnji klinični oceni ali prenehanju zdravljenja z zdravilom Galafold.

Zdravilo Galafold ni indicirano za uporabo pri bolnikih z neodzivnimi mutacijami (glejte razdelek 5.1).

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Galafold, zmanjšanje proteinurije ni bilo ugotovljeno.

Uporaba zdravila Galafold ni priporočljiva pri bolnikih s hudo ledvično insuficienco, opredeljeno z ocenjeno GFR pod 30 ml/min/1,73 m2 (glejte poglavje 5.2).

Omejeni podatki kažejo, da sočasno dajanje odmerka zdravila Galafold in infuzije standardnega encimskega nadomestnega zdravljenja poveča izpostavljenost agalzidazi za približno do 5-krat. Ta študija je pokazala tudi, da agalzidaza nima vpliva na farmakokinetiko migalastata. Zdravilo Galafold ni namenjeno uporabi ob sočasnem encimskem nadomestnem zdravljenju.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Na podlagi podatkov in vitro migalastat ni induktor encimov CYP1A2, 2B6 in 3A4. Migalastat tudi ni inhibitor ali substrat encimov CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 in 3A4/5. Migalastat ni substrat humanih izločevalnih prenašalcev MDR1 in BCRP ali inhibitor humanih izločevalnih prenašalcev BCRP, MDR1 in BSEP. Poleg tega migalastat ni substrat humanih privzemnih prenašalcev MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 in OCT2 ali inhibitor humanih privzemnih prenašalcev OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 in MATE2-K.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Zdravilo Galafold ni priporočljivo pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.

Nosečnost

Podatki o uporabi zdravila Galafold pri nosečnicahso omejeni. Pri kuncih je bila razvojna toksičnost ugotovljena le pri maternalno toksičnih odmerkih (glejte poglavje 5.3). Zdravilo Galafold v nosečnosti ni priporočljivo.

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo Galafold izloča v materino mleko. Dokazano pa je izločanje migalastata v mleko doječih podgan. Nevarnosti izpostavitve dojenega otroka migalastatu zato ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem zdravljenja z zdravilom Galafold, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Učinki zdravila Galafold na plodnost pri ljudeh niso bili raziskani. Prehodna in v celoti reverzibilna neplodnost pri podganjih samcih se je izrazila pri vseh ocenjevanih odmerkih. Učinek na plodnost je popolnoma prešel po 4 tednih od prenehanja dajanja zdravila. Ugotovitve so bile podobne tudi v predkliničnih študijah po zdravljenju z drugimi iminosladkorji (glejte poglavje 5.3). Pri podganjih samicah migalastat na plodnost ni vplival.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Galafold nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinek je bil glavobol, ki se je pojavil pri približno 10 % bolnikov, ki so prejeli zdravilo Galafold.

Preglednica z neželenimi učinki

Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči pogostnosti v okviru posameznega organskega sistema.

Preglednica 1: Neželeni učinki zdravila Galafold, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

 

 

 

Psihiatrične motnje

 

depresija

 

 

 

Bolezni živčevja

glavobol

parestezije

 

 

omotica

 

 

hipestezija

 

 

 

Ušesne bolezni, vključno z

 

vrtoglavica

motnjami labirinta

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

palpitacije

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

 

dispneja

mediastinalnega prostora

 

epistaksa

 

 

 

Bolezni prebavil

 

driska

 

 

navzea

 

 

bolečine v trebuhu

 

 

zaprtje

 

 

suha usta

 

 

 

 

 

tiščanje na blato

 

 

dispepsija

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

izpuščaj

 

 

pruritus

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega

 

mišični krči

sistema in vezivnega tkiva

 

mialgija

 

 

tortikolis

 

 

bolečina v okončinah

 

 

 

Bolezni sečil

 

proteinurija

 

 

 

Splošne težave in spremembe

 

utrujenost

na mestu aplikacije

 

bolečina

 

 

 

Preiskave

 

zvišana raven kreatin

 

 

fosfokinaze v krvi

 

 

povečana telesna masa

 

 

 

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden vPrilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V primeru prevelikega odmerka se priporoča splošna medicinska oskrba. Najpogostejša neželena učinka pri odmerkih zdravila Galafold do 1.250 oz. 2.000 mg sta bila glavobol in omotica.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: {še ni bila dodeljena}, oznaka ATC: {še ni bila dodeljena}

Fabryjeva bolezen je napredujoča na kromosom X vezana motnja lizosomskega skladiščenja, ki prizadene moške in ženske. Mutacije gena GLA, ki povzročijo Fabryjevo bolezen, se odražajo v pomanjkanju lizosomskega encima α-galaktozidaze A (α-Gal A), potrebnega za presnovo glikosfingolipidnih substratov (npr. GL-3, lyso-Gb3). Zmanjšana aktivnost α-Gal A je torej povezana z napredujočim kopičenjem substrata v ranljivih organih in tkivih, kar vodi v obolevnost in umrljivost, povezani s Fabryjevo boleznijo.

Mehanizem delovanja

Nekatere mutacije gena GLA lahko povzročijo nastanek nenormalno zvitih in nestabilnih mutantnih oblik α-Gal A. Migalastat je farmakološki šaperon, oblikovan za visokoafinitetno selektivno in reverzibilno vezavo na aktivna mesta nekaterih mutantnih oblik α-Gal A, katerih genotipe imenujemo odzivne mutacije. Vezava migalastata stabilizira te mutantne oblike α-Gal A v endoplazemskem retikulumu in olajša njihovo ustrezno razmeščanje v lizosome. V lizosomih nato disociacija migalastata obnovi aktivnost α-Gal A, kar omogoči katabolizem GL-3 in sorodnih substratov.

Na zdravljenje z zdravilom Galafold odzivne in neodzivne mutacije gena GLA so navedene v preglednicah 2 in 3. Mutacije gena GLA so izvajalcem zdravstvenih dejavnosti dostopne tudi na spletnem naslovu www.galafoldamenabilitytable.com.

Navedene spremembe nukleotidov predstavljajo možne spremembe zaporedja DNK, kar posledično privede do mutacij aminokislin. Mutacija aminokislin (sprememba proteinskega zaporedja) je najpomembnejša pri določanju odzivnosti. Če je na istem kromosomu (moški in ženske) prisotna dvojna mutacija, je bolnik odziven na zdravljenje, če je dvojna mutacija prisotna v enem vnosu v preglednici 2 (npr. D55V/Q57L). Če je dvojna mutacija prisotna na različnih kromosomih (samo pri ženskah), je bolnica odzivna na zdravljenje, če je v preglednici 2 prisotna katera koli od posameznih mutacij.

Preglednica 2: Preglednica odzivnosti na zdravilo Galafold (migalastat)

Sprememba nukleotida

Sprememba nukleotida

Sprememba proteinskega

 

 

zaporedja

c.7C>G

c.C7G

L3V

c.8T>C

c.T8C

L3P

c.[11G>T; 620A>C]

c.G11T/A620C

R4M/Y207S

c.37G>A

c.G37A

A13T

c.37G>C

c.G37C

A13P

c.43G>A

c.G43A

A15T

c.44C>G

c.C44G

A15G

c.53T>G

c.T53G

F18C

c.58G>C

c.G58C

A20P

c.59C>A

c.C59A

A20D

c.70T>C ali c.70T>A

c.T70C ali c.T70A

W24R

c.70T>G

c.T70G

W24G

c.72G>C ali c.72G>T

c.G72C ali c.G72T

W24C

c.95T>C

c.T95C

L32P

c.97G>T

c.G97T

D33Y

c.98A>G

c.A98G

D33G

c.100A>G

c.A100G

N34D

c.101A>C

c.A101C

N34T

c.101A>G

c.A101G

N34S

c.102T>G ali c.102T>A

c.T102G ali c.T102A

N34K

c.103G>C ali c.103G>A

c.G103C ali c.G103A

G35R

c.104G>A

c.G104A

G35E

c.104G>T

c.G104T

G35V

c.107T>C

c.T107C

L36S

c.107T>G

c.T107G

L36W

c.108G>C ali c.108G>T

c.G108C ali c.G108T

L36F

c.109G>A

c.G109A

A37T

c.110C>T

c.C110T

A37V

c.122C>T

c.C122T

T41I

c.124A>C ali c.124A>T

c.A124C ali c.A124T

M42L

c.124A>G

c.A124G

M42V

c.125T>A

c.T125A

M42K

c.125T>C

c.T125C

M42T

c.125T>G

c.T125G

M42R

c.126G>A ali c.126G>C ali

c.G126A ali c.G126C ali

M42I

c.126G>T

c.G126T

 

c.137A>C

c.A137C

H46P

c.142G>C

c.G142C

E48Q

c.152T>A

c.T152A

M51K

 

 

Preglednica 2: Preglednica odzivnosti na zdravilo Galafold (migalastat)

Sprememba nukleotida

Sprememba nukleotida

Sprememba proteinskega

 

 

zaporedja

c.153G>A ali c.153G>T ali

c.G153A ali c.G153T ali

M51I

c.153G>C

c.G153C

 

c.157A>G

c.A157G

N53D

c.[157A>C; 158A>T]

c.A157C/A158T

N53L

c.160C>T

c.C160T

L54F

c.161T>C

c.T161C

L54P

c.164A>T

c.A164T

D55V

c.164A>G

c.A164G

D55G

c.[164A>T; 170A>T]

c.A164T/A170T

D55V/Q57L

c.167G>T

c.G167T

C56F

c.167G>A

c.G167A

C56Y

c.170A>T

c.A170T

Q57L

c.175G>A

c.G175A

E59K

c.178C>A

c.C178A

P60T

c.178C>T

c.C178T

P60S

c.179C>T

c.C179T

P60L

c.196G>A

c.G196A

E66K

c.197A>G

c.A197G

E66G

c.207C>A ali c.207C>G

c.C207A ali c.C207G

F69L

c.214A>G

c.A214G

M72V

c.216G>A ali c.216G>T ali

c.G216A ali c.G216T ali

M72I

c.216G>C

c.G216C

 

c.218C>T

c.C218T

A73V

c.227T>C

c.T227C

M76T

c.239G>A

c.G239A

G80D

c.247G>A

c.G247A

D83N

c.253G>A

c.G253A

G85S

c.254G>A

c.G254A

G85D

c.[253G>A; 254G>A]

c.G253A/G254A

G85N

c.[253G>A; 254G>T;

c. G253A/G254T/T255G

G85M

255T>G]

 

 

c.261G>C ali c.261G>T

c.G261C ali c.G261T

E87D

c.265C>T

c.C265T

L89F

c.272T>C

c.T272C

I91T

c.288G>A ali c.288G>T ali

c.G288A ali c.G288T ali

M96I

c.288G>C

c.G288C

 

c.289G>C

c.G289C

A97P

c.290C>T

c.C290T

A97V

c.305C>T

c.C305T

S102L

c.311G>T

c.G311T

G104V

c.316C>T

c.C316T

L106F

c.322G>A

c.G322A

A108T

c.326A>G

c.A326G

D109G

c.334C>G

c.C334G

R112G

c.335G>A

c.G335A

R112H

c.337T>A

c.T337A

F113I

c.337T>C ali c.339T>A ali

c.T337C ali c.T339A ali

F113L

c.339T>G

c.T339G

 

c.352C>T

c.C352T

R118C

c.361G>A

c.G361A

A121T

Preglednica 2: Preglednica odzivnosti na zdravilo Galafold (migalastat)

Sprememba nukleotida

Sprememba nukleotida

Sprememba proteinskega

 

 

zaporedja

c.368A>G

c.A368G

Y123C

c.373C>T

c.C373T

H125Y

c.374A>T

c.A374T

H125L

c.376A>G

c.A376G

S126G

c.383G>A

c.G383A

G128E

c.399T>G

c.T399G

I133M

c.404C>T

c.C404T

A135V

c.408T>A ali c.408T>G

c.T408A ali c.T408G

D136E

c.416A>G

c.A416G

N139S

c.419A>C

c.A419C

K140T

c.427G>A

c.G427A

A143T

c.431G>A

c.G431A

G144D

c.431G>T

c.G431T

G144V

c.434T>C

c.T434C

F145S

c.436C>T

c.C436T

P146S

c.437C>G

c.C437G

P146R

c.454T>C

c.T454C

Y152H

c.455A>G

c.A455G

Y152C

c.466G>A

c.G466A

A156T

c.467C>T

c.C467T

A156V

c.471G>C ali c.471G>T

c.G471C ali c.G471T

Q157H

c.484T>G

c.T484G

W162G

c.493G>C

c.G493C

D165H

c.494A>G

c.A494G

D165G

c.[496C>G; 497T>G]

c.C496G/T497G

L166G

c.496C>G

c.C496G

L166V

c.496_497delinsTC

c.496_497delinsTC

L166S

c.499C>G

c.C499G

L167V

c.506T>C

c.T506C

F169S

c.511G>A

c.G511A

G171S

c.520T>C

c.T520C

C174R

c.520T>G

c.T520G

C174G

c.525C>G ali c.525C>A

c.C525G ali c.C525A

D175E

c.539T>G

c.T539G

L180W

c.540G>C

c.G540C

L180F

c.548G>C

c.G548C

G183A

c.548G>A

c.G548A

G183D

c.550T>A

c.T550A

Y184N

c.551A>G

c.A551G

Y184C

c.553A>G

c.A553G

K185E

c.559A>G

c.A559G

M187V

c.559_564dup

c.559_564dup

p.M187_S188dup

c.560T>C

c.T560C

M187T

c.561G>T ali c.561G>A ali

c.G561T ali c.G561A ali

M187I

c.561G>C

c.G561C

 

c.572T>A

c.T572A

L191Q

c.581C>T

c.C581T

T194I

c.584G>T

c.G584T

G195V

c.586A>G

c.A586G

R196G

c.593T>C

c.T593C

I198T

Preglednica 2: Preglednica odzivnosti na zdravilo Galafold (migalastat)

Sprememba nukleotida

Sprememba nukleotida

Sprememba proteinskega

 

 

zaporedja

c.595G>A

c.G595A

V199M

c.596T>C

c.T596C

V199A

c.596T>G

c.T596G

V199G

c.599A>G

c.A599G

Y200C

c.602C>T

c.C602T

S201F

c.602C>A

c.C602A

S201Y

c.608A>T

c.A608T

E203V

c.609G>C ali c.609G>T

c.G609C ali c.G609T

E203D

c.613C>A

c.C613A

P205T

c.613C>T

c.C613T

P205S

c.614C>T

c.C614T

P205L

c.619T>C

c.T619C

Y207H

c.620A>C

c.A620C

Y207S

c.623T>G

c.T623G

M208R

c.628C>T

c.C628T

P210S

c.629C>T

c.C629T

P210L

c.638A>G

c.A638G

K213R

c.638A>T

c.A638T

K213M

c.640C>T

c.C640T

P214S

c.641C>T

c.C641T

P214L

c.643A>G

c.A643G

N215D

c.644A>G

c.A644G

N215S

c.644A>T

c.A644T

N215I

c.[644A>G; 937G>T]

c.A644G/G937T

N215S/D313Y

c.646T>G

c.T646G

Y216D

c.647A>G

c.A647G

Y216C

c.655A>C

c.A655C

I219L

c.656T>A

c.T656A

I219N

c.656T>C

c.T656C

I219T

c.659G>A

c.G659A

R220Q

c.659G>C

c.G659C

R220P

c.662A>C

c.A662C

Q221P

c.671A>C

c.A671C

N224T

c.671A>G

c.A671G

N224S

c.673C>G

c.C673G

H225D

c.683A>G

c.A683G

N228S

c.687T>A ali c.687T>G

c.T687A ali c.T687G

F229L

c.695T>C

c.T695C

I232T

c.713G>A

c.G713A

S238N

c.716T>C

c.T716C

I239T

c.720G>C ali c.720G>T

c.G720C ali c.G720T

K240N

c.724A>G

c.A724G

I242V

c.724A>T

c.A724T

I242F

c.725T>A

c.T725A

I242N

c.725T>C

c.T725C

I242T

c.728T>G

c.T728G

L243W

c.729G>C ali c.729G>T

c.G729C ali c.G729T

L243F

c.730G>A

c.G730A

D244N

c.730G>C

c.G730C

D244H

c.733T>G

c.T733G

W245G

Preglednica 2: Preglednica odzivnosti na zdravilo Galafold (migalastat)

Sprememba nukleotida

Sprememba nukleotida

Sprememba proteinskega

 

 

zaporedja

c.740C>G

c.C740G

S247C

c.747C>G ali c.747C>A

c.C747G ali c.C747A

N249K

c.749A>C

c.A749C

Q250P

c.749A>G

c.A749G

Q250R

c.750G>C

c.G750C

Q250H

c.758T>C

c.T758C

I253T

c.758T>G

c.T758G

I253S

c.760-762delGTT

c.760_762delGTT

p.V254del

c.769G>C

c.G769C

A257P

c.770C>G

c.C770G

A257G

c.772G>C ali c.772G>A

c.G772C ali c.G772A

G258R

c.773G>T

c.G773T

G258V

c.776C>G

c.C776G

P259R

c.776C>T

c.C776T

P259L

c.779G>A

c.G779A

G260E

c.779G>C

c.G779C

G260A

c.781G>A

c.G781A

G261S

c.781G>C

c.G781C

G261R

c.781G>T

c.G781T

G261C

c.788A>G

c.A788G

N263S

c.790G>T

c.G790T

D264Y

c.794C>T

c.C794T

P265L

c.800T>C

c.T800C

M267T

c.805G>A

c.G805A

V269M

c.806T>C

c.T806C

V269A

c.809T>C

c.T809C

I270T

c.810T>G

c.T810G

I270M

c.811G>A

c.G811A

G271S

c.[811G>A; 937G>T]

c.G811A/G937T

G271S/D313Y

c.812G>A

c.G812A

G271D

c.823C>G

c.C823G

L275V

c.827G>A

c.G827A

S276N

c.829T>G

c.T829G

W277G

c.831G>T ali c.831G>C

c.G831T ali c.G831C

W277C

c.832A>T

c.A832T

N278Y

c.835C>G

c.C835G

Q279E

c.838C>A

c.C838A

Q280K

c.840A>T ali c.840A>C

c.A840T ali c.A840C

Q280H

c.844A>G

c.A844G

T282A

c.845C>T

c.C845T

T282I

c.850A>G

c.A850G

M284V

c.851T>C

c.T851C

M284T

c.860G>T

c.G860T

W287L

c.862G>C

c.G862C

A288P

c.866T>G

c.T866G

I289S

c.868A>C ali c.868A>T

c.A868C ali c.A868T

M290L

c.869T>C

c.T869C

M290T

c.870G>A ali c.870G>C ali

c.G870A ali c.G870C ali

M290I

c.870G>T

c.G870T

 

c.871G>A

c.G871A

A291T

Preglednica 2: Preglednica odzivnosti na zdravilo Galafold (migalastat)

Sprememba nukleotida

Sprememba nukleotida

Sprememba proteinskega

 

 

zaporedja

c.877C>A

c.C877A

P293T

c.881T>C

c.T881C

L294S

c.884T>G

c.T884G

F295C

c.886A>G

c.A886G

M296V

c.886A>T ali c.886A>C

c.A886T ali c.A886C

M296L

c.887T>C

c.T887C

M296T

c.888G>A ali c.888G>T ali

c.G888A ali c.G888T ali

M296I

c.888G>C

c.G888C

 

c.893A>G

c.A893G

N298S

c.897C>G ali c.897C>A

c.C897G ali c.C897A

D299E

c.898C>T

c.C898T

L300F

c.899T>C

c.T899C

L300P

c.901C>G

c.C901G

R301G

c.902G>C

c.G902C

R301P

c.902G>A

c.G902A

R301Q

c.902G>T

c.G902T

R301L

c.907A>T

c.A907T

I303F

c.908T>A

c.T908A

I303N

c.911G>A

c.G911A

S304N

c.911G>C

c.G911C

S304T

c.919G>A

c.G919A

A307T

c.922A>G

c.A922G

K308E

c.924A>T ali c.924A>C

c.A924T ali c.A924C

K308N

c.925G>C

c.G925C

A309P

c.926C>T

c.C926T

A309V

c.928C>T

c.C928T

L310F

c.931C>G

c.C931G

L311V

c.935A>G

c.A935G

Q312R

c.936G>T ali c.936G>C

c.G936T ali c.G936C

Q312H

c.937G>T

c.G937T

D313Y

c.[937G>T; 1232G>A]

c.G937T/G1232A

D313Y/G411D

c.938A>G

c.A938G

D313G

c.946G>A

c.G946A

V316I

c.947T>G

c.T947G

V316G

c.950T>C

c.T950C

I317T

c.955A>T

c.A955T

I319F

c.956T>C

c.T956C

I319T

c.959A>T

c.A959T

N320I

c.962A>G

c.A962G

Q321R

c.962A>T

c.A962T

Q321L

c.963G>C ali c.963G>T

c.G963C ali c.G963T

Q321H

c.964G>A

c.G964A

D322N

c.964G>C

c.G964C

D322H

c.966C>A ali c.966C>G

c.C966A ali c.C966G

D322E

c.968C>G

c.C968G

P323R

c.973G>A

c.G973A

G325S

c.973G>C

c.G973C

G325R

c.978G>C ali c.978G>T

c.G978C ali c.G978T

K326N

c.979C>G

c.C979G

Q327E

c.980A>T

c.A980T

Q327L

Preglednica 2: Preglednica odzivnosti na zdravilo Galafold (migalastat)

Sprememba nukleotida

Sprememba nukleotida

Sprememba proteinskega

 

 

zaporedja

c.983G>C

c.G983C

G328A

c.989A>G

c.A989G

Q330R

c.1001G>A

c.G1001A

G334E

c.1010T>C

c.T1010C

F337S

c.1012G>A

c.G1012A

E338K

c.1016T>A

c.T1016A

V339E

c.1027C>A

c.C1027A

P343T

c.1028C>T

c.C1028T

P343L

c.1033T>C

c.T1033C

S345P

c.1046G>C

c.G1046C

W349S

c.1055C>G

c.C1055G

A352G

c.1055C>T

c.C1055T

A352V

c.1061T>A

c.T1061A

I354K

c.1066C>G

c.C1066G

R356G

c.1066C>T

c.C1066T

R356W

c.1067G>A

c.G1067A

R356Q

c.1067G>C

c.G1067C

R356P

c.1072G>C

c.G1072C

E358Q

c.1073A>C

c.A1073C

E358A

c.1073A>G

c.A1073G

E358G

c.1074G>T ali c.1074G>C

c.G1074T ali c.G1074C

E358D

c.1076T>C

c.T1076C

I359T

c.1078G>A

c.G1078A

G360S

c.1078G>T

c.G1078T

G360C

c.1079G>A

c.G1079A

G360D

c.1082G>A

c.G1082A

G361E

c.1082G>C

c.G1082C

G361A

c.1084C>A

c.C1084A

P362T

c.1085C>T

c.C1085T

P362L

c.1087C>T

c.C1087T

R363C

c.1088G>A

c.G1088A

R363H

c.1102G>A

c.G1102A

A368T

c.1117G>A

c.G1117A

G373S

c.1124G>A

c.G1124A

G375E

c.1153A>G

c.A1153G

T385A

c.1168G>A

c.G1168A

V390M

c.1172A>C

c.A1172C

K391T

c.1184G>A

c.G1184A

G395E

c.1184G>C

c.G1184C

G395A

c.1192G>A

c.G1192A

E398K

c.1202_1203insGACTTC

c.1202_1203insGACTTC

p.T400_S401dup

c.1208T>C

c.T1208C

L403S

c.1225C>G

c.C1225G

P409A

c.1225C>T

c.C1225T

P409S

c.1225C>A

c.C1225A

P409T

c.1228A>G

c.A1228G

T410A

c.1229C>T

c.C1229T

T410I

c.1232G>A

c.G1232A

G411D

c.1235C>A

c.C1235A

T412N

c.1253A>G

c.A1253G

E418G

Preglednica 2: Preglednica odzivnosti na zdravilo Galafold (migalastat)

Sprememba nukleotida

Sprememba nukleotida

Sprememba proteinskega

 

 

zaporedja

c.1261A>G

c.A1261G

M421V

 

 

NP GAL 0719

Mutacije, ki na zdravljenje z zdravilom Galafold niso odzivne, so navedene v preglednici 3.

NEZNANO v stolpcu „Sprememba proteinskega zaporedja“ pomeni, da sprememb proteinskega zaporedja, ki jih povzročajo mutacije, ni mogoče zlahka ugotoviti iz sprememb nukleotidov in jih je treba določiti eksperimentalno. V teh primerih vprašaji v oklepajih pomenijo, da spremembe še niso bile eksperimentalno potrjene in zato morda niso pravilne.

Preglednica 3: Mutacije, ki na zdravilo Galafold (migalastat) niso odzivne

Sprememba nukleotida

Sprememba nukleotida

Sprememba proteinskega

 

 

zaporedja

c.1A>C ali c.1A>T

c.A1C ali c.A1T

M1L

c.1A>G

c.A1G

M1V

c.2T>G

c.T2G

M1R

c.2T>C

c.T2C

M1T

c.2T>A

c.T2A

M1K

c.3G>A ali c.3G>T ali c.3G>C

c.G3A ali c.G3T ali c.G3C

M1I

c.19G>T

c.G19T

E7X

c.41T>C

c.T41C

L14P

c.43G>C

c.G43C

A15P

c.44C>A

c.C44A

A15E

c.46C>G

c.C46G

L16V

c.47T>A

c.T47A

L16H

c.47T>C

c.T47C

L16P

c.47T>G

c.T47G

L16R

c.53T>C

c.T53C

F18S

c.56T>A

c.T56A

L19Q

c.56T>C

c.T56C

L19P

c.59C>T

c.C59T

A20V

c.61C>T

c.C61T

L21F

c.62T>C

c.T62C

L21P

c.62T>G

c.T62G

L21R

c.71G>A ali c.72G>A

c.G71A ali c.G72A

W24X

c.92C>T

c.C92T

A31V

c.109G>C

c.G109C

A37P

c.118C>G

c.C118G

P40A

c.118C>T

c.C118T

P40S

c.119C>A

c.C119A

P40H

c.119C>G

c.C119G

P40R

c.119C>T

c.C119T

P40L

c.127G>C

c.G127C

G43R

c.127G>A

c.G127A

G43S

c.128G>A

c.G128A

G43D

c.128G>T

c.G128T

G43V

c.131G>A ali c.132G>A

c.G131A ali c.G132A

W44X

c.132G>T ali c.132G>C

c.G132T ali c.G132C

W44C

c.134T>C

c.T134C

L45P

Preglednica 3: Mutacije, ki na zdravilo Galafold (migalastat) niso odzivne

Sprememba nukleotida

Sprememba nukleotida

Sprememba proteinskega

 

 

zaporedja

c.134T>G

c.T134G

L45R

c.134_138delTGCACinsGCT

c.134_138delTGCACinsGCT

L45R/H46S

CG

CG

 

c.136C>T

c.C136T

H46Y

c.137A>T

c.A137T

H46L

c.137A>G

c.A137G

H46R

c.[138C>G; 153G>T;

c.C138G/G153T/G167T

H46Q/M51I/C56F

167G>T]

 

 

c.139T>C ali c.139T>A

c.T139C ali c.T139A

W47R

c.139T>G

c.T139G

W47G

c.140G>A ali 141G>A

c.G140A ali G141A

W47X

c.140G>T

c.G140T

W47L

c.141G>C ali c.141G>T

c.G141C ali c.G141T

W47C

c.142G>A

c.G142A

E48K

c.144G>T ali c.144G>C

c.G144T ali c.G144C

E48D

c.145C>T

c.C145T

R49C

c.145C>A

c.C145A

R49S

c.145C>G

c.C145G

R49G

c.146G>C

c.G146C

R49P

c.146G>T

c.G146T

R49L

c.149T>G

c.T149G

F50C

c.154T>G

c.T154G

C52G

c.154T>C

c.T154C

C52R

c.154T>A ali c.155G>C

c.T154A ali c.G155C

C52S

c.155G>A

c.G155A

C52Y

c.156C>A

c.C156A

C52X

c.156C>G

c.C156G

C52W

c.166T>G

c.T166G

C56G

c.166T>A ali c.167G>C

c.T166A ali c.G167C

C56S

c.168C>A

c.C168A

C56X

c.187T>C

c.T187C

C63R

c.188G>A

c.G188A

C63Y

c.187T>A ali c.188G>C

c.T187A ali c.G188C

C63S

c.194G>C (domnevno mesto

c.G194C (domnevno mesto

NEZNANO (S65T )

spajanja)

spajanja)

 

c.194G>T (domnevno mesto

c.G194T (domnevno mesto

NEZNANO (S65I )

spajanja)

spajanja)

 

c.196G>C

c.G196C

E66Q

c.[196G>C; 1061T>A]

c.G196C/T1061A

E66Q/I354K

c.202C>T

c.C202T

L68F

c.206T>C

c.T206C

F69S

c.208A>G

c.A208G

M70V

c.215T>G

c.T215G

M72R

c.218C>A

c.C218A

A73E

c.227T>G

c.T227G

M76R

c.228G>C ali c.228G>A ali

c.G228C ali c.G228A ali

M76I

c.228G>T

c.G228T

 

c.233C>G ali c.233C>A

c.C233G ali c.C233A

S78X

c.235G>T

c.G235T

E79X

c.241T>C ali c.241T>A

c.T241C ali c.T241A

W81R

Preglednica 3: Mutacije, ki na zdravilo Galafold (migalastat) niso odzivne

Sprememba nukleotida

Sprememba nukleotida

Sprememba proteinskega

 

 

zaporedja

c.242G>A ali c.243G>A

c.G242A ali c.G243A

W81X

c.242G>C

c.G242C

W81S

c.243G>T ali c.243G>C

c.G243T ali c.G243C

W81C

c.244A>T

c.A244T

K82X

c.256T>G

c.T256G

Y86D

c.256T>C

c.T256C

Y86H

c.257A>G

c.A257G

Y86C

c.258T>G ali c.258T>A

c.T258G ali c.T258A

Y86X

c.262T>G

c.T262G

Y88D

c.266T>A

c.T266A

L89H

c.266T>C

c.T266C

L89P

c.266T>G

c.T266G

L89R

c.268T>C

c.T268C

C90R

c.269G>A

c.G269A

C90Y

c.270C>A

c.C270A

C90X

c.274G>C

c.G274C

D92H

c.274G>A

c.G274A

D92N

c.274G>T

c.G274T

D92Y

c.275A>G

c.A275G

D92G

c.275A>T

c.A275T

D92V

c.277G>A

c.G277A

D93N

c.277G>T

c.G277T

D93Y

c.278A>G

c.A278G

D93G

c.278A>T

c.A278T

D93V

c.279C>G ali c.279C>A

c.C279G ali c.C279A

D93E

c.280T>G

c.T280G

C94G

c.280T>A ali c.281G>C

c.T280A ali c.G281C

C94S

c.[280T>A; 281G>C]

c.T280A/G281C

C94T

c.281G>A

c.G281A

C94Y

c.281G>T

c.G281T

C94F

c.283T>G

c.T283G

W95G

c.284G>A ali c.285G>A

c.G284A ali c.G285A

W95X

c.284G>T

c.G284T

W95L

c.284G>C

c.G284C

W95S

c.285G>T ali c.285G>C

c.G285T ali c.G285C

W95C

c.295C>T

c.C295T

Q99X

c.299G>A

c.G299A

R100K

c.299G>C

c.G299C

R100T

c.305C>G ali c.305C>A

c.C305G ali c.C305A

S102X

c.307G>C

c.G307C

E103Q

c.307G>T

c.G307T

E103X

c.317T>G

c.T317G

L106R

c.319C>T

c.C319T

Q107X

c.320A>T

c.A320T

Q107L

c.331C>T

c.C331T

Q111X

c.334C>T

c.C334T

R112C

c.334C>A

c.C334A

R112S

c.338T>C

c.T338C

F113S

c.347G>T

c.G347T

G116V

c.350T>G

c.T350G

I117S

Preglednica 3: Mutacije, ki na zdravilo Galafold (migalastat) niso odzivne

Sprememba nukleotida

Sprememba nukleotida

Sprememba proteinskega

 

 

zaporedja

c.355C>T

c.C355T

Q119X

c.354_368del15

c.354_368del15

Q119_Y123del5

c.358C>G

c.C358G

L120V

c.[358C>T; 359T>C]

c.C358T/T359C

L120S

c.359T>C

c.T359C

L120P

c.[359T>C; 361G>A]

c.T359C/G361A

L120P/A121T

c.361G>C

c.G361C

A121P

c.369T>G ali c.369T>A

c.T369G ali c.T369A

Y123X

c.371T>A

c.T371A

V124D

c.374A>C

c.A374C

H125P

c.379A>T

c.A379T

K127X

c.386T>C

c.T386C

L129P

c.389A>G

c.A389G

K130R

c.392T>A

c.T392A

L131Q

c.392T>C

c.T392C

L131P

c.394G>A ali c.394G>C

c.G394A ali c.G394C

G132R

c.395G>A

c.G395A

G132E

c.395G>C

c.G395C

G132A

c.398T>A

c.T398A

I133N

c.400T>C

c.T400C

Y134H

c.400T>G

c.T400G

Y134D

c.401A>C

c.A401C

Y134S

c.402T>G ali c.402T>A

c.T402G ali c.T402A

Y134X

c.406G>C

c.G406C

D136H

c.406G>T

c.G406T

D136Y

c.412G>A ali c.412G>C

c.G412A ali c.G412C

G138R

c.413G>A

c.G413A

G138E

c.416A>C

c.A416C

N139T

c.422C>A

c.C422A

T141N

c.422C>T

c.C422T

T141I

c.424T>C

c.T424C

C142R

c.425G>A

c.G425A

C142Y

c.426C>A

c.C426A

C142X

c.426C>G

c.C426G

C142W

c.427G>C

c.G427C

A143P

c.439G>A ali c.439G>C

c.G439A ali c.G439C

G147R

c.440G>A

c.G440A

G147E

c.443G>A

c.G443A

S148N

c.442A>C ali c.444T>A ali

c.A442C ali c.T444A ali

S148R

c.444T>G

c.T444G

 

c.453C>G ali c.453C>A

c.C453G ali c.C453A

Y151X

c.456C>A ali c.456C>G

c.C456A ali c.C456G

Y152X

c.463G>C

c.G463C

D155H

c.467C>A

c.C467A

A156D

c.469C>T

c.C469T

Q157X

c.484T>C ali c.484T>A

c.T484C ali c.T484A

W162R

c.485G>A ali c.486G>A

c.G485A ali c.G486A

W162X

c.485G>T

c.G485T

W162L

c.486G>C ali c.486G>T

c.G486C ali c.G486T

W162C

c.488G>T

c.G488T

G163V

Preglednica 3: Mutacije, ki na zdravilo Galafold (migalastat) niso odzivne

Sprememba nukleotida

Sprememba nukleotida

Sprememba proteinskega

 

 

zaporedja

c.491T>G

c.T491G

V164G

c.493G>T

c.G493T

D165Y

c.494A>T

c.A494T

D165V

c.500T>A

c.T500A

L167Q

c.500T>C

c.T500C

L167P

c.503A>G

c.A503G

K168R

c.504A>C ali c.504A>T

c.A504C ali c.A504T

K168N

c.508G>A

c.G508A

D170N

c.508G>C

c.G508C

D170H

c.509A>G

c.A509G

D170G

c.509A>T

c.A509T

D170V

c.511G>C

c.G511C

G171R

c.511G>T

c.G511T

G171C

c.512G>A

c.G512A

G171D

c.514T>G

c.T514G

C172G

c.514T>C

c.T514C

C172R

c.514T>A ali c.515G>C

c.T514A ali c.G515C

C172S

c.515G>T

c.G515T

C172F

c.515G>A

c.G515A

C172Y

c.516T>G

c.T516G

C172W

c.519C>A ali c.519C>G

c.C519A ali c.C519G

Y173X

c.522T>A

c.T522A

C174X

c.523G>A

c.G523A

D175N

c.530T>A

c.T530A

L177X

c.547G>A (domnevno mesto

c.G547A (domnevno mesto

NEZNANO (G183S )

spajanja)

spajanja)

 

c.548G>T

c.G548T

G183V

c.552T>A ali c.552T>G

c.T552A ali c.T552G

Y184X

c.553A>T

c.A553T

K185X

c.557A>C

c.A557C

H186P

c.560T>G

c.T560G

M187R

c.572T>C

c.T572C

L191P

c.588A>T ali c.588A>C

c.A588T ali c.A588C

R196S

c.601T>C

c.T601C

S201P

c.604T>C

c.T604C

C202R

c.605G>A

c.G605A

C202Y

c.606T>G

c.T606G

C202W

c.607G>A

c.G607A

E203K

c.610T>C ali c.610T>A

c.T610C ali c.T610A

W204R

c.611G>A ali 612G>A

c.G611A ali G612A

W204X

c.612G>T ali c.612G>C

c.G612T ali c.G612C

W204C

c.614C>G

c.C614G

P205R

c.617T>C

c.T617C

L206P

c.620A>G

c.A620G

Y207C

c.626G>A

c.G626A

W209X

c.634C>T

c.C634T

Q212X

c.639G>A (domnevno mesto

c.G639A (domnevno mesto

NEZNANO

spajanja)

spajanja)

 

c.[644A>G; 811G>A]

c.A644G/G811A

N215S/G271S

Preglednica 3: Mutacije, ki na zdravilo Galafold (migalastat) niso odzivne

Sprememba nukleotida

Sprememba nukleotida

Sprememba proteinskega

 

 

zaporedja

c.[644A>G; 811G>A;

c.A644G/G811A/G937T

N215S/G271S/D313Y

937G>T]

 

 

c.648T>A ali c.648T>G

c.T648A ali c.T648G

Y216X

c.658C>T

c.C658T

R220X

c.661C>T

c.C661T

Q221X

c.666C>A ali c.666C>G

c.C666A ali c.C666G

Y222X

c.667T>G

c.T667G

C223G

c.667T>C

c.T667C

C223R

c.668G>A

c.G668A

C223Y

c.670A>G

c.A670G

N224D

c.674A>G

c.A674G

H225R

c.676T>C ali c.676T>A

c.T676C ali c.T676A

W226R

c.677G>A ali c.678G>A

c.G677A ali c.G678A

W226X

c.678G>T ali c.678G>C

c.G678T ali c.G678C

W226C

c.679C>T

c.C679T

R227X

c.680G>A

c.G680A

R227Q

c.680G>C

c.G680C

R227P

c.688G>A

c.G688A

A230T

c.691G>A

c.G691A

D231N

c.692A>G

c.A692G

D231G

c.692A>T

c.A692T

D231V

c.695T>G

c.T695G

I232S

c.700G>T

c.G700T

D234Y

c.701A>T

c.A701T

D234V

c.702T>G ali c.702T>A

c.T702G ali c.T702A

D234E

c.704C>A

c.C704A

S235Y

c.704C>G

c.C704G

S235C

c.704C>T

c.C704T

S235F

c.706T>C ali c.706T>A

c.T706C ali c.T706A

W236R

c.707G>A ali c.708G>A

c.G707A ali c.G708A

W236X

c.707G>T

c.G707T

W236L

c.708G>C ali c.708G>T

c.G708C ali c.G708T

W236C

c.712A>C ali c.714T>A ali

c.A712C ali c.T714A ali

S238R

c.714T>G

c.T714G

 

c.718A>T

c.A718T

K240X

c.734G>A ali c.735G>A

c.G734A ali c.G735A

W245X

c.734G>T

c.G734T

W245L

c.739T>C

c.T739C

S247P

c.748C>T

c.C748T

Q250X

c.751G>T

c.G751T

E251X

c.755G>C

c.G755C

R252T

c.770C>A

c.C770A

A257D

c.778G>C ali c.778G>A

c.G778C ali c.G778A

G260R

c.782G>A

c.G782A

G261D

c.782G>T

c.G782T

G261V

c.784T>A ali c.784T>C

c.T784A ali c.T784C

W262R

c.785G>A ali c.786G>A

c.G785A ali c.G786A

W262X

c.785G>T

c.G785T

W262L

c.786G>C ali c.786G>T

c.G786C ali c.G786T

W262C

c.789T>A ali c.789T>G

c.T789A ali c.T789G

N263K

Preglednica 3: Mutacije, ki na zdravilo Galafold (migalastat) niso odzivne

Sprememba nukleotida

Sprememba nukleotida

Sprememba proteinskega

 

 

zaporedja

c.790G>T; c.805G>A

c.G790T/G805A

D264Y/V269M

c.791A>C

c.A791C

D264A

c.791A>T

c.A791T

D264V

c.793C>T

c.C793T

P265S

c.794C>G

c.C794G

P265R

c.796G>C

c.G796C

D266H

c.796G>T

c.G796T

D266Y

c.796G>A

c.G796A

D266N

c.797A>C

c.A797C

D266A

c.797A>G

c.A797G

D266G

c.797A>T

c.A797T

D266V

c.798T>A ali c.798T>G

c.T798A ali c.T798G

D266E

c.800T>G

c.T800G

M267R

c.801G>A (domnevno mesto

c. G801A (domnevno mesto

NEZNANO (M267I )

spajanja)

spajanja)

 

c.803T>C

c.T803C

L268S

c.806T>A

c.T806A

V269E

c.[806T>G; 937G>T]

c.T806G/G937T

V269G/D313Y

c.808A>T

c.A808T

I270F

c.811G>T

c.G811T

G271C

c.812G>T

c.G812T

G271V

c.815A>G

c.A815G

N272S

c.816C>A ali c.816C>G

c.C816A ali c.C816G

N272K

c.817T>C ali c.819T>A ali

c.T817C ali c.T819A ali

F273L

c.819T>G

c.T819G

 

c.820G>A

c.G820A

G274S

c.820G>T

c.G820T

G274C

c.821G>T

c.G821T

G274V

c.823C>T

c.C823T

L275F

c.824T>A

c.T824A

L275H

c.826A>G

c.A826G

S276G

c.826A>T

c.A826T

S276C

c.830G>A ali c.831G>A

c.G830A ali c.G831A

W277X

c.835C>T

c.C835T

Q279X

c.835C>A

c.C835A

Q279K

c.836A>G

c.A836G

Q279R

c.837G>C ali c.837G>T

c.G837C ali c.G837T

Q279H

c.838C>T

c.C838T

Q280X

c.845C>A

c.C845A

T282N

c.847C>T

c.C847T

Q283X

c.848A>C

c.A848C

Q283P

c.848A>G

c.A848G

Q283R

c.853G>C

c.G853C

A285P

c.854C>A

c.C854A

A285D

c.859T>C ali c.859T>A

c.T859C ali c.T859A

W287R

c.859T>G

c.T859G

W287G

c.860G>A ali c.861G>A

c.G860A ali c.G861A

W287X

c.861G>C ali c.861G>T

c.G861C ali c.G861T

W287C

c.863C>A

c.C863A

A288D

c.865A>T

c.A865T

I289F

Preglednica 3: Mutacije, ki na zdravilo Galafold (migalastat) niso odzivne

Sprememba nukleotida

Sprememba nukleotida

Sprememba proteinskega

 

 

zaporedja

c.871G>C

c.G871C

A291P

c.874G>A

c.G874A

A292T

c.874G>C

c.G874C

A292P

c.875C>T

c.C875T

A292V

c.877C>G

c.C877G

P293A

c.877C>T

c.C877T

P293S

c.878C>A

c.C878A

P293H

c.878C>T

c.C878T

P293L

c.881T>G ali c.881T>A

c.T881G ali c.T881A

L294X

c.890C>G

c.C890G

S297C

c.890C>T

c.C890T

S297F

c.892A>C

c.A892C

N298H

c.894T>G ali c.894T>A

c.T894G ali c.T894A

N298K

c.896A>G

c.A896G

D299G

c.899T>A

c.T899A

L300H

c.901C>T

c.C901T

R301X

c.916C>T

c.C916T

Q306X

c.929T>G

c.T929G

L310R

c.931C>T

c.C931T

L311F

c.932T>C

c.T932C

L311P

c.932T>G

c.T932G

L311R

c.934C>T

c.C934T

Q312X

c.935A>C

c.A935C

Q312P

c.947T>A

c.T947A

V316E

c.949A>T

c.A949T

I317F

c.950T>A

c.T950A

I317N

c.950T>G

c.T950G

I317S

c.958A>T

c.A958T

N320Y

c.960T>G ali c.960T>A

c.T960G ali c.T960A

N320K

c.961C>G

c.C961G

Q321E

c.961C>T

c.C961T

Q321X

c.963_964GG>CA

c.G963C/G964A

Q321H/D322N

c.974G>A

c.G974A

G325D

c.979C>A

c.C979A

Q327K

c.982G>A ali c.982G>C

c.G982A ali c.G982C

G328R

c.982G>T

c.G982T

G328W

c.983G>A

c.G983A

G328E

c.983G>T

c.G983T

G328V

c.988C>T

c.C988T

Q330X

c.997C>T

c.C997T

Q333X

c.998A>G

c.A998G

Q333R

c.1012G>T

c.G1012T

E338X

c.1016T>G

c.T1016G

V339G

c.1018T>C ali c.1018T>A

c.T1018C ali c.T1018A

W340R

c.1019G>C

c.G1019C

W340S

c.1019G>A ali c.1020G>A

c.G1019A ali c.G1020A

W340X

c.1021G>A

c.G1021A

E341K

c.1021G>T

c.G1021T

E341X

c.1023A >C ali c.1023A>T

c.A1023C ali c.A1023T

E341D

c.1024C>G

c.C1024G

R342G

Preglednica 3: Mutacije, ki na zdravilo Galafold (migalastat) niso odzivne

Sprememba nukleotida

Sprememba nukleotida

Sprememba proteinskega

 

 

zaporedja

c.1024C>T

c.C1024T

R342X

c.1025G>A

c.G1025A

R342Q

c.1025G>C

c.G1025C

R342P

c.1025G>T

c.G1025T

R342L

c.1031T>C

c.T1031C

L344P

c.1034C>G ali c.1034C>A

c.C1034G ali c.C1034A

S345X

c.1042G>C

c.G1042C

A348P

c.1045T>C ali c.1045T>A

c.T1045C ali c.T1045A

W349R

c.1046G>A ali c.1047G>A

c.G1046A ali c.G1047A

W349X

c.1048G>C

c.G1048C

A350P

c.1054G>C

c.G1054C

A352P

c.1055C>A

c.C1055A

A352D

c.1058T>G

c.T1058G

M353R

c.1065C>A ali c.1065C>G

c.C1065A ali c.C1065G

N355K

c.1069C>T

c.C1069T

Q357X

c.1072G>A

c.G1072A

E358K

c.1081G>T

c.G1081T

G361X

c.1081G>A ali c.1081G>C

c.G1081A ali c.G1081C

G361R

c.1088G>C

c.G1088C

R363P

c.1095T>A ali c.1095T>G

c.T1095A ali c.T1095G

Y365X

c.1115T>A

c.T1115A

L372Q

c.1115T>C

c.T1115C

L372P

c.1115T>G

c.T1115G

L372R

c.1117G>C

c.G1117C

G373R

c.1118G>A

c.G1118A

G373D

c.1124_1129del

c.1124_1129del

G375_V376del

c.1129_1140dup

c.1129_1140dup

A377_P380dup

c.1130C>A

c.C1130A

A377D

c.1132T>C

c.T1132C

C378R

c.1133G>A

c.G1133A

C378Y

c.1144T>C

c.T1144C

C382R

c.1145G>A

c.G1145A

C382Y

c.1146C>G

c.C1146G

C382W

c.1147T>C ali c.1149C>G ali

c.T1147C ali c.C1149G ali

F383L

c.1149C>A

c.C1149A

 

c.1151T>A

c.T1151A

I384N

c.1153A>C

c.A1153C

T385P

c.1156C>T

c.C1156T

Q386X

c.1157A>C

c.A1157C

Q386P

c.1163T>C

c.T1163C

L388P

c.1165C>G

c.C1165G

P389A

c.1166C>G

c.C1166G

P389R

c.1166C>T

c.C1166T

P389L

c.1181_1183dup

c.1181_1183dup

L394_G395insV

c.1187T>A

c.T1187A

F396Y

c.1192G>T

c.G1192T

E398X

c.1193A>C

c.A1193C

E398A

c.1196G>A ali c.1197G>A

c.G1196A ali c.G1197A

W399X

c.1196G>C

c.G1196C

W399S

c.1202C>G ali c.1202C>A

c.C1202G ali c.C1202A

S401X

Preglednica 3: Mutacije, ki na zdravilo Galafold (migalastat) niso odzivne

Sprememba nukleotida

Sprememba nukleotida

Sprememba proteinskega

 

 

zaporedja

c.1215T>A

c.T1215A

S405R

c.1217A>G

c.A1217G

H406R

c.1219A>G

c.A1219G

I407V

c.1220T>A

c.T1220A

I407K

c.1220T>G

c.T1220G

I407R

c.1226_1231del

c.1226_1231del

p.409_410delinsR

c.1228A>C

c.A1228C

T410P

c.1229C>A

c.C1229A

T410K

c.1241T>C

c.T1241C

L414S

c.1243C>T

c.C1243T

L415F

c.1244T>C

c.T1244C

L415P

c.1246C>T

c.C1246T

Q416X

c.1247A>C

c.A1247C

Q416P

c.1247_1248CT>AA

c.C1247A/T1248A

L417K

c.1250T>G

c.T1250G

L417R

c.1250T>C

c.T1250C

L417P

c.1288T>C

c. T1288C

X430Q

g.941_5845del

c.1-179_369+577del

p.?(Exon1_2del)

g.?_?del

c.?_?

NEZNANO (del

 

 

Exon1_2?)

c.18delA

c.18delA

p.P6fs*114

c.26delA

c.26delA

p.H9Lfs*111

c.32delG

c.32delG

p.G11Afs*109

c.33delC

c.33delC

p.G11fs*109

c.34_42del

c.34_42del

p.C12_L14del

c.34_57del

c.34_57del

p.C12_L19del

c.35_47del

c.35_47del

p.C12Ffs*104

c.42_48delTGCGCTT

c.42_48delTGCGCTT

p.L14Sfs*12

c.58_72del

c.58_72del

p.A20_W24del

c.58_83del

c.58_83del

p.A20_G28delfs*2

c.85dupG

c.85dupG

p.A29Gfs*1

c.89delG

c.89delG

p.R30Kfs*89

c.123delC

c.123delC

p.T41fs*79

c.123_126dupCATG

c.123_126dupCATG

p.G43Hfs*13

c.124_125del

c.124_125del

p.M42Gfs*12

c.125_137del

c.125_137del

p.M42Tfs*74

c.147_148insCCC

c.147_148insCCC

p.49insP

c.147_148insCGC

c.147_148insCGC

p.R49ins

c.154delT

c.154delT

p.C52Afs*68

c.157_160delAACC

c.157_160delAACC

p.C52fs*67

c.162delT

c.162delT

p.L54fs*66

c.172delG

c.172delG

p.E58Kfs*61

c.181_182dupA

c.181_182dupA

p.D61Efs*5

c.184delT

c.184delT

p.S62Pfs*58

c.186delC

c.186delC

p.S62fs*58

g.2594_10904dup

c.195-2500_999+197dup

NEZNANO

g.3422_6041delinsCG

c.194+2049_369+773del2620i

NEZNANO

 

nsCG

 

g.?_?del

c.195-?_547+?del

NEZNANO (del

 

 

Exon2_3?)

Preglednica 3: Mutacije, ki na zdravilo Galafold (migalastat) niso odzivne

Sprememba nukleotida

Sprememba nukleotida

Sprememba proteinskega

 

 

zaporedja

g.?_?dup

c.?_?dup

NEZNANO

 

 

(Exon2_4dup?)

g.2934_6378del

c.194+1561_370-891del

NEZNANO (E66_Y123del;

 

 

del Exon2?)

g.3396_6012del

c.194+2023_370-1257del

NEZNANO (E66_Y123del;

 

 

del Exon2?)

g.3260_6410del

c.194+1887_370-859del

NEZNANO (E66_Y123del;

 

 

del Exon2?)

g.2979_6442del

c.194+1606_369+1174del

NEZNANO (E66_Y123del;

 

 

del Exon2)

c.210insT

c.210insT

p.E71X

c.214delA

c.214delA

p.M72Wfs*47

c.256delT

c.256delT

p.Y88Mfs*42

g.5052_5079del28

g.5052_5079del28

NEZNANO

g.5106_5919delins231

c.207_369+651del814ins231

NEZNANO (del Exon2?)

c.259_276del

c.259_276del

p.87_92del

c.267_268dupCT

c.267_268dupCT

p.C90Sfs*31

c.270delC

c.270delC

p.C90X

c.281_286delinsT

c.281_286delinsT

p.C94Ffs*26

c.290delC

c.290delC

p.A97Vfs*22

c.297_298del

c.297_298del

p.Q99fs*22

c.297_300delAAGA

c.297_300delAAGA

p.Q99fs*19

c.305delC

c.305delC

p.S102X

c.317_327del

c.317_327del

p.S102fs*16

c.323_324insCAGA

c.323_324insCAGA

p.D109Rfs*14

c.336del18

c.336del18

p.113del6aa

c.354_368del

c.354_368del

p.Q119_Y123del

c.358del6

c.358del6

p.120del2aa/L120H

c.363delT

c.363delT

p.A121fs*8

g.5271_9366del4096insT

c.369+3_639+954del3129insT

NEZNANO (del Exon3 in

 

 

4?)

g.6009_9741del

c.369+741_640-390del

NEZNANO (del Exon3 in

 

 

4?)

g.6547_9783del

c.369+1279_640-348del

NEZNANO (del Exon3 in

 

 

4?)

g.6736_11545del

c.370-533_c.1290+277del

NEZNANO (del

 

 

Exon3_7?)

g.7086_7487del

c.370-183_547+41del

NEZNANO (del Exon3?)

g.>5.5kbdel to 3UTR

c.?_?del

NEZNANO

 

 

(delExon3_3’UTR?)

c.[374A>T; 383G>A]

c.A374T/G383A

H125L/G128E

c.402delT

c.402delT

p.Y134X

c.409delG

c.409delG

p.V137Lfs*27

c.413dupG

c.413dupG

p.G138fs*2

c.421delA

c.421delA

p.T141Pfs*23

c.426dupC

c.426dupC

p.A143Rfs*13

c.452delA

c.452delA

p.Y151Sfs*13

c.457_459del

c.457_459del

p.153delD

c.477delT

c.477delT

p.F159Lfs*5

c.486_498del

c.486_498del

p.W162Cfs*1

Preglednica 3: Mutacije, ki na zdravilo Galafold (migalastat) niso odzivne

Sprememba nukleotida

Sprememba nukleotida

Sprememba proteinskega

 

 

zaporedja

c.512delG

c.512delG

p.G171Vfs*19

c.516insGAC

c.516insGAC

p.152insD

c.520delT

c.520delT

p.C174Vfs*17

c.560delT

c.560delT

p.M187Sfs*3

c.568delG

c.568delG

p.A190Pfs*1

c.590delG

c.590delG

p.S197Tfs*42

c.[604T>C; 644A>G]

c.T604C/A644G

p.C202R/N215S

c.606delT

c.606delT

p.C202Wfs*37

c.613_621del

c.613_621del

p.205_207del

c.614delC

c.614delC

p.P205Lfs*34

c.618_619del

c.618_619del

p.L206fs*24

c.621dupT

c.621dupT

p.M208Yfs*24

g.?_?del

c.?_?del

NEZNANO (del

 

 

Exon5_7?)

g.[10237_11932del;

g.[10237_11932del;

NEZNANO

11933_12083inv;

11933_12083inv;

 

12084_12097del]

12084_12097del]

 

c.646dupT

c.646dupT

p.Y216Lfs*15

c.646delT

c.646delT

p.Y216Ifs*23

c.650_663dup14

c.650_663dup14

p.Q221fs*23

c.672_673ins37

c.672_673ins37

p.H225Tfs*18

c.674_732del

c.674_732del

p.H225Lfs*5

c.678delG

c.678delG

p.A230Lfs*9

c.700_702del

c.700_702del

p.D234del

c.715_717del

c.715_717del

p.delI239

c.716dupT

c.716dupT

p.I239fs*10

c.718_719del

c.718_719del

p.K240Efs*8

c.719dupA

c.719dupA

p.K240fs*9

c.722delG

c.722delG

p.S241Ifs*27

c.723dupT

c.723dupT

p.I242Yfs*8

c.736_739delinsCAA

c.736_739delinsCAA

p.T246Qfs*21

c.732delC

c.732delC

p.D244fs*24

c.741ins9

c.741ins9

p.247ins3

c.744delT

c.744delT

p.F248Lfs*20

c.744_745del

c.744_745del

p.F248Lfs*6

c.746_747del

c.746_747del

p.N249Tfs*5

c.756delA

c.756delA

p.I253Vfs*14

c.759delT

c.759delT

p.I253Mfs*15

c.760dupG

c.760dupG

p.V254Gfs*1

c.761_762del

c.761_762del

p.V254Gfs*9

c.774_775del

c.774_775del

p.G258fx*5

c.777delA

c.777delA

p.P259fs*9

c.782dupG

c.782dupG

p.G261fs*3

c.802-2_802-3delCA

c.802-2_802-3delCA

NEZNANO

c.803_806delTAGT

c.803_806delTAGT

p.L268X

c.807delG

c.807delG

p.V269fs*12

c.833dupA

c.833dupA

p.N278Kfs*20

c.833delA

c.833delA

p.N278Ifs*3

c.833_845del

c.833_845del

p.W277fs*34

c.838_849del

c.838_849del

p.Q280_283del

Preglednica 3: Mutacije, ki na zdravilo Galafold (migalastat) niso odzivne

Sprememba nukleotida

Sprememba nukleotida

Sprememba proteinskega

 

 

zaporedja

c.841_844delGTAA

c.841_844delGTAA

p.Q280fs*34

c.842_844del

c.842_844del

p.V281AdelT282

c.848_851delAGAT

c.848_851delAGAT

Q283Rfs*33

c.858_863delinsTTGG

c.858_863delinsTTGG

p.W287fs*9

c.863delC

c.863delC

p.A288Vfs*29

c.881delT

c.881delT

p.L294Yfs*22

c.891dupT

c.891dupT

p.N298X

c.892_893insT

c.892_893insT

p.N298Ifs*1

c.893_894insG

c.893_894insG

p.N298Kfs*1

c.902dupG

c.902dupG

p.R301fs*13

c.909_918del

c.909_918del

p.I303Mfx*10

c.914delC

c.914delC

p.P305Lfs*11

c.931delC

c.931delC

p.L311Ffs*5

c.941_961del

c.941_961del

p.D315_Q321del

c.946delG

c.946delG

p.V316X

c.946_954dup

c.946_954dup

p.V316_A318dup

c.950_954dupTTGCC

c.950_954dupTTGCC

p.A318fs*31

c.972delG

c.972delG

p.G325Afs*21

c.974dupG

c.974dupG

p.G325fs*7

c.986delA

c.986delA

p.Y329Sfs*18

c.988delC

c.988delC

p.Q330Sfs*17

c.946_966del

c.946_966del

p.V316_D322del

c.994delA

c.994delA

p.R332Dfs*15

c.994dupA

c.994dupA

p.R332Kfs*5

c.996_999del

c.996_999del

p.R332fs*14

c.997dupC

c.997dupC

p.Q333Pfs*5

c.1011_1029del

c.1011_1029del

p.F337fs*4

c.1017_1020delins24

c.1017_1020delins24

p.V339fs*7

c.1017_1027del

c.1017_1027del

p.V339fs*5

c.1021delG

c.1021delG

p.E341Nfs*6

c.1025delG

c.1025delG

p.R342Hfs*5

c.1028delC

c.1028delC

p.343Lfs*3

c.1029_1030delTC

c.1029_1030delTC

p.P343fs*29

c.1030_1031insT

c.1030_1031insT

p.L344fs*30

c.1033_1034del

c.1033_1034del

p.S345Rfs*28

c.1037delG

c.1037delG

p.G346Afs*1

c.1040dupT

c.1040dupT

p.L347Ffs*27

c.1041dupA

c.1041dupA

p.L347fs*27

c.1042dupG

c.1042dupG

p.A348Gfs*26

c.1043_1044insG

c.1043_1044insG

p.A348fs*26

c.1049delC

c.1049delC

p.A350Vfs*1

c.1055_1056delCT

c.1055_1056delCT

p.A352Dfs*20

c.1055_1057dup

c.1055_1057dup

p.353insT

c.1057_1058del

c.1057_1058del

p.M353Dfs*20

c.1072_1074del

c.1072_1074del

p.358delE

c.1074_1075del

c.1074_1075del

p.E358Dfs*15

c.1077delT

c.1077delT

p.I359Mfs*31

c.1081_1100del

c.1081_1100del

p.G360fs*7

c.1086_1098del

c.1086_1098del

p.P362fs*24

c.1088delG

c.1088delG

p.R363Pfs*27

Preglednica 3: Mutacije, ki na zdravilo Galafold (migalastat) niso odzivne

Sprememba nukleotida

Sprememba nukleotida

Sprememba proteinskega

 

 

zaporedja

c.1091_1092del

c.1091_1092del

p.S364Lfs*9

c.1093dupT

c.1093dupT

p.Y365Lfs*9

c.1095delT

c.1095delT

p.Y365X

c.1096_1100del

c.1096_1100del

p.Y365fs*7

c.1102delG

c.1102delG

p.A368Qfs*21

c.1102delGinsTTATAC

c.1102delGinsTTATAC

p.A368delinsFYfs*23

c.1114_1115insTCCC

c.1114_1115insTCCC

p.G373Pfs*1

c.1122_1125del

c.1122_1125del

p.K374fs*15

c.1123_1175del

c.1123_1175del

p.G375_R392del

c.1139delC

c.1139delC

p.380Lfs*10

c.1145_1149del

c.1145_1149del

p.C382Yfs*14

c.1146_1148del

c.1146_1148del

p.383delF

c.1151_1152delinsAT

c.1151_1152delinsAT

p.I384N

c.1156_1157del

c.1156_1157del

p.Q386Afs*10

c.1167dupT

c.1167dupT

p.P389fs*9

c.1168insT

c.1168insT

p.V390fs*9

c.1176_1179del

c.1176_1179del

p.R392Sfs*1

c.1177_1178del

c.1177_1178del

p.K393Afs*4

c.1181_1192del

c.1181_1192del

p.L394_E398delinsQ

c.1187dupT

c.1187dupT

p.F396fs*2

c.1187delT

c.1187delT

p.F396Sfs*7

c.1188delC

c.1188delC

p.F396fs*7

c.1193_1196delAATG

c.1193_1196delAATG

p.E398Gfs*3

c.1201dupT

c.1201dupT

p.S401Ffs*49

c.1202dupC

c.1202dupC

p.R402Kfs*48

c.1208delT

c.1208delT

p.L403X

c.1208ins21

c.1208ins21

NEZNANO

c.1209_1211del

c.1209_1211del

p.404delR

c.1223delA

c.1223delA

p.N408Ifs*9

c.1235_1236del

c.1235_1236del

p.T412Sfs*37

c.1277_1278del

c.1277_1278del

p.K426Rfs*23

c.1281_1282insCTTA

c.1281_1282insCTTA

p.L429Ifs*21

c.1284_1287del

c.1284_1287del

p.L428Ffs*23

IVS1+2T>C

c.194+2T>C

NEZNANO

IVS1+39delAT

c.194+39delAT

NEZNANO

IVS1-1G>A

c.195-1G>A

NEZNANO

IVS1-1G>T

c.195-1G>T

NEZNANO

IVS1-2A>G

c.195-2A>G

NEZNANO

IVS1-2A>G; IVS1-49T>C

c.[195-2A>G; 195-49T>C]

NEZNANO

IVS2+1G>A

c.369+1G>A

NEZNANO

IVS2+1G>T

c.369+1G>T

NEZNANO

IVS2+2T>G

c.369+2T>G

NEZNANO

IVS2-2A>G

c.370-2A>G

NEZNANO

IVS3+1G>A

c.547+1G>A

NEZNANO

IVS3+1G>C

c.547+1G>C

NEZNANO

IVS3-162A>T

c.548-162A>T

NEZNANO

IVS3-2A>G

c.548-2A>G

NEZNANO

IVS3-1G>A

c.548-1G>A

NEZNANO

IVS3-1G>C

c.548-1G>C

NEZNANO

Preglednica 3: Mutacije, ki na zdravilo Galafold (migalastat) niso odzivne

Sprememba nukleotida

Sprememba nukleotida

Sprememba proteinskega

 

 

zaporedja

IVS3-1G>T

c.548-1G>T

NEZNANO

IVS4+1G>A

c.639+1G>A

NEZNANO

IVS4+1G>C

c.639+1G>C

NEZNANO

IVS4+4A>T

c.639+4A>T

NEZNANO

IVS4+861C>T

c.639+861C>T

NEZNANO

IVS4+919G>A

c.639+919G>A

NEZNANO

IVS4-859C>T

c.640-859C>T

NEZNANO

IVS4-11T>A

c.640-11T>A

NEZNANO

IVS4-3C>G

c.640-3C>G

NEZNANO

IVS4-2A>T

c.640-2A>T

NEZNANO

IVS4-1G>A

c.640-1G>A

NEZNANO

IVS4-1G>T

c.640-1G>T

NEZNANO

IVS5+2T>C

c.801+2T>C

NEZNANO

IVS5+3A>G

c.801+3A>G

NEZNANO

IVS5+3A>T

c.801+3A>T

NEZNANO

IVS5+4A>G

c.801+4A>G

NEZNANO

IVS5-2A>G

c.802-2A>G

NEZNANO

IVS6+1G>T

c.999+1G>T

NEZNANO

IVS6+2T>C

c.999+2T>C

NEZNANO

IVS6-2A>G

c.1000-2A>G

NEZNANO

IVS6-2A>T

c.1000-2A>T

NEZNANO

IVS6-1G>A

c.1000-1G>A

NEZNANO

IVS6-1G>C

c.1000-1G>C

NEZNANO

IVS6-10G>A; IVS6-22C>T

c.[1000-10G>A; 1000-22C>T]

NEZNANO

 

 

NP GAL 0719

Vse mutacije niso bile preizkušene.

Farmakodinamični učinki

Zdravljenje z zdravilom Galafold je v farmakodinamičnih preskušanjih faze 2 pri večini bolnikov na splošno povečalo aktivnost endogenega α-Gal A v levkocitih, pa tudi v koži in ledvicah. Pri bolnikih z odzivnimi mutacijami so se ravni GL-3 v urinu in ledvičnih intersticijskih kapilarah večinoma znižale.

Klinična učinkovitost in varnost

Klinična učinkovitost in varnost zdravila Galafold sta bili ocenjeni v dveh ključnih preskušanjih faze 3 in v odprtem podaljšanem preskušanju. Vsi bolniki so prejeli priporočeni odmerek 123 mg zdravila Galafold vsak drugi dan.

Prvo preskušanje faze 3 (ATTRACT) je bilo randomizirano odprto aktivno primerjalno preskušanje, ki je ocenilo učinkovitost in varnost zdravila Galafold v primerjavi z encimskim nadomestnim zdravljenjem (ERT, enzyme replacement therapy) (agalzidaza beta, agalzidaza alfa) pri 52 bolnikih in bolnicah s Fabryjevo boleznijo, ki so pred sodelovanjem v preskušanju prejemali ERT in imajo odzivne mutacije (preskušanje s predhodnim ERT). Študija je bila oblikovana v dveh obdobjih. V prvem obdobju (18 mesecev) so bolniki, ki so bili zdravljeni z ERT, prešli z ERT na zdravilo Galafold ali pa so nadaljevali z zdravljenjem z ERT. V drugem obdobju je potekalo neobvezno odprto 12-mesečno podaljšanje, v katerem so vsi bolniki prejemali zdravilo Galafold.

CKD-EPI

Drugo preskušanje faze 3 (FACETS) je bilo 6-mesečno randomizirano dvojno slepo s placebom kontrolirano preskušanje (do konca 6. meseca) z 18-mesečnim odprtim obdobjem za oceno učinkovitosti in varnosti zdravila Galafold pri 50 bolnikih in bolnicah s Fabryjevo boleznijo, kiše niso prejemali ERT ali pa so se že zdravili z ERT in so z zdravljenjem prenehali pred vsaj 6 meseci in imajo odzivne mutacije (preskušanje brez predhodnega ERT).

Delovanje ledvic

Pri ERT-izkušenem preskušanju je delovanje ledvic ostalo stabilno do 18 mesecev od začetka zdravljenja z zdravilom Galafold. Srednja letna stopnja spremembe eGFRCKD-EPI je bila v skupini, zdravljeni z zdravilom Galafold, -0,40 ml/min/1,73 m2 (95-% CI: -2,272, 1,478; n = 34), v skupini, zdravljeni z ERT, pa -1,03 ml/min/1,73 m2 (95-% CI: -3,636, 1,575; n = 18). Pri bolnikih, ki so bili 30 mesecev zdravljeni z zdravilom Galafold, je bila srednja letna stopnja spremembe eGFR

-1,72 ml/min/1.73 m2 (95-% CI: -2,653, -0,782; n = 31).

Pri ERT-naivnem preskušanju in odprtem podaljšanem preskušanju je delovanje ledvic ostalo stabilno

3 leta od začetka zdravljenja z zdravilom Galafold. Po povprečno 36 mesecih zdravljenja je bila srednja letna stopnja spremembe eGFRCKD-EPI -0,81 ml/min/1,73 m2 (95-% CI: -2,00, 0,37). V začetnem 6-mesečnem s placebom nadzorovanem obdobju niso bile ugotovljene nobene klinično pomembne razlike.

Indeks mase levega prekata (LVMi, Left Ventricular Mass index)

V ERT-izkušenem preskušanju se je po 18-mesečnem zdravljenju z zdravilom Galafold LVMi statistično značilno zmanjšal (p < 0,05). Na začetku zdravljenja je bila vrednost v skupini, ki je prejemala zdravilo Galafold, 95,3 g/m2, v skupini, ki je prejemala zdravljenje ERT, pa 92,9 g/m2. V

18. mesecu je povprečna sprememba indeksa LVMi od začetka zdravljenja za zdravilo Galafold znašala -6,6 (95-% CI: -11,0, -2,1; n = 31), za zdravljenje ERT pa -2,0 (95-% CI: -11,0, 7,0; n = 13). Pri bolnikih s hipertrofijo levega prekata (ženske z izhodiščnim LVMi > 95 g/m2 in moški z izhodiščnim LVMi > 115 g/m2) se je LVMi (g/m2) od začetka zdravljenja do 18. meseca pri migalastatu spremenil za -8,4 (95-% CI: -15,7, 2,6; n = 13) in pri ERT za 4,5 (95-% CI: -10,7, 18,4; n = 5). Po 30-mesečnem zdravljenju z zdravilom Galafold je bila srednja sprememba od izhodiščnega

LVMi -3,8 (95-% CI: -8,9, 1,3; n = 28), pri bolnikih z hipertrofijo levega prekata pa je bila srednja sprememba od izhodiščnega LVMi -10,00 (95-% CI: -16,6, -3,3; n = 10).

Pri ERT-naivnem preskušanju je zdravilo Galafold povzročilo statistično značilno zmanjšanje LVMi (p < 0,05); srednja sprememba od izhodiščnega LVMi v 18. do 24. mesecu je bila -7,7 (95-% CI: -15,4, -0,01; n = 27). Po sledenju v odprtem podaljšanem preskušanju je bila srednja sprememba od izhodiščnega LVMi v 30. do 36. mesecu -17,0 (95-% CI: -26,2, -7,9; n = 15). Srednja sprememba od izhodiščnega LVMi v 18. do 24. mesecu pri bolnikih s hipertrofijo levega prekata v izhodišču (ženske z izhodiščnim LVMi > 95 g/m2, moški z izhodiščnim LVMi > 115 g/m2) je bila -18,6 (95-% CI: -38,2, 1,0; n = 8). Po sledenju v odprtem podaljšanem preskušanju je bila srednja sprememba od izhodiščnega LVMi pri bolnikih s hipertrofijo levega prekata v izhodišču v 30. do 36. mesecu

-30,0 (95-% CI: -57,9, -2,2; n = 4). V začetnem šestmesečnem s placebom nadzorovanem obdobju niso bile ugotovljene nobene klinično pomembne razlike glede LVMi.

Substrat bolezni

Pri ERT-izkušenem preskušanju se je pri bolnikih z odzivnimi mutacijami, ki so bili med izvajanjem študije 30 mesecev zdravljeni z zdravilom Galafold, plazemska koncentracija lizo-Gb3 nekoliko povečala, a je ostala nizka. Prav tako je plazemska koncentracija lizo-Gb3 ostala nizka pri bolnikih, zdravljenih z ERT do 18 mesecev.

Pri ERT-naivnem preskušanju se je pri bolnikih z odzivnimi mutacijami ob uporabi zdravila Galafold plazemska koncentracija lizo-Gb3 statistično značilno zmanjšala, prav tako je bilo manj vključkov GL-3 v intersticijskih kapilarah ledvic. Pri bolnikih, ki so bili v fazi 1 randomizirani na zdravilo Galafold, se je srednje odlaganje GL-3 v intersticijskih kapilarah v 6. mesecu v primerjavi s placebom (+0,07 ± 0,13; +14 %) statistično značilno bolj zmanjšalo (±SEM) (–0,25 ± 0,10; –39 %) (p = 0,008). Pri bolnikih, ki so bili v fazi 1 randomizirani na placebo in so na zdravilo Galafold prešli v 6. mesecu

(faza 2), je bilo vključkov GL-3 v ntersticijskih kapilarah v 12. mesecu prav tako statistično značilno manj (–0,33 ± 0,15; –58 %) (p = 0,014). Kvalitativno je bilo zmanjšanje ravni GL-3 v 12 mesecih zdravljenja z zdravilom Galafold ugotovljeno pri različnih tipih ledvičnih celic: podocitih, mezangijskih celicah in glomerulnih endotelijskih celicah.

Sestavljeni klinični izidi

Pri ERT-izkušenem preskušanju je analiza sestavljenega kliničnega izida sestavljena iz renalnih, kardialnih in cerebrovaskularnih dogodkov ali smrti pokazala, da je bila pogostnost dogodkov v skupini, ki je bila zdravljena z zdravilom Galafold, 29 %, v primerjavi s skupino bolnikov, zdravljenih z ERT več kot 18 mesecev, kjer je bila pogostnost dogodkov 44 %. Pogostnost dogodkov je bila pri bolnikih, ki so bili več kot 30 mesecev zdravljeni z zdravilom Galafold (32 %), podobna kot pri bolnikih, ki so bil zdravljeni več kot 18 mesecev.

Izid po poročanju bolnikov – lestvica za oceno gastrointestinalnih simptomov

Pri ERT-naivnem preskušanju so analize lestvice za oceno gastrointestinalnih simptomov pokazale, da je bilo zdravljenje z zdravilom Galafold povezano s statistično pomembnim (p < 0,05) izboljšanjem v primerjavi s placebom na področju diareje od izhodišča do 6. meseca ter na področju refluksa pri bolnikih s simptomi v izhodišču. V odprtem podaljšanju je bilo statistično značilno (p < 0,05) izboljšanje od izhodišča ugotovljeno na področju diareje in dispepsije, s trendom izboljšanja na področju konstipacije.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Galafold za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju Fabryjeve bolezni (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Absolutna biološka uporabnost (AUC) enkratnega peroralnega odmerka 150 mg migalastat hidroklorida ali enkratne dveurne 150-mg intravenske infuzije je bila približno 75 %. Čas do najvišje plazemske koncentracije po enkratnem peroralnem odmerku 150 mg raztopine migalastat hidroklorida je bil približno 3 ure. Plazemska izpostavljenost migalastatu (AUC0-∞) in Cmax sta pri peroralnih odmerkih migalastat hidroklorida od 50 mg do 1 250 mg pokazala odmerku sorazmeren porast.

Pri migalastatu, vzetem z maščobno bogatim obrokom ali 1 uro pred maščobno bogatim ali lahkim obrokom ali 1 uro po lahkem obroku, sta se v primerjavi z jemanjem na prazen želodec pomembno zmanjšali srednja celotna izpostavljenost migalastatu (AUC0-∞), in sicer za 37 do 42 %, ter srednja najvišja izpostavljenost migalastatu (Cmax), in sicer za 15 do 40 %. Glejte poglavje 4.2.

Porazdelitev

Pri zdravih prostovoljcih je volumen porazdelitve migalastata (Vz/F) po naraščajočih enkratnih peroralnih odmerkih (25–675 mg migalastatijevega klorida) segal od 77 do 133 litrov, kar presega celotno količino vode v telesu (42 litrov) in pomeni, da se je zdravilo dobro razporedilo v tkivih. Po aplikaciji [14C]-migalastatijevega klorida v koncentracijskem razponu od 1 do 100 M ni bilo zaznavne vezave na plazemske proteine.

Biotransformacija

Po podatkih raziskav in vivo je migalastat substrat za encim UGT. Na ta način se ga iz telesa odstrani manjši del. Migalastat in vitro ni substrat za P-glikoprotein (P-gP). Malo verjetno je, da bi bil migalastat udeležen v interakcijah med zdravili v povezavi s citokromom P450. Farmakokinetično preskušanje s 150 mg [14C]-migalastat HCl pri zdravih moških prostovoljcih je pokazalo, da so 99 %

radioaktivno označenega odmerka v plazmi predstavljali nespremenjen migalastat (77 %) in trije dehidrogenirani z O-glukuronidom konjugirani presnovki, M1 do M3 (13 %). Približno 9 % celotne radioaktivnosti je ostalo nepripisane.

Izločanje

Farmakokinetično preskušanje s 150 mg [14C]-migalastat hidroklorida pri zdravih moških prostovoljcih je pokazalo, da se je približno 77 % radioaktivno označenega odmerka izločilo v urinu, od tega se je 55 % izločilo kot nespremenjeni migalastat, 4 % pa kot kombinacija presnovkov M1, M2 in M3. Približno 5 % celotne radioaktivnosti se je izločilo kot nepripisane sestavine. Približno 20 % celotnega radioaktivno označenega odmerka se je izločilo z blatom, pri čemer je bil nespremenjeni migalastat edina izmerjena sestavina.

Pri očistku (CL/F) ni bil po dajanju enkratnih naraščajočih peroralnih odmerkov (25–675 mg migalastat hidroklorida) prepoznan noben trend. Pri odmerku 150 mg je bil CL/F približno

11 do 14 l/h. Po aplikaciji enakih odmerkov je bil srednji razpolovni čas odstranjevanja iz telesa (t1/2) približno od 3 do 5 ur.

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z okvaro ledvic

Zdravilo Galafold ni bilo raziskano pri bolnikih s Fabryjevo boleznijo, pri katerih je GFR nižja od 30 ml/min/1,73 m2. V študiji s enkratnim odmerkom zdravila Galafold pri bolnikih, ki nimajo

Fabryjeve bolezni in imajo različno stopnjo ledvične insuficience, se je pri osebah s hudo okvaro ledvic (GFR > 30 ml/min/1,73 m2) izpostavljenost povečala za 4,3-krat.

Bolniki z okvaro jeter

Pri osebah z oslabljenim delovanjem jeter študije niso bile izvedene. Glede na poti presnove in izločanja ni pričakovati, da bi oslabljeno delovanje jeter lahko vplivalo na farmakokinetiko migalastata.

Starejši (> 65 let)

Klinične študije zdravila Galafold so vključile majhno število bolnikov, starih 65 let ali več. Učinek starosti so vrednotili s populacijsko farmakokinetično analizo plazemskega očistka migalastata pri populaciji, ki še ni prejemala ERT. Razlika v očistku pri bolnikih s Fabryjevo boleznijo, starih 65 let ali več, in mlajših od 65 let, je znašala 20 %, kar ni klinično pomembno.

Spol

Farmakokinetične lastnosti migalastata se med spoloma niso pomembno razlikovale niti pri zdravih prostovoljcih niti pri bolnikih s Fabryjevo boleznijo.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinične študije s enkratnimi in ponavljajočimi odmerki niso pokazale nobene posebne nevarnosti za ljudi, povezane z zdravljenjem z migalastatom, razen prehodne in v celoti reverzibilne neplodnosti pri podganjih samcih. Neplodnost pri zdravljenju z migalastatom je bila ugotovljena ob klinično relevantni izpostavitvi. Učinek na plodnost je popolnoma prešel po 4 tednih od prenehanja dajanja zdravila. Ugotovitve so bile podobne tudi v predkliničnih študijah po dajanju drugih iminosladkorjev.

V študiji embriofetalne toksičnosti pri kuncih so bile ugotovljene embriofetalna smrt, znižanje povprečne mase plodov, zapoznela osifikacija in nekoliko pogostejše manjše skeletne nepravilnosti, vendar le pri odmerkih, povezanih z maternalno toksičnostjo.

V 104-tedenski študiji kancerogenosti pri podganah se je pri 19-krat višjem odmerku od izpostavljenosti (AUC) pri klinično učinkovitem odmerku povečala incidenca adenomov pankreasnih otočkov. To je pri ad libitum hranjenih podganjih samcih pogost spontani tumor. V odsotnosti

podobnih ugotovitev pri samicah, ugotovitev v bateriji za genotoksičnost in študiji kancerogenosti pri miših Tg.rasH2 ter v odsotnosti preneoplastičnih pankreatičnih pojavov pri glodavcih in opicah se

šteje, da ugotovitev pri podganjih samcih ni povezana z zdravljenjem, njena relevantnost za ljudi pa ni znana.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule predgelirani škrob (koruzni) magnezijev stearat

Ovoj kapsule želatina

titanov dioksid (E171) indigotin (E132)

Črnilo

šelak

črni železov oksid kalijev hidroksid

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

4 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omot iz PVC/PCTFE/PVC/Al.

Velikost pakiranja: 14 kapsul.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Amicus Therapeutics UK Ltd Phoenix House,

Oxford Road,

Tatling End, Gerrards Cross, Buckinghamshire SL9 7AP

Velika Britanija

tel. +44 1753 888 567 faks +44 1753 437 192 e-pošta info@amicusrx.co.uk

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/15/1082/001

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

26.maj 2016

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

DD. mesec LLLL

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept